РЦРЗ (Республіканський центр розвитку охорони здоров'я МОЗ РК)
Версія: Клінічні протоколи МОЗ РК – 2013

Прогресуючий системний склероз (M34.0)

Ревматологія

Загальна інформація

Короткий опис

Затверджено

протоколом засідання експертної комісії

з питань розвитку охорони здоров'я МОЗ РК

Визначення:Системна склеродермія (ССД) – аутоімунне захворювання сполучної тканини, основні клінічні ознаки якого обумовлені поширеними порушеннями мікроциркуляції, фіброзом шкіри та внутрішніх органів.

Класифікація

Клінічна класифікація (найпоширеніші підходи, наприклад: з етіології, по стадії тощо.).

Клінічні форми
- дифузна форма. Генералізоване ураження шкіри кінцівок, обличчя та тулуба протягом року; синдром Рейно з'являється одночасно чи після ураження шкіри. Раніше розвиток вісцеральної патології (інтерстиціального ураження легень, ураження ШКТ, міокарда, нирок). Значна редукція капілярів нігтьового ложа із формуванням васкулярних ділянок (за даними капіляроскопії нігтьового ложа). Виявлення АТ до топоізомерази-1 (Scl-70).
- Лімітована форма. Тривалий період ізольованого феномену Рейно. Поразка шкіри обмежена областю обличчя та кистей/стоп. Пізніше розвиток легеневої гіпертензії, ураження ШКТ, телангіектазії, кальциноз (CREST-синдром). Виявлення антицентромірних АТ. Розширення капілярів нігтьового ложа без виражених аваскулярних ділянок.
- склеродермія без склеродерми. Для склеродермії без склеродерми (sclerodermasinescleroderma) характерно: немає ущільнення шкіри, феномен Рейно, ознаки легеневого фіброзу, гострої склеродермічної нирки, ураження серця та ШКТ, виявлення антинуклеарних АТ (Scl-70, ACA, нуклеолярних).
- перехресні форми. Для перехресних форм (overlap-syndromes) характерне поєднання клінічних ознак ССД та одного або кількох системних захворювань сполучної тканини.
- ювенільна склеродермія. Початок хвороби віком до 16 років. Поразка шкіри нерідко на кшталт осередкової чи лінійної (геміформа) склеродермії. Схильність до утворення контрактур. Можливі аномалії розвитку кінцівок. Помірна вісцеральна патологія (виявляється переважно при інструментальному дослідженні).
- Пресклеродермія. Виділяють також так звану пресклеродермію, до неї відносять хворих на ізольований феномен Рейно у поєднанні з капіляроскопічними змінами або імунологічними порушеннями, характерними для ССД.
Варіанти течії

1. Гостра, швидкопрогресуюча течія характеризується розвитком генералізованого фіброзу шкіри (дифузна форма) та внутрішніх органів (серця, легень, нирок) у перші 2 роки від початку захворювання; раніше нерідко закінчувалося летальним кінцем; сучасна адекватна терапія покращила прогноз цієї категорії хворих.
2. При підгострому, помірно прогресуючому перебігу клінічно та лабораторно відзначається переважання ознак імунного запалення (щільний набряк шкіри, артрит, міозит) нерідкі overlap-синдроми.
3. Хронічне, повільно прогресуюче протягом відрізняється переважанням судинної патології: на початку захворювання - багаторічний синдром Рейно з поступовим розвитком помірних шкірних змін (лімітерована форма), наростанням судинних ішемічних розладів, вісцеральної патології (ураження ШКТ, легенева гіпертензія). Прогностичні відмінності варіантів перебігу ілюструє 5 - і 10-річна виживання, яка при гострій течії становить 4 і 0%, при підгострому 75 і 61%, а при хронічному - 88 і 84% відповідно. В даний час при більш ранній діагностиці та сучасній терапії прогноз хворих на ССД покращився, але відмінності в дебюті, основних клінічних появах та еволюції зберігаються.

Діагностика

Діагностичні критерії:
Для верифікації діагнозу ССД використовують критерії Американської ревматологічної асоціації.
А. «Великий» критерій. Проксимальна склеродермія: симетричне потовщення, ущільнення та індурація шкіри пальців та проксимально від п'ястково-фалангових та плюснефалангових суглобів. Зміни можуть зачіпати обличчя, шию, тулуб (грудна клітина та живіт).
Б. «Малі» критерії.
1. Склеродактилія: перераховані вище шкірні зміни, обмежені пальцями.
2. Дигітальні рубчики – ділянки заходження шкіри на кінчиках пальців
або втрата речовини подушок пальців.
3. Двосторонній базальний легеневий фіброз: двосторонні сітчасті або лінійно-нодулярні тіні, що найбільш виражені в базальних ділянках легень при стандартному рентгенологічному дослідженні; можуть бути прояви на кшталт «стільникового легені». Ці зміни не повинні бути пов'язані з первинним ураженням легенів.
Критерії дозволяють виключити хворих з локальними формами склеродермії, еозинофільним фасціїтом та різними типами псевдосклеродерми. У хворого має бути або головний критерій, або, принаймні, 2 малих критерії. Чутливість – 97%, специфічність – 98%. Ці критерії придатні виявлення характерної і досить вираженої ССД, але з охоплюють всі клінічні форми захворювання, зокрема ранню лімітовану, перехресну і вісцеральну ССД.

Скарги:слабкість, втомлюваність, втрата ваги, субфебрильна лихоманка та ін.

Фізичне обстеження:
Конституційні симптоми - слабкість, стомлюваність, втрата ваги, субфебрильна лихоманка та ін спостерігаються в дебюті хвороби (в основному у хворих дифузною формою) і представляють діагностичні труднощі до появи характерних шкірних і вісцеральних ознак ССД.
Поразка судин:
- Феномен Рейно – симетричний пароксизмальний спазм дигітальних артерій, шкірних артеріол та артеріовенозних шунтів, індукований холодом або емоційним стресом, характеризується послідовною зміною забарвлення шкіри пальців (побілення, ціаноз, почервоніння). Вазоспазм часто супроводжується онімінням пальців та болем. У багатьох хворих на ССД атаки Рейно мають пролонгований характер внаслідок структурних змін судин та перманентно зниженого кровотоку.
- Телангіектазії – розширені капіляри та венули з характерною локалізацією на пальцях кистей, долонях та обличчі, у тому числі на губах, є пізньою ознакою хвороби.
- ураження шкіри:
Ущільнення шкіри (склеродерма) завжди починається з пальців кистей (склеродактилія). Виразність ущільнення шкіри оцінюється пальпаторно за 4-бальною системою: 0 - ущільнення немає; 1 - незначне ущільнення; 2 - помірне ущільнення; 3 - виражене ущільнення (неможливо зібрати складку). Для об'єктивізації ураження шкіри визначається шкірний рахунок, який представляє суму бальної оцінки виразності ущільнення шкіри в 17 анатомічних областях: на обличчі, грудях, животі та на симетричних відділах кінцівок - пальцях, кистях, передпліччя, плечах, стегнах, гомілках і стопах. При ССД відзначається стадійність ураження шкіри: набряк, індурація, атрофія.
Виразність ущільнення шкіри відрізняється між окремими хворими і досягає максимуму у перші 3-4 роки хвороби. Шкірний рахунок корелює з вісцеральною патологією і одна із предикторов несприятливого результату ССД.
· Симптом «Кісета» - зменшення ротової апертури, витончення червоної облямівки губ, навколо яких формуються радіальні складки.
· Дигітальні виразки - характерна ознака ССД (включений у класифікаційні критерії), що розвивається на дистальних фалангах пальців кистей; можуть бути різко болючими, відрізняються торпідністю до лікування та рецидивуючим перебігом.
· Виразкові ураження шкіри спостерігаються і на ділянках, що піддаються механічним впливам, - над ліктьовими та колінними суглобами, в області кісточок та п'ят.
· Суха гангрена – некроз шкіри та підшкірних м'яких тканин починається з дистальних фаланг пальців і може поширюватися на середні фаланги з подальшою демаркацією та самоампутацією.
· Гіперпігментація - обмежена або дифузна, з ділянками гіпо-або депігментації («сіль з перцем»).
- Дигітальні рубчики - точкові ділянки атрофії шкіри дистальних фаланг пальців кистей («щур'яний укус»).
- Внаслідок атрофії волосяних фолікулів, потових та сальних залоз, шкіра в місцях ущільнення стає сухою та шорсткою, зникає волосяний покрив.
- Кальцинати - невеликих розмірів підшкірних відкладень солей кальцію, які зазвичай з'являються на пальцях кистей і на ділянках, що часто зазнають травм. Кальцинати можуть розкриватися із виділенням сирної маси.
- Поразка слизових оболонок, характерною ознакою ССД є потовщення та укорочення вуздечки язика.
Ураження суглобів та кісток
- Поліартралгії та ранкова скутість є частим проявом ССД, особливо на ранніх стадіях хвороби.
- Артрити нехарактерні для ССД, водночас у 20% хворих виявляється ерозивна артропатія.
- акроостеоліз - резорбція кінцевих відділів дистальних фаланг кистей внаслідок тривалої ішемії, проявляється укороченням та деформацією пальців. - У деяких випадках спостерігається розсмоктування дистального відділу променевих кісток та відростків нижньої щелепи.
- Симптом тертя сухожиль - крепітація, що визначається пальпаторно у хворих на дифузну форму ССД при активних згинальних і розгинальних рухах пальців і кистей; є предиктором подальшого дифузного ураження шкіри.
- Згинальні контрактури, переважно суглобів кистей, є наслідком локального ущільнення шкіри із залученням сухожиль та їх оболонок. - Зустрічаються частіше у хворих з дифузною формою ССД, при якій можуть виявлятися контрактури та великі суглоби кінцівок. Посилення контрактур асоціюється з активністю та прогресуючим перебігом захворювання.
Поразка м'язів:
- Залучення м'язів проявляється двома різними формами міопатії:
Незапальна, не прогресуюча фіброзна міопатія є більш частою формою ураження м'язів при ССД, характеризується незначною слабкістю проксимальних груп м'язів і мінімальним підвищенням рівня КФК.
Запальна міопатія - проявляється міалгіями, проксимальною м'язовою слабкістю, значним (у 2 та більше рази) підвищенням КФК, запальними змінами ЕМГ та біоптатів.
- При дифузній формі ССД може розвиватися атрофія м'язів, пов'язана з порушенням рухливості та контрактурами.
Ураження шлунково-кишкового тракту:
- гіпотонія стравоходу - найбільш часта форма ураження стравоходу та ШКТ в цілому; проявляється дисфагією, почуттям грудки за грудиною після їжі, стійкою печією, що посилюється в горизонтальному положенні.
- Стріктура - звуження просвіту нижньої третини стравоходу, внаслідок чого стає неможливим прийом твердої їжі. Формування стриктур призводить до значного зменшення виразності печії.
- Ерозії та виразки стравоходу з'являються внаслідок гастроезофагеального рефлюксу, супроводжуються вираженою печією та болем за грудиною.
- Гіпотонія шлунка - біль в епігастрії і почуття насичення, що швидко настає внаслідок порушення евакуації вмісту шлунка.
- Шлункова кровотеча - рідкісне, але серйозне ускладнення, може з'явитися при множинних телангіектазії слизової оболонки шлунка.
- Синдром мальабсорбції – проявляється метеоризмом, стеатореєю, чергуванням запорів та діареї, втратою ваги.
- Інтестинальнапсевдообструкція - рідкісне ускладнення, що проявляється симптоматикою паралітичногоілеуса.
- ураження товстої кишки призводить до запорів (менше 2 спонтанних дефекацій на тиждень) та нетримання калу; зустрічається з такою самою частотою, як і гіпотонія стравоходу.
Ураження легень:
Залучення легень спостерігається у 70% хворих на ССД і за частотою поступається тільки ураженню стравоходу. Основними клініко-морфологічними видами ураження легень при ССД є інтерстиціальне захворювання легень (фіброз легень) та легенева гіпертензія.
- Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ) розвивається переважно у перші 5 років хвороби та більш виражене при дифузній формі ССД. Клінічні прояви ІЗЛ неспецифічні та включають задишку, сухий кашель та слабкість. Характерною аускультативною ознакою ІЗЛ є двостороння базальна крепітація, яку часто описують як «тріск целофану». Факторами ризику ІЗЛ є: дифузна форма ССД, зниження форсованої життєвої ємності легень у дебюті хвороби та наявність Scl-70 AT. На прогресування легеневого фіброзу вказують зменшення форсованої життєвої ємності легень та дифузійної здатності СО протягом попередніх 6-12 міс; поширення змін типу матового скла та картина «стільникового» легені при КТВР; збільшення числа нейтрофілів та/або еозинофілів у лаважній рідині. Клінічним еквівалентом прогресуючого ІЗЛ є посилення задишки.
Легенева гіпертензія визначається як підвищення тиску в легеневій артерії вище 25 мм Hg у спокої або 30 мм Hg при фізичних навантаженнях. Легенева гіпертензія може бути первинною (ізольованою) – внаслідок ураження судин або вторинної – внаслідок ураження інтерстиціальної тканини легень, розвивається в середньому у 10% хворих, переважно на пізніх стадіях хвороби та при лімітованій формі ССД. Основною клінічною ознакою легеневої гіпертензії, як і при ІЗЛ, є задишка, яка має тенденцію до швидкого прогресування протягом декількох місяців. Аускультативною ознакою легеневої гіпертензії є акцент і роздвоєння другого тону на легеневій артерії та тристулковому клапані, особливо явне на висоті вдиху. Предиктором легеневої гіпертензії є ізольоване зменшення дифузійної здатності СО (<60% от должной величины).
Поразка серця:
Симптомами ураження серця є почуття дискомфорту або тривалі тупі болі у прекардіальній ділянці, серцебиття та аритмії, задишка у спокої або при навантаженнях. Болі у грудях можуть бути викликані також ураженням стравоходу або м'язів грудної стінки. У багатьох випадках ураження серця при ССД протікає безсимптомно та виявляється при інструментальному обстеженні.
Фіброз міокарда шлуночків - характерна патоморфологічна ознака склеродермічного ураження серця, що є причиною систолічної та діастолічної дисфункції лівого шлуночка зі зниженням фракції викиду.
Аритмії та порушення провідності серця виявляються у 70% хворих та відрізняються великою різноманітністю. Частими порушеннями ритму є суправентрикулярна тахікардія, політопні та групові екстрасистоли. Виразність аритмій корелює з тяжкістю ураження серця і суттєво погіршує прогноз, особливо у хворих з одночасним залученням скелетних м'язів, і може бути причиною раптової смерті. Порушення провідності серця проявляються в основному подовженням інтервалу РQ, дефектами всередині шлуночкової провідності та блокадою передньої лівої ніжки пучка Гіса. Ознаки міокардиту спостерігаються майже виключно у хворих із симптоматикою поліміозиту; міокардит асоціюється з низьким виживанням хворих. Поразка перикарда як адгезивного і, рідше, ексудативного перикардиту при спеціальному дослідженні виявляється у 70—80% хворих і частіше протікає безсимптомно. У поодиноких випадках спостерігається значний випіт у перикард, який може призвести до тампонади серця. Серцева недостатність розвивається рідко, але у випадках появи відрізняється рефрактерністю до терапії та несприятливим прогнозом.
Зміни серця можуть розвинутися вдруге, внаслідок патології легень (легенева гіпертензія) або нирок (склеродермічний нирковий криз).
Поразка нирок:
У клінічних дослідженнях у середньому у 50% хворих виявляються ті чи інші ознаки ниркової дисфункції: протеїнурія, гематурія, незначне підвищення креатиніну в крові, артеріальна гіпертензія. Слід враховувати, що ці зміни можуть бути викликані іншими причинами, такими як серцева недостатність, легенева гіпертензія, нефротоксична дія ліків та ін.
- Виражене ураження нирок - склеродермічний нирковий криз, що розвивається у 5-10% хворих, переважно у хворих з дифузною формою ССД. Характерними проявами склеродермічного ниркового кризу є: гостра ниркова недостатність, що гостро розвинулася і швидкопрогресує, зазвичай без попереднього захворювання нирок; злоякісна артеріальна гіпертензія, що асоціюється з високим рівнем реніну; нормальний сечовий осад або незначні зміни (мікроскопічна гематурія та протеїнурія). Протеїнурія може виявлятися задовго до розвитку ниркового кризу та посилюватися при розвитку даного ускладнення, але зазвичай не буває значною.
- Зміни, пов'язані з ураженням ниркових судин та артеріальною гіпертензією, у тому числі мікроангіопатична (неімунна) гемолітична анемія, тромбоцитопенія, гіпертензійна енцефалопатія та ретинопатія.
Особливістю склеродермічного ниркового кризу є раптовий початок, без попередніх ознак-провісників. Приблизно у 10% хворих на підвищення АТ не спостерігається — так званий нормотензивний склеродермічний нирковий криз. Без лікування (зазвичай протягом 1-2 місяців) розвивається термінальна ниркова недостатність. Факторами ризику склеродермічного ниркового кризу є дифузна форма, прийом високих доз ГК (понад 15 мг/день), AT до РНК-полімерази III.
Ураження нервової системи:Поліневритичний синдром, який може бути пов'язаний із феноменом Рейно або первинним ураженням периферичних нервів. Тригемінальна сенсорна невропатія спостерігається у 10% хворих і проявляється одно-або двостороннім онімінням обличчя, іноді у поєднанні з болем чи парестезіями. У хворих на дифузну форму ССД часто розвивається синдром зап'ясткового каналу. До інших проявів ССД відносяться синдром Шегрена (20%), ураження щитовидної залози (тиреоїдит Хашимото, тиреодит де Кервена), що веде до розвитку гіпотиреозу; первинний біліарний цироз у хворих на лімітовану форму ССД.

Лабораторні дослідження:

- Загальний аналіз крові:гіпохромна анемія, помірне підвищення ШОЕ (приблизно у половини хворих); зниження гематокриту; підвищення ШОЕ не корелює з клінічною активністю ССД і може бути пов'язане з латентною інфекцією (зазвичай бронхолегеневою).
- Загальний аналіз сечі: гіпостенурія, мікрогематурія, протеїнурія, циліндрурія, лейкоцитурія. Ступінь вираженості сечового синдрому варіює залежно від клінічної форми ураження нирок.
- біохімічний аналіз крові: характерні зміни відсутні.
- ІМУНОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ. АНФ виявляється у 95% хворих на ССД, зазвичай в помірному титрі. Важливе значення має визначення так званих склеродерма специфічних автоантитіл.
- ATScl-70, або AT до топоізомеру-зе-1, частіше виявляються при дифузній, ніж при лімітованій формі ССД. Присутність AT у поєднанні з носієм HLA-DR3/DRw52 в 17 разів збільшує ризик розвитку легеневого фіброзу при ССД. Титр AT корелює з поширеністю ураження шкіри та активністю хвороби. Виявлення ATScl-70 у хворих із ізольованим феноменом Рейно асоціюється з подальшим розвитком клініки ССД.
- Антицентромірні AT (АЦА) виявляються у 20% хворих на ССД, головним чином при лімітованій формі. Також виявляються у 12% хворих на первинний біліарний цироз (половина з яких має ознаки ССД), дуже рідко при хронічному активному гепатиті та первинній легеневій гіпертензії. - АЦА розглядаються як маркер розвитку ССД при ізольованому феномені Рейно.
- AT до РНК-полімерази III виявляються у 20-25% хворих, переважно з дифузною формою та ураженням нирок, асоціюються з несприятливим прогнозом.
Крім перерахованих автоантитіл, при ССД з меншою частотою виявляються інші антинуклеолярні AT, у тому числі:
- AT до Pm-Scl виявляються приблизно у 3-5% хворих на ССД у поєднанні з поліміозитом (ССД-по-ліміозит перехресний синдром);
- AT до ІЗ-РНП виявляються у 7% хворих та асоціюються з дифузною формою хвороби, первинною легеневою гіпертензією, ураженням скелетних м'язів та раннім дебютом хвороби;
- AT до U1-РНП виявляються в середньому у 6% хворих на ССД, асоціюються з ССД-ВКВ перехресним синдромом, артритами, ізольованою легеневою гіпертензією та раннім дебютом хвороби.
РФ виявляється у 45% хворих, головним чином при поєднанні із синдромом Шегрена.

Інструментальні дослідження
Капіляроскопія нігтьового ложа виявляє характерні для ССД зміни (дилатація та редукція капілярів) на ранній стадії хвороби, має високу чутливість та специфічність.
Оскільки для ССД характерна поразка багатьох вісцеральних систем, які можуть протікати безсимптомно (особливо на ранній стадії хвороби), для їх своєчасного виявлення та оцінки ступеня ураження необхідно проводити відповідні інструментальні дослідження, характер та частота яких визначаються клінічною формою, перебігом хвороби та необхідністю контролю ефективності терапії. (Таблиця 1).
Таблиця 1. Спеціальні дослідження внутрішніх органів при системній склеродермії.

1. Біохімічний аналіз крові (креатинін, К+, Na+, АЛТ, АСТ, загальний та прямий білірубін, ліпідний спектр, глюкоза)

1. Коагулограма
2. Добова протеїнурія
3. ВІДЛУННЯ-КГ
4. УЗДГ судин верхніх та нижніх кінцівок, судин нирок
5. УЗД ОБП, нирок
6. ФГДС, рН-метрія, манометрія стравоходу
7. Рентгеноскопія стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки з контрастуванням барієвою суспензією
8. КТ легень
9. Спірографія
10. Біопсія шкірно-м'язового клаптя, нирки

Диференціальний діагноз

Диференціальний діагноз:
Диференціальна діагностика ССД проводиться з іншими захворюваннями склеродермічної групи, за більшості яких відсутня феномен Рейно та ураження внутрішніх органів.
· Дифузний еозинофільний фасції-індурація шкіри починається з передпліч і/або гомілок з можливим поширенням на проксимальні відділи кінцівок і тулуб; пальці кистей та обличчя залишаються інтактними. Характеризується ураженням шкіри на кшталт «апельсинової кірки», згинальними контрактурами, еозинофілією, гіпергаммаглобулінемією та підвищенням ШОЕ. Приблизно в 1/3 випадків простежується зв'язок з попередньою надмірною фізичною навантаженням або травмою. Можливе розвиток апластичної анемії.
· Склеродрема Бушке - виражена індурація в області обличчя, шиї, плечового пояса. Нерідка зв'язок з попередньою інфекцією верхніх дихальних шляхів.
· Обмежена склеродермія - осередкове (бляшкова) і лінійне («удар шаблею», геміформа) ураження шкіри і тканин, що підлягають.
· Мультифокальний фіброз. Основні локалізації: ретроперитонеальний, інтраперитонеальний та медіастинальний фіброз; рідше - вогнища фіброзу в легенях, очниці (псевдопухлина очей-ниці), щитовидної залозі (тиреоїдит Ріделя) та ін. До малих форм відносять також контрактури Дюпюїтрена і келоїд. Нерідко поєднання 2-3 і більш локалізацій процесу.
· Пухлинносоційована (паранеопластична) склеродермія - варіант паранеопластичного синдрому, який проявляється переважним розвитком фіброзу в періартикулярних тканинах, контрактурами або за типом торпідної до терапії ССД з переважанням периферичної симптоматики.
· Псевдосклеродермія-зміни шкіри, що спостерігаються при вроджених або набутих порушеннях метаболізму: порфірія, фенілкетонурія, амілоїдоз, синдром Вернера, синдром Ротмунда; діабетичнапсевдоскле-родермія; склеромікседема та ін.
· Синдром Вернера (прогерія дорослих, дефект гена ламіну) проявляється склеродермоподібними змінами шкіри (особливо кінцівок) та скелетних м'язів, розвитком катаракти, гіпогеніталізму, передчасного артеріо-склерозу, інсулярної недостатності, підвищеним ризиком розвитку остеосаркоми; спостерігають частіше у чоловіків віком 20-30 років. Ротмунд-Томсон синдром (атрофічна пойкілодермія). Клінічно: пойкілодермія обличчя та кінцівок, двостороння катаракта, дистрофія волосся (нігтів і зубів), гіпогонадизм, порушення ендохондрального окостеніння, артеріосклероз і карликовість, гіперпігментація шкіри, телеангіектазії, атрофічний дерматоз, анемічний . Синоніми: катаракта, дистрофія Ротмунд.
. Феномен Рейноє одним з основних симптомів, що визначають необхідність диференціальної діагностики ССД з іншими системними захворюваннями сполучної тканини: змішаним захворюванням сполучної тканини, антисинтетазним синдромом в рамках полі/дерматоміозиту.

Лікування за кордоном

Пройти лікування в Кореї, Ізраїлі, Німеччині, США

Отримати консультацію з медтуризму

Лікування

Цілі лікування:
- профілактика та лікування судинних ускладнень
- Пригнічення прогресування фіброзу
- профілактика та лікування уражень внутрішніх органів.
Тактика лікування:
. Рання діагностика та адекватна терапія значною мірою визначають ефективність лікування та прогноз, особливо при швидкопрогресуючій дифузній ССД. Лікування має бути максимально індивідуалізованим залежно від клінічних проявів та активності захворювання.

Немедикаментозне лікування:
Уникати психоемоційних навантажень, тривалого впливу холоду та вібрації, зменшити перебування на сонці. Для зменшення частоти та інтенсивності нападів вазоспазму рекомендувати носіння теплого одягу, в тому числі нижню білизну, що зберігає тепло, головні убори, вовняні шкарпетки і рукавиці замість рукавичок. З цією ж метою рекомендувати хворому припинення куріння, відмову від споживання кави та напоїв, що містять кофеїн, уникати прийому симпатоміметиків (ефедрин, амфетамін, ерготамін), в-адреноблокаторів.

Медикаментозне лікування:
Основними напрямками медикаментозного лікування є судинна, протизапальна та антифіброзна терапія, а також лікування вісцеральних проявів ССД.
1. Судинна терапія спрямована насамперед лікування феномена Рейно. Крім того, при ССД застосовують такі ЛЗ:
Силденафіл – інгібітор фосфодіестерази, у дозі 50 мг на день сприяє загоєнню дигітальних виразок у хворих на ССД, у яких не спостерігалося ефекту при застосуванні блокаторів кальцієвих каналів.
Бозентан – неселективний антагоніст рецепторів ендотеліну-1, застосовується для лікування легеневої гіпертензії; у дозі 125 мг на добу вдвічі знижує ймовірність появи нових дигітальних виразок.
2. Протизапальні та цитотоксичні препарати застосовують на ранній (запальній) стадії ССД та швидкопрогресуючому перебігу захворювання:
· НПЗЗ у стандартних терапевтичних дозах показані для лікування м'язово-суглобових проявів ССД, стійкої субфебрильної лихоманки (висока лихоманка нехарактерна для ССД).
· Глюкокортикоїди показані при прогресуючому дифузному ураженні шкіри та явних клінічних ознаках запальної активності (міозит, альвеоліт, серозит, рефрактерний артрит, тендосиновіт) у невеликих (не більше 15-20 мг/добу) дозах. Прийом вищих доз збільшує ризик розвитку нормотензивного склеродермічного ниркового кризу.
· Циклофосфамід у комбінації з ГК застосовується для лікування ІЗЛ (див. далі Поразка легень).
· Метотрексат здатний зменшити поширеність та вираженість ущільнення шкіри, але не впливає на вісцеральну патологію. Показанням для метотрексату є поєднання ССД із РА або поліміозитом.
· Циклоспорин позитивно впливає на динаміку шкірних змін, проте нефротоксичність та висока ймовірність розвитку гострого ниркового кризу на фоні лікування серйозно обмежує застосування препарату при ССД.

1. Антифіброзна терапія показана на ранній стадії (протягом перших 5 років хвороби) або при наростанні вираженості та поширеності ущільнення шкіри у хворих на дифузну системну склеродермію. D-пеніциламін - основний препарат, що пригнічує розвиток фіброзу. Ефективна доза препарату 250-500 мг на добу.

1. Преднізолон, 5 мг, таб
2. Метилпреднізолон 4 мг, 16 мг, табл.
3. Метилпреднізолон 250мг, 500мг, фл.
4. Преднізолон, 30 мг, амп

1. Д-пеніциламін (купреніл) 250мг, табл.

1. Циклоспорин 25 мг, 100 мг, капс
2. Циклофосфамід 50 мг, драже
3. Циклофосфамід 200 мг, флак
4. Метотрексат 2,5 мг, табл.

1. Пентоксифілін 2%, 5 мл, амп
2. Вазапростан 20 мг/5мл

1. Гепарин 5000 МО, флак
2. Клексан 0,4мл, шприц
3. Фраксипарин 0,3мл, 0,4мл, шприц
4. Варфарін

Госпіталізація

Показання до госпіталізації:
– Вперше виявлена ​​ССД, особливо рання стадія дифузної форми.
- Множинні рецидивні виразкові ураження шкіри та гангрена пальців кистей та стоп.
- Прогресуюча поразка легень (фіброзуючий альвеоліт, легенева гіпертензія), серця (ексудативний перикардит), ШКТ (черевний біль, псевдо-ілеус, синдром мальабсорбції).
- розвиток склеродермічного ниркового кризу (злоякісна гіпертензія, підвищення креатиніну крові).

Профілактика

Профілактичні заходи:Етіологія ССД невідома, тому первинна профілактика захворювання не проводиться. Профілактичні заходи зводяться до запобігання загостренню захворювання та розвитку побічних ефектів лікарської терапії.

Інформація

Джерела та література

1. Протоколи засідань Експертної комісії з питань розвитку охорони здоров'я МОЗ РК, 2013
   1. Список використаної литературы: 1. Ревматичні захворювання. За ред. Дж.Х. Кліпела, Дж.Х. Стоуна, Л.Дж. Кроффорд, П.Х. Уайт, 2012р. 2. Ревматологія, Під ред. Н.А. Шостак, 2012р. 3. Діагностика та лікування у ревматології. Проблемний підхід, Пайл К., Кеннеді Л. Переклад з англ. / За ред. Н.А. Шостак, 2011р. 4. Ревматологія: Клінічні рекомендації / за ред. Акад. РАМН Є.Л. Насонова. - 2-ге вид., Випр. та дод. - М: Геотар-Медіа, 2010. - 752 с. 5. Smolen JS, Landewe R., Breedveld F.C. та ін. EULAR прихильності до управління роматонідної arthritis withsynthetic і biological disease-modifying antirheumatic drugs. AnnRheumDis, 2010; 69:964–75. 6. Дифузні хвороби сполучної тканини: посібник для лікарів/під ред. проф. В.І. Мазурова. - СПб: СпецЛіт, 2009р. 192 с. 7. Вест С.Дж. – Секрети ревматології, 2008р. 8. Ревматологія: національне керівництво / за ред. О.Л. Насонова, В.А. Насонової. – М.: ГЕОТАР-Медіа, 2008 р. – 720 9.Федеральний посібник з використання лікарських засобів (формулярна система). Випуск VIII. Москва, 2007. 10. Білоусов Ю.Б. – Раціональна фармакотерапія ревматичних захворювань, 2005р. 11. Диференціальний діагноз внутрішніх хвороб: алгоритмічний підхід. П.М. Хілі, Е.Дж. Джекобсон. Біном, Москва, 2003. 12. .Васкуліти. Грінштейн Ю.І., Красноярськ: ІПК "Платина", 2003., 224 с. 13. Системний червоний вовчак- Донецьк: КП Регіон, 2003 - 464 с. 14. Раціональна фармакотерапія ревматичних захворювань. Посібник для практикуючих лікарів. За редакцією В.А. Насонова, Е.Л.Насонова. Літтерра, Москва, 2003. 15. Ревматичні хвороби: номенклатура, класифікація, стандарти діагностики та лікування-В.М. Коваленко, Н.М. Шуба – К.: ТОВ “Катран груп”, 2002. – 214 с. 16. Васкуліти та васкулопатії. О.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкіна. Верхня Волга, Ярославль, 1999. 17. Рідкісні та атипові синдроми та захворювання в клініці внутрішніх хвороб - Ганджа І. М., Децик Ю. І., Пелещук А. П. та ін; За ред. І. М. Ганджі. - Київ: Здоров'я. 1983. - 544 с.

Інформація

Критерії оцінки для проведення моніторингу та аудиту ефективності впровадження протоколу

Рецензент:Кушекбаєва А.Є.,к.м.н., доцент кафедри ревматології АГІУВ

Результати зовнішнього рецензування:оцінка позитивна, рекомендується до використання

Список розробників протоколу із зазначенням кваліфікаційних даних
1. Тогізбаєв Г.А. - доктор медичних наук, головний позаштатний ревматолог МОЗ РК, завідувач кафедри ревматології АГІУВ
2. Сейсенбаєв А.Ш. - доктор медичних наук, професор
3. Аубакірова Б.А. - головний позаштатний ревматолог м. Астана
4. Сарсенбайули М.С. – головний позаштатний ревматолог Східно-Казахстанської області
5. Омарбекова Ж.Є. - головний позаштатний ревматолог м. Сімей
6. Нургалієва С.М. - головний позаштатний ревматолог Західно-Казахстанської області
7. Куанишбаєва З.Т. – головний позаштатний ревматолог Павлодарської області

Вказівка ​​умов перегляду протоколу:наявність нових методів діагностики та лікування, погіршення результатів лікування, пов'язаних із застосуванням цього протоколу.

Прикріплені файли

Увага!

• Займаючись самолікуванням, ви можете завдати непоправної шкоди своєму здоров'ю.
• Інформація, розміщена на сайті MedElement та в мобільних додатках "MedElement (МедЕлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Захворювання: довідник терапевта", не може і не повинна замінювати очну консультацію лікаря. Обов'язково звертайтеся до медичних закладів за наявності будь-яких захворювань або симптомів, що вас турбують.
• Вибір лікарських засобів та їх дозування повинен бути обумовлений з фахівцем. Тільки лікар може призначити потрібні ліки та його дозування з урахуванням захворювання та стану організму хворого.
• Сайт MedElement та мобільні програми "MedElement (МедЕлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Захворювання: довідник терапевта" є виключно інформаційно-довідковими ресурсами. Інформація, розміщена на цьому сайті, не повинна використовуватись для самовільної зміни приписів лікаря.
• Редакція MedElement не несе відповідальності за будь-які збитки здоров'ю або матеріальні збитки, які виникли в результаті використання даного сайту.

У нашій країні прийнято термін «виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки». Однак у підлітковому віці локалізація виразки у шлунку практично не зустрічається, тому використовується термін «дуоденальна виразка».

Дуоденальна виразка– це хронічне рецидивне захворювання, що характеризується формуванням виразки в дванадцятипалій кишці внаслідок розладу механізмів нервової та гуморальної регуляції гастродуоденальної системи.

Етіологія. Основне значення має обтяжена спадковість, що реалізується через такі фактори:

§ лейкоцитарні антигени гістосумісності, деякі з них часто зустрічаються у хворих;

§ група крові 0(I), Rh(+);

§ загальна кількість та реактивність обкладувальних клітин, що визначають продукцію соляної кислоти;

§ кількість та реактивність головних клітин, що продукують пепсиноген;

§ кількість та реактивність додаткових клітин (слиз);

§ характер кровопостачання слизової оболонки;

§ наявність Helicobacter pylori – бактерії, що підтримує, а можливо, викликає загострення хвороби. Вона локалізується в підслизовому шарі препілоричного відділу, вражає слизову оболонку, змінюючи її епітелій, стійка до соляної кислоти. Її токсини блокують гальмування секреції соляної кислоти.

За наявності обтяженої спадковості розвитку захворювання сприяють патогенні типи виховання – емоційне заперечення батьками та ставлення як до кумира сім'ї. Часто дуоденальна виразка розвивається на тлі хронічного дуоденіту.

Такі чинники, як нерегулярний прийом їжі, т.зв. «нервові переживання», відхилення від здорового способу життя, нераціональна дієта, куріння, зловживання алкоголем вважаються зухвалимиЗагострення хвороби.

Таким чином, виразка формується в результаті порушення рівновагиміж факторами захисту та факторами агресії.

До факторів агресії відносять високу кислотоутворення, його безперервність, включаючи нічний час, високу протеолітичну активність шлункового соку, прискорене спорожнення шлунка, знижену резистентність слизової оболонки 12-палої кишки.

клініка.

Скарги хворих:

§ Біль -тривала, триває годинами, часто має гризучий характер, інтенсивність її індивідуальна. Болю може бути, тоді її еквівалентом служить печія, нудота. Біль зникає після їжі та теплого пиття, прийому лугів або кровотечі. Локалізація болю: частіше в епігастріїза середньою лінією або в так званій гастродуоденальної зони,іноді у правому підребер'ї. Болі ритмічні, з'являються через 1,5 – 2 години після їжі, тобто. на висоті травлення («пізні»), при тривалих перервах між їдою (голодні, нічні та натще). Загострення частіше виникають навесні та восени. Характер болю змінюється при супутніх ураженнях інших відділів травної системи.

§ Диспепсичні скарги– нудота та блюванняяк результат гіпертонусу блукаючого нерва. Блювота приносить полегшення, усуває біль і легко закріплюється у вигляді синдрому «звичного блювання». Апетит збережений чи підвищений.

Особливості дуоденальної виразки у підлітків.

Захворювання нерідко починається у підлітковому віці. Клінічні прояви захворювання у дітей атипові, у початковому періоді переважають астенічніскарги. Крім того, підлітки менше звертають увагу на свою хворобу, їм рідко проводиться рентгенологічне та ендоскопічне обстеження, що сприяє пізньої діагностикизахворювання. Характерно швидке залучення до патологічного процесу інших органів травлення (жовчні шляхи, підшлункова залоза, товста кишка), у дівчат порушується оваріально-менструальна функція.

М.В.Лукашева (1976) виділяє латентну та гоструформи.

При латентної формивідзначається змащений початок, болі аритмічні, не пов'язані з прийомом їжі; болісна нудота і сильне блювання виникають у будь-який час доби. Характерні печія, гикавка, відрижка повітрям та гіперсалівація. Апетит знижений, є дефіцит маси тіла. Різко виражені стомлюваність, збудливість та дратівливість.

Гостра формаПочаток хвороби проявляється після нервово-емоційних стресів або при становленні менструального циклу у дівчат. Болі ритмічні, пов'язані з їдою, часто нічні з типовою локалізацією. Є печія, блювання на висоті болю, запори.

Підйом захворюваності збігається з пубертатним періодом. Після настання статевої зрілості частота захворюваності у кілька разів вища у юнаків, ніж у дівчат.

Діагностика

Виявлення обтяженої спадковості.

Визначення типу акцентуації характеру (емоційно-лабільний та лабільно-істероїдний), психологічних особливостей зі схильністю до фіксації тривоги.

Інструментальні методи – фіброгастродуоденоскопія, яка виявляє зміни слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки.

Рентгенографія шлунка та 12-палої кишки використовується як допоміжний метод діагностики.

Ускладнення.Кровотеча, перфорація, пенетрація, стеноз.

Лікування.

1. Постільний режим при загостренні, сприяє зниженню тонусу та моторики шлунка, зменшенню болю та швидкому загоєнню виразки;

2. Створення фізичного та психічного спокою;

3. Харчування – зазвичай призначається дієта №1, але останнім часом від застосування відмовляються. Рекомендується регулярний 4-5 кратний прийом їжі при термічному, механічному та хімічному щадженні ШКТ. Їжа збагачується білками, жирами, вітамінами та залізом.

4. Стаціонарне лікування для підлітків обов'язково, щодо дорослих можлива схема переривчастого стаціонарного лікування.

5. Психотерапія.

6. Медикаментозне лікування передбачає мінімум препаратів, спрямованих на зниження агресивних властивостей шлункового соку, придушення Н. pylori, усунення порушень моторики, надлишкового кислото- та ферментоутворення, захист слизової оболонки, стимуляцію відновлювальних процесів:

§ Невсмоктуються антациди, які нейтралізують HCl, мають обволікаючу дію (містять трисилікат магнію або гідроксид алюмінію) – алмагель по 1 ст. ложці 4 десь у день через 1 годину після їжі; альфогель, анацид, гелюсил, маалокс.

§ Обволікаючі антациди - сукралфат, вентер, андапсин, вулькогант. Ці препарати створюють захисну плівку на слизовій оболонці та адсорбують пепсин, HCl та жовчні кислоти.

§ Периферичні М-холіноблокатори - гастроцепін (гастрозем) пригнічує секрецію HCl і вироблення пепсиногену, уповільнює евакуацію зі шлунка, призначається по 50-75 мг внутрішньо 2 рази на день.

§ Блокатори Н 2 -рецепторів – знижують секрецію соляної кислоти та пепсиногену, підвищують секрецію слизу, нормалізують моторику шлунка та 12-палої кишки, сприяючи прискоренню загоєння виразки.

На ринку є Н 2 блокатори п'яти поколінь:

1-е покоління – циметидин (гістоділ) – застосовувати не слід;

2-ге покоління – ранітидин (ранісан, зантак),у 4-5 разів сильніший за циметидин, не вражає печінку і гонади;

3-тє покоління – фамотидин (гастростдін, квамател). Побічні явища дуже рідкісні;

4-е та 5-е покоління – нізатидин та роксатидин.

§ Блокатор протонного насоса – омепразол (лосек, омепрол, омез).

Блокує синтез соляної кислоти.

§ Знищення H. Pylori - Де-Нол (трібімол, вентрісол).

Цей препарат пригнічує H. Pylori, захищає слизову оболонку в області виразкового дефекту, адсорбує пепсин і соляну кислоту, прискорює загоєння виразки. Застосовується по 1-2 таблетки або по 1-2 чайні ложки 3 рази на день за 30 хвилин до їди, а також на ніч.

З цією ж метою використовується бісмофальк.

Антибактеріальна терапія проводиться також:

v напівсинтетичними пеніцилінами – ампіцилін, ампіокспо 0,5 г 4 десь у день 10-14 днів. Більш ефективний амоксицилінта його більш стійке похідне аугментин.

v Препаратами еритроміцинового ряду – кларитроміцином.

Застосовуються комбінації препаратів: метронідазол, Де-Нол, тетрациклін або амоксицилін; омепразол, Де-Нол, аугментин.

§ Репаранти – даларгін,-сприяє регенерації слизової оболонки.

До репарантів нового покоління належать простагландини 2 і I-енпростил, мізопростол, сайтотек, ріопростіл.

Після курсу лікування необхідна вторинна профілактика, особливо хворим із високим ризиком рецидивів та ускладнень: злісним курцям, при тривалому виразковому анамнезі, при гіперацидному стані.

Хірургічне лікування необхідне при ускладненнях чи їх загрозі. Неускладнена виразка лікується консервативно.

Місцеве лікування - лазеротерапія, УФО, обколювання гепарином або лідазою.

Диспансерне спостереженняпередбачає регулярний огляд гастроентеролога, консультація хірурга, ЛОР-лікаря за показаннями, контроль за масою тіла, фізичним та статевим розвитком, ФГДС не рідше 1 разу на рік.

Щадна дієта на 1 місяць після загострення, потім вільна при 4-5 кратному прийомі їжі. Заборонено прийом алкоголю та куріння. Санація осередків інфекції. Протирецидивне лікування.

Заняття фізичною культурою у спец. групі не раніше ніж через рік після закінчення лікування, тобто при стійкій ремісії.

Школярі звільняються від випускних іспитів.

Системна склеродермія - це захворювання, що зачіпає різні органи, в основі якого лежить зміна сполучної тканини з переважанням фіброзу та ураження кровоносних судин на кшталт облітеруючого ендартеріїту.

Частота народження системної склеродермії становить приблизно 12 випадків на 1млн населення. Жінки хворіють у сім разів частіше, ніж чоловіки. Захворювання найбільше поширене у віковій групі 30-50 років.

Причини системної склеродермії

Часто захворювання передують такі фактори, як інфекції, переохолодження, стреси, видалення зуба, тонзилектомія, гормональні зміни в організмі жінки (вагітність, аборт, клімакс), контакт із токсичними хімічними речовинами, вакцинація.

Точну причину виникнення захворювання не встановлено. В даний час однією з основних є теорія генетичної схильності. Встановлено сімейні випадки захворювання. Крім того, у родичів хворого виявляється більш висока частота розвитку інших ревматичних хвороб (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак) порівняно із загальною популяцією. На користь теорії про вірусний вплив свідчить виявлення змін імунітету, пов'язані з діяльністю вірусів (особливо ретровірусів та герпес-вірусів). Але конкретний штамп вірусу, що викликає системну склеродермію, поки що не знайдено.

Симптоми системної склеродермії

Основною ознакою захворювання є посилення функції фібробластів. Фібробласти - це основні клітини сполучної тканини, які синтезують колаген та еластин, за рахунок чого сполучна тканина відрізняється великою міцністю та водночас еластичністю. При підвищенні функції фібробласти починають у великій кількості виробляти колаген, посилюється фіброутворення. У фіналі у різних органах та тканинах утворюються осередки склерозу. Крім того, фіброзні зміни торкаються і судинної стінки, яка потовщується. Створюється перешкоди току крові, як наслідок, утворюються тромби. Такі зміни судин призводять до порушення нормального кровопостачання тканин та розвитку ішемічних процесів.

Сполучна тканина широко представлена ​​в організмі, тому при системній склеродермії уражаються практично всі органи та тканини. Тому симптоми захворювання дуже різноманітні.
При гострому швидкопрогресуючому варіанті захворювання характерно розвиток склеротичних змін шкіри та фіброзу внутрішніх органів протягом одного – двох років від початку захворювання. У цьому варіанті дуже швидко з'являється постійно висока температура тіла, втрата маси тіла. Смертність хворих при гострому швидкопрогресуючому варіанті висока.

Для хронічного перебігу системної склеродермії характерні початкові ознаки захворювання як синдрому Рейно, ураження шкіри чи суглобів. Ці прояви можуть бути ізольованими протягом багатьох років. Згодом у клінічній картині з'являються симптоми ураження внутрішніх органів.

Ураження шкіриє найхарактернішою ознакою системної склеродермії та зустрічається у більшості пацієнтів. Спочатку уражається шкіра обличчя та кистей рук. У типових випадках склеродермічні зміни проходять стадії ущільнення шкіри за рахунок набряку, потім відбувається індурація (ущільнення шкіри внаслідок фіброзу) та часткова атрофія тканин. При цьому шкіра на обличчі стає щільною і нерухомою, за рахунок її натягу формуються кисетоподібні зморшки навколо рота, обличчя набуває схожості з маскою.

Склеродактилія також є характерною ознакою захворювання. При цьому формується ущільнення шкіри кистей з розвитком деформації пальців («сосископодібні» пальці).

Поряд із ущільненням шкіри також виявляються трофічні порушення у вигляді виразок, нагноєнь, деформації нігтьових пластинок та поява вогнищ облисіння.

Судинні порушенняє найчастішою початковою ознакою захворювання. Найбільш поширеними є вазоспастичні кризи (синдром Рейно). У цьому під впливом холоду, хвилювання чи за відсутності зовнішніх причин виникає звуження дрібних судин, зазвичай, кистей рук. Це супроводжується онімінням, зблідненням або навіть посиненням кінчиків пальців. При прогресуванні захворювання за рахунок ішемії тканин на кінчиках пальців утворюються виразки, що довго не гояться («щурі укуси»). У важких випадках розвивається некроз останніх фалангів пальців.

Ураження суглобівпроявляється болями в них, ранковою скутістю, тенденцією до згинальних деформацій за рахунок ущільнення та атрофії тканин навколо суглоба. При обмацуванні уражених суглобів з них можливо визначення шуму тертя сухожиль. Для системної склеродермії характерним є ущільнення м'язів, а також їх атрофія. Захворювання кісток проявляється остеолізом (руйнуванням) кісток пальців із укороченням фаланги.

Остеоліз дистальних фаланг пальців

Найбільш уразливими органами травної системи при системній склеродемії є стравохід та кишечник. У стравоході з допомогою ущільнення його стінки формується склеротична деформація з порушенням нормального пасажу їжі. Пацієнти пред'являють скарги на відчуття грудки за грудиною, нудоту, печію, позиви на блювання. При значній деформації може знадобитися хірургічна операція для розширення просвіту стравоходу. Кишечник уражається рідше, але симптоми його захворювання значно знижують якість життя пацієнтів. У клінічній картині переважають біль, діарея, зниження маси тіла. Для поразки товстої кишки характерні запори.

Ураження легеньв даний час виходить на перший план серед причин смертності хворих із системною склеродермією. Характерні два типи ураження легень: інтерстиціальне захворювання – фіброзуючий альвеоліт та дифузний пневмосклероз, а також легенева гіпертензія. Зовнішні прояви інтерстиціального ураження неспецифічні і включають задишку, сухий кашель, загальну слабкість, швидку стомлюваність. Легенева гіпертензія проявляється прогресуючою задишкою, формуванням застою крові в легенях та серцевою недостатністю. Нерідко тромбоз легеневих судин та гостра правошлуночкова недостатність стає причиною смерті хворих.

Для склеродермії характерна поразка всіх верств серця. При фіброзі міокарда серце збільшується в розмірах, формується застій крові в порожнинах з серцевою недостатністю. Дуже часто через порушення іннервації збільшеного серця у пацієнтів виникають аритмії. Аритмії є головною причиною раптової смерті у хворих на склеродермію. При склерозі клапанів серця формуються вади на кшталт стенотичних. А при фіброзі перикард розвивається адгезивний перикардит.

В основі ураження нироклежить склероз дрібних кровоносних судин із розвитком ішемії та загибелі клітин нирок. При прогресуючому варіанті склеродермії часто розвивається нирковий криз, для якого характерний раптовий початок, швидкий розвиток ниркової недостатності та злоякісної гіпертонії. Для хронічного варіанту склеродермії властиво помірно виражена зміна нирок, яка тривалий час залишається безсимптомною.

Діагностика системної склеродермії

Діагноз системної склеродермії є достовірним за наявності одного великого або двох малих критеріїв (Американська колегія ревматологів).

«Великий» критерій:
- проксимальна склеродермія: симетричне потовщення шкіри в ділянці пальців, з поширенням проксимально від п'ястково-фалангових та плюснефалангових суглобів. Зміни шкіри можуть спостерігатися на обличчі, шиї, грудній клітці, животі.
«Малі» критерії:
- Склеродактилія: перераховані вище шкірні зміни, обмежені пальцями.
- Дигітальні рубчики-ділянки западання шкіри на дистальних фалангах пальців або втрата речовини подушечок пальців.
- двосторонній базальний пневмофіброз; сітчасті або лінійно-вузлові тіні, найбільш виражені у нижніх відділах легень при стандартному рентгенологічному обстеженні; можуть бути прояви на кшталт «стільникового легені».

У Росії її було запропоновано такі ознаки системної склеродермії.

Лікування системної склеродермії

Хворим на склеродермію рекомендується дотримуватися певного режиму: уникати психоемоційних потрясінь, тривалого впливу холоду та вібрації. Необхідно носити одяг, що зберігає тепло, для зменшення частоти виникнення та вираженості нападів вазоспазму. Рекомендується кинути палити, відмовитися від напоїв, що містять кофеїн, а також від препаратів, що викликають звуження судин: симпатоміметики (ефедрин), бета-адреноблокатори (метопролол).

Основними напрямками лікування при склеродермії є:

Судинна терапія для лікування синдрому Рейно з ознаками ішемії тканин, легеневої гіпертензії та нефрогенної гіпертонії. Застосовуються інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (еналаприл), блокатори кальцієвих каналів (верапаміл) та простагландін Е. Крім того, для профілактики утворення тромбів застосовують антиагреганти (курантил).

Протизапальні препарати доцільно призначати на ранніх стадіях розвитку захворювання. Рекомендовано нестероїдні протизапальні препарати (ібупрофен), гормональні препарати (преднізолон) та цитостатики (циклофосфан) за певною схемою.

Для придушення надлишкового фіброутворення застосовуються пеніциламін.

Хірургічне лікування системної склеродермії полягає у усуненні дефектів шкіри шляхом пластичної операції, а також усунення звуження стравоходу, ампутації відмерлих ділянок пальців.

Ускладнення системної склеродермії та прогноз

При швидкопрогресуючій формі склеродермії прогноз несприятливий, захворювання закінчується летальним кінцем через 1-2 роки після маніфестації навіть за своєчасного початку лікування. При хронічній формі при своєчасному та комплексному лікуванні п'ятирічна виживання становить до 70%.

Лікар терапевт Сироткіна О.В.

01.10.2017

Системна склеродермія (ССД) - це системне захворювання сполучної тканини, яке характеризується фіброзом, пошкодженням судин та імунологічними відхиленнями з різним ступенем залучення внутрішніх органів. Незважаючи на те, що часто ССД клінічно поділяються на два підтипи за ступенем ураження шкіри - дифузний і обмежений (лімітований), феномен Рейно та його ускладнення є універсальними ознаками захворювання, які зустрічаються більш ніж у 95% пацієнтів. Добре відомо, що ангіопатія при ССД викликає порушення мікроциркуляції з ішемією органів, активацією фібробластів та подальшим розвитком великого фіброзу. У зв'язку з цим феномен Рейно є потенційно небезпечним симптомом, оскільки він досить часто прогресує до виразок (у 50% пацієнтів), приводячи до гангрени кінцівки.

Серйозність ситуації пов'язана з формуванням структурних порушень та функціональних судинних аномалій при феномені Рейно в рамках ССД на відміну від первинних (ідіопатичних) форм даного феномену, коли судинні відхилення є повністю оборотними та ніколи не прогресують до незворотної травми тканин. Таким чином, дигітальна васкулопатія є одним із факторів, що призводять до хронічного ішемічного болю та інвалідності у пацієнтів із ССД.

Первинний феномен Рейно є тимчасовим оборотним вазоспастичним явищем. Феномен Рейно є епізодами минущої ішемії внаслідок вазоспазму артерій, прекапілярних артеріол і шкірних артеріовенозних анастомозів під впливом холоду та емоційного стресу. Найчастіше він торкається пальців рук і ніг, кінчики вух, ніс і соски. Як правило, зміни кольору шкіри зазнають трьох фаз: початкова блідість, ціаноз і еритема як вираз компенсаторної вазодилатації. Клінічні прояви феномена Рейно можна згрупувати наступним чином:

• найчастіше зміни забарвлення спостерігаються на пальцях кистей;
• зміни починаються однією пальці, надалі поширюються інші пальці і стають симетричними обох кистях;
• найчастіше залучаються II-IV пальці пензлів, великий палець зазвичай залишається недоторканим;
• зміна забарвлення шкіри може відзначатися і на інших ділянках - вушні раковини, кінчик носа, обличчя над колінами;
• під час атак Рейно можлива поява сітчастого ліведо на кінцівках, що відбувається після завершення вазоспазму;
• у поодиноких випадках спостерігається поразка мови, що проявляється його онімінням і минущими порушеннями мови (мова стає невиразною, змащеною);
• значна частина хворих скаржаться на сенсорні порушення (оніміння, поколювання, біль) під час атаки.

Поширеність феномена Рейно становить менше 10% у загальній популяції. N.A. Flavahan (2015) у недавньому огляді акцентує увагу на терморегуляторних механізмах як основі для розуміння феномену Рейно, наголошуючи на ролі артеріовенозних анастомозів та підвищеній активності α2-адреноблокаторів у зниженні кровотоку.

Феномен Рейно при ССД є наслідком структурних та функціональних судинних порушень із вираженою проліферацією інтими дистальних артерій кінцівок (дигітальних артерій). Судинні зміни мають подвійний характер. З одного боку, значна проліферація та фіброз інтими, ендотеліальне пошкодження призводять до посилення вивільнення судинозвужувальних медіаторів та одночасного зниження рівнів судиннорозширювальних молекул. З іншого боку, часті епізоди вазоспазму призводять в кінцевому підсумку до прогресуючої ішемії тканин, продукції вільних супероксидних радикалів і ще більше посилюють патологічні зміни в тканинах. Патофізіологія феномена Рейно пов'язана зі складними механізмами та передбачає взаємодію між судинними, внутрішньосудинними факторами та механізмами нервового контролю.

Діагноз феномена Рейно встановлюється в першу чергу на підставі скарг та клінічних симптомів і вважається достовірним при позитивній відповіді на три наступні питання:

1. Чи спостерігається незвичайна чутливість пальців до холоду?
2. Чи змінюється колір пальців під впливом холоду?
3. Чи стають вони білими та/або синюватими?

При позитивному відповіді всі три питання діагноз феномена Рейно є достовірним.

Вторинний феномен Рейно найчастіше зустрічається при системних захворюваннях сполучної тканини з найбільшою поширеністю при ССД (до 95% випадків), а також при системному червоному вовчаку (близько 40%), дерматоміозіті в рамках антисинтетазного синдрому (близько 25%), ревматоїдному арт. %). Діагностичні критерії первинного та вторинного феномену Рейно представлені в таблиці 1 .

Прийнято вважати, що виразка кінчиків (подушечок) пальців є наслідком ішемії, тоді як виразка на розгинальній поверхні пальців має «травматичний» характер. До сьогоднішнього дня ми не мали достатньої кількості доказів цієї теорії. Проте дослідження B. Ruaro та співавт. (2015), що включило 20 пацієнтів з ССД та виразками пальців, продемонструвало достовірне зниження кровотоку в місці утворення виразок пальців та покращення його при загоєнні. Ішемізація тканин також є основою розвитку остеолізу, переважно нігтьових фаланг.

Можливості прогнозування розвитку дигітальних виразок мають велике клінічне значення, оскільки це дозволить виділити групу пацієнтів, які потребують цілеспрямованих профілактичних впливів. Останнім часом у ході кількох досліджень були описані предиктори виразок при ССД та прогностичні фактори. У великому проспективному дослідженні (n=623) за участю пацієнтів з ССД було встановлено, що до найбільш сильних факторів ризику розвитку нових дигітальних виразок протягом наступних 6 місяців відносяться: щільність капілярів на середньому пальці домінуючої руки (анормальна капіляроскопічна картина), кількість виразок травник тракту та наявність вихідної критичної ішемії. До інших предикторів виразок кінчиків пальців слід відносити наявність антитіл до топоізомерази (anti-Scl-70), наявність антитіл до рецептора типу А ендотеліну-1 (ЕТ-1), збільшення циркулюючих рівнів ЕТ-1, а також тяжкість змін термографії. У систематичному огляді PRISMA I. Silva та співавт. (2015) підсумовували фактори ризику розвитку дигітальних виразок, якими є: підтип дифузного ураження шкіри при ССД, ранній дебют феномену Рейно, наявність антитіл до топоізомерази (anti-Scl-70), анормальна картина капіляроскопії, підвищення рівнів ЕТ-1 та низький зростання ендотелію судин (VEGF)

Одночасно визнається, що наявність дигітальних виразок пов'язане з тяжким перебігом хвороби та навіть підвищеною смертністю. У багатофакторному аналізі 3196 пацієнтів з бази даних EUSTAR історія дигітальних виразок була достовірним прогностичним фактором смерті.

Механізм розвитку дигітальних виразок при ССД пояснюється кількома факторами, які включають мікротравми, що повторюються, витончення шкіри, її сухість і наявність кальцинозу. Вважається, що 8-12% виразок виникають на основі кальцинозу шкіри та підшкірної клітковини. Однак тривала ішемія внаслідок феномену Рейно є найважливішим механізмом. Дигітальні виразки розрізняються розмірами та межами, наявністю оголених тканин (кістка, сухожилля), кальцинозу тканин. Виразки вважаються гострими до 3 місяців, хронічними – понад 6 місяців. Клінічні наслідки виразок залежать від численних факторів. Втрата м'яких тканин і кісток спостерігається приблизно у 30% пацієнтів із ССД та дигітальними виразками. У ході 7-річного моніторингу ускладнень у хворих з виразками у 11% випадків виявлено гангрену; при неефективності чи відсутності лікування, наявності рецидивуючих ішемічних атак розвиток гангрени згодом спостерігався у 100% хворих; 12% пацієнтів з дигітальними виразками вимагали госпіталізації та хірургічного втручання.

Критична ішемія кінцівок при ССД є ургентним станом та потребує невідкладних заходів. Оскільки в основі розвитку критичної ішемії лежить незворотна ішемія (на відміну від феномена Рейно), цей процес може швидко призвести до гангрени кінцівки і можливої ​​втрати пальців. На малюнку 1 (а, б, в) представлені фотографії пацієнтів з дигітальними виразками та критичною ішемією на тлі ССД.

Виникнення критичної ішемії супроводжується сильним болем, що іноді потребує застосування наркотичних аналгетиків. Найменші дотики та рухи викликають біль. Появі критичної ішемії передують зміни забарвлення пальців, стійке побілення, пізніше посиніння, виникає межа між «синьою» та «білою» зонами пальців. Звичайне зігрівання рук не чинить ніякого позитивного впливу (що, можливо, було ефективно раніше). Зазвичай критична ішемія розвивається у II-IV пальцях рук. Незважаючи на те, що в основі васкулопатії при ССД лежить вазооклюзійна хвороба, швидкі і рішучі дії мають реверсійний потенціал і здатні попередити втрату м'яких тканин і навіть пальців.

Ведення пацієнтів з феноменом Рейно, дигітальними виразками/некрозами при ССД включає нефармакологічні, фармакологічні підходи та хірургічне втручання (табл. 2). Використовувані нефармакологічні модальності включають уникнення тригерів, що провокують епізоди ішемії, у тому числі холодовий контакт, емоційний стрес або ліки, що сприяють звуженню судин, включаючи β-адреноблокатори, антимігренозні препарати (такі як суматриптан та ерготамін) цисплатин, вінбластин, таргетні блокатори тирозинкінази, ін.) та амфетаміни. Припинення куріння абсолютно необхідне для запобігання подальшому судинному пошкодженню вже вразливої ​​ішемізованої тканини.

Вазоактивні методи терапії є центральними у фармакологічному лікуванні судинних ускладнень ССД. Е. Hachulla та співавт. (2007) повідомляють, що вазодилатаційна терапія значно затримує розвиток дистальних виразок (ставлення ризиків, ОР 0,17; 95% довірчий інтервал, ДІ 0,09-0,32).

Блокатори кальцієвих каналів (БКК) мало вивчені у лікуванні/профілактиці дигітальних виразок, хоча багато клініцисти використовують препарати цієї групи (найчастіше ніфедипін) у лікуванні важкого феномену Рейно. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні порівнювали пероральний ніфедипін (30 мг щодня протягом 4 тижнів, а потім 60 мг щодня протягом 12 тижнів) та внутрішньовенне введення илопросту для лікування тяжкого феномену Рейно. Згідно з отриманими результатами середня кількість виразок була зменшена з 4,3 до 1,4 після 16 тижнів лікування ніфедипіном. При застосуванні илопросту кількість дигітальних ушкоджень зменшилася з 3,5 до 0,6. Підвищення температури рук та покращення мікроциркуляції було відзначено лише при застосуванні илопросту.

Незважаючи на те, що існує досить сильне терапевтичне обґрунтування ролі інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) при ССД і судинних ускладненнях як агентів ремоделювання судин (як і у пацієнтів з ішемічною хворобою серця), в даний час відсутня доказова база, що підтверджує ефективність цього втручання. У багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому клінічному випробуванні, що включало 210 пацієнтів з лімітованою ССД або аутоімунним феноменом Рейно (з наявністю специфічних склеродермічних аутоантитіл), трирічне лікування квінаприлом не асоціювалося зі значним зменшенням числа нових 0; 0,23 до 0,06).

Інгібітори фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ-5) інгібують деградацію (і, отже, збільшують біодоступність) циклічного гуанозинмонофосфату (ГМФ) з подальшою вазодилатацією. У метааналізі ефективності терапії дигітальних виразок, що включало 31 рандомізоване контрольоване дослідження, застосування інгібіторів ФДЕ-5 (на основі трьох рандомізованих клінічних досліджень, n=85) асоціювалося із загоєнням виразок та поліпшенням стану пацієнтів.

У нещодавньому багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні, до якого включили 84 пацієнти, лікування силденафілом протягом 12 тижнів супроводжувалося значним скороченням числа нових дигітальних виразок (0,86 проти 1,51). Проте час загоєння цих виразок (основна кінцева точка дослідження) не зменшувалася. Три комерційно доступні інгібітори ФДЕ-5 включають силденафіл, варденафіл і тадалафіл. Силденафіл і варденафіл мають більш короткий період напіврозпаду – близько 4 годин, тоді як період напіввиведення тадалафілу набагато довше – протягом 18 годин.

Простаноїди є потужними вазодилататорами, а також пригнічують агрегацію тромбоцитів і проліферацію клітин гладких м'язів судин. Ілопрост, схвалений у Європі для лікування дигітальних виразок, пов'язаних з ССД, є хімічно стабільним аналогом простацикліну з подвійним вазодилататорним і тромбоцитарним ефектами. Ілопрост є синтетичним аналогом простацикліну, викликає пригнічення агрегації та активації тромбоцитів, дилатацію артеріол та венул, підвищує щільність капілярів та знижує підвищену судинну проникність, обумовлену медіаторами, такими як серотонін та гістамін, у системі мікроциркуляції; активує ендогенний фібриноліз, забезпечує протизапальний ефект, пригнічує адгезію та міграцію лейкоцитів після пошкодження ендотелію, а також накопичення лейкоцитів у ішемізованих тканинах.

При внутрішньовенному введенні простаноїдів відзначається досить висока частота побічних ефектів та погана переносимість препаратів, включаючи системну гіпотензію, запаморочення, припливи, шлунково-кишкові розлади, біль у щелепі та міалгію, що відзначається у 92% пацієнтів.

Внутрішньовенну терапію простаноїдами слід розглядати при рефрактерному перебігу феномену Рейно, особливо у пацієнтів з генералізованою формою ССД та в холодну пору року. Найчастіше використовується внутрішньовенний илопрост (3-5 днів лікування зі швидкістю 0,5-2 нг/кг/хв протягом 6 год, повторні курси кожні 4/6/8 тижнів протягом 52 тижнів) та епопростенол.

Повідомлялося також про внутрішньовенну терапію простаноїдами для покращення загоєння дигітальних виразок та скорочення кількості нових. У двох мультицентрових подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях внутрішньовенна терапія простаноїдами (ілопрост 0,5-2,0 нг/кг/хв протягом 6 годин протягом 5 днів поспіль) була пов'язана із значно більшим загоєнням дигітальних виразок, ніж у групі плацебо.

У тяжких випадках перебігу васкулопатій, при рецидивуючих виразках, що не гояться, пацієнти повинні отримувати повторні курси простаноїдів; безперервні або розширені курси внутрішньовенної терапії слід розглядати у клінічно тупикових ситуаціях.

Необхідно відзначити, що пероральні препарати простаноїдів (ілопрост, а також нові препарати – берапрост, цизапрост, трепростиніл) не продемонстрували будь-якого поліпшення загоєння дигітальних виразок. Інші аналоги простагландину - алпростадил - рідше застосовуються в лікуванні феномену Рейно та дигітальних виразок.

Празозин як антагоніст α1-адренергічного рецептора у двох рандомізованих дослідженнях продемонстрував сприятливий вплив протягом феномену Рейно. Повідомлялося, що застосування празозину в дозі 1 мг 3 рази на добу сприяє покращенню перебігу захворювання та прогнозу порівняно з плацебо та пов'язано з меншою кількістю побічних ефектів у порівнянні з використанням більш високих доз. На жаль, опублікованих даних про його вплив на дигітальні виразки дуже мало.

Місцеві нітрати використовувалися для покращення локального кровотоку, проте відносно складне застосування та потенційні побічні ефекти зменшили ентузіазм щодо їх регулярного використання.

ЕТ-1 є не тільки потужним вазоконстриктором, але й виявляє виражену проліферативну дію на гладком'язові клітини та фібробласти, діючи через два рецептори (ЕТA та ЕТB). Загалом ЕТA та ЕТB, виявлені у клітинах гладких м'язів, сприяють вазоконстрикції та гіперплазії, у той час як ЕТБ, який також знаходиться на ендотеліальних клітинах, сприяє вазодилатації.

Бозентан є подвійним антагоністом рецепторів ЕТ-1, ліцензованим у Європі для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) та профілактики рецидивуючих дигітальних виразок. Два великих багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих контрольованих досліджень продемонстрували, що лікування бозентаном значно скоротило кількість нових виразок. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні впливу бозентану на загоєння та профілактику ішемічних дигітальних виразок у пацієнтів з ССД, що включило 188 пацієнтів з ССД, 24-тижневе застосування бозентану (62,5 мг 2 рази на добу 2 тижні 4 тижні) добу) асоціювалося з 30% зниженням кількості нових дигітальних виразок. Бозентан схвалений у Європі для профілактики дигітальних виразок при склеродермії, проте Управлінням з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) після ретельного аналізу не схвалено. Бозентан може бути важливим методом лікування, враховуючи його пероральне застосування та потенційно унікальну здатність запобігати утворенню нових дигітальних виразок.

У пацієнтів з некурабельними наполегливими дигітальними виразками, рефрактерними до терапії інгібіторами ФДЕ-5 та внутрішньовенних інфузій простаноїдів, антагоністи рецепторів ЕТ-1 можуть бути особливо корисними.

На сьогоднішній день для лікування ЛАГ у Європі затверджено два нових антагоністи рецепторів ЕТ-1: мацітентан та амбризентан, які проходять дослідження в лікуванні дигітальних виразок при ССД.

Кальциноз тканин, що оточують виразку, може вимагати хірургічної обробки, якщо інші заходи щодо її загоєння не увінчалися успіхом. Дигітальна (долонна) симпатектомія може принести значну користь пацієнтам, які не відповіли на консервативні методи терапії. Безумовним обмеженням є те, що ця методика виконується в окремих спеціалізованих хірургічних центрах.

На рисунках 2, 3 та 4 представлені адаптовані рекомендації щодо ведення пацієнтів з феноменом Рейно, дигітальними виразками та критичною ішемією. Вони представляють ступінчастий варіант посилення терапії в залежності від ефективності або неефективності заходів, що раніше проводилися, заснованих на передовій клінічній практиці.

Таким чином, ССД-асоційована васкулопатія є серйозною та актуальною проблемою, яка значно посилює перебіг ССД. У зв'язку з цим пошук та розробка добре переносимих, недорогих, доступних терапевтичних варіантів лікування феномену Рейно та його ускладнень у вигляді дигітальних виразок залишається пріоритетним напрямом. Використання запропонованого багатогранного терапевтичного підходу для оптимізації ведення пацієнтів з феноменом Рейно та дигітальними виразками дозволить адекватно курирувати таких пацієнтів та запобігти утворенню нових ушкоджень для забезпечення пацієнтам гідної якості життя.

Література

1. Алекперов Р.Т. Синдром Рейно як мультидисциплінарна проблема. Альманах клінічної медицини. 2014; 35: 94-100.
2. Волков А.В., Юдкіна Н.М. Внутрішньовенний илопрост у комплексній терапії судинних порушень у пацієнтів із системними захворюваннями сполучної тканини. Сучасна ревматологія. 2013; 2: 70-74.
3. Синяченко О.В., Єгудіна О.Д., Мікукстс В.Я. та співавт. Ангіопатія при системній склеродермії. Український ревматологічний журнал. 2017; 67 (1): 5-11.
4. Blaise S., Roustit M., Carpentier P., та ін. Digital thermal hyperemia pattern is asocied with onset of digital ulcerations in systemic sclerosis during 3 years follow-up. Microvasc Res. 2014; 94: 119-122.
5. Block J.A., Sequeira W. Raynaud's phenomenon. Lancet. 2001; 357 (9273): 2042-2048.
6. Botzoris V., Drosos A.A. Management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Joint Bone Spine. 2011; 78 (4): 341-346.
7. Cutolo M., Herrick A.L., Distler O., et al. Наїлфольд відеокапіляроскопій та інші клінічні ризики factors для цифрових ulcers в systemic sclerosis: multicenter, prospective cohort study. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (10): 2527-2539.
8. Flavahan N.A. Як основний механічний інструмент до підрозділу Raynaud phenomenon. Nat Rev Rheumatol. 2015; 11: 146-158.
9. Gliddon A.E., Dore CJ, Black C.M., et al. Prevention of vascular damage in scleroderma and autoimmune Raynaud's phenomenon: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-контрольований тріал angiotensin-converting enzyme inhibitor quinapril. Arthritis Rheum. 2007; 56 (11): 3837-3846.
10. Hachulla E., Clerson P., Launay D., та ін. Natural historie ischemic digital ulcers in systemic sclerosis: single-center retrospective longitudinal study. J Rheumatol. 2007; 34: 2423-2430.
11. Hachulla E., Hatron P.Y., Carpentier P., et al. Ефективність sildenafil на ischaemic digital ulcer healing в systemic sclerosis: placebo-controlled SEDUCE study. Ann Rheum Dis. 2016; 75 (6): 1009-1015.
12. Herrick A.L. Management of Raynaud's phenomenon and digital ischemia. Curr Rheumatol Rep. 2013; 15 (1): 303.
13. Herrick A.L. Recent advances in the pathogenesis and management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers. Curr Opin Rheumatol. 2016; 28 (6): 577-585.
14. Hughes M., Herrick A.L. Digital ulcers in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2017; 56 (1): 14-25.
15. Hughes M., Ong VH, Anderson M.E., et al. Consensus best practice pathway of UK Scleroderma Study Group: цивілізована Vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatology, 2015; 54: 2015-2024.
16. Hunzelmann N., Riemekasten G., Becker M.O., et al. Підготовка досліджує: низький ризик для цифрового розвитку розвитку в пацієнтів з системною склерозом з збільшенням тривалості тривалості і тяги допоізомеру-1 антибіодів. Br J Dermatol. 2016; 174: 1384-1387.
17. Matucci Cerinic M., Denton CP, Furst D.E., et al. Босентан полягає в digital ulcers, що стосуються systemic clerosis: результати від RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011; 70 (1): 32-38.
18. Maverakis E., Patel F., Kronenberg D., et al. International Consensus Criteria for Diagnosis of Raynaud's Phenomenon. J Autoimmun. 2014; 2: 60-65.
19. Meier F.M., Frommer KW, Dinser R., et al. Update on profile EUSTAR cohort: Analysis of EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann Rheum Dis. 2012; 71: 1355-1360.
20. Mihai C., Landewе R., van der Heijde D., et al. Digital ulcers predict a worse disease course in patients with systemic sclerosis. Аnn Rheum Dis. 2015; 75 (4): 681-686.
21. Nitsche A. Raynaud, digital ulcers and calcinosis in scleroderma. Reumatol Clin. 2012; 8(5): 270-277.
22. Ruaro B., Sulli A., Smith V., et al. Шорти-терм випливає з digital ulcers з laser speckle contrast analysis в systemic sclerosis пацієнтів. Microvasc Res. 2015; 101: 82-85.
23. Silva I., Almeida J., Vasoncelos C. A PRISMA-Driven systematic review for predictive risk factors of digital ulcers in systemic sclerosis patients. Autoimmunity Rev. 2015; 14: 140-152.
24. Silva I., Teixeira A., Oliveira J., et al. Енергійний функціонування і нігфольд відеокапіляраскопії зображень як виразники цифрових основ у systemic clerosis: стійкість до смерті і оцінка літератури. Clinic Rev Allerg Immunol. 2015; 49: 240-252.
25. Steen V., Denton C.P., Pope J.E., Matucci-Cerinic M. Digital ulcers: over vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009; 4 Suppl. 3: 19-24.
26. Tingey T., Shu J., Smuczek J., Pope J. Meta-аналіз з шифрування і prevention digital ulcers в systemic sclerosis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013; 65 (9): 1460-1471.
27. Wigley F.M. Clinical practice. Raynaud's phenomenon. N Engl J Med. 2002; 347: 1001–1008.
28. Wigley F.M., Wise R.A., Seibold J.R., et al. Внутрішнє ілопрост інфузії в пацієнтів з Райнауд феноменон взаємини до systemic sclerosis. A multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Ann Intern Med. 1994; 120(3): 199-206.

Фібриляція передсердь (ФП) асоційована з підвищенням ризику смерті, інсульту та інших тромбоемболічних ускладнень, серцевої недостатності та госпіталізацій, погіршенням якості життя, зниженням переносимості фізичного навантаження та дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ) (Camm et al., 201). ФП на тлі перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС) є поширеною та складною клінічною ситуацією, що потребує коригування антикоагулянтної та антитромбоцитарної терапії (Kirchhof et al., ‎2016; Steffel et al., 2018).

13.01.2020 Кардіологія РевматологіяІнфаркт міокарда при вузликовому поліартеріїті

Незважаючи на значне удосконалення стратегій лікування пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ІМ) за останні десятиліття, ця недуга все ще залишається однією з провідних причин захворюваності та смертності у всьому світі. Більш ніж у 80% випадків ІМ є наслідком стенозуючого атеросклерозу коронарних артерій (КА), а у 5% випадків причиною фатального ІМ є неатеросклеротичне ураження КА. Однак за даними дослідження J. Saw et al., у жінок з ІМ віком ≤50 років за допомогою коронарографії (КГ) у 28,8% відзначали незмінені артерії, у 36,4% – атеросклеротичні, у 30,3% – неатеросклеротичні ураження КА та у 4,5% – етіологію не встановлено. ...

Системна склеродермія (ССД) - системне захворювання сполучної тканини, яке характеризується фіброзом, пошкодженням судин та імунологічними відхиленнями з різним ступенем залучення внутрішніх органів. Хоча ССД часто клінічно поділяють на два підтипи, засновані на ступені ураження шкіри: дифузний та обмежений (лімітований), феномен Рейно та його ускладнення є універсальними ознаками захворювання, що відзначають у більш ніж 95% пацієнтів. Це потенційно небезпечний симптом, оскільки він досить часто прогресує до виразок (у 50% пацієнтів) і призводить до гангрени кінцівки. Серйозність ситуації пов'язана з формуванням структурних порушень та функціональних судинних аномалій при феномені Рейно в рамках ССД, на відміну від первинних (ідіопатичних) форм феномену Рейно, коли судинні відхилення є повністю оборотними і ніколи не прогресують до незворотної травми/ішемії тканин. Таким чином, дигітальна васкулопатія є одним із факторів, що призводить до хронічного ішемічного болю та інвалідності у пацієнтів із ССД.

Первинний феномен Рейно – тимчасове оборотне вазоспастичне явище. Феномен Рейно є епізодами минущої дигітальної ішемії внаслідок вазоспазму дрібних артерій пальців, прекапілярних артеріол і шкірних артеріовенозних анастомозів під впливом холодної температури та емоційного стресу. Найчастіше він торкається пальців рук і ніг, кінчики вух, ніс і соски. Як правило, зміни кольору шкіри зазнають трьох фаз: початкова блідість, ціаноз і, нарешті, еритема як вираз компенсаторної вазодилатації. Клінічні прояви феномена Рейно можна згрупувати наступним чином:

• Найчастіше зміни фарбування відзначають на пальцях кистей.
• Зміни починаються однією пальці, надалі поширюються інші пальці і стають симетричними обох кистях.
• Найчастіше залучаються II–IV пальці пензлів, великий палець зазвичай залишається недоторканим.
• Зміна забарвлення шкіри може відзначатися і на інших ділянках - вушні раковини, кінчик носа, обличчя над колінами.
• Під час атак можлива поява сітчастого ліведо на кінцівках, що відбувається після завершення вазоспазму.
• У поодиноких випадках спостерігається поразка мови, що проявляється його онімінням і минущими порушеннями мови (мова стає невиразною, змащеною).
• Значна частина хворих скаржиться на сенсорні порушення (оніміння, поколювання, біль) під час атаки.

Поширеність феномена Рейно становить менше 10% у загальній популяції. N.A. Flavahan (2015) у недавньому огляді акцентує увагу на терморегуляторних механізмах як основі для розуміння феномену Рейно, наголошуючи на ролі артеріовенозних анастомозів та підвищеній активності блокаторів α 2 -адренорецепторів у зниженні кровотоку.

Феномен Рейно при ССД є наслідком структурних та функціональних судинних порушень із вираженою проліферацією інтими дистальних артерій кінцівок (дигітальних артерій). Судинні зміни мають подвійний характер. З одного боку, значна проліферація та фіброз інтими, ендотеліальне пошкодження призводять до посилення вивільнення судинозвужувальних медіаторів та одночасного зниження рівня судиннорозширювальних молекул. З іншого боку, часті епізоди вазоспазму призводять в кінцевому підсумку до прогресуючої ішемії тканин, продукції вільних супероксидних радикалів і ще більше посилюють патологічні зміни в тканинах і створюють умови, на тлі яких можуть виникати трофічні порушення - виразки дигітальні.

Зазвичай вважається, що виразка кінчиків (подушечок) пальців є «ішемічним», тоді як виразка на розгинальній поверхні пальців носить «травматичний» характер. На сьогоднішній день було мало доказів цієї теорії. Однак у дослідженні B. Ruaro та співавтори (2015) за участю 20 пацієнтів з ССД та виразками пальців продемонстрували достовірне зниження кровотоку у місці утворення виразок пальців та покращення його при загоєнні. Ішемізація тканин також є основою розвитку остеолізу, переважно нігтьових фаланг.

R. Saigusa та співавтори (2015) провели серію експериментів з вивчення ролі CCN1 (Cysteine-rich Protein 61 - секретований гепаринзв'язуючий білок, багатий на цистеїн), що володіє антифібротичним ефектом, при ССД і повідомили про зниження його циркулюючих рівнів у пацієнтів з поточними виразками. Вони також постулювали, що знижені рівні цього білка були принаймні частково спричинені дефіцитом Fli1 (Friend leukemia integration-1). Fli1 - це член сімейства транскрипційних факторів, який конститутивно пригнічений у різних типах клітин у шкірі пацієнтів із ССД, принаймні частково епігенетичним механізмом. Таким чином, дефіцит Fli1 є потенційним фактором ССД і судинних ускладнень, що відображає вплив навколишнього середовища. Патогенетична роль Fli1 чітко визначена у розвитку васкулопатій, сьогодні вивчається можливість його використання як біомаркера та раннього предиктора судинних порушень при ССД. На рис. 1. Схематично представлено вплив дефіциту Fli1 на розвиток судинної патології при ССД.

Вплив дефіциту Fli1 в розвитку судинної патології при ССД. Дефіцит Fli1, зумовлений епігенетичним механізмом в ендотеліальних клітинах, призводить до пригнічення кадгерину-5 2-го типу, PECAM-1, PDGF-B та посилення продукції MMP-9. В результаті розвиваються капілярна дилатація, крихкість судин та стеноз артеріол, які є гістологічними ознаками васкулопатії при ССД. Клінічно розвиток телеангіектазій асоційовано з типовою капіляроскопічною картиною нігтьового ложа – гігантськими капілярними петлями та геморагіями. Розвиток дигітальних виразок та гангрени асоціюється з артеріальною легеневою гіпертензією при ССД. Адаптовано нами за: Y. Asano, A.M. Bujor, M. Trojanowska (2010).

ММР – матриксні металопротеїнази; VE-cadherin – кадгерин-5 2-го типу, білок клітинної адгезії ендотелію судин сімейства кадгеринів; PECAM-1 - platelet/endothelial cell adhesion molecule 1, мембранний білок суперродини імуноглобулінів, відноситься до класу молекул клітинної адгезії; PDGF-B - Platelet-derived growth factor subunit B, білок, що кодується цим геном, є членом сімейства факторів зростання тромбоцитів.

В оглядовій статті I. Chora та співавторів (2015) сумовані кореляції між великою кількістю біомаркерів з капіляроскопічними змінами нігтьового ложа та дигітальними виразками. Судинні біомаркери можуть стати корисними прогностичними факторами ушкодження судин при ССД, дозволяючи проводити ранню стратифікацію пацієнтів та починати раннє лікування судинних ускладнень. Точне прогнозування того, у яких пацієнтів із ССД, найімовірніше, розвиватимуться дигітальні виразки, має велике клінічне значення, оскільки дозволить виділити групу хворих, які потребують цілеспрямованих профілактичних впливів та систематичного спостереження.

Останнім часом у кількох дослідженнях описали предиктори виразок при ССД та прогностичні чинники. У великому проспективному дослідженні за участю 623 пацієнтів з ССД встановлено, що найбільш сильними факторами ризику розвитку нових дигітальних виразок протягом наступних 6 місяців були: щільність капілярів на середньому пальці домінуючої руки (анормальна капіляроскопічна картина), кількість виразок травного тракту та наявність . До інших предикторів виразок кінчиків пальців віднесено антитіла до топоізомерази (anti-Scl-70), наявність антитіл до рецептора типу А ендотеліну (ЕТ)-1 та підвищення циркулюючих рівнів ЕТ-1, а також тяжкість змін термографії. Ще в одному систематичному огляді PRISMA I. Silva та співавтори (2015) підсумовували фактори ризику розвитку дигітальних виразок, якими є: підтип дифузного ураження шкіри при ССД, ранній дебют феномену Рейно, наявність антитіл до топоізомерази (anti-Scl-70), анор нігтьової капіляроскопії, підвищення рівнів ET-1 та низький рівень фактора зростання ендотелію судин (VEGF).

Водночас фахівці широко визнають, що наявність дигітальних виразок пов'язана з тяжким перебігом хвороби та навіть підвищеною смертністю. У багатофакторному аналізі 3196 пацієнтів з бази даних EUSTAR історія дигітальних виразок була достовірним прогностичним фактором смертності пацієнтів (відношення шансів 1,53).

Клінічні та серологічні асоціації дигітальних виразок у пацієнтів із ССД сумовані у табл. 1 і 2. Багато з цих асоціацій були запропоновані як біомаркери розвитку виразок і заслуговують на подальші дослідження з метою підтвердження їх прогностичної цінності.

Механізм розвитку дигітальних виразок при ССД пояснюється кількома факторами, які включають мікротравми, що повторюються, витончення шкіри, сухість шкіри і наявність кальцинозу. Вважається, що 8-12% виразок виникають на основі кальцинозу шкіри та підшкірної клітковини. Однак тривала ішемія тканин внаслідок феномену Рейно є найважливішим механізмом. Дигітальні виразки відрізняються розмірами і межами, наявністю оголених тканин (кістка, сухожилля), наявністю кальцинозу тканин. Виразки вважають гострими до 3 міс, хронічними – понад 6 міс. Клінічні наслідки виразок залежать від численних факторів. Встановлено, що близько 30% пацієнтів із ССД та дигітальними виразками мають втрату м'яких тканин та кісток. При аналізі ускладнень пацієнтів із виразками при 7-річному моніторингу виявлено, що у 11% хворих діагностовано гангрену; за умови неефективного лікування, його відсутності та рецидивуючих ішемічних атак розвиток гангрени згодом було відзначено у 100% хворих. 12% пацієнтів з дигітальними виразками вимагають госпіталізації та хірургічного втручання.

Таблиця 1

Клінічні асоціації дигітальних виразок у пацієнтів із ССД

Таблиця 2

Серологічні та судинні асоціації виникнення дигітальних виразок у пацієнтів із ССД

Ведення пацієнтів з феноменом Рейно, дигітальними виразками/некрозами при ССД включає нефармакологічні, фармакологічні підходи та хірургічне втручання (табл. 3). Використовувані нефармакологічні модальності включають уникнення тригерів, що провокують епізоди ішемії, включаючи холодовий контакт, емоційний стрес або ліки, які сприяють звуженню судин, включаючи блокатори β-адренорецепторів, антимігренозні препарати (такі як суматриптан і ерготамі. цисплатин, вінбластин, таргетні блокатори тирозинкінази та ін) та амфетаміни. Припинення куріння абсолютно необхідне для запобігання подальшому судинному пошкодженню вже вразливої ​​ішемізованої тканини.

Таблиця 3

Перелік терапевтичних впливів при феномені Рейно та дигітальних виразках/некрозах

Вазоактивні методи терапії є центральними у фармакологічному лікуванні судинних ускладнень ССД. Е. Hachulla та співавтори (2007) повідомили, що вазодилатаційна терапія значно затримала розвиток дигітальних виразок (ставлення ризиків (ОР) 0,17, 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,09–0,32). Дози вазодилатирующих препаратів, що найчастіше застосовуються в терапії при феномені Рейно та його ускладненнях, представлені в табл. 4.

Блокатори кальцієвих каналів мало вивчені у лікуванні/профілактиці дигітальних виразок, хоча багато клініцисти використовують саме блокатори кальцієвих каналів (найчастіше ніфедипін) у лікуванні при тяжкому феномені Рейно. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні порівнювали пероральний ніфедипін (30 мг щодня протягом 4 тижнів, а потім - 60 мг щодня протягом 12 тижнів) та внутрішньовенне введення илопросту для лікування пацієнтів з тяжким феноменом Рейно. При цьому середня кількість виразок дигітальних зменшилася з 4,3 до 1,4 після 16 тижнів лікування ніфедипіном. При застосуванні илопросту кількість дигітальних ушкоджень зменшилася з 3,5 до 0,6. Підвищення температури рук та покращення мікроциркуляції відмічено тільки при застосуванні илопросту.

Таблиця 4

Дози вазодилатуючих препаратів у терапії при феномені Рейно та дигітальних виразках

Хоча існує досить сильне терапевтичне обґрунтування ролі інгібування ангіотензинперетворюючого ферменту при ССД та судинних ускладненнях як агентів ремоделювання судин (як застосовують у пацієнтів з ішемічною хворобою серця), нині немає достатньої доказової бази для підтвердження дієвості цього втручання. У багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому клінічному випробуванні, що включав 210 пацієнтів з лімітованою ССД або аутоімунним феноменом Рейно (з наявністю специфічних склеродермічних аутоантитіл) 3-річне лікування квінаприлом не асоціювалося зі значним зменшенням числа нових 000000000000 ,23-0,06).

Важливим та перспективним напрямком є ​​застосування інгібіторів ФДЕ-5. Інгібітори ФДЕ-5 пригнічують деградацію (і, отже, підвищують біодоступність) циклічного гуанозинмонофосфату (ГМФ) з подальшою клінічно значущою вазодилатацією. У метааналізі ефективності терапії дигітальних виразок, що включав 31 рандомізоване контрольоване дослідження, застосування інгібіторів ФДЕ-5 (на основі трьох включених РКІ із загальним числом 85 пацієнтів) асоціювалося із загоєнням виразок та покращенням стану пацієнтів. Однак автори зазначили, що дослідження були недостатніми для виявлення значної користі інгібіторів ФДЕ-5.

У нещодавньому багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні, що включало 84 пацієнти, лікування силденафілом протягом 12 тижнів супроводжувалося значним зменшенням числа нових дигітальних виразок (0,86 проти 1,51). Проте час загоєння цих виразок (основна кінцева точка дослідження) не зменшувалася. Три комерційно доступні інгібітори ФДЕ-5 включають силденафіл, варденафіл і тадалафіл. Силденафіл та варденафіл мають більш короткий період напіввиведення – близько 4 годин, тоді як період напіввиведення тадалафілу набагато довше – протягом 18 годин.

Простаноїди є потужними вазодилататорами, а також пригнічують агрегацію тромбоцитів і проліферацію клітин гладких м'язів судин. Ілопрост, схвалений в Європі для лікування при дигітальних виразках, пов'язаних з ССД, є хімічно стабільним аналогом простацикліну з подвійним вазодилататорним і тромбоцитарним ефектами. Ілопрост є синтетичним аналогом простацикліну, що викликає пригнічення агрегації та активації тромбоцитів, дилатацію артеріол та венул, підвищує щільність капілярів та знижує підвищену судинну проникність, обумовлену медіаторами, такими як серотонін та гістамін, у системі мікроциркуляції. Він активує ендогенний фібриноліз, забезпечує протизапальний ефект, пригнічує адгезію та міграцію лейкоцитів після пошкодження ендотелію, а також накопичення лейкоцитів у ішемізованих тканинах.

При внутрішньовенному введенні простаноїдів загалом відзначається досить висока частота побічних ефектів та погана переносимість препаратів, включаючи системну гіпотензію, запаморочення, припливи, шлунково-кишкові розлади, біль у щелепі та міалгію.

Внутрішньовенну терапію простаноїдами слід розглядати при рефрактерному перебігу феномену Рейно, особливо у пацієнтів з генералізованою формою ССД і особливо в холодну пору року. Найчастіше застосовують внутрішньовенний ілопрост (3-5 днів лікування зі швидкістю 0,5±2 нг/кг/хв протягом 6-8 годин) та епопростенол. При появі побічних ефектів під час інфузії препарату рекомендується уповільнити швидкість введення препарату.

Повідомлялося також про внутрішньовенну терапію простаноїдами для покращення загоєння дигітальних виразок та зменшення кількості нових. У двох мультицентрових подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях внутрішньовенна терапія простаноїдами (ілопрост 0,5–2,0 нг/кг/хв протягом 6 годин протягом 5 днів поспіль) була пов'язана із значно більшим лікуванням дигітальних виразок, ніж у групі плацебо.

Друге дослідження включало 126 пацієнтів, які завершили курс інфузій. Після 3 тижнів лікування у 14,6% пацієнтів, які отримували илопрост, було ≥50% вилікуваних дигітальних виразок. Середнє тижневе число атак Рейно зменшилося на 39,1% при застосуванні илопросту та на 22,2% - у групі плацебо (р=0,005). Крім того, в середньому частка поліпшення глобальної оцінки тяжкості Рейно протягом всього 9-тижневого спостереження була більшою у пацієнтів, які отримували илопрост (34,8%), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (19,7%) (р=0,011). Побічні ефекти були дуже поширені: 92% пацієнтів, які отримували илопрост, мали один або кілька побічних ефектів, пов'язаних з простаноїдом (хоча 57% пацієнтів, які приймали плацебо, також повідомляли про побічні ефекти).

У тяжких випадках перебігу васкулопатій, що рецидивують не загоюються виразки пацієнти повинні отримувати повторні курси простаноїдів; безперервні або розширені курси внутрішньовенної терапії слід розглядати у клінічно тупикових ситуаціях.

Необхідно відзначити, що пероральні препарати простаноїдів (ілопрост, а також нові препарати - берапрост, цизапрост, трепростиніл) не продемонстрували будь-якого поліпшення загоєння дигітальних виразок.

Інший аналог простагландину, алпростадил, що вводиться внутрішньовенно 5 днів поспіль, також застосовували у пацієнтів з наполегливим перебігом феномену Рейно.

Празозин як антагоніст α 1 -адренергічного рецептора у двох рандомізованих дослідженнях продемонстрував поліпшення перебігу феномену Рейно. Повідомлялося, що доза 1 мг 3 рази на добу покращує перебіг та прогноз феномену Рейно порівняно з плацебо та переноситься з меншою кількістю побічних ефектів порівняно з вищими дозами. На жаль, недостатньо опублікованих даних про його вплив на дигітальні виразки.

Місцеві нітрати застосовували для поліпшення локального кровотоку, але, враховуючи відносно складне застосування між міжпальцевими проміжками та потенційними побічними ефектами через варіабельне системне поглинання, сьогодні існує менше ентузіазму щодо їх регулярного використання. M.E. Anderson та співавтори (2002) досліджували вплив місцевого застосування гелю тринітрату гліцерину на кровотік, виміряний за допомогою скануючої лазерної допплерівської візуалізації у пацієнтів з первинним та вторинним феноменом Рейно, пов'язаним з обмеженою склеродермією. Після 1-хвилинного застосування 2% гелю тринітрату гліцерину відзначали статистично значущі покращення кровотоку порівняно з пальцями, де застосовували гель плацебо (р=0,004). Було наголошено на відсутність системних побічних ефектів при локальному застосуванні препарату в цій невеликій когорті пацієнтів, що може зробити його дієвим варіантом для хворих з непереносимістю пероральних вазодилататорів.

У двох інших рандомізованих контрольованих дослідженнях вивчали відносно новий місцевий препарат нітрогліцерину MQX-503 для лікування пацієнтів з феноменом Рейно. Перше дослідження продемонструвало поліпшення перебігу феномена Рейно щодо групи плацебо, але не показало статистичних відмінностей у частоті чи тривалості атак феномену Рейно. Друге дослідження показало покращення кровотоку, що вимірюється лазерним допплером, проте не було жодних змін у показниках болю або змін температури шкіри.

ЕТ-1 є не тільки потужним вазоконстриктором, але також виявляє виражену проліферативну дію на гладком'язові клітини та фібробласти, діючи через два рецептори (типу А-ЕТА і типу В-ЕТВ). В цілому ЕТА та ЕТВ, виявлені в клітинах гладких м'язів, сприяють вазоконстрикції та гіперплазії, тоді як ЕТВ, який також знаходиться на ендотеліальних клітинах, сприяє вазодилатації.

Бозентан є подвійним антагоністом рецептора ET-1, ліцензованим у Європі для лікування легеневої артеріальної гіпертензії та профілактики рецидивуючих дигітальних виразок. Два великих багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих контрольованих досліджень продемонстрували, що лікування бозентаном значно зменшило кількість нових виразок. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні впливу бозентану на загоєння та профілактику ішемічних дигітальних виразок у пацієнтів з ССД, що включав 188 пацієнтів з ССД, 24-тижневе застосування бозентану (62,5 мг 2 рази на добу 4 тижні добу) асоціювалося зі зменшенням кількості нових дигітальних виразок на 30%. Бозентан був схвалений у Європі для профілактики дигітальних виразок при склеродермії, але FDA після ретельного аналізу не схвалило його. Бозентан може бути важливим методом лікування, враховуючи його пероральне застосування та потенційно унікальну здатність запобігати утворенню нових дигітальних виразок.

У пацієнтів з некурабельними, наполегливими дигітальними виразками, рефрактерними до терапії інгібіторами ФДЕ-5 та внутрішньовенних інфузій простаноїдів, антагоністи рецепторів ЕТ-1 можуть бути особливо корисними.

На сьогоднішній день для лікування пацієнтів з артеріальною легеневою гіпертензією в Європі затверджено два нових антагоністи рецепторів ЕТ-1: мацітентан (Macitentan) та амбризентан (Ambrisentan), що проходять дослідження в лікуванні пацієнтів з дигітальними виразками при ССД.

Кальциноз тканин, що оточують виразку, може вимагати хірургічної обробки, якщо інші заходи щодо її загоєння не увінчалися успіхом. Дигітальна (долонна) симпатектомія може принести значну користь пацієнтам, які не відповіли на консервативні методи терапії. Безумовним обмеженням є те, що ця методика виконується в окремих спеціалізованих хірургічних центрах.

Дигітальні виразки (на пальцях рук та ніг) є серйозним проявом ССД-васкулопатії. Вони зазвичай виникають на кінчиках пальців або на розгинальних поверхнях рук над дрібними суглобами або в місцях кальцинозу на пальцях. Зазвичай половина пацієнтів з дигітальними виразками повідомляють про попередню історію виразок, таким чином, дигітальні виразки мають рецидивуючий перебіг. Вони асоціюються зі значним болем та інвалідністю, негативно впливають на якість життя та можливість виконувати звичайну роботу. Встановлено, що пацієнти, що палять, мають у три рази більш високий ризик розвитку дигітальної васкулопатії, ніж некурці; вони частіше вимагають внутрішньовенного введення вазодилататорів, хірургічної обробки та ампутації. Дигітальні виразки мають високий ризик інфікування, найчастіше Staphylococcus aureus, що може прогресувати до розвитку остеомієліту. Тому раннє виявлення виразок на ранній стадії хвороби має пріоритетне значення, щоб не допустити збільшення виразки у розмірах та її інфікування.

У разі появи виразки показано оптимізацію вазодилатуючої терапії або додавання внутрішньовенної простаноїдної терапії. Вибір лікування залежить від тяжкості виразки. При можливому амбулаторному веденні пацієнта комбінується пероральна вазодилатуюча терапія: підвищується доза або додається альтернативний препарат. У важких та резистентних випадках призначають терапію простаноїдами.

На рис. 2 і 3 представлені адаптовані рекомендації Британської дослідницької групи зі склеродермії щодо ведення пацієнтів з феноменом Рейно та дигітальними виразками. Вони представляють ступінчастий варіант посилення терапії в залежності від ефективності або неефективності терапії, що раніше проводився, заснований на передовій клінічній практиці.

Ведення пацієнтів із синдромом Рейно у реальній клінічній практиці відповідно до рекомендацій Британської дослідницької групи зі склеродермії (адаптовано нами за Herrick A.L. (2016) та Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) ). АПФ - ангіотензинпереважний фермент; БКК – блокатори кальцієвих каналів; БРА – блокатори рецепторів ангіотензину; в/в – внутрішньовенно; ІОЗС - інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Ведення пацієнтів з дигітальними виразками відповідно до рекомендацій Британської дослідницької групи зі склеродермії (адаптовано нами за Herrick A.L. (2016) та Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) ). внутрішньовенно - внутрішньовенно

ССД-асоційована васкулопатія (феномен Рейно, дигітальні виразки та критична ішемія) є серйозною та актуальною проблемою, яка значно посилює перебіг ССД. Тому пошук та розробка добре переносимих, недорогих, доступних терапевтичних варіантів лікування феномену Рейно та його ускладнень у вигляді дигітальних виразок залишається пріоритетним напрямком. Використання запропонованого багатогранного терапевтичного підходу для оптимізації ведення пацієнтів з феноменом Рейно та дигітальними виразками дозволить адекватно курирувати таких пацієнтів та запобігти утворенню нових ушкоджень для забезпечення пацієнтам гідної якості життя.

Список використаної літератури

• 1. Алекперов Р.Т.(2014) Синдром Рейно як мультидисциплінарна проблема. Альманах клінічної медицини, 35: 94-100.
• 2. Волков А.В., Юдкіна Н.М.(2013) Внутрішньовенний ілопрост у комплексній терапії судинних порушень у пацієнтів із системними захворюваннями сполучної тканини. Сучасні. ревматол., 2: 70-74.
• 3. Шилова Л.М.(2016) Діагностика та лікування склеродермічних васкулопатій: сучасний погляд на проблему. ліки. вестн., 3 (63): 6-10.
• 4. Abraham S., Steen V.(2015) Optimal management of digital ulcers in systemic sclerosis. Ther Clin Risk Management, 11: 939-947.
• 5. Anderson M.E., Moore TL, Hollis S. et al.(2002) Digital vascular response to topical glyceryl trinitrate, як встановлений Laser Doppler imaging, в першу чергу Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Rheumatology, 41 (3): 324-328.
• 6. Asano Y., Bujor AM, Trojanowska M.(2010) Impact of Fli1 deficiency on pathogenesis of systemic sclerosis. J. Dermatol. Sci., 59 (3): 152-163.
• 7. Avouac J., Riemekasten G., Meune C. та ін.(2015) Autoantibodies щодо endothelin 1 Type A receptor є сильні predictors digital ulcers в systemic sclerosis. J. Rheumatol., 42: 1801-1807.
• 8. Beltrán E., Pérez García C., Blanch J. та ін.(2005) Treatment of severe Raynaud's phenomenon in collagen diseases with alprostadil IV. Ann. Rheum. Dis., 64 (Suppl. III): S304.
• 9. Blaise S., Roustit M., Carpentier P. та ін.(2014) Digital thermal hyperemia pattern is asocied with onset of digital ulcerations in systemic sclerosis during 3 years follow-up. Microvasc. Res., 94: 119-122.
• 10. Block J.A., Sequeira W.(2001) Raynaud's phenomenon. Lancet, 357 (9273): 2042-2048.
• 11. Botzoris V., Drosos A.A.(2011) Management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Joint Bone Spine, 78 (4): 341-346.
• 12. Chora I., Guiducci S., Manetti M. та ін.(2015) Ваксуальні biomarkers і коректування з периферійною vasculopathy в systemic sclerosis. Autoimmunity Rev., 14: 314-322.
• 13. Chung L., Shapiro L., Fiorentino D. та ін.(2009) MQX-503, novel formulation of nitroglycerin, досліджує severity of Raynaud's phenomenon: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum., 60: 870-877.
• 14. Cutolo M., Herrick A.L., Distler O. та ін.(2016) Nailfold videocapillaroscopic і інші клінічні ризики factors для digital ulcers в systemic sclerosis: multicenter, prospective cohort study. Arthritis Rheumatol., 68 (10): 2527-2539.
• 15. Flavahan N.A.(2015) A vascular механічний прилад до understanding Raynaud phenomenon. Nat. Rev. Rheumatol., 11: 146-158.
• 16. Giuggioli D., Manfredi A., Colaci M. та ін.(2012) Scleroderma digital ulcers complicated by infection with fecal pathogens. Arthritis Care Res., 64: 295-297.
• 17. Gliddon A.E., Dore CJ, Black C.M. та ін.(2007) Prevention of vascular damage in scleroderma and autoimmune Raynaud's phenomenon: multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of angiotensin-convertingenzyme inhibitor quinapril. Arthritis Rheum., 56 (11): 3837-3846.
• 18. Hachulla E., Clerson P., Launay D. та ін.(2007) Natural history of ischemic digital ulcers in systemic sclerosis: single-center retrospective longitudinal study. J. Rheumatol., 34: 2423-2430.
• 19. Hachulla E., Hatron PY, Carpentier P. et al.(2016) Ефективність sildenafil на ischaemic digital ulcer healing в systemic sclerosis: placebo-controlled SEDUCE study. Ann. Rheum. Dis., 75 (6): 1009-1015.
• 20. Harrison BJ, Silman AJ, Hider S.L., Herrick A.L.(2002) Cigarette smoking як значний ризик factor for digital vascular disease in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum., 46: 3312-3316.
• 21. Herrick A.L.(2013) Management of Raynaud's phenomenon and digital ischemia. Curr. Rheumatol. Rep., 15 (1): 303-308.
• 22. Herrick A.L.(2016) Recent advances in pathogenesis and management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers. Curr. Opin Rheumatol., 28 (6): 577-585.
• 23. Hughes M., Herrick A.L.(2017) Digital ulcers in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford), 56 (1): 14-25.
• 24. Hughes M., Ong VH, Anderson M.E. та ін.(2015) Consensus best practice pathway of UK Scleroderma Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatology, 54: 2015-2024 .
• 25. Hummers LK, Dugowson C.E., Dechow F. et al.(2013) A multi-centre, blinded, randomized, placebo-controlled, laboratory-based study of MQX-503, a novel topical gel formulation nitroglycerine, у пацієнтів з Raynaud phenomenon. Ann. Rheum. Dis., 72: 1962-1967.
• 26. Hunzelmann N., Riemekasten G., Becker M.O. та ін.(2016) The Predict Study: низький ризик для цифрового ulcer development в пацієнтів з системною склерозом з збільшенням терміну тривалості і тяги допоізомерії-1 Antibodies. Br. J. Dermatol., 174: 1384-1387.
• 27. Korn JH, Mayes M., Matucci Cerinic M. et al.(2004) Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum., 50 (12): 3985-3993.
• 28. Matucci Cerinic M., Denton CP, Furst D.E. та ін.(2011) Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Rheum Dis., 70 (1): 32-38.
• 29. Meier F.M., Frommer KW, Dinser R. et al.(2012) Update on profile EUSTAR cohort: Analysis of EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann. Rheum. Dis., 71: 1355-1360.
• 30. Mihai C. Landewé R. van der Heijde D. et al.(2016) Digital ulcers predict a worse disease course in patients with systemic sclerosis. Аnn Rheum Dis., 75 (4): 681-686.
• 31. Nitsche A.(2012) Raynaud, digital ulcers and calcinosis in scleroderma. Reumatol. Clin., 8 (5): 270-277.
• 32. Rademaker M., Cooke E.D., Almond N.E. та ін.(1989) Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud's phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomised study. BMJ, 298 (6673): 561-564.
• 33. Ruaro B., Sulli A., Smith V. та ін.(2015) Short-term досліджує цифрові ulcers з laser speckle contrast analysis в systemic sclerosis patients. Microvasc Res., 101: 82-85.
• 34. Russell I.J., Lessard J.A.(1985) Prazosin treatment of Raynaud's phenomenon: a double blind single crossover study. J. Rheumatol., 12 (1): 94.
• 35. Saigusa R. Asano Y. Taniguchi Р. et al.(2015) A можлива contribution endothelial CCN1 downregulation due to Fli1 deficiency to development digital ulcers in systemic sclerosis. Exp. Dermatol., 24: 127-132.
• 36. Silva I., Almeida J., Vasoncelos C.(2015) A PRISMA-driven systematic review for predictive risk factors of digital ulcers in systemic sclerosis patients. Autoimmunity Rev., 14: 140-152.
• 37. Silva I., Teixeira A., Oliveira J. та ін.(2015) Енергійний функція і наклейка відеокапіляраскопії зображень, як записувачі digital ulcers в systemic sclerosis: a cohort study and review of literature. Clinic. Rev. Allerg. Immunol., 49: 240-252.
• 38. Steen V., Denton CP, Pope J.E., Matucci-Cerinic M.(2009) Digital ulcers: over vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford)., 4 (Suppl. 3): 19-24.
• 39. Tiev K.P., Diot E., Clerson P. et al.(2009) Clinical features of scleroderma patients with or with prior or current ischemic digital ulcers: post-hoc analysis of nationwide multicenter cohort (ItinerAIR-Sclerodermie). J. Rheumatol., 36: 1470-1476.
• 40. Tingey T., Shu J., Smuczek J., Pope J.(2013) Meta-analysis of healing and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis. Arthritis Care Res (Hoboken), 65 (9): 1460-1471.
• 41. Wigley F.M.(2002) Clinical practice. Raynaud's phenomenon. N. Engl. J. Med., 347: 1001-1008.
• 42. Wigley F.M., Seibold J.R., Wise R.A. та ін.(1992) Intravenous iloprost treatment of Raynaud's phenomenon and ischemic ulcers secondary to systemic sclerosis. J. Rheumatol., 19 (9): 1407-1414.
• 43. Wigley F.M., Wise R.A., Seibold J.R. та ін.(1994) Внутрішнє ілопрост інфузії в пацієнтів з Райнауд феноменон вторинний до systemic sclerosis. A multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Ann. Intern. Med., 120 (3): 199-206.
• 44. Wirz E.G., Jaeger V.K., Allanore Y. et al.(2016) Incidence and predictors cutaneous manifestations during the early course of systemic sclerosis: a 10-year longitudinal study from EUSTAR database. Ann. Rheum. Dis., 75: 1285-1292.
• 45. Wollersheim H., Thien T., Fennis J. та ін.(1986) Double-blind, placebo-controlled study of prazosin в Raynaud's phenomenon. Clin. Pharmacol. Ther., 40(2): 219.

ФЕНОМЕН РЕЙНО І ДИГІТАЛЬНІ ВІРАЗКИ ПРИ СИСТЕМНІЙ СКЛЕРОДЕРМІЇ: ХАРЧУВАННЯ ПАТОФІЗІОЛОГІЇ та МЕНЕДЖМЕНТУ НА СУЧАСНОМУ ЕТАПІ

І.Ю. Головач, Т.М. Чіпко, Н.М. Корбут

РезюмеУ статті представлені сучасні погляди на механізми розвитку васкулопатій (феномена Рейно та дигітальних язв), асоційованих із системною склеродермією. Описано клінічні, капіляроскопічні та імунологічні предиктори розвитку та тяжкого перебігу васкулопатій. Ураження легенів, серця та стравоходу, тривалий перебіг феномену Рейно, дифузне ураження шкіри, ранній початок захворювання, висока активність, пізній старт вазодилативної терапії є потенційними факторами розвитку та прогресування дигітальних язв. Наявність антитіл до топоізомерази (anti-Scl-70), аномальна картина капіляроскопії, підвищення рівнів ендотеліну-1 та низький рівень фактору зростання ендотелію сосудів (VEGF) є серологічними маркерами тяжкої васкулопатії. У статті представлені сучасні підходи до лікування феномену Рейно та дигітальних язв, а також алгоритм тривалого менеджменту пацієнтів. Ведення пацієнтів із феноменом Рейно та дигітальними язвами включає нефармакологічні, фармакологічні підходи та хірургічне втручання. Вазоактивні методи терапії є центральними у фармакологічному лікуванні пацієнтів із судинними ураженнями системної склеродермії.

Ключові слова:системна склеродермія, васкулопатія, феномен Рейно, дигітальні виразки, патогенез, предиктори, лікування

RAYNAUD'S PHENOMENON AND DIGITAL ULCERS IN SYSTEMIC SCLEROSIS: PATHOPHYSIOLOGY QUESTIONS AND MANAGEMENT AT THE PRESENT STAGE

I.Yu. Golovach, Т.М. Chipko, N.N. Korbut

Сумарні. Матеріали сучасних переглядів на технологіях розвитку кровопроникності (Raynaud's phenomenon and digital ulcers) поєднані з системною склерозом. Clinical, capillaroscopic and immunological predictors development and severe course of vasculopathies are described. Lesions of the lungs, heart and esophagus, the long course of the Raynaud's fenomenon, diffuse skin lesions, early onset of the disease, high activity, late onset of vasodilating therapy are potential factors in development and progression of digital ulcers. Уявлення про antibodies до topoisomerase (anti-Scl-70), abnormal picture nail capillaroscopy, уповільнення в endothelin-1levels і низький рівень vascular endothelial зростання factor (VEGF) є serological markers of severe vasculo. Матеріали сучасних сучасних прикладів до феноменона Raynaud і цифрових ulcers, як добре, як algoritm для long-term patient management. Management of patients with Reynaud's phenomenon, digital ulcers includes non-pharmacological, pharmacological approaches and surgical intervention. Вазоактивні методи терапії є центральною до фармакологічної практики vascular complications of systemic sclerosis.

Key words: systemic sclerosis, vasculopathy, Raynaud 's phenomenon, digital ulcers, pathogenesis, predictors, treatment

Адреса для листування:
Головач Ірина Юріївна
03680, Київ, вул. Академіка Заболотного, 21
Клінічна лікарня "Феофанія"
E-mail: [email protected]