Аутоімунні процеси в організмі. Аутоімунне захворювання. Як насправді позбутися? Теорії виникнення аутоімунних захворювань

Опис презентації Аутоімунні хвороби та механізми їх розвитку Аутоімунні за слайдами

Аутоімунні хвороби - захворювання, у патогенезі яких беруть участь імунні механізми, спрямовані проти власних тканин (ауто. Аг). Центральний механізм аутоімунних захворювань – дефект імунологічної толерантності, що призводить до активації та експансії ауто. Аг-специфічних Т-і В-клонів і, як наслідок, продукції циркулюючих ауто. Ат та незліченної кількості цитокінів та інших запальних медіаторів.

Імунологічна толерантність (ареактивність) (лат. tolerantia – толерантність, переносимість) – нездатність організму до імунної відповіді на певний антиген за збереження імунологічної реактивності до інших антигенів. Може мати тимчасовий характер. ! Т. е., крім специфічної імунної відповіді організм здатний розвивати специфічну невідповідність до антигену. Імунологічна толерантність специфічна.

Явище специфічної неотвечаемости є фізіологічно нормальний процес, що виявляє себе у онтогенезі і спрямований створення ареактивности до своїх тканин. Порушення цього процесу призводить до аутоімунних уражень – імунологічних реакцій на власні (ауто-) антигени організму. Умовно виділяють: — толерантність до свого – self-tolerance – штучно індуковану толерантність до чужорідного – non-self tolerance

Self-tolerance При нормальних фізіологічних процесах клональне виснаження аутореактивних клонів у тимусі, кістковому мозку та стан анергії на периферії виключають із роботи Т- та В-клітини, здатні розпізнавати власні Аг.

Толерантність до «свого» (self-tolerance) формується двома способами: Центральна толерантність Т л ауто апоптоз - Негативна селекція (клональна делеція, клональне виснаження) у тимусі (Т лімфоцити) та кістковому мозку (В лімфоцити)

Figure 13 -9 Експресія AIRE ((autoimmune regulator) визначає імунний репертуар у тимусі AIRE- транскрипційний фактор, що експресується в мозковому/медулярному шарі тимусу

Толерантність до «свого» (self-tolerance) формується двома способами: Т л. Центральна толерантність Периферична толерантність Т л ауто апоптоз - Негативна селекція (клональна делеція, клональне виснаження) в тимусі (Т ліфоцити) і кістковому мозку (В лімфоцити) - Інактивація власних клонів на периферії (або 1 з-за від Мф, або 2 через дуже низький рівень експресії комплексу своїх пептидів з молекулами МНС I і II класів). CD 28 апоптоз немає костимуляції

Наявність патогенетичних зрушень та порушення аутотолерантності призводять до активації «заборонених» клонів та розвитку аутоімунних захворювань

Аутоімунні захворювання (АІЗ) Група більше 100 нозологічних форм і станів, при яких особливості імунної системи призводять до специфічних імунних реакцій проти власних антигенів (Shoenfeld Y., 2008) АІЗ вражають 5-7% населення земної кулі, частіше розвиваються у жінок чоловіків (9: 1), як правило, у молодому віці АІЗ розглядається як найчастіша хронічна патологія людини 103 набору діагностичних критеріїв, що постійно доповнюються та переглядаються

Поширеність аутоімунних захворювань Зустрічаність АІЗ Захворювання Популяційна частота Часті Аутоімунний тиреоїдит, ревматоїдний артрит, псоріаз 0, 1 -1% Рідкісні Системний червоний вовчак, ЦД 1 типу, Розсіяний склероз, целіакі 0, 0, 0, 00, 0, 0 , с-м Гудпасчера, с-м Гійєна-Барре Менше 0, 0001% Shoenfeld Y. et al. Diagnostic Criteria of Autoimmune Diseases

«Аутоімунітет» – здатність клітин імунної системи розпізнавати антигенні детермінанти власних тканин – нормальний компонент фізіологічної імунної відповіді – Молекули МНС І та ІІ класу – Ідіотипічні детермінанти

До АІЗ належать такі патологічні стани, при яких порушення регуляції фізіологічних аутоімунних процесів призводить до розвитку клітинних та гуморальних імунних реакцій проти компонентів власних тканин, викликаючи структурні та/або функціональні порушення в органах-мішенях.

Органо-специфічні – реагують з пептидними гормонами (інсулін), клітинними рецепторами для гормонів та нейротрансмітерів (ТТГ, АХР та ін) або білками, специфічними для певних органів (тиреоглобулін); Клітинно-специфічні - спрямовані проти білкових компонентів біологічних мембран різних клітин (ер, тр, ЛФ); Органо-неспецифічні – реагують з широко поширеними в різних клітинах молекулами, що приймають у клітинній активації та метаболізмі (НК, НП, білки цитоскелета, цитоплазматичні ферменти та ін.), білками плазми крові (Ig, C, білки коагуляційного каскаду) тощо. .

Захворювання Ауто. Аг Імунна відповідь Органо-специфічні захворювання Хвороба Аддісона надниркові залози ауто. Ат АІГА мембранні антигени Ер ауто. Ат Синдром Гудпасчера базальна мембрана нирок та легких ауто. Ат Хвороба Грейвса ТТГР ауто. Ат (стимулюючі) Тіроїдит Хашимото ТРО, ТГ клітинно-медіована цитотоксичність, ауто. Ат АІТП мембранні антигени Тр ауто. Ат ЦД 1-го типу β-клітини острівців ПЗ клітинно-медіована цитотоксичність, ауто. Ат Міастенія Гравіс АХР ауто. Ат (блокуючі) Постстрептококовий гломерулонефрит нирки ЦВК Безпліддя сперма, яєчка ауто. Ат Розсіяний склероз мієлін Тх1 та CD 8+ клітини, ауто. Ат Системні захворювання Ревматоїдний артрит сполучна тканина, Ig. G ауто. Ат, ЦВК Склеродермія серце, легені, ШКТ, нирки, ядра клітин ауто. Ат Синдром Шегрена слинні залози, печінка, нирки, ЩЗ ауто. Ат Системний червоний вовчак (СКВ) ДНК, ядерні білки, антигени мембран Ер та Трауто. Ат, ЦВК Класифікація аутоімунних захворювань

Патогенез – порушення толерантності імунної системи до власних органів і тканин, розвиток якої опосередковується складною взаємодією: — імуногенетичних факторів, — імунологічних факторів, — інфекційних факторів, — дефектів нейроендокринного та гормонального регулювання

Асоціація МНС II II класу з АІЗ Існування алельних форм системи HLA має виражений вплив на характер імунної відповіді. Відмінність амінокислотної послідовності молекул Аг системи HLA може забезпечувати селективне зв'язування процесованих антигенних фрагментів. Цей процес отримав назву селекція детермінантів.

Крім того, антигени системи HLA впливають на репертуар TCR в період дозрівання імунної системи, тому що беруть участь у селекції Т-клітинних клонів, що експресують певний TCR. Цей процес визначає формування толерантності до власних тканинних антигенів і, за певних умов, спрямованість імунної відповіді до власних антигенів системи HLA.

Гени механізм імуногенетичної схильності HLA система селективно зв'язуються з пептидами а. АГ; експансія аутореактивних Т-клітин; делеція Т-клітин, що контролюють інфекцію гени, що кодують синтез TCR кількості аутореактивних Т-клітин; ↓ здатності контролювати інфекцію, що індукує АІЗ гени, що кодують синтез Ig порушення презентації ААГ, дефект анергії, порушення процесу синтезу ААТ гени, що кодують синтез компонентів комплементу порушення кліренсу ІЧ гени, що кодують синтез статевих гормонів імунні ефекти статевих гормонів кодирують. Роль генів у схильності та розвитку АІЗАІЗ

Етіологічні фактори розвитку АІЗ (патогенез): - Вивільнення анатомічно прихованих антигенів (MBP, ТРО, Аг передньої камери ока і яєчок) - втрата self-толерантності до антигенів забар'єрних тканин; - Молекулярна мімікрія - популярна теорія. Деякі віруси та бактерії мають антигенні детермінанти, які аналогічні антигенам людини. Більшість АІЗ асоціюються з інфекційним захворюванням або певним патогенним (ЦД 1 типу та вірус Коксакі, анкілозуючий спондиліт з клебсієлою, hsp 65 та РА тощо);

Молекулярная мимикрия между белками инфекционных возбудителей и антигенами человека Protein Residue † Sequence ‡ Human cytomegalovirus IE 2 79 P D P L G R P D E D HLA-DR molecule 60 V T E L G R P D A E Poliovirus VP 2 70 S T T K E S R G T T Acetylcholine receptor 176 T V I K E S R G T K Papilloma virus E 2 76 S L H L E S L K D S Insulin receptor 66 V Y G L E S L K D L Rabies virus glycoprotein 147 T K E S L V I I S Klebsiella pneumoniae nitrogenase 186 S R Q T D R E D HLA-B 27 molecule 70 K A Q T D R E D L Adenovirus 12 E 1 B 384 L R G M F G constant region 466 G V E T T T P S Measles virus P 3 13 L E C I R A L Corticotropin 18 L E C I R A C K Measles virus P 3 31 E I S D N L G Q Myelin basic protein 61 E I S F K L G

Перехресно-реагуючий АГ непроф. APCіндукція МНС - Th 2 Th 1 IL-4, IL-10 інф, IL-2 T TАРС АРС * АІЗ Шляхи активації імунологічно ігнорованих Т лімфоцитів 1. Зміна ендосомальних ферментів призводить до експресії прихованих (cryptic) епітопів в ході процесингу. 2. Залучення непрофесійних фагоцитів та експресія ними МНС II.

Етіологічні фактори розвитку АІЗ (патогенез): - Вивільнення анатомічно прихованих антигенів (MBP, ТРО, Аг передньої камери ока та яєчків) – втрата self-толерантності до антигенів забар'єрних тканин; - "з ryptic - self" гіпотеза (базується на тому, що власні антигени подаються в тимусі в комплексі з молекулами МНС і зазнають негативної селекції); - локальна гіперпродукція IFN-γ або травма можуть індукувати імунну відповідь проти прихованих аутоантигенів (аберрантна експресія МНС II класу); - Молекулярна мімікрія - популярна теорія. Деякі віруси та бактерії мають антигенні детермінанти, які аналогічні антигенам людини. Більшість АІЗ асоціюються з інфекційним захворюванням або певним патогенним (ЦД 1 типу та вірус Коксаккі, анкілозуючий спондиліт з клебсієлою, hsp 65 та РА тощо); - Гормональний фон (сприятливий фактор); - Дефектний апоптоз (поява ауто. Ат до bcl-2, c-myc-, p 53; мутації Fas. R і Fas. L); - Дисбаланс у продукції Тх1/Тх2; - нейроендокринні розлади; дисфункція імунної системи (порушення елімінації/апоптозу аутореактивних клонів у центральних органах імуногенезу)

Тн 1 Тн 2 ІЛ-2 інф-ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-13, ІЛ-10 РА цукровий діабет алергічні захворювання ВІЛ-інфекція інгібування аутоімунний тироїдит системний червоний вовчак системна склеродермія. Імунорегуляторні порушення при АІЗ

1 Поліклональна активація. Механізм індукції аутоімунної відповіді 2 IFN-γ Пошкодження тканини та розвиток АІЗ 3 4 5 Розвиток локального запалення Продукція ауто. Ат. Клітина/орган-ціль

Алергічні реакції 2-го типу (2-й тип гіперчутливості) Гуморальні цитотоксичні імунні реакції, в основі яких лежить утворення Ат до первинних або вторинних структур клітинної поверхні.

Захворювання / синдром Ауто. Аг Ефект АІГА (аутоімуна гемолітична анемія) Rh, групові Аг еритроцитів руйнування Ер (С і Fc. R фагоцитів) АІТП (аутоімуна тромбоцитопенічна пурпура) Gp IIb; IIIa тромбоцитів кровотеча Синдром Гудпасчера Колаген IV типу БМП гломерулонефрит, ураження легень Вульгарна пухирчатка Epidermal cadherin ураження шкіри (бульбашки) Гостра ревматична лихоманка Аг Str. , що перехресно-реагують з кардіоміоцитами Артрит, міокардит. Класифікація АІЗ залежно від типу імунної відповіді та механізмів ушкодження тканини (2-й тип гіперчутливості)

Алергічні реакції 3-го типу (ІК патологія) Патогенез ЦВК ініціює свою патогенну дію через активацію компонентів плазми та активацію/інактивацію клітин крові

Захворювання / синдром Ауто. Аг Ефект Системний червоний вовчак (ВКВ) ДНК, гістони, рибосоми, РНК Гломерулонефрит, васкуліт Ревматоїдний артрит (РА) РФ (Ат-Ig. G) Гломерулонефрит, васкуліт. Класифікація АІЗ залежно від типу імунної відповіді та механізмів пошкодження тканини (3-й тип гіперчутливості) Характерна масивна лімфо-макрофагальна інфільтрація та виражений клітинний цитоліз

Алергічні реакції 4-го типу (Т-клітинно-медіована цитотоксичність) При даному виді патології в реакцію вступають специфічні сенсибілізовані Т лімфоцити та Аг у розчиненій або гранульованій формі. Результат – реалізація цитотоксичних ефектів Мф та Т клітин.

Захворювання / синдром Ауто. Аг Ефект Інсулін залежний цукровий діабет (ЦД 1-го типу) β-клітини острівців ПЖ Руйнування β-клітин Розсіяний склероз Основний білок мієліну параліч. Класифікація АІЗ залежно від типу імунної відповіді та механізмів ушкодження тканини (4-й тип гіперчутливості)

Захворювання / синдром Ауто. Аг Ефект Хвороба Грейвса ТТГР тиреотоксикоз Міастенія Гравіс АХР Порушення скорочення поперечних м'язів. Класифікація АІЗ залежно від типу імунної відповіді та механізмів ушкодження тканини (5-й тип гіперчутливості)

Діагностичні критерії аутоімунних захворювань Рівень доказу Пояснення 1 рівень: Прямі докази 1. Перенесення захворювання при введенні аутореактивної сироватки – від людини людині, – в експерименті АІТП – класичний приклад, – трансплацентарний тиротоксикоз, міастенія Гравіс 2. Виявлення ау АТ АІГА 3. Перенесення захворювання при введенні аутореактивних лімфоцитів ЦД 1-го типу 2 рівень: Непрямі докази 1. Можливість створення експериментальної моделі АІЗ - спонтанна (генетично обумовлена) NOD , NZB лінії мишей - експериментально-ідукована ЕАЕ, тироїдит, ) – неонатальна тимектомія доказу периферичної толерантності – генетичні маніпуляції, knock – outs 3 рівень: Додаткові докази 1. Т-клітинна реактивність на ауто. Аг in vitro 2. Стать 3. Гістопатологія 4. Наявність хронічної інфекції 5. Гарна відповідь на імуносупресуючу терапію 6. Асоціація з МНС (HLA)

Терапія АІЗ: - Імуносупресія (глюкокортикостероїди, циклофосфамід, азатіоприн, циклоспорин А) - Плазмаферез - Тімектомія

Специфічна терапія АІЗ – Т-клітинна вакцинація – МАТ – блокада пептидами МНС – індукція “oral tolerance” – антицитокінова терапія (анти TNF-α при РА) – протизапальна цитокінова терапія (IFN-β при РС) – генна терапія

Аутоімунні ендокринопатії - аутоімунні захворювання ендокринної системи, при яких виробляються ауто. Ат або ауторективні Т-лімфоцити, що реагують з Аг залоз внутрішньої секреції

Як ауто. Аг при даних захворюваннях виступають: тканинно-специфічні мембранні рецептори ферменти секретовані гормони

Захворювання Орган/клітина-мішень Ауто. Аг Цукровий діабет 1-го типу (ЦД 1 типу, ІЗСД) Аутоімунний тироїд Хвороба Аддісона Хронічний активний гепатит Аутоімунний паратироїдизм Гіпогонадизм Β -клітини острівців підшлункової залози Епітелій щитовидної залози , TSHR, Tg, T 3 , T 4 , TSH 21 -ОН (21 -гідроксідаза) LKM-1 Ca 2+ - рецептор р450 -цитохром 17 - -гідроксилаза. Найбільш поширені аутоімунні захворювання ендокринної системи

ЦД 1-го типу – комплексне мультифакторіальне аутоімунне захворювання генетичної природи, при якому тривалий хронічний лімфоцитарний інсуліт призводить до деструкції β-клітин підшлункової залози з подальшим розвитком інсулінової недостатності. У країнах Східної Європи ЦД 1-го типу посідає 2-ге місце серед хронічних захворювань дітей.

Фази деструкції β-клітин острівців Лангенгарса при ЦД 1-го типу Вік (роки) Кількість β-клітин до Генетич. Імунол. Прогресивне Клініка Явний схильний. порушення зниження діабет інсуліну N рівень інсуліну N вміст глюкози глюкози

Генетична схильність - ризик прояву ЦД 1-го типу у осіб європеоїдної раси - 0,4% - у дітей, народжених від хворих матерів, ризик збільшується до 3%; від хворих батьків – 9%; якщо хворіють обоє батьків - 30% - Асоціація з HLA-DR 3/DR 4 (95% пацієнтів)

При цукровому діабеті функціональні порушення клітинної ланки імунітету виникають задовго до маніфестації хвороби та обумовлені зривом толерантності до острівцевих антигенів. Ідентифікація ауто. Аг важлива, тому що: 1. Виявлені до них ауто. Ат є серологічними маркерами захворювання; 2. Модуляція імунної відповіді на ауто. Аг лежить в основі патогенетичного специфічного лікування ЦД

Характеристика ауто. Аг при ЦД 1-го типу 1. GAD – 65, 67. Мм 64 к. Так, каталізує перетворення глутамінової кислоти на γ-аміномасляну. Ауто Ат виявляються у 90% випадків. 1. IA -2 α і IA 2 β (protein tyrosine phosphatase), трансмембранні білки, що належать до сімейства тирозинових фосфатаз. Авто. Ат виявляються у 65% випадків. 2. ICA-512 (islet cell antigen) 3. Інсулін – єдиний органоспецифічний Аг 4. Рецептор інсуліну 5. Карбоксипептидаза

Роль факторів навколишнього середовища: Реалізація генетичної схильності до ЦД 1-го типу суттєво залежить від дії певних факторів навколишнього середовища: Віруси: А) діють цитотоксично на β-клітини Б) відбувається уявлення вірусних Аг на поверхні β-клітин з подальшим розвитком аутоімунних реакцій В ) віруси можуть спонукати генерацію специфічних ефекторних Т лімфоцитів, що перехресно-реагують з β-клітинними антигенами: — вір. Коксакі В – перекресно-реагує з GAD, – вір. Краснухи – перекресно-реагує з інсуліном, – ретровіруси – ретровірусні білки є супер. Аг, які стимулюють генерацію аутореактивних Т-клітин

- Фактори харчування - тваринні білки, цукру, нітрати/нітрити. Вважають, що відбувається функціональне перенапруга β-клітин, у результаті посилюється експресія Аг цих клітинах. - Статеві гормони - Стрес

апоптоз аутореактивний ТЛФ-клітина Fas. LМеханізми ушкодження -клітин: 1. Провідна роль - цитотоксична активність CD 8 + Лф-ов, спрямована проти -клітинного АГ, що презентуються Th-клітин у комплексі з MHC I класу. Існує 2 незалежних шляхів Т-клітинної цитотоксичності - Екзоцитоз перфорин-містять гранул на клітинах-мішенях (перфорин індукує лізис); - Через Fas + Fas. L: У нормі клітини підшлункової залози не експресують Fas, проте, протягом розвитку інсуліту, різні цитокіни та медіатори запалення (IL-1; NO) up-регулюють експресію. Результат цього -клітинна деструкція внаслідок Fas-індукованого апоптозу. Селективна експресія Fas на клітинах і відсутність Fas на - і -клітинах в процесі інсуліту пояснює вибіркове пошкодження - клітини підшлункової острівців залози 3. Про 2-ні радикали 4. АЗКЦ (через Fc до NK, Мн/Мф, ТЛф)

Переддіабет ЦД 1 типу. Вільно-радикальні процеси. АІ процеси без клінічних проявів а утоімунітет - гуморальний-клітинний Екологічний фактор (віруси, коров'яче молоко) Генетичний фактор (HLA, ген - ланцюги TCR, ген інсуліну, ген NOs) ДНК-клітини О 2 - NAD (АДФ-рибоза) nполі-АДФ -рибоза-синтету за (PARS) інсулінова недостатність o Імуномодуля-ція (Т-активін, неспецифічна стимуляція) Антиоксидантна терапія (аміногуан о зин, нікотинамід) Інсулінотерапії o лікарські засоби, що перешкоджають подальшому прогресуванню (Т-активін, анти Щеплення проти ентеровірусів o Вакцинація (генетична терапія) o Уникати тригерних факторів Лікування та профілактика ЦД 1-го типу

3 тип імунопатології Термін «ІЧ-хвороба» відноситься до групи захворювань, що виникають внаслідок відкладення ІЧ у різних органах та тканинах, включаючи клубочки нирок та стінки кровоносних судин.

Системний червоний вовчак (ВКВ) – системне аутоімунне ІЧ-захворювання, що характеризується різноманітними клінічними проявами та порушеннями клітинного та гуморального імунітетів, що ведуть до гіперпродукції ауто. АТ і супроводжується відкладенням у тканинах та клітинах організму патогенний ауто. Ат та ІЧ. У патологічний процес залучається сполучна тканина, уражаються судини, розвиваються васкуліти, тромбози, артрити, нефрити, неврологічні розлади тощо. У 90% хворіють на жінки репродуктивного віку.

Характеристика ауто. Ат ауто АТ частота народження, % ауто. АГ антинуклеарні АТ (=АНФ) 195 множинні ядерні та цитоплазматичні АГ анти-ds. ДНК 2 60 -83 нативна двоспіральна ДНК анти- s s. ДНК 60 -70 нативна одна спіральна ДНК анти-Sm АТ 3 30 -40 поліпептид, що входить до складу ядерної РНК анти-Ro (ss. A) 4 30 -40 РНК-полімераза АТ до нуклеосоми 5 30 нуклеосома, колаген IV типу антикардіолін фосфоліпід антиеритроцитарні АТ 60 АГ поверхні еритроцитів антилімфоцитарні 70 АГ поверхні лейкоцитів АТ до компонентів цитоплазми 50 АГ мітохондрій, рибосом, лізосом РФ 30 Ig. G

Етіологія та патогенез 1. Генетична схильність до захворювання у 10% хворих – близькі родичі також хворіють у 50 -70% однояйцевих близнюків виникає захворювання (пок-ль конкордандності) асоціація з HLA: HLA - DR 2 (асоціюється з дефіцитом С 2 і .) HLA - DR 3 (асоціюється з анти. Ro (ss. A) АТ) HLA - А 1, В 8, В 15 - 33% у 20% хворих спадковий дефіцит С 2 і С 4 компонентів комплементу спадковий або набутий дефект CR 1 поліморфізм Fc γRIIa впливає на метаболізм ІЧ, впливаючи тим самим на клінічний перебіг ВКВ.

2. Дія вірусів на організм: в силу лімфотропності – безпосередній вплив на ІВ та порушення механізму імунорегуляції вірусна інфекція через процес клітинної деструкції призводить до звільнення ендогенної ДНК, що безпосередньо стимулює аутоімунізацію віруси, що містять ДНК можуть викликати продукцію АТ до ДНК (ВЕБ) реакція на модифіковані лімфоцитарні АГ внаслідок вірусної інфекції Виявляються АТ до ДНК-і РНК-вірусів: VEB, CMV (сімейство герпес-вірусів) ) Ретровірусам (У 46% б-х з ВКВ виявляються АТ до білків HIV, а також до онко-вірусів, вірусу Т-клітинної лекемії людини)

3. Гормональні та репродуктивні фактори (порушення метаболізму естрогенів) 4. Порушення процесів імунорегуляції 5. Роль УФО та вільнорадикальних реакцій в організмі Відповідно до СВІДНОРАДИКАЛЬНОЇ ТЕОРІЇ патогенезу ВКВ, початковий спадковий дефект при ВКВ призводить до підвищеного спадкового дефекту при ВКВ. АГ з компонентів ядра внаслідок вільнорадикальної реакції (СРР) На підтвердження гіпотези виявляється зв'язок початку захворювання та загострення ВКВ з факторами, що збільшують ендогенні СРР: У людей з порушенням кліренсу апоптотичних клітин УФО (сонце) індукує СРР, пошкоджуючи компоненти ядра та ушкодження компонентів ядра частіше зустрічається у жінок репродуктивного віку, у яких рівень сироваткової міді (відомий каталізатор СРР) більший, ніж у чоловіків. Оральні контрацептиви збільшують рівень сироваткової міді, можуть спричинити появу LE-клітин та загострення ВКВ. У хворих на ВКВ відзначається пригнічення антиоксидантного захисту. Не відомо, що первинне: збільшена продукція АФК, або генетично детерміноване зниження антиоксидантного захисту. Віруси, ушкоджуючи клітини, можуть стимулювати утворення АФК.

Нозологія Імунофлуоресцентна техніка ІФА, контрелектрофорез, імуноблот СЗСТ: ВКВ, РА, Юра, ССД, дерматоміозит, хвороба Шегрена Позитивні (високі титри) АГ: ds-ДНК, РНП, Sm, Ro,-гі 2, Н 3, Н 4), La, Scl-70, Jo-1 DM/Scl, Mi 2, аміноацилt. РНК-синту за, ДНК-полімераза 1, нуклеосоми Хвороби, асоційовані з АНФ 1: лікарський вовчак, підгострий шкірний червоний вовчак, гепатит, холангіопатія, синдром Рейно, хронічний активний гепатит, тироїдит, кропив'янка, постстрептококовий високі та низькі титри) АГ: гістонові, віментин, актин, нуклеолярні, Ro, Scl-70, центромірні, топоізомераза 1, перехресні зі стрептококом Лімфогрануломатоз, лімфома, сакоїдоз Низькі титри Не визначаються. Антинуклеарні АТ та методи виявлення (Сперанський А. І., Іванова С. М., 2002)

а нти-ДНК-ВЛф ПКДНК+ гістон Th цитокініп ептид (гістона, ДНК, нуклеосоми) МНС II TCR анти. ДНК АТ (антигістони, антинуклеосомні АТ) Механізм індукції анти. ДНК АТ

АІТ СД 1 типу АІГ виразковий коліт міастенію АІЗ шкіри РС ВКВ ССД ДМ СВоргано- специфічні АІЗ Th 2 Th 1 огано- неспецифічні АІЗ естрогени низькі дози КС

Стадії розвитку аутоімунних захворювань 1 - Ініціація в. о. 2 - Розвиток і. о. на ауто. Аг 3 - Розвиток захворювання

Аутоімунні захворювання залишаються однією з актуальних проблем сучасної медицини.

Аутоімунний процес(аутоімунітет) - це форма імунної відповіді, індукована аутоантигенами в умовах норми та патології.

Наявність аутоантитіл сама собою ще не вказує на розвиток захворювання. У невисоких титрах аутоантитіла постійно виявляються у сироватці крові здорових осіб та беруть участь у підтримці гомеостазу: позбавляють дефектних структур, виводять продукти метаболізму, забезпечують ідіотипний контроль та інші фізіологічні процеси. Через відносно низькі титри аутоантитіл, а також завдяки швидкому ендоцитозу комплексів антитіло-рецептор, ці аутоантитіла не здатні викликати пошкодження власних клітин. У нормі імунна система стримує аутореактивність лімфоцитів за допомогою регуляторних механізмів. При їх порушенні відбувається втрата толерантності до власних антигенів. Як наслідок, надлишок аутоантитіл та/або підвищення активності цитотоксичних клітин наводить
до розвитку захворювання. В даний час описано дуже велике
кількість аутоімунних захворювань. Передбачається, що імунна система за відповідних умов може розвинути імунну відповідь проти будь-якого аутоантигену.

У широкому сенсі поняття «аутоімунні хвороби» включає всі розлади, в етіології та/або патогенезі яких як первинні або вторинні компоненти беруть участь аутоантитіла та/або аутосенсибілізовані лімфоцити.

Аутоімунні захворювання протікають хронічно, тому що аутоімунна реакція постійно підтримується тканинними антигенами. Механізм аутоімунного руйнування клітин включає як специфічні антитіла різних класів, так і субпопуляції Т-клітин, здатні реагувати на власні антигени. Всі аутоімунні розлади включають запальний процес як один із провідних патогенетичних механізмів їх виникнення. Останніми роками у розвитку аутоімунного пошкодження клітин та тканин велику увагу приділяють прозапальним цитокінам, а також включенню механізмів апоптозу. Не виключено, що у патогенезі аутоімунного захворювання можуть
поєднуватись кількома механізмами.

В одних випадках порушення толерантності є первинним
і може бути причиною розвитку захворювання, в інших, особливо при тривалих хронічних захворюваннях (наприклад, хронічний пієлонефрит, хронічний простатит та ін), - вторинним і може бути наслідком захворювання, замикаючи «порочне коло» патогенезу. Нерідко
в одного хворого розвивається кілька аутоімунних захворювань, особливо це стосується аутоімунних ендокринопатій.

Аутоімунні захворювання можуть асоціюватися з лімфоїдною гіперплазією, злоякісною проліферацією лімфоїдних та плазматичних клітин, імунодефіцитними станами.

До аутоімунних захворювань відносяться: системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, склеродермія, герпетиформний дерматит, псоріаз, розсіяний склероз, тиреоїдит Хашимото, хвороба Грейвса
(тиреотоксикоз з дифузним зобом), цукровий діабет І типу (інсулінзалежний), гломерулонефрит, антифосфоліпідний синдром та ін.

Аутоімунні захворювання ділять на дві групи:

1) органоспецифічні: тиреоїдит Хашимото, хвороба Грейвса,
хвороба Аддісона та ін;

2) органонеспецифічні (системні): системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит та ін.

В даний час запропоновано близько двох десятків теорій, які пояснюють причини зриву толерантності та, як наслідок, розвитку аутоімунітету. Наведемо основні їх.

1. Теорія "заборонених" клонів.При індукції толерантності на певних етапах розвитку (дозрівання) імунної системи відбувається елімінація (руйнування) тих Т-і В-лімфоцитів, які мають аутореактивність - здатність реагувати з аутоантигенами.
Відповідно до теорії «заборонених» клонів, з тих чи інших причин у тимусі та кістковому мозку не відбувається повна елімінація аутореактивних
Т-і В-лімфоцитів, що у майбутньому, при збігу певних обставин, може призвести до зриву толерантності.

2. Теорія секвестрованих (забар'єрних) антигенів.Відомо, що певні тканини огороджені гістогематичними бар'єрами (статеві залози, тканини ока, мозку, щитовидної залози та ін.). У зв'язку
з цим, при дозріванні імунної системи антигени таких тканин не контактують з лімфоцитами, і елімінація відповідних клонів клітин не відбувається. При порушенні гістогематичного бар'єру та попаданні антигенів у кровотік власні імунокомпетентні клітини розпізнають їх як чужорідні та запускають весь механізм імунної відповіді.

3. Теорія розладу імунологічного регулювання:

А. Зниження функції Т-лімфоцитів-супресорів.Вважається що
Т-лімфоцити-супресори пригнічують здатність В-лімфоцитів виробляти антитіла проти власних тканин, таким чином підтримуючи стан толерантності. При зниженні кількості чи функції
Т-супресорів потенційно аутореактивні В-клітини починають реагувати на власні тканинні антигени, а аутоантитіла, що з'являються, призводять до розвитку аутоімунного захворювання.

Б. Порушення функції Т-лімфоцитів-хелперів.Зокрема, за її підвищення можуть створюватися умови, сприятливі для ініціації
відповіді з боку аутореактивних В-лімфоцитів на власні антигени, навіть за нормальної функції Т-супресорів. Існує гіпотеза, згідно з якою в основі аутоімунної патології лежать розлади імунної регуляції, обумовлені порушенням вироблення відповідних цитокінів Т-лімфоцитами-хелперами.

4. Теорія порушення ідіотип-антіїдіотипічних взаємодій.Сучасні моделі імунної відповіді припускають, що імунна система має саморегулювання і може реагувати на власні продукти з подальшою супресією або стимуляцією цієї реакції. Відомо, що у сироватці крові хворих та здорових осіб можна виявити антитіла проти власних антигенів (першим антитілом такого типу, виявленим у людини, був ревматоїдний фактор). Ідіотипова детермінанта (ідіотип) тісно пов'язана із індивідуальною структурою активного центру молекули Ig. Спочатку вважалося, що вироблення аутоантитіл проти своїх Ig - результат порушення процесу розпізнавання «свого», і це було або причиною, або симптомом захворювання. Однак згодом багато дослідників виявили антиімуноглобуліни в сироватці крові здорових осіб, виходячи з чого припустили, що вироблення антиімуноглобулінів є фізіологічним, а не патологічним процесом. На цій основі була розроблена модель імунної системи, в якій контрольно-регулюючі впливи залежать від безлічі взаємодіючих компонентів, а антиімуноглобуліни, спрямовані проти активного центру молекули специфічного антитіла (антіїдіотипові антитіла), відіграють провідну роль. Було зроблено припущення (N. К. Erne, 1974), що розпізнавання ідіотипних детермінант та розвиток антиідіотипної імунної відповіді є центральним механізмом контролю та регуляції біосинтезу антитіл. Ця теорія отримала назву мережевої теорії регуляції імунної відповідіІдіотип-антіїдіотипні взаємодії зумовлюють можливість як стимуляції, так і супресії лімфоцитів під впливом антиідіотипічних антитіл.
З урахуванням цих даних стає ясно, що антиідіотипова відповідь, що розвивається одночасно зі звичайним імунним, стимулюючи або пригнічуючи останній залежно від тих чи інших обставин, забезпечує його саморегуляцію на кшталт зворотного зв'язку.

Зі сказаного ясно, що порушення ідіотип-антіїдіотипічних взаємодій сприятиме розвитку аутоімунних захворювань.

5. Теорія поліклональної активації В-лімфоцитів.Виявлено, що деякі речовини здатні індукувати активацію В-лімфо-цитів, яка призводить до їх проліферації та вироблення антитіл. Як правило, останні відносяться до імуноглобулінів класу М. Якщо на поліклональну активацію зазнали аутореактивні В-лімфоцити, що продукують аутоантитіла, можливий розвиток аутоімунного захворювання.

Як поліклональні активатори В-лімфоцитів можуть
виступати: ліпополісахарид, очищений білок туберкуліну, протеїн A Staphylococcus aureus, малярійний плазмодій, мікоплазма, деякі віруси та їх компоненти (Епштейна-Барр, кору), Fc-фрагмент імуно-глобулінів, деякі цитокіни, що виробляються
та макрофагами та ін.

6. Теорія розвитку аутоімунітету під впливом суперантигенів.Бактеріальні суперантигени отримали свою назву у зв'язку
зі здатністю активувати велику кількість Т- та В-лімфоцитів незалежно від антигенної специфічності цих клітин. При класичному варіанті антигенного розпізнавання Т-хелпер активується під впливом взаємодії Т-клітинного антигенрозпізнаючого рецептора та пептиду, який презентується антигенпредставляючою клітиною асоціації з молекулою ГКГС класу II.

Активація Т-лімфоцитів-хелперів під впливом суперантигенів відбувається зовсім інакше. У цьому випадку суперантиген не поглинається клітиною і не піддається звичайному перетравленню (процессингу)
із заснуванням пептиду. При цьому суперантиген мине цей необхідний для специфічного розпізнавання етап і неспецифічно зв'язується з варіабельною частиною бета-ланцюга Т-клітинного рецептора, що розпізнає поза його антигенспецифічної зони. Відбувається своєрідне перехресне зв'язування молекул ГКГС антиген-презентуючої клітини з Т-клітинним рецептором, що розпізнає. При цьому стимуляція не залежить від антигенної специфічності молекул комплексу HLA (Human leucocytes antigen) та Т-клітинного рецептора, що розпізнає. У разі такого механізму активації Т-лімфоцитів-хелперів можлива одночасна активація їх великої кількості.

Суперантигени виявлені у Staphylococcus aureus (ентеротоксин А, В, С), Streptococcus pyogenes (еритрогенний токсин, токсини А, В, С, D), Mycoplasmae arthritidis.

Розглядаються три можливі механізми участі суперантигенів у розвитку аутоімунних порушень: активація аутореактивних
Т-лімфоцитів, аутореактивних В-лімфоцитів, антигенпредставляють клітин.

7. Теорія молекулярної мімікрії.Термін "мімікрія" свого часу був запропонований для пояснення подібності, ідентичності антигенних детермінант деяких мікроорганізмів антигенним детермінантам
господаря.

Згідно першому варіанті теоріїмікроорганізми експресують безліч антигенів, які подібні (якщо не ідентичні) антигенам господаря. Отже, аномальна відповідь на інфекцію може бути важливим пусковим механізмом для багатьох аутоімунних захворювань. Наприклад, стрептокок має загальні антигенні детермінанти з міозином і білком сарколеми. Встановлено, що такі захворювання, як гострий гломерулонефрит, ревматизм часто виникають після перенесеної стрептококової інфекції. Мікобактерії мають антигени, подібні
з хрящовою тканиною; у вірусі гепатиту В є ділянки, ідентичні мієліну і т.д.

Таким чином, імунітет до інфекційних агентів досить часто має імунологічний компонент у вигляді або імунних комплексів або цитотоксичних Т-лімфоцитів. Звідси випливає, що, розвиваючи протиінфекційну відповідь, імунна система має «вибирати» силу,
з якою захищатиметься: відповідь має бути достатньою для елімінації збудника, але нешкідливою для організму. Цей баланс залежить від багатьох умов: ступеня вираженості та тривалості інфекції, що ушкоджує дії патогену та ступеня імунної відповіді, кількості та значущості тих клітин господаря, які були зруйновані при
спробі елімінації внутрішньоклітинного збудника

Згідно другий варіант теоріїмолекулярної мімікрії, власні антигени господаря можуть модифікуватися під впливом різних факторів: інфекційних агентів (довго впливають), вільних радикалів, монооксиду азоту, ксенобіотиків, лікарських засобів, факторів навколишнього середовища (іонізуюче та ультрафіолетове випромінювання, низькі температури). Внаслідок таких впливів аутоантигени змінюються та розпізнаються імунною системою як чужорідні. Аутоантитіла, що виробляються, і цитотоксичні лімфоцити пов'язуються не тільки з модифікованими аутоантигенами, але і з істинними аутоантигенами за рахунок перехресної реактивності (мімікрії).

Однак слід враховувати, що далеко не завжди аутоімунна відповідь (особливо у вигляді вироблення гуморальних аутоантитіл після інфекційних захворювань) закінчується розвитком аутоімунного захворювання.

В імунологічних механізмах пошкодження тканин при аутоімунних захворюваннях беруть участь усі ефекторні механізми, якими імунна система захищає організм від екзогенної інтервенції: гуморальні антитіла, імунні комплекси, цитотоксичні Т-лімфоцити та цитокіни. У розвитку патологічного процесу ці фактори можуть діяти як порізно, так і спільно.

Значення спадкової схильності.Згідно з сучасними даними, існує генетично детермінована схильність до розвитку аутоімунних захворювань. В експерименті отримані лінії щурів, мишей і курчат, у яких передається здатність розвивати аутоімунні захворювання (наприклад, «спонтанно-вовчакові» миші). У людини така схильність контролюється,
щонайменше шістьма генами, що знаходяться на різних хромосомах. Встановлено, що більшість аутоімунних захворювань асоціюються з наявністю у людини HLA: DR2, DR3, DR4 та DR5. У табл. представлені деякі аутоімунні захворювання, антигени, на які розвивається імунна відповідь, та HLA-антигени, що достовірно частіше зустрічаються при даному захворюванні.

Доведено також, що аутоімунні захворювання набагато частіше
розвиваються у жінок, ніж у чоловіків (наприклад, частота народження системного червоного вовчака вище в 6-9 разів). Вважається, що у цьому випадку важливу роль відіграють статеві гормони. За даними літератури, пік захворюваності на аутоімунну патологію у жінок припадає на періоди гормональних змін: пубертатний, ранній післяпологовий, але найчастіше клімактеричний (40–55 років).

Таблиця

Залежність розвитку аутоімунних захворювань від наявності
певних HLA-антигенів (Г. Н. Драннік, 2003; з скор.)

У нормі в ембріональному та ранньому постнатальному періоді в організмі створюються умови, за яких імунна система не реагує з аутоантигенами (self-антигенами) – феномен «імунної толерантності».

Аутоімунні порушення– порушення імунної толерантності, внаслідок чого аутоантитіла, що продукуються, та/або цитотоксичні клітини призводять до розвитку аутоімунних захворювань.

Аутоімунне захворювання- це патологічний процес, у патогенезі якого важливу роль відіграють аутоантитіла та/або клітинна аутоімунна відповідь:

1) органоспецифічне(важка міастенія, тиреоїдит Хашимото, хвороба Грейвса та ін.)

2) системне, чи неорганоспецифічне(ВКВ, РА, системний склероз та ін.)

До аутоімунних захворювань відносяться: ВКВ, системний склероз, РА, дерматополіміозит, змішані хвороби сполучної тканини, синдром Шегрена (сухий синдром), псоріаз, вітіліго, дерматит герпетиформний, пухирчатка звичайна, розсіяний множинний склероз, гострий постінфекційний полінійрит 1 типу, аутоімунне ураження надниркових залоз (хвороба Аддісона), аутоімунна поліендокринопатія, виразковий коліт, хвороба Крона, аутоімунний гастрит (тип А), первинний біліарний цироз, целіакія (глютенчутлива ентеропатія, глотромотлонетромії), гло.

В одних випадках розвиток аутоімунітету (зрив толерантності) може бути первиннимі бути причиною розвитку захворювання, в інших, особливо при тривалих хронічних захворюваннях - вториннимі бути наслідком захворювання, замикаючи "порочне коло" патогенезу.

Основні теорії патогенезу аутоімунних захворювань:

1. Теорія "заборонених" клонів- при індукції толерантності на певних етапах розвитку (дозрівання) імунної системи відбувається елімінація (руйнування) тих Т-і В-лімфоцитів, які мають аутореактивність - здатність реагувати з аутоАГ; якщо з тих чи інших причин у тимусі та кістковому мозку не відбувається повна елімінація аутореактивних Т- та В-лімфоцитів, у майбутньому при збігу певних обставин може виникнути зрив толерантності

2. Теорія секвестрованих (забар'єрних) антигенів- певні тканини огороджені гістогематичними бар'єрами (статеві залози, тканини ока, мозку, щитовидної залози та ін.), тому при дозріванні імунної системи АГ таких тканин не контактують з лімфоцитами та не відбувається елімінації відповідних клонів клітин; при порушенні гістогематичного бар'єру та попаданні АГ у кровотік власні імунокомпетентні клітини розпізнають їх як чужорідні та запускають весь механізм імунної відповіді.

3. Теорія розладу імунологічного регулювання.

а) зниження функції Т-супресорів- Т-супресори пригнічують здатність В-лімфоцитів продукувати АТ проти власних тканин, таким чином підтримуючи стан толерантності; при зниженні кількості або функції Т-супресорів потенційно аутореактивні клітини В починають

реагувати на власні тканинні АГ, а аутоАТ, що з'являються, призводять до розвитку аутоімунного захворювання.

б) підвищення функції Т-хелперів– сприяє ініціації відповіді з боку аутореактивних В-лімфоцитів на власні АГ навіть за нормальної функції Т-супресорів

в) порушення продукції цитокінів Т-хелперами

4. Теорія порушення ідіотип-антіїдіотипічних взаємодій– згідно з мережевою теорією регуляції імунної відповіді: імуноглобуліни, а також імуноглобулінові рецептори на поверхні антигенреактивних Т- і В-лімфоцитів мають детермінанти, що мають аутоантигенні властивості (ідіотипні детермінанти); в організмі є лімфоцити, здатні в нормі розпізнати своїми рецепторами ідіотипні детермінанти і реалізувати антиідіотипову відповідь; антиідіотипне АТ також може бути розпізнане і на нього виробляються анти-анти-ідіотипічні АТ доти, доки імунна відповідь не згасне; порушення ідіотип-антіїдіотипічних взаємодій сприятиме розвитку аутоімунних захворювань.

5. Теорія поліклональної активації В-лімфоцитів- багато речовин хімічної або біологічної природи здатні індукувати активацію В-лімфоцитів з їх проліферацією та продукцією АТ; якщо поліклональної активації піддаються аутореактивні В-лімфоцити, що продукують аутоАТ, розвивається аутоімунне захворювання.

6. Теорія розвитку аутоімунітету під впливом суперантигенів- У ряду бактерій є суперАГ (ентеротоксини А, В, C для золотистого стафілокока, еритрогенний токсин для стрептокока та ін.) - АГ, здатні активувати велику кількість Т-і В-лімфоцитів незалежно від антигенної специфічності цих клітин без участі антигенпредставляючих клітин та процесингу ; суперАГ можуть призводити до аутоімунного захворювання, безпосередньо активуючи аутореактивні Т-лімфоцити, аутореактивні В-лімфоцити або антигенпрезентуючі клітини.

7. Теорія генетичної схильності- Існує генетично детермінована схильність до розвитку аутоімунних захворювань, контрольована мінімум шістьма генами на різних хромосомах (основна їх частина розташована в головному комплексі гістосумісності HLA людини); більшість аутоімунних захворювань асоціюються з наявністю в HLA-фенотипі людини АГ DR2, DR3, DR4 та DR5.

8. Теорія молекулярної мімікрії– подібність АГ деяких інфекційних агентів та аутоАГ може призводити до розвитку аутоімунних захворювань (класичний постстрептококовий гломерулонефрит та ін.)

Ознаки, якими те чи інше захворювання може бути віднесено до розряду аутоімунних:

1. Наявність аутоАТ або цитотоксичних Т-лімфоцитів, спрямованих проти АГ, асоційованого з цим захворюванням.

2. Ідентифікація аутоАГ, проти якого спрямована імунна відповідь.

3. Перенесення аутоімунного процесу за допомогою сироватки, що містить АТ або цитотоксичні Т-лімфоцити.

4. Можливість створення за допомогою введення аутоАГ експериментальної моделі захворювання із розвитком відповідних морфологічних порушень, характерних для захворювання.

Клінічні синдромизалежить від конкретної нозології аутоімунного захворювання.

Методи лабораторної імунодіагностики: див. питання 111

Принципи терапії– див. питання 115; крім імуносупресії, необхідно прагнути покращити функціональну активність органів, які задіяні в аутоімунних процесах.

Аутоімунні захворювання– це хвороби людини, які проявляються як наслідок надто високої активності імунної системи організму щодо його власних клітин. Імунна система сприймає свої тканини як чужорідні елементи та починає пошкоджувати їх. Такі захворювання також прийнято називати системними, оскільки відбувається поразка певної системи організму загалом, інколи ж уражається весь організм.

Для сучасних медиків причини та механізм прояву таких процесів залишається нез'ясованими. Так, є думка про те, що спровокувати аутоімунні хвороби може і стрес, і травми, і різного роду інфекції, і переохолодження.

Серед захворювань, що належать до цієї групи недуг, слід зазначити ряд аутоімунних захворювань щитовидної залози. Також аутоімунним є механізм розвитку першого типу, розсіяного склерозу , . Існують також деякі синдроми, які мають аутоімунну природу.

Причини аутоімунних захворювань

Імунна система людини найінтенсивніше дозріває, починаючи з її народження і до п'ятнадцятирічного віку. У процесі дозрівання клітини отримують здатність згодом розпізнавати деякі білки чужорідного походження, що стає основою боротьби з різними інфекціями.

Аутоімунний тиреоідит

Автоімунний – це найпоширеніший вид тиреоїдитів. Фахівці виділяють дві форми цієї недуги: атрофічний тиреоїдит та гіпертрофічний тиреоїдит (так званий зоб Хасімото ).

Аутоімунні тиреоїдити характеризуються наявністю як якісного, так і кількісного дефіциту Т-лімфоцитів. Симптоми аутоімунного тиреоїдиту виявляються лімфоїдною інфільтрацією тканини щитовидної залози. Такий стан проявляється як наслідок впливу факторів аутоімунного характеру.

Аутоімунний тиреоїдит розвивається у людей, які мають спадкову схильність до цього захворювання. У цьому він проявляється під впливом низки зовнішніх чинників. Наслідком таких змін у щитовидній залозі є подальше виникнення вторинного аутоімунного гіпотиреозу.

При гіпертрофічній формі захворювання симптоми аутоімунного тиреоїдиту виявляються загальним збільшенням щитовидної залози. Це збільшення можна визначити як у процесі пальпації, і візуально. Дуже часто діагнозом пацієнтів із подібною патологією буде вузловий зоб.

При атрофічній формі аутоімунного тиреоїдиту найчастіше має місце клінічна картина гіпотиреозу. Кінцевим результатом аутоімунного тиреоїдиту є аутоімунний гіпотиреоз, у якому клітини щитовидної залози відсутні взагалі. Симптомами гіпертиреозу є тремтіння пальців на руках, сильна пітливість, посилене биття серця, підвищення артеріального тиску. Але розвиток аутоімунного гіпотиреозу відбувається через кілька років після початку тиреоїдиту.

Іноді спостерігаються випадки перебігу тиреоїдиту без певних ознак. Але все ж таки в більшості випадків ранніми ознаками такого стану часто є певний дискомфорт в області щитовидної залози. У процесі ковтання хворий може постійно відчувати грудку в горлі, відчуття тиску. Під час пальпації щитовидна залоза може трохи хворіти.

Наступні клінічні симптоми аутоімунного тиреоїдиту у людини виявляються огрубінням рис обличчя, брадикардією , появою . У хворого змінюється тембр голосу, пам'ять і мова стають менш чіткими, у процесі фізичних навантажень з'являється задишка. Стан шкіри також змінюється: вона товщає, спостерігається сухість шкірних покривів, . Жінки відзначають порушення місячного циклу, на тлі аутоімунного тиреоїдиту часто розвивається. . Незважаючи на такий широкий спектр симптомів хвороби, діагностувати її практично завжди складно. У процесі встановлення діагнозу часто застосовується пальпація щитовидної залози, ретельний огляд шиї. Також важливо виявити рівень гормонів щитовидної залози та визначити антитіла в крові. за крайньої необхідності проводиться УЗД щитовидної залози.

Лікування аутоімунного тиреоїдиту, як правило, проводиться за допомогою консервативної терапії, яка передбачає лікування різних порушень функцій щитовидної залози. В особливо тяжких випадках лікування аутоімунного проводять хірургічним шляхом за допомогою методу тиреоїдектомії .

Якщо у хворого проявляється гіпотиреоз, лікування проводиться за допомогою замісної терапії, для чого використовуються тироїдні препарати гормонів щитовидної залози.

Аутоімунний гепатит

Причини, з яких у людини розвивається аутоімунний гепатит, остаточно не відомі до сьогодні. Є думка про те, що аутоімунні процеси в печінці хворого провокують різні віруси, наприклад, віруси гепатитів різних груп , , вірус герпесу. Аутоімунний гепатит найчастіше вражає дівчат та молодих жінок, у чоловіків та літніх жінок хвороба зустрічається набагато рідше.

Аутоімунний гепатит має прогресуючий характер, при цьому рецидиви хвороби відбуваються дуже часто. У пацієнта з цим захворюванням відбувається дуже тяжке ураження печінки. Симптомами аутоімунного гепатиту є жовтяниця, зростання температури тіла, болючі відчуття в області печінки. Відбувається поява крововиливів на шкірних покривах. Такі крововиливи можуть бути як дрібними, і досить великими. Також у процесі діагностики захворювання лікарі виявляють збільшену печінку та селезінку.

У процесі прогресування захворювання спостерігаються також зміни, що стосуються інших органів. У хворих відбувається збільшення лімфовузлів, виявляються болючі відчуття в суглобах. Пізніше може розвинутися виражене поразка суглоба, у якому відбувається його набряк. Також можливий прояв висипів, осередкової склеродермії, псоріазу. Пацієнт може страждати від болю у м'язах, іноді відбувається ураження нирок, серця, розвиток міокардиту.

Під час діагностики хвороби проводиться аналіз крові, у якому має місце підвищення печінкових ферментів, надто високий рівень , збільшення тимолової проби, порушення вмісту білкових фракцій Також аналіз виявляє зміни, які притаманні запалень. Проте маркери вірусних гепатитів не виявляють.

У процесі лікування цієї недуги використовуються кортикостероїдні гормони. У першому етапі терапії призначаються дуже високі дози таких препаратів. Пізніше протягом кількох років слід приймати підтримуючі дози таких ліків.

Аутоімунні захворювання залишаються однією з найскладніших проблем клінічної імунології. Ось уже майже сто років однією з головних догм імунології, сформульованої Паулем Ерліхом, є уявлення про те, що в нормі імунна система не повинна розвивати імунну відповідь проти власних тканин, оскільки це може призвести до загибелі організму. П. Ерліх назвав це “жахом самоотруєння” (“horror autotoxicus”). В даний час цей феномен відомий під назвою "імунна толерантність", яка розвивається в ембріональному та ранньому постнатальному періоді і полягає в тому, що в організмі створюються умови, за яких імунна система не реагує з аутоантигенами (self-антигенами) (про це вже згадувалося) у відповідному розділі).

Таким чином, аутоімунітет характеризується втратою (порушенням, зникненням) толерантності, або природної невідповідності по відношенню до власних антигенів. Як наслідок, аутоантитіла, що продукуються, та/або цитотоксичні клітини призводять до розвитку захворювання.

Проте здатність імунної системи розпізнавати аутоантиген який завжди несе патологічний потенціал. Так, наприклад, розпізнавання власних молекул головного комплексу гістосумісності при реалізації імунної відповіді, антиідіотипічна відповідь проти self-ідіотипів та ін; все це дозволяє імунній системі виконати свою основну функцію імунного нагляду.

В даний час описано дуже велику кількість аутоімунних захворювань. Передбачається, що імунна система за відповідних умов може розвинути імунну відповідь проти будь-якого аутоантигену.

Аутоімунні захворювання ділять на дві групи:

органоспецифічні – наприклад, важка міастенія, тиреоїдит Хашимото, хвороба Грейвса (тиреотоксикоз з дифузним зобом) та ін;
системні (неорганоспецифічні) – наприклад системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит та ін.

Аутоімунні захворювання (неповний перелік, покликаний показати цю патологію практично у всіх медичних спеціальностях)

Системна червона вовчанка
Ревматоїдний артрит
Склеродермія
Дерматополіміозит
Змішані хвороби сполучної тканини
Синдром Шегрена (сухий синдром)
Псоріаз
Вітіліго
Дерматит герпетиформний
Пухирчатка звичайна
Бульозний пемфігоїд
Хвороба (синдром Рейтера)
Хвороба Бехтерєва
Розсіяний множинний склероз
Гострий (пост-)інфекційний поліневрит (синдром Гійєна – Барре)
Тяжка міастенія
Тиреоїдит Хашимото (аутоімунний)
Хвороба Грейвса (тиреотоксикоз із дифузним зобом)
Цукровий діабет інсулінозалежний (I типу)
Аутоімунне ураження надниркових залоз (хвороба Аддісона)
Автоімунна поліендокринопатія
Саркоїдоз
Ідіопатичний легеневий фіброз
Неспецифічний виразковий коліт
Хвороба Крона (регіональний ентерит)
Аутоімунний гастрит, тип А
Первинний більярний цироз
Хронічний активний гепатит
Автоімунна ентеропатія
Целіакія (глютенчутлива ентеропатія)
Гломерулонефрит
Синдром Гудпасчера
Автоімунний орхіт
Аутоімунне безпліддя
Первинний синдром антифосфоліпідних антитіл
Аутоімунний увеїт
Симпатична офтальмія
Аутоімунний кон'юнктивіт
Вузолуватий поліартеріїт
Гігантоклітинний гранулематозний артеріїт (ревматична поліміалгія)
Перніціозна анемія
Автоімунна гемолітична анемія
Автоімунна тромбоцитопенія
Автоімунна нейтропенія та ін.

Хоча більшість із ~80 ідентифікованих аутоімунних захворювань ставляться до рідкісних, проте у світі страждають мільйони людей. Наприклад, США уражені 5% популяції – приблизно 14 млн людина. В Україні за теоретичними розрахунками уражено приблизно 2,3 млн осіб.

В одних випадках розвиток аутоімунітету (зрив толерантності) може бути первинним і спричиняти розвиток захворювання, в інших, особливо при тривалих хронічних захворюваннях (наприклад хронічний пієлонефрит, хронічний простатит та ін.), – вторинним і бути наслідком захворювання, замикаючи “порочне коло” патогенезу.

Нерідко в одного хворого розвивається кілька аутоімунних захворювань, особливо це відноситься до аутоімунних ендокринопатій.

Аутоімунні захворювання часто асоціюються з лімфоїдною гіперплазією, злоякісною проліферацією лімфоїдних і плазматичних клітин, імунодефіцитними станами – гіпогаммаглобулінемією, селективним дефіцитом IgA, недостатністю компонентів комплементу та ін. Системні аутоімунні захворювання часто розвиваються.

1.Теорія "заборонених" клонів.Відомо, що при індукції толерантності на певних етапах розвитку (дозрівання) імунної системи відбувається елімінація (руйнування) тих Т-і В-лімфоцитів, які мають аутореактивність – здатність реагувати з ауто (self) – антигенами. Відповідно до теорії "заборонених" клонів, з тих чи інших причин у тимусі та кістковому мозку не відбувається повна елімінація аутореактивних Т-і В-лімфоцитів, що в майбутньому, при збігу певних обставин, може призвести до зриву толерантності.

2.Теорія секвестрованих (забар'єрних) антигенів.Відомо, що певні тканини огороджені гістогематичними бар'єрами (статеві залози, тканини ока, мозку, щитовидної залози та ін.). У зв'язку з цим при дозріванні імунної системи антигени таких тканин не контактують з лімфоцитами та не відбувається елімінації відповідних клонів клітин. При порушенні гістогематичного бар'єру та попаданні антигенів у кровотік власні імунокомпетентні клітини розпізнають їх як чужорідні та запускають весь механізм імунної відповіді.

3.Теорія розладу імунологічної регуляції (підтримання толерантності на периферії).

Зниження функції Т-лімфоцитів-супресорів. Вважається, що Т-лімфоцити-супресори пригнічують здатність В-лімфоцитів продукувати антитіла проти власних тканин, таким чином підтримуючи стан толерантності. При зниженні кількості або функції Т-супресорів потенційно аутореактивні В-клітини починають реагувати на власні тканинні антигени, а аутоантитіла, що з'являються, призводять до розвитку аутоімунного захворювання.
Порушення функції Т-лімфоцитів-хелперів. Зокрема, при її підвищенні можуть створюватися умови, сприятливі для ініціації відповіді з боку аутореактивних В-лімфоцитів на власні антигени, навіть за нормальної функції Т-супресорів. Таким чином, потенційні можливості розвитку аутоімунітету, наявні в організмі, реалізуються за рахунок нормально функціонуючих імунологічних регуляторних механізмів, що включають, перш за все. Т-лімфоцити – супресори та хелпери.
В останні роки все більшої популярності набуває гіпотеза, згідно з якою в основі аутоімунної патології лежать розлади імунної регуляції, зумовлені порушенням продукції відповідних цитокінів Т-лімфоцитами-хелперами I та II типів, а також Т-регуляторними клітинами.
Ігнорування – пояснюється відсутністю (або недостатністю) презентації антигену, або відсутністю Т-клітин із рецептором для відповідного антигенного пептиду, що знаходиться у борозенці молекули ГКГ. Ці так звані дірки в репертуарі Т-клітин, які пояснюються тим, що в ранньому періоді дозрівання толерантності відповідні клони ауто-реактивних Т-клітин зазнали тимусу клональної делеції.
Анергія – пояснюється відсутністю ко-стимуляційних сигналів. В цьому випадку Т-клітина своїм антиген-розпізнає сигналом розпізнає антиген в борозенці молекули ГКГ, але оскільки відсутній додатковий ко-стимуляційний сигнал, така Т-клітина піддається апоптозу.
Регуляція – пояснюється існуванням спеціальних рег вулаторних Т-клітин (T-reg), які здатні за рахунок цитокінів TGF та ІЛ-10 пригнічувати функцію Т-хелперів 1 і Т-хелперів 2 типів. Крім того, на поверхні T-reg є молекула CTLA4, яка, зв'язуючись з молекулою СД80/86 на поверхні АПК, перешкоджає зв'язуванню останньої з молекулою СД28 на поверхні Т-лімфоциту, блокуючи таким чином костимуляційний сигнал. У свою чергу, молекула CTLA4 через молекулу СД80/86 передає зворотний сигнал антиген-презентуючу клітину, підвищуючи в ній експресію ферменту індоламін-2,3-діоксигеназу, яка зменшує кількість триптофану в Т-лімфоциті, пригнічуючи таким чином його активність.

4.Теорія порушення ідіотип-антіїдіотипічних взаємодій.

Сучасні моделі імунної відповіді припускають, що імунна система має саморегулювання і може реагувати на власні продукти з подальшою супресією або стимуляцією цієї реакції. Відомо, що у сироватці крові хворих та здорових осіб можна виявити антитіла проти власних Ig (першим антитілом такого типу, виявленим у людини, був ревматоїдний фактор). Ідіотипова детермінанта (ідіотип) тісно пов'язана із індивідуальною структурою активного центру молекули Ig. Спочатку вважалося, що продукція аутоантитіл проти власних Ig - результат порушення процесу розпізнавання "свого", і це є або причиною, або симптомом захворювання. Однак згодом багато дослідників виявили антиімуноглобуліни в сироватці крові здорових лип, виходячи з чого припустили, що продукція антиімуноглобулінів є фізіологічним, а не патологічним процесом. На цій основі була розроблена модель імунної системи, в якій контрольно-регуляторні впливи залежать від безлічі взаємодіючих компонентів, а антиімуноглобуліни, спрямовані проти активного центру молекули специфічного антитіла (антіїдіотипові антитіла) відіграють провідну роль. Було зроблено припущення (N. К. Erne, 1974), що розпізнавання ідіотипних детермінант та розвиток антиідіотипної імунної відповіді є центральним механізмом контролю та регуляції біосинтезу антитіл. Ця теорія отримала назву мережевої теорії регулювання імунної відповіді.

Теоретично Ерне можна назвати дві основні становища:

Імуноглобуліни, а також імуноглобулінові рецептори на поверхні антиген-реактивних Т-і В-лімфоцитів мають детермінанти, що володіють (ауто-) антигенними властивостями, і отримали назву "ідіотип" (ідіотипні детермінанти);
В організмі є лімфоцити, здатні в нормі розпізнати своїми рецепторами ідіотипні детермінанти і реалізувати антиідіотипову відповідь. Анти-ідіотипове антитіло також може бути розпізнане і на нього виробляються анти-антидіотипові антитіла доти, доки імунна відповідь не згасне. Вважають, що ідіотип та анти-антіїдіотип є ідентичними структурами.

Дослідження останніх років підтверджують важливу роль ідіотип-антіїдіотипічних взаємодій у регуляції імунної відповіді. Необхідно виділити такі основні положення:

Антиідіотипічна відповідь розвивається одночасно із звичайною імунною відповіддю на чужорідні антитіла;
ідіотип-антіїдіотипічні взаємодії зумовлюють можливість як стимуляції, так і супресії лімфоцитів під впливом антиідіотипних антитіл. З урахуванням цих даних, стає ясно, що розвивається одночасно зі звичайною імунною відповіддю антиідіотипова відповідь, стимулюючи або пригнічуючи першу залежно від тих чи інших обставин, забезпечує його саморегуляцію на кшталт зворотного зв'язку.

Таким чином, при здійсненні імунної відповіді розвиваються антитіла, імунні комплекси та/або клітинно-опосередкована імунна відповідь. Для того, щоб збалансувати ці медіатори імунопатології і не дати їм “працювати” проти власних тканин, одночасно включається регуляторний механізм, що являє собою складну мережу Т-, В-клітин та антитіл, координований як антиідіотипова імунна відповідь. Цей механізм забезпечує контроль, необхідний запобігання пошкодження органів-мишеней під час незліченних імунних реакцій, генерованих “господарем” у межах власного організму.

5. Теорія поліклональної активації В-лімфоцитів.Виявлено, що багато речовин хімічної або біологічної природи мають здатність індукувати активацію В-лімфоцитів, що призводить до їх проліферації та продукції антитіл. Як правило, такі антитіла відносяться до імуноглобулінів класу М. У тому випадку, якщо поліклональної активації зазнали аутореактивні В-лімфоцити, що продукують аутоантитіла, можливий розвиток аутоімунного захворювання.

Поліклональні активатори В-лімфоцитів ліпополісахарид Очищений білок туберкуліна Протеїн A Staphylococcus aureus Білок, асоційований з ліпідом А Т-клітинні та макрофагальні лімфокіни Fc-фрагмент Ig

Протеолітичні ферменти (наприклад, трипсин) Поліаніони (наприклад, декстрану сульфат) Антибіотики, (наприклад, ністатин, амфотерицин В) Мікоплазма

6.Теорія розвитку аутоімунітету під впливом суперантигенів.

Бактеріальні суперантигени отримали свою назву у зв'язку зі здатністю активувати велику кількість Т-і В-лімфоцитів незалежно від антигенної специфічності цих клітин. Вище згадувалося, що за класичному варіанті антигенного розпізнавання Т-хелпер активується під впливом взаємодії Т-клітинного антигенрозпізнаючого рецептора (ТАГРР) і пептиду, який презентується антигенпредставляючою клітиною (АПК) в асоціації з молекулою головного комплексу гістосумісності класу II. При цьому лише один (або декілька) Т-лімфоцитів-хелперів можуть бути активовані. Активація Т-лімфоцитів-хелперів під впливом суперантигенів відбувається зовсім інакше. У цьому випадку суперантиген не поглинається антигенпредставляючою клітиною і не піддається звичайному перетравленню (процессингу) з утворенням пептиду. При цьому суперантиген як би обходить цей необхідний для специфічного розпізнавання етап і неспецифічно зв'язується з варіабельною частиною бета-ланцюга Т-клітинного рецептора, що розпізнає поза його антигенспецифічної зони (сайту). Відбувається своєрідне перехресне зв'язування молекул головного комплексу гістосумісності антиген-презентуючої клітини з Т-клітинним рецептором, що розпізнає. У разі такого механізму активації Т-лімфоцитів-хелперів можлива одночасна активація великої кількості.

Таким чином, відмінні особливості стимуляції Т-лімфоцитів під впливом суперантигенів полягають у наступному:

Для цього немає необхідності в перетравленні (процесингу) антигену в антигенпредставляющей клітині;
Така стимуляція не залежить від антигенної специфічності молекул комплексу HLA та Т-клітинного рецептора, що розпізнає;
Суперантиген здатний стимулювати в 103-104 разів більше лімфоцитів, ніж процесований антиген;
Алогенний (чужорідний) суперантиген може стимулювати як хелпери (CD4+), так і кілери (CD8+) Т-лімфоцити;
Аутологічний (self) суперантиген може стимулювати лише Т-лімфоцити-хелпери (CD4);
Для повноцінної стимуляції Т-лімфоцитів чужорідним суперантигеном потрібний додатковий, костимуляційний, сигнал.

Чужорідні суперантигени описані для Staphylococcus aureus (ентеротоксини А, В, С та ін, токсин, що викликає синдром токсичного шоку, ексфоліативні токсини). Streptococcus pyogenes (еритрогенний токсин, токсини А, В, С, D); для Mycoplasma arthritidis. Під впливом цих суперантигенів можуть розвиватися такі захворювання (стану): харчова токсикоінфекція, синдром токсичного шоку, синдром лускатої шкіри, ревматична лихоманка, артрит та ін.

Встановлено також, що деякі пухлинні віруси, що знаходяться в геномі клітини у формі провірусу, можуть кодувати продукцію білка, який викликає стимуляцію Т-лімфоцитів, виступаючи суперантигеном.

Розглядаються три можливі механізми участі суперантигенів у розвитку аутоімунних порушень.

A. Активація аутореактивних Т-лімфоцитів. Доведено, що суперантигени можуть безпосередньо активувати аутореактивні Т-лімфоцити, які потім мігрують у відповідні тканини та викликають аутоімунні порушення, продукуючи цитокіни та/або реалізуючи свою кілінгову функцію.

Б. Активація аутореактивних В-лімфоцитів. Здійснюється за рахунок того, що суперантиген пов'язує молекули комплексу HLA класу II, наявні на В-лімфоцитах, з молекулою Т-клітинного антиген-розпізнаючого рецептора. У цьому випадку активація Т-лімфоцитів відбувається без специфічного розпізнавання антигену, а неспецифічно під впливом суперантигену. Тим не менш, такий Т-лімфоцит продукує відповідні цитокіни, які сприяють тому, що активований аутореактивний В-лімфоцит починає продукувати аутоантитіла. Останні утворюють імунні комплекси та, осідаючи у тканинах, викликають їх ушкодження. Не виключається, що В-лімфоцити можуть активуватися і через власний антигенрозпізнаючі імуноглобуліновий рецептор.

B. Активація антигенпредставляючих клітин. Суперантигени можуть активувати антигенпредставляючі клітини, наприклад макрофаги. Це призводить до вивільнення їх цитокінів, супероксидних аніонів та інших медіаторів запалення. Активація макрофагів може також призвести до порушення перетравлення (процесингу) антигенів з подальшою презентацією аутоантигенів аутореактивним Т-лімфоцитів.

7. Теорія генетичної схильності.Згідно з сучасними даними, існує генетично детермінована схильність до розвитку аутоімунних захворювань. Ця схильність контролюється щонайменше шістьма генами, що розташовані на різних хромосомах. Частина з них розташована в головному комплексі гістосумісності (HLA) людини, роль якої у реалізації імунної відповіді є першорядною.

Встановлено, що більшість аутоімунних захворювань асоціюються з наявністю в HLA-фенотипі людини наступних антигенів: DR2, DR3, DR4 та DR5. Наприклад, ревматоїдний артрит асоціюється з HLA-DR4, тиреоїдит Хашимото - з HLA-DR5, розсіяний множинний склероз - з HLA-DR2, системний червоний вовчак - з HLA-DR3.

Доведено також, що аутоімунні захворювання розвиваються набагато частіше у жінок, ніж у чоловіків. Наприклад, частота народження системного червоного вовчака у жінок в 6-9 разів вище, ніж у чоловіків. Вважається, що у цьому випадку важливу роль відіграють статеві гормони.

В рамках теорії генетичної схильності висунуто кілька гіпотез, що пояснюють участь продуктів HLA-комплексу в патогенезі захворювань взагалі та аутоімунних зокрема.

A. Згідно з рецепторною гіпотезою, однією з найбільш ранніх, певні HLA-антигени є рецепторами для вірусів, що полегшують їх фіксацію та проникнення в клітину. Ця гіпотеза має багато аргументів як на свою користь, так і проти. Наприклад, при такому захворюванні явно вірусної етіології як поліомієліт, а також при інфекційному мононуклеозі достовірної кореляції з HLA-антигенами не виявляється.

Б. Гіпотеза про модифікацію (зміну) аутологічного, свого антигену (altered self). Згідно з цією гіпотезою, модифікований аутологічний антиген розпізнається імунною системою як чужорідний (nonself), що призводить до зриву толерантності.

B. Гіпотеза про вплив гіпотетичного Ir-гену на схильність до захворювань (порушення селекції антигенних детермінант, наявність “дір” у репертуарі Т-лімфоцитів, порушення супресії, опосередкованої Т-лімфоцитами).

Г. Гіпотеза про вплив некласичних генів, що картуються у межах системи HLA. Наприклад гени HSP-70, TNF, недостатність С4А, С2 асоціюються з системним червоним вовчаком і піогенною інфекцією.

8. Теорія молекулярної мімікрії.Термін "мімікрія" свого часу був запропонований для пояснення подібності, ідентичності антигенних детермінант деяких мікроорганізмів антигенним детермінантам господаря, у зв'язку з чим їхнє розпізнавання імунною системою не відбувається, що і зумовлює розвиток інфекційного захворювання. В даний час теорія молекулярної мімікрії видозмінилася та представлена двома варіантами.

А. Згідно з першим варіантом теорії, деякі мікроорганізми дійсно мають перехресну реактивність з антигенними детермінантами господаря можливо не за рахунок ідентичності, а за рахунок досить вираженої подоби (гомології). Ця обставина має пояснення. Справді, найголовніша (і, мабуть, початкова) роль імунної системи у тому, щоб захистити організм від інфекцій. Для цієї мети основні клітини імунної системи - Т-і В-лімфоцити - забезпечені антигенрозпізнаючими рецепторами різної специфічності, що дозволяє їм розпізнати будь-який інфекційний агент, що впровадився в організм.

Розпізнавши чужорідний агент, імунна система захищається двома основними механізмами: 1) продукцією гуморальних антитіл; 2) генерацією цитотоксичних Т-лімфоцитів. При першому механізмі захисту антитіла вражають позаклітинні інфекційні агенти та їх токсини, утворюючи імунні комплекси; при другому механізмі – для порятунку всього організму цитотоксичним Т-лімфоцитам доводиться руйнувати власні клітини, в яких ховаються внутрішньоклітинні збудники.

Таким чином, імунітет до інфекційних агентів часто має імунологічний компонент або у вигляді імунних комплексів, або у вигляді цитотоксичних Т-лімфоцитів. Звідси випливає, що, розвиваючи протиінфекційну відповідь, імунна система має “вибирати” силу, з якою вона захищається: відповідь має бути достатньою для елімінації збудника, але нешкідливою для організму. Цей баланс залежить від багатьох умов: а) ступеня вираженості та тривалості інфекції; б) ушкоджуючої дії патогену та ступеня імунної відповіді; в) кількості та значущості тих клітин господаря, які були зруйновані при спробі елімінації внутрішньоклітинного збудника.

Мікроорганізми експресують безліч антигенів, які подібні, якщо не ідентичні, до антигенів господаря. Якби всі Т-і В-лімфоцити, здатні реагувати з цими антигенами, були еліміновані в період створення толерантності, то в захисних здібностях імунної системи були б великі прогалини, що дозволило б цим мікроорганізмам безперешкодно впроваджуватися в організм. Однак це не так, отже, ті Т-і В-лімфоцити, які розпізнають інфекційні агенти, що володіють антигенами, подібними до антигенів господаря (перехресно реагують антигени), можуть реагувати з власними клітинами, тобто мають аутореактивність.

Таким чином, при створенні толерантності в ембріональному та ранньому постнатальному періоді повного руйнування аутореактивних Т-і В-лімфоцитів не настає. Зберігши ауто-реактивні Т-і В-лімфоцити, організм збільшує можливості імунної системи протистояти інфекційним агентам, які мають подібні антигенні структури. І як наслідок, розвиток протективної антиінфекційної імунної відповіді за певних умов може призводити до розвитку аутоімунної відповіді.

Однак слід враховувати, що далеко не завжди аутоімунна відповідь (особливо у вигляді продукції гуморальних аутоантитіл після інфекційних захворювань) закінчується розвитком аутоімунного захворювання.

Б. Згідно з другим варіантом теорії молекулярної мімікрії, власні (ауто-, self-) антигени господаря можуть модифікуватися під впливом різних факторів: тривалого впливу інфекційних агентів, впливу вільних радикалів. N0, ксенобіотиків, лікарських засобів, впливу факторів навколишнього середовища (іонізуюче та ультрафіолетове випромінювання, вплив низьких температур тощо). Внаслідок таких впливів аутоантигени змінюються та розпізнаються імунною системою як чужорідні (non-self). Аутоантитіла, що продукуються, і цитотоксичні лімфоцити пов'язуються не тільки з модифікованими аутоантигенами, але і з істинними аутоантигенами за рахунок все тієї ж перехресної реактивності (мімікрії, подоби).

В імунологічних механізмах ушкодження тканин при аутоімунних захворюваннях беруть участь усі ті ефекторні механізми, якими імунна система захищає організм від екзогенної інтервенції – гуморальні антитіла, імунні комплекси, цитотоксичні Т-лімфоцити та цитокіни. У розвитку патологічного процесу ці фактори можуть діяти як порізно, так і спільно.

При прямій дії аутоантитіл на клітини та тканини організму, як правило, активується система комплементу, яка сприяє їхньому руйнуванню. Можливий варіант " включення " механізму антитілозалежного клітинно-опосередкованого лізису, тобто. за участю К-клітин. У деяких випадках аутоантитіла, спрямовані проти функціонально значущих клітинних рецепторів, стимулюють або пригнічують спеціалізовану функцію клітин без її руйнування.

У тому випадку, коли формуються циркулюючі імунні комплекси, що складаються з ауто-антигену та аутоантитіл, різні причини можуть викликати їхнє осідання в мікроциркуляторному руслі різних органів (нирка, суглоби, шкіра та ін.) або в місцях гемодинамічно напружених, з вираженою турбулентною течією ( біфуркації, відходження великих судин тощо). У місцях відкладення імунних комплексів активується комплемент, накопичуються гранулоцити та моноцити, що виділяють різні ферменти. Усе це призводить до загибелі клітин “шокового” органу та розвитку запалення.

Дозрівання цитотоксичних Т-лімфоцитів призводить до їх накопичення в ураженій тканині (околосудинна інфільтрація) з подальшим розвитком кілінгового ефекту, залученням великої кількості клітин запалення.

Як правило, у розвиток аутоімунних захворювань, залучені імунні механізми, що відповідають I, III і IV типам імунних реакцій за класифікацією Джела і Кумбса.

Ауто (self) антигени (пептиди) утворюються антигенпрезентуючими клітинами під час процесу сингу поглинених клітинних фрагментів (наприклад, апоптичні тіла) і можуть презентуватися молекулами HLA класу I або класу II. Презентація внутрішньоклітинних аутопептидів молекулами HLA I класу сприяє дозріванню аутоцитотоксичних Т-лімфоцитів; у свою чергу, презентація позаклітинних аутопептидів молекулами HLA II класу сприяє дозріванню аутоантитіл.

В останні роки у розвитку аутоімунного пошкодження клітин і тканин приділяють велику увагу прозапальним цитокінам-ІЛ-1, альфа-ОНФ, гамма-ІНФ, ІЛ-2, а також включенню механізмів апоптозу. Сьогодні є докази того, що аутоімунні ушкодження тканин можуть бути реалізовані за рахунок механізму неспецифічного зв'язування Fas + FasL та включення апоптозу. Зумовлено це тим, що на поверхні клітин, наприклад, В-клітин підшлункової залози та олігодендроцитів, під впливом різних стимулів (насамперед цитокінів) з'являється Fas-рецептор. Аутореактивні Т-лімфоцити, що експресують FasL, можуть зв'язуватися з Fas-рецептором та індукувати апоптотичну смерть клітин-мішеней.

Цікаві також такі спостереження. Вважають, що конститутивна (початкова) експресія FasL на поверхні клітин привілейованих органів (наприклад, очей, яєчок) носить захисний характер, що дозволяє індукувати апоптоз у Fas-позитивних лімфоцитів при їх потраплянні у відповідні тканини. Але наявність на поверхні однієї й тієї ж клітини Fas-рецептора та Fas-ліганду може бути причиною аутокринного суїциду такої клітини. Подібний механізм розглядається як одна з причин розвитку тиреоїдиту Хашимото (на тироцитах є FasL, а при певних впливах на мембрані тироцитів починають сильно експресуватися Fas-рецептори).

Виходячи з наведених даних, можна дати визначення понять “аутоімунний процес” та “аутоімунне захворювання”.

Аутоімунний процес (аутоімунітет)– це форма імунної відповіді, індукована аутоантигенними детермінантами в умовах норми та патології; є одним із механізмів підтримки гомеостазу. Вираженість аутоімунних процесів за умов норми незначна.

Аутоімунне захворювання– це патологічний процес, у патогенезі якого важливу роль відіграють аутоантитіла та/або клітинна аутоімунна відповідь.

Ознаки, якими те чи інше захворювання може бути віднесено до розряду аутоімунних, сформульовані ще Л. Вітебські (1961).

Наявність аутоантитіл або цитотоксичних Т-лімфоцитів, спрямованих проти антигену, асоційованого з цим захворюванням.
Ідентифікація аутоантигену, проти якого спрямована імунна відповідь.
Перенесення аутоімунного процесу за допомогою сироватки, що містить антитіла або цитотоксичні Т-лімфоцити.
Можливість створення за допомогою введення аутоантигена експериментальної моделі захворювання із розвитком відповідних морфологічних порушень, характерних для захворювання.

Загальні принципи імуно-лабораторної діагностики аутоімунних захворювань ґрунтуються на таких ознаках:

Наявність специфічних аутоантитіл;
Наявність специфічної клітинної сенсибілізації (виявляється за допомогою реакції бласттрансформації – РБТ та тесту інгібіції міграції лейкоцитів у присутності відповідного аутоантигену);
Підвищення рівня гамма-глобуліну та/або IgG;
Зміна кількості Т-хелперів, Т-супресорів та Т-регуляторних клітин, що призводить до зриву толерантності;
Зниження рівня СЗ та С4 компонентів комплементу;
Відкладення імунних комплексів у уражених тканинах (IgG, IgM, СЗ, С4 та фібрин);
Лімфоїдно-клітинна інфільтрація уражених тканин;
Визначення HLA-фенотипу.