Аутоімунні реакції та захворювання. Гіпотези та класифікація. Механізми розвитку аутоімунних захворювань Аутоімунні захворювання класифікація механізм приклади

Аутоімунні захворювання – це група хвороб, у яких відбувається руйнація органів прокуратури та тканин організму під впливом власної імунної системи.

До найбільш поширених аутоімунних захворювань належать склеродермія, системний червоний вовчак, аутоімунний тиреоїдит Хасімото, дифузний токсичний зобта ін.

Крім того, розвиток багатьох захворювань (інфаркт міокарда, вірусний гепатит, стрептококові, герпесні, цитомегаловірусні інфекції) може ускладнюватися появою аутоімунної реакції.

Імунна система

Імунна система – це система, яка захищає організм від зовнішніх вторгнень, а також забезпечує функціонування кровоносної системиі багато іншого. Елементи, що вторгаються, розпізнаються як чужі, і це викликає захисну (імунну) реакцію.

Вторгаються елементи називаються антигенами. Віруси, бактерії, гриби, трансплантовані тканини та органи, пилок, хімічні речовини – все це антигени. Імунна система складається із спеціальних органів та клітин, розташованих по всьому тілу. За складністю імунна система трохи поступається нервовою.

Імунна система, що знищує всі чужорідні мікроорганізми, має бути толерантною до клітин та тканин свого «господаря». Здатність відрізняти «своє» від «чужого» є основною властивістю імунної системи.

Але іноді, як і будь-яка багатокомпонентна структура з тонкими регуляторними механізмами, вона дає збої – приймає власні молекули та клітини за чужі та атакує їх. На сьогоднішній день відомо понад 80 аутоімунних захворювань; а у світі сотні мільйонів людей хворі на них.

Толерантність до власних молекул не закладена в організмі спочатку. Вона формується у період внутрішньоутробного розвиткуі відразу після народження, коли імунна система знаходиться в процесі дозрівання та «тренування». Якщо чужорідна молекула чи клітина потрапляє у організм до народження, вона довічно сприймається організмом як «своя».

Водночас у крові кожної людини серед мільярдів лімфоцитів періодично з'являються «зрадники», які нападають на організм свого господаря. У нормі такі клітини, які називаються аутоімунними або аутореактивними, швидко знешкоджуються або знищуються.

Механізм розвитку аутоімунних захворювань

Механізми розвитку ауто імунних реакційті ж, що і при імунній відповіді на вплив чужорідних агентів, з тією різницею, що в організмі починають продукуватися специфічні антитіла та/або Т-лімфоцити, що атакують і руйнують власні тканини організму.

Чому так відбувається? Дотепер причини більшості аутоімунних захворювань залишаються неясними. «Під ударом» можуть виявитися як окремі органи, і системи організму.

Причини аутоімунних захворювань

Продукція патологічних антитіл або патологічних кілерних клітин може бути пов'язана з інфікуванням організму таким інфекційним агентом, антигенні детермінанти (епітопи) найважливіших білків якого нагадують антигенні детермінанти нормальних тканин організму господаря. Саме за таким механізмом розвивається аутоімунний гломерулонефрит після перенесеної стрептококової інфекції, або аутоімунні реактивні артрити після перенесеної гонореї.

Аутоімунна реакція може бути пов'язана з викликаною інфекційним агентом деструкцією або некрозом тканин, або зміною їх антигенної структури так, що патологічно змінена тканина стає імуногенною для організму господаря. Саме таким механізмом розвивається аутоімунний хронічний активний гепатит після перенесеного гепатиту B.

Третя можлива причина аутоімунної реакції - порушення цілісності тканинних (гісто-гематичних) бар'єрів, які в нормі відокремлюють деякі органи та тканини від крові і, відповідно, від імунної агресії лімфоцитів господаря.

При цьому, оскільки в нормі антигени цих тканин у кров взагалі не потрапляють, тимус у нормі не виробляє негативної селекції (знищення) аутоагресивних лімфоцитів проти цих тканин. Але це не заважає нормальному функціонуванню органу до тих пір, поки цілий тканинний бар'єр, який відокремлює цей орган від крові.

Саме за таким механізмом розвивається хронічний аутоімунний простатит: у нормі простата відділена від крові гемато-стататичним бар'єром, антигени тканини простати в кров не потрапляють, тимус не знищує антипростатичні лімфоцити. Але при запаленні, травмі чи інфікуванні простати порушується цілісність гемато-статичного бар'єру і може початися аутоагресія проти тканини простати.

За схожим механізмом розвивається аутоімунний тиреоїдит, тому що в нормі колоїд щитовидної залозив кров також не потрапляє (гемато-тиреоїдний бар'єр), в кров вивільняється лише тиреоглобулін із пов'язаними з ним T3 та T4.

Відомі випадки, коли після перенесення травматичної ампутаціїочі людина досить швидко втрачає і друге око: імунні клітинисприймають тканини здорового окаяк антиген, оскільки перед цим вони лізували залишки тканин зруйнованого ока.

Четверта можлива причина аутоімунної реакції організму - гіперімунне стан (патологічно посилений імунітет) або імунологічний дисбаланс з порушенням «селекторної», що пригнічує аутоімунітет, функції тимусу або зі зниженням активності T-супресорної субпопуляції клітин та підвищенням активності кілерних та хелперних субпопуля.

Симптоми аутоімунних захворювань

Симптоми аутоімунних захворювань можуть бути різними, залежно від типу захворювання. Для підтвердження наявності у людини аутоімунного розладу зазвичай потрібні кілька аналізів крові. Аутоімунні захворювання лікують за допомогою препаратів, які пригнічують активність імунної системи.

Антигени можуть міститися в клітинах або на поверхні клітин (наприклад, бактерій, вірусів або ракових клітин). Деякі антигени, такі, як пилок чи молекули їжі, існують власними силами.

Навіть у клітин здорових тканин можуть бути антигени. У нормі імунна система реагує лише на антигени сторонніх чи небезпечних речовин, проте внаслідок деяких порушень вона може почати виробляти антитіла до клітин нормальних тканин – аутоантитіла.

Аутоімуна реакція може призвести до запалення та пошкодження тканин. Іноді, втім, аутоантитіла виробляються в такій невеликій кількості, що аутоімунні захворювання не розвиваються.

Діагностика аутоімунних захворювань

Діагностика аутоімунних захворювань ґрунтується на визначенні імунного фактора, викликає пошкодженняорганів та тканин організму. Такі специфічні фактори визначені для більшості аутоімунних хвороб.

Наприклад, у діагностиці ревматизму проводять визначення ревматоїдного фактора, у діагностиці системного вовчаку – LES клітин, антитіл проти ядра (ANA) та проти ДНК, склеродермії антитіл Scl-70.

Для визначення цих маркерів використовують різні лабораторні імунологічні методидослідження. Клінічний розвитокхвороби та симптоми захворювання можуть бути джерелом корисної інформаціїдля встановлення діагнозу аутоімунної хвороби.

Для розвитку склеродермії характерно ураження шкіри (осередки обмеженого набряку, які повільно піддаються ущільненню та атрофії, формування зморшок навколо очей, згладжування рельєфу шкіри), ураження стравоходу з порушенням ковтання, витончення кінцевих фаланг пальців, дифузні ураження легень, серця та нирок.

Для червоного вовчаку характерна поява на шкірі обличчя (на спинці носа та під очима) специфічного почервоніння у вигляді метелика, ураження суглобів, наявність анемії та тромбоцитопенії. При ревматизмі характерна поява артриту після перенесеної ангіни та пізніше формування дефектів клапанного апарату серця.

Лікування аутоімунних захворювань

Для лікування аутоімунних розладів використовуються препарати, що пригнічують активність імунної системи. Однак багато з цих медикаментів порушують здатність організму боротися із хворобами. Імуносупресанти, наприклад, азатіоприн, хлорамбуцил, циклофосфамід, циклоспорин, мофетил і метотрексат, часто необхідно приймати протягом тривалого часу.

Під час такої терапії зростає ризик розвитку багатьох захворювань, у тому числі раку. Кортикостероїди не лише пригнічують імунну систему, а й зменшують запалення. Курс прийому кортикостероїдів повинен бути якнайкоротшим - при тривалому застосуваннівони викликають багато побічних ефектів.

Етанерцепт, інфліксімаб та адалімубаб блокують активність фактору некрозу пухлини, речовини, яка може спричинити запалення в організмі. Ці препарати дуже ефективні у лікуванні ревматоїдного артритуале вони можуть завдати шкоди, якщо використовувати їх для лікування деяких інших аутоімунних захворювань, наприклад, розсіяного склерозу.

Іноді для лікування аутоімунних захворювань використовується плазмаферез: із крові видаляють аномальні антитіла потім, після чого кров переливають людині назад. Деякі аутоімунні захворювання протягом якогось часу проходять так само несподівано, як і починаються. Однак у більшості випадків вони є хронічними і часто вимагають лікування протягом усього життя.

Опис аутоімунних захворювань

Питання та відповіді на тему "Аутоімунні захворювання"

Запитання:Вітаю. Мені поставили діагноз ПСА і призначили методжект 10 разів на тиждень протягом 3-х років. Який ризик для організму я отримаю, приймаючи ці ліки?

Відповідь:Цю інформацію ви можете дізнатись в інструкції із застосування препарату у розділах: "Побічні дії", "Протипоказання" та "Особливі вказівки".

Запитання:Вітаю. Як мені організувати своє життя після того, як поставлено діагноз аутоімунного захворювання?

Відповідь:Вітаю. Хоча більшість аутоімунних хвороб вже не підуть повністю, ви можете приймати симптоматичне лікування, щоб контролювати хворобу, і продовжувати насолоджуватися життям! Ваші життєві ціліне повинні змінюватись. Дуже важливо відвідувати фахівця з даного типу захворювань, слідувати плану лікування та вести здоровий образжиття.

Запитання:Вітаю. Турбує закладеність носа та нездужання. В імунному статусі йдеться про аутоімунний процес в організмі. Так само про хронічний запальний процес. У грудні поставлено діагноз тонзиліт, зроблено кріодиструкцію мигдаликів – проблема залишилася. Чи варто лікуватися далі у лора чи шукати імунолога? Чи можна це вилікувати загалом?

Відповідь:Вітаю. У ситуації, коли є хронічна інфекція та зміни в імунному статусі, потрібно лікуватися і в імунолога, і в ЛОР – кожен займається своєю справою, але в повній згоді та розумінні проблеми. У більшості випадків вдається досягти хороших результатів.

Запитання:Здрастуйте, мені 27 років. У мене років 7 вже як визнали аутоімунний тиреоїдит. Призначили регулярно приймати таблетки L-thyroxin 50 мкг. Але я чула і читала статті, що цей препарат сильно садить печінку і що на заході лікаря призначають його курсом на 2 місяці не більше. Скажіть будь ласка, чи мені потрібно постійно приймати L-thyroxin або дійсно краще іноді, курсами?

Відповідь:Л-тироксин зовсім безпечний препарат, дозволений до застосування у дітей з грудного вікута вагітних жінок. Я не знаю, які статті та де Ви читали про негативні ефектиЛ-тироксину, але ми призначаємо його тривалий прийом, якщо це необхідно. Рішення приймається з рівня гормонів.

Запитання:Мені 55 років. 3 роки ніде немає волосся. Причину універсальної алопеції не змогли з'ясувати. Можливо, причина в аутоімуном процесі. Від чого це походить? Як перевірити наявність аутоімунного захворювання? Який зв'язок із алопецією? Які здати аналізи, якого фахівця звернутися?

Відповідь:Хворобами волосся займаються лікарі-трихологи. Ймовірно, вам слід звернутися до такого фахівця. Щоб виявити наявність аутоімунного захворювання, треба здати (мінімальний набір обстеження) загальний аналізкрові, білок та білкові фракції, зробити імунограму (ЦД4, ЦД8, їх співвідношення), за результатами цього обстеження лікар вирішить, чи варто продовжувати більш поглиблені пошуки аутоімунного процесу. На решту ваших питань у сучасної науки точної відповіді немає, є лише припущення, повернемося до початку, у цій проблемі найкраще розуміються трихологи.

Аутоімунні захворювання вражають 5-7% населення земної кулі, частіше зустрічаються у жінок, ніж у чоловіків, і, як правило, у молодому віці. Ці захворювання розвиваються, коли антитіла взаємодіють із власними антигенами, тим самим руйнуються клітини та тканини, що несуть ці антигени. Виникає порочне коло: більше аутоантитіл - більше пошкодження нормальних тканин - більше виділення внутрішніх антигенів - більше аутоантитіл. Як аутоантигени можуть виступати білки, нуклеїнові кислоти, фосфоліпіди, цукру, стероїди і т.д. Механізм аутоімунного руйнування клітин та тканин такий самий, як у нормі при адаптивному імунітеті. Виниклий аутоімунний процес, як правило, носить хронічний характері призводить до довготривалого пошкодження тканин, оскільки аутоімунна реакція постійно підтримується тканинними антигенами.

Розрізняють аутоімунні реакціїта аутоімунні захворювання. Деякі вчені виділяють хвороби імунних комплексів.

Аутоімунні реакціївідбуваються як у здорових осіб, так і при низці захворювань. У здорових людей такі реакції протікають безперервно, їхня дія зводиться до усунення хворих, що відмирають, старіють, хворих клітин, вони є першим компонентом імунної відповіді на різні антигени. Аутоімунні реакції корисні і не переростають у хворобу.

У патогенезі хвороб імунних комплексів головною ланкою є утворення комплексу антигену з антитілом. Цей нормальний механізм виведення з організму антигену в деяких випадках може стати причиною захворювання. Розрізняють кілька видів імунних комплексів:

• - з малою молекулярною масою: виводяться з організму із сечею;
• - З середньою молекулярною масою: можуть зв'язуватися з комплементом, обумовлюючи цим пошкодження органу;
• -високомолекулярні: захоплюються фагоцитами та руйнуються, іноді цей процес призводить до викиду з фагоцитів протеолітичних ферментів, які ушкоджують тканини.

Для багатьох захворювань патогенетична роль імунних комплексів абсолютно доведена. Так, при гломерулонефриті імунні комплекси відкладаються в нирках уздовж базальних мембран клубочків, при ревматизмі – у тканині серця, при атеросклерозі – на внутрішньої стінкисудин і т.д. Однак виявлення імунних комплексів не завжди означає, що захворювання має у своєму патогенезі елементи аутоімунних реакцій.

Аутоімунні захворювання. Нині є кілька гіпотез про механізми індукції аутоімунних захворювань.

• 1. Гіпотеза забар'єрних антигенів. В організмі є так звані бар'єрні антигени, природна (вроджена) толерантність до яких відсутня. Такі антигени містяться в кришталику, інших елементах ока, статевих залозах, головному мозку, черепно-мозкових нервах. Після травм, при тяжких запальних процесах вони надходять у кров, і проти них утворюються аутоантитіла.
• 2. Гіпотеза перехресно-реагуючих антигенів. У деяких мікроорганізмів є антигени, які перехресно реагують з антигенами нормальних тканин організму господаря. При тривалому виявленні таких антигенів в організмі відбувається активація В-лімфоцитів. Це порушує природну толерантність та зумовлює появу аутоантитіл з аутоагресивними властивостями. Наприклад, наявність таких антигенів у в-гемолітичного стрептококагрупи А призводить до ревматичної поразкиклапанного апарату серця та суглобів.
• 3. Гіпотеза заборонених клонів . В організмі можливе виникнення аутоагресивних клонів лімфоцитів, які взаємодіють із антигенами нормальних тканин та руйнують їх. При цьому звільняються раніше приховані аутоантигени, ендогенні стимулятори та мітогени, що посилюють ці реакції.
• 4. Гіпотеза Фюдентергу. Передбачається, що є генетично запрограмована слабкість імунної відповіді конкретний антиген. Такий вибірковий імунітет обумовлює вивільнення різних аутоантигенів, проти яких напрацьовуються аутоантитіла, сенсибілізовані лімфоцити.
• 5. Гіпотеза дефіциту Т-супресорів. Слабкість Т-супресорів (зменшення вмісту або пригнічення функції) призводить до того, що В-клітини виходять з-під контролю зворотнього зв'язкуі починають реагувати на нормальні тканинні антигени утворенням аутоантитіл.
• 6. Гіпотеза засліплення лімфоцитів. Аутоантитіла за певних умов блокують рецептори лімфоцитів, що сприймають, які розпізнають «своє» і «чуже». Це спричиняє зриву природної толерантності.

У ряді випадків аутоімунні розлади розвиваються при застосуванні різних медикаментів: вакцин, сироваток, г-глобулінів.

За класифікацією Е. Л. Насонова та В. В. Сури (1988 р.) аутоімунні захворювання ділять на п'ять класів.

Клас А- первинні АЗ з генетичною схильністю та без неї. Ці захворювання поділяються на:

• 1. органоспецифічні;
• 2. проміжні;
• 3. органонеспецифічні;
• 4. АЗ крові.

При органоспецифічних хворобах аутоантитіла індукуються проти одного або групи компонентів одного органу. Найчастіше це забар'єрні антигени, яких природна (вроджена) толерантність відсутня. До класу А відносять:

• -тиреоїдит Хасімото,
• -інсулінзалежний діабет Іа типу,
• - аутоімунний атрофічний гастрит,
• - ранню менопаузу,
• - Чоловіче безпліддя та ін.

При органоспецифічних хворобах аутоантитіла реагують з різними тканинами, наприклад антинуклеарні антитіла (при системному червоному вовчаку (ВКВ), дерматоміозіті, ревматоїдному артриті (РА)). Аутоантигени в даному випадкуне ізольовані (не забар'єрні) від контакту з лімфоїдними клітинами.

До групи проміжних АЗ включено:

• - первинний біліарний цироз,
• - синдром Шегрена,
• - синдром Гудпасчера і т.д.

До АЗ крові належать:

• - аутоімунні гемолітичні анемії,
• - гранулематоз Вегенера,
• - тромбоцито- та нейтропенії.

Клас В- вторинні АЗ із генетичною схильністю і без неї, наприклад:

• - ревматизм,
• - інсулінзалежний діабет Іб типу,
• - лікарські аутоімунні захворювання тощо.

Клас С- генетичні дефекти комплементу:

• - ангіоневротичний набряк,
• - Вовчаковоподібні синдроми.

Клас D- повільна вірусна інфекція:

• - розсіяний склероз,
• - Поствакцинальні аутоімунні реакції.

Клас Е- Поєднання хвороб класів А - D.

АУТОІМУНІЗАЦІЯ ТА ІМУНОДЕФІЦИТНІ СИНДРОМИ

Аутоімунізація - патологічний процес, основу якого лежить розвиток імунних реакцій на антигени власних тканин організму.

Розвиток імунної реакції проти власних антигенів є причиною деяких захворювань людини, хоча аутоантитіла можуть бути знайдені у сироватці крові або тканинах у багатьох здорових людей, особливо у старшій віковій групі. Нешкідливі антитіла утворюються після пошкодження тканини та грають фізіологічну рольу видаленні продуктів руйнування. Крім того, нормальна імунна відповідь необхідна для розпізнавання власних антигенів гістосумісності. Аутоімунні хвороби - Група захворювань, в основі яких лежить розвиток імунних реакцій на власні тканини організму.

Розрізняють три основні ознаки аутоімунних захворювань:

▲ наявність аутоімунної реакції;

▲ наявність клінічних та експериментальних даних, що така реакція на пошкодження тканини не вторинна, а має первинне патогенетичне значення;

▲ відсутність інших певних причин хвороби.

Природно, що ці ознаки спостерігаються лише при небагатьох захворюваннях, наприклад при системному червоному вовчаку.

Зустрічаються аутоімунні захворювання, у яких аутоантитіла спрямовані проти єдиного органу чи тканини, тоді ці орган чи тканину уражаються. Наприклад, при тиреоїдиті Хашимото антитіла є абсолютно специфічними для щитовидної залози. У той же час можливі захворювання з утворенням різноманітних антитіл, що призводить до поліорганних ушкоджень. Так, при системному червоному вовчаку аутоантитіла реагують з складовими частинамиядер різних клітин, при синдромі Гудпасчера антитіла проти базальної мембрани легень та нирок (перехресно реагують) викликають ушкодження тільки цих органів. Очевидно, що аутоімунітет має на увазі втрату самотолерантності.

До патогенезу аутоімунізації, мабуть, залучені імунологічні, генетичні та вірусні фактори, що взаємодіють за допомогою складних механізмів, які поки що мало відомі. Найбільш ймовірні такі.

1. Обхідний шлях толерантності Т-лімфоцитів-хелперів.Толерантність до аутоантигену часто зумовлена ​​клональною делецією або анергією специфічних Т-лімфоцитів у присутності повністю компетентних гаптенспецифічних В-лімфоцитів. Однак толерантність може бути порушена одним із двох механізмів.

Молекулярна мімікрія. Деякі інфекційні агенти перехресно реагують з тканинами людини за допомогою їх гаптенових детермінантів. Мікроорганізми можуть викликати антигенну відповідь перехресно реагують гаптеновими детермінантами в асоціації з їх власним носієм, до якого Т-лімфоцити-хелпери нетолерантні. Антитіло, утворене таким чином, може пошкоджувати тканини, які пов'язані з детермінантами, що перехресно реагують. Зрозуміло тому, що ревматичне пошкодження серця іноді розвивається за стрептококовою інфекцією, так як антитіла до стрептококового білка М перехресно реагують з М-протеїном в сарколемі серцевого м'яза.

2. Поліклональна активація лімфоцитів.Деякі мікроорганізми та продукти їхньої життєдіяльності здатні викликати поліклональну (антигеннеспецифічну) активацію В-лімфоцитів. Найкраще досліджено бактеріальні ліпополісахариди (ендотоксин), які можуть індукувати лімфоцити мишей in vitro до утворення антитіл проти ДНК тимоцитів та еритроцитів. Інфікування клітин вірусом Епштейна - Барр може дати самі результати, оскільки В-лімфоцити людини мають рецептори до цього вірусу.

3. Дисбаланс функційсуп ресорних і Т-лімфоцитів-хелперів.Зниження функціональної активності супресорних Т-клітин сприяє розвитку аутоімунізації і, навпаки, надмірна активність хелперних Т-клітин може спричинити підвищення продукції аутоантитіл В-клітинами. Наприклад, при системному червоному вовчаку людини спостерігається порушення функціонування або зменшення вмісту (іноді те й інше одночасно) супресорних Т-клітин та активація хелперних Т-клітин.

4. Поява секвестрованого антигену.Будь-який аутоантиген, який повністю секвестрований у процесі розвитку, розглядається як сторонній, якщо потрапляє в кровообіг і на нього розвивається імунна відповідь. Сперматозоїди, основний білок мієліну та кристалін кришталика можуть потрапити до категорії антигенів. Наприклад, травма яєчок сприяє викиду сперми у тканині; Після цього з'являються антитіла до сперматозоїдів.

5. Генетичні фактори імунітету.Ці фактори визначають частоту та природу аутоімунних захворювань. По-перше, існує сімейна схильність до деяких аутоімунних захворювань людини, таких як системний червоний вовчак, аутоімунна гемолітична анемія та аутоімунний тиреоїдит. По-друге, є зв'язок деяких автоімунних захворювань з антигенами системи HLA, особливо II класом антигенів. Наприклад, у більшості хворих на ревматоїдний артрит (аутоімунне захворювання суглобів) є HLA-DR4 або HLA-DR1 або обидва ці алелі.

6. Мікробні агенти в аутоімунітеті.Різні мікроорганізми, включаючи бактерії, мікоплазми та віруси, можуть бути залучені до розвитку аутоімунітету. По-перше, вірусні антигени та аутоантигени можуть зв'язуватися, утворюючи імуногенні одиниці. По-друге, деякі віруси, наприклад вірус Епштейна - Барр, є неспецифічними, поліклональними В-лімфоцитарними мітогенами і можуть викликати утворення аутоантитіл. По-третє, вірусна інфекція може спричинити зниження функції супресорних Т-лімфоцитів.

Віруси та деякі інші мікроорганізми, такі як стрептококи та клебсієли, можуть мати епітопи, що перехресно реагують з аутоантигенами. Деякі інфекційні агенти викликають сильну активацію та проліферацію СО4+Т-лімфоцитів.

Виборча відсутність імунореактивності організму на специфічний антиген отримала назву імунологічної толерантності. Багаторічні зусилля вчених призвели до розуміння того, що толерантність до власних молекул не закладена в організмі спочатку. Вона набувається у період внутрішньоутробного розвитку.

Після народження людини імунологічна толерантність підтримується такими механізмами (основними):

• 
  Елімінація імунореактивних клітин небажаної специфічності (заборонені клони Бернетом) – знищення їх у тимусі;
• 
  Результат активності регуляторних клітин із супресивними функціями;
• 
  Імунологічне посилення за допомогою антитіл, антигенів, ЦВК, цитокінів.

Запитання для самопідготовки.

1. 
   Поняття про аутоантигени, їх типи
2. 
   Біологічна та патогенетична роль аутоантитіл
3. 
   Аутоімунні захворювання, критерії, типи
4. 
   Гіпотези виникнення аутоімунних захворювань
5. 
   Механізми реалізації аутоімунних процесів
6. 
   Клінічні приклади аутоімунних захворювань
7. 
   Діагностика аутоімунних захворювань
8. 
   Основні принципи лікування аутоімунних захворювань

1. Поняття про аутоантигени, їх типи.

Антигени, проти яких розвивається аутоімунна відповідь – називаються аутоантигенами.

В організмі представлені такі типи аутоантигенів:

1. 
   Природні аутоантигени (первинні) – антигени імунологічно забар'єрних тканин (кришталик, склоподібне тіло ока, нервова тканина, антигени сперматозоїдів, щитовидної залози) Ці антигени ще називають секвестованими - в нормі вони не контактують із клітинами імунної системи.
2. 
   Придбані (вторинні, модифіковані автоантигени), що утворюються під впливом фізичних, хімічних, біологічних (мікробних) факторів:

Справжні аутоантитіла реагують з тим чи іншим нативним (незміненим) тканинним антигеном. У процесі нормальної імунної відповіді організм захищає себе від чужорідних антигенів (наприклад, вірусу ВІЛ, гепатиту В та С) навіть ціною загибелі власних змінених клітин. Але модифіковані антигени можуть призвести до зриву природної імунологічної толерантності до нормальних клітин організму з розвитком аутоімунної реакції (проти, у нашому прикладі, вільних від ВІЛ Т - хелперів).

Серед набутих факторів розвитку АЗ доречно говорити про існування:

Перехресних антигенів, наприклад коли збудники інфекцій мають подібну антигенну структуру з антигенами тканин людини. При цьому для розвитку АЗ при цьому необхідні порушення імунорегуляції.

Неоантигени - вбудовування нуклеїнових кислот вірусу в геном клітини господаря, та експресія на мембрані клітини вірусиндукованих неоантигенів, що ініціюють аутоімунні захворювання.

Суперантигени – імуногенні білки, секретовані патогенами (мікоплазма, гемолітичний стрептокок; стафілококи, віруси), що є потужними активаторами Т і В-клітин. Суперантигени можуть активувати без необхідності презентації їх макрофагами (безпосередньо).

2. Біологічна та патогенетична роль аутоантитіл.

Наявність аутоантитіл не завжди ознака аутоімунної патологіїі у всіх здорових людей у ​​сироватці крові в нормі в малих кількостях присутні аутоантитіла до ДНК, компонентів цитоскелета, мієліну, цитохрому С, колагену, трансферину, компонентів клітин серця, нирок, еритроцитів, фібробластів; антиідіотипічні антитіла (проти імуноглобулінів), які беруть участь у регуляції імунної відповіді. Титр антитіл наростає із віком. Це стосується визначення ревматоїдного та антиядерного фактора, а також антитіл, що виявляються в реакції Вассермана з фосфорноліпідним та кардіоліпіновим антигенами. У 70-річних аутоантитіла проти різних тканин і клітин виявляються по Крайній міріу 60% випадків (без відповідних клінічних проявів). Відповідно до теорії старіння Walforda, протягом життя організму відбувається зміна антигенних детермінантів, внаслідок мутацій, порушення транскрипції. Також підвищується чутливість старіючого організму до дії. екзогенних факторів, які можуть зумовити аутоімунні порушення

Підвищення титру аутоантитіл проти того чи іншого органу виявлено також у фазі відновлення його функції та структури, на тлі перенесених інфекційних захворюваньі лікарської терапії. На даний момент остаточно встановлено, що вони є в невисокому титрі приблизно у 10% нормальної популяції і є маркерами ушкодження тканин внаслідок хімічного чи іншого впливу, наприклад, ішемічного ушкодження міокарда. При припиненні такого впливу та видалення зруйнованих тканин аутоантитіла зазвичай зникають.

Біологічна (захисна роль) аутоантитіл визначається тим, що вони:

1. 
   Забезпечують транспорт продуктів метаболізму, видалення макромолекул, що віджили, що вийшли з природних і зруйнованих клітинних і субклітинних структур.
2. 
   Нейтралізують продукти метаболізму клітин, що надходять у кров і мають протективний ефект (санітарна функція).
3. 
   Є попередниками антитіл до екзогенних антигенів.
4. 
   Виступають у ролі приватного механізму імунорегуляції (антіїдіотипові антитіла).

Вирізняють такі поняття: аутоімунні процесита аутоімунні захворювання. Доаутоімунних процесів відносять стани, при яких імунна система розпізнає антигенні детермінанти власних тканин організму та виробляє аутоантитіла та антигенспецифічні лімфоцити, які не мають патогенетичного значення у реалізації запалення. При природній або ініційованій загибелі клітини у зовнішнє, по відношенню до клітини середовище викидаються внутрішньоклітинні структури (внутрішньоклітинні, «замембранні» - подібні до «забар'єрних» антигени), які і націлюють імунну систему на такі клітини і є ініціаторами виконання імунної системою своєї санітар. При стресі, на пошкоджені структури систем, що у ньому, виробляються короткоживучі специфічні антитіла, виконують функцію «асенізаторів» пошкоджених стресом (нежиттєздатних) структур. Стреси, що тривало і часто повторюються, викликають затримку антитіл, порушення гомеостатичних реакцій і можуть стати причиною розвитку аутоімунних захворювань, склерозування, пухлин.

Аутоімунні захворювання (АЗ) – патологічні процеси, у яких доведено, що аутоімунні реакції грають головну чи суттєву патогенетичну роль. При цьому, аутоантитіла та антигенспецифічні лімфоцити взаємодіють вже з незміненими аутоантигенами органів та тканин, викликаючи в них хронічні запальні реакції- "Запалення на імунній основі".

Критеріями аутоімунних захворювань є:

1. 
   Аутоантитіла або сенсибілізовані лімфоцити повинні виявлятися у всіх випадках захворювання, хоча б у деяких його стадіях.
2. 
   Повинен бути виявлений та охарактеризований аутоантиген (и), що викликає (е) розвиток аутоімунних реакцій.
3. 
   Повинна бути показана можливість перенесення хвороби (провідного синдрому) до іншого організму за допомогою перенесення сироваткових антитіл або сенсибілізованих лімфоцитів.
4. 
   Хвороба має бути змодельована експериментально за допомогою аутоімунізації тварин аутоантигеном.

Класифікація аутоімунних захворювань з урахуванням етіологічного фактора:

I . Первинні аутоімунні захворювання з генетичною чи без генетичної схильності(Етіологія невідома):

1. Органоспецифічні (тиреоїдит Хашимото, первинна мікседема, тиреотоксикоз, атрофічний гастрит, деякі форми первинної безплідності, інсулінзалежний діабет І типу, міастенія гравіс).

2. Органонеспецифічні (системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, дерматоміозит, системна склеродермія, змішані захворюваннясполучної тканини, рецидивуючий поліхондрит). Органонеспецифічні АЗ ще називають системними чи колагенозами.

3. Проміжний тип (пемфігус, пемфігоїд, первинний більярний цироз печінки, хронічний активний гепатит, синдром Шегрена, язвений коліт, Глютенова ентеропатія, синдром Гудпасчера)

4. Аутоімунні захворювання крові (аутоімуна гемолітична анемія, аутоімуна тромбоцитопенія, аутоімуна нейтропенія).

При органоспецифічний типАутоімунні захворювання - аутоантитіла специфічні до одного компонента або групи компонентів одного органу. Приклади: тиреоїдит Хашимото – антитіла до тиреоглобуліну, тиреопероксидази; тиреотоксикоз – антитіла до поверхневому рецепторуклітин щитовидної залози; перніціозна анемія- Антитіла до внутрішнього фактора Кастла клітин шлунка; хвороба Аддісона (недостатність надниркових залоз) – антитіла до клітин надниркових залоз; симпатична офтальмія – антитіла до райдужної та склоподібному тілу, флогогенний увеїт – антитіла до кришталика здорового ока, при хронічному аутоімунному гепатиті – антитіла до гладких м'язів, антимітохондріальних антитіл, антинуклеарного фактора, мікросом печінки, ревматоїдного фактора та ін.

При органонеспецифічномутипі аутоімунних захворювань аутоантитіла та сенсибілізовані лімфоцити реагують з різними тканинамицього або навіть іншого виду тварин, наприклад, антинуклеарні антитіла. Аутоімунна реакція розвивається на тлі існуючої толерантності. Приклади: ВКВ (антитіла до ДНК, ядра, мікросомів, кардіоліпіну, рибонуклеопротеїнів, рибасомних білків). Ревматоїдний артрит (антитіла до фрагмента Fc імуноглобуліну G), склеродермія (антитіла до ядра, фрагмент Fc IgG).

При проміжномуТип аутоімунних захворювань процес локалізується в тому чи іншому органі, але виявляються і органонеспецифічні антитіла. Однак специфічність виявлення антитіл все ще залишається досліджуваною.

II . Вторинні аутоімунні захворювання (етіологія відома чи передбачається)- ревматизм, постінфарктний або посткардіотомний синдроми, лікарські аутоімунні реакції, дилатаційна кардіоміопатія, хронічний гломерулонефрит.

ІІІ. Хвороби з генетичними дефектамикомплементу – ангіоневротичний набряк, вовчаково-подібні синдроми.

IV. Повільна вірусна інфекція – розсіяний склероз, поствакцинальні реакції.

V. Поєднання попередніх груп.

4. Гіпотези виникнення аутоімунних захворювань

Давно відомо, що схильність до аутоімунних захворювань нерідко носить сімейний характер, причому, чим ближче спорідненість, тим більше шансів мати однакові аутоімунні патології. Так, якщо один з близнюків хворий на те чи інше аутоімунне захворювання, то наявність тієї ж хвороби у другого набагато частіше спостерігається у разі однояйцевих близнюків у порівнянні з різнояйцевими. У той самий час ймовірність присутності однієї й тієї ж аутоиммунного захворювання в однояйцевих близнюків будь-коли сягає 100% (зазвичай 20-30%), що переконливо свідчить про значення зовнішніх факторів. Спільний вплив спадкових та зовнішніх факторів можна простежити, аналізуючи сприйнятливість різних етнічних груп до аутоімунних захворювань. Корінне населення Східного Сибіру, ​​на відміну росіян, мало хворіє на розсіяний склероз, а й у росіян, що у цьому регіоні, поширеність розсіяного склерозу в 2-4 разу нижче, ніж в російських із європейської частини Росії.

Про те, що аутоімунна патологія запрограмована генетично , свідчить також отримання ліній тварин зі спонтанно аутоімунними захворюваннями, що розвиваються. Досліди щодо схрещування таких лінійних тварин дозволили визначити, що аутоімунна відповідь знаходиться під контролем як мінімум трьох генів. Дані, отримані щодо аутоімунних захворювань людини, також свідчать про полігенної природі аутоімунної патології. Чутливість до аутоімунізації не залежить від будь-якого одного гена, а визначається поєднанням декількох генів (ймовірно, близько десяти), що контролюють як імунну відповідь, так і особливості структури компонентів органу-мішені. Важлива роль формуванні генетичної схильності належить генам системи головного комплексу тканинної сумісності, продукти яких необхідні розпізнавання T-лімфоцитами специфічних антигенів. Зв'язок розвитку захворювання з алельними варіантами окремих генів цієї складно організованої системи переконливо показаний для юнацького діабету, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу та інших захворювань. Наприклад, при органоспецифічних автоімунних захворюваннях особливо часто зустрічається гаплотип НLА - В8, DR3, хоча тиреоїдит Хашимото асоційований з DR 5.

Отже, можна виділити, що у розвиток аутоімунних захворювань бере участь кілька генетичних факторів:

1. 
   гени, що визначають загальну схильність до аутоімунної патології (органоспецифічної або органонеспецифічної);
2. 
   гени, що визначають конкретну мету – антиген чи антигени, проти яких спрямована аутоімунна реакція.

У жінок реєструється більше висока частотаАЗ: андрогени – імунодепресанти, естрогени – імуностимулятори; елімінація імунних комплексів посилюється під впливом андрогенів та послаблюється естрогенами. У зв'язку з цим напрошується припущення про необхідність пошуку гормональних розладівпри імунокомплексному синдромі та можливості застосування андрогенів при цьому варіанті імунопатології.

Отже, ініціюючими факторами аутоімунних захворювань є:

1. 
   Інфекції (модифікація антигенів власних тканин, перехресні реакції, утворення неоантигенів, суперантигенів, лімфотропність, стимуляція безпосередньо клітин ефекторів).
2. 
   Модифікація антигенів власних тканин ліками.
3. 
   Порушення авторозпізнавання.
4. 
   Порушення функції імунорегуляторних клітин

Гіпотеза забар'єрних тканин. Порушення гістагематичних бар'єрів та контакт з імунокомпетентними клітинами тканин, до яких відсутня імунологічна толерантність: кришталик та інші елементи ока, статеві залози, головний мозок, черепномозкові нерви містять забар'єрні антигени. Після травми, включаючи і (операційну), при тяжких запальних процесах вони надходять у кров і проти них виникають аутоантитіла. Незрозуміло, правда, як при травмі одного ока синтезовані аутоантитіла надходять у кришталик іншого ока з неруйнованим бар'єром і ушкоджують його при розвитку симпатичного запалення (симпатична офтальмія). Такі захворювання дуже важко піддаються лікуванню.

Гіпотеза заборонених клонів. В організмі виникають аутоагресивні клони лімфоцитів, накопичуються, взаємодіють з антигенами нормальних тканин, руйнують їх, зумовлюючи вивільнення раніше прихованих антигенів, ендогенних стимуляторів та мітогенів, що посилюють ці реакції, особливо В-лімфоцитів.

Гіпотеза перехресно-реагуючих антигенів. Великий інтерес у дослідників викликає пошук інфекційних агентів, які можуть сприяти розвитку аутоімунних захворювань механізмом молекулярної мімікрії. Відомо багато мікроорганізмів, окремі білки яких мають деяку структурну схожість з білками людини, що виступають у ролі аутоантигенів. Такі мікроорганізми можуть запускати аутоімунну перехресну реакцію і антитіл, і T-лімфоцитів. Зокрема, для розсіяного склерозу як можливі агенти, що викликають молекулярну мімікрію, називали віруси кору та гепатиту B, вірус Ебштейн-Барра. Перехресні реакції можуть бути пусковим механізмом аутосенсибілізації до бактеріальних антигенів. Наприклад, β-гемолітичний стрептокок групи А має загальні (гетерогенні) детермінанти з антигенами сарколеми міокарда та базальної мембрани ниркових клубочків; антигенна структура трипаносом має загальні детермінанти із серцевим м'язом; Введення антирабічної вакцини, отриманої з тканин мозку кроликів, може призвести до аутоімунного ураження мозку пацієнта за рахунок загальних антигенних детермінант мозкової тканини людини та кролика. Схожість антигенів штамів E.coli 014 та 086 зі структурами слизової оболонки товстої кишки має патогенетичне значення для розвитку коліту. Продукція антитіл до ДНК (антинуклеарні фактори) може бути обумовлена ​​ДНК-вірусами, що має місце при системному червоному вовчаку (ВКВ). Перехресно реагують антигени широко поширені в природі і часто викликають вироблення антитіл, але механізми аутоагресії проявляються порівняно рідко.

Гіпотеза Фюденберг. Характерна генетично запрограмована слабкість імунної відповіді конкретному антигену, тобто. специфічна імунодефіцитність. Якщо носієм антигену є мікроорганізм, то розвивається інфекція зі схильністю до хронічною течією, внаслідок якого можливе руйнування тканин, вивільнення різних аутоантигенів, проти яких виробляються аутоантитіла, сенсибілізовані лімфоцити.

Гіпотеза порушення супресорної функції клітин імунної системи. При цьому виникає надлишок Т-хелперів, що може стимулювати аутореактивні клітини до утворення антитіл. Зниження супресорного потенціалу призводить до розвитку таких АЗ, як: ВКВ, цукровий діабет, розсіяний склероз, міастенія, ревматоїдний артирит, аутоімунна гемолітична анемія, первинний більярний цироз печінки.

Гіпотеза засліплення лімфоцитів. Аутоантитіла за певних умов блокують рецептори лімфоцитів, що сприймають, розпізнають «своє» і «чуже», що викликає зрив природної толерантності і формування аутоімунного процесу, що призводить до аутоімунного захворювання.

Індукція експресії HLA - DR -Аг на клітинах їх не мають. У нормі HLA-DR-Аг багато на клітинах АПК (макрофагах, клітинах Лангерганса, дендритних клітинах шкіри, В-клітинах, гліальних клітинах) вони служать маркерами, якими лімфоцити дізнаються «своїх» макрофагів та інших АПК клітин. Але якщо HLA антигениз'являються на поверхні клітин, де в нормі їх не повинно бути, ці клітини з їх антигенами можуть бути розпізнані як чужі. Так, у хворих з аутоімунним тиреоїдитом антиген II класу гістосумісності експресуються на поверхні клітин щитовидної залози, внаслідок чого антигени щитовидної залози розпізнаються лімфоцитами, як чужі та здатні викликати аутоімунну відповідь.

Поліклональна активація В-клітин (обхідний шунт).

Як відомо, тимузалежні антигени – ліпополісахариди, компоненти кашлюкової та бруцельозної палички, ВІЛ-вірус та ін. можуть викликати поліклональну активацію В-лімфоцитів. Вважають, що ця одна з причин появи аутоантитіл. Дія цього механізму пояснюється наявність холодових аутоантитіл до еритроцитів у хворих на сифіліс, холодових аглютинінів при мікоплазмовій пневмонії. Тут має значення також зниження апоптозу Т-хелперів, що активують В-лімфоцити.

Порушення імунологічної мережі «ідіотип-антіїдіотип»

При цьому ідіотипи (рецептори до регуляторних антитіл - антиідіотипів)) Т-і В-клітин розглядаються як антигенні рецептори. Останніми роками показано наявність антирецепторних антитіл проти клітинних рецепторів для ацетилхоліну, інсуліну та інших. гормонів. Деякі форми цукрового діабету, резистентні до інсулінотерапії, пояснюються аутоімунітетом з накопиченням аутоантитіл проти клітинних рецепторів, що сприймають інсуліновий сигнал Ідіотипні детермінанти реагують комплементарними антиідіотиповими структурами імуноглобулінів та лімфоцитів, причому антиідіотипи можуть діяти як стимулююче, так і депресивно. Фактично, в процесі утворення мережі ідіотип-антіїдіотип обов'язкове і природне утворення аутоантитіл. Наприклад, йде природний процесдеградація клітин тканини з подальшим оновленням клітинних структур. Для елімінації нежиттєздатних частин клітин проти них виробляються антитіла (антіїдіотипи 1 порядку). При припиненні стимулу (ефективна елімінація цих структур) ці антитіла блокуються виробленням контролюючих антиантитіл (антіїдіотипи II порядку). Цікаві дані отримані щодо антиідіотипічних антитіл. Встановлено, що клінічна ремісія при низці системних захворювань супроводжується продукцією антиідіотипних антитіл. Міастенія розвивалася тільки у тих новонароджених, у яких антиідіотипічні антитіла не вироблялися, а відомий терапевтичний ефект гамма-глобулінів ( високі дози) пояснюється наявністю у складі антиидиотипических антитіл. За відсутності можливості вироблення антиідіотипів II порядку (порушення в імунній системі або енергопластичний дефіцит) процес вироблення антитіл проти тканин триває і, зрештою, може призвести до аутоагресії. Знаменно, що більшість варіантів імунної недостатностіта імунопатології розвиваються на тлі дефектів білкового синтезу Дефіцит білка (енергоплатичний дефіцит) може сприяти неякісності та непродуктивності створення антиідіотипів і, тим самим, перетворенню природної «санітарної» реакції на імунопатологію або аутоагресію. З позицій профілактики АЗ, зокрема, при вірусних інфекціях особливо значуща повноцінна білкова дієтата висококалорійне легкозасвоюване харчування. Дуже важливо клініцистам не захоплюватися нюансами медикаментозної терапіїа створювати міцний базис у вигляді енергопластичного забезпечення захисних можливостей організму.

Індукування вірусами та іншими агентами мутації та модифікації активності генів, що регулюють продукцію цитокінів та їх рецепторів.

Залежність поширеності аутоімунних захворювань від проживання у великих містах, від перенесених інфекцій, від рівня контактів з іншими людьми, а також виявлення районів з украй високими показникамизахворюваності та виникнення мікроепідемій – все це дозволило припустити роль інфекційних агентів як основного фактора зовнішнього середовищау розвитку аутоімунних захворювань. Деякі хвороботворні бактеріїта віруси (стафілококи, стрептококи, ретровіруси) продукують так звані суперантигени – токсичні білки, які здатні неспецифічно стимулювати лімфоцити, викликаючи потужну імунну відповідь. Якщо нормальні антигени активують лише одну з 10 тис. T-клітин, то суперантигени – чотири з п'яти, тобто більшість T-лімфоцитів організму. Логічно припустити, що серед них напевно знайдуться аутоімунні, і, будучи "злішим і рухливішим" після впливу суперантигена, вони почнуть руйнувати тканини власного організму. Такий механізм активації, ймовірно, залучений до розвитку ревматоїдного артриту – хвороби, за якої розвивається хронічне запалення суглобів, серця, судин та легень. Коли вірус проникає в клітину, ферментна атака поверхневої мембрани клітини може модифікувати антигени, що знаходяться там, і антитіла проти цих антигенів, оскільки вони знаходяться на поверхні, можуть надавати виражений цитотоксичний ефект (опосередковано: через фагоцити, NK-клітини або білки системи комплементу). Надалі, залишаючи клітину, вірусні частки несуть антигени. клітинної стінкивключені в їх власні поверхневі глікопротеїни.

Велике значенняу розвитку аутоімунних захворювань мають токсичні речовини, з якими ми стикаємося у побуті та на роботі: хімічні барвники, органічні розчинники, солі свинцю та багато іншого. Високі рівнізахворюваності на різні аутоімунні хвороби відзначені в областях з розвиненою промисловістю та сильними забрудненнями довкілля. Нерівномірне поширення деяких хвороб у різних регіонах пов'язують із кліматом, рельєфом, складом ґрунтів та іншими географічними характеристиками місцевості. Під дією деяких лікарських препаратів, фізичних (опік, обмороження випромінювання) також відбувається зміна тканин організму з утворенням комплексних і проміжних модифікованих антигенів. У певному відсотку випадків аутоімунні розлади викликаються при застосуванні імунних препаратівта різних медикаментів. До них відносяться вакцини, сироватки, γ-глобуліни, інтерферони. Так, метилдопа може зумовити гемолітичну анемію, Гідралазин – ВКВ, сульфаніламіди – вузликовий періартеріїт, похідні піразолону – агранулоцитоз. Ряд традиційних медикаментів, які не відносяться до імуностимуляторів, але мають їх властивості, можуть, якщо не індукувати, то, принаймні, посилити імунопатологію, що почалася. Наступні лікарські засоби наділені імуностимулюючими потенціями: антибіотики (еритроміцин, амфотерицин В, леворин, ністатин), нітрофурани (фуразолідон), антисептики (хлорофіліпт), психотропні (пірацетам, ноотропіл), амфетамін, мезокарб ). Посилення імунних реакцій зазначені препарати реалізують за певних умов, залежних від патологічного процесу, доз. Соматичні мутації можуть сприяти появі клонів аутоантитіл та сенсибілізованих лімфоцитів, що реагують проти власних клітин.

Ряд аутоімунних розладів супроводжується пухлинним ураженням лімфоїдної тканини. Водночас у осіб з лімфопроліферативними захворюваннями виявляються симптоми аутоімунних захворювань. Така асоціація може бути наслідком злоякісної трансформації лімфоїдної тканини при постійній антигенній стимуляції або первинного дефекту імунокомпетентних клітин або проліферації аномального клітинного клону (в результаті мутації). Спільною причиною всіх цих порушень може бути вірусна інфекція.

Аутоімунні процеси супроводжують первинним імунодефіцитам: дефіцит IgA, гіпогаммаглобулінемія, імунодефіцит з гіперпродукцією IgM. Імунодефіцит супроводжується порушенням імунорегуляції та може призвести до скасування природної імунологічної толерантності організму.

Досить часто аутоімунні процеси у людини супроводжуються змінами вилочкової залози. У 10-20% осіб, які страждають на міастенію, виявляються лімфоепітеліальні тимоми. Досить часто виявляється поєднання аутоімунізації з дисплазією вилочкової залози (при ВКВ, тиреоїдиті Хошимото, аутоімунної гемолітичної анемії).