Спадкові хвороби сполучної тканини. Змішане захворювання сполучної тканини (взст, синдром шарпа) Рідкісне генетичне захворювання руйнує сполучну тканину шкіри

Спадкові порушення сполучної тканини (ННСТ) або, як їх ще називають у Росії, дисплазії сполучної тканини - одна з найбільш дискусійних проблем клінічної медицини. Донедавна в нашій країні існувала термінологічна плутанина та відсутність єдиного підходу до оцінки цих станів. Головним чином це стосувалося так званих недиференційованих ННСТ, які включали всі варіанти вродженої «слабкості» сполучної тканини за винятком моногенних синдромів Марфана, Елерса-Данло та інших. Відсутність чітких діагностичних критеріїв призводило до того, що будь-які випадки виявлення будь-яких ознак дизембріогенезу довільно позначалися як ННСТ. Подібне широке і необґрунтоване трактування призводило до гіпердіагностики, створювало передумови для психогенних ятрогенів.

Для подолання існуючих протиріч у дефініціях та критеріях діагнозу окремих клінічних варіантів ННСТ комітет експертів Всеросійського наукового товариства кардіологів (ВНОК) розробив перші національні рекомендації, прийняті на Російському національному конгресі кардіологів у 2009 р. та переглянуті у 2012 р. . Ці зусилля дозволили суттєво зблизити підходи до діагностики ННСТ у нашій країні з міжнародною практикою.

Термін «ННСТ» поєднує генетично та клінічно гетерогенну групу захворювань на основі спільності порушень формування сполучної тканини в ембріональному та постнатальному періодах. Генетична гетерогенність ННСТ передбачає моногенну та мультифакторіальну природу захворювання. Перша реалізована у групі щодо рідкісних моногенних синдромів Марфана та Елерса-Данло, пов'язаних з мутаціями генів білків позаклітинного матриксу. У виникненні найбільш численної групи ННСТ мультифакторіальної природи значущі як мутації великої кількості різних генів, і вплив чинників довкілля. Клінічна гетерогенність ННСТ пов'язана з поширенням в організмі сполучної тканини і різноманіттям проявів вродженої «слабкості» її окремих компонентів.

Оскільки для більшості ННСТ відсутні специфічні лабораторні маркери, а молекулярно-генетичні дослідження залишаються малодоступними та значущими лише стосовно моногенних варіантів патології, пріоритет у діагностиці залишається за клінічними ознаками. У згаданих вище рекомендаціях подібні ознаки систематизовані, з них виділені ті, які мають найбільше діагностичне значення і включені в опубліковані зарубіжні рекомендації з діагностики найбільш вивчених ННСТ (Гентські критерії синдрому Марфана, Вілльфраншські критерії синдрому Елерса-Данло). Істотно, що від цих ознак чітко відмежовані стигми дисембріогенезу (малі аномалії розвитку), які хоч і виявляються при ННСТ частіше, ніж у загальній популяції (що підтверджує роль порушень ембріогенезу у формуванні ННСТ), але власне маркерами «слабкості» сполучної тканини не є. Перелік основних зовнішніх та вісцеральних маркерів ННСТ наведено у табл. 1. Сукупність виявлених ознак у конкретного пацієнта дозволяє діагностувати той чи інший варіант сполучнотканинної патології.

В даний час стосовно ННСТ рекомендовано відмовитися від визнаних застарілими термінів «диференційовані» та «недиференційовані» і запропоновано говорити про порушення класифікованих (що мають узгоджені рекомендації з діагностики) та некласифікованих (або диспластичних фенотипів) — табл. 2 . Узгоджені рекомендації щодо діагностики мають: з моногенних ННСТ – синдроми Марфана та Елерса-Данло, з мультифакторіальних – MASS-фенотип, первинний пролапс мітрального клапана, синдром гіпермобільності суглобів.

Синдром Марфана - аутосомно-домінантна патологія, в основі якої лежить мутація гена фібриліну-1 (FBN1). Фібрилін складає основу еластичних волокон; його особливо багато в міжклітинному матриксі судинної стінки, серця, хрящів, кришталика, рогівки та цинової зв'язки. Мутації гена FBN1 призводять до неповноцінності фібриліну та порушення структури та функції перелічених органів та тканин.

Діагностика синдрому Марфана заснована на Гентських критеріях (1996, 2010). В останній версії Гентських критеріїв було скасовано поділ на великі та малі ознаки, ряд малих ознак виключено. Одночасно було виділено дві найбільш специфічні ознаки – дилатація та/або розшарування аорти та ектопія кришталика та запропоновано бальну оцінку інших ознак для розрахунку ступеня системного залучення сполучної тканини (СВСТ) – табл. 3. За відсутності сімейного анамнезу діагноз синдрому Марфана може бути встановлений за наявності розширення кореня аорти та ектопії кришталика або при поєднанні розширення аорти з мутацією гена FBN1 або із сукупністю ознак СВСТ на 7 і більше балів. При обтяженому сімейному анамнезі діагноз правомірний, якщо виявляється одна із специфічних ознак або якщо СВСТ становить 7 і більше балів.

Синдром Елерса-Данло - гетерогенна група колагенопатій з різними типами успадкування та загальними клінічними проявами у вигляді гіпермобільності суглобів та підвищеної еластичності шкіри. Діагностика синдрому Елерса-Данло заснована на Вільфраншських умовах. Замість раніше визнаних десяти типів хвороби на даний час виділено шість: класичний, гіпермобільний, судинний, кіфосколіотичний, артрохалазія, дерматоспараксис; для кожного з них визначені великі та малі діагностичні критерії. Для клінічної діагностики потрібна наявність хоча б одного великого критерію (табл. 4).

MASS-фенотип (або марфаноподібний синдром) - акронім, що означає пролапс мітрального клапана (Mitral valve prolapse), розширення аорти (Aotic dilatation), зміни шкіри (Skin) та кісток скелета (Skeleton). MASS-фенотип можна діагностувати при прикордонному розширенні кореня аорти, наявності хоча б одного скелетного прояву та ознак СВСТ на 5 і більше балів. Як можна відмітити, за відсутності даних молекулярно-генетичної діагностики MASS-фенотип важко (якщо взагалі можливо) відрізнити від синдрому Марфана з неповним набором ознак.

Пролапс мітрального клапана діагностується при систолічному зміщенні однієї або обох стулок мітрального клапана за лінію клапанного кільця парастернальної поздовжньої позиції більш ніж на 2 мм. Морфологічним субстратом первинного пролапсу мітрального клапана як одного з варіантів ННСТ виступає міксоматоз стулок, що відображає дезорганізацію колагенових фібрил та накопичення в них кислих глікозаміногліканів.

При оцінці пролапсу мітрального клапана рекомендується звертати увагу на глибину пролабування, товщину стулок та ступінь мітральної регургітації – ці параметри є суттєвими для прогнозування порушень внутрішньосерцевої та загальної гемодинаміки. За високого ступеня мітральної регургітації та товщини стулки понад 5 мм (ознака її міксоматозної дегенерації) ймовірність гемодинамічних розладів достовірно підвищується. Надається значення і ознакам СВСТ як вагомому підтвердженню належності пролапсу до ННСТ (крім первинного існують і вторинні пролапси мітрального клапана, не пов'язані з вродженою «слабкістю» сполучної тканини, а розвиваючі при ураженнях міокарда лівого шлуночка — міокардіоди, міокардіоди). Якщо пролабування стулок мітрального клапана не перевищує 2 мм, вони не потовщені, а мітральна регургітація відсутня або мінімальна, підстав констатувати патологію немає. У цьому випадку може йтися про варіант норми в осіб астенічної конституції або минущому «фізіологічному» пролапс у підлітків.

Первинний пролапс мітрального клапана слід відрізняти від мітрального пролапсу як належність моногенних ННСТ або MASS-фенотипу. Диференціальними критеріями (на жаль, не абсолютними) є діаметр аорти та кількість ознак СВСТ.

В основі синдрому гіпермобільності суглобів лежать мутації генів, що кодують колаген, еластин, фібрилін та тенасцин Х, що призводять до слабкості суглобових зв'язок. Синдром характеризується надмірним діапазоном рухів у суглобах, що супроводжується клінічною симптоматикою (звичні вивихи, артралгії). При діагностиці гіпермобільності суглобів використовується дев'ятибальна шкала P. Beighton, що передбачає оцінку здатності виконання наступних п'яти рухів: пасивного згинання V п'ястно-фалангового суглоба більш ніж на 90°, пасивного приведення I пальця до передпліччя, пасивного перерозгинання0 торкання долонями підлоги при прямих ногах. Перші чотири рухи - парні (присвоюється по балу за можливість виконати рух на кожній із сторін), останній - непарний (максимально можливий суглобовий рахунок - 9 балів). Гіпермобільність суглобів, що становить не менше 4 балів, та артралгії не менше ніж у чотирьох суглобах тривалістю від трьох місяців і є великими діагностичними критеріями даної патології.

Оскільки слабкість зв'язкового апарату є універсальною ознакою сполучнотканинної недостатності, синдром гіпермобільності суглобів виключається за наявності синдромів Марфана, Елерса-Данло та інших близьких їм за клінічними проявами ННСТ.

Некласифіковані ННСТ, які не підходять під узгоджені критерії діагностики, зустрічаються у повсякденній практиці набагато частіше. Різноманітність їх клінічних варіантів систематизовано в наступні варіанти: МASS-подібний фенотип, марфаноїдна зовнішність, елерсоподібний фенотип, доброякісна гіпермобільність суглобів, фенотип, що не класифікується. Перші з них фенотипно нагадують синдром Марфана, два наступні — синдром Елерса-Данло, не відповідаючи повністю критеріям діагнозу зазначених станів. В основу діагностики неклассифицируемых ННСТ покладено самі принципи (сукупність зовнішніх і вісцеральних фенотипических проявів), що використовуються для виявлення ННСТ, мають узгоджені рекомендації, проте діагностичний поріг у своїй менш високий.

MASS-подібний (марфаноподібний) фенотип характеризується прикордонним значенням розміру кореня аорти у поєднанні з міопією та/або пролапсом мітрального клапана та наявністю ознак СВСТ менше 5 балів (на відміну від MASS-фенотипу, при якому – 5 балів і більше).

Марфаноїдна зовнішність характеризується лише ознаками залучення кісткової системи (зазвичай у астеніків) за відсутності вісцеральних змін. При цьому допускаються менш суворі скелетні зміни, ніж ті, що необхідні для констатації синдрому Марфана, проте наявність доліхостеномелії та арахнодактилії визнається обов'язковою.

Головна умова віднесення пацієнта до елерсоподібного фенотипу - наявність не менше двох ознак залучення шкіри, за винятком великих критеріїв синдрому Елерса-Данло.

Доброякісна гіпермобільність суглобів констатується з урахуванням виявлення надлишкового діапазону рухів у суглобах, але не матимуть клінічної симптоматики.

До некласифікованого фенотипу запропоновано відносити випадки виявлення не менше шести малих зовнішніх та/або вісцеральних ознак вродженої «слабкості» сполучної тканини, які не підпадають під критерії інших вищезгаданих синдромів та фенотипів.

Неспецифічність зовнішніх та вісцеральних маркерів «слабкості» сполучної тканини, відома умовність діагностичних критеріїв диспластичних фенотипів (деякі з яких відрізняються не якісно, ​​а кількісно – за кількістю констатованих ознак) ускладнюють розпізнавання окремих ННСТ. У процесі діагностики слід керуватися своєрідною ієрархією ННСТ, що становить безперервний фенотипічний континуум: від моногенних синдромів через диспластичні фенотипи до некласифікованого фенотипу та норми. Відповідно до цього підходу наявність ознак синдрому Марфана або Елерса-Данло виключає діагноз некласифікованої ННСТ. Наявність критеріїв MASS-фенотипу (у числі яких фігурують пролапс мітрального клапана та зміни скелета) не дає підстав говорити про первинний пролапс мітрального клапана або марфаноїдної зовнішності. Так само діагноз первинного пролапсу мітрального клапана відкидає висновок про будь-який з диспластичних фенотипів. Найменша клінічна та діагностична вага має некласифікований фенотип.

Література

1. Земцовський Е. В.Недиференційовані дисплазії сполучної тканини. Спроба нового осмислення концепції// Вісник медицини Північного Кавказу. 2008; 2: 8-14.
2. Спадкові порушення сполучної тканини у кардіології. Діагностика та лікування. Російські рекомендації (I перегляд) / / Російський кардіологічний журнал. 2013; 1 (Додаток 1): 1-32.
3. Loeys B. L., Dietz H. C., Braverman A. C.та ін. Revised Ghent Nosology for Marfan Syndrome // J. Med. Genetics. 2010; 4: 476-485.
4. Beighton P., De Paepe A., Steinmann B.та ін. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997 // Am. J. Med. Genetics. 1998; 1: 31-37.
5. Grahame R., Bird H. A., Child A. Revised (Brighton, 1998) criteria for diagnosis benign joint hypermobility syndrome // J. Rheumatology. 2000; 7: 1777-1779.

А. В. Клеменов 1 , доктор медичних наук
А. С. Суслов

ДБУЗ АЛЕ ДКЛ № 30,Нижній Новгород

Abstract. Матеріал є покликаним до сучасних концепцій terminology і nomenclature hereditary disorders connective tissues. Автівки зумовлюють diagnostic criteria з конкретних клінічних варіантів цієї патології.

Вважається, що про здоров'я людини і навіть про характер може розповісти її зовнішність та стан шкіри. Багато лікарів досвідченим поглядом уже бачать "своїх пацієнтів". Також з дерматологічних проблем можна будувати висновки, які системи в організмі працюють неправильно. Дерматологам важливо підказати своїм пацієнтам, яких фахівців їм потрібно ще звернутися, адже у кожній дерматологічній проблемі криється патологічний процес у внутрішніх органах.

Так, за деяких хвороб сполучної тканини на шкірі з'являються висипання. Як не пропустити серйозне захворювання? За яких хвороб страждає шкіра?

Це такі захворювання, як системний червоний вовчак, системна та локалізована склеродермія, системний склероз та дерматоміозит. У жінок ці хвороби трапляються частіше, ніж у чоловіків.

Системна червона вовчанка

Це поліорганне аутоімунне захворювання, в основі якого лежить надлишкова продукція антитіл та імунних клітин проти клітин свого ж організму разом з інтерфероном типу 1. Ці білки активують Т- та В-лімфоцити, які ушкоджують сполучну тканину.

Дослідження показали, що наявність інтерферону 1 грає вирішальну роль у виникненні цієї аутоімунної реакції при ВКВ. Також спровокувати хворобу можуть різні імуномодулятори, вакцинація, гіперінсоляція, дія лікарських препаратів. Не останнє місце посідає генетична схильність.

Прояви ВКВ з боку шкіри

У гострій стадії спостерігається поліморфізм висипів. Це васкуліти, акроціанози на кистях, тенарі та гіпотенарі. Часто зустрічається поперечна смугастість і ламкість нігтів, а також дифузна алопеція. Слизова оболонка рота, рідше статевих органів, гіперемована, на ній з'являються пухирцеві елементи. Вони швидко ерозуються та покриваються кров'яно-гнійним нальотом.

При дискоїдному червоному вовчаку з'являються еритематозні плями на шкірі обличчя, на руках, в області декольте. Вони мають рожево-червоний колір і діаметр від 0,3 до 6 см і можуть інфільтруватися, підлягати рубцевій атрофії. Зустрічаються хворі з позитивним феноменом Беньє - Мещерського, коли на шкірі волосистої частини голови є поразки у вигляді округлих еритематозних вогнищ з ущільненою еритемою по краях, а в центрі - виражена атрофія рубця з алопецією.

Існує кілька варіантів дискоїдного червоного вовчаку-з вираженою гіпо-або гіперпігментацією вогнищ - дисхромічний вовчак; вовчак, при якому формується гіперкератоз – гіперкератотична, а при розростанні бородавчастих елементів – веррукозна.

Діагностичні критерії ВКВ з боку шкіри

• висипання в районі вилиць, що має вигляд фіксованих еритем з тенденцією до поширення;
• дискоїдні, еритрематозні вогнища у вигляді бляшок, що піднімаються, з щільно прилеглими шкірними лусочками і фолікулярними пробками;
• фотосенсибілізація-поява еритроматозних плям на шкірі внаслідок високої чутливості до сонячних променів;
• поява ерозій або виразок у носоглотці чи ротовій порожнині.

Часто вовчак доводиться диференціювати з екземою при себореї, висипаннями при псоріазі, рожевими вуграми, туберкульозним вовчаком, еозинофільної гранульованої шкіри обличчя.

2. Системна склеродермія, системний склероз

Склеродермія - мультиорганне захворювання, що рідко зустрічається, з широкою варіабельністю ураження шкіри і внутрішніх органів. Спостерігаються обтяжений сімейний анамнез та виражені клінічні симптоми.

Є факти, що доводять зв'язок наявності цитомегаловірусної інфекції з розвитком склеродермії.

Прояви склеродермії з боку шкіри

Симетричне ураження шкіри обличчя, кінцівок, тулуба. Процес завершується склерозування шкіри. У 95-100% пацієнтів виявляється симптом Рейно.

При лімітованій склеродермії обличчя хворого має вигляд маски, а область довкола рота описана як феномен «кисета».

Локалізована склеродермія – хронічне захворювання, в основі патогенезу якого лежить поява на шкірі склеротичних запальних осередків. У цьому внутрішні органи без патологічних змін.

Виділяють 2 форми склеродермії - бляшкова та лінійна. До рідкісних різновидів склеродермії відносять склероатрофічний ліхен Цумбуша (хвороба білих плям), прогресуючу геміатрофію Паррі-Ромберга, атрофодермію Пазіні-П'єріні.

Зміни на шкірі проходять у 3 стадії – еритема та набряк, склероз та атрофія шкіри. Процес починається з появи на шкірі рожево-бузкових або гіперпігментованих плям. Форма цих плям різна – від смугоподібної до округлої. У стадії склерозу вогнища ущільнюються, шкіра потовщується і набуває кольору слонової кістки.

1. Дерматоміозит

Дерматоміозит (хвороба Вагнера) – рідкісна ідіопатична міопатія. Це захворювання відноситься до одних з найважчих і невивчених хвороб сполучної тканини. Поразка відбувається у шкірі та у м'язах. Імовірний збудник хвороби – пікорнавірус.

Зміни на шкірі з'являються раніше, ніж процес у м'язах. З'являється набрякова еритема з фіолетовим відтінком, що локалізується на відкритих ділянках тіла. Найчастіше висипні елементи локалізуються на шкірі навколо очей, обличчі, з найбільшою виразністю на тильній частині кистей рук, шиї, верхній частині спини та грудей, в області колінних та ліктьових суглобів. При цьому обличчя стає амімічним. Розвиваються трофічні розлади. Це проявляється у посиленому випаданні волосся, ламкості нігтів та сухості шкіри. Також спостерігається болючість нігтьового ложа при натисканні.

Ювенільний дерматоміозит

Найчастіше хворіють дівчата у пубертатному періоді. Процес починається гостро з високої температури тіла та супроводжується ураженням шкіри та м'язів. При цій патології виражені ексудативні та судинні компоненти.

Процес частіше локалізується на щоках і має вигляд метелика геліотропного кольору. З'являються великі вогнища на тулубі та кінцівках.

З метою діагностики та підтвердження діагнозу проводять виявлення міоглобіну у сироватці крові за допомогою реакції пасивної гемаглютинації. Вміст у крові міоглобіну більше 128 мг/мл підтверджує діагноз «дерматоміозит».

На жаль, сьогодні багато захворювань, із якими людство бореться щодня. Але ця боротьба була б ефективнішою, якби люди, помітивши якісь порушення в роботі організму, по-перше, вчасно зверталися за допомогою, а по-друге, прийшовши на прийом до фахівця, одразу отримали б попередній діагноз і впізнали тактику дії. .

Доброзичливість, увага та бажання допомогти від лікаря – чудові ліки, які можуть зцілити не тільки душу, а й тіло.

Дарвін Дж. Прокоп (Darwin J. Prockop)

Спадкові хвороби сполучної тканини відносяться до найпоширеніших генетичних синдромів. До них відносять найчастіше недосконалий остеогенез, синдроми Елерса-Данло та Марфана.

Класифікація цих синдромів ґрунтується зазвичай на результатах роботи McKusick, який проаналізував ознаки, симптоми та морфологічні зміни у великої кількості хворих. Проте класифікація ускладнюється гетерогенністю цих синдромів. У хворих, членів деяких сімей, відсутня, наприклад, одна чи кілька кардинальних ознак. В інших сім'ях виявляють хворих із двома або трьома різними синдромами. Гетерогенність може бути виявлена ​​серед членів однієї сім'ї. Наприклад, в одних хворих у сім'ї визначається дислокація суглобів, характерна для синдрому Елерса-Данло, в інших – крихкість кісток, типова для недосконалого остеогенезу, а у третіх із тим самим генним дефектом симптоми взагалі відсутні. Через ці труднощі класифікація, заснована на клінічних даних, зрештою, повинна буде змінитись класифікацією, заснованою на результатах аналізу молекулярних дефектів в окремих генах.

Організація та хімічний склад сполучної тканини. Сполучна тканина (або тканини) має досить розпливчасте визначення: позаклітинні компоненти, що слугують опорою і зв'язують клітини, органи і тканини. До сполучних тканин відносяться в основному кістки, шкіра, сухожилля, зв'язки та хрящі. Вони включають такі кровоносні судини і синовіальні простори і рідини. Насправді сполучна тканина входить до складу всіх органів і тканин у вигляді мембран і перегородок.

Сполучні тканини містять велику кількість рідини у вигляді фільтрату крові, в якому знаходиться майже половина всього альбуміну організму. Більшість сполучних тканин заповнені або оточені фібрилами або волокнами колагену (табл. 319-1) та містять протеоглікани.

Відмінності сполучних тканин певною мірою обумовлені незначною варіабельністю розмірів та орієнтації колагенових фібрил. У сухожиллях вони зібрані в товсті паралельні пучки, у шкірі розташовані менше впорядкування. У кістках фібрили строго організуються навколо гаверсових каналів, ригідність цій архітектурі надає гідроксіапатіт. Основний колаген сухожиль, шкіри та кісток (колаген I типу) складається з двох поліпептидних ланцюгів, продуктів різних структурних генів. Відмінності між перерахованими тканинами великою мірою пов'язані з різною експресією структурних генів колагену I типу, тобто з різною кількістю колагену, що синтезується, товщиною і довжиною утворюються фібрил і їх розташуванням.

Деякі відмінності між сполучними тканинами обумовлені присутністю тканинно-або органоспецифічних генних продуктів. Кістки містять білки, які грають найважливішу роль мінералізації колагену, аорту - еластин і супутній микрофибриллярный білок, кілька типів колагену та інші компоненти. Базальна мембрана, що лежить під усіма епітеліальними та ендотеліальними клітинами, містить колаген IV типу та інші тканеспецифічні макромолекули, а шкіра та деякі інші сполучні тканини – невеликі кількості особливих видів колагену.

Таблиця 319-1. Склад сполучної тканини у різних органах

Протеогліканові структури вивчені недостатньо. Встановлено приблизно п'ять білкових ядер, і до кожного приєднаний один вид мукополісахаридів або декілька. - хондроїтин-4-сульфат, хондроїтин-6-сульфат та кератансульфат.Базальна мембрана містить гепарансульфат.

Біосинтез сполучної тканини. Синтез сполучних тканин полягає в самоскладанні з молекулярних субодиниць з точними розмірами, формою та поверхневими властивостями. Молекула колагену є довгим тонким стрижнем, що складається з трьох а-поліпептидних ланцюгів, скручених у жорстку, схожу на канат структуру (рис. 319-1). Кожна?-ланцюг складається з простих амінокислотних послідовностей, що повторюються, в яких кожен третій залишок представлений гліцином (Глі). Оскільки кожен?-ланцюг містить близько 1000 амінокислотних залишків, її амінокислотну послідовність можна позначити як (-Глі-Х-У-)ззз, де Х і Y - будь-які амінокислоти, крім гліцину. Той факт, що кожен третій залишок - це гліцин (найменша амінокислота), дуже важливий, тому що він повинен входити до стерично обмеженого простору, в якому сходяться всі три нитки потрійної спіралі. Два-ланцюги в колагені I типу однакові і називаються?1(1). Третя ж має дещо іншу амінокислотну послідовність і називається?2(1). Деякі типи колагену складаються з трьох однакових ланцюгів. Ті ділянки?-ланцюгів, у яких на місці Х знаходиться пролін або на місці Y - гідроксипролін, надають жорсткості всій молекулі колагену і утримують її у формі потрійної спіралі. Гідрофобні та заряджені амінокислоти у положеннях Х та Y мають вигляд кластерів на поверхні молекули та визначають спосіб, яким одна молекула колагену спонтанно зв'язується з іншими, утворюючи циліндричні фігури, характерні для кожної колагенової фібрили (див. рис. 319-1).

Рис. 319-1. Схематичне зображення синтезу фібрили колагену І типу у фібробласті.

Внутрішньоклітинні етапи складання молекули проколагену (а): гідроксилювання та глікозилювання про-а-ланцюгів починається незабаром після того, як їх N-кінці проникнуть у цистерни шорсткої ендоплазматичної мережі, і продовжується після зближення С-пропептидів трьох ланцюгів і утворення між ними. Розщеплення проколагену з утворенням колагену, самоскладання колагенових молекул у вільно прилеглі один до одного нитки і перехресне зв'язування їх у фібрили (б): відщеплення пропептидів може відбуватися у криптах фібробласта або в деякому віддаленні від клітини (відтворено з .

Якщо структура і функція молекули колагену досить прості, її синтез дуже складний (див. рис. 319-1). Білок синтезується у вигляді попередника, званого проколагеном, маса якого приблизно в 1,5 рази більша за масу молекули колагену. Ця різниця обумовлена ​​присутністю в проколагені додаткових амінокислотних послідовностей як на N-, так і на С-кінці. Для утворення ниток колагену необхідна дія специфічної N-протеїнази, що відщеплює N-кінцеві пропептиди, і специфічної С-протеїнази, що відщеплює С-кінцеві пропептиди. У міру складання про-?-ланцюгів колагену на рибосомах ці ланцюги проникають у цистерни шорсткої ендоплазматичної мережі. Гідрофобні «сигнальні пептиди» на N-кінцях відщеплюються, і починається низка додаткових посттрансляційних реакцій. Залишки проліну в позиції Y під дією специфічної гідроксилази, що потребує аскорбінової кислоти, перетворюються на оксипролін. Інша гідроксилаза в присутності аскорбінової кислоти так само гідроксилює залишки лізину в позиції Y. Необхідність аскорбінової кислоти для дії обох гідроксилаз, ймовірно, пояснює, чому при цингу не гояться рани (див. гл. 76). Багато гідроксилізінових залишків піддаються подальшій модифікації, гліколізуючись галактозою або галактозою і глюкозою. До С-кінцевих пропептидів кожного ланцюга приєднується великий, багатий на маннозу олігосахарид. С-кінцеві пропептиди зближуються, і між ними утворюються дисульфідні зв'язки. Коли в кожному про-?-ланцюзі опиниться приблизно 100 гідропролінових залишків, білок спонтанно згортається, набуваючи конформації потрійної спіралі. Згорнувшись, білок під дією N- і С-протеїназ перетворюється на колаген.

Фібрили, утворені шляхом самоскладання колагенової молекули, мають високу межу міцності при розтягуванні, і ця міцність ще більше збільшується за рахунок перехресних реакцій з утворенням ковалентних зв'язків між ланцюгами сусідніх молекул. Перший етап перехресного зв'язування - окислення ферментом лізиноксидазою аміногруп у залишках лізину та гідроксилізину з утворенням альдегідів; останні потім і формують міцні ковалентні зв'язки один з одним.

Колагенові фібрили та волокна у всіх тканинах, крім кісткової, стабільні протягом майже всього життя і розпадаються тільки при голодуванні чи виснаженні тканин. Однак фібробласти, синовіальні та інші клітини здатні продукувати колагенази, що розщеплюють колагенову молекулу в точці, що віддаляється від N-кінця приблизно на 3/4 довжини молекули, і тим самим запускають подальшу руйнацію колагенових фібрил і волокон іншими протеїназами. У кістках же безперервно відбуваються руйнування та ресинтез колагенових фібрил, що є необхідною умовою перебудови кістки. Таким чином, для складання та збереження колагенових фібрил у тканинах потрібна координована експресія низки генів, продукти яких необхідні для посттрансляційного формування цих фібрил або беруть участь у метаболізмі колагену.

Складання фібрил колагену I типу аналогічне складання фібрил колагену II типу в хрящі та колагену III типу в аорті та шкірі. При формуванні нефібрилярних колагенів, таких як тип IV в базальних мембранах, не відбувається відщеплення глобулярних доменів на кінцях молекул. Зберігаючись, ці домени беруть участь у самозборі мономерів у щільні мережі. Волокна еластину компонуються тим самим шляхом. Однак еластиновий мономер є одним поліпептидним ланцюгом без чіткої тривимірної структури, що самоутворює аморфні еластичні волокна.

Синтез протеогліканів подібний до синтезу колагену в тому відношенні, що він починається зі складання поліпептидного ланцюга, званого білковим ядром. У цистернах шорсткої ендоплазматичної мережі білкове ядро ​​модифікується шляхом приєднання залишків Сахарів та сульфату, які утворюють великі мукополісахаридні бічні ланцюги. Після секреції в позаклітинний простір білкове ядро ​​з його мукополісахаридними бічними ланцюгами зв'язується з білком, що з'єднує, а потім з довголанцюгової гіалуронової кислотою, утворюючи зрілий протеоглікан з відносною молекулярною масою в кілька мільйонів.

Побудова кістки слід тим самим принципам, як і складання інших сполучних тканин (див. також гл. 335). Перший етап полягає у відкладенні остеоїдної тканини, яка складається переважно з колагену I типу (див. рис. 319-1). Далі, «ще не до кінця з'ясованим шляхом відбувається мінералізація остеоїдної тканини; особливі білки, такі як остеонектин, зв'язуються зі специфічними ділянками колагенових фібрил і потім хелюють кальцій, починаючи мінералізацію.

Значення спадкових хвороб. Наше знання хімії та біохімії сполучних тканин недостатньо повне, проте дозволяє зрозуміти деякі клінічні особливості спадкових хвороб цих тканин. Наприклад, зрозуміло, чому багато хто з цих хвороб мають системні прояви. Оскільки весь колаген I типу синтезується на тих самих двох структурних генах, будь-яка мутація цих генів повинна експресуватися у всіх тканинах, що містять колаген I типу. Тканинна чи органна специфічність хвороби може бути пояснена подвійно. Один із механізмів може полягати в тому, що хвороба викликається мутацією гена, що експресується лише в одній або двох сполучних тканинах. Наприклад, у хворих з синдромом Елерса - Данло IV типу є мутації генів проколагену III типу, та його прояви обмежені змінами шкіри, аорти та кишечника, тобто тканин, багатих на колаген III типу. Друга причина тканинної специфічності хвороб тонша. Різні ділянки молекул колагену виконують різні біологічні функції. Так, якщо йдеться про колаген I типу, то відщеплення N-кінцевих пропептидів необхідне для збирання великих колагенових фібрил і волокон у зв'язках та сухожиллях. При неповному відщепленні N-пропептидів білок утворює тонкі фібрили. Отже, хворі з такими мутаціями генів проколагену I типу, що перешкоджають ефективному відщепленню N-пропептидів, повинні страждати переважно на дислокацію стегнових та інших великих суглобів. У них рідко бувають переломи, оскільки формування товстих фібрил колагену I типу, мабуть, менш важливе для нормальної функції кісток, ніж для нормальної функції суглобових зв'язок. Навпаки, у хворих з мутаціями, що торкаються структури інших ділянок молекули проколагену І типу, може переважати кісткова патологія.

Сучасні дані про хімію матриксу дозволяють зрозуміти причини гетерогенності симптоматики та у хворих з однаковими генними дефектами. Експресія гена колагену або протеоглікану залежить від координованої експресії генів ферментів, що беруть участь у посттрансляційній модифікації цих сполук, а також від експресії генів інших компонентів того ж матриксу. У зв'язку з цим кінцевий вплив цієї мутації на функціональні властивості такої складної структури, як кістка або велика кровоносна судина, залежить від відмінностей у «генетичному тлі» різних осіб, а саме від відмінностей в експресії. ж структуру. Клінічні прояви хвороби повинні залежати і від інших факторів, що впливають на сполучну тканину, таких як фізичне навантаження, травми, харчування та гормональні аномалії. Отже, є широка основа для варіабельності клінічних проявів у хворих з тим самим дефектом.

Виявлення молекулярних дефектів. Для того, щоб виявити молекулярний дефект у хворого зі спадковою хворобою сполучної тканини, потрібні великі зусилля (рис. 319-2). Одна з причин цього полягає в тому, що у двох хворих, що не перебувають у родинному зв'язку, навіть з ідентичними клінічними симптомами, молекулярні дефекти різні. Друга причина зводиться до того, що білки та протеоглікани сполучної тканини є великими молекулами, які важко перевести в розчин і отримати в чистому вигляді. Крім того, у хворих дефект визначає синтез аномального білка, що швидко розпадається. У зв'язку з цим при аналізі тканин важко встановити, який генний продукт аномальний. Третя причина – великі розміри генів компонентів матриксу. У випадку проколагену I типу ген про-al(1)-ланцюга складається з 18 000 пар основ, а ген про-а2(1)-ланцюга-з 38000 пар. Кожен із цих генів має приблизно 50 екзонів, більшість яких подібні за структурою. З допомогою доступної нині техніки рекомбінантної ДНК з'ясування місця мутації однієї чи кількох підстав - завдання неймовірної труднощі. Проте нові методи дозволяють, мабуть, подолати більшість цих проблем.

Недосконалий остеогенез

Загальні прояви. Терміном «недосконалий остеогенез» позначають спадкові аномалії, що зумовлюють крихкість кісток (рис. 319-3). Діагноз вуста

Рис. 319-2. Приблизна локалізація мутацій у структурі проколагену І типу.

Римськими цифрами позначено конкретний тип синдрому Елерса-Данло (СЕД) або недосконалого остеогенезу (АЛЕ), що обговорюються в тексті. числом втрачених амінокислот, "аа 988" означає, що залишок гліцину в положенні 988 -1-ланцюга заміщений цистеїном. Як повідомлялося в тексті, мутація про -? СМ);про-?2^looaas означає делецію приблизно 100 амінокислот при?-варіанті недосконалого остеогенезу II типу.

Про-?^-мутація, що веде до скорочення npo-al-ланцюга; про-(^-мутація, що веде до укорочення ^1ро-а2-ланцюга; про-а!^5-мутація, що веде до появи цистеїнового залишку; про-a":~ma"-мутація, що веде до надмірного вмісту маннози в одній або обох про-а-ланцюгах; про-а2" - невідома структурна мутація, що перешкоджає розщепленню ланцюга N-протеїназою; про-а21"- мутація, що веде до подовження про-а2-ланцюга; про-с^0" - мутація, що змінює структуру С-кінцевого пропептиду про-а2-ланцюга (модифіковано та відтворено з дозволу з Prockop and Kivirikko).

Рис. 319-3. Хлопчик у віці 21 місяців з недосконалим остеогенезом III типу. Дитина страждає на множинні переломи рук і ніг. Він гомозиготен по делеції 4 пар основ у генах про-а2(1)-ланцюгів, що призвело до зміни послідовності останніх 33 амінокислот у цих білках. У зв'язку з цим про-а2(1)-ланцюги не зімкнулися з про-а1(I)-ланцюгами, і єдиною формою проколагенів I типу виявилися тримери про-al(I)-ланцюгів, в яких С-кінцеві ділянки залишилися нескрученими ( відтворюють шляхом виключення інших спадкових дефектів або впливів факторів навколишнього середовища, що викликають остеопенію або остеопороз, і виявлення наслідків мутації в декількох видах сполучної тканини. можуть визначатися окремо або разом (табл. 319-2) Для того, щоб встановити діагноз в ранньому дитинстві, достатньо виявити поєднання блакитного кольору склер і переломів. діагностичне значення надають поєднанню ламкості кісток з глухотою, що настала рано, у хворого або членів його сім'ї. та як інші ставлять діагноз тільки на підставі крихкості кісток, яку не можна пов'язати із зовнішніми факторами (такі, як мала фізична активність або знижене харчування) або з іншими спадковими синдромами, наприклад, дисплазіями скелета (табл. 319-3). Оскільки у деяких членів сімей переломів не буває до настання постменопаузи, легкі форми хвороби можуть не відрізнятися від постменопаузального остеопорозу. Деякі особи з остеопорозом можуть бути гетерозиготними носіями генних дефектів, що викликають у гомозигот недосконалий остеогенез. У зв'язку з цим доцільно віднести постменопаузальний остеопороз до спектру тих самих хвороб, до яких належить недосконалий остеогенез.

Для класифікації недосконалого остеогенезу користуються класифікацією, запропонованою Sillence (див. табл. 319-2). Тип I зустрічається з частотою приблизно 1:30 000. Він являє собою легку або середню тяжкість хворобу, яка успадковується як аутосомна домінантна ознака в поєднанні з блакитними склерами. Найважче протікає хвороба ІІ типу. Типи III та IV за тяжкістю займають проміжне положення між типами I та II.

Аномалії скелета. При I типі хвороби ламкість кісток може бути столи вираженої, що обмежує фізичну активність хворого, або настільки незначною, що хворий взагалі не відчуває жодних незручностей. При II типі кістки та інші види сполучної тканини настільки крихкі, що смерть настає ще в утробному періоді, під час пологів або в перші кілька тижнів після народження дитини. При хворобі III і IV типів множинні переломи, що виникають навіть при мінімальних фізичних впливах, можуть призвести до зупинки росту та кісткових каліцтв. У багатьох хворих переломи особливо часто виникають у дитинстві; після періоду пубертату їх частота зменшується, а при вагітності та після настання менопаузи знову збільшується. Різкий кіфосколіоз може бути причиною порушень дихання та схиляти до легеневих інфекцій. Щільність кісток знижено, але щодо специфічних морфологічних порушень думки розходяться. Загальне враження таке, що загоєння переломів відбувається нормально. У деяких хворих із порівняно легкою симптоматикою череп має безліч вм'ятин, мабуть, через невеликі вогнища осифікації.

Таблиця 319-2. Класифікація недосконалого остеогенезу, заснована на клінічних проявах та способі спадкування (за Sillence)

Примітка. АТ - аутосомний домінантний; АР – аутосомне рецесивне; С – спорадичне.

Таблиця 319-3. Часткова диференціальна діагностика недосконалого остеогенезу

Джерело: модифіковано із Smith et al., с. 126.

Очні симптоми. Колір склер варіює від нормального до злегка блакитного або від синювато-сірого до яскраво-блакитного. Блакитність обумовлена ​​витонченням або прозорістю колагенових волокон склери, через які просвічує судинна оболонка ока. У ряду хворих виявляють інші очні симптоми. У деяких сім'ях блакитні склери можуть бути спадковою ознакою без будь-якого збільшення крихкості кісток.

Недосконалий дентиногенез. Емаль твердої зубної платівки відносно нормальна, але зуби мають бурштиновий, жовтувато-коричневий або напівпрозорий блакитно-сірий колір через неправильне відкладення дентину. Молочні зуби зазвичай дрібніші за нормальні, а постійні загострені і мають підставу. Такі самі аномалії зубів можуть успадковуватися незалежно від недосконалого остеогенезу.

Глухота. У віці після 10 років чи пізніше розвивається глухота. Вона обумовлена ​​порушенням проходження коливань через середнє вухо лише на рівні основи стремена. При гістологічному дослідженні виявляють недостатню осифікацію, персистенцію хрящових ділянок, які в нормі осифікуються, та смужки скупчення кальцію.

Супутні прояви. У багатьох хворих та у членів багатьох сімей виявляють аномалії та в інших видах сполучної тканини. У деяких випадках відзначають зміни шкіри та суглобів, які не відрізняються від таких при синдромі Елерса-Данло (див. далі). У невеликої кількості хворих виявляють порушення функції серцево-судинної системи, наприклад, регургітацію аортальних клапанів, пролабування мітральних, мітральну недостатність і крихкість стінок великих кровоносних судин. Можуть мати місце гіперметаболізм із підвищенням рівня тироксину в сироватці, гіпертермія та надмірна пітливість. При легких формах хвороби супутні симптоми можуть виступати першому плані.

Спосіб наслідування. Тип I хвороби успадковується як аутосомна домінантна ознака з непостійною експресією, так що він може виявлятися через покоління. При летальному варіанті II типу успадкування може бути аутосомним рецесивним, але в кількох випадках типу II з з'ясованим генетичним дефектом були нові мутації. Спосіб успадкування - основний критерій розмежування III та IV типів (див. табл. 319-2), але відрізнити рецесивно успадковану форму від нової домінантної аутосомної мутації іноді дуже важко.

Молекулярні недоліки. Оскільки більшість тканин при недосконалому остеогенезі багате на колаген I типу, вважають, що багато його форм пов'язані з мутаціями структурних генів цього білка, генів, що визначають його посттрансляційний процесинг, або генів, що регулюють його експресію. В даний час з'ясовано мутації генів проколагену I типу при чотирьох варіантах II типу недосконалого остеогенезу. Один варіант характеризувався делецією в одному з алелів гена про-al(I) (рис. 319-4). Вона поширювалася на три екзони, але не перешкоджала транскрипції гена. В результаті про-al(I)-ланцюг виявився на 84 амінокислоти коротшим, ніж у нормі. Ця мутація була летальною, оскільки укорочений про-al(I)-ланцюг зв'язувався з нормальною про-al(I)- та про-а2(1)-ланцюгами (див. рис. 319-4). Укорочення про-al(I)-ланцюга перешкоджало скручування молекул у потрійну спіраль. У зв'язку з цим більша частина проколагенових молекул залишалася нескрученою і швидко розпадалася в процесі, що називається самогубством білка, або негативною комплементарністю (див. рис. 319-4). При другому летальному варіанті хвороби II типу мутація призвела до синтезу такого про-а2(1)-ланцюга, який був приблизно на 20 амінокислот коротший у порівнянні з нормою. Другий аллель не функціонував, тому всі про-а2-ланцюги виявилися укороченими. При третьому варіанті II типу мутаційна делеція в алелі про-а2(1)-ланцюга вкоротила синтезований про-а2-ланцюг приблизно на 100 амінокислот. При четвертому варіанті II типу відбувалося заміщення однієї основи, що призвело до появи a 1(1)-ланцюга залишку цистеїну замість гліцину і тим самим до розриву триспіральної конформації білка.

Мутації генів проколагену I типу з'ясовані також за двох варіантів хвороби III типу. При одному з них була визначена делеція чотирьох пар підстав, що змінило послідовність останніх 33 амінокислот про-а2(1)-ланцюга. Хворий був гомозиготен за цим дефектом, і жодна з про-а2(1)-ланцюгів не включалася в молекули проколагену. Натомість проколаген I типу складався з тримера про-al(I)-ланцюгів. Цей тример мав триспіральну конфігурацію, але нестабільним. Батьки хворого, що були один з одним у троюрідній спорідненості, були гетерозиготами за тією ж мутацією і вже у віці 30 років страждали на остеопороз. При іншому варіанті III типу структурні зміни С-кінцевому пропептиді зумовили збільшення кількості в ньому маннози. У хворого з деякими симптомами хвороби I типу та іншими, типовими для хвороби II типу, про-а2(1)-ланцюги були укорочені приблизно на 100 амінокислот.

З цих даних можна зробити ряд узагальнень щодо мутацій генів колагену. Одне зводиться до того, що мутація, яка веде до синтезу аномального білка, може бути більш шкідливою, ніж аллель, що не функціонує. Друге полягає в тому, що мутації, що зумовлюють скорочення поліпептидних ланцюгів, можуть бути більш частими, ніж інші. Однак у більшості хворих молекулярні дефекти не ідентифіковані. У багатьох з них могли мати місце мутації сплайсингу РНК або мутації по одиничних підставах, які важко виявити в таких великих генах, як ген проколагену I типу. Ряд варіантів недосконалого остеогенезу міг би обумовлюватися мутаціями інших генів, експресія яких необхідна складання і збереження структури кісток та інших видів сполучної тканини.

Діагностика. За відсутності кардинальних ознак хвороби діагноз встановити важко, і багато випадків, ймовірно, залишаються недіагностованими. Слід враховувати можливість інших патологічних станів, що супроводжуються крихкістю кісток у дитинстві та дитинстві (див. табл. 319-3). У 1/3 хворих при електрофорезі проколагену I типу (що синтезується фібробластами шкіри в культурі) у поліакриламідному гелі можна виявити аномальну про-?-ланцюг. Найчастіше зміна рухливості відбиває посттрансляційну модифікацію і дозволяє визначити точну природу мутації чи тип хвороби.

Лікування. Переконливих даних про можливість ефективного лікування відсутні. При легкій формі після зменшення частоти переломів у віці 15-20 років хворі можуть і не потребувати лікування, але під час вагітності або після настання менопаузи, коли частота переломів знову збільшується, до них потрібна особлива увага. При більш важких формах дітям необхідні широка програма фізіотерапії, хірургічне лікування при переломах та. деформаціях скелета, професійне навчання та емоційна підтримка як хворому, так і його батькам. У багатьох хворих інтелект досить розвинений і вони, незважаючи на виражені деформації, роблять успішну кар'єру. Доцільно використовувати програму підтримки пози, розроблену Bleck. При багатьох переломах лише мінімально зміщуються кістки і відбувається деякий набряк м'яких тканин, тому потрібно лише слабке витягування протягом 1-2 тижнів з наступним накладанням легкої шини. При малоболісних переломах необхідно рано розпочинати фізіотерапію. Щодо доцільності корекції деформацій кінцівок за допомогою сталевого цвяха, що міститься у довгі кістки, думки суперечливі. Виправданням цієї процедури може бути та обставина, що корекція деформацій у дитинстві дає можливість дорослим хворим нормально ходити.

Рис. 319-4. Схематичне зображення молекулярного дефекту при недосконалому остеогенезі типу II. а: схематичне зображення генної делеції. Як згадувалося в тексті, у людини ген про-а1(1) складається з 18000 пар основ і містить близько 50 екзонів (вертикальні темні рисочки). Делеція захопила три екзони, що містять 252 пари основ кодуючих послідовностей, б: схема «самовбивства білка», або негативної комплементарності. Синтезовані укорочені про-al(1)-ланцюги з'єдналися і зв'язалися дисульфідними містками з інтактними npo-a(I)-ланцюгами. Молекули проколагену, що містять одну або дві укорочені про-al(I)-ланцюги, не скручувалися в потрійну спіраль при 37 °С і руйнувалися. В результаті при спорадичному гомозиготному дефекті кількість функціонуючого проколагену була зменшена приблизно на 75% (модифіковано та відтворено з дозволу Prockop and Kivirikko).

Генетичне консультування при II, III та IV типах хвороби утруднено через неясність способу успадкування. За допомогою рентгено- та ехографії недосконалий остеогенез вдавалося діагностувати у плода вже на 20-му тижні вагітності. У небагатьох сім'ях, де точно з'ясований генний дефект, для пренатальної діагностики можна було б проводити аналіз ДНК у відповідних лабораторіях. Для генів проколагену I типу ідентифіковано поліморфізм довжини рестрикційних фрагментів, і цей підхід можна було б використовувати для пренатальної діагностики. Культура клітин амніотичної рідини синтезує колаген, але застосовувати ці культури виявлення мутацій представляється нереальним.

Синдром Елерса Данло

Загальні прояви. Під назвою «синдром Елерса-Данло» поєднують групу спадкових аномалій з підвищеною рухливістю суглобів та шкірними проявами (рис. 319-5). Beighton спочатку розділив цей синдром на п'ять типів (табл. 314-4). Тип I - це класична важка форма хвороби, при якій відзначаються як надмірна рухливість суглобів, так і типова бархатиста і надмірно шкіра. Тип II подібний до I типу, але симптоми виражені слабше. При ІІІ типі надмірна рухливість суглобів більш виражена, ніж зміни шкіри. Тип IV характеризується різким витонченням шкіри та частою раптовою смертю через розрив великих кровоносних судин або внутрішніх органів. Тип V подібний до типу II, але успадковується як зчеплена з Х-хромосомою ознака.

Рис. 319-5. Схематичне зображення шкірних та суглобових змін при синдромі Елерса-Данло (СЕД).

Дівчинка (праворуч вгорі) страждає на СЕД IVB типу з дислокацією обох стегон, що не піддається хірургічної корекції [відтворено з дозволу з Prockop and Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): б1].

Таблиця 319-4. Класифікація хворих із синдромом Елерса-Данло, заснована на клінічних проявах та способі успадкування

Альтернативні назви: тип I - злоякісний, тип II - легкий, тип III - доброякісна сімейна надмірна рухливість суглобів, тип IV - з синцями або аортальний, тип V - зчеплений з Х-хромосомою, тип VI - очний, тип VII - вроджений множинний артрохалоз, тип VIII-періодонтальна форма, тип IX-синдром Елерса-Данло з порушенням метаболізму міді, синдром Менкеса (деякі варіанти) та в'ялість шкіри (деякі варіанти).

2 АТ – аутосомне домінантне, АР – аутосомне рецесивне, Х – зчеплене з Х-хромосомою.

Згодом були виділені додаткові типи (VI, VII та IX) з біохімічними порушеннями та фенотипами, що не відповідають типам, описаним Beighton. Однак не у всіх хворих із цими фенотипами були виявлені молекулярні дефекти, які лягли в основу класифікації. Тип VII ідентифікується за генералізованим періодонтитом поряд з помірними змінами суглобів та шкіри. Багато хворих та члени їхніх сімей не можуть бути віднесені до хворих жодного з дев'яти згаданих типів синдрому.

Зміни зв'язок та суглобів. Ступінь «розбовтаності» та надрухливості суглобів може варіювати від легкої до настільки важкої, що супроводжується різкими невправними вивихами кісток у тазостегнових та інших суглобах. При менш важких формах хворі можуть вправляти вивихи або уникають їх, обмежуючи фізичну активність. З віком у деяких хворих симптоматика посилюється, але загалом виражена «розбовтаність» суглобів не зменшує тривалість життя.

Шкіра. Зміни шкіри варіюють від деякого її стоншення, м'якості та бархатистості до надмірної розтяжності та неміцності. Для хворих з деякими типами синдрому характерні синці. При IV типі через тонку шкіру просвічують підшкірні судини, при I типі при найменшій травмі можуть з'являтися напівпрозорі рубці («цигарковий папір»). Подібні, але слабкіше виражені ознаки порушеного загоєння шкірних травм є за інших форм, особливо за V типі. У хворих з VIII типом синдрому шкіра відрізняється швидше крихкістю, ніж розтяжністю, а рани на ній гояться, залишаючи атрофічні пігментовані рубці.

Супутні зміни. Крім змін суглобів та шкіри, у хворих, особливо при І типі синдрому, може пролабувати мітральний клапан серця. Часто відзначаються плоскостопість та легкий ступінь або помірно виражений сколіоз. Виражена «розбовтаність» суглобів із повторними вивихами може призводити до раннього остеоартриту. При I та IX типах нерідко утворюються грижі, при IV типі можуть бути спонтанні розриви аорти та кишечника. При VI типі найменші травми очей часто призводять до розриву оболонок, а кіфосколіоз викликає порушення дихання. При цьому типі у хворого склери нерідко мають блакитний колір. При IX типі зміни суглобів та шкіри мінімальні. Цей тип ідентифікується головним чином порушення обміну міді і включає стани, раніше називалися синдромом в'ялості шкіри (cutis laxa), успадкованим як ознака, зчеплений з Х-хромосомою, зчепленим з Х-хромосомою синдромом Елерса-Данло і синдромом Менкеса. У хворих часто утворюються схильні до розриву дивертикули сечового міхура, грижі та аномалії скелета, у тому числі характерні потиличні «роги», а також в'ялість шкіри. При варіанті, що раніше позначається як cutis laxa, саме в'ялість шкіри служить провідним симптомом, надаючи хворим вигляд передчасно постарілих осіб. У них часто розвиваються емфізема легень та стеноз легеневої артерії.

Молекулярні недоліки. При синдромі I, II та III типів молекулярні дефекти невідомі. При електронній мікроскопії шкіри деяких хворих можна побачити незвичайну будову колагенових волокон, але аналогічні фібрили іноді виявляють і в шкірі здорової людини.

У хворих з IV типом хвороби, мабуть, є дефект синтезу чи структури колагену III типу. Це узгоджується з тим, що вони схильні до спонтанних перфорацій аорти та кишечника, тобто тканин, багатих на колаген III типу. При одному з варіантів IV типу дефект полягає у синтезі структурно аномальних про-?(III)-ланцюгів. Вони входять в молекулу проколагену III типу в рівних стехіометричних співвідношеннях з нормальними про-?(III)-ланцюгами, так що більшість молекул проколагену III типу містить одну або кілька аномальних про-?(III)-ланцюгів. Ці молекули піддаються «самогубству», чи негативної комплементарності, і тому шкіра мало містить колагену III типу. При інших варіантах IV типу порушено синтез або секрецію проколагену III типу.

Синдром Елерса-Данло VI типу вперше був ідентифікований у двох сестер на тій підставі, що їх колаген містив менше, ніж у нормі, кількість гідроксилізину через недостатність лізилгідроксилази; недостатність того ж ферменту було виявлено і в інших хворих. Однак у деяких хворих з клінічною картиною VI типу синдрому недостатність лізилгідроксилази не виявляється.

Синдром VII типу вперше був виділений як дефект перетворення проколагену на колаген у хворих з надмірною рухливістю суглобів та вивихами. Цей стан на молекулярному рівні обумовлений двома видами генетичних порушень. При одному з них (тип VIIA) є недостатність проколагену-протеїнази - ферменту, що відщеплює N-кінцевий пептид від проколагену I типу. Ця форма хвороби успадковується як аутосомна рецесивна ознака. Друга форма (VIIБ) характеризується рядом мутацій, що надають проколагену I типу стійкість до дії N-протеїнази. Для активності ферменту необхідна нативна конформація білкового субстрату, і на проколаген I типу із зміненою конформацією він не діє. Зміна амінокислотної послідовності в про-?-ланцюгах проколагену I типу може локалізуватися на ділянці, що віддаляється від місця дії ферменту на цілих 90 амінокислот. При тому та іншому варіанті (VIIA та VIIB) VII типу збереження N-пропептиду в молекулі призводить до утворення надзвичайно тонких фібрил. Як зазначалося, ці тонкі фібрили можуть брати участь у побудові кісток, але з забезпечують необхідної міцності зв'язкам і суглобним сумкам.

У більшості обстежених хворих з ІХ типом синдрому порушений метаболізм міді (див. гл. 77). Низький рівень міді та церулоплазміну у сироватці супроводжується вираженим підвищенням рівня міді в клітинах. Молекулярні дефекти у деяких хворих пов'язані, мабуть, із синтезом дифузного фактора, що бере участь у регуляції або гена металотіонеїну, або інших сторін метаболізму міді.

Діагностика. Діагностика все ще ґрунтується на клінічних ознаках. Біохімічні дослідження виявлення відомих порушень досі залишаються дуже трудомісткими і потребують великих витрат часу. При IV типі хвороби інкубація культури фібробластів шкіри з радіоактивним проліном або гліцином з наступним гель-електрофорез новосинтезованих білків мала б виявляти порушення синтезу або секреції проколагену III типу. Для пренатальної діагностики цей підхід нині не застосовується. Дослідження секреції та швидкості процесингу проколагену I типу в культурі фібробластів шкіри дає в руки дослідників простий спосіб ідентифікації недостатності проколаген-N-протеїнази та структурних мутацій, що перешкоджають відщепленню N-кінцевого пропептиду. Таким чином, цей спосіб міг би бути корисним у діагностиці VIIA та VIIБ варіантів VII типу синдрому. Однак позитивні результати аналізу отримують при обстеженні деяких хворих з недосконалим остеогенезом. При підозрі на синдром Елерса-Данло IX типу підтвердити діагноз можна шляхом визначення рівня міді та церулоплазміну в сироватці та культурі фібробластів. Незабаром очікується застосування аналізу специфічних ДНК при обстеженні членів сімей, у яких точно встановлені генні мутації, характерні для синдрому I типу. Ймовірно, у сім'ях з важкими формами синдрому для пренатальної діагностики застосовуватиметься і метод дослідження поліморфізму довжини рестрикційних фрагментів (див. також гл. 58).

Лікування. Специфічного лікування не розроблено. Хірургічна корекція та зміцнення суглобових зв'язок вимагають ретельного індивідуального підходу, оскільки зв'язки часто не тримають швів. У всіх хворих, особливо при підозрі на IV тип, необхідно перевіряти стан серцево-судинної системи. При синцях визначають стан системи згортання і антизгортання, але результати цих досліджень зазвичай не відрізняються від норми.

Синдром Марфана

Загальні прояви. Синдром Марфана визначають за характерними змінами трьох видів сполучної тканини: скелета, очної та серцево-судинної (рис. 319-6). Синдром успадковується як аутосомна домінантна ознака, причому 15-30% його випадків припадає на свіжі мутації. Відносно часто визначається "стрибок через покоління", зумовлений непостійною експресією. Крім того, в деяких сім'ях окремі ознаки (типовий «марфаноїдний» вид, дислокація кришталиків та порушення кровообігу) можуть успадковуватися порізно. У зв'язку з цим діагноз зазвичай не ставлять доти, доки хоча б у одного члена сім'ї не виявлять характерних змін, принаймні у двох із трьох сполучнотканинних систем.

Рис. 319-6. Хлопчик у віці 16 років із синдромом Марфана. Прояви синдрому включають дислокацію кришталиків очей, подовжену тонку особу, довгі пальці рук (арахнодактилія), довгі кінцівки (долихостеномелія) та вдавлення грудини (pectus excavatum) (любовно надано J. G. Hall).

Аномалії скелета. Зазвичай зростання хворих вище, ніж у родичів, руки та ноги у них помітно подовжені. Відношення верхньої половини тіла (від верхівки до лобка) до нижньої (від лобка до ступні), як правило, на два стандартні відхилення нижче середнього для відповідних віку, статі та расової приналежності. Пальці рук і ніг зазвичай довгі та тонкі (арахнодактилія або доліхостеномелія), але об'єктивно це важко довести. Через збільшення довжини ребер грудна клітка часто деформується, утворюючи вдавлення («груди шевця») або випинання («курячі груди»). Іноді грудна клітка явно симетрична. Зазвичай сколіоз, часто з кіфозом.

За рухливістю суглобів хворих можна поділити на три групи. Більшість їх відзначається помірна надрухливість багатьох суглобів. У деяких хворих вона виражена сильніше (як при синдромі Елерса-Данло), але у невеликого числа їх суглоби тугоподвижны і є контрактури рук і пальців. Хворі цієї групи (контрактурна арахнодактилія), мабуть, менш схильні до серцево-судинних порушень.

Зміни серцево-судинної системи. Зазвичай мітральний клапан пролабує, розширена аорта. Її розширення починається з кореня і прогресує до розшаровуючої аневризми та розриву. Для діагностики цих аномалій особливо корисна ехокардіографія.

Очні симптоми. Характерною ознакою служить підвивих (ектопія) кришталиків зазвичай у напрямку нагору. Однак його можна виявити лише при дослідженні зі щілинною лампою. Зміщення кришталиків у передню камеру ока може спричинити глаукому, але вона частіше розвивається після видалення кришталика. Довжина осі очного яблука більша за норму, що спричиняє короткозорість і відшарування сітківки.

Супутні зміни. На шкірі плеча та сідниць можуть бути видні стрії. В іншому вона залишається незмінною. В деяких хворих розвивається спонтанний пневмоторакс. Часто мають місце високі склепіння неба та стоп.

Діагностика. Найлегше встановити діагноз, коли у хворого або членів його сім'ї з'являються об'єктивні ознаки підвивиху кришталиків, розширення аорти та різкого кіфосколіозу або деформацій грудної клітки. При ектопії кришталиків та аневризмі аорти діагноз ставлять часто, навіть якщо немає зовнішніх «марфаноїдних» ознак або сімейного анамнезу. Усіх хворих із підозрою на цей синдром необхідно обстежити за допомогою щілинної лампи та ехокардіографії. Слід також виключити гомоцистинурію (див. табл. 319-3) за негативними результатами ціаніднітропусидного тесту на присутність дисульфідів у сечі. Ектопія кришталиків може відбутися і у хворих з синдромом Елерса-Данло I, II та III типів, але у них відсутня марфаноїдний вигляд і визначаються характерні зміни шкіри, які відсутні при синдромі Марфана.

Лікування. Як і при інших спадкових хворобах сполучної тканини, певних засобів лікування при синдромі Марфана не існує. Деякі фахівці рекомендують використовувати пропранолол (анаприлін) з метою запобігти важким аортальним ускладненням, але його ефективність не доведена. У ряді випадків проводилася хірургічна пластика аорти, аортального та мітрального клапанів.

Сколіоз може прогресувати, тому необхідні механічне зміцнення скелета та фізіотерапія, якщо він перевищує 20°, або хірургічне, якщо він продовжує прогресувати та перевищує 45°. Для індукції менархе у дівчаток із прогресуючим сколіозом застосовували естрогени, але певних результатів здобути не вдалося.

Підвивих кришталиків рідко потребує їх видалення, але хворі повинні перебувати під пильним наглядом через можливість відшарування сітківки.

При консультуванні виходять із 50% ймовірності успадкування аномального гена. Через гетерогенність хвороби її вираженість у потомства може бути і більшою, і меншою, ніж у батьків. Жінок слід інформувати про високий ризик серцево-судинних порушень вагітності. Дифузні захворювання сполучної тканини