Мал. 1.Метаболізм арахідонової кислоти

ПГ мають різнобічну біологічну активність:

а) є медіаторами запальної реакції:викликають локальне розширення судин, набряк, ексудацію, міграцію лейкоцитів та інші ефекти (переважно ПГ-Е 2 та ПГ-I 2);

6) сенсибілізують рецепторидо медіаторів болю (гістаміну, брадикініну) та механічних впливів, знижуючи поріг больової чутливості;

в) підвищують чутливість гіпоталамічних центрів терморегуляціїдо дії ендогенних пірогенів (інтерлейкіну-1 та інших), що утворюються в організмі під впливом мікробів, вірусів, токсинів (головним чином ПГ-Е 2).

У Останніми рокамибуло встановлено, що існують, як мінімум, два ізоферменти циклооксигенази, які пригнічуються НПЗЗ. Перший ізофермент - ЦОГ-1 (СОХ-1 - англ.) - контролює вироблення простагландинів, що регулює цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, функцію тромбоцитів і нирковий кровотік, а другий ізофермент - ЦОГ-2. Причому ЦОГ-2 в нормальних умовахвідсутня, а утворюється під дією деяких тканинних факторів, що ініціюють запальну реакцію (цитокіни та інші). У зв'язку з цим передбачається, що протизапальна дія НПЗЗ обумовлена ​​інгібуванням ЦОГ-2, а їх небажані реакції - інгібуванням ЦОГ, класифікація НПЗЗ щодо селективності щодо різних формциклооксигенази представлена ​​в . Співвідношення активності НПЗЗ у плані блокування ЦОГ-1/ЦОГ-2 дозволяє судити про їхню потенційну токсичність. Чим менша ця величина, тим селективніший препарат щодо ЦОГ-2 і, тим самим, менш токсичний. Наприклад, для мелоксикаму вона становить 0,33, диклофенаку 2,2, теноксикаму 15, піроксикаму 33, індометацину 107.

Таблиця 2.Класифікація НПЗЗ щодо селективності щодо різних форм циклооксигенази
(Drugs Therapy Perspectives, 2000, з доповненнями)

Інші механізми дії НПЗЗ

Протизапальна дія може бути пов'язана з гальмуванням перекисного окисненняліпідів, стабілізацією мембран лізосом (обидва ці механізми попереджають пошкодження клітинних структур), зменшенням утворення АТФ (знижується енергозабезпечення запальної реакції), гальмуванням агрегації нейтрофілів (порушується вивільнення з них медіаторів запалення), гальмуванням продукції ревматоїдного фактора у хворих на ревматоїдний артрит. Аналгезуючий ефект певною мірою пов'язаний з порушенням проведення больових імпульсів у спинному мозку ().

Основні ефекти

Протизапальний ефект

НПЗЗ пригнічують переважно фазу ексудації. Найбільш потужні препарати , , , діють також на фазу проліферації (зменшуючи синтез колагену і пов'язане з цим склерозування тканин), але слабше, ніж на ексудативну фазу. На фазу альтерації НПЗП практично не впливають. За протизапальною активністю усі НПЗЗ поступаються глюкокортикоїдам, які, інгібуючи фермент фосфоліпазу А 2 , гальмують метаболізм фосфоліпідів і порушують утворення як простагландинів, так і лейкотрієнів, які також є найважливішими медіаторами запалення ().

Аналгезуючий ефект

Більшою мірою проявляється при болях слабкої та середньої інтенсивності, які локалізуються у м'язах, суглобах, сухожиллях, нервових стовбурах, а також при головному чи зубному болю. За сильних вісцеральних боляхбільшість НПЗЗ менш ефективні і поступаються за силою аналгетичної дії препаратам групи морфіну (наркотичним аналгетикам). У той самий час, у низці контрольованих досліджень показано досить висока анальгетична активність , , , при коліках і післяопераційних болях. Ефективність НПЗЗ при нирковій коліці, що виникає у хворих сечокам'яною хворобою, багато в чому пов'язана з гальмуванням продукції ПГ-E 2 у нирках, зниженням ниркового кровотоку та утворення сечі. Це веде до зменшення тиску в ниркових баліяхі сечоводах вище місця обструкції та забезпечує тривалий анельгезуючий ефект. Перевагою НПЗЗ перед наркотичними аналгетиками є те, що вони не пригнічують дихальний центр, не викликають ейфорію та лікарську залежність, а при кольках має значення ще й те, що вони не мають спазмогенної дії.

Жарознижувальний ефект

НПЗЗ діють тільки при лихоманці. На нормальну температуру тіла не впливають, чим відрізняються від "гіпотермічних" засобів (хлорпромазин та інші).

Антиагрегаційний ефект

Внаслідок інгібування ЦОГ-1 у тромбоцитах пригнічується синтез ендогенного проагреганта тромбоксану. Найбільш сильною і тривалою антиагрегаційною активністю володіє незмінно пригнічує здатність тромбоцита до агрегації на всю тривалість його життя (7 днів). Антиагрегаційний ефект інших НПЗЗ слабший і є оборотним. Селективні інгібітори ЦОГ-2 не впливають на агрегацію тромбоцитів.

Імуносупресивний ефект

Виражений помірно, проявляється при тривалому застосуванні та має "вторинний" характер: знижуючи проникність капілярів, НПЗЗ ускладнюють контакт імунокомпетентних клітин з антигеном та контакт антитіл із субстратом.

Фармакокінетика

Усі НПЗЗ добре всмоктуються у шлунково-кишковому тракті. Практично повністю зв'язуються з альбумінами плазми, витісняючи при цьому деякі інші лікарські засоби (див. розділ), а у новонароджених - білірубін, що може призвести до розвитку білірубінової енцефалопатії. Найбільш небезпечні в цьому відношенні саліцилат і. Більшість НПЗЗ добре проникають у синовіальну рідину суглобів. Метаболізуються НПЗЗ у печінці, виділяються через нирки.

ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ

1. Ревматичні захворювання

Ревматизм (ревматична лихоманка), ревматоїдний артрит, подагричний та псоріатичний артрити, анкілозуючий спондиліт (хвороба Бехтерєва), синдром Рейтера.

Слід враховувати, що при ревматоїдному артриті НПЗЗ надають лише симптоматичний ефект, не впливаючи протягом захворювання. Вони не здатні призупинити прогресування процесу, викликати ремісію та запобігти розвитку деформації суглобів. У той же час, полегшення, яке НПЗЗ приносять хворим на ревматоїдний артрит, настільки суттєве, що жоден з них не може обійтися без цих препаратів. При великих колагенозах (системний червоний вовчак, склеродермія та інші) НПЗЗ часто малоефективні.

2. Неревматичні захворювання опорно-рухового апарату

Остеоартроз, міозит, тендовагініт, травма (побутова, спортивна). Нерідко при цих станах ефективне застосування місцевих лікарських форм НПЗЗ (мазі, креми, гелі).

3. Неврологічні захворювання.Невралгія, радикуліт, ішіас, люмбаго.

4. Ниркова, печінкова колька.

5. Больовий синдром різної етіології, у тому числі, головний та зубний біль, післяопераційні болі.

6. Лихоманка(Як правило, при температурі тіла вище 38,5 ° С).

7. Профілактика артеріальних тромбозів.

8. Дисменорея.

НПЗЗ застосовують при первинній дисменореї для купірування больового синдрому, пов'язаного з підвищенням тонусу матки внаслідок гіперпродукції ПГ-F 2a Крім аналгезуючої дії НПЗЗ зменшують об'єм крововтрати.

Хороший клінічний ефект відзначений при застосуванні , і особливо його натрієвої солі, , , . НПЗЗ призначають при першій появі болю 3-денним курсом або напередодні місячних. Небажані реакції з огляду на короткочасний прийом відзначаються рідко.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

НПЗЗ протипоказані при ерозивно-виразкових ураженнях шлунково-кишкового тракту, особливо у стадії загострення, виражених порушеннях функції печінки та нирок, цитопенії, індивідуальної непереносимості, вагітності. При необхідності найбільш безпечними (але не перед пологами!) є невеликі дози ().

В даний час виділено специфічний синдром | НПЗЗ-гастродуоденопатія(). Він лише частково пов'язаний з локальним ушкоджуючим впливом НПЗЗ (більшість з них – органічні кислоти) на слизову та в основному обумовлений інгібуванням ізоферменту ЦОГ-1 внаслідок системної дії препаратів. Тому гастротоксичність може мати місце за будь-якого шляху введення НПЗЗ.

Поразка слизової шлунка протікає в 3 стадії:
1) гальмування синтезу простагландинів у слизовій оболонці;
2) зменшення опосередкованого простагландинами вироблення захисного слизу та бікарбонатів;
3) поява ерозій та виразок, які можуть ускладнюватись кровотечею або перфорацією.

Пошкодження частіше локалізується у шлунку, переважно в антральному або препілоричному відділі. Клінічні симптоми при НПЗЗ-гастродуоденопатії майже у 60% хворих, особливо літніх, відсутні, тому діагноз у багатьох випадках встановлюють при фіброгастродуоденоскопії. У той же час у багатьох пацієнтів, які пред'являють диспепсичні скарги, ушкодження слизової оболонки не виявляється. Відсутність клінічної симптоматики при НПЗЗ-гастродуоденопатії пов'язують з аналгетичну дію препаратів. Тому хворі, особливо похилого віку, у яких при тривалому прийомі НПЗЗ не відзначається небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту, розглядаються як група підвищеного ризику розвитку серйозних ускладненьНПЗЗ-гастродуоденопатії (кровотеча, важка анемія) та вимагають особливо ретельного контролю, що включає ендоскопічне дослідження (1).

Чинники ризику гастротоксичності:жінки, вік старше 60 років, куріння, зловживання алкоголем, сімейний виразковий анамнез, супутні тяжкі серцево-судинні захворювання, супутній прийом глюкокортикоїдів, імуносупресантів, антикоагулянтів, тривала терапія НПЗЗ, великі дози або одночасний прийом двох або більше. Найбільшу гастротоксичність мають , та ().

Методи поліпшення переносимості НПЗЗ.

I. Одночасне призначення препаратів, Що захищають слизову оболонку шлунково-кишкового тракту

За даними контрольованих клінічних досліджень, високою ефективністю має синтетичний аналог ПГ-Е 2 мізопростол, прийом якого дозволяє попередити розвиток виразок як у шлунку, так і в дванадцятипалій кишці (). Випускаються комбіновані препарати, до складу яких входять НПЗЗ та мізопростол (див. нижче).

Таблиця 3.Захисний ефект різних препаратів щодо НПЗЗ-індукованих виразок шлунково-кишкового тракту (По Champion G.D.та співавт., 1997 () з доповненнями)

+ профілактичний ефект
0 відсутність профілактичного ефекту
– ефект не уточнений
* за останніми даними, фамотидин ефективний у високій дозі.

Інгібітор протонного насоса омепразол має приблизно таку ж ефективність, як і мізопростол, але краще переноситься, швидше усуває рефлюкси, больовий синдром та порушення травлення.

Н 2 -блокатори здатні запобігти утворенню дуоденальних виразокале, як правило, неефективні щодо виразок шлунка. Однак є дані, що високі дози фамотидину (40 мг двічі на день) знижують частоту розвитку і шлункових та дуоденальних виразок.

Мал. 2.Алгоритм профілактики та лікування НПЗЗ-гастродуоденопатії.
за Loeb D.S.та співавт., 1992 () з доповненнями.

Цитопротекторний препарат сукральфат не зменшує ризик розвитку виразок шлунка, його ефект щодо виразок. дванадцятипалої кишкиостаточно не визначено.

ІІ. Зміна тактики застосування НПЗЗщо передбачає (а) зниження дози; (б) перехід на парентеральне, ректальне або місцеве введення; (в) прийом кишково-розчинних лікарських форм; (г) використання проліків (наприклад, суліндаку). Однак, через те, що НПЗЗ-гастродуоденопатія є не так місцевою, як системною реакцією, ці підходи не вирішують проблему.

ІІІ. Застосування селективних НПЗЗ.

Як зазначалося вище, існує два ізоферменти циклооксигенази, які блокуються НПЗЗ: ЦОГ-2, відповідальний за продукцію простагландинів при запаленні, і ЦОГ-1, який контролює вироблення простагландинів, що підтримують цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, нирковий кровотік і функцій. Отже, селективні інгібітори ЦОГ-2 повинні викликати менше небажаних реакцій. Першими такими препаратами є і. Контрольовані дослідження, проведені у хворих на ревматоїдний артрит і остеоартроз, показали, що вони переносяться краще, ніж , , і , не поступаючись їм за ефективністю ().

Розвиток виразки шлунка у хворого вимагає відміни НПЗЗ та застосування противиразкових препаратів. Продовження прийому НПЗЗ, наприклад, при ревматоїдному артриті, можливе лише на тлі паралельного призначення мізопростолу та регулярному ендоскопічному контролі.

II. НПЗЗ можуть чинити прямий вплив на паренхіму нирок, викликаючи інтерстиціальний нефрит (Так звана "анальгетична нефропатія"). Найбільш небезпечним щодо цього є фенацетин. Можливе серйозне ураження нирок аж до розвитку тяжкої ниркової недостатності. Описано розвиток гострої ниркової недостатності при використанні НПЗЗ як наслідок про строго алергічного інтерстиціального нефриту.

Чинники ризику нефротоксичності:вік старше 65 років, цироз печінки, попередня ниркова патологія, зниження об'єму циркулюючої крові, тривалий прийом НПЗЗ, супутній прийом діуретиків.

Гематотоксичність

Найбільш характерна для піразолідинів та піразолонів. Найгрізніші ускладнення при їх застосуванні | апластична анемія та агранулоцитоз.

Коагулопатія

НПЗЗ гальмують агрегацію тромбоцитів і мають помірний антикоагулянтний ефект за рахунок гальмування утворення протромбіну в печінці. В результаті можуть розвиватися кровотечі, частіше зі шлунково-кишкового тракту.

Гепатотоксичність

Можуть спостерігатися зміни активності трансаміназ та інших ферментів. У важких випадкахжовтяниця, гепатит.

Реакції гіперчутливості (алергія)

Висипання, набряк Квінке, анафілактичний шок, синдроми Лайєлла та Стівенса-Джонсона, алергічний інтерстиціальний нефрит. Шкірні прояви частіше спостерігаються при використанні піразолонів та піразолідинів.

Бронхоспазм

Як правило, розвивається у хворих на бронхіальну астму і, частіше, при прийомі аспірину. Його причинами можуть бути алергічні механізми, а також гальмування синтезу ПГ-Е 2 який є ендогенним бронходилататором.

Пролонгація вагітності та уповільнення пологів

Даний ефект пов'язаний з тим, що простагландини (ПГ-Е 2 і ПГ-F 2a) стимулюють міометрій.

ЗАХОДИ КОНТРОЛЮ ПРИ ТРИВАЛЬНОМУ ЗАСТОСУВАННІ

Шлунково-кишковий тракт

Хворі мають бути попереджені про симптоми ураження шлунково-кишкового тракту. Кожні 1-3 місяці слід проводити аналіз калу на приховану кров(). Можливо, періодично проводити фіброгастродуоденоскопію.

Ректальні свічки з НПЗЗ доцільно використовувати у хворих, які перенесли операції на верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, і у пацієнтів, які одночасно одержують кілька лікарських засобів. Вони не повинні застосовуватися при запаленні прямої кишки або анусу та після нещодавно перенесених аноректальних кровотеч.

Таблиця 4.Лабораторний контроль при тривалому призначенні НПЗЗ

Нирки

Необхідно стежити за появою набряків, вимірювати артеріальний тиск, особливо у хворих на гіпертензію. Один раз на 3 тижні проводиться клінічний аналіз сечі. Кожні 1-3 місяці необхідно визначати рівень креатиніну сироватки та розраховувати його кліренс.

Печінка

При тривалому призначенні НПЗЗ необхідно своєчасно виявляти клінічні ознакиураження печінки. Кожні 1-3 місяці слід контролювати функцію печінки, визначати активність трансаміназ.

Кровотворення

Поряд із клінічним спостереженням слід один раз на 2-3 тижні проводити клінічний аналіз крові. Особливий контроль необхідний при призначенні похідних піразолону та піразолідину ().

ПРАВИЛА ПРИЗНАЧЕННЯ ТА ДОЗУВАННЯ

Індивідуалізація вибору препарату

Для кожного хворого слід підбирати найефективніший препарат із найкращою переносимістю. Причому це може бути будь-яке НПЗЗ, але як протизапальний необхідно призначати препарат із І групи. Чутливість хворих до НПЗЗ навіть однієї хімічної групи може варіювати в широких межах, тому неефективність одного з препаратів ще не говорить про неефективність групи загалом.

При використанні НПЗЗ у ревматології, особливо при заміні одного препарату іншим, необхідно враховувати, що розвиток протизапального ефекту відстає за часом від аналгетичного. Останній відзначається в перші години, у той час як протизапальний через 10-14 днів. регулярного прийому, а при призначенні або оксикамів ще пізніше на 2-4 тижні.

Дозування

Будь-який новий для цього хворого препарат необхідно призначати спочатку у найменшій дозі. При добрій переносимості через 2-3 дні добову дозу підвищують. Терапевтичні дози НПЗЗ перебувають у широкому діапазоні, причому в останні роки намітилася тенденція до збільшення разових та добових доз препаратів, що характеризуються найбільш гарною переносимістю ( , ), при збереженні обмежень на максимальні дози, , , . У деяких хворих лікувальний ефект досягається лише при використанні дуже високих доз НПЗЗ.

Час прийому

При тривалому курсовому призначенні (наприклад, у ревматології) НПЗЗ приймають після їди. Але для отримання швидкого аналгетичного або жарознижувального ефекту краще призначати їх за 30 хвилин до або через 2 години після їжі, запиваючи 1/2-1 склянкою води. Після прийому протягом 15 хвилин бажано не лягати з метою профілактики розвитку езофагіту.

Момент прийому НПЗЗ може визначатися також часом максимальної вираженості симптомів захворювання (біль, скутість у суглобах), тобто з урахуванням хронофармакології препаратів. При цьому можна відходити від загальноприйнятих схем (2-3 рази на день) та призначати НПЗЗ у будь-який час доби, що нерідко дозволяє досягти більшого лікувального ефекту за меншої добової дози.

При вираженій ранковій скутості доцільний якомога більш ранній (відразу після пробудження) прийом НПЗС, що швидко всмоктуються, або призначення довготривалих препаратів на ніч. Найбільшою швидкістю всмоктування в шлунково-кишковому тракті і, отже, більш швидким настанням ефекту володіють водорозчинний ("шипучий"), .

Монотерапія

Одночасне застосування двох або більше НПЗЗ не доцільно з таких причин:
ефективність таких комбінацій об'єктивно не доведена;
в ряді подібних випадківвідзначається зниження концентрації препаратів у крові (наприклад, знижує концентрацію , , , , ), що веде до послаблення ефекту;
Зростає небезпека розвитку небажаних реакцій. Винятком є ​​можливість застосування у поєднанні з будь-яким іншим НПЗЗ для посилення аналгетичного ефекту.

У деяких хворих два НПЗЗ можуть призначатися в різний час доби, наприклад, що швидко всмоктується вранці і вдень, а тривалий ввечері.

ЛІКИВНІ ВЗАЄМОДІЇ

Досить часто хворим, які отримують НПЗЗ, призначають інші лікарські препарати. У цьому обов'язково слід враховувати можливість взаємодії друг з одним. Так, НПЗЗ можуть посилювати дію непрямих антикоагулянтів та пероральних гіпоглікемічних засобів.. В той же час, вони послаблюють ефект антигіпертензивних препаратів, підвищують токсичність антибіотиків-аміноглікозидів, дигоксину.та деяких інших лікарських засобів, що має суттєве клінічне значення та тягне за собою низку практичних рекомендацій (). Слід, по-можливості, уникати одночасного призначення НПЗЗ і діуретиків, з одного боку, ослаблення діуретичного ефекту і, з іншого, ризику ниркової недостатності. Найбільш небезпечною є комбінація з тріамтереном.

Багато препаратів, що призначаються одночасно з НПЗЗ, у свою чергу, можуть впливати на їх фармакокінетику та фармакодинаміку:
– алюмінієві антациди(альмагель, маалокс та інші) та холестирамін послаблюють всмоктування НПЗЗу шлунково-кишковому тракті. Тому супутнє призначення таких антацидів може вимагати збільшення дози НПЗЗ, а між прийомами холестираміну та НПЗЗ необхідні інтервали не менше 4 годин;
– натрію бікарбонат посилює всмоктування НПЗЗу шлунково-кишковому тракті;
– протизапальну дію НПЗЗ посилюють глюкокортикоїди та "повільно діючі" (базисні) протизапальні засоби(Препарати золота, амінохіноліни);
– аналгезуючий ефект НПЗЗпосилюють наркотичні анальгетики та седативні препарати.

БЕЗРЕЦЕПТУРНЕ ЗАСТОСУВАННЯ НПЗП

Для безрецептурного застосування протягом багатьох років у світовій практиці широко застосовуються , , , та їх комбінації. В останні роки для безрецептурного використання дозволені , , та .

Таблиця 5.Вплив НПЗЗ на ефект інших препаратів.
За Brooks P.M., Day R.O. 1991 () з доповненнями

Показання:для надання аналгезуючої та жарознижувальної дії при простудних захворюваннях, головного та зубного болю, м'язових та суглобових болях, болях у спині, дисменореї.

Необхідно попереджати хворих про те, що НПЗС мають лише симптоматичну дію і не мають ні антибактеріальної, ні противірусної активності. Тому при збереженні лихоманки, болю, погіршення загального стану вони мають звертатися до лікаря.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОКРЕМИХ ПРЕПАРАТІВ

НПЗЗ З ВИРАЖЕНОЮ ПРОТИЗАПАЛЬНОЮ АКТИВНІСТЮ

НПЗЗ, що відносяться до цієї групи, мають клінічно значущу протизапальну дію, тому знаходять широке застосуваннянасамперед як протизапальні засоби, у тому числі при ревматологічних захворюваннях у дорослих та дітей. Багато препаратів використовуються також як анальгетикиі антипіретики.

АЦЕТИЛСАЛІЦИЛОВА КИСЛОТА
(Аспірин, Аспро, Колфарит)

Ацетилсаліцилова кислота є найстарішим НПЗЗ. При проведенні клінічних випробувань вона, як правило, служить стандартом, з ефективністю та переносимістю якого порівнюють інші НПЗЗ.

Аспірин - це торгова назва ацетилсаліцилової кислоти, запропонована фірмою "Байєр" (Німеччина). З часом воно стало настільки ототожнюватися з цим препаратом, що зараз у більшості країн світу використовується як генеричне.

Фармакодинаміка

Фармакодинаміка аспірину залежить від добової дози:

малі дози 30-325 мг викликають гальмування агрегації тромбоцитів;
середні дози 1,5-2 г надають аналгетичну та жарознижувальну дію;
великі дози 4-6 г мають протизапальний ефект.

У дозі понад 4 г аспірин посилює екскрецію сечової кислоти(Урикозурична дія), при призначенні у менших дозах її виведення затримується.

Фармакокінетика

Добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Всмоктування аспірину посилюється при подрібненні таблетки та прийом її з теплою водою, а також при використанні "шипучих" таблеток, які перед прийомом розчиняються у воді. Період напіввиведення аспірину становить лише 15 хвилин. Під дією естераз слизової шлунка, печінки та крові від аспірину відщеплюється саліцилат, який має основну фармакологічну активність. Максимальна концентрація саліцилату в крові розвивається через 2 години після прийому аспірину, період напіввиведення становить 4-6 годин. Метаболізується у печінці, виділяється із сечею, причому при підвищенні рН сечі (наприклад, у разі призначення антацидів) виведення посилюється. При використанні великих доз аспірину можливе насичення метаболізуючих ферментів та збільшення періоду напіввиведення саліцилату до 15-30 годин.

Взаємодія

Глюкокортикоїди прискорюють метаболізм та екскрецію аспірину.

Всмоктування аспірину у шлунково-кишковому тракті посилюють кофеїн та метоклопрамід.

Аспірин пригнічує шлункову алкоголь-дегідрогеназу, що веде до підвищення рівня етанолу в організмі, навіть при його помірному (0,15 г/кг) вживанні ().

Небажані реакції

Гастротоксичність.Навіть при використанні в низьких дозах 75-300 мг/добу (як антиагрегант) аспірин може викликати пошкодження слизової шлунка і вести до розвитку ерозій та/або виразок, які досить часто ускладнюються кровотечами. Ризик кровотеч є дозозалежним: при призначенні в дозі 75 мг на добу він на 40% нижче, ніж у дозі 300 мг, і на 30% нижче, ніж у дозі 150 мг (). Навіть незначно, але постійно кровоточиві ерозії та виразки можуть вести до систематичної втрати крові з калом (2-5 мл/добу) та розвитку залізодефіцитної анемії.

Дещо меншу гастротоксичність мають лікарські форми з кишково-розчинним покриттям. У деяких хворих, які приймають аспірин, можливий розвиток адаптації до його гастротоксичної дії. В її основі лежить місцеве посилення мітотичної активності, зменшення нейтрофільної інфільтрації та покращення кровотоку ().

Підвищена кровоточивістьвнаслідок порушення агрегації тромбоцитів та гальмування синтезу протромбіну в печінці (останнє при дозі аспірину більше 5 г/добу), тому застосування аспірину в поєднанні з антикоагулянтами небезпечне.

Реакції гіперчутливості:висипання на шкірі, бронхоспазм. Виділяється особлива нозологічна форма синдром Фернан-Відаля ("аспіринова тріада"): поєднання поліпозу носа та/або придаткових пазух, бронхіальної астми і повної непереносимості аспірину. Тому аспірин та інші НПЗЗ рекомендується з великою обережністю застосовувати у хворих на бронхіальну астму.

Синдром Рею¦ розвивається при призначенні аспірину дітям з вірусними інфекціями (грип, вітряна віспа). Виявляється тяжкою енцефалопатією, набряком мозку та ураженням печінки, яке протікає без жовтяниці, але з високим рівнемхолестерину та печінкових ферментів. Дає дуже високу летальність (до 80%). Тому не слід застосовувати аспірин при гострих вірусних респіраторних інфекціях у дітей перших 12 років життя.

Передозування або отруєнняу легких випадках проявляється симптомами "саліцилізму": шум у вухах (ознака "насичення" саліцилатом), оглушеність, зниження слуху, головний біль, порушення зору, іноді нудота та блювання. При тяжкій інтоксикації розвиваються порушення з боку центральної нервової системи та водно-електролітного обміну. Відзначається задишка (як результат стимуляції дихального центру), порушення кислотно-основного стану (спочатку респіраторний алкалоз через втрату вуглекислоти, потім метаболічний ацидозвнаслідок пригнічення тканинного обміну), поліурія, гіпертермія, зневоднення. Зростає споживання кисню міокардом, може розвинутись серцева недостатність, набряк легень. Найбільш чутливі до токсичної дії саліцилату діти до 5 років, у яких так само, як і у дорослих, воно проявляється вираженими порушеннями кислотно-основного стану та неврологічними симптомами. Тяжкість інтоксикації залежить від прийнятої дози аспірину ().

При прийомі 150-300 мг/кг відзначається інтоксикація від слабкого до помірного ступеня, доза 300-500 мг/кг веде до тяжкого отруєння, а доза понад 500 мг/кг є потенційно летальною. Заходи допомогинаведені у .

Таблиця 6.Симптоми гострого отруєння аспірином у дітей (Applied Therapeutics, 1996)

Таблиця 7.Заходи допомоги при інтоксикації аспірином.

• Промивання шлунка
• Вступ активованого вугіллядо 15 г
• Рясне пиття (молоко, сік) до 50-100 мл/кг/добу
• Внутрішньовенне введення полііонних гіпотонічних розчинів (1 частина 0,9% натрію хлориду та 2 частини 10% глюкози)
• При колапсі внутрішньовенне введення колоїдних розчинів
• При ацидозі внутрішньовенне введення натрію бікарбонату. Не рекомендується вводити до визначення рН крові, особливо у дітей, при анурії
• Внутрішньовенне введення калію хлориду
• Фізичне охолодження води, але не спирту!
• Гемосорбція
• Замінне переливання крові
• При нирковій недостатності | гемодіаліз

Показання

Аспірин є одним із препаратів вибору для лікування ревматоїдного артриту, у тому числі ювенільного. Згідно з рекомендаціями більшості останніх посібників з ревматології протизапальну терапію при ревматоїдному артриті слід починати саме з аспірину. При цьому, однак, необхідно мати на увазі, що його протизапальний ефект проявляється при прийомі високих доз, які можуть погано переноситись багатьма хворими.

Дуже часто аспірин використовується як анальгетик та антипіретик. Контрольовані клінічні дослідження показали, що аспірин може мати ефект при багатьох болях, включаючи больовий синдром при злоякісних пухлинах(). Порівняльна характеристика аналгезуючої дії аспірину та інших НПЗЗ представлена ​​в

Незважаючи на те, що більшість НПЗЗ in vitro має здатність гальмувати агрегацію тромбоцитів, в клініці як антиагрегант найбільш широко застосовується аспірин, так як у контрольованих клінічних дослідженняхдоведено його ефективність при стенокардії, інфаркті міокарда, транзиторних порушеннях мозкового кровообігу та деяких інших захворювань. Аспірин призначають відразу при підозрі на інфаркт міокарда або ішемічний інсульт. У той же час аспірин слабо впливає на тромбоутворення у венах, тому його не слід використовувати для профілактики післяопераційних тромбозіву хірургії, де препаратом вибору є гепарин.

Встановлено, що при тривалому систематичному (багаторічному) прийомі в малих дозах (325 мг на добу) аспірин знижує частоту розвитку колоректального раку. В першу чергу профілактичний прийомаспірину показаний особам із груп ризику по колоректальному раку: сімейний анамнез (колоректальний рак, аденома, аденоматозний поліпоз); запальні захворювання товстого кишківника; рак грудей, яєчників, ендометрію; рак або аденома товстого кишківника ().

Таблиця 8Порівняльна характеристика аналгезуючої дії аспірину та інших НПЗЗ.
Drugs of Choice from the Medical Letter, 1995

Дозування

Дорослі:неревматичні захворювання 0,5 г 3-4 рази на день; ревматичні захворювання - початкова доза - 0,5 г 4 рази на день, потім її збільшують на 0,25-0,5 г на день щотижня;
як антиагрегант 100-325 мг/день в один прийом.

Діти:неревматичні захворювання у віці до 1 року 10 мг/кг 4 рази на день, старше року 10-15 мг/кг 4 рази на день;
ревматичні захворювання при масі тіла до 25 кг 80-100 мг/кг/день, при масі більше 25 кг 60-80 мг/кг/день.

Форми випуску:

таблетки по 100, 250, 300 та 500 мг;
"шипучі таблетки" АСПРО-500. Входить до складу комбінованих препаратів алказельтцер, аспірин С, аспро-С форте, цитрамон Пта інших.

ЛІЗИНМОНОАЦЕТИЛСАЛІЦИЛАТ
(Аспізол, Ласпал)

Небажані реакції

Широке використання фенілбутазону обмежують його часті та серйозні небажані реакції, які трапляються у 45% хворих. Найбільш небезпечна депресивна дія препарату на кістковий мозок, наслідком якого є гематотоксичні реакціїАпластична анемія і агранулоцитоз, що часто викликають летальний результат. Ризик апластичної анемії вищий у жінок, у людей старше 40 років, при тривалому застосуванні. Однак і при короткочасному прийомі особами молодого віку може розвинутись фатальна апластична анемія. Відзначаються також лейкопенія, тромбоцитопенія, панцитопенія та гемолітична анемія.

Крім того, відзначаються небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту (ерозивно-виразкові ураження, кровотечі, діарея), затримка рідини в організмі з появою набряків, висипи на шкірі, виразковий стоматит, збільшення слинних залоз, розлади центральної нервової системи (загальмованість, збудження тремор), гематурія, протеїнурія, ураження печінки.

Фенілбутазон має кардіотоксичність (у хворих з серцевою недостатністю можливе її загострення) і може викликати гострий легеневий синдром, що виявляється задишкою та лихоманкою. У ряду пацієнтів спостерігаються реакції гіперчутливості у вигляді бронхоспазму, генералізованої лімфаденопатії, шкірних висипів, синдромів Лайєлла і Стівенса-Джонсона. Фенілбутазон і особливо його метаболіт оксифенбутазон можуть призвести до загострення порфірії.

Показання

Фенілбутазон слід використовувати як резервне НПЗЗ при неефективності інших препаратів, коротким курсом.Найбільший ефект відзначається при хворобі Бехтєрєва, подагрі.

Попередження

Не можна застосовувати фенілбутазон і комбіновані препарати, що його містять ( реопірит, пірабутол) як анальгетики або антипіретики у широкій клінічній практиці.

Враховуючи можливість розвитку небезпечних для життя гематологічних ускладнень, необхідно попереджати хворих про їх ранні прояви та суворо дотримуватись правил призначення піразолонів та піразолідинів ().

Таблиця 9.Правила застосування фенілбутазону та інших похідних піразолідину та піразолону.

1. Призначати тільки після ретельного збору анамнезу, клінічного та лабораторного обстеження з визначенням еритроцитів, лейкоцитів та тромбоцитів. Ці дослідження мають бути повторені за найменшої підозри на гематотоксичність.
2. Пацієнтів необхідно попереджати про негайне припинення лікування та терміновому обігудо лікаря з появою наступних симптомів:
   • лихоманка, озноб, біль у горлі, стоматит (симптоми агранулоцитозу);
   • диспепсія, біль в епігастрії, незвичайні кровотечі та синці, дьогтеподібний стілець (симптоми анемії);
   • висипання на шкірі, свербіж;
   • значне збільшення маси тіла, набряки.
3. Для оцінки ефективності достатньо тижневого курсу. За відсутності ефекту препарат має бути скасовано. У хворих віком понад 60 років фенілбутазон не повинен застосовуватися більше 1 тижня.

Фенілбутазон протипоказаний хворим з порушеннями кровотворення, ерозивно-виразковими ураженнями шлунково-кишкового тракту (включаючи наявність їх в анамнезі), серцево-судинними захворюваннями, патологією щитовидної залози, порушеннями функції печінки та нирок, при алергії до аспірину та інших НПЗЗ. Він може погіршувати стан хворих системним червоним вовчаком.

Дозування

Дорослі:початкова доза 450-600 мг/день в 3-4 прийоми. Після досягнення терапевтичного ефекту використовуються підтримуючі дози 150-300 мг/день в 1-2 прийоми.
У дітейдо 14 років не застосовується.

Форми випуску:

таблетки по 150 мг;
Мазь, 5%.

Клофезон ( Перклюзон)

Еквімолярна сполука фенілбутазону та клофексаміду. Клофексамід має переважно аналгетичну та меншу протизапальну дію, доповнюючи ефект фенілбутазону. Переносність клофезону дещо краща, ніж . Небажані реакції розвиваються рідше, але необхідно дотримуватися запобіжних заходів ().

Показання до застосування

Показання до застосування такі ж, як у

Дозування

Дорослі:по 200-400 мг 2-3 десь у день внутрішньо чи ректально.
Дітиз масою тіла понад 20 кг: 10-15 мг/кг/день.

Форми випуску:

капсули по 200 мг;
свічки по 400 мг;
Мазь (1 г містить 50 мг клофезону та 30 мг клофексаміду).

ІНДОМЕТАЦІН
(Індоцид, Індобені, Метіндол, Ельметацин)

Індометацин є одним із найбільш потужних НПЗЗ.

Фармакокінетика

Максимальна концентрація в крові розвивається через 1-2 години після прийому внутрішньо звичайних та через 2-4 години після прийому пролонгованих ("ретард") лікарських форм. Прийом їжі сповільнює всмоктування. При ректальному введенні всмоктується дещо гірше і максимальна концентрація у крові розвивається повільніше. Період напіввиведення становить 4-5 годин.

Взаємодія

Індометацин більше, ніж інші НПЗЗ, погіршує нирковий кровотік, тому може значно послаблювати дію діуретиків та антигіпертензивних засобів. Поєднання індометацину з калійзберігаючим діуретиком тріамтереном дуже небезпечне, оскільки провокує розвиток гострої ниркової недостатності

Небажані реакції

Головний недолік індометацину - часте розвиток небажаних реакцій (у 35-50% хворих), причому їх частота та вираженість залежать від добової дози. У 20% випадків через небажані реакції препарат відміняють.

Найбільш характерні нейротоксичні реакції:головний біль (викликаний набряком мозку), запаморочення, оглушеність, гальмування рефлекторної діяльності; гастротоксичність(Вище, ніж у аспірину); нефротоксичність(не слід використовувати при нирковій та серцевій недостатності); реакції гіперчутливості(Можлива перехресна алергія з).

Показання

Індометацин особливо ефективний при анкілозуючому спондиліті та гострому нападі подагри. Широко використовується при ревматоїдному артриті та активному ревматизмі. При ювенільному ревматоїдному артриті є препаратом резерву. Є великий досвід застосування індометацину при остеоартрозах кульшового та колінного суглобів. Однак нещодавно було показано, що у хворих на остеоартроз він прискорює деструкцію суглобового хряща. Особливою областю використання індометацину є неонатологія (див. нижче).

Попередження

За рахунок потужного протизапального ефекту індометацин може маскувати клінічні симптоми інфекцій, тому у хворих на інфекції його застосовувати не рекомендується.

Дозування

Дорослі:початкова доза 25 мг 3 рази на день, максимально 150 мг/день. Дозу збільшують поступово. Таблетки "ретард" та ректальні свічки призначають 1-2 рази на день. Іноді їх застосовують лише на ніч, а вранці та вдень призначають інше НПЗЗ. Зовнішньо застосовують мазь.
Діти: 2-3 мг/кг/день на 3 прийоми.

Форми випуску:

таблетки з кишковорозчинним покриттям по 25 мг; таблетки "ретард" по 75 мг; свічки по 100 мг; мазь, 5 і 10%.

Застосування індометацину у неонатології

Індометацин використовується у недоношених новонароджених для фармакологічного закриття відкритої артеріальної протоки. Причому, у 75-80% препарат дозволяє досягти повного закриття артеріальної протоки та уникнути оперативного втручання. Ефект індометацину обумовлений інгібуванням синтезу ПГ-Е 1 , який підтримує артеріальну протоку у відкритому стані. Найкращі результати відзначаються у дітей із III-IV ступенем недоношеності.

Показання до призначення індометацину для закриття артеріальної протоки:

1. Маса тіла при народженні до 1750
2. Виражені порушення гемодинаміки - задишка, тахікардія, кардіомегалія.
3. Неефективність традиційної терапії, проведеної протягом 48 годин (обмеження рідини, діуретики, серцеві глікозиди)

Протипоказання:інфекції, родова травма, коагулопатія, патологія нирок, некротичний ентероколіт.

Небажані реакції:в основному, з боку нирок ¦ погіршення кровотоку, підвищення креатиніну та сечовини крові, зниження клубочкової фільтрації, діурезу.

Дозування

Всередину 0,2-0,3 мг/кг 2-3 рази кожні 12-24 години. За відсутності ефекту подальше застосування індометацину протипоказане.

СУЛІНДАК ( Клінорил)

Фармакокінетика

Є "проліками", у печінці перетворюється на активний метаболіт. Максимальна концентрація активного метаболіту суліндаку у крові відзначається через 3-4 години після прийому внутрішньо. Період напіввиведення суліндаку 7-8 годин, а активного метаболіту 16-18 годин, що забезпечує тривалий ефект і можливість прийому 1-2 рази на день.

Небажані реакції

Дозування

Дорослі:внутрішньо, ректально і внутрішньом'язово 20 мг/добу в один прийом (введення).
Діти:дози не встановлені.

Форми випуску:

таблетки по 20 мг;
капсули по 20 мг;
свічки по 20 мг.

ЛОРНОКСИКАМ ( Ксефокам)

НПЗЗ із групи оксикамів ¦ хлортеноксикам. По інгібуванню ЦОГ перевершує інші оксиками, причому приблизно однаковою мірою блокує ЦОГ-1 і ЦОГ-2, займаючи проміжне положення класифікації НПЗЗ, побудованої за принципом селективності. Має виражену аналгетичну та протизапальну дію.

Аналгезуючий ефект лорноксикаму складається з порушення генерації больових імпульсів та ослаблення сприйняття болю (особливо при хронічних болях). При внутрішньовенному введенні препарат здатний підвищувати рівень ендогенних опіоїдів, активуючи цим фізіологічну антиноцицептивну систему організму.

Фармакокінетика

Добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, їжа дещо знижує біодоступність. Максимальні концентрації у плазмі відзначаються через 1-2 год. При внутрішньом'язовому введенні максимальний рівень у плазмі відзначається через 15 хв. Добре проникає в синовіальну рідину, де його концентрації досягають 50% плазмових, і тривалий час у ній зберігається (до 10-12 год). Метаболізується у печінці, виводиться через кишечник (переважно) та нирки. Період напіввиведення 3-5 год.

Небажані реакції

Лорноксикам менш гастротоксичний, ніж оксиками "першого покоління" (піроксикам, теноксикам). Частково це пов'язано з коротким періодом напіввиведення, завдяки якому створюються можливості для відновлення протекторного рівня ПГ у слизовій оболонці ШКТ. У контрольованих дослідженнях виявлено, що лорноксикам по переносимості перевершує індометацин і мало поступається диклофенаку.

Показання

¦ Больовий синдром (гострі та хронічні болі, включаючи онкологічні).
При внутрішньовенному введенні лорноксикам у дозі 8 мг не поступається за вираженістю знеболювального ефекту меперидину (близький вітчизняному промедолу). При пероральному прийомі у пацієнтів із післяопераційними болями 8 мг лорноксикаму приблизно рівноцінні 10 мг кеторолаку, 400 мг ібупрофену та 650 мг аспірину. При тяжкому больовому синдромі лорноксикам може застосовуватися у поєднанні з опіоїдними анальгетиками, що дозволяє знизити дозу останніх.
Ревматичні захворювання (ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, остеоартроз).

Дозування

Дорослі:
при больовому синдромі всередину 8 мг х 2 рази на день; можливий прийом ударної дози 16 мг; внутрішньом'язово або внутрішньовенно 8-16 мг (1-2 дози з інтервалом 8-12 годин); в ревматології всередину 4-8 мг х 2 рази на день.
Дози для дітейдо 18 років не встановлено.

Форми випуску:

таблетки по 4 та 8 мг;
флакони по 8 мг (для приготування ін'єкційного розчину).

МЕЛОКСИКАМ ( Моваліс)

Є представником нового покоління НПЗЗ селективних інгібіторів ЦОГ-2. Завдяки цій властивості мелоксикам вибірково гальмує утворення простагландинів, які беруть участь у формуванні запалення. У той же час він значно слабше інгібує ЦОГ-1, тому менше впливає на синтез простагландинів, що регулюють нирковий кровотік, вироблення захисного слизу в шлунку та агрегацію тромбоцитів.

Контрольовані дослідження, проведені у хворих на ревматоїдний артрит, показали, що за силою протизапальної активності мелоксикам не поступається, і, але достовірно менше викликає небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту та нирок ().

Фармакокінетика

Біодоступність при вживанні становить 89% і не залежить від їди. Максимальна концентрація у крові розвивається через 5-6 годин. Рівноважна концентрація утворюється через 3-5 днів. Період напіввиведення 20 годин, що дозволяє призначати препарат один раз на добу.

Показання

Ревматоїдний артрит, остеоартроз.

Дозування

Дорослі:внутрішньо та внутрішньом'язово по 7,5-15 мг 1 раз на добу.
У дітейефективність та безпека препарату не вивчена.

Форми випуску:

таблетки по 7,5 та 15 мг;
ампули по 15 мг.

НАБУМЕТОН ( Релафен)

Дозування

Дорослі:по 400-600 мг 3-4 рази на день, препарати "ретард" по 600-1200 мг 2 рази на день.
Діти: 20-40 мг/кг/день на 2-3 прийоми.
З 1995 року в США ібупрофен дозволений для безрецептурного застосування у дітей старше 2 років при лихоманці та больовому синдромі по 7,5 мг/кг до 4 разів на день, максимально 30 мг/кг/день.

Форми випуску:

таблетки по 200, 400 та 600 мг;
таблетки "ретард" по 600, 800 та 1200 мг;
крем, 5%.

НАПРОКСЕН ( Напросін)

Одне з найчастіше застосовуваних НПЗЗ. За протизапальною активністю перевершує. Протизапальний ефект розвивається повільно, з максимумом через 2-4 тижні. Має сильну аналгетичну та жарознижувальну дію. Антиагрегаційний ефект проявляється лише при призначенні високих доз препарату. Не має урикозуричну дію.

Фармакокінетика

Добре всмоктується при пероральному прийомі та ректальному введенні. Максимальна концентрація у крові відзначається через 2-4 години після прийому внутрішньо. Період напіввиведення становить близько 15 годин, що дозволяє призначати його 1-2 рази на день.

Небажані реакції

Гастротоксичність менше, ніж у , та . Нефротоксичність відзначається, як правило, тільки у хворих з нирковою патологією та при серцевій недостатності. Можливі алергічні реакції, описані випадки перехресної алергії з .

Показання

Широко застосовується при ревматизмі, анкілозуючому спондиліті, ревматоїдному артриті у дорослих та дітей. У хворих з остеоартрозами він гальмує активність ферменту протеогліканази, попереджаючи дегенеративні зміни суглобового хряща, що вигідно відрізняється від . Широко використовується як анальгетик, у тому числі при післяопераційних та післяпологових болях, при гінекологічних процедурах. Відзначено високу ефективність при дисменореї, паранеопластичній лихоманці.

Дозування

Дорослі: 500-1000 мг/день на 1-2 прийоми внутрішньо або ректально. Добову дозу можна збільшити до 1500 мг на обмежений період (до 2 тижнів). При гострому больовому синдромі (бурсит, тендовагініт, дисменорея) 1 доза 500 мг, потім по 250 мг кожні 6-8 годин.
Діти: 10-20 мг/кг/день в 2 прийоми. Як жарознижувальне 15 мг/кг на прийом.

Форми випуску:

таблетки по 250 та 500 мг;
свічки по 250 і 500 мг;
суспензія, що містить 250 мг/5 мл;
гель, 10%.

НАПРОКСЕН-НАТРІЙ ( Алів, Апранакс)

Показання

Застосовується як анальгетикі антипіретик. Для швидкого ефекту вводиться парентерально.

Дозування

Дорослі:внутрішньо по 0,5-1 г 3-4 рази на день, внутрішньом'язово або внутрішньовенно по 2-5 мл 50% розчину 2-4 рази на день.
Діти:по 5-10 мг/кг 3-4 десь у день. При гіпертермії внутрішньовенно або внутрішньом'язово у вигляді 50% розчину: до 1 року 0,01 мл/кг, старше 1 року 0,1 мл/рік життя на одне введення.

Форми випуску:

таблетки по 100 та 500 мг;
ампули по 1 мл 25% розчину, 1 і 2 мл 50% розчину;
краплі, сироп, свічки.

АМІНОФЕНАЗОН ( Амідопірін)

Протягом багатьох років застосовувався як анальгетик та антипіретик. Більш токсичний, ніж . Найчастіше викликає тяжкі шкірні алергічні реакції, особливо при поєднанні з сульфаніламідами. В даний час амінофеназон заборонено до використання та знято з виробництва, так як при взаємодії з нітритами їжі може призводити до утворення канцерогенних сполук.

Незважаючи на це до аптечної мережі продовжують надходити препарати, що містять амінофеназон ( омазол, анапірин, пенталгін, пірабутол, піранал, піркофен, реопірин, теофедрін Н).

ПРОПІФЕНАЗОН

Має виражену аналгетичну та жарознижувальну дію. Швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті, максимальна концентрація у крові розвивається через 30 хвилин після прийому внутрішньо.

У порівнянні з іншими похідними піразолон найбільш безпечний. При його застосуванні не відмічено розвитку агранулоцитозу. У поодиноких випадках спостерігається зниження числа тромбоцитів та лейкоцитів.

У вигляді монопрепарату не використовується, входить до складу комбінованих препаратів сарідоні пливалгін.

Фенацетин

Фармакокінетика

Добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Метаболізується в печінці, частково перетворюючись на активний метаболіт. Інші метаболіти фенацетину токсичні. Період напіввиведення становить 2-3 години.

Небажані реакції

Фенацетин має високу нефротоксичність. Він може викликати тубулоінтерстиціальний нефрит, зумовлений ішемічними змінами в нирках, які проявляються болями в попереку, дизуричними явищами, гематурією, протеїнурією, циліндрурією (анальгетична нефропатія, фенацетинова нирка). Описано розвиток тяжкої ниркової недостатності. Нефротоксичні ефекти більшою мірою виявляються при тривалому застосуванні у поєднанні з іншими анальгетиками, частіше спостерігаються у жінок.

Метаболіти фенацетину можуть викликати утворення метгемоглобіну та гемолізу. У препарату виявлено також канцерогенні властивості: він може призвести до розвитку раку сечового міхура.

У багатьох країнах фенацетин заборонено застосовувати.

Дозування

Дорослі:по 250-500 мг 2-3 десь у день.
У дітейне застосовується.

Форми випуску:

Входить до складу різних комбінованих препаратів: таблетки піркофен, седалгін, теофедрін Н, свічки цефекон.

Парацетамол
(Калпол, Лекадол, Мексален, Панадол, Ефералган)

Парацетамол (у деяких країнах має генеричну назву ацетамінофен) ¨ активний метаболіт . У порівнянні з фенацетином менш токсичний.

Більше пригнічує синтез простагландинів у центральній нервовій системі, ніж у периферичних тканинах. Тому має переважно "центральну" аналгетичну та жарознижувальну дію і має дуже слабку "периферичну" протизапальну активність. Остання може виявлятися тільки при низькому вмісті тканин перекисних сполук, наприклад, при остеоартрозі, при гострій травмі м'яких тканин, але не при ревматичних захворюваннях.

Фармакокінетика

Парацетамол добре всмоктується при прийомі внутрішньо та ректальному введенні. Максимальна концентрація у крові розвивається через 0,5-2 години після прийому. У вегетаріанців всмоктування парацетамолу у шлунково-кишковому тракті значно ослаблене. Препарат метаболізується в печінці на 2 стадії: спочатку під дією ферментних систем цитохрому Р-450 утворюються проміжні гепатотоксичні метаболіти, які потім розщеплюються за участю глютатіону. Менше 5% введеного парацетамолу екскретується у незміненому вигляді нирками. Період напіввиведення 2-2,5 години. Тривалість дії 3-4 години.

Небажані реакції

Парацетамол вважається одним із найбільш безпечних НПЗЗ. Так, на відміну від , він не викликає синдром Рея, не має гастротоксичності, не впливає на агрегацію тромбоцитів. На відміну і не викликає агранулоцитоз і апластичну анемію. Алергічні реакцію парацетамол спостерігаються рідко.

Нещодавно отримані дані, що при тривалому прийомі парацетамолу більше 1 таблетки на день (1000 і більше таблеток за життя) удвічі збільшується ризик розвитку тяжкої аналгетичної нефропатії, що призводить до термінальної ниркової недостатності (). В основі лежить нефротоксична дія метаболітів парацетамолу, особливо параамінофенолу, який накопичується в ниркових сосочках, зв'язується з SH-групами, викликаючи тяжкі порушення функції та структури клітин, аж до їхньої загибелі. У той же час систематичний прийом аспірину не пов'язаний з подібним ризиком. Таким чином, парацетамол нефротоксичне, ніж аспірин, і не слід вважати його "абсолютно безпечним" препаратом.

Слід також пам'ятати про гепатотоксичністьпарацетамолу при прийомі у дуже великих (!) Дозах. Одномоментний прийом його в дозі більше 10 г у дорослих або більше 140 мг/кг у дітей веде до отруєння, що супроводжується тяжким ураженням печінки. Причина - виснаження запасів глютатіону і накопичення проміжних продуктів метаболізму парацетамолу, які мають гепатотоксичну дію. Симптоматика отруєння поділяється на 4 стадії.

Таблиця 10Симптоми інтоксикації парацетамолом. (По Merck Manual, 1992)

Подібна картина може спостерігатись і при прийомі звичайних доз препарату у разі супутнього застосування індукторів ферментів цитохрому Р-450, а також у алкоголіків (див. нижче).

Заходи допомогипри інтоксикації парацетамолом представлені в. Необхідно мати на увазі, що форсований діурез при отруєнні парацетамолом малоефективний і навіть небезпечний, перитонеальний діаліз та гемодіаліз неефективні. У жодному разі не можна застосовувати антигістамінні препарати, глюкокортикоїди, фенобарбітал та етакринову кислоту., які можуть вплинути на ферментні системи цитохрому Р-450 і посилити утворення гепатотоксичних метаболітів.

Взаємодія

Всмоктування парацетамолу у шлунково-кишковому тракті посилюють метоклопрамід та кофеїн.

Індуктори печінкових ферментів (барбітурати, рифампіцин, дифенін та інші) прискорюють розщеплення парацетамолу до гепатотоксичних метаболітів та збільшують ризик уражень печінки.

Таблиця 11Заходи допомоги при інтоксикації парацетамолом

• Промивання шлунка.
• Активоване вугілля всередину.
• Викликання блювання.
• Ацетилцистеїн (є донатором глютатіону) 20% розчин внутрішньо.
• Глюкоза внутрішньовенно.
• Вітамін K 1 (фітоменадіон) 1-10 мг внутрішньом'язово, нативна плазма, фактори зсідання крові (при 3-кратному збільшенні протромбінового часу).

Подібні ефекти можуть спостерігатися у осіб, які систематично вживають алкоголь. У них гепатотоксичність парацетамолу відзначається навіть при використанні терапевтичних дозах(2,5-4 г/добу), особливо якщо приймається через короткий проміжок часу після алкоголю ().

Показання

В даний час парацетамол розглядається як ефективний анал'гетик та антипіретик для широкого застосування. Він в першу чергу рекомендується за наявності протипоказань до інших НПЗЗ: у хворих на бронхіальну астму, у осіб з виразковим анамнезом, у дітей з вірусними інфекціями. За аналгетичну та жарознижувальну активність парацетамол близький до .

Попередження

Парацетамол повинен з обережністю застосовуватися у хворих з порушеннями функцій печінки та нирок, а також у тих, що приймають препарати, що впливають на функцію печінки.

Дозування

Дорослі:по 500-1000 мг 4-6 разів на день.
Діти:по 10-15 мг/кг 4-6 разів на день.

Форми випуску:

таблетки по 200 та 500 мг;
сироп 120 мг/5 мл і 200 мг/5 мл;
свічки по 125, 250, 500 і 1000 мг;
"шипучі" таблетки по 330 і 500 мг. Входить до складу комбінованих препаратів соридон, солпадеїн, томапірин, цитрамон Пта інших.

КЕТОРОЛАК ( Торадол, Кетродол)

Основна клінічна цінність препарату - його потужний аналгезуючий ефект, за ступенем якого він перевершує багато інших НПЗЗ.

Встановлено, що 30 мг кеторолаку, введеного внутрішньом'язово, приблизно еквівалентні 12 мг морфіну. У той же час небажані реакції, характерні для морфіну та інших наркотичних аналгетиків (нудота, блювання, пригнічення дихання, запори, затримка сечі), відзначаються значно рідше. Застосування кеторолаку не призводить до розвитку лікарської залежності.

Кеторолак має також жарознижувальну та антиагрегаційну дію.

Фармакокінетика

Практично повністю і швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті, біодоступність прийому внутрішньо становить 80-100%. Максимальна концентрація в крові розвивається через 35 хвилин після прийому внутрішньо і через 50 хвилин після внутрішньом'язового введення. Виводиться нирками. Період напіввиведення 5-6 годин.

Небажані реакції

Найчастіше відзначаються гастротоксичністьі підвищена кровоточивістьобумовлена ​​антиагрегаційною дією.

Взаємодія

При поєднанні з опіоїдними анальгетиками болезаспокійливий ефект посилюється, що дає можливість застосовувати їх у нижчих дозах.

Внутрішньовенне або внутрішньосуглобове введення кеторолаку у поєднанні з місцевими анестетиками (лідокаїн, бупівакаїн) забезпечує краще знеболювання, ніж застосування лише одного з препаратів, після артроскопії та операціях на верхніх кінцівках.

Показання

Використовується для усунення больового синдрому різної локалізації: ниркової коліки, болю при травмах, при неврологічних захворюваннях, у онкологічних хворих (особливо при метастазах у кістках), у післяопераційному та післяпологовому періоді.

З'явилися дані щодо можливості застосування кеторолаку перед операціями у поєднанні з морфіном або фентанілом. Це дозволяє знижувати дози опіоїдних анальгетиків на 25-50% у перші 1-2 доби. післяопераційного періоду, що супроводжується більш швидким відновленнямфункції шлунково-кишкового тракту, меншою нудотою та блюванням та скорочує термін перебування хворих у стаціонарі ().

Застосовується також для знеболювання в оперативній стоматології та при ортопедичних лікувальних процедурах.

Попередження

Не можна застосовувати кеторолак перед тривалими операціями з високим ризиком кровотеч, а також для підтримуючої анестезії під час операцій, для знеболювання пологів, усунення больового синдрому при інфаркті міокарда.

Курс застосування кеторолаку не повинен перевищувати 7 днів, а в осіб віком від 65 років препарат повинен призначатися з обережністю.

Дозування

Дорослі:внутрішньо 10 мг кожні 4-6 годин; найвища добова доза 40 мг; тривалість застосування трохи більше 7 днів. внутрішньом'язово і внутрішньовенно 10-30 мг; найвища добова доза 90 мг; тривалість застосування трохи більше 2 днів.
Діти:внутрішньовенно 1 доза 0,5-1 мг/кг, потім 0,25-0,5 мг/кг кожні 6 годин.

Форми випуску:

таблетки по 10 мг;
ампули по 1 мл.

КОМБІНОВАНІ ПРЕПАРАТИ

Випускається ціла низка комбінованих препаратів, що містять крім НПЗЗ інші лікарські засоби, які завдяки своїм специфічним властивостям можуть посилювати аналгезуючий ефект НПЗЗ, підвищувати їх біодоступність і зменшувати ризик небажаних реакцій.

САРІДОН

Складається з , і кофеїну. Співвідношення аналгетиків у препараті становить 5:3, при якому вони діють як синергісти, оскільки парацетамол у даному випадку у півтора рази збільшує біодоступність пропіфеназону. Кофеїн нормалізує тонус судин головного мозку, прискорює кровотік, не стимулюючи у дозі, що використовується, центральну нервову систему, тому він посилює дію анальгетиків при головному болю. Крім цього, він покращує всмоктування парацетамолу. Сарідон, в цілому, характеризується високою біодоступністю та швидким розвитком аналгетичного ефекту.

Показання

Больовий синдром різної локалізації (головний біль, зубний біль, біль при ревматичних захворюваннях, дисменорея, пропасниця).

Дозування

По 1-2 таблетки 1-3 десь у день.

Форма випуску:

таблетки, що містять по 250 мг парацетамолу, 150 мг пропіфеназону та 50 мг кофеїну.

АЛКА-ЗЕЛЬТЦЕР

Склад: , лимонна кислота, бікарбонат натрію. Є добре засвоюваною розчинною лікарською формою аспірину з поліпшеними органолептичними властивостями. Натрію бікарбонат нейтралізує у шлунку вільну соляну кислоту, зменшуючи ульцерогенну дію аспірину. Крім того, він може посилювати всмоктування аспірину.

Застосовується, головним чином, при головному болю, особливо в осіб із підвищеною кислотністю у шлунку.

Дозування

Форма випуску:

"шипучі" таблетки, що містять по 324 мг аспірину, 965 мг лимонної кислотита 1625 мг натрію бікарбонату.

ФОРТАЛГІН Ц

Препарат є "шипучими" таблетками, кожна з яких містить 400 мг і 240 мг аскорбінової кислоти. Застосовується як анальгетик та антипіретик.

Дозування

По 1-2 таблетки до чотирьох разів на день.

ПЛІВАЛГІН

Випускається у вигляді таблеток, кожна з яких містить по 210 мг, 50 мг кофеїну, 25 мг фенобарбіталу і 10 мг кодеїну фосфату. Аналгезуючий ефект препарату посилений за рахунок наявності наркотичного аналгетика кодеїну та фенобарбіталу, що має седативну дію. Роль кофеїну розглянута вище.

Показання

Болі різної локалізації (головний, зубний, м'язовий, суглобовий, невралгія, дисменорея), лихоманка.

Попередження

При частому використанні, особливо у підвищеній дозі, може виникати відчуття втоми, сонливості. Можливий розвиток лікарської залежності.

Дозування

По 1-2 таблетки 3-4 десь у день.

Реопірін (Пірабутол)

До складу входять ( амідопірин) та ( бутадіон). Протягом багатьох років широко застосовувався як аналгетик. Однак він не має переваг щодо ефективностіперед сучасними НПЗЗ і значно перевищує їх за тяжкістю небажаних реакцій. Особливо високий ризик розвитку гематологічних ускладнень, тому необхідно дотримуватися всіх зазначених вище запобіжних заходів () і прагнути використовувати інші анальгетики. При внутрішньом'язовому введенні фенілбутазон зв'язується тканинами в місці ін'єкції і погано розсмоктується, що, по-перше, затримує розвиток ефекту і, по-друге, причиною частого розвитку інфільтратів, абсцесів, уражень сідничного нерва.

В даний час застосування комбінованих препаратів, що складаються з фенілбутазону та амінофеназону, у більшості країн заборонено.

Дозування

Дорослі:внутрішньо по 1-2 таблетки 3-4 десь у день, внутрішньом'язово 2-3 мл 1-2 десь у день.
У дітейне застосовується.

Форми випуску:

таблетки, що містять по 125 мг фенілбутазону та амінофеназону;
ампули по 5 мл, що містять по 750 мг фенілбутазону та амінофеназону.

БАРАЛГІН

Являє собою комбінацію ( анальгіну) з двома спазмолітиками, один з яких – пітофенон – має міотропну, а інший – фенпіверініум – атропіноподібну дію. Застосовується для усунення болю, обумовлених спазмом гладкої мускулатури (ниркова колька, печінкова колька та інші). Як і інші лікарські засоби, що мають атропіноподібну активність, протипоказаний при глаукомі та аденомі простати.

Дозування

Внутрішньо по 1-2 таблетки 3-4 рази на день, внутрішньом'язово або внутрішньовенно по 3-5 мл 2-3 рази на день. Внутрішньовенно вводять зі швидкістю 1-1,5 мл за хвилину.

Форми випуску:

таблетки, що містять по 500 мг метамізолу, 10 мг пітофенону і 0,1 мг фенпіверініуму;
ампули по 5 мл, що містять по 2,5 г метамізолу, 10 мг пітофенону і 0,1 мг фенпіверініуму.

АРТРОТЕК

Складається з і мізопростолу (синтетичний аналог ПГ-E 1), включення якого має на меті зменшити частоту і вираженість небажаних реакцій, характерних для диклофенаку, особливо гастротоксичності. Артротек за ефективністю при ревматоїдному артриті та остеоартрозі рівноцінний диклофенаку, а розвиток ерозій та виразок шлунка при його використанні відзначається значно рідше.

Дозування

Дорослі:по 1 таблетці 2-3 десь у день.

Форма випуску:

таблетки, що містять по 50 мг диклофенаку та 200 мг мізопростолу.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Champion G.D, Feng P.H„ Azuma T. та ін. NSAID-індукований gastrointestinal damage // Drugs, 1997, 53: 6-19.
2. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7 th ed. Churcill Livingstone. 1992.
3. Insel P.A. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in treatment of gout. In: Goodman & Gilman"s. The farmacological basis of therapeutics. 9 th ed. McGraw-Hill, 1996, 617-657.
4. Нестероїдні протизапальні засоби. (Редакц. Стаття) // Клин. фармакол. та фармакотер., 1994, 3, 6-7.
5. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Management gastroduo-denopathy поєднані з використанням нестероїдних анти-інфламматорій drog // Mayo Clin. Proc., 1992, 67: 354-364.
6. Espinosa L., Lipani J., Poland M., Wallin B. Perforations, ulcers і bleeds в великих, randomized, multicenter тріал намубетону compared with diclofenac, ibuprofen, naproxen і piroxicam // Rev. Esp. Reumatol., 1993, 20 (suppl. I): 324.
7. Brooks P.M., Day R.O. Nonsteroidal antiinfla mmatory drugs ¦ differences and similarities // N. Engl. J. Med., 1991, 324: 1716-1725.
8. Lieber C.S. Medical disorders of alcoholism // N. Engl. J. Med., 1995, 333: 1058-1065.
9. Guslandi M. Gastric toxicity antiplatelet therapy with low-dose aspirin // Drugs, 1997, 53: 1-5.
10. Застосовані терапіютики: клінічне використання drog. 6 th ed. Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (Eds). Vancouver. 1995.
11. Drugs of choice from the Medical Letter. Нью-Йорк. Revised ed. 1995.
12. Marcus A.L. Aspirin as prophilaxis на colorectal cancer // N. Engl.J. Med., 1995, 333: 656-658
13. Noble S, Balfour J. Meloxicam // Drugs, 1996, 51: 424-430.
14. Konstan M.W., Byard PJ., Hoppel C.L., Davis P.B. Ефект з високої дози ibuprofen у пацієнтів з cystic fibrosis // N. Engl. J. Med., 1995, 332: 848-854.
15. Perneger T.V., Whelton P.К., Klag MJ. Risk of kidney failure поєднані з використанням acetaminophen, aspirin, і нестероїдних анти-інфламаторних drog // N. Engl. J. Med, 1994, 331: 1675-1712.
16. Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 16 th ed. Berkow R. (Ed.). Merck & Co Inc., 1992.
17. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. Відображають його фармакодинамічну і фармакокінетичні властивості і терапіютичні засоби в лайному управлінні // Drugs, 1997, 53: 139-188.

Безліч патологічних змін, що відбуваються в організмі, супроводжує больовий синдром. Для боротьби з такою симптоматикою розроблено НПЗЗ, або засоби. Вони чудово знеболюють, знімають запалення, зменшують набряк. Однак препарати мають велику кількість побічних ефектів. Це обмежує можливість їх застосування для деяких пацієнтів. Сучасна фармакологія розробила НПЗЗ останнього покоління. Такі ліки значно рідше викликають неприємні реакції, але залишаються ефективними препаратами проти болю.

Принцип впливу

Чим же обумовлено вплив НПЗЗ на організм? Вони впливають на циклооксигеназ. ЦОГ має дві ізоформи. Кожна їх несе свої функції. Такий фермент (ЦОГ) зумовлює хімічну реакцію, внаслідок якої переходить у простагландини, тромбоксани та лейкотрієни.

ЦОГ-1 відповідає за вироблення простагландинів. Вони захищають слизову оболонку шлунка від неприємного впливу, впливають на функціонування тромбоцитів, а також впливають на зміну ниркового кровотоку.

ЦОГ-2 в нормі відсутня і є специфічним ферментом запалення, що синтезується завдяки цитотоксинам, а також іншим медіаторам.

Така дія НПЗЗ, як пригнічення ЦОГ-1, несе безліч побічних ефектів.

Нові розробки

Не секрет, що препарати першого покоління НПЗЗ надавали несприятливий вплив на слизову оболонку шлунка. Тому вчені поставили собі за мету - знизити небажані впливи. Було розроблено нову форму випуску. У таких препаратах діюча речовина знаходилася у спеціальній оболонці. Капсула виготовлялася з таких речовин, які в кислому середовищішлунка не розчинялися. Вони починали руйнуватися лише за потраплянні до кишечника. Це дозволило знизити подразнюючу дію на слизову оболонку шлунка. Однак неприємний механізм пошкодження стінок травного трактувсе одно зберігся.

Це змусило хіміків синтезувати нові речовини. Від попередніх препаратів вони принципово відрізнялися механізмом дії. НПЗЗ нового покоління характеризуються селективним впливом на ЦОГ-2, а також пригніченням продукції простагландинів. Це дозволяє досягати всіх необхідних ефектів - знеболювального, жарознижувального, протизапального. При цьому НПЗЗ останнього покоління дозволяють мінімізувати вплив на згортання крові, роботу тромбоцитів, слизову оболонку шлунка.

Протизапальний ефект зумовлений зниженням проникності стінок судин, а також зменшенням розвитку різноманітних запальних медіаторів. За рахунок такого впливу мінімізується подразнення нервових рецепторів больових. Вплив на певні центри терморегуляції, що у головному мозку, дозволяють НПЗС останнього покоління добре знижувати загальну температуру.

Показання до застосування

Широко відомі НПЗЗ ефекти. Вплив таких препаратів спрямований на запобігання чи зменшення запального процесу. Ці ліки дають прекрасний жарознижувальний ефект. Їх вплив на організм можна порівняти з впливом Крім того, вони забезпечують знеболювальну, протизапальну дію. Застосування НПЗС досягає широких масштабів у клінічних умовах та у повсякденному житті. На сьогодні це одні з найпопулярніших медичних ліків.

Позитивний вплив відзначається за таких факторів:

1. Хвороби опорно-рухового апарату. При різних розтяганнях, забитих місцях, артрозах ці ліки просто незамінні. Використовується НПЗЗ при остеохондрозі, артропатії. запального характеру, артрити. Ліки надають протизапальну дію при міозитах, грижах міжхребцевих дисків.
2. Сильні болі. Препарати досить успішно застосовуються при жовчних кольках, недугах гінекології. Вони усувають головний більнавіть мігрень, нирковий дискомфорт. НПЗЗ успішно застосовують для пацієнтів у післяопераційний період.
3. Висока температура. Жарознижувальний ефект дозволяє використовувати препарати при недугах різноманітного характеру і дорослим, і дітям. Такі ліки ефективні навіть за лихоманки.
4. Тромбоутворення. Препарати НПЗЗ є антиагрегантами. Це дозволяє їх застосовувати при ішемії. Вони є профілактичним засобом від інфаркту та інсульту.

Класифікація

Близько 25 років тому було розроблено лише 8 груп НПЗЗ. Сьогодні це число збільшилося до 15. Проте точну цифрунавіть медики назвати не беруться. З'явившись на ринку, досить швидко завоювали широку популярність НПЗЗ. Препарати витіснили опіоїдні анальгетики. Оскільки вони, на відміну останніх, не провокували пригнічення дихання.

Класифікація НПЗЗ передбачає поділ на дві групи:

1. Старі препарати (перше покоління). До цієї категорії входять відомі ліки: "Цитрамон", "Аспірин", "Ібупрофен", "Напроксен", "Нурофен", "Вольтарен", "Діклак", "Діклофенак", "Метіндол", "Мовімед", "Бутадіон".
2. Нові НПЗЗ (друге покоління). За останні 15-20 років фармакологія розробила відмінні препарати, такі як "Моваліс", "Німесіл", "Найз", "Целебрекс", "Аркоксіа".

Однак це не єдина класифікація НПЗЗ. Ліки нового покоління поділяються на некислотні похідні та кислоти. Спочатку розглянемо останню категорію:

1. Саліцилат. Дана група НПЗЗ містить препарати: «Аспірин», «Дифлунізал», «Лізинмоноацетилсаліцилат».
2. Піразолідини. Представниками такої категорії є препарати: Фенілбутазон, Азопропазон, Оксифенбутазон.
3. Оксиками. Це найінноваційніші НПЗЗ нового покоління. Список препаратів: "Піроксикам", "Мелоксикам", "Лорноксикам", "Теноксикам". Ліки недешеві, проте їхній вплив на організм триває значно довше, ніж інших НПЗЗ.
4. Похідні фенілоцтової кислоти. Така група НПЗЗ містить кошти: «Диклофенак», «Толметин», «Індометацин», «Етодолак», «Суліндак», «Ацеклофенак».
5. Препарати антранілової кислоти. Основним представником є ​​ліки "Мефенамінат".
6. Засоби пропіонової кислоти. Ця категоріямістить безліч прекрасних НПЗЗ. Список препаратів: "Ібупрофен", "Кетопрофен", "Беноксапрофен", "Фенбуфен", "Фенопрофен", "Тіапрофенова кислота", "Напроксен", "Флурбіпрофен", "Пірпрофен", "Набуметон".
7. Похідні ізонікотинової кислоти. Основні ліки «Амізон».
8. Препарати піразолону. До цієї категорії належить відомий засіб"Анальгін".

До некислотних похідних належать сульфонаміди. До цієї групи входять препарати: "Рофекоксиб", "Целекоксиб", "Німесулід".

Побічні ефекти

НПЗЗ нового покоління, список яких наведено вище, відрізняються ефективним впливомна організм. При цьому вони практично не впливають на функціонування шлунково-кишкового тракту. Відрізняє ці препарати ще один позитивний момент: НПЗЗ нового покоління не надають руйнівного впливу на хрящові тканини.

Однак навіть такі ефективні засоби здатні спровокувати низку небажаних ефектів. Їх слід знати, особливо якщо застосовується препарат довгий час.

Основними побічними ефектами можуть стати:

• запаморочення;
• сонливість;
• головний біль;
• стомлюваність;
• почастішання серцебиття;
• підвищення тиску;
• невелика задишка;
• сухий кашель;
• порушення травлення;
• поява білка в сечі;
• підвищена активність печінкових ферментів;
• шкірний висип (точковий);
• затримка рідини;
• алергія.

При цьому пошкодження слизової оболонки шлунка не спостерігається при прийомі нових НПЗЗ. Препарати не викликають загострення виразки із виникненням кровотечі.

Найкращі протизапальні властивості мають препарати фенілоцтової кислоти, саліцилати, піразолідони, оксиками, алканони, ліки пропіонової кислоти та сульфонаміду.

Від суглобових болів найбільш ефективно позбавляють медикаменти "Індометацин", "Диклофенак", "Кетопрофен", "Флурбіпрофен". Це найкращі НПЗЗ при остеохондрозі. Вищезгадані ліки, за винятком препарату «Кетопрофен», мають виражений протизапальний ефект. До цієї категорії належить засіб «Піроксикам».

Ефективними анальгетиками є препарати Кеторолак, Кетопрофен, Індометацин, Диклофенак.

Лідером серед НПЗЗ останнього покоління став препарат «Моваліс». Цей засіб дозволяється застосовувати тривалий період. Протизапальними аналогами ефективних ліків є препарати «Мовасін», «Мірлокс», «Лем», «Артрозан», «Мелокс», «Мелбек», «Месіпол» та «Амелотекс».

Препарат «Моваліс»

Даний препарат випускається у вигляді таблеток, ректальних супозиторіїв і розчину для внутрішньом'язового введення. Засіб відноситься до похідних енолової кислоти. Відрізняється препарат відмінними знеболюючими та жарознижувальними властивостями. Встановлено, що практично при будь-яких запальних процесах ці ліки приносять сприятливий ефект.

Показаннями до застосування препарату є остеоартроз, анкілозуючий спондилоартрит, ревматоїдний артрит.

Однак слід знати, що існують і протипоказання до прийому засобу:

• підвищена чутливістьдо будь-якого з компонентів ліків;
• виразкова хвороба у стадії загострення;
• тяжка ниркова недостатність;
• виразкова кровотеча;
• тяжка печінкова недостатність;
• вагітність, годування дитини;
• тяжка серцева недостатність.

Чи не приймається препарат дітьми до 12 років.

Дорослим пацієнтам, у яких діагностується остеоартроз, рекомендується застосовувати за добу по 7,5 мг. У разі потреби така доза може збільшуватись у 2 рази.

При ревматоїдному артриті та анкілозуючому спондиліті добовою нормою 15 мг.

Обережно повинні приймати препарат пацієнти, схильні до виникнення побічних ефектів. Люди, у яких виражена ниркова недостатність та які перебувають на гемодіалізі, повинні приймати не більше 7,5 мг протягом доби.

Вартість препарату «Моваліс» у таблетках по 7,5 мг № 20 становить 502 рубля.

Думка споживачів про ліки

Відгуки багатьох людей, які схильні до сильних болів, свідчать, що препарат «Моваліс» - найкращий засіб для тривалого прийому. Він добре переноситься пацієнтами. Крім того, його тривале перебування в організмі уможливлює одноразовий прийом ліків. Дуже важливим фактором, на думку більшості споживачів, є захист хрящових тканин, оскільки препарат не чинить на них негативного впливу. Це дуже важливо для пацієнтів, які застосовують артроз.

Крім цього, ліки відмінно позбавляють різних болів - зубної, головної. Особливу увагу звертають пацієнти на значний перелік побічних ефектів. Під час прийому НПЗЗ лікування, незважаючи на застереження виробника, не ускладнилося неприємними наслідками.

Препарат "Целекоксиб"

Дія цього засобу спрямована на полегшення стану пацієнта при остеохондрозі та артрозі. Препарат добре усуває больовий синдром, ефективно знімає запальний процес. Несприятливого впливу систему травлення виявлено був.

Показання до застосування, наведені в інструкції, є:

• остеоартроз;
• ревматоїдний артрит;
• анкілозуючий спондилоартрит.

Цей препарат має низку протипоказань. Крім того, ліки не призначені для дітей віком до 18 років. Особливої ​​обережності необхідно дотримуватись людей, у яких діагностується серцева недостатність, оскільки засіб збільшує схильність до затримки рідини.

Вартість препарату варіюється, залежно від упаковки, близько 500-800 рублів.

Думка споживачів

Досить суперечливі відгуки про ці ліки. Деякі пацієнти завдяки цьому засобу змогли перемогти суглобовий біль. Інші хворі стверджують, що препарат не допоміг. Таким чином, даний засібне завжди виявляється ефективним.

Крім того, не варто приймати препарат самостійно. У деяких європейських країнах ці ліки заборонені, оскільки вони мають кардіотоксичну дію, що досить несприятливо для серця.

Препарат «Німесулід»

Дані ліки мають не тільки антизапальну та антиболеву дію. Засіб має антиоксидантні властивості, завдяки яким препарат інгібує речовини, що руйнують хрящові тканини і колагенові волокна.

Застосовується засіб при:

• артритах;
• артроз;
• остеоартроз;
• міалгії;
• артралгії;
• бурситах;
• лихоманці;
• різних больових синдромах.

При цьому аналгетичний ефект ліки дуже швидко. Як правило, пацієнт відчуває полегшення протягом 20 хвилин після прийому препарату. Саме тому цей засіб дуже ефективний при гострих нападоподібних болях.

Практично завжди ліки чудово переносяться хворими. Але іноді можливе виникнення побічних ефектів, таких як запаморочення, сонливість, біль голови, нудота, печія, гематурія, олігурія, кропив'янка.

Засіб не дозволено до прийому вагітним жінкам та дітям до 12 років. З особливою обережністю повинні приймати препарат Німесулід люди, у яких спостерігається артеріальна гіпертензія, порушено функціонування нирок, зору або серця.

Ціна ліків у середньому становить 76,9 рублів.

Нестероїдні протизапальні препарати – це велика група фармакологічних засобів, що характеризуються вираженою протизапальною, аналгетичною та антипіретичною дією.

Зверніть увагу:нестероїдні протизапальні препарати (засоби) позначаються абревіатурою НПЗП чи НПЗЗ.

Важливо:таке поширене знеболювальне і, якПарацетамол , не відноситься до групи НПЗЗ, тому що воно не впливає на запальний процес, і застосовується тільки для усунення симптомів.

Як діють нестероїдні протизапальні засоби?

Дія нестероїдних протизапальних засобів спрямована на пригнічення вироблення ферменту циклооксигенази (ЦОГ), який у свою чергу відповідає за синтез біологічно активних речовин – тромбоксану, простагландинів (ПГ) та простациклінів, що виконують функцію медіаторів запалення. Зниження рівня продукції ПГ сприяє зменшенню або повному усуванню запального процесу.

Різні різновиди циклооксигенази присутні в ряді органів і тканин. Фермент ЦОГ-1 зокрема відповідає за нормальне кровопостачання слизової оболонки органів травлення та підтримання стабільного рН шлунка за рахунок зниження синтезу соляної кислоти.

ЦОГ-2 в нормі в тканинах присутній у незначних кількостях, або взагалі не виявляється. Підвищення його рівня безпосередньо пов'язане з розвитком запалення. Препарати, що вибірково інгібують активність цього ферменту, діють безпосередньо на патологічне вогнище. Завдяки цьому не виявляється опосередкованого негативного впливу на органи травного тракту.

Зверніть увагу:ЦОГ-3 не впливає на динаміку запального процесу, але відповідає за розвиток болю та гарячкової реакції, обумовленої гіпертермією (підйомом загальної температури тіла).

Класифікація нестероїдних протизапальних засобів для суглобів

За вибірковістю впливу всі НПЗЗ поділяються на:

1. Неселективні, що інгібують всі типи ЦОГ, але переважно – ЦОГ-1.
2. Неселективні, що впливають і на ЦОГ-1, і ЦОГ-2.
3. Селективні інгібітори ЦОГ-2.

До першої групи належать:

• Ацетилсаліцилова кислота;
• Піроксикам;
• Індометацин;
• Напроксен;
• Диклофенак;
• Кетопрофен.

Представником другої категорії є Лорноксикам.

До третьої групи зараховують:

• Німесулід;
• Рофекоксиб;
• Мелоксикам;
• Целекоксиб;
• Цедолак.

Важливо:Ацетилсаліцилова кислота та Ібупрофен в основному знижують температуру тіла, а Кеторолак (Кеторол) – знижує інтенсивність больового синдрому. Для зменшення запалення суглобів вони є малоефективними, і можуть застосовуватися тільки для симптоматичної терапії.

Фармакокінетика

Системні НПЗЗ при прийомі per os дуже швидко абсорбуються. Вони характеризуються високою біодоступністю (вона варіює від 70 до 100%). Процес всмоктування дещо сповільнюється у разі підвищення рН шлунка. Найбільш високий вмісту сироватці крові досягається через 1-2 години після прийому.

Якщо ЛЗ вводиться внутрішньом'язово, відбувається його кон'югація (сполука) з протеїнами плазми (рівень зв'язування – до 99%). Активні комплекси, що утворилися, вільно проникають у суглобові тканини і синовіальну рідину, переважно концентруючись в осередку запалення.

Активні речовини НПЗП та їх метаболіти екскретуються нирками.

Протипоказання

Жінкам вкрай небажано застосовувати для лікування суглобів системні нестероїдні протизапальні засоби (ентеральні або парентеральні форми) у період вагітності. Деякі ЛЗ цієї категорії можуть бути призначені лікарем, якщо передбачувана користь для матері вище, ніж можливий ризикдля плоду.

До протипоказань також ставляться:

• індивідуальна підвищена чутливість до препарату;
• та ерозії органів ШКТ;
• лейкопенія;
• тромбопенія;
• та (або) печінкова недостатність.

Побічні ефекти нестероїдних протизапальних засобів

Препарати, що інгібують ЦОГ-1, здатні спровокувати розвиток або загострення захворювань ШКТ – у тому числі – гіперацидного та виразково-ерозивних уражень стінок органів травного тракту.

Побічні ефекти, що часто відзначаються – це диспептичні розлади ( , тяжкість «під ложечкою», ).

Регулярне застосування НПЗПабо перевищення рекомендованих дозувань нерідко стає причиною порушення зсідання крові, що проявляється кровотечами. При тривалому використанні можливе зниження кількості клітин крові, аж до розвитку такого тяжкого захворювання як апластична анемія.

Багато нестероїдних протизапальних засобів надають нефротоксичну дію, призводячи до зниження функціональної активності нирок, і провокуючи . При тривалому застосуванні вони сприяють розвитку нефропатиї. Препарати можуть негативно впливати і на функції печінки.

Існує також можливість розвитку бронхоспазму на фоні прийому нестероїдних протизапальних препаратів для лікування суглобів.

Специфіка терапії протизапальними засобами

Усі засоби цієї групи повинні застосовуватися лише за призначенням лікаря з подальшим контролем динаміки запального процесу. Про всі негативні зміни стану пацієнт повинен негайно повідомити лікаря. Терапія проводиться мінімально ефективними дозамипротягом мінімально можливого терміну!

Препарати у вигляді капсул або таблеток бажано приймати після їжі, запиваючи великою кількістю рідини (краще чистої води). Так можна зменшити шкідливу дію ЛЗ на слизову оболонку органів травного тракту.

При місцевому використанніпротизапальних гелів та мазей ймовірність розвитку побічних ефектів практично нульова, оскільки активні інгредієнти майже не потрапляють у системний кровотік.

Окремі НПЗЗ для лікування запалення суглобів

При виборі препарату лікар враховує характер захворювання, ступінь патологічного процесу, а також індивідуальні особливості організму пацієнта (в т.ч. наявність хронічних захворювань та вік).

Найчастіше застосовують:

Індометацин

Ці ліки випускаються у вигляді капсул і таблеток. Стандартні разові дози – від 25 до 50 мг, а кратність прийому – 2-3 рази на день. На тлі прийому Індометацину характерні для нестероїдних протизапальних засобів побічні ефекти виявляються особливо часто, тому перевага все частіше віддається іншим, більш безпечним засобам.

Диклофенак

Аналогами цього препарату є Вольтарен, Наклофен та Диклак. Диклофенак виробляється фармакологічними компаніями у формі таблеток та капсул, ін'єкційного розчину, гелів для нанесення в ділянці хворого суглоба та у вигляді свічок. Внутрішньо він призначається в дозі 50-75 мг 2-3 рази на день, а добова доза не повинна перевищувати 300 мг. Розчин вводиться в/м (у сідницю) по 3 мл з дотриманням часового інтервалу між щонайменше 12 годин. Ін'єкції проводяться курсами трохи більше 5-7 днів. Гель потрібно наносити у проекції ураженого суглоба 2-3 десь у день.

Цедолак

Аналог препарату – Етол Форт. Цедолак випускається в капсулах по 400 мг. Він характеризується селективністю, переважно інгібуючи активність ЦОГ-2. Засіб призначається як для невідкладної допомоги, так і для курсової терапії, анкілозуючого спондилоартриту та остеоартрозу Разова доза - 1 капсула (1-3 рази на добу після їди). Якщо є необхідність у проведенні курсу, лікар коригує дозування кожні 2-3 тижні після оцінки динаміки процесу. Побічні ефекти проявляються порівняно рідко.

Важливо:Цедолак може зменшувати ефективність деяких ліків зниження артеріального тиску.

Ацеклофенак

Аналоги препарату – Зеродол, Диклотол та Аертал. Ацеклофенак – це хороша альтернатива Диклофенаку щодо ефективності. Він виробляється в таблетках по 100 мг, і застосовується як для термінового усунення симптоматики, так і для курсового лікування. Приймати пігулки доцільно по 1 шт. 2 десь у день під час їжі. На фоні прийому можливі і болі в абдомінальній ділянці (симптоми відзначаються майже у 10% пацієнтів), тому лікування суглобів доцільно проводити мінімально ефективними дозами та короткими курсами.

Піроксикам

Ліки випускаються у таблетках по 10 мг та вигляді розчину для ін'єкцій; аналог Піроксикаму - Федін-20. Активна речовина проникає у синовіальну рідину суглобів, діючи безпосередньо в осередку запалення. Залежно від нозологічної форми та активності процесу (вираженості симптоматики) дозування варіюють від 10 до 40 мг на день (приймаються одномоментно або поділяються на кілька прийомів). Аналгезуючий ефект розвивається вже через 30 хвилин після прийому таблеток і зберігається в середньому на добу.

Теноксикам

Теноксикам (Тексамен-Л) продається у вигляді порошку для приготування ін'єкційного розчину для внутрішньом'язового введення. Стандартне дозування – 2 мл, що відповідає 20 мг активної речовини (вводиться 1 раз на добу). При період загострення рекомендовано курсове лікування протягом 5 днів (щодня пацієнту вводять до 40 мг).

Лорноксикам

Ліки випускаються у таблетках (по 4 та 8 мг), а також у вигляді порошку (8 мг) для розведення. Аналоги – Лоракам, Ксефокам та Ларфікс. Звичайне дозування Лорноксикаму – від 8 до 16 мг 2-3 рази на добу перед їдою. Таблетки слід запивати великим об'ємом рідини. Розчин призначений для введення внутрішньовенно або внутрішньом'язово по 8 мг 1-2 рази на добу. Гранично допустима доза для ін'єкційної форми – 16 мг.

Важливо:особливу обережність при лікуванні Лораксикамом потрібно дотримуватися хворим, які страждають на захворювання шлунка.

Німесулід

До найбільш поширених аналогів цього препарату відносяться Німесил, Ремесулід та Німегезик. Даний НПЗП виробляється у формі гранул для приготування суспензії, у таблетках по 100 мг та формі гелю для місцевого зовнішнього застосування. Рекомендована доза – 100 мг 2 рази на день після їди. Гель рекомендується наносити на шкіру в проекції ураженого суглоба легкими рухами, що втирають 2-4 рази на день.

Важливо:пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю призначаються менші дози. Препарат має гепатотоксичну дію.

Мелоксикам

Інші торгові назви Мелоксикаму – Мелокс, Рекокс, Моваліс та Ревмоксикам. Цей засіб для лікування запалення суглобів виробляється у вигляді таблеток по 7,5 або 15 мг, а також у формі розчину в ампулах по 2 мл (що відповідає 15 мг активного компонента) та свічок для ректального введення.

Препарат вибірково пригнічує ЦОГ-2; він вкрай рідко негативно впливає на шлунок і не призводить до нефропатій. На початку курсового лікування Мелоксикам призначається для внутрішньом'язового введення (по 1-2 мл), а в міру зниження активності запального процесу пацієнту призначаються таблетки. Разове дозування цього НПЗП – 7,5 мг, а кратність прийому – 1-2 рази на добу.

Рофекоксиб

Рофекоксиб (інша торгова назва – Денебол) продається в аптеках у вигляді розчину для ін'єкцій (ампули по 2 мл містять 25 мг активної речовини) та у таблетках. Ступінь негативного впливу цього НПЗП на нирки та ШКТ у цих ліків вкрай низький. Стандартна терапевтична доза – 125-25 мг. Кратність прийому (або внутрішньом'язового введення) – 1 раз на день. При інтенсивних болях суглобів на початку курсу пацієнту призначають по 50 мг Рофекоксибу.

Целекоксиб

Цей селективний інгібітор ЦОГ-2 виробляється у вигляді капсул, що містять 100 або 200 мг активної речовини. Аналоги Целекоксибу – це Флогоксиб, Ревмоксиб, Целебрекс та Зіцел. Нестероїдні протизапальні засоби вкрай рідко провокують розвиток або загострення гастроентерологічних патологій, якщо суворо дотримується запропонована схема лікування. Рекомендована добова доза – 100-200 мг (одноразово або в 2 прийоми), а максимальна – 400 мг.

1. Селективні інгібітори ЦОГ-1 – кислота ацетилсаліцилова в малих дозах.

2. Неселективні інгібітори ЦОГ-1 та ЦОГ-2 – більшість НПЗЗ.

3. Препарати з переважним впливом на ЦОГ-2 – мелоксикам, німесулід.

4. Високоселективні інгібітори ЦОГ-2 – целекоксиб, рофекоксиб.

Фармакодинаміка. Основним механізмом протизапальної дії НПЗЗ, як і аналгетиків-антипіретиків, є пригнічення циклооксигенази (ЦОГ) – ключового ферменту, що бере участь у перетворенні арахідонової кислоти на ендопероксиди, з яких синтезуються простагландини та тромбоксан.

У вогнищі запалення під дією різних факторів, що ушкоджують, активується фермент фосфоліпаза А, (ФЛА,), під впливом якої з фосфоліпідів клітинних мембран і звільняється арахідонова кислота. Простагландини (ПГ) є медіаторами та модуляторами запалення, больового синдрому та лихоманки.

Інгібування ЦОГ різко скорочує рівень ПГ, відповідальних основні симптоми запалення: набряк, розширення судин, жар, біль, т. е. терапевтичною мішенню протизапальних препаратів є фермент ЦОГ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 і ЦОГ-3. Перша бере участь у найважливіших фізіологічних процесах, зокрема у синтезі простацикліну та інших простагландинів, що регулюють цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, функцію тромбоцитів та кровообіг у нирках. Рівень ЦОГ-2 у нормальних умовах низький та зростає під впливом цитокінів та інших протизапальних агентів. Цей фермент бере участь у синтезі простаноїдів, необхідних для розвитку та підтримки запалення, тому протизапальна дія нестероїдних протизапальних засобів зумовлена ​​пригніченням ЦОГ-2, а побічні реакції – ЦОГ-1, ЦОГ-3 функціонує у структурах ЦНС.

Для препаратів нового покоління (мелоксикам, месулід, теноксикам, лоріоксикам, ельдерин, солпафлекс, набуметон та ін.) характерним у механізмі дії від традиційних НПЗЗ є вибіркове пригнічення ПГ, що призводить до вираженої протизапальної активності нових препаратів і одночасно до низького ступеня розвитку ускладнень за її тривалому застосуванні.

Високоселективним специфічним інгібітором ЦОГ-2 є целекоксиб, він має дуже низьку спорідненість із ЦОГ-1, тому не впливає на синтез тих ПГ, які відповідають за фізіологічні процеси у слизовій оболонці шлунка та тромбоцитах.

Механізм дії НПЗЗ пов'язаний також з багатьма ланками патогенезу запалення, болю та лихоманки та включає ряд процесів.

Так, пригнічення протизапальними засобами ексудативної фази запалення є наслідком зниження активності медіаторів запалення – ПГ, брадикініну, гістаміну, серотоніну, що веде до зменшення проникності. судинної стінки. При запаленні відбувається вивільнення та взаємодія ПГ та інших медіаторів запалення.

Простагландини сенсибілізують ноцирецептори, судини, тканини, підвищують і реактивність до дії неспецифічних медіаторів запалення (гістамін, серотонін, кінін, комплемент, мікросомальні ферменти). У свою чергу гістамін відіграє роль пускового механізму запалення, розширює мікросудини, підвищує їхню проникність.

Серотонін також підвищує проникність судин. Кініни можуть викликати основні прояви запалення - розширення судин, біль, посилювати відповідні ефекти гістаміну та серотоніну, біосинтез ПГЕ та ПГЕ2. Поряд з медіаторною роллю ПГ можуть бути модуляторами запалення, впливаючи на агрегацію тромбоцитів (пригнічують біосинтез тромбоксану). На пізніх стадіях запалення беруть участь комплемент, лізосомальні ферменти та інші медіатори (кініни, лейкотрієни). Важливим компонентом механізму дії є місцевий ефект: вони попереджають вихід із клітини лізосомальних ферментів і зменшують ступінь розвитку запального процесу.

Антигіалуронідазна активність НПЗЗ також сприяє зменшенню проникності (протинабряковий ефект) судин і клітинних мембран в осередку запалення.

Нестероїдні протизапальні засоби пригнічують окисне фосфорилювання, що порушує синтез глікозаміногліканів, а це гальмує процеси проліферації; пригнічує розвиток фіброзної фази запалення при ревматизмі.

Гальмуючи вільнорадикальні реакції, НПЗЗ зменшують тим самим рівень вільних радикалів кисню, які ушкоджують клітинні мембрани в місці запалення та сприяють його поширенню.

Ці протизапальні засоби блокують утворення АТФ і цим зменшують енергозабезпечення запальної реакції.

Зниження інтенсивності запальної реакції, набряку тканин під впливом НПЗЗ супроводжується зменшенням больових відчуттів. Знижуючи утворення ПГЕ, і ПГЕ2, НПЗЗ зменшують їх потенціюючу дію на больові рецептори і надходження больових імпульсів до ЦНС. Крім того, препарати цієї групи обмежують накопичення ПГ у структурах головного мозку, що беруть участь у сприйнятті болю. Це призводить до зменшення больового синдрому, особливо пов'язаного із запальною реакцією – центральний механізм. Значення протизапальних властивостей НПЗЗ у зниженні болю обумовлено також і суто механічними факторами. Зменшення набряку знижує тиск на барорецептори, сприяє ослабленню больових відчуттів – периферичний механізм.

Жарознижувальний ефект НПЗЗ пов'язаний з їх здатністю пригнічувати синтез ПГ та інших пірогенів, що викликають гіпертермічну реакцію, а також з пригнічуючим впливом на центральні механізми температурної реакції. НПЗЗ зменшують вміст ПГ у спинномозковій рідині та знижують активуючий вплив пірогенів на центр терморегуляції в гіпоталамусі. Це зумовлює збільшення тепловіддачі та посилення потовиділення внаслідок зниження температури тіла.

Амізон має імуномодулюючий ефект, посилюючи гуморальний та клітинний імунітет, впливаючи на фактори природної протимікробної резистентності (рівень лізоциму). Амізон є активним пероральним індуктором ендогенного інтерферону. Імуномодулюючі властивості є також у кислоти мефенамової.

Нестероїдні протизапальні засоби (ацетилсаліцилова кислота, ацетилсалі-цилат лізину, кетопрофен, диклофенак-натрій, ніфедипінова кислота, індометацин, артротек, анапірин) властивий також антиагрегантний ефект. Десенсибілізуюча дія характерна для індометацину, диклофенак-натрію, ацетилсаліцилової кислоти.

За ступенем протизапальної активності НПЗЗ можна розташувати наступним чином: індометацин = диклофенак > мелоксикам > німесулід > піроксикам > кетопрофен > напроксен > ібупрофен > ацетилсаліцилова кислота.

Ненаркотичний аналгетик парацетамол (параацетамінофен) має високу аналгетичну та антипіретичну активність, але протизапальний ефект у нього практично відсутній. Вже у невеликих дозах він пригнічує ізоформу ЦОГ-3 у структурах ЦНС і впливає цей фермент у периферичних тканинах.

Саліцилати[ред.]

Кислота ацетилсаліцилова(аспірин) - НПЗЗ, що використовується в клініці більше 100 років. Нині щорічно виробляється близько 50 тисяч тонн аспірину.

Фармакокінетика. Кислота ацетилсаліцилова (АСК) всмоктується у шлунку та верхніх відділах тонкої кишки. Латентний період становить 30 хв, максимальний вміст у плазмі крові спостерігається через 2 години, тривалість дії – 4-6 годин. Як протизапальний засіб АСК призначають у добовій дозі 3-4 г (до 6 г). Кінетика АСК залежить від дози: при застосуванні дози 300-400 мг її рівень у плазмі підвищується пропорційно, при збільшенні разової дози препарату до 1-2 г його концентрація в плазмі крові зростає непропорційно швидко, що може призвести до розвитку інтоксикації, тому разова доза має перевищувати 1 р.

Використовується при ревматизмі, інфекційно-алергічному міокардиті, ревматоїдний поліартрит, системний червоний вовчак та ін Похідні саліцилової кислоти застосовують переважно при запальних процесах і больових синдромах помірної сили (міозит, міалгія, артралгія, невралгія, зубний, головний біль, дисменоррея). Як антиагрегант АСК діє на початкову фазу тромбоутворення у невеликих дозах – 0,08-0,3 г на день або через день. У таких дозах препарат порушує синтез тромбоксану А шляхом ацетилювання ЦОГ. Антиагрегантна дія зберігається протягом 4-7 днів, оскільки інгібуючий вплив на ЦОГ тромбоцитів необоротний. У зазначених дозах АСК призначають для попередження післяопераційних тромбів, за наявності тромбофлебітів, тромбозу судин сітківки, порушення мозкового кровообігу, а також для профілактики тромбозмболічних ускладнень при стенокардії та інфаркті міокарда.

Лізин ацетилсаліцилат - водорозчинна форма АСК - застосовується для парентерального введення.

Бен-гей- комбінований препарат групи саліцилатів, до складу якого входять метил саліцилат і ментол, виявляє виражену аналгетичну та розігрівальну дію. Використовується для місцевого застосуванняпри м'язовому та суглобовому болю. У формі мазі, спортивного бальзаму використовується для зняття м'язової напруги перед тренуваннями та після них, а також – для зняття больового синдрому при міалгії та артралгії.

Побічні ефекти:Ускладнення терапії саліцилатами пов'язані з подразненням слизової оболонки. Блокада ПГ слизової оболонки, які пригнічують секрецію хлористоводневої кислоти та підвищують виділення слизу, призводить до загострення виразкової хворобишлунку. Можливий розвиток алергічних реакцій у вигляді висипу, напади бронхіальної астми, анафілактичний шок. У вагітних саліцилат Moiyr затримувати наступ родової діяльності, в кінці вагітності можуть сприяти передчасному розв'язанню боталової протоки, що призводить до народження дитини з відповідною серцевою патологією. У випадках тривалого застосування розвивається хронічне отруєння- саліцизм, що характеризується головним болем, зниженням слуху, порушенням свідомості, пригніченням, сонливістю, нудотою, блюванням, діареєю, респіраторним алкалозом. Ці негативні явища зникають після скасування АСК. Гостро отруєння АСК може розвиватися, якщо разова доза перевищує 2 г (у дітей – 1 г). До описаної симптоматики приєднуються підвищення температури тіла, тривога, галюцинації, маніакальний стан, судоми, кома. Спостерігаються дегідратація та кетоз, метаболічний ацидоз, розвиваються геморагії. Такі хворі підлягають лікуванню у стаціонарі з метою ліквідації дегідратації, порушень кислотно-лужної рівноваги. Для виведення АСК з організму шлунок промивають розчином натрію гідрокарбонату, призначають адсорбенти, здійснюють форсований діурез, перитонеальний діаліз або гемодіаліз. внутрішньовенно вводять вікасол, розчин натрію гідрокарбонату, глюкози, калію хлориду; проводять переливання крові, обкладають хворого на компрес з льодом.

Фенілбутазон (бутадіон)відрізняється від інших піразолонів більш вираженою протизапальною активністю, ніж у саліцилатів, проте аналгезуючий і жарознижувальний ефекти у бутадіону слабші, ніж у них. Основні ускладнення при використанні препарату – порушення гемопоезу: апластична анемія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

При прийомі бутадіону та інших НПЗЗ порушується репарація хряща суглобів та субхондріальних відділів кісткової тканини, що може призвести до утворення вогнищ деструкції та кіст. При цьому НПЗЗ зменшують біль та явища синовіту, але не затримують дегенеративно-дистрофічних змін у тканинах суглобів, тому їх рекомендують застосовувати лише у період загострення запального процесу.

Враховуючи наявність великої кількості побічних ефектів, бутадіон в даний час використовують для зовнішнього застосування у вигляді 5% мазі.

Мефенамова кислота з аналгетичної дії перевищує АСК. Ніфлуфенамова кислота у вигляді гелю та крему більш активна, ніж мефенамова кислота.

Індометацинмає виражену протизапальну, аналгетичну та жарознижувальну активність, його застосовують внутрішньо по 25-50 мг 2-3 рази на день. Швидко та майже повністю адсорбується з кишечника. Максимальна дія розвивається через 2 години, період напіввиведення становить 7 годин. Індометацин - один з найбільш активних протизапальних засобів при ревматоїдному артриті, періартритах, анкілостомозуючому спондиліті (хвороба Бехтерева), остеоартрозах, подагрі, запальних захворюваннях системи з'єднувальної тканини. Застосовують його тривалий час, при різкій відміні препарату патологічний процес може загостритись.

Побічні ефекти:зустрічаються у 25-50% хворих навіть при застосуванні препарату у невеликих дозах, особливо у дітей віком до 7 років. Характерні диспепсичні розлади, що має ульцерогенну дію. Для профілактики негативного впливу на шлунково-кишковий тракт препарат необхідно приймати після їжі, запивати молоком або розчином натрію гідрокарбонату, застосовувати антацидні засоби.

Індометацин може викликати мігренеподібний головний біль, запаморочення, розпливчастість зорового сприйняття, депресію. Ці явища особливо небезпечні в осіб, професія яких потребує швидкої психологічної та фізичної реакції. Іноді препарат викликає алергічні реакції, гранулоцитопенію, ураження печінки та нирок. Протипоказаний при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, при бронхіальній астмі. Його не слід призначати жінкам у період вагітності та лактації. Індометацинова мазь поєднує в собі високоефективну діючу речовину та зручну лікарську форму, що забезпечує високу біодоступність препарату, а також відсутність системних побічних ефектів.

Ібупрофен- похідне пропіонової кислоти; за силою протизапальної дії слабше за індометацин. Має аналгетичну та жарознижувальну дію. Як протизапальний засіб застосовують у добовій дозі 0,6-1,2 г. Призначають внутрішньо 3-4 рази на добу при ревматоїдному артриті, що деформує остеоартроз, анкілозуючий спондильоз, особливо якщо хворі не переносять АСК. Ібупрофен іноді спричиняє диспепсичні розлади, алергічні реакції. Можлива перехресна алергія із пеніциліном. Описано випадки гранулоцитопенії.

Диклофенак-натрій (ортофен, вольтарен)- похідне фенілоцтової кислоти - за силою протизапальної дії перевершує ібупрофен, має аналгезуючий і жарознижувальний ефект і низьку токсичність, не викликає деградації глікозаміногліканів і колагену в суглобах. При прийомі внутрішньо максимальний ефектрозвивається через 2 год і триває 6-7 год. Застосовують при ревматизмі, артрозах, спондилоартрозах. Препарат добре переноситься, іноді спостерігаються диспепсичні розлади, алергічні реакції. При тривалому застосуванні можлива ульцерогенна дія. Протипоказаний при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, у першому триместрі вагітності. При тривалому застосуванні слід контролювати картину крові.

Кетопрофенпригнічує агрегацію тромбоцитів, протизапальний ефект при суглобовому синдромі настає до кінця першого тижня.

Піроксикам- похідне оксикаму, чинить сильну протизапальну дію, добре всмоктується при пероральному прийомі. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 3-5 годин, період напіввиведення становить 48-50 годин, добова доза – 20-40 мг (при збільшенні її до 60 мг дія зростає, але збільшується і кількість побічних ефектів). Застосовують препарат 1-2 рази на день. Досить високий ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч, що пояснюється великим періодом напіввиділення.

Лорноксикамдещо перевищує піроксикам за активністю. Мелоксикам переважно впливає на ЦОГ-2 та викликає менше побічних ефектів з боку травного каналу.

Основні побічні ефекти, які спостерігаються при застосуванні НПЗЗ - неселективних інгібіторів ЦОГ, наведено в таблиці 2.15.

Лікування запальних захворюваньсполучної тканини ревматоїдного характеру - важкий і складний процес, Що вимагає підтримки певної послідовності. На початку захворювання використовують НПЗЗ, головна мета їх застосування – пригнічення запального процесу, зменшення болю, ригідності м'язів та суглобів. Водночас вони не змінюють перебігу захворювання. Модифікувати перебіг захворювання можуть препарати базисної терапії.

Засоби базисної терапії, що застосовуються при лікуванні ревматоїдного артриту, системних та інших захворювань сполучної тканини

У патогенезі цих захворювань важливу роль відіграє гіперчутливість уповільненого типу. У її здійсненні беруть участь цитотоксичні Т-лімфоцити, що руйнують клітини, що мають на своїй поверхні антигени; сенсибілізовані Т-лімфоцити, які за допомогою своїх лімфокінів рекрутують моноцити, перетворюючи їх на макрофаги, активують секрецію і функцію останніх, що полягають у цитотоксичності, фагоцитозі пошкоджених клітин та ін. Але в патологічно зміненій синовіальній оболонці суглобів (при ревматоїдному патології виявлено і імунні комплекси (тобто Ig та компоненти системи комплементу), та макрофаги, які звільняють протеолітичні ферменти, вільні радикали кисню, різні цитокіни тощо.

У розгортанні патологічного процесу одну з ключових функцій виконує моно-кін - інтерлейкін-1 (ІЛ-1), що продукується макрофагами, що інфільтрують пошкоджені тканини, і синовіацитами, що набувають такої здатності. Через підвищену його освіту активізуються синтез ПГЕ2 та функція нейтрофілів; і те, й інше стимулює латентні протеази, що руйнують синовіальну оболонку хряща. При цьому утворюються метаболіти колагену, що мають властивості ендогенних антигенів, активізуються лімфоцити, що звільняють різні лімфокіни, з яких слід відзначити ІЛ-2, що активує проліферацію Т-лімфоцитів-кілерів, а також лімфокіни, що передають сенсибілізацію іншим клітинам.

При лікуванні системних захворювань сполучної тканини застосовуються так звані базисні протиревматичні засоби, для яких характерний розвиток повільного ефекту – через кілька місяців після початку лікування (хінгамін, пеніцилінамін, препарати золота), цитостатики, а також глюкокортикоїди.

Хінгамін (делагіл, хлорохін)введений в медицину як протималярійний засіб, але він здатний пригнічувати запальні реакції, в яких бере участь елемент гіперчутливості уповільненого типу (ГЗТ). Стабілізує клітинні та субклітинні мембрани лізосом, обмежуючи вихід з них гідролаз і гальмуючи цим фазу альтерації звичайного запалення. Крім того, хінгамін пригнічує активність нуклеїнових кислот (впроваджуючи між парами їх основ), зокрема лімфоцитів, гальмує продукцію ними лімфокінів, у тому числі ІЛ-2, в результаті знижується активність і поділ Т-лімфоцитів, що стимулює вплив Т-хелперів , продукцію ними ІЛ-1 В результаті запальний процес, що виникає через попадання антигену в сполучну тканину суглоба, поступово згасає. Застосовують його при неприривно рецидивному ревматизмі, середньоважкій формі ревматоїдного артриту, системному червоному вовчаку та деяких інших захворюваннях подібного роду. Терапевтичний ефект розвивається повільно (через 10-12 тижнів) при щоденному прийомі препарату. Лікування має бути тривалим – мінімум 6 міс, зазвичай 1-2 роки.

Таке тривале призначення може супроводжуватися виникненням небажаних ефектів, пов'язаних з накопиченням препарату в тканинах (пригнічення секреції шлункового соку, порушення функції печінки, дерматит, лейкопенія, міопатія). Найбільш небезпечна ретинопатія, здатна призвести до сліпоти, тому при застосуванні препарату треба регулярно контролювати гостроту та величину поля зору, призначати соляну кислоту з пепсином, нестероїдні анаболічні засоби (ротову кислоту, карнітин та ін.).

Пеніциламін (купреніл)- продукт метаболізму пеніциліну; містить сульфгідрильну групу, здатну пов'язувати багато речовин, у тому числі важкі метали. Вважається, що пеніциламін утворює комплексні з'єднання з міддю, полегшуючи цим її доставку в осередки запалення, в яких зазвичай знижено і її вміст і активність супероксиддисмутази, що усувають надлишок вільних радикалів кисню, що звільняються в осередку запалення та ушкоджують мембрани сусідніх клітин. Утворюючи комплексні сполуки із залізом, пеніциламін обмежує його каталізуючу роль у освіті надзвичайно активного радикалу кисню (ОН). Крім того, він гальмує утворення антигенів колагенової структури.

Застосовують пеніциламін переважно при лікуванні активного прогресуючого ревматоїдного артриту. Терапевтичний ефект проявляється через 12 тижнів, виразне поліпшення – через 5-6 міс. При тривалому призначенні можливі небажані ефекти: висипання, порушення функції шлунково-кишкового тракту, тимчасова втрата смаку, тромбоцитопенія (іноді тяжка з геморагіями), протеїнурія, що іноді закінчується розвитком нефротичного синдрому.

Препарати золота- кризанол, солганал, ауротіоглюкоза, ауронофін - порушують захоплення антигену макрофагами, перешкоджають звільненню інтерлейкіну-1 моноцитами та інтерлейки-на-2 лімфоцитами, пригнічують проліферацію Т-лімфоцитів, знижують активність Т-хелперів, знижують активність Т-хелперів, комплексів, що гальмують активацію системи комплементу.

Ці препарати використовують для лікування ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку, псоріатичного артриту та інших колагенозів. Розчини (кризанол, солганал – масляні, ауротіоглюкоза – водний) призначені для парентерального введення (внутрішньом'язово або безпосередньо в ділянку ураженого суглоба), ауронофін – препарат для перорального прийому.

Ін'єкції зазначених препаратів виробляють 1 раз на тиждень (ауронофін приймають щодня) тривалий час. Перші ознаки поліпшення стану хворого можуть проявитися через 6-7 тижнів, виразний. терапевтичний ефектвиникає через 10-12 тижнів. Для більш вираженого ефекту препарати золота призначають одночасно з нестероїдними протизапальними засобами або з глюкокортикоїдами. Слід зазначити, що у 25-30 % хворих ці препарати виявляються неефективними, але про це можна судити після 6 місяців їх використання.

Ускладнення при застосуванні препаратів золота: висипання, виразки на слизовій оболонці рота, протеїнурія, тромбоцитопенія і зрідка панцитопенія, відзначають функціональні порушенняпечінки, при пероральному застосуванні іноді може виникнути нітритоїдний криз. Пероральний препарат менш небезпечний, оскільки виводиться стінкою товстої кишки, менше накопичується у нирках та печінці.

Цитостатики(Циклофосфан, хлорбугін, азатіоприн рідше - меркаптопурин, циклоспорин А) застосовують при лікуванні дифузних захворювань сполучної тканини. Пригнічуючи розподіл клітин, у тому числі лімфоїдної тканини, вони обмежують утворення імунокомпетентних клітин та розвиток імунологічних механізмів при ревматоїдному артриті, системному вовчакута ін. Названі препарати розглядають як резервні, зазвичай їх застосовують при неефективності інших протиревматоїдних засобів повільної дії.

Призначають їх іноді і при важких формах захворювання з ГАТ, оскільки інгібуючи поділ Т-лімфоцитів вони порушують їхню кооперацію з В-лімфоцитами, а отже, і утворення імуноглобулінів.

При призначенні цитостатиків можливі серйозні ускладнення.

Циклоспорин А- це антибіотик, що є циклічним пептидом, що складається з 11 амінокислот. Препарат впроваджується в лімфоцити, зв'язується з цитоплазматичними та ядерними білками, гальмуючи кодування синтезу в активованих Т-лімфоцитахлімфокінів, зокрема інтерлейкіну-2, у-інтерферону, фактора, що інгібує міграцію макрофагів, фактора їх хемотаксису. Крім того, він стимулює функцію моноцитів (оскільки пригнічує їх активування лімфокінами), у тому числі продукцію інтерлейкіну-1, пригнічує генерацію кланів цитостатичних клітин-кілерів по відношенню до пересаджених тканин. Дуже важливою є його властивість зберігати і навіть підвищувати активність Т-супресорів, тобто циклоспорин А сприяє прояву природної імунодепресії, пригнічує відторгнення пересаджених тканин та органів. Він менше за інших цитостатиків пригнічує поділ клітин у різних тканинах, і при його застосуванні виникає менше гематологічних та інфекційних ускладнень.

Застосовують циклоспорин А в комбінації з преднізолоном при лікуванні хворих з гломерулонефритом, що дозволяє знизити дозу преднізолону і зменшити кількість загострень даного захворювання.

При призначенні циклоспорину А необхідно підтримувати його рівень у плазмі крові не вище 200-400 мг мл"1, щоб не допустити розвитку важких ускладнень. При більш високих концентраціях циклоспорину А в крові у хворого може порушитися кровопостачання нирок, зменшитися діурез підвищитися рівень калію в плазмі крові та артеріальний тиск, розвинутись гіперхлоремічний ацидоз, з'явитися гіпомагніємія, що виявляється у виникненні тремору, судом.Окрім того, при прийомі циклоспорину А можуть спостерігатися гіперплазія ясен, гальмування утворення простацикліну ендотеліальними клітинами, що сприяє тромбообразов. При неефективності НПЗЗ та засобів базисної терапії та у випадках дуже тяжкого перебігу запального процесу застосовують глюкокортикостероїди.

РОЗДІЛ 25. ПРОТИЗАПАЛЮВАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

РОЗДІЛ 25. ПРОТИЗАПАЛЮВАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Запалення - один із патологічних процесів, що характеризують численні захворювання. З загальнобіологічної точки зору це захисно-пристосувальна реакція, однак у клінічній практиці запалення завжди розглядають як патологічний симптомокомплекс.

Протизапальні препарати – група ЛЗ, що застосовуються для лікування захворювань, в основі яких лежить запальний процес. Залежно від хімічної будови та особливостей механізму дії протизапальні засоби поділяють на такі групи:

Стероїдні протизапальні ЛЗ – глюкокортикоїди;

Базисні, що повільно діють протизапальні засоби.

У цьому розділі також буде розглянуто клінічну фармакологію парацетамолу. Цей препарат не відносять до протизапальних ЛЗ, але він має знеболюючий і жарознижувальний ефект.

25.1. НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ЗАСОБИ

За хімічною будовою НПЗЗ - похідні слабких органічних кислот. Ці препарати, відповідно, мають подібні фармакологічні ефекти.

Класифікація сучасних НПЗЗ з хімічної будови представлена ​​у табл. 25-1.

Однак клінічне значення має класифікація НПЗЗ, заснована на їх селективності щодо ізоформ ЦОГ, представлена ​​в табл. 25-2.

До основних фармакологічних ефектів НПЗЗ відносять:

Протизапальний ефект;

Знеболюючий (анальгетичний) ефект;

Жарознижувальний (антипіретичний) ефект.

Таблиця 25-1.Класифікація нестероїдних протизапальних препаратів з хімічної будови

Таблиця 25-2.Класифікація нестероїдних протизапальних препаратів, заснована на селективності щодо циклооксигенази-1 та циклооксигенази-2

Ключовий елемент механізму фармакологічних ефектів НПЗЗ - пригнічення синтезу простагландинів, обумовлене пригніченням ферменту ЦОГ, основного ферменту метаболізму арахідонової кислоти.

У 1971 р. група дослідників з Великобританії на чолі з J. Vane відкрила основний механізм дії НПЗЗ, пов'язаний з пригніченням ЦОГ - ключового ферменту метаболізму арахідонової кислоти, попередника простагландинів. У тому ж році вони ж висунули гіпотезу, що саме антипростагландинова активність НПЗЗ лежить в основі їх протизапальної, жарознижувальної та аналгетичної дії. Тоді ж стало очевидним, що, оскільки простагландини відіграють виключно важливу роль у фізіологічного регулюванняШКТ та ниркового кровообігу, розвиток патології цих органів – характерний побічний ефект, що виникає у процесі лікування НПЗЗ.

На початку 90-х років з'явилися нові факти, що дозволили розглядати простагландини як центральні медіатори найважливіших процесів, що протікають в організмі людини: ембріогенезу, овуляції та вагітності, кісткового метаболізму, росту та розвитку клітин нервової системи, репарації тканин, функції нирок та ШКТ, тонусу судин і згортання крові, імунної відповіді та запалення, клітинного апоптозу та ін. Було відкрито існування двох ізоформ ЦОГ: структурного ізоферменту (ЦОГ-1), що регулює продукцію простагландинів, що беруть участь у забезпеченні нормальної (фізіологічної) функціональної активності клітин, та інфекції -2), експресія якого регулюється імунними медіаторами (цитокінами), що беруть участь у розвитку імунної відповіді та запалення.

І нарешті, в 1994 р. була сформульована гіпотеза, згідно з якою протизапальна, аналгетична і жарознижувальна дія НПЗЗ пов'язана з їхньою здатністю інгібувати ЦОГ-2, в той час як найпоширеніші побічні ефекти (ураження ШКТ, нирок, порушення агрегації тромбоцитів) пригніченням активності ЦОГ-1.

Арахидонова кислота, що утворюється з мембранних фосфоліпідів під впливом ферменту фосфоліпази А 2 , з одного боку - джерело медіаторів запалення (прозапальних простагландинів і лейкотрієнів), а з іншого - з неї синтезується ряд біологічно активних речовин, що беруть участь у фізіологічних процесах організму 2 , гастропротекторні та вазодилатують простагландини та ін.). Таким чином, метаболізм арахідонової кислоти здійснюється за двома шляхами (рис. 25-1):

Циклооксигеназний шлях, в результаті якого з арахідонової кислоти під впливом циклооксигенази утворюються простагландини, у тому числі простациклін та тромбоксан А 2 ;

ліпооксигеназний шлях, внаслідок якого з арахідонової кислоти під впливом ліпооксигенази утворюються лейкотрієни.

Простагландини – основні медіатори запалення. Вони викликають такі біологічні ефекти:

Сенсибілізують ноцицептори до медіаторів болю (гістамін, брадикінін) та знижують поріг больової чутливості;

Підвищують чутливість судинної стінки до інших медіаторів запалення (гістамін, серотонін), викликаючи локальне розширення судин (почервоніння), збільшення судинної проникності (набряк);

Підвищують чутливість гіпоталамічних центрів терморегуляції до дії вторинних пірогенів (ІЛ-1 та ін.), що утворюються під впливом мікроорганізмів (бактерії, віруси, грибки, найпростіші) та їх токсинів.

Таким чином, в основі загальновизнаної концепції механізму аналгетичного, антипіретичного та протизапального ефектів НПЗЗ лежить пригнічення синтезу провозапальних простагландинів шляхом інгібування циклооксигенази.

Встановлено існування як мінімум двох ізоферментів циклооксигенази – ЦОГ-1 та ЦОГ-2 (табл. 25-3). ЦОГ-1 - ізоформа циклооксигенази, що експресується в нормальних умовах і відповідальна за синтез простаноїдів (простагландинів, простацикліну, тромбоксану А 2), що беруть участь у регуляції фізіологічних функцій організму (гастропротекція, агрегація тромбоцитів, стан поч. . ЦОГ-2 – індукована ізоформа циклооксигенази, що бере участь у синтезі прозапальних простагландинів. Експресія гена ЦОГ-2 стимулюється в мігруючих та інших клітинах медіаторами запалення – цитокінами. Аналгетичний, антипіретичний та протизапальний ефекти НПЗЗ обумовлені інгібуванням ЦОГ-2, тоді як небажані лікарські реакції (ульцерогенність, геморагічний синдром, бронхоспазм, токолітичний ефект) обумовлені інгібуванням ЦОГ-1

Таблиця 25-3.Порівняльна характеристика циклооксигенази-1 та циклооксигенази-2 (за D. De Witt та співавт., 1993)

Було виявлено, що тривимірні структури ЦОГ-1 і ЦОГ-2 подібні, проте відзначають «дрібні» відмінності (табл. 25-3). Так, ЦОГ-2 має «гідрофільну» і «гідрофобну» кишені (канали), на відміну від ЦОГ-1, у структурі якої є лише «гідрофобна» кишеня. Цей факт дозволив розробити ряд ЛЗ, що високоселективно інгібують ЦОГ-2 (див. табл. 25-2). Молекули цих ЛЗ мають таку струк-

туру, що своєю гідрофільною частиною вони пов'язуються з «гідрофільною» кишенею, а гідрофобною частиною – з «гідрофобною» кишенею циклооксигенази. Таким чином, вони здатні зв'язуватися лише з ЦОГ-2, що має і «гідрофільну», і «гідрофобну» кишені, тоді як більшість інших НПЗЗ, взаємодіючи лише з «гідрофобною» кишенею, зв'язуються як з ЦОГ-2, так і з ЦОГ-1.

Відомо про існування та інших механізмів протизапальної дії НПЗЗ:

Встановлено, що аніонні властивості НПЗЗ дозволяють їм проникати в бислой фосфоліпідних мембран імунокомпетентних клітин і безпосередньо впливати на взаємодію білків, запобігаючи клітинну активаціюу ранніх стадіях запалення;

НПЗЗ підвищують рівень внутрішньоклітинного кальцію в Т-лімфоцитах, який сприяє збільшенню проліферації та синтезу ІЛ-2;

НПЗЗ переривають активацію нейтрофілів на рівні G-білка. За протизапальною активністю НПЗЗ можна розташувати

у наступній черговості: індометацин – флурбіпрофен – диклофенак – піроксикам – кетопрофен – напроксен – фенілбутазон – ібупрофен – метамізол – ацетилсаліцилова кислота.

Великий аналгетичний, ніж протизапальний ефект мають ті НПЗЗ, які внаслідок своєї хімічної структури нейтральні, менше накопичуються в запальній тканині, швидше проникають через гематоенцефалічний бар'єр і пригнічують в ЦНС ЦОГ, а також впливають на таламічні центри больової чутливості. Відзначаючи центральний знеболюючий ефект НПЗЗ, не можна виключити і їх периферичної дії, пов'язаної з антиексудативним ефектом, який зменшує накопичення медіаторів болю та механічний тиск на больові рецептори у тканинах.

Антиагрегантний ефект НПЗЗ обумовлений блокуванням синтезу тромбоксану А 2 . Так, ацетилсаліцилова кислота незворотно інгібує ЦОГ-1 у тромбоцитах. При прийомі разової дози препарату клінічно значуще зниження агрегації тромбоцитів у хворого спостерігається протягом 48 годин і більше, що перевищує час її виведення з організму. Відновлення агрегаційної здатності після незворотного інгібування ЦОГ-1 ацетилсаліциловою кислотою відбувається, мабуть, рахунок появи в кров'яному руслі нових популяцій тромбоцитів. Однак більшість НПЗЗ оборотно інгібує ЦОГ-1, і тому в міру зниження їх концентрації в крові спостерігають відновлення агрегаційної здатності тромбоцитів, що циркулюють в судинному руслі.

НПЗЗ мають помірну десенсибілізуючу дію, пов'язану з наступними механізмами:

Інгібуванням простагландинів у вогнищі запалення та лейкоцитах, що призводить до зниження хемотаксису моноцитів;

Зниженням утворення гідрогептанотрієнової кислоти (зменшує хемотаксис Т-лімфоцитів, еозинофілів та поліморфноядерних лейкоцитів у вогнищі запалення);

Гальмуванням бласттрансформації (розподілу) лімфоцитів внаслідок блокади утворення простагландинів.

Найбільш виражений десенсибілізуючий ефект у індометацину, мефенамової кислоти, диклофенаку та ацетилсаліцилової кислоти.

Фармакокінетика

Загальна властивість НПЗЗ - досить висока абсорбція та біодоступність при пероральному прийомі(Табл. 25-4). Лише ацетилсаліцилова кислота та диклофенак мають біодоступність на рівні 30-70%, незважаючи на високий ступінь абсорбції.

Період напіввиведення для більшості нестероїдних протизапальних засобів становить 2-4 години. Усім НПЗЗ, за винятком ацетилсаліцилової кислоти, властивий високий рівень зв'язування з білками плазми крові (90-99%), що при взаємодії з іншими ЛЗ може призвести до зміни концентрації їх вільних фракцій у плазмі крові.

НПЗЗ метаболізуються, як правило, у печінці, їх метаболіти екскретуються нирками. Продукти метаболізму НПЗЗ зазвичай не мають фармакологічної активності.

Фармакокінетику НПЗЗ описують як двокамерну модель, де одна з камер - тканини та синовіальна рідина. Терапевтичний ефект препаратів при суглобових синдромах певною мірою пов'язують зі швидкістю накопичення та величиною концентрації НПЗЗ у синовіальній рідині, яка зростає поступово та зберігається значно довше, ніж у крові після припинення застосування препарату. Однак прямої кореляції між концентрацією їх у крові та синовіальної рідини не відзначають.

Деякі НПЗЗ (індометацин, ібупрофен, напроксен) елімінуються з організму на 10-20% у незміненому вигляді, у зв'язку з чим стан функції виділення нирок може істотно змінювати їх концентрацію та кінцевий клінічний ефект. Швидкість виведення НПЗЗ залежить від величини введеної дози та рН сечі. Оскільки багато препаратів цієї групи – слабкі органічні кислоти, вони швидше виводяться при лужній реакції сечі, ніж при кислій.

Таблиця 25-4.Фармакокінетика деяких нестероїдних протизапальних препаратів

Показання до застосування

В якості патогенетичної терапії НПЗЗ призначають при синдромі запалення (м'яких тканин, опорно-рухового апарату, після операцій і травм, при ревматизмі, неспецифічних поразкахміокарда, легень, паренхіматозних органів, первинної дисменореї, аднекситу, проктиту тощо). НПЗЗ також широко використовують при симптоматичній терапії больового синдрому різного генезу, а також при гарячкових станах.

Істотне обмеження при виборі НПЗЗ - ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту. У цьому плані всі побічні ефекти НПЗЗ умовно поділяють на кілька основних категорій:

Симптоматичні (диспепсія): нудота, блювання, діарея, запор, печія, біль в епігастральній ділянці;

НПЗЗ-гастропатія: субепітеліальні геморагії, ерозії та виразки шлунка (рідше - дванадцятипалої кишки), що виявляються при ендоскопічному дослідженні, та шлунково-кишкові кровотечі;

НПЗЗ-ентеропатія.

Симптоматичні побічні ефекти спостерігаються у 30-40% хворих, частіше при тривалому прийомі НПЗЗ. У 5-15% випадків побічні ефекти – причина відміни лікування вже протягом перших 6 місяців. Тим часом, диспепсія, за даними ендоскопічного дослідження, не супроводжується ерозивно-виразковими змінами слизової шлунково-кишкового тракту. У випадках їх появи (без особливих клінічних проявів), переважно при поширеному ерозивно-виразковому процесі, підвищується ризик кровотеч.

Згідно з аналізом, проведеним Комітетом з контролю за лікарськими препаратами(FDA), щорічно ураження ШКТ, пов'язане з прийомом НПЗЗ, - причина 100 000-200 000 госпіталізацій та 10 000-20 000 смертельних випадків.

В основі механізму розвитку НПЗЗ-гастропатії лежить інгібування активності ферменту ЦОГ, що має два ізомери - ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Пригнічення активності ЦОГ-1 призводить до зниження синтезу простагландинів у слизовій оболонці шлунка. В експерименті показано, що екзогенно введені простагландини сприяють підвищенню стійкості слизової оболонки до таких ушкоджуючих агентів, як етанол, жовчні кислоти, розчини кислоти та солей, а також НПЗЗ. Тому функція простагландинів по відношенню до гастродуоденальної слизової оболонки має протективний характер, забезпечуючи:

Стимуляцію секреції захисних гідрокарбонатів та слизу;

Посилення місцевого кровотоку слизової оболонки;

Активізацію проліферації клітин у процесах нормальної регенерації.

Ерозивно-виразкові ураження шлунка спостерігають і при парентеральному застосуванні НПЗЗ, і при їх застосуванні у свічках. Це вкотре підтверджує системне придушення вироблення простагландинів.

Таким чином, зниження синтезу простагландинів, а отже, захисних резервів слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки – основна причина НПЗЗ-гастропатії.

Інше пояснення полягає в тому, що вже через короткий часпісля введення НПЗЗ спостерігають підвищення проникності слизової оболонки для іонів водню та натрію. Припускають, що НПЗЗ (безпосередньо або через прозапальні цитокіни) можуть викликати апоптоз епітеліальних клітин. Доказом є покриті кишково-розчинною оболонкою НПЗЗ, які значно рідше і менш значуще викликають зміну слизової оболонки шлунка в перші тижні лікування. Однак при тривалому їх застосуванні все ж таки, ймовірно, що виникає системна супресія синтезу простагландинів сприяє появі шлункових ерозій і виразок.

Значення інфекції H. pyloriяк фактор ризику для розвитку ерозивно-виразкових уражень шлунка та дванадцятипалої кишки у більшості зарубіжних клінічних досліджень не підтверджується. Наявність цієї інфекції асоційовано насамперед із суттєвим збільшенням числа дуоденальних виразок і лише з незначним збільшенням виразок, що локалізуються у шлунку.

p align="justify"> Часте виникнення подібних ерозивно-виразкових пошкоджень залежить від наявності наступних факторів ризику [Насонов Е.Л., 1999].

Абсолютні фактори ризику:

Вік старше 65 років;

Патологія ШКТ в анамнезі (особливо пептичні виразки та шлункова кровотеча);

Супутні захворювання (застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, ниркова та печінкова недостатність);

Лікування супутніх захворювань (прийом діуретиків, інгібіторів АПФ);

Прийом високих доз НПЗЗ (відносний ризик 2,5 у осіб, які приймають низькі дози, та 8,6 - у осіб, які приймають високі дози НПЗЗ; 2,8 - при лікуванні стандартними дозами НПЗЗ та 8,0 - при лікуванні високими дозами пропаратів) ;

Одномоментний прийом кількох НПЗЗ (ризик подвоюється);

Поєднаний прийом НПЗЗ та глюкокортикоїдів (відносний ризик у 10,6 вище, ніж при прийомі тільки НПЗЗ);

Поєднаний прийом НПЗЗ та антикоагулянтів;

Лікування НПЗЗ менше 3 міс (відносний ризик 7,2 у лікованих менше 30 днів і 3,9 - у лікованих більше 30 днів; ризик 8,0 при лікуванні менше 1 міс, 3,3 - при лікуванні від 1 до 3 міс та 1 9 - більше 3 міс);

Прийом НПЗЗ з тривалим періодом напівжиття та неселективних щодо ЦОГ-2.

Можливі фактори ризику:

наявність ревматоїдного артриту;

Жіноча стать;

Куріння;

Прийом алкоголю;

Інфекція H. pylori(дані суперечливі).

Як видно з наведених даних, роль НПЗП надзвичайно важлива. Серед основних особливостей НПЗЗ-гастропатій виділена переважна локалізація ерозивно-виразкових змін (в антральному відділі шлунка) та відсутність суб'єктивної симптоматики або помірно виражена симптоматика.

Ерозії шлунка та дванадцятипалої кишки, пов'язані з прийомом НПЗЗ, часто не виявляються будь-якої клінічної симптоматикою або у хворих відзначають лише незначно виражені, часом виникаючі болі в епігастральній ділянці та/або диспепсичні розлади, яким пацієнти нерідко не надають значення і тому не звертаються за медичною допомогою. У ряді випадків хворі настільки звикають до своїх незначних за інтенсивністю болів у животі та дискомфорту, що при зверненні до поліклініки з приводу основного захворювання навіть не повідомляють про них лікаря (основне захворювання турбує хворих набагато більше). Існує думка, що НПЗЗ зменшують інтенсивність симптомів шлунково-кишкових уражень завдяки їх місцевій та загальній знеболювальній дії.

Найчастіше перші клінічні симптоми ерозивно-виразкових уражень шлунка і дванадцятипалої кишки - поява слабкості, пітливості, блідості шкірних покривів, незначних кровотеч, та був блювання і мелени. Результати більшості досліджень наголошують, що ризик виникнення НПЗЗ-гастропатії максимальний у перший місяць їх призначення. Тому, призначаючи НПЗЗ на тривалий термін, кожен лікар практикує зобов'язаний оцінити можливий ризик і користь від його призначення і звернути особливу увагу на фактори ризику НПЗЗ-гастропатії.

За наявності факторів ризику та розвитку диспепсичних симптомів показано проведення ендоскопічного дослідження. При виявленні ознак НПЗЗ-гастропатії необхідно вирішити питання про можливість відмовитися від прийому НПЗЗ або вибрати спосіб протекції слизової оболонки ШКТ. Відміна препаратів хоч і не призводить до лікування НПЗЗ-гастропатії, але дозволяє купірувати побічні ефекти, підвищити ефективність противиразкової терапії та зменшити ризик рецидивування виразково-ерозивного процесу у шлунково-кишковому тракті. При неможливості перервати лікування слід максимально зменшити середню добову дозу препарату та проводити протективну терапію слизової оболонки ШКТ, що сприяє зниженню гастротоксичності НПЗЗ.

Існують три способи медикаментозного подолання гастротоксичності: гастроцитопротектори, препарати, що блокують синтез соляної кислоти у шлунку, та антациди.

У середині 80-х років минулого століття був синтезований мізопростол - синтетичний аналог простагландину Е, який є специфічним антагоністом негативного впливу НПЗЗ на слизову.

Проведені у 1987-1988 роках. контрольовані клінічні випробування показали високу ефективність мізопростолу при лікуванні НПЗСіндукованих гастропатій. Знамените дослідження MUCOSA (1993-1994), що включало понад 8 тис. пацієнтів, підтвердило, що мізопростол - ефективний профілактичний засіб, що дозволяє при тривалому використанні НПЗЗ значно зменшити ризик розвитку серйозних гастродуоденальних ускладнень. У США та Канаді мізопростол вважають препаратом першої лінії для лікування та профілактики НПЗЗ-індукованих гастропатій. На основі мізопростолу були створені комбіновані ЛЗ, що містять НПЗЗ, наприклад артротек*, що містить 50 мг диклофенаку натрію та 200 мкг мізопростолу.

На жаль, мізопростол має низку істотних недоліків, насамперед пов'язаних з його системною дією (призводить до розвитку диспепсії та діареї), незручною схемою застосування та високою вартістю, що обмежило його поширення в нашій країні.

Інший спосіб захисту слизової шлунково-кишкового тракту - омепразол (20-40 мг/добу). Класичне дослідження OMNIUM (омепразол vs. мізопростол) показало, що омепразол в цілому так само ефективний для лікування та профілактики НПЗЗ-індукованих гастропатій, як і мізопростол, що використовується у стандартному дозуванні (800 мкг/добу на чотири прийоми для лікування та 400 мк прийому для профілактики). При цьому омепразол краще усуває диспепсичні явища і значно рідше викликає побічні ефекти.

Однак останніми роками стали накопичуватися відомості, що інгібітори протонної помпипри НПЗЗ-індукованих гастропатіях не завжди справляють очікуваний ефект. Їх лікувальна та профілактична дія значною мірою може залежати від різних ендо- та екзогенних факторів, і насамперед від інфікованості слизової оболонки. H. pylori.В умовах гелікобактерної інфекції інгібітори протонної помпи виявляються набагато ефективнішими. Підтвердженням цього є дослідження D. Graham і співавт. (2002), що включили 537 хворих, які мали в анамнезі ендоскопічно виявлені виразки шлунка і тривало приймали НПЗЗ. За критерій включення приймали відсутність H. pylori.Результати дослідження показали, що інгібітори протонної помпи (як профілактичний засіб) виявились достовірно менш ефективними, ніж гастропротектор мізопростол.

Монотерапія антацидами, що не всмоктуються (маалокс*) і сукральфатом (препарат, що володіє плівкоутворюючими, антипепсичними та цитопротективними властивостями), незважаючи на її використання для усунення симптомів диспепсії, неефективна щодо як лікування, так і профілактики НПЗЗ-гастропатії

[Насонов Є.Л., 1999].

За даними епідеміологічних досліджень у США, приблизно 12-20 млн осіб приймають одночасно НПЗЗ та гіпотензивні препарати, а загалом НПЗЗ призначають більш ніж третини хворих, які страждають на артеріальну гіпертензію.

Відомо, що простагландини відіграють важливу роль і у фізіологічній регуляції судинного тонусу та функції нирок. Простагландини, модулюючи вазоконстрикторний і антинатрійуретичний ефект ангіотензину II, взаємодіють з компонентами РААС, мають вазодилатуючу активність щодо судин нирок (ПГЕ 2 і простациклін), мають пряму натрійуретичну дію (ПГЕ 2).

Інгібуючи системний та локальний (внутрішньонирковий) синтез простагландинів, НПЗЗ можуть викликати збільшення АТ не тільки у хворих з артеріальною гіпертензією, а й у осіб з нормальним АТ. Встановлено, що у пацієнтів, які регулярно приймають НПЗЗ, спостерігають збільшення АТ у середньому на 5,0 мм рт.ст. Ризик НПЗЗ-індукованої артеріальної гіпертензії особливо високий у осіб похилого віку, які тривалий час приймають НПЗЗ, із супутніми захворюваннями серцево-судинної системи.

Характерна властивість НПЗЗ - взаємодія з гіпотензивними препаратами. Встановлено, що такі НПЗЗ, як індометацин, пі-

роксикам і напроксен у середніх терапевтичних дозах та ібупрофен (у високій дозі), мають здатність знижувати ефективність гіпотензивних препаратів, в основі гіпотензивної дії яких переважають простагландиназалежні механізми, а саме β-блокаторів (пропранолол, атенолол), діуретиків (фуросу) .

В останні роки певне підтвердження отримало думку про те, що НПЗЗ, більш селективні щодо ЦОГ-2, ніж ЦОГ-1, не тільки меншою мірою ушкоджують ШКТ, але виявляють і меншу нефротоксичну активність. Встановлено, що саме ЦОГ-1 експресується в атеріолах, ниркових клубочках і збиральних канальцях, відіграють важливу роль у регуляції периферичної судинної резистентності, ниркового кровотоку, клубочкової фільтрації, екскреції натрію, синтезу антидіуретичного гормону і реніну. Проведений аналіз результатів про ризик розвитку артеріальної гіпертензії на фоні лікування найбільш поширеними НПЗЗ у порівнянні з даними літератури про селективність препаратів щодо ЦОГ-2/ЦОГ-1 показав, що лікування препаратами, більш селективними щодо ЦОГ-2, пов'язане з меншим артеріальним ризиком. гіпертензії порівняно із менш селективними препаратами.

Згідно з циклооксигеназною концепцією, найбільш доцільно призначати короткоживучі, швидкодіючі та швидко виведені НПЗЗ. До них насамперед відносять лорноксикам, ібупрофен, диклофенак, німесулід.

Антиагрегантна дія НПЗЗ також сприяє виникненню шлунково-кишкових кровотеч, хоча при застосуванні цих ЛЗ можуть виникнути й інші прояви геморагічного синдрому.

Бронхоспазм при застосуванні НПЗЗ найчастіше виникає у хворих з так званим аспіриновим варіантом бронхіальної астми. Механізм цього ефекту пов'язаний також із блокадою НПЗЗ ЦОГ-1 у бронхах. При цьому основний шлях метаболізму арахідонової кислоти – ліпооксигеназний, у результаті якого збільшується утворення лейкотрієнів, що викликають бронхоспазм.

Незважаючи на те, що застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 відрізняється більшою безпекою, вже зараз представлені повідомлення про побічні ефекти цих ЛЗ: розвиток ГНН, затримку загоєння виразок шлунка; оборотне безпліддя.

Небезпечний побічний ефект похідних піразолону (метамізолу, фенілбутазону) – гематотоксичність. Актуальність цієї проблеми зумовлена ​​широким застосуванням у Росії метамізолу (анальгін*). Більш ніж у 30 країнах застосування метамізолу різко обмежене або

взагалі заборонено. Це рішення засноване на Міжнародному дослідженні з агранулоцитозу (IAAAS), де було продемонстровано, що при застосуванні метамізолу ризик розвитку агранулоцитозу зростає у 16 ​​разів. Агранулоцитоз - прогностично несприятливий побічний ефект терапії похідними піразолону, що характеризується високою летальністю (30-40%) внаслідок пов'язаних з агранулоцитозом інфекційних ускладнень (сепсис та ін.).

Слід також згадати про рідкісне, але прогностично несприятливе ускладнення терапії ацетилсаліциловою кислотою - синдром Рея. Синдром Рея - гостре захворювання, що характеризується тяжкою енцефалопатією у поєднанні з жировою дегенерацією печінки та нирок. Розвиток синдрому Рея пов'язане із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти, як правило, після перенесених вірусних інфекцій (грипу, вітряної віспи тощо). Найчастіше синдром Рея розвивається у дітей із віковим піком у 6 років. При синдромі Рея відзначають високу летальність, що може досягати 50%.

Порушення функції нирок обумовлено інгібуючим впливом НПЗЗ на синтез вазодилатуючих простагландинів у нирках, а також прямою токсичною дією на тканину нирок. У ряді випадків має місце імуноалергічний механізм нефротоксичної дії НПЗЗ. Фактори ризику ниркових ускладнень - серцева недостатність, артеріальна гіпертензія (особливо нефрогенна), хронічна ниркова недостатність, надмірна маса тіла. У перші тижні прийому НПЗЗ може погіршуватися нирковою недостатністю, пов'язаною із уповільненням гломерулярної фільтрації. Ступінь порушення функції нирок варіює від незначного підвищення рівня креатиніну у крові до анурії. Також у ряду хворих, які отримують фенілбутазон, метамізол, індометацин, ібупрофен і напроксен, може розвиватися інтерстиціальна нефропатія з нефротичним синдромом або без нього. На відміну від функціональної ниркової недостатності органічна поразка розвивається при тривалому прийомі НПЗЗ (більше 3-6 місяців). Після відміни препаратів патологічна симптоматика регресує, результат ускладнення є сприятливим. Затримку рідини та натрію також відзначають при прийомі НПЗЗ (насамперед фенілбутазону, індометацину, ацетилсаліцилової кислоти).

Гепатотоксична дія може розвиватися за імуноалергійним, токсичним або змішаним механізмом. Імуноалергічні гепатити найчастіше розвиваються на початку курсу лікування НПЗЗ; зв'язок між дозою ЛЗ та тяжкістю клінічної симптоматики відсутній. Токсичний гепатит розвивається на тлі тривалого прийому препаратів і, як правило, супроводжується жовтяницею. Найчастіше ураження печінки реєструють при застосуванні диклофенаку.

Ураження шкіри та слизових оболонок спостерігають у 12-15% всіх випадків ускладнень при застосуванні НПЗЗ. Зазвичай шкірні ураження виникають на 1-3-му тижні застосування і частіше мають доброякісний перебіг, виявляються сверблячою висипкою (скарлатиної або кореподібною), фотосенсибілізацією (висип з'являється тільки на відкритих ділянках тіла) або кропив'янкою, яка зазвичай розвивається паралельно з набряком. До більш важких шкірних ускладнень відносять поліморфну ​​еритему (може розвиватися на фоні прийому будь-якого НПЗЗ) та пігментну фіксовану еритему (специфічну для препаратів піразолонового ряду). Прийом препаратів похідних енолінової кислоти (піразолони, оксиками) може ускладнюватися токсикодермією, розвитком пемфігусу та загостренням перебігу псоріазу. Для ібупрофену характерний розвиток алопеції. Місцеві шкірні ускладнення можуть розвиватися при парентеральному або нашкірному використанні НПЗЗ, вони проявляються у вигляді гематом, индурацій або еритемоподібних реакцій.

Надзвичайно рідко при застосуванні НПЗЗ розвиваються анафілактичний шок та набряк Квінке (0,01-0,05% усіх ускладнень). Фактор ризику розвитку алергічних ускладнень - атопічна схильність та алергічні реакції на препарати цієї групи в анамнезі.

Ураження нейросенсорної сфери при прийомі НПЗЗ відзначають у 1-6%, а при використанні індометацину – до 10% випадків. В основному воно проявляється запамороченням, головними болями, почуттям втоми та розладами сну. Для індометацину характерний розвиток ретинопатії та кератопатії (відкладення препарату в сітківці та рогівці). Тривалий прийом ібупрофену може призвести до розвитку невриту зорового нерва.

Порушення психіки при прийомі НПЗЗ можуть виявлятися у вигляді галюцинацій, сплутаності свідомості (найчастіше на тлі прийому індометацину, до 1,5-4% випадків, це пов'язано з високим ступенем проникнення препарату в ЦНС). Можливе транзиторне зниження гостроти слуху при прийомі ацетилсаліцилової кислоти, індометацину, ібупрофену та препаратів групи піразолону.

НПЗЗ мають тератогенний вплив. Наприклад, прийом ацетилсаліцилової кислоти в І триместрі може призводити до розщеплення. верхнього піднебінняу плода (8-14 випадків на 1000 спостережень). Прийом НПЗЗ в останні тижні вагітності сприяє гальмування родової діяльності (токолітичний ефект), що пов'язано з інгібуванням синтезу простагландину F 2a ; це може також призвести до передчасного закриття артеріальної протоки у плода та розвитку гіперплазії у судинах малого кола.

Протипоказання до призначення НПЗЗ - індивідуальна непереносимість, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії загострення; шлунково-кишкова кровотеча, лейкопенія, тяжка поразка нирок, І триместр вагітності, лактація. Ацетилсаліцилова кислота протипоказана дітям віком до 12 років.

В останні роки було показано, що тривале застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 може призводити до значне підвищенняризик серцево-судинних ускладнень, і насамперед хронічної серцевої недостатності, інфаркту міокарда. З цієї причини було знято з реєстрації у всіх країнах світу рофекоксиб®. А щодо інших селективних інгібіторів ЦОГ-2 сформовано уявлення про те, що ці ЛЗ не рекомендують застосовувати у пацієнтів із високим ризиком серцево-судинних ускладнень.

При проведенні фармакотерапії НПЗЗ необхідно враховувати можливість їх взаємодії з іншими ЛЗ, особливо з непрямими антикоагулянтами, сечогінними, гіпотензивними та протизапальними препаратами інших груп. Слід пам'ятати, що НПЗЗ можуть значно знижувати ефективність практично всіх гіпотензивних ЛЗ. У хворих з ХСН застосування НПЗЗ може збільшити частоту декомпенсацій за рахунок нівелювання позитивних ефектів інгібіторів АПФ та сечогінних ЛЗ.

Тактика вибору нестероїдних протизапальних препаратів

Протизапальний ефект НПЗЗ необхідно оцінювати протягом 1-2 тижнів. Якщо лікування спричинило очікувані результати, його продовжують до повного зникнення запальних змін.

Згідно з сучасною стратегією лікування болю, існує кілька принципів призначення НПЗЗ.

Індивідуалізований: дозу, спосіб введення, лікарську форму визначають індивідуально (особливо у дітей) з урахуванням інтенсивності болю та на підставі регулярного моніторингу.

«Сходовий»: ступінчасте знеболювання за дотримання уніфікованих діагностичних підходів.

Своєчасність введення: інтервал між введеннями визначають за ступенем тяжкості болю та фармакокінетичними особливостями дії препаратів та його лікарської форми. Можливе використання ЛЗ тривалої дії, які за потреби можна доповнювати препаратами швидкої дії.

Адекватності способу введення: перевагу віддають оральному введенню (найпростіший, ефективніший і найболючіший).

Часті гострі або хронічні болі - привід для тривалого прийому НПЗЗ. Це вимагає оцінки не лише їхньої ефективності, а й безпеки.

Для вибору необхідного НПЗЗ необхідно враховувати етіологію захворювання, особливості механізму дії препарату, зокрема його здатність підвищувати поріг сприйняття болю та переривати, хоча б тимчасово, проведення больового імпульсу на рівні спинного мозку.

При плануванні фармакотерапії слід враховувати таке.

Протизапальна дія НПЗЗ безпосередньо залежить від їх спорідненості до ЦОГ, а також від рівня кислотності розчину вибраного препарату, що забезпечує концентрацію в зоні запалення. Аналгетична та жарознижувальна дія розвивається тим швидше, чим більш нейтральний рН має розчин НПЗЗ. Такі препарати швидше проникають у ЦНС та пригнічують центри больової чутливості та терморегуляції.

Чим коротший період напіввиведення, тим менше виражена ентерогепатична циркуляція, менший ризик кумуляції та небажаної лікарської взаємодії і тим безпечніше НПЗЗ.

Чутливість хворих до НПЗЗ навіть однієї групи варіює в широких межах. Наприклад, при неефективності ібупрофену при ревматоїдному артриті напроксен (теж похідне пропіонової кислоти) зменшує біль у суглобах. У хворих із синдромом запалення та супутнім цукровим діабетом (при якому глюкокортикоїди протипоказані) раціонально застосування ацетилсаліцилової кислоти, дія якої супроводжується невеликим гіпоглікемічним ефектом, пов'язаним із збільшенням поглинання глюкози тканинами.

Похідні піразолону, і зокрема фенілбутазон, особливо ефективні при анкілозуючому спондилоартриті (хвороба Бехтерева), ревматоїдному артриті, вузлуватій еритеміта ін.

Оскільки багато НПЗЗ, надаючи виражений терапевтичний ефект, викликають велике числопобічних ефектів, вибір слід проводити з урахуванням розвитку прогнозованого побічної дії (табл. 25-5).

Труднощі вибору НПЗЗпри аутоімунних захворюваннях обумовлена ​​також і тим, що вони мають симптоматичний ефект і не впливають на ревматоїдний артрит і не запобігають розвитку деформації суглобів.

Таблиця 25-5.Відносний ризик виникнення ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів

Примітка. За 1 прийнято ризик розвитку ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні плацебо.

Для ефективної знеболювальної дії НПЗЗ повинні мати високу і стабільну біодоступність, швидке досягнення максимальної концентрації в крові, короткий і стабільний період напіввиведення.

Схематично НПЗЗ можна розташувати наступним чином:

За спаданням протизапальної дії: індометацин - диклофенак - піроксикам - кетопрофен - ібупрофен - кеторолак - лорноксикам - ацетилсаліцилова кислота;

За спаданням аналгетичної активності: лорноксикам - кеторолак - диклофенак - індометацин - ібупрофен - ацетилсаліцилова кислота - кетопрофен;

За ризиком кумуляції та небажаною лікарською взаємодією: піроксикам – мелоксикам – кеторолак – ібупрофен – диклофенак – лорноксикам.

Жарознижувальна дія НПЗЗ добре виражена у препаратів як з високою, так і з низькою протизапальною активністю. Вибір їх залежить від індивідуальної переносимості, можливої ​​взаємодії з застосовуваними лікарськими препаратами та прогнозованими побічними реакціями.

Тим часом у дітей як жарознижувальний засіб препаратом вибору є парацетамол (ацетамінофен*), що не відноситься до НПЗЗ. Як антипіретик другого ряду при непереносимості або неефективності парацетамолу можна застосовувати ібупрофен. Ацетилсаліцилову кислоту та метамізол не слід призначати дітям до 12 років через небезпеку розвитку синдрому Рея та агранулоцитозу відповідно.

У пацієнтів, які мають високий ризик кровотечі або перфорації внаслідок виразок, індукованих НПЗЗ, слід розглянути питання про спільне призначення НПЗЗ та інгібіторів протонного насоса або синтетичного аналога простагландину мізопросталу*. Антагоністи Н 2 -гістамінових рецепторів, як було показано, запобігають тільки виразці дванадцятипалої кишки, і тому їх не рекомендують у профілактичних цілях. Альтернатива цьому підходу - призначення таких хворих на селективні інгібітори.

Оцінка ефективності нестероїдних протизапальних засобів

Критерії ефективності НПЗЗ визначаються захворюванням, при якому застосовують дані ЛЗ.

Моніторинг знеболювальної активності НПЗЗ.Незважаючи на об'єктивність її існування, біль завжди суб'єктивний. Тому, якщо пацієнт, пред'являючи скарги на біль, не робить жодних спроб (явних чи прихованих) позбутися її, варто засумніватись у її наявності. Навпаки, якщо пацієнт страждає від болю, він завжди це демонструє або навколишнім, або собі, або прагне звернутися до лікаря.

Для оцінки інтенсивності больового синдрому та ефективності терапії існує кілька способів (табл. 25-6).

Найбільш поширені методи – застосування візуально-аналогової шкали та шкали полегшення болю.

При застосуванні візуально-аналогової шкали хворий відзначає рівень вираженості больового синдрому на 100-міліметровій шкалі, де «0» – відсутність болю, «100» – максимальний біль. При моніторингу гострого болю визначають рівень болю до введення препарату та через 20 хв після введення. При моніторингу хронічного болю часовий інтервал дослідження інтенсивності болю встановлюють індивідуально (відповідно до візиту до лікаря можливе ведення щоденника пацієнтом).

Для оцінки ефективності знеболювання використовують шкалу полегшення болю. Через 20 хв після введення препарату пацієнту запитують: «Чи зменшилася у Вас інтенсивність болю після введення препарату порівняно з болем до введення препарату?». Можливі варіанти відповіді оцінюють у балах: 0 – біль анітрохи не зменшився, 1 – трохи зменшився, 2 – зменшився, 3 – сильно зменшився, 4 – зник повністю. Важливо також оцінювати час настання виразного знеболювального ефекту.

Таблиця 25-6.Способи градації інтенсивності больового синдрому

Тривалість ранкової скутостівизначають у годиннику з моменту пробудження.

Суглобовий індекс- сумарна вираженість болю, що виникає у відповідь на стандартне за силою натискання на досліджуваний суглоб у ділянці суглобової щілини. Болючість у суглобах, важко доступних пальпації, визначають за обсягом активних та пасивних рухів (тазостегнові, хребет) або при стисканні (суглоби стопи). Болючість оцінюють за чотирибальною системою:

0 – відсутність болю;

1 - хворий говорить про болючість у місці тиску;

2 - хворий говорить про болючість і морщиться;

3 – хворий намагається припинити вплив на суглоб. Суглобовий рахуноквизначають числом суглобів, у яких виявлено

болючість при пальпації.

Функціональний індекс ЧИвизначають за допомогою опитувальника, який складається з 17 питань, що виясняють можливість виконання

ня ряду елементарних побутових дій за участю різних групсуглобів.

Також для оцінки ефективності НПЗЗ використовують індекс припухлості - сумарний числовий вираз припухлості, яка оцінюється візуально за наступною градацією:

0 – відсутня;

1 - сумнівна або слабо виражена;

2 – явна;

3 – сильна.

Оцінку припухлості проводять для ліктьових, променезап'ясткових, п'ястно-фалангових, проксимальних міжфалангових суглобів кистей, колінних і гомілковостопних суглобів. Коло проксимальних міжфалангових суглобів обчислюють сумарно для лівої та правої кистей. Силу стиснення пензля оцінюють або за допомогою спеціального приладу, або за стиснення тонометра манжетки, наповненої повітрям до тиску 50 мм рт.ст. Хворий проводить рукою по три стиски. Враховують середнє значення. При ураженні суглобів ніг застосовують тест, що оцінює час проходження відрізка колії. Функціональний тест, який оцінює обсяг рухів у суглобах, отримав назву тест Кейтеля.

25.2. Парацетамол (ацетамінофен)

Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти

Механізм аналгетичної та антипіретичної дії парацетамолу дещо відрізняється від механізму дії НПЗЗ. Існує припущення, що це пов'язано насамперед з тим, що парацетамол пригнічує синтез простагландинів шляхом селективної блокади ЦОГ-3 (специфічна для ЦНС ізоформа ЦОГ) у ЦНС, а саме у гіпоталамічних центрах терморегуляції та болю. Крім того, парацетамол блокує проведення «больових» імпульсів у ЦНС. Завдяки відсутності периферичної дії парацетамол практично не викликає таких небажаних лікарських реакцій, як виразки та ерозії слизової оболонки шлунка, антиагрегантна дія, бронхоспазм, токолітична дія. Саме через переважно центральну дію парацетамол не має протизапального ефекту.

Фармакокінетика

Абсорбція парацетамолу висока: він зв'язується з білками плазми на 15%; 3% препарату виводиться нирками у незміненому

вигляді, 80-90% піддається кон'югації з глюкуроновою та сірчаною кислотою, в результаті утворюються кон'юговані метаболіти, нетоксичні та легко виведені нирками. 10-17% парацетамолу піддається окисленню CYP2E1 і СYР1А2 з утворенням N-ацетилбензохіноніміну, який у свою чергу, з'єднуючись з глутатіоном, перетворюється на неактивну сполуку, що виводиться нирками. Терапевтично ефективна концентрація парацетамолу в плазмі досягається при його призначенні в дозі 10-15 мг/кг. У грудне молоко переходить менше ніж 1% препарату.

Парацетамол використовують для симптоматичного лікуваннябольового синдрому (слабкої та помірної вираженості) різного генезу та гарячкового синдрому, що частіше супроводжує «простудні» та інфекційні захворювання. Парацетамол - препарат вибору для знеболювальної та жарознижувальної терапії у дітей.

Для дорослих та дітей старше 12 років разова доза парацетамолу становить 500 мг, максимальна разова – 1 г, кратність призначення – 4 рази на добу. Максимальна добова доза – 4 г. У хворих з порушеннями функцій печінки та нирок інтервал між прийомами парацетамолу має бути збільшений. Максимальні добові дози парацетамолу у дітей представлені у табл. 25-7 (кратність призначення – 4 рази на добу).

Таблиця 25-7.Максимальна добова доза парацетамолу у дітей

Побічні ефекти та протипоказання до призначення

Внаслідок наявності у парацетамолу центральної дії він практично позбавлений таких небажаних лікарських реакцій, як ерозивно-виразкові ураження, геморагічний синдром, бронхоспазм, токолітична дія. При застосуванні парацетамолу малоймовірний розвиток нефротоксичності та гематотоксичності (агранулоцитоз). Загалом парацетамол добре переноситься, і в даний час його вважають одним з найбезпечніших анальгетиків-антипіретиків.

Найбільш серйозна небажана лікарська реакція парацетамолу – гепатотоксичність. Вона виникає при передозуванні цього ЛЗ (прийом понад 10 г одномоментно). Механізм гепатотоксичної дії парацетамолу пов'язаний із особливостями його метаболізму. При

збільшенні дози парацетамолу зростає кількість гепатотоксичного метаболіту N-ацетилбензохіноніміну, який через дефіцит глутатіону, що виникає при цьому, починає з'єднуватися з нуклеофільними групами білків гепатоцитів, що призводить до некрозу тканини печінки (табл. 25-8).

Таблиця 25-8.Симптоми інтоксикації парацетамолом

Пошук механізму гепатотоксичної дії парацетамолу призвів до створення та впровадження ефективного методу лікування інтоксикації цим препаратом - застосування N-ацетилцистеїну, який заповнює запаси глутатіону в печінці і в перші 10-12 годин у більшості випадків позитивно впливає. Ризик гепатотоксичності парацетамолу зростає і натомість хронічного зловживання алкоголем. Це пояснюється двома механізмами: з одного боку, етанол виснажує запаси глутатіону в печінці, з другого - викликає індукцію ізоферменту цитохрому Р-450 2E1.

Протипоказання до призначення парацетамолу – гіперчутливість до препарату, печінкова недостатність, дефіцит глюко-зо-6-фосфатдегідрогенази.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Клінічно значущі взаємодії парацетамолу з іншими ЛЗ представлені у додатку.

25.3. БАЗИСНІ, ПОВІЛЬНО ДІЮЧІ, ПРОТИЗАПАЛЮВАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

До групи базисних або «модифікуючих» хворобу відносять гетерогенні за хімічною структурою та механізмом дії лікарські препарати, що застосовуються для тривалої терапії ревматоїдного артриту та інших запальних захворювань, пов'язаних з ураженням.

ним сполучної тканини. Умовно вони можуть бути поділені на дві підгрупи.

ЛЗ повільної дії з неспецифічними імуномодулюючими ефектами:

Препарати золота (ауротіопрол, міокризин*, ауранофін);

D-перициламіни (пеніциламін);

Похідні хіноліну (хлорохін, гідроксихлорохін).

Імунотропні ЛЗ, що опосередковано купують запальні зміни сполучної тканини:

Імунодепресанти (циклофосфамід, азатіоприн, метотрексат, циклоспорин);

Сульфаніламідні препарати (сульфасалазин, месалазин). Загальні фармакологічні ефекти, що поєднують ці препарати, такі:

Здатність гальмувати розвиток кісткових ерозій та деструкцію хрящів суглобів при неспецифічних запальних реакціях;

Переважно непрямий впливбільшості препаратів на місцевий запальний процес, опосередкований через патогенетичні фактори імунної ланки запалення;

Повільний початок терапевтичного ефекту з латентним періодом для багатьох препаратів не менше 10-12 тижнів;

Збереження ознак покращення (ремісії) протягом кількох місяців після скасування.

Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти

Препарати золота, знижуючи фагоцитарну активність моноцитів, порушують захоплення ними антигену та вивільнення з них ІЛ-1, що призводить до пригнічення проліфірації Т-лімфоцитів, зниження активності Т-хелперів, придушення продукції В-лімфоцитами імуноглобулінів, у тому числі ревматів. імунних комплексів

D-пеніциламін, утворюючи комплексну сполуку з іонами міді, здатний пригнічувати активність Т-хелперів, стимулювати продукцію імуноглобулінів В-лімфоцитами, включаючи ревматоїдний фактор, та зменшувати утворення імунних комплексів. Препарат впливає на синтез і склад колагену, збільшуючи вміст у ньому альдегідних груп, що зв'язують С1-компонент комплементу, запобігає залученню всієї системи комплементу до патологічного процесу; збільшує вміст водорозчинної фракції та гальмує синтез фібрилярного колагену, багатого гідроксипроліном та дисульфідними зв'язками.

Основний механізм лікувальної дії похідних хіноліну – імунодепресивний ефект, пов'язаний з порушенням нуклеїнового обміну. Це призводить до загибелі клітини. Припускають, що препарати порушують процес макрофагального розщеплення та презентації CD+ Т-лімфоцитами аутоантигенів.

Гальмуючи вивільнення ІЛ-1 з моноцитів, вони обмежують звільнення простагландинів E 2 і колагенази із синовіальних клітин. Зниження вивільнення лімфокінів перешкоджає виникненню клону сенсибілізованих клітин, активації системи комплементу та Т-кілерів. Вважають, що хінолінові препарати стабілізують клітинні та субклітинні мембрани, знижують вивільнення лізосомальних ферментів, внаслідок чого обмежують вогнище ушкодження тканини. У терапевтичних дозах вони мають клінічно значиму протизапальну, імуномодулюючу, а також антимікробну, гіполіпідемічну та гіпоглікемічну дію.

ЛЗ другої підгрупи (циклофосфамід, азатіоприн і метотрексат) порушують у всіх тканинах синтез нуклеїнових кислот і білка, їх дію відзначають у тканинах з клітинами, що швидко діляться (в імунній системі, злоякісних пухлинах, кровотворній тканині, слизовій оболонці ЖКТ). Вони пригнічують поділ Т-лімфоцитів, їх перетворення на хелпери, супресори та цитостатичні клітини. Це призводить до зниження кооперації Т- та В-лімфоцитів, гальмування утворення імуноглобулінів, ревматоїдного фактора, цитотоксинів та імунних комплексів. Циклофосфамід та азатіоприн більш виражено, ніж метотрексат, пригнічують бласттрансформацію лімфоцитів, синтез антитіл, гальмування шкірної уповільненої гіперчутливості, зниження рівня гамма- та імуноглобулінів. Метотрексат в малих дозах активно впливає на показники гуморального імунітету, на низку ферментів, що відіграють роль у розвитку запалення, пригнічуючи звільнення ІЛ-1 мононуклеарами. Необхідно відзначити, що лікувальний ефект імунодепресантів у застосовуваних дозах при ревматоїдному артриті та інших імунозапальних захворюваннях не відповідає ступеню імунодепресії. Ймовірно, це залежить від їхнього впливу на клітинну фазу місцевого запального процесу, а циклофосфану приписують і власне протизапальний ефект.

На відміну від цитостатиків імунодепресивний ефект циклоспорину пов'язаний з вибірковим та оборотним придушенням продукції ІЛ-2 та фактора зростання Т-клітин. Препарат гальмує проліферацію та диференціювання Т-лімфоцитів. Основні клітини-мішені для циклоспорину – CD4+ T (лімфоцити-хелпери). За впливом на

лабораторні дані циклоспорин порівняний з іншими базисними препаратами і особливо ефективний у хворих зі шкірною анергією, низьким співвідношенням CD4, CD8 і Т-лімфоцитів у периферичній крові, зі збільшенням рівня NK-клітин (природних кілерів) та зниженням кількості клітин, що експресують ІЛ-2- рецептори (табл. 25-9).

Таблиця 25-9.Найбільш ймовірні цілі дії протизапальних лікарських засобів

Фармакокінетика

Кризанол (масляна суспензія солі золота, містить 33,6% металевого золота) застосовують внутрішньом'язово, препарат всмоктується з м'язів досить повільно. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається зазвичай через 4 год. Після одноразового внутрішньом'язового введення 50 мг (водорозчинний препарат містить 50% металевого золота) його рівень досягає максимуму (4,0-7,0 мкг/мл) у терміни від 15-30 хв. до 2 год. Екскретуються препарати золота із сечею (70%) та фекаліями (30%). Т 1/2 у плазмі крові становить 2 дні, а період напіввиведення – 7 днів. Після одноразового введення рівень золота у сироватці крові протягом перших 2 днів знижується швидко (до 50%), залишається на рівні 7-10 днів, та був знижується поступово. Після повторних ін'єкцій (один раз на тиждень) рівень золота в плазмі зростає, досягаючи рівноважної концентрації 2,5-3,0 мкг/мл через 6-8 тижнів, проте зв'язок концентрації золота в плазмі з його лікувальним та побічним ефектами відсутній, а токсична дія корелює із збільшенням його вільної фракції. Біодоступність перорального препарату золота – ауранофіну (містить 25% металевого золота) становить 25%. За його щоденного

прийомі (6 мг на добу) рівноважна концентрація досягається через 3 міс. З прийнятої дози 95% втрачається з фекаліями і лише 5% – із сечею. У плазмі крові солі золота на 90% зв'язуються з білками, розподіляються в організмі нерівномірно: найбільш активно вони накопичуються в нирках, надниркових залозах і ретикулоендотеліальній системі. У хворих з ревматоїдним артритом найвищі концентрації виявляються у кістковому мозку (26%), печінці (24%), шкірі (19%), кістках (18%); у синовіальній рідині його рівень становить близько 50% від рівня у плазмі крові. У суглобах золото переважно локалізується в синовіальній мембрані, а завдяки особливому тропізму до моноцитів воно активніше накопичується в ділянках запалення. Через плаценту проникає у незначній кількості.

D-пеніциламін, прийнятий натще, всмоктується із ШКТ на 40-60%. Харчові білки сприяють його перетворенню на сульфід, що погано всмоктується з кишечника, тому прийом їжі істотно знижує біодоступність D-пеніциламіну. Максимальна концентрація в плазмі крові після одноразового прийому досягається через 4 год. У плазмі крові препарат інтенсивно пов'язаний з білками, в печінці перетворюється на два неактивні водорозчинні метаболіти, що виводяться нирками (сульфід-пеніциламін і цистеїн-пеніциламін-дисульфід). Т 1/2 у осіб із нормально функціонуючими нирками становить 2,1 год, у хворих із ревматоїдним артритом збільшується в середньому у 3,5 рази.

Хінолінові препарати добре всмоктуються із травного тракту. Максимальна концентрація в крові досягається в середньому через 2 год. При незміненій добовій дозі їх рівень у крові поступово підвищується, час досягнення рівноважної концентрації у плазмі коливається від 7-10 днів до 2-5 тижнів. Хлорохін у плазмі крові на 55% пов'язаний із альбумінами. За рахунок зв'язку з нуклеїновими кислотами його концентрація у тканинах значно вища, ніж у плазмі крові. Вміст його в печінці, нирках, легенях, лейкоцитах у 400-700 разів, у мозковій тканині у 30 разів вищий, ніж у плазмі крові. Більша частина препарату екскретується із сечею у незміненому вигляді, менша (приблизно 1/3) біотрансформується у печінці. Період напіввиведення хлорохіну коливається від 3,5 до 12 днів. При закисленні сечі швидкість виведення хлорохіна зростає, при залужуванні - знижується. Після припинення прийому хлорохін повільно зникає з організму, залишаючись у місцях депонування 1-2 міс, після тривалого застосування вміст його у сечі виявляють протягом кількох років. Препарат легко проникає через плаценту, інтенсивно накопичуючись у пігментному епітелії сітківки плода, а також зв'язуючись із ДНК, пригнічує синтез білка у тканинах плода.

Циклофосфан добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, максимальна концентрація в крові його досягається через 1 год, зв'язок з білком мінімальний. За відсутності порушень функції печінки та нирок до 88% препарату в крові та печінці біотрансформується в активні метаболіти, з яких найбільш активний альдофосфамід. Він може накопичуватися в нирках, печінці, селезінці. Циклофосфан у незміненому вигляді (20% введеної дози) та у вигляді активних та неактивних метаболітів виводиться з організму із сечею. Т 1/2 становить 7 год. За порушення функції нирок можливе наростання всіх, зокрема і токсичних, ефектів.

Азатіоприн добре всмоктується із ШКТ, перетворюючись в організмі (у лімфоїдній тканині активніше, ніж в інших) на активний метаболіт 6-меркаптопурин, Т 1/2 якого з крові становить 90 хв. Швидке зникнення азатіоприну з плазми крові зумовлене активним захопленням його тканинами та подальшою біотрансформацією. Т 1/2 азатіоприну становить 24 год, через гематоенцефалічний бар'єр він не проникає. Виводиться із сечею як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболітів – S-метильованих продуктів та 6-ти сечової кислоти, що утворюється під впливом ксантиноксидази та зумовлює розвиток гіперурикемії та гіперурікурії. Блокада алопуринолом ксантиноксидази уповільнює перетворення 6-меркаптопурину, знижуючи утворення сечової кислоти та підвищуючи ефективність та токсичність препарату.

Метотрексат на 25-100% всмоктується із ШКТ (у середньому 60-70%); із збільшенням дози всмоктування не змінюється. Частково метотрексат метаболізується кишковою флорою, біодоступність коливається у межах (28-94%). Максимальна концентрація досягається через 2-4 години. Прийом їжі збільшує час всмоктування більш ніж на 30 хв, не впливаючи на рівень абсорбції та біодоступність. Метотрексат зв'язується з білками плазми на 50-90%, практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр, біотрансформація його в печінці становить 35% при пероральному прийомі і не перевищує 6% при внутрішньовенне введення. Препарат виводиться шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції, близько 10% метотрексату, що надійшов в організм, виводиться з жовчю. Т 1/2 становить 2-6 год, проте його поліглутамовані метаболіти виявляються внутрішньоклітинно протягом не менше 7 днів після одноразового прийому, а 10% (при нормальній функції нирок) затримується в організмі, зберігаючись переважно в печінці (кілька місяців) та нирках ( наскільки тижнів).

У циклоспорину у зв'язку з варіабельністю всмоктування біодоступність коливається у межах, становлячи 10-57%. Максі-

мальна концентрація у крові досягається через 2-4 год. Більше 90% препарату перебуває у зв'язку з білками крові. Між окремими клітинними елементами та плазмою він розподіляється нерівномірно: у лімфоцитах – 4-9%, у гранулоцитах – 5-12%, в еритроцитах – 41-58% та у плазмі – 33-47%. Близько 99% циклоспорину біотрансформується у печінці. Виводиться у вигляді метаболітів, основний шлях елімінації – ШКТ, із сечею виводиться не більше 6%, причому у не- зміненому вигляді – 0,1%. Період напіввиведення становить 10-27 (в середньому 19) год. Мінімальна концентрація циклоспорину в крові, при якій спостерігається терапевтичний ефект - 100 нг/л, оптимальна - 200 нг/л, а нефротоксична концентрація - 250 нг/л.

Показання до застосування та режим дозування

Препарати цієї групи застосовують при низці імунопатологічних запальних захворювань. Захворювання та синдроми, при яких можна досягти клінічного поліпшення за допомогою базисних препаратів, представлені в табл. 25-13.

Дози препаратів та режим дозування представлені в табл. 25-10 та 25-11.

Таблиця 25-10.Дози базисних протизапальних лікарських засобів та режим їх дозування.

Закінчення табл. 25-10

Таблиця 25-11.Характеристика лікарських засобів, що застосовуються для імуносупресивної терапії

* Тільки як внутрішньовенна «ударна» терапія.

Лікування препаратами золота називають хризо-, або ауротерапією. Перші ознаки поліпшення спостерігають іноді через 3-4 місяці безперервної хризотерапії. Кризанол призначають, починаючи з однієї або декількох пробних ін'єкцій у невеликих дозах (0,5-1,0 мл 5% завису) з інтервалом 7 днів і потім переходять на щотижневе введення 2 мл 5% розчину протягом 7-8 міс. Оцінюють результат лікування найчастіше через 6 місяців від початку застосування. Початкові ознакиПоліпшення можуть з'являтися через 6-7 тижнів, а іноді лише через 3-4 міс. При досягненні ефекту і хорошої переносимості далі інтервали збільшують до 2 тижнів, а через 3-4 місяці при збереженні ознак ремісії - до 3 тижнів (підтримуюча терапія, що проводиться практично довічно). При появі перших ознак загострення необхідно повернутися до частіших ін'єкцій препарату. Аналогічно застосовують міокризин*: пробна доза – 20 мг, лікувальна – 50 мг. За відсутності ефекту протягом 4 місяців дозу доцільно збільшити до 100 мг; при відсутності ефекту наступні кілька тижнів міокризин* скасовують. Так само тривало застосовують ауранофін по 6 мг на день, розділених на 2 прийоми. Деяким хворим необхідне збільшення дози до 9 мг на добу (при неефективності протягом 4 місяців), іншим – лише у дозі 3 мг на добу, дозу обмежують побічні ефекти. Повні анамнестичні дані про лікарську алергію, захворювання шкіри та нирок, розгорнутий аналіз крові, біохімічний профіль та аналіз сечі. досліджені на початок хризотерапии, зменшують ризик розвитку побічних ефектів. Надалі через кожні 1-3 тижні необхідно повторно виконувати клінічні аналізи крові (з визначенням кількості тромбоцитів) та загальні аналізи сечі. При протеїнурії, що перевищує 0,1 г/л, препарати золота тимчасово скасовують, хоча більший рівень протеїнурії іноді проходить без припинення терапії.

D-пеніциламін для лікування ревматоїдного артриту призначають у початковій дозі 300 мг/день. За відсутності ефекту протягом 16 тижнів дозу щомісяця підвищують на 150 мг на добу, досягаючи 450-600 мг на добу. Препарат призначають натщесерце за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі і не раніше ніж через 1 годину після прийому будь-яких інших ліків. Можлива інтермітує схема (3 рази на тиждень), що дозволяє скоротити частоту побічних реакцій при збереженні клінічної ефективності. Клінічне та лабораторне покращення настає через 1,5-3 міс, рідше в більш ранні терміни терапії, виразний терапевтичний ефект реалізується через 5-6 міс, а рентгенологічне поліпшення – не раніше ніж через 2 роки. За відсутності ефекту протягом 4-5 місяців препарат слід відмінити. Нерідко в процесі лікування спостерігають загострення, що іноді закінчується спонтанною ремісією, а в інших випадках, що потребує збільшення дози або переходу до дворазового прийому добової дози. При прийомі D-пеніциламіну може розвинутися «вторинна неефективність»: отриманий спочатку клінічний ефект змінюється стійким загостренням ревматоїдного процесу, незважаючи на терапію, що триває. У процесі лікування крім ретельного клінічного спостереження необхідно кожні 2 тижні протягом перших 6 місяців досліджувати периферичну кров (включаючи кількість тромбоцитів), надалі - один раз на місяць. Печінкові проби проводять один раз на 6 міс.

Лікувальний ефект хінолінових похідних розвивається повільно: перші його ознаки спостерігають не раніше 6-8 тижнів від початку терапії (при ревматизмі раніше - вже через 10-30 днів, а при ревматоїдному артриті, підгострому та хронічному перебігу червоного вовчака - лише через 10-12 тижнів) ). Максимальна дія іноді розвивається лише через 6-10 місяців безперервної терапії. Звичайна добова доза становить 250 мг (4 мг/кг) хлорохину та 400 мг (6,5 мг/кг) гідроксихлорохіну. При поганій переносимості або досягненні ефекту дози зменшують у 2 рази. Низькі дози, що рекомендуються (не більше 300 мг хлорохіну і 500 мг гідроксихлорохіну), не поступаючись за ефективністю високим, дозволяють уникнути важких ускладнень. У процесі лікування необхідно повторно дослідити гемограму, до початку лікування і потім кожні 3 міс слід проводити офтальмологічний контроль з дослідженням очного дна та полів зору, ретельним розпитуванням про зорові розлади.

Циклофосфан внутрішньо призначають після їди, в добовій дозі від 1-2 до 2,5-3 мг/кг у 2 прийоми, а внутрішньовенно вводять великі дози болюсно за інтермітуючою схемою - по 5000-1000 мг/м 2 . Іноді починають лікування з половинної дози. За обох схем рівень лейкоцитів не повинен знижуватися менше 4000 на 1 мм 2 . На початку лікування загальний аналізкрові, визначення тромбоцитів та сечового осаду слід проводити

кожні 7-14 днів, а при досягненні клінічного ефекту та стабілізації дози – кожні 2-3 міс. Лікування азатіоприном починають із пробної добової дози 25-50 мг протягом першого тижня, збільшуючи її потім на 0,5 мг/кг кожні 4-8 тижнів, доводячи до оптимальної - 1-3 мг/кг у 2-3 прийоми. Препарат призначають внутрішньо після їди. Його клінічний ефект розвивається не раніше ніж через 5-12 місяців від початку терапії. На початку лікування лабораторний контроль (клінічний аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів) виконують кожні 2 тижні, а при стабілізації дози – 1 раз на 6-8 тижнів. Метотрексат можна застосовувати внутрішньо, внутрішньом'язово та внутрішньовенно. В якості базисного засобунайчастіше препарат застосовують у дозі по 7,5 мг/тиждень; при застосуванні цю дозу розділяють на 3 прийоми через 12 год (для поліпшення переносимості). Його дія розвивається дуже швидко, початковий ефект проявляється через 4-8 тижнів, а максимум – до 6-го місяця. За відсутності клінічного ефекту через 4-8 тижнів при добрій переносимості препарату його дозу збільшують на 2,5 мг/тиждень, але не більше ніж до 25 мг (попередження розвитку токсичних реакцій та погіршення всмоктування). У підтримуючій дозі 1/3 - 1/2 від терапевтичного метотрексату можна призначати з хіноліновими похідними та індометацином. Парентерально метотрексат вводять при розвитку токсичних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту або при неефективності (недостатня доза або низька абсорбція із шлунково-кишкового тракту). Розчини для парентерального введення готують перед введенням. Після відміни метотрексату, як правило, між 3-м та 4-м тижнем розвивається загострення. У процесі лікування кожні 3-4 тижні контролюють склад периферичної крові і кожні 6-8 тижнів - печінкові проби. Дози циклоспорину, що застосовуються, коливаються в досить широких межах - від 1,5 до 7,5 мг/кг/сут, проте перевищення величини 5,0 мг/кг/сут недоцільно, оскільки, починаючи з рівня 5,5 мг/кг/день, частота ускладнень зростає. Перед початком лікування проводять детальне клінічне та лабораторне обстеження (визначення рівня білірубіну та активності печінкових ферментів, концентрації калію, магнію, сечової кислоти у сироватці крові, ліпідний профіль, загальний аналіз сечі). У процесі лікування контролюють АТ та рівень сироваткового креатиніну: при його збільшенні на 30% дозу на місяць зменшують на 0,5-1,0 мг/кг/добу, при нормалізації рівня креатиніну лікування продовжують, а за його відсутності – припиняють.

Побічні ефекти та протипоказання до призначення

Базисні препарати мають безліч, у тому числі і важких, побічні ефекти. При їх призначенні необхідно зіставити очікувані позитивні зрушення з можливими небажаностями.

ми реакціями. Хворий повинен бути поінформований про клінічних симптомів, на які необхідно звертати увагу та про які слід повідомляти лікаря.

Побічні ефекти та ускладнення при призначенні препаратів золота відзначають у 11-50% хворих. Найчастіші - кожний зуд, дерматит, кропив'янка (іноді у поєднанні зі стоматитом та кон'юнктивітом вимагають скасування у поєднанні з призначенням антигістамінних препаратів). При тяжкому дерматиті та лихоманці до лікування додають унітіол* та глюкокортикоїди.

Нерідко спостерігають протеїнурію. При втраті білка більше 1 г на добу препарат скасовують через небезпеку розвитку нефротичного синдрому, гематурії, ниркової недостатності.

Гематологічні ускладнення зустрічають відносно рідко, але потребують особливої ​​настороженості. Тромбоцитопенія вимагає відміни препарату, лікування глюкокортикоїдами, хелюючими сполуками. Можливі панцитопенія та апластична анемія; остання також може призвести до смерті (необхідна відміна препарату).

Парентеральне введення міокризину ускладнюється розвитком нітритоїдної реакції (вазомоторна реакція з падінням АТ) – хворому рекомендують лежати 0,5-1 годину після виконання ін'єкції.

Деякі побічні ефекти спостерігають рідко: ентероколіт з діареєю, нудотою, лихоманкою, блюванням, болями в животі після відміни препарату (у цьому випадку призначають глюкокортикоїди), холестатичну жовтяницю, панкреатит, полінейропатію, енцефалопатію, іенцефалопатію "золоте" легке). У таких випадках для надання допомоги достатньо відміни препарату.

Можливі збочення смаку, нудота, діарея, міалгія, мегіфонексія, еозинофілія, відкладення золота в рогівці та кришталику. Ці прояви потребують спостереження лікаря.

Побічні ефекти при застосуванні D-пеніциламіну спостерігаються у 20-25% випадків. Найчастіше це порушення кровотворення, найважчі їх - лейкопенія (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

До рідкісних ускладнень відносять фіброзуючий альвеоліт, ураження нирок з протеїнурією понад 2 г на добу та нефротичним синдромом. Ці стани вимагають відміни препарату.

Необхідно звернути увагу на такі ускладнення, як зниження смакової чутливості, дерматит, стоматит, нудота, втрата

апетиту. Частота та тяжкість побічних реакцій на D-пеніциламін залежать як від самого препарату, так і від основного захворювання.

При призначенні хінолінових препаратів побічні ефекти розвиваються рідко і практично не вимагають відміни останніх.

Найбільш часті побічні ефекти пов'язані зі зниженням шлункової секреції (нудота, втрата апетиту, діарея, метеоризм), з розвитком запаморочення, безсоння, головного болю, вестибулопатії, приглухуватості.

Дуже рідко розвиваються міопатія або кардіоміопатія (зменшення Т, STна електрокардіограмі, порушення провідності та ритму), токсичний психоз, судоми. Ці побічні ефекти проходять після відміни та/або симптоматичної терапії.

До рідкісних ускладнень можна віднести лейкопенію, тромбоцитопенію, гемолітичну анемію та ураження шкіри у вигляді кропив'янки, ліхеноїдних та макулопопулярних висипів, вкрай рідко – синдрому Лайєлла. Найчастіше це вимагає відміни препарату.

Найбільш небезпечне ускладнення – токсична ретинопатія, яка проявляється звуженням периферичних полів зору, центральною худобою, пізніше – погіршенням зору. Скасування препарату, як правило, призводить до їхньої регресії.

До рідкісних побічних ефектів належать фотосенсибілізація, порушення пігментації шкіри, волосся, інфільтрація рогівки. Ці прояви оборотні та потребують спостереження.

Імунодепресанти мають загальні побічні ефекти, властиві будь-якому препарату цієї групи (див. табл. 25-11), у той же час для кожного характерні свої особливості.

Частота побічних ефектів циклофосфану залежить від тривалості застосування та індивідуальних особливостей організму. Найбільш небезпечним ускладненням вважають геморагічний цистит з результатом фіброз, інколи ж - в рак сечового міхура. Це ускладнення спостерігають у 10% випадків. Воно вимагає відміни препарату навіть при явищах діареї. Алопецію, дистрофічні зміни волосся та нігтів (оборотного характеру) відзначають в основному при застосуванні циклофосфану.

Для всіх препаратів можливий розвиток тромбоцитопенії, лейкопенії, панцитопенії, які, за винятком азатіоприну, розвиваються повільно та регресують після відміни.

Можливі токсичні ускладнення у вигляді інтерстиціального легеневого фіброзу на прийом циклофосфану та метотрексату. Останній дає таке рідкісне ускладнення, як цироз печінки. Вони вкрай рідкісні для азатіоприну, вимагають відміни та симптоматичної терапії.

Найчастіші ускладнення для цієї групи - порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, анорексія, діарея, біль у животі. Вони

мають дозозалежний ефект і найчастіше зустрічаються при прийомі азатіоприну. При ньому можлива також гіперурекімія, яка потребує корекції дози та призначення алопуринолу.

Метотрексат переноситься краще за інші базисні препарати, хоча частота побічних ефектів досягає 50%. Крім перерахованих вище побічних ефектів можливі послаблення пам'яті, стоматит, дерматит, нездужання, втома, що потребує корекції дози або відміни.

Циклоспорин у порівнянні з іншими імуносупресорами дає менше безпосередніх та віддалених побічних ефектів. Можливий розвиток артеріальної гіпертензії, минущої азотемії з дозозалежним ефектом; гіпертрихоз, парестезії, тремор, помірні гіпербілірубінемія та ферментемія. Вони найчастіше з'являються на початку лікування та самостійно зникають; Тільки при стійких ускладненнях потрібно відміна препарату.

В цілому, поява небажаних ефектів може суттєво випереджати терапевтичну дію імунодепресантів, що повільно розвивається. Це необхідно враховувати під час виборів базисного препарату. Загальні їм ускладнення представлені у табл. 25-12.

Таблиця 25-12.Побічні ефекти імунодепресантів

"0" - не описано, "+" - описано, "++" - описано порівняно часто, "?" - дані відсутні, «(+)» - клінічне трактування не відоме.

Усі препарати, крім хінолінових, протипоказані при гострих інфекційних захворюваннях, а також не призначаються при вагітності (крім сульфаніламідних препаратів). Препарати золота, D-пеніциламін та цитостатики протипоказані при різних порушеннях кровотворення; левамізол – при лікарському агранулоцитозі в анамнезі, а хінолінові – при виражених цитопеніях,

не пов'язаних із основним захворюванням, яке підлягає лікуванню цими препаратами. Дифузні ураження нирок та ХНН є протипоказанням до призначення препаратів золота, хінолінових, D-пеніциламіну, метотрексату, циклоспорину; при хронічній нирковій недостатності доза циклофосфану знижується. При поразках паренхіми печінки не призначають препарати золота, хінолінові, цитостатики, з обережністю призначають циклоспорин. Крім того, протипоказання до застосування препаратів золота – цукровий діабет, декомпенсовані вади серця, міліарний туберкульоз, фіброзно-кавернозні процеси у легенях, кахексія; відносні протипоказання – виражені алергічні реакції у минулому (препарат призначати з обережністю), серонегативність за ревматоїдним фактором (у цьому випадку майже завжди погано переноситься). D-пеніциламін не призначають при бронхіальній астмі; з обережністю використовують при непереносимості пеніциліну, у літньому та старечому віці. Протипоказання до призначення сульфаніламідних препаратів – гіперчутливість не тільки до сульфаніламідів, але й до саліцилатів, а сульфаніламіди та хінолінові не призначають при порфірії, дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Похідні хіноліну протипоказані при важких ураженнях м'язів серця, що особливо поєднуються з порушеннями провідності, при захворюваннях сітківки очей, психозах. Циклофосфан не призначають при важких захворюваннях серця, термінальних стадіях захворювань, при кахексії. Відносним протипоказанням до призначення метотрексату є гастродуоденальні виразки. Циклоспорин протипоказаний при неконтрольованій артеріальній гіпертонії, злоякісних новоутвореннях (при псоріазі його можна застосовувати при злоякісних захворюваннях шкіри). Токсико-алергічні реакції на будь-які сульфаніламіди в анамнезі є протипоказанням до призначення сульфасалазину.

Вибір лікарських засобів

По терапевтичної ефективності перше місце посідають препарати золота та імунодепресанти, проте потенційна онкогенність та цитотоксичність останніх змушують у ряді випадків ставитися до них як до засобів резерву; далі йдуть сульфаніламіди і D-пеніциламін, що відрізняється гіршою переносимістю. Базисну терапію краще переносять хворі із серопозитивним за ревматоїдним фактором ревматоїдним артритом.

Таблиця 25-13.Показання до диференційованого призначення базисних протизапальних лікарських засобів

D-пеніциламін неефективний при центральній формі анкілозуючого спондиліту та інших HLA-В27-негативних спондилоартропатіях.

Основне показання до призначення солей золота - швидкопрогресуючий ревматоїдний артрит з раннім розвитком кісткових ерозій,

суглобовою формою захворювання з ознаками активного синовіту, а також суглобово-вісцеральною формою з ревматоїдними вузликами, синдромами Фелті та Шегрена. Ефективність солей золота проявляється регресією синовіту та вісцеральних проявів, у тому числі ревматоїдних вузликів.

Є дані про ефективність солей золота при ювенільному ревматоїдному артриті, псоріатичному артриті, окремі спостереження свідчать про ефективність при дискоїдній формі червоного вовчака (ауранофін).

У хворих, які добре його переносять, частота поліпшень чи ремісії сягає 70%.

D-пеніциламін застосовують переважно при активному ревматоїдному артриті, у тому числі у хворих, резистентних до лікування препаратами золота; Додатковими показаннями вважають наявність високого титру ревматоїдного фактора, ревматоїдних вузликів, синдрому Фелті, ревматоїдного ураження легень. За частотою розвитку поліпшення, його вираженості та тривалості, тим більше ремісії, D-пеніциламін поступається препаратам золота. Неефективний препарат у 25-30% хворих, зокрема при гаплотипі HLA-B27. D-пеніциламін вважається основним компонентом у комплексній терапії системної склеродермії, показана його ефективність у лікуванні біліарного цирозу печінки, паліндромного ревматизму та ювенільного артриту.

Показання до призначення хінолінових препаратів – наявність хронічного імунного запального процесу за цілого ряду ревматичних захворювань, особливо в період ремісії для профілактики рецидивів. Ефективні вони при дискоїдному червоному вовчаку, еозинофільному фасціїті, ювенільному дерматомізіті, паліндромному ревматизмі, деяких формах серонегативних спондилоартропатій. При ревматоїдному артриті як монотерапія його використовують при легкій течії, а також у період досягнутої ремісії. Успішно використовують хінолінові препарати у комплексній терапії коїться з іншими базисними препаратами: цитостатиками, препаратами золота.

Імунодепресанти (циклофосфан, азатіоприн, метотрексат) показані при тяжких і швидко прогресуючих формах ревматичних захворювань з високою активністю, а також при недостатній ефективності попередньої стероїдної терапії: при ревматоїдному артриті, синдромі Фелті і Стілла, системних ураженнях системної склеродермії, системних васкулітах: гранулематозі Вегенера, вузликовому періартеріїті, хвороби Такаясу, синдромі Черд-

жа-Строс, хвороби Хартона, геморагічний васкуліт з ураженням нирок, хвороби Бехчета, синдром Гудпасчера).

Імунодепресанти мають стероїдзберігаючу дію, що дозволяє зменшити дозу глюкокортикоїдів та вираженість їх побічних ефектів.

Є деякі особливості призначення препаратів цієї групи: циклофосфан - препарат вибору при системних васкулітах, ревматоїдному васкуліті, вовчаковому ураженні ЦНС і нирок; метотрексат – при ревматоїдному артриті, серонегативних спондилоартритах, псоріатичній артропатії, анкілозуючому спондилоартриті; азатіоприн найбільш ефективний при шкірних проявах системного червоного вовчаку і вовчакового гломерулонефриту. Можливе послідовне призначення цитостатиків: циклофосфану з подальшим переведенням на азатіоприн при зниженні активності процесу та для досягнення стабілізації, а також для зменшення побічних ефектів від циклофосфану.