Епігенетичні перетворення. Епігенетика: що керує нашим генетичним кодом? Біологічна схильність старіння

Мабуть, найємніше і водночас точне визначення епігенетики належить видатному англійському біологу, нобелівському лауреату Пітеру Медавару: «Генетика передбачає, а епігенетика має в своєму розпорядженні».

Чи знаєте ви, що наші клітини мають пам'ять? Вони пам'ятають не тільки те, що ви зазвичай їсте на сніданок, а й чим харчувалися під час вагітності ваша мама та бабуся. Ваші клітини добре пам'ятають, чи займаєтеся спортом і як часто вживаєте алкоголь. Пам'ять клітин зберігає у собі ваші зустрічі з вірусами і те, наскільки сильно вас любили у дитинстві. Клітинна пам'ять вирішує, чи будете ви схильні до ожиріння та депресій. Багато в чому завдяки клітинній пам'яті ми не схожі на шимпанзе, хоча маємо з ним приблизно однаковий склад геному. І цю дивовижну рису наших клітин допомогла зрозуміти наука епігенетика.

Епігенетика - досить молодий напрямок сучасної науки, і поки що вона не так широко відома, як її «рідна сестра» генетика. У перекладі з грецької прийменник «епі-» означає «над», «вище», «поверх». Якщо генетика вивчає процеси, які ведуть змін у наших генах, в ДНК, то епігенетика досліджує зміни активності генів, у яких структура ДНК залишається незмінною. Можна уявити, ніби якийсь «командир» у відповідь зовнішні стимули, такі як харчування, емоційні стреси, фізичні навантаження, віддає накази нашим генам посилити чи, навпаки, послабити їх активність.

Управління мутацією

Розвиток епігенетики як окремого напряму молекулярної біології розпочався у 1940-х. Тоді англійський генетик Конрад Уоддінгтон сформулював концепцію "епігенетичного ландшафту", що пояснює процес формування організму. Довгий час вважалося, що епігенетичні перетворення характерні лише для початкового етапу розвитку організму та не спостерігаються у дорослому віці. Проте в останні роки була отримана ціла серія експериментальних доказів, які справили в біології та генетиці ефект бомби, що розірвалася.

Переворот у генетичному світогляді стався наприкінці минулого століття. Відразу в кількох лабораторіях було отримано ряд експериментальних даних, що змусили генетиків сильно задуматися. Так, 1998 року швейцарські дослідники під керівництвом Ренато Паро з Університету Базеля проводили експерименти з мухами дрозофілами, у яких внаслідок мутацій був жовтий колір очей. Виявилося, що під впливом підвищення температури у мутантних дрозофіл народжувалося потомство не з жовтими, а з червоними (як у нормі) очима. У них активувався один хромосомний елемент, який змінював колір очей.

На подив дослідників, червоний колір очей зберігався у нащадків цих мух протягом чотирьох поколінь, хоча вони вже не піддавалися тепловому впливу. Тобто відбулося успадкування набутих ознак. Вчені були змушені зробити сенсаційний висновок: спричинені стресом епігенетичні зміни, які не зачепили сам геном, можуть закріплюватися і передаватися наступним поколінням.

Але, може, таке буває тільки у дрозофілу? Не тільки. Пізніше з'ясувалося, що у людей вплив епігенетичних механізмів також грає дуже велику роль. Наприклад, було виявлено закономірність, що схильність дорослих до діабету 2-го типу може багато в чому залежати від місяця їх народження. І це при тому, що між впливом певних факторів, пов'язаних з пори року, та виникненням самого захворювання проходить 50-60 років. Це приклад так званого епігенетичного програмування.

Що ж може пов'язувати схильність до діабету та дату народження? Новозеландським ученим Пітеру Глюкману та Марку Хансону вдалося сформулювати логічне пояснення цього феномена. Вони запропонували «гіпотезу невідповідності» (mismatch hypothesis), згідно з якою в організмі, що розвивається, може відбуватися «прогностична» адаптація до умов проживання, що очікуються після народження. Якщо прогноз підтверджується, це збільшує шанси організму на виживання у світі, де він має жити. Якщо ні – адаптація стає дезадаптацією, тобто хворобою.

Наприклад, якщо під час внутрішньоутробного розвитку плід отримує недостатню кількість їжі, у ньому відбуваються метаболічні перебудови, спрямовані на запасання харчових ресурсів на користь, «на чорний день». Якщо після народження їжі справді мало, це допомагає організму вижити. Якщо ж світ, у який потрапляє людина після народження, виявляється благополучнішим, ніж прогнозувалося, такий «запасливий» характер метаболізму може призвести до ожиріння та діабету 2-го типу на пізніх етапах життя.

Досліди, проведені 2003 року американськими вченими з Дюкського університету Ренді Джіртлом та Робертом Уотерлендом, вже стали хрестоматійними. Декількома роками раніше Джіртлу вдалося вбудувати штучний ген звичайним мишам, через що ті народжувалися жовтими, товстими і болючими. Створивши таких мишей, Джіртл із колегами вирішили перевірити: чи не можна, не видаляючи дефектний ген, зробити їх нормальними? Виявилося, що можна: вони додали до корму вагітним мишам агуті (так стали називати жовтих мишачих «монстрів») фолієву кислоту, вітамін В 12 , холін і метіонін, і в результаті цього з'явилося нормальне потомство. Харчові фактори виявились здатними нейтралізувати мутації в генах. Причому вплив дієти зберігалося і в кількох наступних поколіннях: дитинчата мишей агуті, що народилися нормальними завдяки харчовим добавкам, самі народжували нормальних мишей, хоча харчування у них було вже звичайне.

Можна впевнено сказати, що період вагітності та перших місяців життя найбільш важливий у житті всіх ссавців, у тому числі й людини. Як влучно висловився німецький нейробіолог Петер Шпорк, «у похилому віці на наше здоров'я часом набагато сильніше впливає раціон нашої матері в період вагітності, ніж їжа в даний момент життя».

Доля у спадок

Найбільш вивчений механізм епігенетичної регуляції активності генів - процес метилювання, який полягає у додаванні метильної групи (одного атома вуглецю та трьох атомів водню) до цитозинових основ ДНК. Метилювання може проводити активність генів декількома способами. Зокрема, метильні групи можуть фізично перешкоджати контакту фактора транскрипції (білка, який контролює процес синтезу інформаційної РНК на матриці ДНК) зі специфічними ділянками ДНК. З іншого боку, вони працюють у зв'язці з метилцитозин-зв'язуючими білками, беручи участь у процесі ремоделювання хроматину - речовини, з якої складаються хромосоми, сховища спадкової інформації.

Метилювання ДНК
Метильні групи приєднуються до цитозинових основ, не руйнуючи та не змінюючи ДНК, але впливаючи на активність відповідних генів. Існує і зворотний процес - деметилювання, при якому метильні групи видаляються і початкова активність генів відновлюється.

Метилювання бере участь у багатьох процесах, пов'язаних з розвитком та формуванням усіх органів та систем у людини. Один із них - інактивація X-хромосом у ембріона. Як відомо, самки ссавців мають дві копії статевих хромосом, що позначаються як X-хромосома, а самці задовольняються однією X і однією Y-хромосомою, яка значно менша за розміром і кількістю генетичної інформації. Щоб зрівняти самців і самок у кількості вироблених генних продуктів (РНК і білків), більшість генів на одній з X-хромосом у самок вимикається.

Кульмінація цього процесу відбувається на стадії бластоцисти, коли зародок складається з 50-100 клітин. У кожній клітині хромосома для інактивації (батьківська чи материнська) вибирається випадковим чином і залишається неактивною у всіх наступних генераціях цієї клітини. З цим процесом «перемішування» батьківських і материнських хромосом пов'язаний той факт, що жінки набагато рідше страждають на захворювання, пов'язані з X-хромосомою.

Метилювання відіграє важливу роль у клітинному диференціюванні – процесі, завдяки якому «універсальні» ембріональні клітини розвиваються у спеціалізовані клітини тканин та органів. М'язові волокна, кісткова тканина, нервові клітини - вони з'являються завдяки активності суворо певної частини геному. Також відомо, що метилювання відіграє провідну роль придушенні більшості різновидів онкогенів, а також деяких вірусів.

Метилювання ДНК має найбільше прикладне значення з усіх епігенетичних механізмів, оскільки воно безпосередньо пов'язане з харчовим раціоном, емоційним статусом, мозковою діяльністю та іншими зовнішніми факторами.

Дані, які добре підтверджують цей висновок, були отримані на початку цього століття американськими та європейськими дослідниками. Вчені обстежили літніх голландців, що народилися відразу після війни. Період вагітності їхніх матерів збігся з дуже важким часом, як у Голландії взимку 1944-1945 років був справжній голод. Вченим вдалося встановити: сильний емоційний стрес і напівголодний раціон матерів негативно вплинув на здоров'я майбутніх дітей. Народившись з малою вагою, вони в дорослому житті в кілька разів частіше схильні до хвороб серця, ожиріння і діабету, ніж їхні співвітчизники, що народилися на рік або два пізніше (або раніше).

Аналіз їх геному показав відсутність метилювання ДНК саме у тих ділянках, де воно забезпечує збереження хорошого здоров'я. Так, у літніх голландців, чиї матері пережили голод, було помітно знижено метилювання гена інсуліноподібного фактора росту (ІФР), через що кількість ІФР у крові підвищувалася. А цей фактор, як добре відомо вченим, має зворотний зв'язок із тривалістю життя: чим вищий в організмі рівень ІФР, тим життя коротше.

Пізніше американський вчений Ламбер Люме виявив, що і в наступному поколінні діти, що народилися в сім'ях цих голландців, також з'являлися на світ з ненормально малою вагою і частіше за інших хворіли на всі вікові хвороби, хоча їхні батьки жили цілком благополучно і добре харчувалися. Гени запам'ятали інформацію про голодний період вагітності бабусь та передали її навіть через покоління, онукам.

Багатолика епігенетика

Епігенетичні процеси реалізуються кількох рівнях. Метилювання діє лише на рівні окремих нуклеотидів. Наступний рівень - це модифікація гістонів, білків, що у упаковці ниток ДНК. Від цієї упаковки також залежать процеси транскрипції та реплікації ДНК. Окрема наукова гілка – РНК-епігенетика – вивчає епігенетичні процеси, пов'язані з РНК, у тому числі метилювання інформаційної РНК.

Гени не вирок

Поряд зі стресом та недоїданням на здоров'я плода можуть впливати численні речовини, що спотворюють нормальні процеси гормональної регуляції. Вони отримали назву "ендокринні дизраптори" (руйнівники). Ці речовини зазвичай мають штучну природу: людство отримує їх промисловим способом для своїх потреб.

Найяскравіший і негативний приклад - це, мабуть, бісфенол-А, що вже багато років застосовується як затверджувач при виготовленні пластмасових виробів. Він міститься у деяких видах пластикової тари – пляшок для води та напоїв, харчових контейнерів.

Негативний вплив бісфенолу-А на організм полягає у здатності «знищувати» вільні метильні групи, необхідні для метилювання, і пригнічувати ферменти, що прикріплюють ці групи до ДНК. Біологи з Гарвардської медичної школи виявили здатність бісфенолу-А гальмувати дозрівання яйцеклітини і цим призводити до безпліддя. Їхні колеги з Колумбійського університету виявили здатність бісфенолу-А прати відмінності між статями та стимулювати народження потомства з гомосексуальними нахилами. Під впливом бісфенолу порушувалося нормальне метилювання генів, що кодують рецептори до естрогенів, жіночих статевих гормонів. Через це миші-самці народжувалися з «жіночим» характером, поступливими та спокійними.

На щастя, існують продукти, що позитивно впливають на епігеном. Наприклад, регулярне вживання зеленого чаю може знижувати ризик онкозахворювань, оскільки в ньому міститься певна речовина (епігаллокатехін-3-галлат), яка може активізувати гени-супресори (придушники) пухлинного росту, деметилюючи їх ДНК. Останніми роками популярний модулятор епігенетичних процесів геністеїн, що міститься у продуктах із сої. Багато дослідників пов'язують вміст сої в раціоні жителів азіатських країн з їхньою меншою схильністю до деяких вікових хвороб.

Вивчення епігенетичних механізмів допомогло зрозуміти важливу істину: дуже багато в житті залежить від нас самих. На відміну від відносно стабільної генетичної інформації епігенетичні «мітки» за певних умов можуть бути оборотними. Цей факт дозволяє розраховувати на принципово нові методи боротьби з поширеними хворобами, засновані на усуненні епігенетичних модифікацій, які виникли у людини під впливом несприятливих факторів. Застосування підходів, вкладених у коригування епігенома, відкриває маємо великі перспективи.

Епігенетичні прояви можуть передаватися від одного покоління до іншого.

Метилювання ДНК

Найбільш добре вивченим на сьогодні епігенетичним механізмом є метилювання цитозинових основ ДНК. Початок інтенсивним дослідженням ролі метилювання в регуляції генетичної експресії, у тому числі при старінні, було покладено ще в 70-х роках XX століття піонерськими роботами Бориса Федоровича Ванюшина та Геннадія Дмитровича Бердишева із співавторами. Процес метилювання ДНК полягає у приєднанні метильної групи до цитозину у складі CpG-динуклеотиду у позиції С5 цитозинового кільця. Метилювання ДНК, в основному, властиве еукаріотів. У людини метильовано близько 1% геномної ДНК. За процес метилювання ДНК відповідають три ферменти, які називають ДНК-метилтрансферазами 1, 3a і 3b (DNMT1, DNMT3a і DNMT3b). Передбачається, що DNMT3a та DNMT3b - це de novoметилтрансферази, які здійснюють формування профілю метилювання ДНК на ранніх стадіях розвитку, а DNMT1 здійснює метилювання ДНК на пізніших етапах життя організму. Фермент DNMT1 має високу спорідненість із 5-метилцитозином. Коли DNMT1 знаходить «напівметильований сайт» (сайт, в якому метильований цитозин тільки в одному ланцюзі ДНК), він метилює цитозин на другій нитці на тому ж сайті. Функція метилювання полягає в активації/інактивації гена. У більшості випадків метилювання промоторних областей гена призводить до придушення активності гена. Показано, що навіть незначні зміни ступеня метилювання ДНК можуть суттєво змінювати рівень генетичної експресії.

Модифікації гістонів

Хоча модифікації амінокислот у гістонах відбуваються по всій молекулі білка, модифікації N-хвостів відбувається значно частіше. Ці модифікації включають: фосфорилювання, убіквітилювання, ацетилювання, метилювання, сумоїлювання. Ацетилювання є найбільш вивченою модифікацією гістонів. Так, ацетилювання ацетилтрансферазою 14-го та 9-го лізинів гістону H3 (H3K14ac та H3K9ac, відповідно) корелює з транскрипційною активністю в даному районі хромосоми. Це відбувається через те, що ацетилювання лізину змінює його позитивний заряд на нейтральний, що унеможливлює його зв'язок з негативно зарядженими фосфатними групами в ДНК. В результаті відбувається від'єднання гістонів від ДНК, що призводить до посадки на «голу» ДНК комплексу SWI/SNF та інших транскрипційних факторів, які запускають транскрипцію. Це "цис"-модель епігенетичного регулювання.

Гістони здатні підтримувати свій модифікований стан та виступати матрицею для модифікації нових гістонів, які зв'язуються з ДНК після реплікації.

Ремоделювання хроматину

Епігенетичні фактори впливають на активність експресії певних генів на кількох рівнях, що призводить до зміни фенотипу клітини чи організму. Одним із механізмів такого впливу є ремоделювання хроматину. Хроматин - це комплекс ДНК з білками, насамперед, з білками-гістонами. Гістони формують нуклеосому, навколо якої накручується ДНК, у результаті забезпечується її компактизація в ядрі. Від густоти розташування нуклеосом в ділянках геному, що активно експресуються, залежить інтенсивність експресії генів. Хроматин, вільний від нуклеосом, називається відкритим хроматином. Ремоделювання хроматину - це процес активної зміни «густоти» нуклеосом та спорідненості гістонів із ДНК.

Пріони

МікроРНК

Останнім часом велику увагу привернуто до вивчення ролі процесів регуляції генетичної активності малих некодирующих РНК (miRNA). МікроРНК можуть змінювати стабільність і трансляцію мРНК шляхом комплементарного зв'язування з 3'-нетрансльованим ділянкою мРНК.

Значення

Епігенетичне успадкування у соматичних клітинах відіграє найважливішу роль розвитку багатоклітинного організму. Геном всіх клітин майже однаковий, водночас багатоклітинний організм містить по-різному диференційовані клітини, які по-різному сприймають сигнали навколишнього середовища і виконують різні функції. Саме епігенетичні фактори забезпечують клітинну пам'ять.

Медицина

Як генетичні, так і епігенетичні явища значно впливають на здоров'я людини. Відомо кілька захворювань, які виникають через порушення метилювання генів, а також через гемізиготність за геном, схильним до геномного імпринтингу. В даний час розробляється епігенетична терапія, спрямована на лікування цих захворювань за допомогою впливу на епіген і корекції порушень. Для багатьох організмів доведено зв'язок активності ацетилювання/деацетилювання гістонів із тривалістю життя. Можливо, ці процеси впливають і на тривалість життя людей.

Еволюція

Хоча епігенетику переважно розглядають у контексті соматичної клітинної пам'яті, існує також ряд трансгенеративних епігенетичних ефектів, при яких генетичні зміни передаються нащадкам. На відміну від мутацій епігенетичні зміни оборотні та, можливо, можуть бути спрямовані (адаптивні). Оскільки більшість з них зникає через кілька поколінь, вони можуть мати характер лише тимчасових адаптацій. Також активно обговорюється питання щодо можливості впливу епігенетики на частоту мутацій у певному гені. Було показано, що сімейство білків цитозин-дезаміназ APOBEC/AID бере участь як у генетичній, так і епігенетичній спадковості, використовуючи схожі молекулярні механізми. У багатьох організмів було виявлено понад 100 випадків трансгенеративних епігенетичних явищ.

Епігенетичні ефекти у людини

Геномний імпринтинг та пов'язані з ним захворювання

Деякі захворювання людини пов'язані з

Маркус Пембрі ( Marcus Pembrey) із співавторами встановили, що онуки (але не онуки) чоловіків, які були піддані голоду в Швеції в 19 столітті, менш схильні до серцево-судинних захворювань, але сильніше схильні до діабету, що, як вважає автор, є прикладом епігенетичної спадковості.

Рак та порушення розвитку

Багато речовин мають властивості епігенетичних канцерогенів: вони призводять до збільшення частоти виникнення пухлин, не проявляючи при цьому мутагенного ефекту (наприклад, діетилстилбестролу арсеніт, гексахлорбензол, сполуки нікелю). Багато тератогенів, зокрема діетилстилбестрол, надають специфічний вплив на плід на епігенетичному рівні.

Зміни в ацетилюванні гістонів та метилюванні ДНК призводять до розвитку раку простати шляхом зміни активності різних генів. На активність генів при раку простати може впливати харчування та спосіб життя.

2008 року Національний Інститут Здоров'я США оголосив, що 190 мільйонів доларів буде витрачено на вивчення епігенетики протягом наступних 5 років. На думку деяких дослідників, які стали ініціаторами виділення коштів, епігенетика може відігравати більшу роль у лікуванні захворювань людини, ніж генетика.

Олексій Ржешевський Олександр Вайсерман

Епігенетика - досить молодий напрямок сучасної науки, і поки вона не так широко відома, як її "рідна сестра" генетика. У перекладі з грецької прийменник "епі-" означає "над", "вище", "поверх". Якщо генетика вивчає процеси, які ведуть до змін у наших генах, в ДНК, то епігенетика досліджує зміни активності генів, при яких структура ДНК залишається колишньої, можна уявити, ніби якийсь «командир» у відповідь на зовнішні стимули, такі як харчування, емоційні стреси, фізичні навантаження, віддає накази нашим генам посилити або, навпаки, послабити їхню активність.

Епігенетичні процеси реалізуються кількох рівнях. Метилювання діє лише на рівні окремих нуклеотидів. Наступний рівень – це модифікація гістонів, білків, що беруть участь в упаковці ниток ДНК. Від цієї упаковки також залежать процеси транскрипції та реплікації ДНК. Окрема наукова галузь – РНК-епігенетика – вивчає епігенетичні процеси, пов'язані з РНК, у тому числі метилювання інформаційної РНК.

Управління мутацією

Досліди, проведені 2003 року американськими вченими з Дюкського університету Ренді Джіртлом та Робертом Уотерлендом, вже стали хрестоматійними. Декількома роками раніше Джіртлу вдалося вбудувати штучний ген звичайним мишам, через що ті народжувалися жовтими, товстими і болючими. Створивши таких мишей, Джіртл із колегами вирішили перевірити: чи не можна, не видаляючи дефектний ген, зробити їх нормальними? Виявилося, що можна: вони додали в корм вагітним мишам агуті (так стали називати жовтих мишачих «монстрів») фолієву кислоту, вітамін В12, холін та метіонін, і внаслідок цього з'явилося нормальне потомство. Харчові фактори виявились здатними нейтралізувати мутації в генах. Причому вплив дієти зберігалося і в кількох наступних поколіннях: дитинчата мишей агуті, що народилися нормальними завдяки харчовим добавкам, самі народжували нормальних мишей, хоча харчування у них було вже звичайне.

Метильні групи приєднуються до цитозинових основ, не руйнуючи та не змінюючи ДНК, але впливаючи на активність відповідних генів. Існує і зворотний процес - деметилювання, при якому мітильні групи видаляються та початкова активність генів відновлюється.

Доля у спадок

Найбільш вивчений механізм епігенетичного регулювання активності генів - процес метилювання, який полягає в додаванні метильної групи (одного атома вуглецю і трьох атомів водню) до цитозинових основ ДНК. Метилювання може проводити активність генів декількома способами. Зокрема, метильні групи можуть фізично перешкоджати контакту фактора транскрипції (білка, який контролює процес синтезу інформаційної РНК на матриці ДНК) зі специфічними ділянками ДНК. З іншого боку, вони працюють у зв'язці з метилцитозин-зв'язуючими білками, беручи участь у процесі ремоделювання хроматину - речовини, з якої складаються хромосоми, сховища спадкової інформації.

У відповіді за випадковість

Багато жінок знають, що під час вагітності дуже важливо споживати фолієву кислоту. Фолієва кислота разом з вітаміном В12 та амінокислотою метіоніном служить донором, постачальником метильних груп, необхідних для нормального перебігу процесу метилювання. Вітамін В12 і метіонін майже неможливо отримати з вегетаріанського раціону, оскільки вони містяться переважно у тваринних продуктах, тому розвантажувальні дієти майбутньої мами можуть мати для дитини найнеприємніші наслідки. Нещодавно було виявлено, що дефіцит у раціоні цих двох речовин, а також фолієвої кислоти може стати причиною порушення розбіжності хромосом у плода. А це сильно підвищує ризик народження дитини із синдромом Дауна, що зазвичай вважається просто трагічною випадковістю.
Також відомо, що недоїдання та стрес у період вагітності змінює в гірший бік концентрацію цілого ряду гормонів в організмі матері та плоду — глюкокортикоїдів, катехоламінів, інсуліну, гомону росту та ін. Через це у зародка починають відбуватися негативні епігенетичні зміни в клітинах гіпоталамуса гіпофіза. Це може призвести до того, що малюк з'явиться на світ зі спотвореною функцією гіпоталамо-гіпофізарної регуляторної системи. Через це він буде гірше справлятися зі стресом найрізноманітнішої природи: з інфекціями, фізичними та психічними навантаженнями і т. д. Цілком очевидно, що, погано харчуючись і переживаючи під час виношування, мама робить зі своєї майбутньої дитини вразливу з усіх боків невдаху .

Метилювання бере участь у багатьох процесах, пов'язаних з розвитком та формуванням усіх органів та систем у людини. Один із них — інактивація X-хромосом у ембріона. Як відомо, самки ссавців мають дві копії статевих хромосом, що позначаються як X-хромосома, а самці задовольняються однією X і однією Y-хромосомою, яка значно менша за розміром і кількістю генетичної інформації. Щоб зрівняти самців і самок у кількості вироблених генних продуктів (РНК і білків), більшість генів на одній з X-хромосом у самок вимикається.

Метилювання відіграє важливу роль у клітинному диференціюванні – процесі, завдяки якому «універсальні» ембріональні клітини розвиваються у спеціалізовані клітини тканин та органів. М'язові волокна, кісткова тканина, нервові клітини — вони з'являються завдяки активності суворо певної частини геному. Також відомо, що метилювання відіграє провідну роль придушенні більшості різновидів онкогенів, а також деяких вірусів.

Гени не вирок

Найяскравіший і негативний приклад — це, мабуть, бісфенол-А, що вже багато років застосовується як затверджувач при виготовленні пластмасових виробів. Він міститься у деяких видах пластикової тари – пляшок для води та напоїв, харчових контейнерів.

Чому деякі курці живуть понад сто років, а люди, які ведуть здоровий спосіб життя, можуть тяжко хворіти? На ці питання може відповісти епігенетика - наука, що досліджує зміну активності генів, які не торкаються структури ДНК. T&P публікує огляд книги німецького нейробіолога Петера Шпорка про одну з найперспективніших наукових дисциплін.

Поява епігенетики

Петер Шпорк пише про порівняно молоду науку. Назва «епігенетика» з'явилося в 1942 році, коли Конрад Уоддінгтон, біолог з Англії, який заклав основи системної біології, запропонував цей термін як середнє між «генетикою» та арістотелівським «епігенезом» - вченням про послідовний ембріональний розвиток. Ми знаємо про традиційному експерименті Аристотеля з розбиванням курячих яєць - з допомогою нього філософу вдалося встановити, що у зародку формується серце, а виникнення внутрішніх елементів передує розвитку зовнішніх. У 40-х, коли вченим була ще незрозуміла фізична природа геному, припущення Уоддінгтона про епігенетичний ландшафт було революційним.

За аналогією з географічним ландшафтом, у якому є річки, поточні від початку до гирла, можна уявити розвиток організму як протягом річки - джерело у разі стане зачаттям, а гирло - зрілістю. Однак не варто забувати про рельєф, яким пролягає річкове русло: цією метафорою можна позначити зовнішні умови, які впливають на розвиток організму. Лавина, каменепад і навіть землетрус можуть інакше спрямувати протягом річки. Пристосовуючись нових умов, організм зазнає мутації, що становить основу мінливості - найважливішу частину біологічної еволюції.

«Те, що клітини передають у спадок лише свій геном, більше не відповідає науковій дійсності»

Петер Шпорк

Нейрофізіолог

У 60-х та 70-х почалося активне вивчення генів. Тепер ми всі знаємо, що багато генів володіють інформацією про структуру клітини та способи її функціонування та активні протягом усього життя людини. Проте вчені зіштовхнулися з тим, що багато генів працюють постійно, а режим їх включення залежить від зовнішніх факторів. Саме такими механізмами і займається епігенетика - наука, що досліджує зміну активності генів, що не торкається структури ДНК. Таким чином, думка про те, що всі функції організму людини обумовлені послідовністю ланцюжка ДНК, спростовується епігенетикою. Іншими словами, епігенетика може пояснити, як навколишнє середовище може впливати на включення та вимкнення наших генів. Першу Нобелівську премію за відкриття в галузі епігенетики було присуджено лише у 2006 році - це були вчені зі США.

Другий код

Шпорк порівнює людські гени із комп'ютерним «залізом». Добре мати дорогу відеокарту та потужний процесор. Але що про софт? Хіба без нього можна виконати найпростішу дію - набрати текст, подивитися зображення? Епігенетики займаються якраз програмним забезпеченням нашого організму. У найближчій перспективі вчені мають намір дослідити, як, змінюючи свій спосіб життя, ми можемо навчитися керувати нашими генами та продовжувати життя – своє та наших нащадків.

Генетика та її сумнозвісна прикладна галузь, євгеніка, припускали, що тільки генетичний матеріал впливає на стан розвитку організму. Ренді Джертл, біолог із Дюкського університету (Дарем, США), спростував це за допомогою наочного експерименту: він давав генетично ідентичним лабораторним мишам під час вагітності різний корм. Миші, що народилися від матерів, які вживають корм з біодобавками, були здоровими і бурими, а миші, позбавлені такого корму, народжувалися жовтими і болючими. Ці зміни будуть надалі впливати на все подальше життя тварин: погане харчування відключило в них деякі гени, що визначають колір вовни та опірність хворобам. Гени ембріонів на момент годування були вже сформованими і не піддавалися впливу - отже, впливалося щось ще. Саме цими механізмами впливу і займається епігенетика - "над-генетика", що вивчає епігеноми, розташовані як би над геномом клітин.

«Завдяки епігеному клітини мають пам'ять»

Ренато Паро

Професор Швейцарської вищої технічної школи Цюріха

Правда в тому, що якби тільки геном, що складається з лише чотирьох різних компонентів, свого роду «монтажна схема», визначав би наш розвиток, то ми були б приблизно однакові. "Навіть шимпанзе мало чим відрізнялися б від нас", - пише Шпорк. Саме завдяки епігену, «другому коду», наш організм здатний вибудовувати клітини різних типів - волосся, печінки, мозку, - хоча в них один і той же геном. Епігеном, таким чином, - це вказівки щодо того, як управляти геномом. Саме він відповідає за активацію та дезактивацію певних генів та програмує швидкість старіння клітин. Очевидно, що якби кожна клітина одночасно зчитувала всі свої гени і синтезувала всі можливі білки, організм не зміг би функціонувати. Те, чому нас навчали у школі, що клітини передають у спадок лише свій геном, більше не відповідає науковій дійсності. Насправді клітини успадковують і епіген.

«Епігенетичні перемикачі визначають, які саме гени клітина в принципі може використовувати, а які – ні. Таким чином епіген створює граматику, що структурує текст життя».

Петер Шпорк

Нейрофізіолог

Вплив епігенетики на геронтологію величезний. Тепер вчені знають, що незважаючи на існування незмінного геному, доля людини великою мірою у власних руках. «Змініть стиль життя – і ви започаткуєте ланцюжок біохімічних змін, які стануть непомітно, але неухильно допомагатимуть і вам, і, можливо, всім вашим нащадкам до кінця їхнього життя на Землі», – пропонує Шпорк. І, незважаючи на те, що цей вислів схожий на те, що обіцяють усі світові релігії, він має під собою суворі біологічні підстави.

Після того, як у 2003 році епохально завершився проект «Геном людини», вчені зіштовхнулися з новими проблемами. Фармацевти вже сподівалися нові генні препарати, але виявилося, що збій функції якогось певного гена рідко призводить до розвитку хвороби, яку можна заздалегідь діагностувати. Все виявилося набагато складніше, ніж виглядало на початку. Вчені дізналися, що геном не є стійким текстом. Число генів може збільшуватися, наприклад, у 16 разів, а самі гени – модифікуватися, дробитися і знову стиковуватись: такі гени називаються транспозонами.

Вчені робили ставки на своєрідному генному тоталізаторі - вони мали вгадати, скільки генів буде в людини після закінчення досліджень. Оцінки різнилися – кількість генів стрибала від 27 до 160 тисяч. Після закінчення секвенування геному людини в 2003 році з'ясувалося, що генетичний код амеби в двісті разів довший за людський, - останній становить лише приблизно 22 тисячі генів. Чому ж складність організмів не відображається в їхній ДНК? Чи, можливо, у складніших організмів ДНК більш компактна? Але що тоді робити з дріжджами, у яких ДНК у двісті разів коротша за людську?

Епігенетика відповіла на питання про те, як у людини може бути генів менше, ніж у амеби чи бур'янів: вищі організми здатні синтезувати з однієї «схеми» безліч варіантів білків. Іншими словами, вся справа в генній регуляції - вона з'являється тільки у складних організмів, і чим вона складніша, тим різноманітніше влаштована його життєдіяльність. Таким чином, незважаючи на невелику кількість генів, людина, завдяки своєму епігеном, набагато складніша за інші організми. Ця теза епігенетиків відповідає і на інше популярне питання: чому ми мало відрізняємося від шимпанзе, якщо збіг наших геномів - 98,7%? Незважаючи на те, що відмінності в генетичному матеріалі мінімальні, епігенетичні відмінності – величезні.

«Якщо довкілля впливає на зміну наших епігеномів, розрив між біологічними та соціальними процесами практично ліквідується. І це докорінно змінює наш погляд на життя»

Провідний спеціаліст Університету МакДжіл, Монреаль

Ще одне питання, яке можна було поставити еволюційним біологам ще кілька десятиліть тому - як людина пристосовується до зовнішнього середовища в довгостроковій перспективі? Раніше наука знала тільки про дві крайнощі - еволюцію, яка вимагає тисяч років, і гормональні зміни, що працюють надшвидко. Однак між ними виявився важливий серединний механізм – епігенетичні перемикачі. Саме вони формують наше пристосування до навколишнього середовища на термін, який можна порівняти з терміном людського життя. Особливо важливо, що зміни, зроблені ними, діятимуть довгостроково - навіть якщо в клітину не надходитимуть нові сигнали. Так стає зрозумілішим, чому харчування нашої матері чи ранні дитячі переживання можуть впливати на все подальше життя. Але не варто думати, що епіген - абсолютно нерухома система. Людина здатна змінювати властивості свого організму, як на кращу, так і на гірший бік.

Як епіген діє на
метеликів, мурах та бджіл

Слід зазначити, що епігенетична система - привілей як людини. Петер Шпорк описує, як у дитинстві він спостерігав за перетвореннями гусениці бражника. Примітивна гусениця змогла заново переродитися в прекрасного метелика за допомогою епігенетичних змін. За зиму мільярди клітин гусениці трансформувалися - змінилися її метильні та ацетильні групи, перебудувалася РНК, змінилася форма гістонів - усі ці зміни стосувалися не генетики, а епігенетики. У ДНК кожної клітини бражника існують генетичні коди та гусениці та метелики. Але перемикання між цими двома схемами повністю залежить від епігенетичного коду.

"Геном і білки функціонують як одна величезна бібліотека: ДНК містить тексти, а епігенетичні структури виконують функції бібліотекарів, каталогів і покажчиків, що розпоряджаються інформацією та впорядковують її".

Петер Шпорк

Нейрофізіолог

Інший приклад важливості епігеному - медоносні бджоли, що розвиваються спочатку як однакові личинки. На момент, коли вони вибираються з яєць, природою ще не вирішено, хто з них буде маткою, а хто – робочою бджолою. Усі вони мають потенціал стати бджолиною королевою. За три дні після вилуплення, коли бджоли-няньки годують личинок маточним молоком, особини диференціюються. Це безпосередньо залежить від харчування - деяких личинок поступово переводять на корм із звичайного пилку та нектару. Але інших аж до лялькування годують «королівським желе», яке містить вітаміни та фолієву кислоту, що впливають на епіген. 2008 року групі австралійських дослідників вдалося отримати бджолиних маток без молочка - вони лише маніпулювали епігенетичними перемикачами.

Вплив довкілля та епігеном важливі і для мурах. Найбільші з них - солдати - у триста разів більше, ніж садівники, які доглядають гриби. Незважаючи на такі відмінності, всі ці мурахи - один вид і, мало того, єдиноутробні брати і сестри. Вчені схиляються до того, що температура та вологість місця, в якому розвивається личинка мурахи, і є вирішальним фактором, що визначає його майбутню «касту». Сприйнятливий епігеном мурах, зчитуючи сигнали зовнішнього середовища, включає різні гени, і мураха розвивається одним із можливих способів.

Як епігенетика дозволить прожити довше

Втім, для всього людства найактуальнішим є питання про те, як відкриття епігенетики вплинуть на тривалість життя людини. «Чому від раку помирають люди, які регулярно займалися спортом, ніколи не курили і все життя трималися здорового харчування? Чому одні вже в сімдесят років страждають на хворобу Альцгеймера, а інші зустрічають свій сторічний ювілей у здоровому глузді та тверезій пам'яті?» - запитує Петер Шпорк. Важливо, що епігенетичні дослідження показали дуже рідко один змінений, «неправильний» ген відповідає за захворювання. Роль генів у захворюваннях на ожиріння, діабет або інфаркт сильно перебільшена - для розладу повинні зійтися безліч факторів. Хвороби виникають не тільки через погану спадковість, а й через вплив навколишнього середовища - отже те, що ми їмо протягом життя, може змінити епігенетичні системи. Мало того, епігенетичні перемикачі можуть знешкодити гени, що вже мутували. За допомогою такого «лікування» наш епіген (якщо він добре працює) знижує ризик виникнення, наприклад, раку або серцевої недостатності. Однак епіген може і нашкодити, виключаючи потрібні гени.

Відповідь на питання про те, чому люди, які ведуть здоровий спосіб життя, можуть тяжко хворіти, криється в особливостях епігенетичних перемикачів: більшість з них діють уже в утробі матері або в перші роки життя. Найперші рішення епігенетичної системи можуть впливати на людину все її життя, тому що на ранній стадії епігеном хіба що закладає «русло» епігенетичного ландшафту, зумовлюючи свій подальший шлях розвитку.

«Долини епігенетичного ландшафту згодом лише поглиблюються. Це означає, що в похилому віці на наше здоров'я часом набагато сильніше впливає раціон нашої матері в період вагітності, ніж їжа в даний момент життя. А суміш сигнальних речовин, що надходили до нашого мозку за кілька місяців до народження і вже після нашої появи на світ, часто визначає особистість сильніша, ніж виховання, яке ми отримуємо протягом багатьох наступних років».

Петер Шпорк

Нейрофізіолог

Вчені з'ясували, що головна мета епігеномів – одразу якісно «заморозити» реакції на навколишнє середовище, щоб рішення, які колись прийняті організмом, зберігалися якомога довше. Прикладом може послужити розвиток потових залоз - у всіх людей є однакова їх кількість, але всі потіють по-різному. Це відбувається через те, що перші три роки життя потові залози не активні, а скільки їх активується, залежить від температури навколишнього середовища. Ті, хто народився, наприклад, в Африці, будуть більше пітніти протягом життя - де б вони не жили, ніж народжені в Німеччині. Але коли навіть у теплу погоду батьки кутають дітей, природний механізм порушується і діти на все життя залишаються пітливими.

Так відбувається епігенетичне програмування в ранньому дитинстві, але не варто думати, що людина приречена, якщо не зробити позитивних кроків у ранньому віці. Для людей, які не мають хорошого імунітету, корисно робити великі зусилля, щоб перепрограмувати свій «софт». Наприклад, лікарі, щоб уникнути вродженої хвороби дітей Spina bifida – синдрому розщепленого хребта – радять жінкам ще до зачаття почати приймати фолієву кислоту, яку додають у сіль. У США та Канаді її навіть наказано законом додавати на борошно. Позитивна дія фолієвої кислоти пов'язана з тим, що вона стимулює роботу епігенетичного ферменту: так, допомагаючи своїй епігенетичній системі, можна придушити схильність до хвороб.

Петер Шпорк не радить впадати в паніку, пообідавши якось у фастфуді: здорова їжа має стати нормою, але не обов'язково робити з неї культ. Харчова різноманітність куди краща за вітамінні препарати: свіжі овочі та фрукти швидше збагатять наш організм. Але якщо говорити про природні стимулятори епігенома, то можна скласти своєрідне «епігенетичне меню». До нього обов'язково входитимуть соя, куркума та зелений чай. Саме ці продукти найкраще стимулюють систему ферментів епігеному так, щоб він робив позитивні зміни в наших клітинах. Втім, не варто забувати про токсини, які однозначно шкідливі для епігенетичної системи, особливо на ранніх етапах розвитку. Це, безумовно, пестициди, нікотин, алкоголь та великі дози кофеїну, а також з'єднання бісфенол-А, що міститься у пластикових пляшках та у внутрішньому покритті бляшанок. Ця речовина переходить із полімерів прямо в продукти харчування.

Острови довголіття

Вчені-епігенетики, порівнюючи біографії довгожителів, виявили цікаву закономірність. Наприклад, що спільного між 122-річною Жанною-Луїзою Кальман із Франції, яка кинула палити у 119 (тільки через те, що не могла самостійно закурити) і пила портвейн, і жителями японського архіпелагу Рюкю, які живуть до ста років? Як з'ясовується, багато довгожителів жили в місцях з м'яким кліматом, багато часу проводили на свіжому повітрі, рухалися і харчувалися здоровою їжею. Ще один фактор - часто довгожителі їдять маленькими порціями, і швидше трохи недоїдають, йдучи з-за столу трохи голодними. Разом з фізичною та розумовою активністю така стратегія може зробити з людини не тільки довгожителя, а й здорового: такі люди не хворіють навіть у старості, і вмирають здебільшого від зношування органів. Потрібно зауважити, що серед довгожителів було мало фанатиків здоров'я: ніхто з них не вів аскетичного способу життя, а деякі з них, такі як Кальман, навіть курили – втім, ця звичка не змогла їй зашкодити швидше через силу її епігенетичної системи.

Підсумовуючи свою книгу, Петер Шпорк нагадує дослідження, проведені серед голодуючих під час Другої світової у Нідерландах. Завдяки метричним книгам ми знаємо, що багато дітей, яких виношували в голодний час, народжувалися з меншою тривалістю життя та низьким зростанням. Ланцюжок продовжувався: ці діти, виростаючи, народжували, у свою чергу, теж дуже маленьких дітей, хоча жили в достатку. Епігенетичні зміни не варто недооцінювати: треба пам'ятати, що вся шкода, яку ми завдаємо собі, діятиме і на наступні покоління, передаючись через епігенетичну систему, тому кожен із нас несе колосальну відповідальність.

Але як тоді треба жити? Шпорк попереджає фанатиків здорового способу життя: алкоголь, картопля фрі та ліниві вечори перед комп'ютером не потрібно викреслювати із життя, оскільки це може призвести до більш шкідливих стресів. Головне, щоб усе це не стало звичкою та способом життя. Епігенетика не культ вегетаріанства чи абстиненції; вона лише вказує на те, що в житті є критичні періоди розвитку, коли наші епігеноми дуже чуйно відгукуються на подразники довкілля. Тому вагітним жінкам потрібно особливо уважно ставитися до свого здоров'я, хворим людям – позитивно впливати на своє здоров'я за допомогою фізичних та розумових зусиль, а здоровим – стежити за собою та своїми близькими та думати про здоров'я онуків.

"Нам самим і нашим батькам значною мірою надано вирішувати, куди направити свій геном - а можливо навіть геном своїх нащадків".

Петер Шпорк

Епігенетика - напрямок генетики, порівняно недавно оформився в самостійну область досліджень. Але вже сьогодні ця молода динамічна наука пропонує революційний погляд на молекулярні механізми розвитку живих систем.

Одна з найбільш зухвалих і надихаючих епігенетичних гіпотез про те, що активність багатьох генів схильна до впливу ззовні, зараз знаходить підтвердження у багатьох експериментів на модельних тварин. Дослідники обережно коментують їх результати, але не виключають, що і Homo sapiensнад повною мірою залежить від спадковості, отже може її у цілеспрямовано впливати.

У перспективі, якщо вчені мають рацію і їм вдасться підібрати ключі до механізмів управління генами, людині стануть підвладні фізичні процеси, що відбуваються в організмі. У тому числі цілком може бути і старіння.

На рис. механізм РНК-інтерференції.

Молекули дцРНК можуть бути РНК-шпилькою або два спарені комплементарні один одному ланцюги РНК.
Довгі молекули дцРНК нарізаються (процесуються) в клітці на короткі ферментом Dicer: один з його доменів специфічно пов'язує кінець молекули дцРНК (відзначений зірочкою), при цьому інший - робить розриви (позначені білими стрілками) в обох ланцюгах дцРНК.

В результаті утворюється двониткова РНК довжиною 20-25 нуклеотидів (siРНК), а Dicer переходить до наступного циклу розрізання дцРНК, зв'язуючись з новоствореним кінцем.

Ці siРНК можуть включатися до комплексу, що містить білок Argonaute (AGO). Один із ланцюгів siРНК у комплексі з білком AGO знаходить у клітині комплементарні їй молекули матричної РНК (мРНК). AGO розрізає молекули мРНК-мішені, внаслідок чого мРНК деградує або зупиняє трансляцію мРНК на рибосомі. Короткі РНК можуть пригнічувати транскрипцію (синтез РНК) гомологічного ним за нуклеотидною послідовністю гена в ядрі.
(малюнок, схема та коментар / журнал «Природа» №1, 2007 р.)

Можливі й інші, поки що не відомі, механізми.
Різниця між епігенетичними та генетичними механізмами успадкування у їхній стабільності, відтворюваності ефектів. Генетично обумовлені ознаки можуть відтворюватися необмежено довго, доки у відповідному гені немає певне зміна (мутація).
Індуковані певними стимулами епігенетичні зміни зазвичай відтворюються у ряді клітинних поколінь у межах життя одного організму. Коли вони передаються в наступні генерації, то можуть відтворюватися не більше 3-4 поколінь, а потім, якщо стимул, що їх індукував, зникає, поступово сходять нанівець.

А як це виглядає на молекулярному рівні? Епігенетичні маркериЯк прийнято називати ці хімічні комплекси, знаходяться не в нуклеотидах, що утворюють структурну послідовність молекули ДНК, а на них і безпосередньо вловлюють певні сигнали?

Абсолютно вірно. Епігенетичні маркери дійсно знаходяться не в нуклеотидах, а на них (метилювання) або поза їх (ацетилювання гістонів хроматину, мікроРНК).
Те, що відбувається при передачі цих маркерів у наступні покоління, найкраще пояснити, використовуючи як аналогію новорічну ялинку. «Іграшки» (епігенетичні маркери), що переходять з покоління в покоління, повністю знімаються з неї в процесі формування бластоциста (8-клітинного зародка), а потім, у процесі імплантації «одягаються» на ті ж місця, де знаходилися раніше. Це було відомо вже давно. А ось те, що стало відомо нещодавно і що повністю перевернуло наші уявлення в біології, має відношення до епігенетичних модифікацій, набутих протягом життя цього організму.

Наприклад, якщо в організму під впливом певного впливу (теплового шоку, голодування тощо) відбувається стійка індукція епігенетичних змін («купівля нової іграшки»). Як передбачалося раніше, подібні епігенетичні маркери безслідно стираються при заплідненні та утворенні зародка і таким чином не передаються нащадкам. Виявилось, що це не так. У великій кількості робіт останніх епігенетичні зміни, індуковані середовими стресами у представників одного покоління, виявлялися у представників 3-4 наступних поколінь. Це свідчить про можливість наслідування набутих ознак, що до останнього часу вважалося абсолютно неможливим.

Які найважливіші фактори, що спричиняють епігенетичні зміни?

Це все фактори, які діють протягом чутливих (сенситивних) етапів розвитку. У людини це весь період внутрішньоутробного розвитку та перші три місяці після народження. До найважливіших можна віднести харчування, вірусні інфекції, куріння матері під час вагітності, недостатнє напрацювання вітаміну D (при інсоляції), материнський стрес.
Тобто, вони збільшують адаптацію організму до умов, що змінюються. А які «месенджери» існують між факторами довкілля та епігенетичними процесами – поки що нікому не відомо.

Але, крім того, є дані про те, що найбільш «сенситивний» період, під час якого можливі основні епігенетичні модифікації – периконцептуальний (перші два місяці після зачаття). Можливо, дієвими можуть стати спроби спрямованого втручання в епігенетичні процеси навіть до зачаття, тобто на статеві клітини ще до утворення зиготи. Однак епіген залишається досить пластичним і після закінчення етапу ембріонального розвитку, деякі дослідники намагаються його коригувати і у дорослих людей.

Наприклад, Мін Джу Фан ( Ming Zhu Fang) та її колеги з Університету Рутгерса в Нью-Джерсі (США) виявили, що у дорослих людей за допомогою певного компонента зеленого чаю (антиоксидант - епігалокатехінгаллат (EGCG)) можна за рахунок деметилювання ДНК активізувати гени-супресори пухлинного росту.

Зараз у США та Німеччині у стадії розробки вже перебувають близько десятка препаратів, в основу створення яких лягли результати недавніх досліджень епігенетиків у діагностиці ракових захворювань.
А які питання в епігенетиці зараз є ключовими? Як їх вирішення може просунути вивчення механізмів (процесу) старіння?

Я вважаю, що процес старіння за своєю суттю є епігенетичним («як етап онтогенезу»). Дослідження в цій галузі почалися тільки в останні роки, але якщо вони увінчаються успіхом, можливо, людство отримає новий потужний засіб для боротьби з хворобами і продовження життя.
Ключовими зараз є питання епігенетичної природи захворювань (наприклад, раку) та розробка нових підходів до їх попередження та лікування.
Якщо вдасться вивчити молекулярні епігенетичні механізми вікових захворювань, можна буде успішно протидіяти їх розвитку.

Адже, наприклад, робоча бджола живе 6 тижнів, а бджоломатка – 6 років.
При повній генетичній ідентичності вони різняться лише тим, що майбутню бджоломатку під час розвитку годують маточним молочком на кілька днів більше, ніж звичайну бджолу.

У результаті представників цих бджолиних каст формуються дещо відмінні епігенотипи. І, незважаючи на зовнішню та біохімічну подобу, тривалість їхнього життя різниться в 50 разів!

У процесі досліджень у 60-ті роки було показано, що зменшується із віком. Але чи вдалося вченим просунутися у відповіді питання: чому це відбувається?

Існує маса робіт, які свідчать про те, що особливості та темп старіння залежать від умов раннього онтогенезу. Більшість пов'язує це саме з коригуванням епігенетичних процесів.

Метилювання ДНК справді зменшується з віком, чому це відбувається – поки що не відомо. Одна з версій – це наслідок адаптації, спроба організму пристосуватися як до зовнішніх стресів, так і до внутрішнього «надстресу» – старіння.

Можливо, що «включаються» при віковому деметилюванні ДНК – додатковий адаптивний ресурс, один із проявів процесу вітакту (як його назвав видатний геронтолог Володимир Веніамінович Фролькіс) — фізіологічного процесу, що протидіє старінню.

Щоб зробити зміни на генному рівні, потрібно виявити і замінити «букву» ДНК, що мутувала, може бути ділянка генів. Поки що найперспективніший шлях для здійснення таких операцій — біотехнологічний. Але досі цей експериментальний напрямок і особливих проривів у ньому поки що немає. Метилювання більш пластичний процес, його простіше змінювати — у тому числі за допомогою фармакологічних препаратів. Чи можливо навчитися вибірково контролювати? Що ще для цього ще потрібно зробити?

Метилювання – навряд. Воно неспецифічне, діє на все «оптом». Можна навчити мавпу бити по клавішах піаніно, і вона витягуватиме з нього гучні звуки, але «Місячну сонату» виконає навряд чи. Хоча є приклади, коли з допомогою метилювання вдавалося змінити фенотип організму. Найбільш відомий приклад із мишами – носіями мутантного гена агуті (я його вже наводив). Реверсія до нормального кольору вовни відбувалася у цих мишей, тому що «дефектний» ген був у них «вимкнений» за рахунок метилювання.

Але вибірково впливати на експресію генів можна і для цього чудово підходять інтерферуючі РНК, які діють високоспецифічно, тільки на «власні». Такі роботи вже провадяться.

Наприклад, нещодавно американські дослідники пересаджували мишам, які мали пригнічену функцію імунної системи, пухлинні людські клітини, які могли вільно розмножуватися і метастазувати в імунодефіцитних мишачих організмах. Вченим вдалося визначити експресовані в метастазуючих клітинах і, синтезувавши відповідну інтерферуючу РНК та ввівши її мишам, заблокувати синтез «ракової» інформаційної РНК і, відповідно, придушити ріст пухлини і метастазування.

Тобто, виходячи з сучасних досліджень, можна говорити, що в основі різних процесів, що відбуваються в живих організмах, лежать епігенетичні сигнали. Що вони собою представляють? Які чинники впливають з їхньої формування? Чи вдається вченим ці сигнали дешифрувати?

Сигнали можуть бути різними. При розвитку та стресі – це сигнали насамперед гормональної природи, але є дані, що до експресії генів білків теплового шоку (HSP70) у культурі клітин може призводити навіть вплив низькочастотного електромагнітного поля певної частоти, інтенсивність якого в мільйон (!) разів менша від природного електромагнітного. поля. В даному випадку це поле, звичайно ж, діє не «енергетично», а є сигнальним «тригером», що «запускає» експресію гена. Тут ще багато загадково.

Наприклад, нещодавно відкритий bystander ефект(«ефект свідка»).
Коротко його суть така. Коли ми опромінюємо культуру клітин, вони виникають реакції широкого спектра, від хромосомних аберацій до радіоадаптивних реакцій (здатності витримувати великі дози опромінення). Але якщо ми видалимо всі опромінені клітини і в живильне середовище перенесемо інші, неопромінені, у них виявляться ті ж реакції, хоча їх ніхто не опромінював.

Передбачається, що опромінені клітини виділяють у середу деякі епігенетичні «сигнальні» фактори, які викликають у неопромінених клітинах аналогічні зміни. Яка природа цих факторів – поки що ніхто не знає.

Великі очікування у поліпшенні якості життя та тривалості життя пов'язані з науковими досягненнями у галузі вивчення стовбурових клітин. Чи вдасться епігенетиці виправдати надії, що покладаються на неї, у перепрограмуванні клітин? Чи є для цього серйозні причини?

Якщо буде розроблено надійну методику «епігенетичного перепрограмування» соматичних клітин у стовбурові, це, безумовно, виявиться революцією в біології та медицині. Поки що в цьому напрямку зроблено лише перші кроки, але вони обнадіюють.

Відома сентенція: людина — те, що вона їсть. Який ефект має їжа на наші? Наприклад, генетики з Університету Мельбурна, що вивчали механізми роботи клітинної пам'яті, виявили, що після отримання одноразової дози цукру клітина протягом декількох тижнів зберігає відповідний хімічний маркер.

Є навіть спеціальний розділ епігенетики. Nutritional Epigenetics, Що займається саме питанням залежності епігенетичних процесів від особливостей харчування Особливо важливими є ці особливості на ранніх стадіях розвитку організму. Наприклад, при вигодовуванні немовляти не материнським молоком, а сухими поживними сумішами на основі коров'ячого молока, в клітинах його тіла відбуваються епігенетичні зміни, які, фіксуючись за механізмом імпринтингу (зараження), призводять з часом до початку аутоімунного процесу в бета-клітинах підшлунків. , як наслідок, захворювання на діабет I типу.

На рис. розвиток діабету (рис. збільшується при натисканні курсором). При таких аутоімунних захворюваннях, як діабет 1-го типу, імунна система людини атакує його власні органи та тканини.
Деякі аутоантитіл починають вироблятися в організмі задовго до появи перших симптомів хвороби. Їхнє виявлення може допомогти в оцінці ризику розвитку захворювання.
(малюнок з журналу «У СВІТІ НАУКИ», липень 2007 № 7)

А неповноцінне (обмежене за кількістю калорій) харчування у період внутрішньоутробного розвитку – прямий шлях до ожиріння у дорослому віці та діабету II типу.

Це означає, що людина все-таки несе відповідальність не лише за себе, а й за своїх нащадків: дітей, онуків, правнуків?

Так, звичайно, причому значно більшою мірою, ніж це було прийнято вважати раніше.

А яка епігенетична складова у так званому геномному імпринтингу?

При геномному імпринтингу той самий ген фенотипно проявляється по-різному залежно від цього, від батька чи матері він потрапляє до нащадку. Тобто, якщо ген успадковується від матері, він уже метилирован і не експресується, тоді як ген, успадкований від батька не метилирован, і експресується.

Найбільш активно вивчається геномний імпринтинг у разі розвитку різних спадкових захворювань, які передаються лише від предків певної статі. Наприклад, ювенільна форма хвороби Гентінгтона проявляється лише при наслідуванні мутантного алелю від батька, а атрофічна міотонія - від матері.
І це при тому, що самі, які викликають ці захворювання, абсолютно однакові незалежно від того, чи успадковуються вони від батька чи матері. Відмінності полягають в «епігенетичній передісторії», обумовленої їх перебуванням у материнському або, навпаки, батьківському організмах. Інакше кажучи, вони несуть «епігенетичний відбиток» статі батька. При знаходженні в організмі предка певної статі вони метилюються (функціонально репресуються), а іншого – деметилюються (відповідно, експресуються), і в такому стані успадковуються нащадками, приводячи (або не приводячи) до виникнення певних захворювань.

Ви вивчали вплив радіації на організм. Відомо, що малі дози радіації позитивно впливають на тривалість життя плодових мушок. дрозофіл. Чи можливе тренування людського організму малими дозами опромінення?Олександра Михайловича Кузіна, висловленому ним ще в 70-х роках минулого століття, до стимулюючого ефекту призводять дози, приблизно на порядок більші за фонові.

У Кералі, наприклад, рівень фону не в 2, а в 7,5 разів перевищує «середньоіндійський» рівень, але ні захворюваність на рак, ні смертність від нього не відрізняються від загальної індійської популяції.

(Див., напр., останнє на цю тему: Nair RR, Rajan B, Akiba S, Jayalekshmi P, Nair MK, Gangadharan P, Koga T, Morishima H, Nakamura S, Sugahara T. Back radiation and cancer incidence in Kerala, India-Karanagappally cohort study. Health Phys. 2009 Jan;96(1):55-66)

В одному з досліджень Ви проаналізували дані щодо дат народження та смерті 105 тисяч киян, які померли в період з 1990 по 2000 роки. Які висновки було зроблено?

Найбільшою виявилася тривалість життя людей, що народилися наприкінці року (особливо у грудні), найменшою – у «квітневих-липневих». Різниця між мінімальними та максимальними середньомісячними значеннями виявилася дуже великою і досягала 2,6 року у чоловіків і 2,3 року у жінок. Результати, отримані нами, говорять про те, що те, скільки людей проживе, значною мірою залежить від сезону року, коли він народився.

Чи можливе прикладне застосування отриманої інформації?

Якими б могли бути рекомендації? Наприклад, зачинати дітей навесні (найкраще – у березні), щоб вони були потенційними довгожителі? Але це є абсурд. Природа не дає одним усе, а іншим – нічого. Так і із «сезонним програмуванням». Наприклад, у дослідженнях, здійснених у багатьох країнах (Італії, Португалії, Японії), виявлено, що найвищі інтелектуальні можливості мають школярі та студенти, які народилися наприкінці весни – на початку літа (за нашими даними – «короткожителі»). Ці дослідження демонструють безглуздість “прикладних” рекомендацій щодо народження дітей у певні місяці року. А ось серйозним приводом для подальшого наукового дослідження механізмів, що визначають «програмування», а також пошуку засобів спрямованої корекції цих механізмів з метою продовження життя у майбутньому, ці роботи, безумовно, є.

Один із піонерів епігенетики в Росії, професор МДУ Борис Ванюшин у своїй роботі «Матеріалізація епігенетики або Невеликі зміни з великими наслідками» написав, що минуле століття було століттям генетики, а нинішнє — століття епігенетики.

Що дозволяє оцінювати позиції епігінетики так оптимістично?

Після завершення програми «Геном людини» вчена спільнота була в шоці: виявилося, що інформація про будову та функціонування людини укладена приблизно у 30 тисячах генів (за різними оцінками, це всього близько 8-10 мегабайт інформації). Фахівці, які працюють у сфері епігенетики, називають її «другою інформаційною системою» та вважають, що розшифрування епігенетичних механізмів контролю розвитку та життєдіяльності організму призведе до революції у біології та медицині.

Наприклад, у низці досліджень вже вдалося виявити типові закономірності у таких малюнках. На їх основі лікарі можуть діагностувати формування онкозахворювань на ранній стадії.
Але чи здійснимо такий проект?

Так, звичайно, хоча він дуже затратний і навряд чи може бути реалізований під час кризи. А ось у перспективі – цілком.

Ще 1970 року група Ванюшина у журналі „Nature“опублікувала дані про те, що регулює клітинне диференціювання, призводячи до відмінностей в експресії генів. І Ви про це говорили. Але якщо в організму в кожній клітині міститься той самий геном, то епіген у кожного типу клітин — свій, відповідно і ДНК метильована по-різному. Враховуючи, що типів клітин у людському організмі близько двохсот п'ятдесяти, обсяг інформації може бути колосальним.

Саме тому проект «Епігеном людини» є дуже складним (хоч і не безнадійним) для реалізації.

Він вважає, що найнезначніші явища можуть впливати на життя людини: «Якщо навколишнє середовище відіграє таку роль у зміні нашого геному, тоді ми маємо побудувати міст між біологічними та соціальними процесами. Це абсолютно змінить наш погляд на речі.

Чи все настільки серйозно?

Звичайно. Зараз у зв'язку з останніми відкриттями в галузі епігенетики багато вчених говорять про необхідність критичного переосмислення багатьох положень, які здавалися або непорушними, або назавжди відкинутими, і навіть про необхідність зміни основних парадигм у біології. Подібна революція мислення, безумовно, може позначитися на всіх аспектах життя людей, починаючи від світогляду і стилю життя і закінчуючи вибухом відкриттів у біології та медицині.

Інформація про фенотип міститься не тільки в геномі, а й в епігеномі, який пластичний і може, змінюючись під впливом певних середовищних стимулів, впливати на прояв генів - ПРОТИРІЧНЯ ЦЕНТРАЛЬНОЇ ДОГМИ МОЛЕКУЛЯРНОЇ БІОЛОГІЇ, ЗГІДНО КОТОРІЙНО-КОТОРОТИЧНО КІТОРІВ ВІД ДНК ДО БІЛКІВ, АЛЕ НЕ НАВПАКИ.
Індуковані в ранньому онтогенгезі епігенетичні зміни можуть фіксуватися за механізмом імпринтингу та змінювати всю подальшу долю людини (у тому числі психотип, метаболізм, схильність до захворювань тощо) – ЗОДІАКАЛЬНА АСТРОЛОГІЯ.
Причиною еволюції, окрім випадкових змін (мутацій), що відбираються природним відбором, є спрямовані, адаптивні зміни (епімутації) – КОНЦЕПЦІЯ ТВОРЧОЇ ЕВОЛЮЦІЇ французького філософа (Нобелевського лауреата з літератури, 1927 р.) Анрі БЕРГ.
Епімутації можуть передаватися від предків нащадкам – СПАДЩИНА ПРИДБАНИХ ОЗНАКІВ, ЛАМАРКІЗМ.

На які актуальні питання належить відповісти м у найближчому майбутньому?

Як відбувається розвиток багатоклітинного організму, яка природа сигналів, що настільки точно визначають час виникнення, структуру та функції різних органів тіла?

Чи можна, впливаючи на епігенетичні процеси, змінювати організми у бажаному напрямку?

Чи можна за рахунок коригування епігенетичних процесів запобігати розвитку епігенетично обумовлених захворювань, наприклад, діабету та раку?

Якою є роль епігенетичних механізмів у процесі старіння, чи можна з їх допомогою продовжувати життя?

Чи можливо, що незрозумілі в наш час закономірності еволюціонування живих систем (еволюція «не за Дарвіном») пояснюються залученням епігенетичних процесів?

Звичайно, це тільки мій індивідуальний список, в інших дослідників він може відрізнятися.