Головна · Болі у шлунку · Імунодефіцитні стани генетичної природи: новий погляд на проблему. Первинні імунодефіцити у дітей (з переважною недостатністю антитіл) Терапія ПІД, лікування та профілактика

Імунодефіцитні стани генетичної природи: новий погляд на проблему. Первинні імунодефіцити у дітей (з переважною недостатністю антитіл) Терапія ПІД, лікування та профілактика

Імунна система людини призначена у тому, щоб вчасно реагувати на вторгнення чужорідних елементів. Правильна її функціональність - це розпізнавання загрози та її знищення. Первинний імунодефіцит означає, що у дитини не сформувався захисний механізм при внутрішньоутробному розвитку, або він не отримав його за спадковим фактором. В результаті шкідливі мікроорганізми, що потрапляють в його організм, будуть приносити йому максимальну шкоду. Те ж саме можна сказати про атипові клітини, які негативно впливають на стан здоров'я, викликають патології різної тяжкості.

Слід розрізняти первинні та вторинні імунодефіцити. Первинний визначається у дитини після народження. Його організм позбавлений можливості захищатися від антигенів, схильний до інфекційного вторгнення. Це виявляється у тому, що малюк часто хворіє, його долають повторні недуги, він важко переносить їх, отримує ускладнення. Тяжкі форми первинного імунодефіциту призводять до смерті в дитинстві.

Відомі рідкісні випадки, коли первинна імунна недостатність виявлялася у дорослих. Таке можливо, але для цього у людини має бути висока компенсованість певного різновиду хвороби.

Клініка захворювання – це повторне інфікування, перехід хвороб у хронічну форму. До чого призводить первинний імунодефіцит:

  1. Пацієнт страждає на бронхолегеневі аномалії.
  2. У нього уражаються слизові оболонки та шкірний покрив.
  3. Є проблеми із ЛОР-органами.
  4. ПІДС, як правило, призводить до лімфаденіту, абсцесів, остеомієліту, менінгіту, сепсису.
  5. Певні форми первинного імунодефіциту провокують алергії, аутоімунні захворювання, зростання злоякісних новоутворень.

Вивченням порушень функцій імунного захисту займається імунологія - наука про розвиток та становлення захисного механізму, що протидіє проникненню антигенів в організм і знищує пошкоджені шкідливими речовинами та мікроорганізмами клітини.

Чим раніше діагностовано ПІДС, тим більше шансів у дитини вижити та продовжувати життя із задовільним станом здоров'я. Важливе значення має своєчасне визначення генної мутації, що дозволяє визначитися з плануванням сім'ї.

Імунодефіцитом вважається стійка аномалія захисного механізму, яка породжує збій в імунній відповіді на вплив антигенів. Цей збій може бути чотирьох видів:

  • віковий, тобто що виник у дитинстві, чи похилому віці;
  • придбаний через неправильне харчування, спосіб життя, прийом ліків, вірус СНІД тощо;
  • що розвинувся внаслідок різних інфекцій;
  • вроджений чи первинний ВД.

ПІДС класифікуються залежно від форм та тяжкості захворювання. До первинних імунодефіцитів належать:

  • ВД характеризується ураженням кількох клітинних комплексів;
  • Ретикулярний дисгенез, при якому стовбурові клітини відсутні, це прирікає новонародженого на смерть.
  • Тяжкий комбінований ВД - спадкове захворювання, обумовлене дисфункцією В і Т-лімфоцитів.
  • Синдром Ді Джорджа – або аномалії тимусу, паращитовидних залоз – недорозвиненість, або відсутність вилочкової залози. Внаслідок дефекту уражаються Т-лімфоцити, виникають уроджені вади серця, деформації в кістковій структурі, будова лицьових кісток, ниркові дефекти та дисфункції ЦНС.
  • Первинний імунодефіцит, зумовлений ураженням В-лімфоцитів.
  • Порушення у мієлоїдних клітинах, які провокують хронічну гранулематозну хворобу (ХГБ) з аномалією в кисневому обміні. Дефект вироблення активного кисню спричиняє хронічні грибкові та бактеріальні інфекції.
  • Дефекти складних білків крові, що порушують гуморальний захист. У системі комплементу може бути кілька складових.

Потрібно знати!Клітинний імунодефіцит характеризується недостатністю імунокомпетентних клітин, до яких належать лімфоцити, плазмоцити, макрофаги. Гуморальний імунодефіцит означає дисфункцію у виробленні антитіл.

Симптоми первинних імунодефіцитів

На первинні імунодефіцити вказують ознаки прояву та симптоми. Вивчаючи клінічну картину перебігу хвороби, лікарі клініки виявляють різновид імунної недостатності. Цьому сприяє огляд, аналізи, збирання анамнезу для з'ясування генетичної патології.

  1. Первинні дефіцити клітинного імунітету породжують інфекції вірусного та грибкового характеру. Характерними ознаками вважаються повторні застуди, важке перебіг ГРВІ, вітрянки, паротиту, часті прояви герпесу. Хворий страждає на молочницю, запалення легень, органів ШКТ, обумовлених грибками. Клітинний імунодефіцит сприяє підвищенню ризику онкології, лімфоми.
  2. Недостатність гуморального захисту провокують бактеріальні зараження. Це пневмонії, гнійники на шкірі, бешиха, стафілокок, стрептокок.
  3. Недостатність рівня секреторного імуноглобуліну А викликає ураження слизових оболонок у роті, носі, очах, кишечнику, страждають на бронхи.
  4. Комбіновані ВД характеризуються ускладненнями вірусних та бактеріальних інфекцій. Прояви цієї форми первинного імунодефіциту бувають неспецифічними – вони виражаються в вадах розвитку, пухлинних процесах, лімфоїдних тканин, вилочкової залози, мегалобластної анемії.
  5. Вроджена нейтропенія та дисфункція фагоцитозу гранулоцитів породжує бактеріальні запальні процеси з гнійниками, абсцесами. Результатом може бути сепсис.
  6. Комплемент-асоціюючі первинні імунодефіцити спричиняють бактеріальні інфекції, аутоімунні захворювання, а також рецидивні набряки на тілі, кінцівках – спадковий ангіоневротичний набряк (НАО).

Причини первинних імунодефіцитів

Дисфункції імунної системи формуються у ембріона усередині утроби матері. На цей процес впливають різні чинники. Пренатальна діагностика показує поєднання вроджених вад розвитку плода з імунодефіцитом. Етіологія ПІДС ґрунтується на трьох патологіях.

  1. Генетичні мутації, які означають, що у генах, яких залежить виконання імунокомпетентними клітинами своїх функцій, відбулися зміни. Тобто порушується процес розвитку та диференціювання клітин. Спадкування аномалії йде за аутосомно-рецесивним типом, коли обидва батьки - носії мутагену. Лише незначна кількість мутацій розвивається спонтанно чи гермінативним шляхом (у статевих клітинах).
  2. Тератогенний фактор - це вплив на ембріон небезпечних токсинів, що призводять до первинного вродженого імунодефіциту. Провокують ВД TORCH-інфекції – цитомегаловірус, герпес, краснуха, токсоплазмоз у вагітних.
  3. Неясної етіології. Імунна недостатність, причина якої не з'ясована.

До подібних станів належать безсимптомні ВД, які проявляються інфекційними ускладненнями при провокаційних ситуаціях. Якщо навіть один із елементів захисного механізму піддається аномалії, то захисні сили слабшають, пацієнт стає об'єктом для вторгнення різних інфекцій.

Діагностика первинної імунної недостатності

Імунодефіцитні стани ідентифікуються на кшталт, оскільки первинний ВД найчастіше вроджений, його різновид визначається перші місяці чи тижня. Візит до лікаря є обов'язковим при частих хворобах малюка, застудах, розвитку грибкових, вірусних, бактеріальних інфекцій. Аномалії у розвитку дитини також можуть залежати від первинного імунодефіциту. Щоб вирішити проблему необхідна термінова діагностика та негайний початок лікування.

Методика ідентифікації захворювання включає такі процедури:

  • загальний огляд, при якому звертають увагу на ураження шкіри, слизових, гнійничкових процесів, підшкірні набряки жирової тканини;
  • дослідження лейкоцитарної формули щодо загального аналізу крові, про ВД свідчить про наявність лейкопенії, нейтропенії, агранулоцитозу, інших порушень;
  • біохімія крові показує дисгаммаглобулінемію, присутність нехарактерних метаболітів, що свідчать про первинний гуморальний ВД;
  • специфічне дослідження щодо реакції імунної системи. Вивчаються показники активності імунокомпетентних клітин;
  • молекулярно-генетичний аналіз – метод генного секвенування на тип мутації. Це спосіб визначення синдромів Брутона, Ді Джорджі, Дункана, Віскотта-Олдріча.

Лікар диференціює імунодефіцитні стани з набутими вторинними ВД, що виникають від впливу радіації, токсичних речовин, аутоімунних захворювань, онкології. У дорослих діагноз поставити складно, оскільки згладжені ознаки, симптоматика неявна.

Пренатальна діагностика

Визначення первинного ВД за допомогою біопсії ворсинок хоріону називається пренатальною ідентифікацією форми захворювання. Крім того, вивчається культура клітин плодових вод, фетальної крові. Це складні аналізи, показані у випадках, коли в батьків виявлено мутаген.

Але для виявлення Х-зчепленого тяжкого комбінованого імунодефіциту цей спосіб дає точний результат, а також уточнює діагноз при первинних синдромах ВД, хронічному гранулематозі, інших станах ТКІД.

Лікування первинних імунодефіцитів

Різна етіологія та патогенез захворювань не дозволяють виробити загальну методику терапії патології. При важких формах терапевтичне лікування не актуальне, воно приносить лише тимчасове полегшення, але летальний результат неминучий від ускладнень імунодефіцитів. У цих випадках допомагає лише пересадка кісткового мозку або ембріональної речовини вилочкової залози.

Дефіцит клітинного імунітету компенсується методикою застосування специфічних колонієстимулюючих препаратів. Це замісна імунотерапія тималіном, тактивіном, левамізолом та іншими засобами, вибір яких робить імунолог. Ферментопатії коригуються ензимами, метаболітами. Найпоширенішим препаратом цього ряду є біотин.

Дисглобулінемії (недостатність гуморального захисту) лікують імуноглобуліновим заміщенням, залежно від відсутніх речовин цього виду. Але головною перешкодою прогресу захворювання є профілактика інфекцій. Причому вакцинація хворих на первинний ВД дітей не дає ефекту, вона небезпечна.

Прогноз та профілактика

При важких первинних ВД дитина приречена, вона гине в перший рік життя. Інші патології імунної системи виліковуються, як описано вище. Основним завданням батьків є своєчасне звернення до лікаря та догляд за дітьми. Не можна допускати зараження дитини на вірусні, бактеріальні, грибкові збудники.

Якщо ви плануєте народження дитини і у вас проблеми генної мутації, то консультація з імунологом обов'язкова. Під час вагітності потрібно пройти пренатальну діагностику, берегтися від інфекцій та дотримуватися всіх рекомендацій лікаря.

Для хворих на ІД важливо дотримуватися особистої гігієни, догляду за порожниною рота, слизової носа, очей здійснювати обережно, не пошкоджуючи їх цілісність. Необхідні збалансоване харчування, виключення контактів із хворими під час епідемій, медикаментозна профілактика інфекцій.

Ускладнення після імунодефіциту

Первинні імунодефіцити призводять до грізних ускладнень. Результатом наслідків може бути загибель людини. Такими станами вважаються сепсис, абсцеси, пневмонії, тяжкі інфекції. Можливі аутоімунні захворювання, коли збій імунної системи у тому, що вона знищує власні клітини. Зростає ризик онкологічних захворювань та дисбалансу ШКТ, серцево-судинної системи.

Висновок

Первинний імунодефіцит – не завжди вирок. Потрібно спостерігатися у імунолога постійно, це допоможе зберегти задовільну якість життя та жити довго.


Для цитування:Рєзнік І.Б. ІМУНОДЕФІЦИТНІ СТАНУ ГЕНЕТИЧНОЇ ПРИРОДИ: НОВИЙ ПОГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ // РМЗ. 1998. №9. С. 3

В даний час стає ясно, що первинний імунодефіцит - не такий рідкісний стан, як прийнято вважати. Однак, незважаючи на досягнення в галузі методів діагностики, більш ніж у 70% хворих на імунодефіцитний стан не діагностується. У статті наведено клінічні критерії та панель первинних лабораторних методів діагностики первинних імунодефіцитів. Nowadays, it becomes clear that primary immunodeficiency is not such a rare condition as considered before. Але, недосвідченість diagnostic advances, імунонедостатність не є diagnosed в більше ніж 70% пацієнтів. У матеріалі клінічних критеріїв і аркуші первинної laboratoře diagnostic assays for primary immunodeficiencies. І.Б. Резник Керівник Відділу клінічної імунології НДІ дитячої гематології МОЗ Росії, доктор медичних наук, професор РДМУ.


I.B.Reznik, MD, Head, Department of Clinical Immunology, Research Institute of Pediatric Hematology, Ministry of Health of the Russian Federation; Professor, Russian State Medical University.

Вступ

При нормальному перебігу вагітності у внутрішньоутробному періоді розвитку дитина перебуває у стерильних умовах. Негайно після народження він починає колонізуватись мікроорганізмами. Оскільки основна мікрофлора перестав бути патогенної, ця колонізація не викликає хвороби. Надалі експозиція патогенних мікроорганізмів, з якими дитина не зустрічалася, викликає розвиток відповідної інфекційної хвороби. Кожен контакт із патогеном призводить до розширення імунологічної пам'яті та формує довготривалий імунітет.
Чотири основні компоненти імунної системи беруть участь у захисті індивіда від постійних атак вірусів, бактерій, грибів і найпростіших, здатних викликати інфекційні хвороби. Ці компоненти включають опосередкований антитілами, або В-клітинний імунітет, Т-клітинний імунітет, фагоцитоз і систему комплементу. Кожна з цих систем може діяти незалежно, але зазвичай у процесі імунної відповіді відбувається взаємодія компонентів імунної системи.
Ендогенні, як правило, генетично обумовлені дефекти одного з компонентів імунної системи призводять до порушення системи захисту організму та клінічно виявляються як одна з форм первинного імунодефіцитного стану (ПІД). Так як у нормальному функціонуванні імунної системи та імунній відповіді беруть участь багато типів клітин та сотні молекул, в основі ПІД лежать численні варіанти дефектів. Наукова група ВООЗ, що публікує кожні 2 роки звіти з проблеми ПІД, в останній доповіді виділяє понад 70 ідентифікованих дефектів, що лежать в основі ПІД, тоді як 2 роки тому їх кількість становила 50, а 4 роки тому - лише 17. Приклади ПІД наведені в табл. . 1 .
Останнім часом у зв'язку з виявленням молекулярних дефектів, що лежать в основі багатьох імунодефіцитів, і суттєвою варіабельністю клінічної картини та тяжкості перебігу ПІД, усвідомленням можливості їхньої пізньої маніфестації, у тому числі у дорослих, стає ясно, що ПІД – це не такий рідкісний стан, як це вважалося досі. Для значної частини ПІД частота становить 1/25 000 – 1/100 000, хоча такі варіанти вроджених імунних дефектів, як селективний дефіцит IgA, у представників білої раси зустрічаються із частотою 1/500 – 1/700 осіб. Сумарна поширеність ПІД невідома, проте, за оцінками Immune Deficiency Foundation - IDF (США), цей показник у 4 рази перевищує частоту муковісцидозу.

Лабораторна діагностика

Одним з основних досягнень сучасної медицини є дуже швидке впровадження нових клітинних, імунохімічних та молекулярних методів у діагностику та лікування. При цьому висуваються дуже високі вимоги до діагностичних процедур і не допускається використання нестандартизованих (у світовому масштабі), що відтворюються тільки в одній або кількох лабораторіях методів. Так, результат дослідження, в якому фігурують "Т-лімфоцити", "В-лімфоцити", "Т-хелпери", "Т-супресори" і так далі, в принципі не читаємо, тому що неможливо зрозуміти, на підставі яких критеріїв клітина визначена , Як, наприклад, "Т-супресор". Крім того, слід мати на увазі, що та сама клітина може гальмувати один варіант імунної відповіді (виконувати супресорну функцію) та ініціювати інший варіант (хелперна функція). Тому найчастіші висновки про недостатність супресорної або хелперної ланки імунітету, зроблені навіть на підставі результатів стандартних методів, таких як використання антилімфоцитарних антитіл, є в багатьох випадках необґрунтованими.
При призначенні дослідження імунітету лікар повинен шукати особливості імунного профілю, чи імунограми, а чітко уявляти, який результат підтверджує чи спростовує його діагностичну концепцію чи важливий у плані диференціальної діагностики. Враховуючи поряд з великими можливостями діагностики імунодефіцитів високу вартість окремих досліджень, необхідно дотримуватися наступної тактики лабораторної діагностики (і організації лабораторії): від дешевих, інформативних та простих методів до дорогих та складних з урахуванням частоти окремих імунодефіцитів.
Рекомендації щодо використання методів первинної діагностики імунодефіцитів наведені нижче.
Панель скрінуючих тестів
Кількість лейкоцитів та підрахунок мазка:
* Абсолютна кількість нейтрофілів
* Абсолютна кількість лімфоцитів
* Абсолютна кількість тромбоцитів
Рівень g -глобулінів (протеїнограма сироватки крові)
Сироваткові імуноглобуліни:
*IgG
*IgM
*IgA
Рівні специфічних (поствагіальних) антитіл
Шкірні тести ГЗТ
ПІД, які виявляються за допомогою тестів цієї панелі
Х-зчеплена агаммаглобулінемія
Загальна варіабельна імунологічна недостатність
Гіпер-IgM-синдром
Селективний дефіцит IgA
Тяжкий комбінований імунодефіцит
Синдром Віскотта-Олдріча
Нейтропенії
Застосування такої панелі, що скринує, дозволяє віддиференціювати найбільш поширені ПІД.
Подальша діагностика дозволяє виявити ще одну серію захворювань чи уточнити попередні діагнози.
Якщо імунодефіцитний стан, що клінічно спостерігається, не вдається підтвердити лабораторно, доцільно проводити дослідження в центрах, що спеціалізуються в області вроджених дефектів імунітету і включених в міжнародну мережу. При цьому клінічний діагноз "недиференційований ПІД" правомочний, якщо на його підставі лікар правильно визначає прогноз та призначає терапію.

Молекулярні механізми

Останні 5 років (1993 – 1997) характеризуються активним та успішним виявленням молекулярних дефектів при первинних імунодефіцитних станах. Тісна взаємодія мережі центрів у різних країнах Європи та США, відкрита інформація про профіль окремих центрів та сучасні засоби комунікації дозволяють у даний час уточнювати варіант імунодефіцитного стану більш ніж у 90 – 95% випадків. Що дає таку взаємодію? Молекулярна діагностика продемонструвала існування варіантів хвороб з атиповим, як правило, більш легким варіантом перебігу (наприклад, Х-зчеплена агаммаглобулінемія з пізнім початком, помірним зниженням рівня імуноглобулінів, наявністю в периферичній крові 1 - 2% b-лімфоцитів). Знання точного діагнозу у разі визначає правильний вибір необхідного режиму терапії. Уточнення молекулярного діагнозу певною мірою може бути корисним при побудові індивідуального прогнозу. Наприклад, складається враження, що точкові замінні (missence) мутації у 2-му екзоні гена WASP, що кодує білок синдрому Віскотта-Олдріча, асоційовані з легшим і прогностично більш сприятливим варіантом перебігу хвороби. Генетичне консультування, що ґрунтується на знанні молекулярного дефекту, дозволяє виявляти носіїв рецесивного гена серед родичів пробанда. Стає можливою пренатальна діагностика ПІД, що особливо важливо при повторних вагітностях у сім'ях, обтяжених імунодефіцитом. Про перспективи генної терапії буде сказано нижче. Крім того, молекулярно-генетичний підхід до вивчення імунодефіцитних станів дозволяє отримати незамінну теоретичну інформацію про фізіологію імунної системи людини, оскільки багато лабораторних моделей, наприклад тварини з зруйнованим ("нокаутованим") геном, часто фенотипно не збігаються з відповідним фенотипом людини.

Сироваткові імуноглобуліни: *IgG *IgM *IgA Рівні специфічних (поствагіальних) антитіл Шкірні тести ГЗТ Х-зчеплена агаммаглобулінемія Загальна варіабельна імунологічна недостатність Гіпер-IgM-синдром Селективний дефіцит IgA ПІД. Подальша діагностика дозволяє виявити ще одну серію захворювань чи уточнити попередні діагнози. Якщо імунодефіцитний стан, що клінічно спостерігається, не вдається підтвердити лабораторно, доцільно проводити дослідження в центрах, що спеціалізуються в області вроджених дефектів імунітету і включених в міжнародну мережу. При цьому клінічний діагноз "недиференційований ПІД" правомочний, якщо на його підставі лікар правильно визначає прогноз та призначає терапію.

ПІД піддаються терапії, її цілями є мінімізація обмежень, зумовлених хворобою, та забезпечення хворому можливості вести продуктивне життя у дорослому віці. Патогенетична, клінічна та прогностична варіабельність цієї групи захворювань робить їх терапію досить складною; Вибір терапії, як правило, ґрунтується не так на оцінці стану хворого, як на кумулятивному світовому досвіді, накопичених у світі даних про вплив на перебіг та результат хвороби тих чи інших методів лікування.
Опис навіть у загальних рисах терапевтичних протоколів, що використовуються при окремих нозологічних варіантах імунодефіцитних станів, неможливий у рамках цієї статті, проте наявність грубих терапевтичних похибок у лікуванні хворих з імунною недостатністю після постановки діагнозу робить необхідним перелік основних методів та принципів терапії імунодефіцитних станів.
Антимікробна терапіявключає антибіотики, протигрибкові та противірусні засоби. При появі ознак активної інфекції стартова терапія призначається залежно від основного дефекту імунної системи (див. розділ "Інфекційний синдром"). При підозрі на генералізацію інфекції необхідні госпіталізація хворого та внутрішньовенне введення комбінацій антибіотиків з максимально широким спектром дії до з'ясування агента (посів крові) та/або досягнення ефекту. У разі відсутності ефекту слід призначити протигрибковий препарат (амфотерицин В).
Багато імунодефіцитів, в першу чергу комбіновані та Т-клітинні, потребують постійної антимікробної терапії, в першу чергу для профілактики інфікування умовно-патогенною флорою (наприклад, комбінація триметоприм/сульфаметоксазол + кетоконазол + ацикловір). У ряді випадків використовуються ротаційні схеми з 3 – 5 антибіотиків, курс лікування кожним з яких становить 2 – 4 тижні. Порушення існуючих схем призводить до прогресивного погіршення стану хворого.
Замісна терапіяпередбачає насамперед регулярні внутрішньовенні інфузії імуноглобуліну, зазвичай з розрахунку 0,2 - 0,4 г на 1 кг маси тіла хворого кожні 3 - 4 тижні. Мінімальний ефективний рівень IgG у сироватці хворого перед черговою інфузією має становити 500 мг/дл. Альтернативний варіант терапії – інфузії свіжозамороженої плазми (20 – 40 мл плазми еквівалентні приблизно 0,2 – 0,4 г IgG при концентрації IgG 1000 мг/дл). Однак при використанні цього методу дуже високий ризик парентеральної інфекції, тому необхідно оцінити можливість залучення постійних донорів. Проводяться підшкірні повільні інфузії 16,5% розчину імуноглобуліну (у Росії цей метод не застосовується).
Заміщення ряду інших факторів показано при специфічних імунодефіцитах: наприклад, поліетиленгліколь-аденозиндезамінази при тяжкій комбінованій імунній недостатності, обумовленої дефіцитом аденозиндезамінази; С1INH при сімейному ангіоневротичному набряку (дефіцит інгібітору С1 компонента комплементу); паросткових факторів (G-CSF або GM-CSF) при синдромі Костманна, циклічній нейтропенії або гіпер-IgM-синдромі.
Реконструктивна терапіявключає трансплантацію кісткового мозку (ТКМ) та генну терапію. Нині у світі зроблено кілька сотень ТКМ за багатьох вроджених дефектів імунної системи. Перша ТКМ при дефіциті загальної g -ланцюги рецепторів інтерлейкінів (важкий комбінований Т-В+-імунодефіцит) виконано в нашій країні в 1997 р. Найбільш серйозними проблемами трансплантації є недостатність приживлення та реакція трансплантат проти господаря. Техніка та протоколи ТКМ при імунодефіцитах відрізняються від таких алогенних трансплантацій при онкологічних захворюваннях та вроджених дефектах метаболізму. Найкращі результати дає трансплантація від спорідненого ідентичного донора, близькі результати отримані при трансплантації від неспорідненого ідентичного донора, гірші результати трансплантації від спорідненого гаплоідентичного донора. Протягом 1996 – 1997 рр. виконано три пренатальні трансплантації стовбурових клітин (в Італії та США).
При згаданому вище дефіциті аденозиндезамінази 5 хворим (2 у США та 3 у Європі) проведено пересадку гена, що кодує аденозиндезаміназу з варіабельним ефектом Діти перебувають у задовільному стані, фіксується експресія пересадженого гена, проте зберігається залежність від періодичного введення поліетиленгліколь-аденозиндезаміназ.
Режим, симптоматична та підтримуюча терапія включають великий комплекс заходів.
Вакцинаціядля хворих на ПІД може бути небезпечна, неефективна або дуже важлива. У тих випадках, коли збережена здатність до будь-якої імунної відповіді, імунізація не тільки не заборонена, а й показана, в тому числі і в інтенсивніших, ніж для здорової дитини, режимах. Можливе використання вбитих вакцин (кашлюк, дифтерія, правець, інактивована поліовакцина, гепатит В). Вакцинація має і діагностичну цінність, вироблення специфічних антитіл свідчить про збереження або неможливість специфічної імунної відповіді. Крім певних рідкісних випадків хворим на ПІД живі вакцини протипоказані, вакцинація живої поліовакцини членів сім'ї та оточення хворих небезпечна у зв'язку з можливістю розвитку поліомієліту. Після ефективної реконструктивної терапії хворі на ПІД потребують імунізації, як і здорові діти, проте її можна проводити у віці не молодше 2 років і не менше ніж через 1 рік після успішної ТКМ.

Висновок

Як видно з вищевикладеного, сучасна медицина надає можливості для терапії хворих із вродженими дефектами імунної системи. Швидкість впровадження нових технологій не дозволяє вважати безнадійними навіть хворих із найважчими варіантами імунодефіцитного стану. Молекулярна діагностика та генетичне консультування стали доступними в нашій країні, а включення центрів до міжнародної мережі розширює можливості кожного з них. Крім того, використання сучасних засобів зв'язку робить доступними заочні консультації та обмін біологічним матеріалом, наприклад, ДНК. Разом з тим, за непрямими розрахунками, більш ніж у 70% (!) хворих на ПІД не діагностуються, і вони помирають від септичних, онкологічних, неврологічних, аутоімунних або інших захворювань. Використання рекомендованих клінічних критеріїв та панелі первинних лабораторних методів, доступних на рівні обласних та великих міських лікарень з подальшим уточненням діагнозу у спеціалізованому центрі забезпечує проведення раціональної консервативної терапії за місцем проживання хворого та більш агресивної терапії, наприклад ТКМ, в.

Література:

1. Rosen FS, Wedgwood RJP, Eibl M, Fischer A, Aiuti F, Notarangelo L, Kishimoto T, Resni ck IB, Hammarstrom L, Seger R, Chapel H, Thompson RA, Cooper MD, Geha RS, Good RA, Waldmann TA. Primary Immunodeficiency Diseases. Report of a WHO Scientific Group. Clinical and Experimental Immunology 1997; 109 (Suppl.1): 1 - 28.
2. Див. ESID Registry. hppt://www.cnt.ki.se/esidre gistry/intro.html.
3. Рєзнік І.Б. Сучасний стан питання про первинні імунодефіцити. // Педіатрія. 1996. - №2. – С. 3-14.


РЦРЗ (Республіканський центр розвитку охорони здоров'я МОЗ РК)
Версія: Клінічні протоколи МОЗ РК – 2015

Інші імунодефіцити з переважним дефектом антитіл (D80.8), Інші загальні варіабельні імунодефіцити (D83.8), Виборчий дефіцит підкласів імуноглобуліну g (D80.3), Імунодефіцит з переважним дефектом антитіл неуточнений (D80.0). 0), Несімейна гіпогаммаглобулінемія (D80.1), Загальний варіабельний імунодефіцит неуточнений (D83.9), Загальний варіабельний імунодефіцит з переважаючими відхиленнями у кількості та функціональній активності b-клітин (D83.0)

Орфанні захворювання, Педіатрія

Загальна інформація

Короткий опис

Рекомендовано
Експертною порадою
РДП на ПХВ «Республіканський
центр розвитку охорони здоров'я»
Міністерства охорони здоров'я
та соціального розвитку
республіка Казахстан
від «30» листопада 2015 року
Протокол №18

Визначення:

Імунодефіцити з переважною недостатністю антитіл - первинний імунодефіцит з нестачею або низьким рівнем імуноглобулінів, що як наслідок призводить до підвищеної сприйнятливості організму до респіраторних та шлунково-кишкових інфекцій.
Пацієнтам із цієї групи часто потрібна довічна замісна терапія людським імуноглобуліном (IgG), щоб запобігти або зменшити серйозність інфекцій.
Х-зчеплена агаммаглобулінемія (ХСА) та загальний варіабельний імунодефіцит (ОВІН) характеризуються низькими серологічними рівнями IgG та IgA, і часто також IgM. Пацієнти з ХСА або ОВИН схильні до появи рецидивуючих інфекцій, як у верхніх, так і нижніх дихальних шляхах. Так само були зареєстровані часті випадки септичного артриту, енцефаліту, розвитку злоякісних пухлин (лімфома, рак шлунка), гранулематозної інтерстиціальної хвороби легень, ураження кишечника у вигляді хвороби Крона та неспецифічного виразкового аколіту анутоуму, а також розвитком гранулемоутоу анутоуму. Поширеність ОВНІ становить 1.2-5.0 на 100 000 чоловік.
Низькі рівні сироватки IgG1 та/або імуноглобуліну IgG2 пов'язані з неефективним захистом проти бактерій, що надалі викликає рецидивні інфекції дихальних шляхів

Назва протоколу:Первинні імунодефіцити у дітей (з переважною недостатністю антитіл)

Код протоколу:

Код(и) МКБ-10:
D80Імунодефіцити з переважною недостатністю антитіл
D80.0 Спадкова гіпогамаглобулінемія
D80.1 Несімейна гіпогаммаглобулінемія
D80.3 Виборчий дефіцит підкласів імуноглобуліну g
D80.8 Інші імунодефіцити з переважною недостатністю антитіл
D80.9 Імунодефіцит з переважною недостатністю антитіл неуточнений
D83 Загальний варіабельний імунодефіцит
D83.0 Загальний варіабельний імунодефіцит з переважаючими відхиленнями від норми в кількості та функціональної активності в-клітин
D83.8 Інші загальні варіабельні імунодефіцити
D83.9 Загальний варіабельний імунодефіцит неуточнений

Скорочення, позначення, що використовуються в протоколі:


АЛТ- Аланінамінотрансфераза
АСТ- Аспаратамінотрансфераза
ВАК- біохімічний аналіз крові
ВВІГ- внутрішньовенні імуноглобуліни
ВІЛ- вірус імунодефіциту людини;
ВОП- лікар загальної практики
ВЕБ- вірус Епштейна-Барра
ГКС- глюкокортикостероїди
КТ- Комп'ютерна томографія
МКЛ- міжнародна класифікація хвороб
НСГ- нейросонографія головного мозку
НСТ- нітросиного тетразолію
ОАК- загальний аналіз крові;
ПІД- первинний імунодефіцит
СРБ- среактивний білок
ТКІН- тяжка комбінована імунологічна недостатність
УЗДГ- ультразвукова доплерографія судин голови та шиї
УЗД- ультразвукове дослідження внутрішніх органів;
ЦМВ- цитомегаловірус
ЦМВ- Цитомегаловірус
ЦНС- Центральна нервова система
ЕКГ- електрокардіографія.

Дата розробки: 2015 рік.

Користувачі протоколу:педіатри, неонатологи, ВОП, інфекціоністи, імунологи, невропатологи, отоларингологи, гематологи.

Класифікація

Клінічна класифікація (1):

Використовується міжнародна класифікація, прийнята 2006 р. Недостатність гуморального імунітету (50-60% всіх первинних імунодефіцитів) - порушення освіти антитіл.
I. Недостатність гуморального імунітету – Первинний дефіцит антитілоутворення (В-клітинні імунодефіцити):
· агаммаглобулінемія (зчеплена з Х-хромосомою агаммаглобулінемія);
· загальний варіабельний імунодефіцит;
· Селективний дефіцит імуноглобулінів А (дисіммуноглобулінемія);
· Дефіцит субкласів імуноглобуліну G
· Транзиторна гіпогаммаглобулінемія у дітей (повільний імунологічний старт).
· синдром гіперімуноглобулінемії М

Діагностика


Перелік основних та додаткових діагностичних заходів:
Основні (обов'язкові) діагностичні обстеження, що проводяться на амбулаторному рівні:
· загальний аналіз крові з розгорнутою лейкоформулою;
· загальний аналіз сечі;
· Біохімічний аналіз крові: (визначення аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, загального білка, загального та прямого білірубіну, сечовини, креатиніну, глюкози в сироватці крові)

Додаткові діагностичні обстеження, що проводяться на амбулаторному рівні:
· імуноглобуліни А,М,G.
· Аналіз крові на ВІЛ ІФА методом;
· Визначення групи крові та резус фактора;
· Мазки з вогнищ інфекції;
· Діагностична флюорографія органів грудної клітки (з 12 років)/оглядова рентгенографія грудної клітки.

Мінімальний перелік обстеження, який необхідно провести під час направлення на планову госпіталізацію: згідно з внутрішнім регламентом стаціонару з урахуванням чинного наказу уповноваженого органу в галузі охорони здоров'я.

Основні (обов'язкові) діагностичні обстеження, що проводяться на стаціонарному рівні при екстреній госпіталізації та після закінчення термінів більше 10 днів з моменту здачі аналізів відповідно до наказу МО:
· Визначення основних клітинних субпопуляцій лімфоцитів методом проточної цитофлуориметрії, (СД3+, СД4+, СД8+, СД16+/56+, СД19+, СД20+, СД3+HLADR, CD3-HLADR), для виявлення абсолютного і відносного дефіциту;

Додаткові діагностичні обстеження, що проводяться на стаціонарному рівні при екстреній госпіталізації та після закінчення термінів більше 10 днів з моменту здачі аналізів відповідно до наказу МО:
· Визначення АНА, РФ, ANCA; С3, С4 білки комплементу для діагностики аутоімунних ускладнень.
· дослідження титру антитіл до відповідних антигенів групи крові (ізогемагглютиніни);
· Серологічне дослідження крові для виявлення поствакцинальних (правець, дифтерія) антитіл для виявлення їх різкого зниження або повної відсутності;
· Для визначення функціональної активності лімфоцитів - визначення проліферативної активності Т-лімфоцитів під дією мітогенів (фітогемаглютиніни) або бактеріальних антигенів - їхнє різке зниження або відсутність.
Визначення фагоцитарної активності лейкоцитів для диференціальної діагностики з іншими формами ПІД:
· Відносне та абсолютне визначення кількість нейтрофілів та моноцитів;
· Визначення фагоцитозу, фагоцитарної активності.
· Гнетичне дослідження всіх форм ПІД виявлення мутації (з метою підтвердження діагнозу) одного або більше генів.
· Дослідження мієлограми за наявності тривалої цитопенії, анемії, тромбоцитопенії неясного генезу, для виявлення блоку дозрівання клітин крові, ретикулярного дизгенезу.
· гістологічне дослідження лімфатичних вузлів - для виявлення їх дисплазії та гермінантних центрів (не розвинені або відсутні), інфільтрацією аномальними клітинами, схожими з клітинами Лангерганса, Т-лімфоцитами та еритроцитами.
· культуральні дослідження різних локусів та різного біологічного матеріалу на виявлення збудника та оцінки його чутливості до антибіотиків;
· Дослідження біологічного матеріалу різних локусів на наявність патогенних інфекційних мікроорганізмів методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР);
· Дослідження гемокультури при стійкому, тривалому підвищенні температури тіла.

Діагностичні критерії постановки діагнозу**:
Скарги та анамнез.
Скарги: на гнійне відділення, що відокремлюється із зовнішнього слухового проходу, поява нальоту на слизовій порожнині рота, зниження апетиту, блювання, частий рідкий стілець, тривалий кашель, тривале підвищення температури.
Різноманітність скарг продиктована різноманіттям клінічних проявів ускладнень ПІД.
Анамнез:
· Відставання дитини у віці до 1 року у вазі та зростанні;
· Поствакцинальні ускладнення (БЦЖит дисемінований, поліомієліт паралітичний та ін);
· перенесені не менше 2 разів глибокі інфекції, такі як: менінгіт (запалення оболонок мозку), остеомієліт (запалення в кістках), целюліт (запалення підшкірної клітковини), сепсис (системне запалення, що виникає при попаданні інфекції в кров).
· часті гнійні отити (запалення всередині вуха) - не менше 3-4 разів протягом одного року.
· Завзята молочниця у дітей старше року та грибкові ураження шкіри;
· Гнійне запалення придаткових пазух носа (порожнин у кістках лицевого черепа) 2 і більше разів протягом року;
· Рецидивні гнійні ураження шкіри;
· Рецидивні типові бактеріальні інфекції дихальних шляхів, що протікають у тяжкій формі, з необхідністю використання множинних курсів антибіотиків (до 2 місяців і довше).
· опортуністичні інфекції (викликані Pneumocystic carini), вірусами герпес групи, грибами.
· персистуючі вірусні інфекції, частіше, ніж очікується для віку пацієнта:
а) для дітей дошкільного віку – 9 разів і більше,
б) для дітей шкільного віку – 5 -6 разів на рік і більше;
в) підлітки – 3 – 4 рази на рік.
· Рецидивні (повторні) діареї;
· Наявність атаксії та телеангіектазії;
· Збільшені лімфатичні вузли та селезінка.
· атопічний дерматит, поширений, тяжкий безперервно рецидивуючий перебіг;
· Наявність у сім'ї хворих на ПІД;
· Наявність у сімейному анамнезі смерті дитини раннього віку з клінікою інфекційного процесу;
· Зміни в крові, такі як: зниження кількості тромбоцитів (клітини крові, які беруть участь у зупинці кровотечі); на шкірі та слизових, екхімози, гематурія, завзяті носові кровотечі).

Фізичне обстеження:
Дані об'єктивного огляду:
· шкіра та підшкірні тканини:ушкодження структури волосся/зубів, екзема, еритродермія новонароджених, альбінізм (частковий), бліда шкіра, нетримання пігменту, дистрофія нігтів, широкі кондиломи/молюски, вроджена алопеція, вітиліго, петехії (ранній розвиток/хронічні), натічник;
· порожнину рота:гінгівостоматит (важка форма), періодонтит, афти (рецидивні), гігантські виразки в ротовій порожнині, молочниця, скупченість зубів, конічні різці, гіпоплазія емалі, стійкі молочні зуби;
· в області ока:ураження сітківки, телеангіектазія;
· оцінка параметрів фізичного розвитку:зниження ваги, затримка зростання, непропорційне зростання та зростання.
Неврологічні ознаки:
· Атаксія;
· Мікроцефалія;
· макроцефалія.
Пальпація:
· Відсутність лімфатичних вузлів: шийних, пахвових, пахових і мигдалин зіва.
· Лімфаденопатія (надмірна);
· Асплення, органомегалія (печінка, селезінка).

Лабораторні дослідження:
Загальний аналіз кровірозгорнутий, дозволяє виявити анемію, тромбоцитопенію, лейкопенію, гіпереозинофілію, гранулоцитопенію або нейтрофілоз, лімфопенію:
· Виявлення тілець Хауелла-Жоллі (дрібні круглі фіолетово-червоні включення розміром 1 - 2 мкм, зустрічаються по 1 (рідше по 2 - 3) в одному еритроциті. Є залишок ядра);
· Виявлення гігантських гранул у фагоцитах або відсутність гранул;
· Виявлення лімфоцитів з базофільною цитоплазмою;
Біохімічний аналіз крові :
· загальний білок та білкові фракції - значне зниження γ-фракції глобулінів на електрофореграмі загального білка, свідчить про порушення синтезу імуноглобулінів
· Визначення рівня кальцію в крові, його зниження характеризує гіпофункцію паращитовидних залоз і є умовою для розвитку тетанії.
· Визначення тригліцеридів, для виявлення гіперліпідемії, властиве хворобам імунної регуляції (сімейний гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз);
· Визначення феритину для диференціальної діагностики з гемофагоцитарним синдромом.
· Визначення білків запальних реакцій: СРБ - характерний низький рівень СРБ та інших запальних параметрів при інфекційному процесі при ПІД
· кількісне визначення імуноглобулінів А, М, G для виявлення зниження (гіпогамаглобулінемія) або повної відсутності (агаммаглобулінемія).
· Визначення в сироватці крові імуноглобулінів класів E (Ig Е) з метою виявлення його значного підвищення.

Імунологічне дослідження крові:
Таблиця 1 - імунологічні та генетичні лабораторні показники для верифікації форми ПІД

Дефіцит антитілоутворення
(В-клітинні імунодефіцити)
форма імунодефіциту лабораторні показники генетичне обстеження
Агамаглобулінії з глибоким дефіцитом або повною відсутністю В-клітин CD19 Ген XLA, μ -важкий ланцюг, λ5 легкий ланцюг,Igα, Igβ, BLNK, Btk
Загальна варіабельна імунна недостатність CD19, CD81, CD40, CD27, CD 28-В7, ІЛ-12 Гени ICOS, TNFRSF13B, TACI, BAFF-R
Гіпер-IgM синдроми зі зниженням вмісту IgG, IgA та нормальним числом В-лімфоцитів CD40L, AID, CD40, UNG, (CD154) Гени XHGM, AICDA, UNG
Ізольований дефіцит субкласів IgG Субкласи IgG :
IgG1, IgG2, IgG3, IgG4,
Селективний дефіцит IgA Селективний IgA у біологічних рідинах? ІЛ-5, ІЛ-10, CD40-CD40L
Гіпер-IgE синдром - STAT3, DOCK8, TYK2

Молекулярно-генетичне дослідження. Проводиться за підозри на конкретний імунодефіцит. У клітинах крові пацієнта визначається наявність/відсутність певного генетичного дефекту. Тільки після виявлення такого дефекту діагноз первинного імунодефіциту вважається підтвердженим

Інструментальні дослідження (проводяться за показаннями з метою виявлення ускладнень первинних імунодефіцитів, для обґрунтування проведення протизапальної терапії та огляду вузькими фахівцями):
· рентгенографія грудної клітки у двох проекціях: за результатами даного обстеження можна виявити збільшення грудних лімфатичних вузлів, виявити пневмонію або абсцес, виключити пухлину, визначити розміри вилочкової залози (аплазія/гіпоплазія тимусу).

Консультації фахівців:Усі консультації вузьких фахівців проводяться за показаннями з урахуванням ускладнень при ПІД.
· консультація окуліста - за наявності гнійного відокремлюваного з очей, для виявлення телеангіектазії;
· консультація пульмонолога – за наявності хронічного продуктивного кашлю, симптомів утрудненого дихання, стійких фізикальних змін у легенях (постійні хрипи або ослаблення дихання), кровохаркання.
· консультація отоларинголога за наявності рецидивуючих отитів, повторюваних синуситів та виявлення зниження слуху,
· консультація кардіолога – за наявності порушень ритму серця (стійка тахікардія, брадіаритмія, аритмія), при уточненні генезу суглобової патології.
· консультація інфекціоніста – при тривалій гмпертермії, менінгеальній симптоматиці.
· консультація гастроентеролога - за наявності повторюваних болів у животі, диспепсичних явищ, порушення випорожнень, завзятої діареї, шлунково-кишкових кровотеч.
· Консультація невропатолог – за наявності набряків, затримки сечі, змінах в аналізах сечі.


Диференціальний діагноз


Диференціальний діагноз:
· З метою уточнення характеру імунологічної поломки дивіться алгоритм 1.
· З іншими видами імунодефіцитних станів, генетичних дефектів, інфекційними ускладненнями дивіться алгоритм 2.


Таблиця – 2. Диференціальна діагностика первинного імунодефіциту.
№ Клінічний прояв Виявлені патогени Відмінні особливості Чи не імунологічна диференціальна діагностика Можливий діагноз
1 Зниження збільшення маси тіла та відставання у зростанні дітей раннього віку (у тому числі, нерозв'язний пронос, сильна екзема). Лише деякі з цих дітей мають ПІД, але затримка в діагностиці та лікуванні за допомогою трансплантації стовбурових клітин значно знижує виживання. Необхідно провести імунологічні тести паралельно з виявленням інших причин зниження надбавки маси тіла та відставання у зростанні В основному віруси (ЦМВ, ВЕБ, ВЗВ, ВПГ, аденовірус, ВЕБ8, ВПЛ, контагіозний молюск, РСВ), грибки (Candida поверхнева, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Pheumocystisjiroveci/carinii) і простей бактерії, такі як Mycobacteriumspp. та Salmonella. Важкорозв'язні діареї з або без певного збудника. Рідкісні інфекції або дуже тяжкий перебіг інфекції, опортуністичні інфекції. Реакції трансплантату проти господаря від материнського Т-лімфоциту або при переливанні неопромінених компонентів крові. Тяжка екзема. Чутливість до світла. Різні шлунково-кишкові, ниркові, серцево-легеневі, ендокринні, неврологічні, метаболічні та вроджені причини. Злоякісні пухлини. Хронічне отруєння свинцем. Перинатальні інфекції. Тяжкий ступінь недостатності харчування (див. відповідні посібники). СНІД та ТКІН
2 Рецидивні гнійні інфекції (включаючи гранулематозні запалення, погане загоєння ран). Дефекти у фагоцитарній функції трапляються рідко і рідко негайно стають небезпечними для життя. | Нейтропенія є найбільш поширеним захворюванням, яке легко виявляється. В основному Staphylococcusaureus, іноді Klebsiella, Escherichiacoli, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, Salmonella, violaceum Chromobacterium, Burkholderia види. Інвазивні грибкові інфекції (розсіяна Candida, Aspergillus, Nocardia) Інфекції в областях поверхні тіла (шкіри, порожнини рота, слизових оболонок), абсцеси внутрішніх органів (легень, печінки, лімфатичних вузлів, кишечника) та кісток. Незрозумілі гранулематозні запалення. Погане загоєння ран. Афти. Гранулематозний коліт з тяжким ураженням прямої кишки. Затримка перетискання пуповини (> 4 тижні). Нейтропенія, спричинена вживанням наркотиків; алоімунні, аутоімунні, гематологічні злоякісні пухлини, апластична анемія. Перехідна нейтропенія із наступною (вірусною) інфекцією. Дефіцит вітаміну B12/фолат. Ушкодження шкірного покриву (екзема, опікове запалення). Нейтропенія
3 Рідкісні інфекції або інфекції з дуже тяжким перебігом, (незрозуміла - періодична лихоманка, див. 6). Рідкісні симптоми поширених захворювань трапляються частіше, ніж рідкісні захворювання (такі як імунодефіцит). Провести; імунологічне обстеження, тести на ранній стадії, оскільки імунодефіцит, що лежить в основі, може бути небезпечний для життя В основному внутрішньоклітинні бактерії, такі як Mycobacteriumspp. та Salmonella, віруси (ЦМВ, ВЕБ, ВЗВ, ВПГ, JC, ВПЛ), грибки (Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Pheumocystisjir oveci/carinii) та найпростіші (Toxoplasma, Microsporidia, Cryptospor) Симптоми можуть виявитися пізніше. Раннє начало, поєднання кількох симптомів; незвичайна резистентність до лікування; опортуністичні інфекції. Вірулентний штам збудника, погіршення загального стану пацієнта, що веде до вторинного імунодефіциту (злоякісні пухлини, недостатність харчування, хронічні захворювання). Імуносупресивна терапія. ВІЛ. СНІД та ТКІН
4 Рецидивні інфекції з тим же збудником. Багато пацієнтів не мають ПІД, але рецидивні інфекції можуть бути небезпечними для життя. Потрібне проведення скринінгу. Внутрішньоклітинні бактерії, такі як Salmonella, Mycobacteriaceae Neisseriae, такі як Neisseria meningitidis. Дріжджі, грибки, такі як Candida. Інкапсульовані бактерії, такі як пневмококи. Віруси Зазвичай рецидивні інфекції відсутні. Ні/затримка лихоманки/ підвищення рівня СРБ: Дефіцит NF-кВ сигналів (дефіцит IRAK4, NEMO-ID, 1хВα). Сепсис, зумовлений інкапсульованими бактеріями: асплення. Надмірна кількість бородавок: бородавчаста епідермодисплазія, синдром WHIM, DOCK8. Вірус герпесу: дефіцит NK-клітин. Лімфопроліферативний синдром, пов'язаний з Х-хромосомою Збільшення дії, збіг. Неправильне лікування першої інфекції. Анатомічні дефекти (наприклад, нориць). Колонізація. Латентні інфекції, що виступають як резервент (наприклад, ендокардит, абсцес). Аспління. Внутрішньоклітинні бактерії: виключити (взаємодія Т-лімфоцитів та макрофагів для вироблення цитокінів, аутоантитіл до IFN-γ). Нейсерія: виключити (дефіцит компліменту, іноді дефіцит антитіл). Дріжджі, грибки: виключити (дефіцит Т-лімфоцитів, CMC, МПО). Інкапсульовані бактерії: виключити (дефіцит антитіл, дефіцит IRAK4, дефіцит компліменту). Віруси: СНІД ТКІН
5 Аутоімунні або хронічні запальні захворювання; лімфопроліферація. У більшості випадків аутоімунні захворювання, хронічні запальні захворювання та лімфопроліферація не пов'язані з рецидивуючими інфекціями. Якщо відбувається комбінація захворювань, якщо захворювання протікає атипово або у не властивому для неї віці, наявність імунодефіциту є найімовірнішим. При комбінації клінічних проявів див. Автозапальні порушення не становлять серйозної інфекційної проблеми. Різні комбінації клінічних станів, включаючи аутоімунні захворювання, ревматичні проби, лімфопроліферацію. Ідентифікувати за клінічними ознаками. Атиповий ГУС. Нез'ясовний гемоліз. (Див. відповідні посібники). Можливий будь-який ПІД

Малюнок 2.


Лікування за кордоном

Пройти лікування в Кореї, Ізраїлі, Німеччині, США

Отримати консультацію з медтуризму

Лікування


Цілі лікування:
· Досягнення нормалізації показників імунного статусу та рівня імуноглобулінів;
· Профілактика інфекційних ускладнень;
· Раннє виявлення та лікування інфекційних проявів.

Тактика лікування:
· Довічна замісна терапія (внутрішньовенне або підшкірне введення імуноглобулінів). Внутрішньовенне введення імуноглобуліну «G» має бути розпочато якомога раніше. Підшкірні імуноглобуліни даються щотижня як альтернатива внутрішньовенному введенню;
· Лікування інфекційних ускладнень - відповідно до Протоколів терапії відповідних нозологій. Профілактична антибіотикотерапія використовується при недостатній відповіді на оптимальну замісну терапію імуноглобулінами;
· Лікування аутоімунної та пухлинної патології як ускладнень ПІД - використовують відповідні захворювання протоколи;
· трансплантація гемопоетичних клітин при гіперімуноглобулінемії «М».

Медикаментозне лікування


Таблиця - 2. Медикаментозна терапія при різних формах ПІД

№ Найменування групи препаратів Форма випуску
Доза, кратність
1 імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення (ВВІГ) (із вмістом IgG не менше 95%) терапія насичення 1,2 - 1,5г/кг маси тіла на місяць, внутрішньовенно, 4-5 введень кожні 5-7 діб до досягнення нормальної вікової концентрації сироваткового IgG;
далі, стандартна доза імуноглобулінів для підтримуючої терапії - 0,4 г/кг один раз на/віно кожні 3-4 тижні.
Підтримуюча доза застосовується довічно
2 імуноглобулін людини нормальний для підшкірного введення застосовується у середній дозі 0,1 г/кг 1 раз на тиждень підшкірно
3 кортикостероїдна терапія
преднізолон 		застосовується при гранульоматозних захворюваннях 1 - 2 мг/кг. Тривалість лікування 6 тижнів.
За наявності аутоімунних ускладнень, в першу чергу - гемоцитопенії показано призначення преднізолону в дозі 1 -2 мг/кг маси тіла до отримання гематологічної ремісії з наступним поступовим зниженням дози до
мінімальної підтримуючої.
Інші види лікування:ні.
Хірургічне лікування
Хірургічне втручання, яке надається на стаціонарному рівні:Проводиться через ускладнення ПІД (лімфаденіти, абцеси печінки, нирок, шкіри, парапроктити).

Подальше ведення:
· У хворих з гіпогаммаглобулінемією неспецифічна замісна терапія препаратами імуноглобуліну людини нормальної для внутрішньовенного введення – щомісяця, з розрахунку 0,4 – 0,5 г/кг – щомісяця;
· У хворих з гіпогаммаглобулінемією контроль рівня IgG перед кожним профілактичним введенням імуноглобулінів;
· У дітей з наявністю хронічних вогнищ інфекції проведення мікробіологічного (бактеріологічних посівів з визначенням чутливості до антибіотиків) дослідження з локусів запалення проводити раз на 6 місяців. При оцінці результатів посівів не слід забувати, що умовно-патогенна флора також є патогенною для дітей з первинними імунодефіцитами та спричиняє розвиток важкого інфекційного процесу;
· Для усунення бактеріальних інфекцій та лікування ускладнень будь-якої локалізації антибактеріальна терапія проводиться тривалістю 2 - 4 тижні за загальноприйнятими принципами. Емпіричне призначення антибіотиків передбачає призначення антибіотиків широкого спектра.

Індикатори ефективності лікування:
· Нормалізація імунологічних показників;
· Зменшення вираженості симптомів/їх усунення при загостренні інфекційної патології;
· Запобігання розвитку загострень;
· Зменшення необхідності застосування лікарських препаратів;
· Зниження ризику розвитку побічного ефекту лікування.

Препарати (діючі речовини), що застосовуються при лікуванні

Госпіталізація


Показання для госпіталізації із зазначенням типу госпіталізації: Показання для планової госпіталізації:
· первинне встановлення діагнозу за наявності симптомів, характерних для ПІД;
· Проведення замісної терапії внутрішньовенно імуноглобулінами, за відсутності їх;
· Загострення рецидивуючих гнійно-запальних захворювань бронхолегеневої системи, шкіри, ЛОР-органів;
· аутоімунні ускладнення або розвиток онкологічного захворювання на фоні ПІД.

Показання для екстреної госпіталізації:
· стани, що загрожують життю та потребують екстреного надання медичної допомоги: геморагічний синдром, серцево-судинна, дихальна недостатність, злоякісна лихоманка.

Профілактика


Профілактичні заходи:
· Дієта, відсутність синдрому порушеного всмоктування дієти не потрібно. Дієта повинна задовольняти потребу в білках, вітамінах та мікроелементах і бути достатньо калорійною для забезпечення нормального зростання та розвитку. Недостатнє харчування при імунодефіциті може призвести до ще більшого пригнічення імунітету.
· У дітей з рецидивуючими та хронічними отитами для раннього виявлення та лікування приглухуватості регулярно проводять дослідження слуху.
· уникати контакту із сонячною радіацією.
· Моніторинг інфекційного статусу. Санація хронічних вогнищ інфекції із застосуванням антибактеріальної терапії, протигрибкових та противірусних препаратів.
· Перед хірургічними або стоматологічними втручаннями обов'язкове призначення антибіотиків для профілактики інфекційних ускладнень.
· Вакцинопрофілактика не проводиться вакцинація живими вакцинами (БЦЖ, вакцинація проти кору, краснухи, паротиту, оральна поліомієлітна, вітрянки, ротавірусної інфекції).
· Відмова від контактів з людьми, які застуджені, виключення присутності в місцях великого скупчення

Інформація

Джерела та література

  1. Протоколи засідань Експертної ради РЦРЗ МЗСР РК, 2015
    1. Список використаної литературы: 1). Кондратенко І.В., Бологов А.А. Первинні імунодефіцити. М: Медпрактика-М, 2005. 2). Алергологія та імунологія. Національне керівництво (Головні редактори акад. РАН та РАМН Хаїтов Р.М., проф. Ільїна Н.І. 397 с). 1) Імунологія дитячого віку (за ред. проф. А.Ю.Щербіни та проф.Е.Д.Пашанова)- М.: ВД МЕДПРАКТИКА-М, 2006, 432 с. 2) Драннік Г.М. Клінічна імунологія та алергологія. - К.: ТОВ «Поліграф плюс», 2006. - 482 с. 3) Щербина А.Ю., Косачова Т.Г., Рум'янцев А.Г. Первинні імунодефіцитні стани: питання діагностики та лікування // Питання гематології, онкології та імунопатології у педіатрії. – 2010. – Т. 9, № 2. – С. 23-31. 4) Ярцев М.М., Яковлєва К.П. Імунна недостатність: клініко-лабораторна оцінка імунітету у дітей//Імунологія. – 2005. – Т. 26, № 1. – С. 36-44. 5) Кондратенко І.В., Литвина М.М., Рєзнік І.Б., Ярилін А.А. Порушення Т-клітинного імунітету у хворих із загальною варіабельною імунною недостатністю. Педіатрія, 2001; 4: 18-22. 6) Сидоренко І.В. Лешкевич І.А., Кондратенко І.В., Гомес Л.А., Резнік І.Б. "Діагностика та лікування первинних імунодефіцитів". Методичні поради для лікарів Комітету охорони здоров'я Уряду Москви. М.,2000. 7) Хаїтов Р.М. Фізіологія імунної системи М., 2001, 223 с. 8. А.С.Юрасова, О.Є.Пащенко, І.В.Сидоренко, І.В.Кондратенко Неінфекційні прояви первинних імунодефіцитів. У кн. Успіхи клінічної імунології та алергології, 2002; 3:59-79. 8) Ефективна фармакотерапія 2012 № 1 стор. 46 - 54. 9) Rich Robert R. et all. Clinical Immunology. - 2008, Elsevier Limited. 10) Geha R.S. Перші імунонедостаточні засоби: update від Міжнародної національної імунологічної організації Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee/ RS Geha, L. Notarangelo, J. L. Casanova, H. J.M.Puck, C.Roifman, R.Seger, J.Wedgwood; International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee// J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120 № 4. - P. 776-794.

Інформація


Список розробників протоколу:
1) Маршалкіна Тетяна Василівна – кандидат медичних наук, лікар вищої кваліфікаційної категорії, зав. складної соматичної патології та реабілітації РГП на ПХВ «НЦП та ДХ».
2) Ісабекова Алма Айтаханована – кандидат медичних наук, лікар вищої кваліфікаційної категорії, кафедри дитячої неврології з курсом медичної генетики КазМУНО, доцент.
3) Манжуова Лязат Нурбапаївна – кандидат медичних наук, лікар вищої кваліфікаційної категорії зав.від гематології НЦП та ДХ.
4) Булегенова Мініра Гусейнівна – доктор медичних наук, зав. лабораторією НЦП та ДХ.
5) Гурцька Гульнар Марсівна – кандидат медичних наук АТ "Медичний університет Астана" доцент кафедри загальної фармакології, лікар клінічний фармаколог.

Вказівка ​​на відсутність конфлікту інтересів:ні

Рецензенти:
Ковзель Олена Федорівна – доктор медичних наук, завідувач відділу алергології, пульмонології та орфанних захворювань, лікар алерголог, імунолог вищої кваліфікаційної категорії АТ «Республіканський діагностичний центр».

Вказівка ​​умов перегляду протоколу:Перегляд протоколу через 3 роки після його опублікування та з дати його набуття чинності або за наявності нових методів з рівнем доказовості.

Прикріплені файли

Увага!

  • Займаючись самолікуванням, ви можете завдати непоправної шкоди своєму здоров'ю.
  • Інформація, розміщена на сайті MedElement та в мобільних додатках "MedElement (МедЕлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Захворювання: довідник терапевта", не може і не повинна замінювати очну консультацію лікаря. Обов'язково звертайтеся до медичних закладів за наявності будь-яких захворювань або симптомів, що вас турбують.
  • Вибір лікарських засобів та їх дозування повинен бути обумовлений з фахівцем. Тільки лікар може призначити потрібні ліки та його дозування з урахуванням захворювання та стану організму хворого.
  • Сайт MedElement та мобільні програми "MedElement (МедЕлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Захворювання: довідник терапевта" є виключно інформаційно-довідковими ресурсами. Інформація, розміщена на цьому сайті, не повинна використовуватись для самовільної зміни приписів лікаря.
  • Редакція MedElement не несе відповідальності за будь-які збитки здоров'ю або матеріальні збитки, які виникли в результаті використання даного сайту.

Розділ імунології.

Первинні (уроджені) імунодефіцити

Концепція первинних імунодефіцитів склалася 60-ті роки ХХ століття, хоча окремі спадкові захворювання імунної системи було описано раніше. Генетично зумовлені імунодефіцити від початку розглядали як «експерименти природи» (Р.Гуд), вивчення яких допомагає зрозуміти імунологічні механізми. Дійсно, у ряді випадків аналіз молекулярних основ імунодефіцитів дозволив виявити нові деталі структури та функціонування імунної системи, проте природа дефектів, що лежать в основі первинних імунодефіцитів, частіше ставала відома після розкриття загальних імунологічних закономірностей, клінічним підтвердженням яких вони виявлялися.

Первинні імунодефіцити – вкрай рідкісні захворювання. Більшість їх виявляють із частотою 1 на 10 5 -10 6 , деякі - з частотою 1 на 10 4 . Тільки селективного дефіциту IgA визначено частота 1 на 500-1000. Захворювання цієї групи виявляють переважно у дитячому віці, оскільки багато хворих не доживають до 20 років, а в інших дефекти певною мірою компенсуються. Завдяки успішному лікуванню верхній віковий поріг виявився більш розмитим, ніж раніше.

У зв'язку з особливою тяжкістю цих реакцій патологій, а також значним науковим інтересом, який представляє кожен випадок захворювання, первинні імунодефіцити привертають до себе увагу не тільки імунологів. Всесвітня організація охорони здоров'я з певною періодичністю публікує матеріали, що відображають стан цієї проблеми.

Суть, однак, у тому, що без лімфоцитів, але при повному збереженні лейкоцитів і комплементу ніякої імунної відповіді не буває: один, без лімфоцитів, механізми доімунної клітинної та гуморальної резистентності не справляються з реальним, безперервно змінним безліччю інфекційних мікроорганізмів і штучними харчовими добавками та ЛЗ. Клінічна симптоматика та адекватні лабораторні аналізи дозволяють диференціювати патологію на рівні лімфоцитів та патологію на рівні нелімфоцитарних механізмів деструкції та виділення Ar.

Частота ПІД загалом становить 1 випадок на 10-100 тис. живих новонароджених. Селективний дефіцит IgA зустрічається набагато частіше – 1 на 500-1500 жителів загальної популяції.

Головний клінічний дефект при ПІД відповідає основній природній функції імунітету і полягає в інфекційних захворюваннях. Оскільки на початок другої половини XX в. людство жило без антибіотиків, то дитяча смертність від інфекцій була звичайним явищем і на тлі високої дитячої смертності від інфекцій лікарі не виділяли ПІД та й імунологія була слаборозвинена. Лише між 1920 та 1930 pp. у медичній літературі вперше почали з'являтися описи хвороб, які пізніше зрозуміли як ПІД. Перша ж нозологія була ідентифікована 1952 р. англійським лікарем Брутоном, який при електрофорезі сироватки крові хворої дитини виявив повну відсутність g-глобулінів (тобто імуноглобулінів). Захворювання отримало назву агаммаглобулінемії Брутона. Пізніше стало ясно, що патологія зчеплена з хромосомою Х, її сучасна назва – Х-зчеплена агаммаглобулінемія Брутона.

Класифікація первинних імунодефіцитів:

1. Синдроми із дефіцитом АТ.

2. Синдроми із дефіцитом Т-лімфоцитів.

3. Комбіновані Т-і В-дефіцити.

4. Синдроми із дефіцитом компонентів комплементу.

5. Синдроми з дефектами NK.

6. Синдроми із дефектами фагоцитів.

7. Синдроми із дефектами молекул адгезії.

Головним клінічним «обличчям» ПІД є так званий інфекційний синдром – підвищена сприйнятливість до інфекцій взагалі, рекурентний перебіг інфекційних хвороб, надзвичайно тяжкий клінічний перебіг, атипові збудники (часто опортуністичні). Більшість ПІД маніфестує у ранньому дитинстві. Підозра на ПІД виникає, якщо маленька дитина хворіє на інфекційні захворювання більше 10 разів на рік. У дітей з ПІД інфекції можуть набути персистуючого характеру. Слід звертати увагу на відставання за віковими показниками розвитку, рекурентні синусити, отити, пневмонію, діарею, мальабсорбцію, кандидозу. При фікальному огляді можна виявити відсутність лімфатичних вузлів, мигдаликів.

Якщо клінічні дані наводять на підозру про ПІД, виконують такі лабораторні дослідження:

1. аналіз на ВІЛ-інфекцію,

2. визначення формули крові,

3. визначення рівнів IgG, IgA, IgM у сироватці крові,

4. шкірні проби ГЗТ на банальні Ar (Ar правцевий, дифтерійний, стрептококовий, туберкулін, Proteus mirabilis, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans),

5. при необхідності - підрахунок субпопуляцій Т-і В-лімфоцитів,

6. за спеціальними клінічними показаннями аналіз на вміст компонентів комплементу (починають з С3 і С4),

7. за спеціальними показаннями аналіз стану фагоцитів (найпростіший та інформативний аналіз - тест на відновлення теразолієвого блакитного барвника),

8. молекулярно-генетичні дослідження, якщо є сенс (тобто конкретні перспективи на генну терапію) та засоби.

Аналізи виконують не всі відразу, а крок за кроком, у міру того, як лікарю вдається чи не вдається розпізнати нозологію. Всі аналізи дорогі, і зайвих робити не прийнято.

Первинні імунодефіцити з дефектами імуноглобулінів

Х-зчеплена агаммаглобулінемія Брутона

Хворіють хлопчики, матері яких носії дефектної хромосоми Х. Дефектан один ген у хромосомі Х (Xq22); кодуючий В-лімфоцит-специфічну протеїнтирозинкіназу (позначена на честь Брутона як Btk), гомологічну представникам сімейства тирозинкіназ Тес.

Лабораторні дані Відсутні периферичні В-лімфоцити. У кістковому мозку є пре-В-клітини з м-ланцюгом в цитоплазмі. У сироватці IgM та IgA не визначаються, IgG може бути, але мало (40-100мг/дл). Аналіз на АТ до відповідних Ar груп крові та на АТ до вакцинних Ar (правцевого токсину, дифтерійного токсину та ін) показує їх відсутність. Число Т-лімфоцитів та функціональні тести на Т-лімфоцити в нормі.

Клінічна картина. Якщо сімейний анамнез невідомий, то діагноз у середньому стає очевидним віком 3.5 року. Для захворювання характерні важко протікають піогенні інфекції, інфекції верхніх (синусити, отити) і нижніх (бронхіти, пневмонії) дихальних шляхів, можуть бути гастроентерити, піодермії, септичні артрити (бактеріальні або хламідіозні), септицем, септицем. Інфекції дихальних шляхів найчастіше викликані Haemophilus influenza, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus. Діареї викликаються кишковими бактеріями або Giardia lambiaю. З вірусних інфекцій типові інфекції нейротропними вірусами ECHO-19, які викликають персистуючий менінгоенцефаліт. У хворих дітей при імунізації живою поліовациною, як правило, спостерігають тривале виліковування через слизові оболонки вірусу поліомієліту, причому з відновленою та наростаючою вірулентністю (тобто у дитячому колективі реальна небезпека зараження здорових дітей поліомієлітом в результаті контакту з вакцинованим імунодефіцитом). При огляді таких дітей звертають увагу на відставання у зростанні, пальці у вигляді барабанних паличок, зміни форми грудної клітки, характерні для захворювань нижніх дихальних шляхів, гіпоплазію лімфатичних вузлів та мигдаликів. При гістологічному дослідженні лімфоїдної тканини – відсутність гермінативних центрів та плазматичних клітин.

1. Протимікробна хіміотерапія.

2. Замісна терапія: внутрішньовенні інфузії донорських препаратів сироваткових імуноглобулінів кожні 3-4 тижні довічно. Дози препаратів імуноглобулінів підбирають так, щоб створити в сироватці хворого концентрацію імуноглобулінів, що перекриває нижню межу вікової норми.

3. Можливість генетичної терапії обговорюється. Ген Btk клонований, але є дані, що гіперекскреція цього гена асоційована зі злоякісною трансформацією гемопоетичної тканини.

Х-зчеплена агаммаглобулінемія з синдромом гіперімуноглобулінемії М

Хворіють хлопчики, матері яких носії дефекту. Молекулярний дефект з певним ступенем ймовірності стосується гена CD40-лагнди. Недостатність експресії CD40L у Т-лімфоцитах призводить до неможливості перемикання синтезу класів імуноглобулінів у В-лімфоцитах з М на всі інші ізотипи.

Лабораторні дані IgG, IgA, IgE не визначаються чи їх оцінь мало. Рівень IgМ підвищений може бути значно. Як правило, IgV поліклональні, іноді моноклональні. У лімфоїдній тканині відсутні гермінативні центри, але є клітини плазми.

Клінічна картина. Реккурентні бактеріальні та гнучкі інфекції, включаючи оппуртоністичні (Pneumocustis carinii). Можуть бути ліфаденопатія та спленомегалія. Схожу клінічну картину описують для аутосомного типу спадкування патології, а також для деяких випадків патології дітей, які перенесли внутрішньоутробну інфекцію вірусом краснухи.

Лікування. Аналогічно до лікування агаммаглобулінемії Брутона, тобто. антимікробна хіміотерапія та регулярні довічні інфузії препаратів донорських сироваткових імуноглобулінів.

Повний текст лекції представлено на слайдах.