Препарати нпвс-групи: основні ефекти, показання та протипоказання. Нестероїдні протизапальні засоби

Запалення - один із патологічних процесів, Що характеризують численні захворювання З загальнобіологічної точки зору це захисно-пристосувальна реакція, однак у клінічній практиці запалення завжди розглядають як патологічний симптомокомплекс.

Протизапальні препарати – група ЛЗ, що застосовуються для лікування захворювань, в основі яких лежить запальний процес. Залежно від хімічної будови та особливостей механізму дії протизапальні засоби поділяють на такі групи:

Стероїдні протизапальні ЛЗ – глюкокортикоїди;

Базисні, що повільно діють протизапальні засоби.

У цьому розділі також буде розглянуто клінічну фармакологію парацетамолу. Цей препарат не відносять до протизапальних ЛЗ, але він має знеболюючий і жарознижувальний ефект.

25.1. НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ЗАСОБИ

за хімічної будовиНПЗЗ - похідні слабких органічних кислот. Ці препарати, відповідно, мають подібні фармакологічні ефекти.

Класифікація сучасних НПЗЗ з хімічної будови представлена ​​у табл. 25-1.

Однак клінічне значення має класифікація НПЗЗ, заснована на їх селективності щодо ізоформ ЦОГ, представлена ​​в табл. 25-2.

До основних фармакологічних ефектів НПЗЗ відносять:

Протизапальний ефект;

Знеболюючий (анальгетичний) ефект;

Жарознижувальний (антипіретичний) ефект.

Таблиця 25-1.Класифікація нестероїдних протизапальних препаратів з хімічної будови

Таблиця 25-2.Класифікація нестероїдних протизапальних препаратів, заснована на селективності щодо циклооксигенази-1 та циклооксигенази-2

Ключовий елемент механізму фармакологічних ефектівНПЗЗ - пригнічення синтезу простагландинів, обумовлене інгібуванням ферменту ЦОГ, основного ферменту метаболізму арахідонової кислоти.

У 1971 р. група дослідників із Великобританії на чолі з J. Vane відкрила основний механізм дії НПЗЗ, пов'язаний з інгібуванням ЦОГ - ключового ферменту метаболізму арахідонової кислоти, попередника простагландинів У тому ж році вони ж висунули гіпотезу, що саме антипростагландинова активність НПЗЗ лежить в основі їх протизапальної, жарознижувальної та аналгетичної дії. Тоді ж стало очевидним, що, оскільки простагландини грають виключно важливу рольв фізіологічного регулюванняШКТ та ниркового кровообігу, розвиток патології цих органів - характерний побічний ефект, що виникає у процесі лікування НПЗЗ.

На початку 90-х років з'явилися нові факти, що дозволили розглядати простагландини як центральні медіатори найважливіших процесів, що протікають в організмі людини: ембріогенезу, овуляції та вагітності, кісткового метаболізму, росту та розвитку клітин нервової системи, репарації тканин, функції нирок та ШКТ, тонусу судин та згортання крові, імунної відповіді та запалення, клітинного апоптозута ін. Було відкрито існування двох ізоформ ЦОГ: структурного ізоферменту (ЦОГ-1), що регулює продукцію простагландинів, що беруть участь у забезпеченні нормальної (фізіологічної) функціональної активності клітин, та індукованого ізоферменту (ЦОГ-2), експресія якого регулюється імунними , що беруть участь у розвитку імунної відповіді та запалення.

І нарешті, в 1994 р. була сформульована гіпотеза, згідно з якою протизапальна, аналгетична і жарознижувальна дія НПЗЗ пов'язана з їхньою здатністю інгібувати ЦОГ-2, в той час як найчастіше зустрічаються побічні ефекти(Ураження ШКТ, нирок, порушення агрегації тромбоцитів) пов'язані з придушенням активності ЦОГ-1.

Арахидонова кислота, що утворюється з мембранних фосфоліпідів під впливом ферменту фосфоліпази А 2 , з одного боку - джерело медіаторів запалення (прозапальних простагландинів та лейкотрієнів), а з іншого - з неї синтезується ряд біологічно активних речовин, що беруть участь у фізіологічних процесах організму (простациклін, тромбоксан А 2 , гастропротекторні та вазодилатують простагландини та ін). Таким чином, метаболізм арахідонової кислоти здійснюється за двома шляхами (рис. 25-1):

Циклооксигеназний шлях, в результаті якого з арахідонової кислоти під впливом циклооксигенази утворюються простагландини, у тому числі простациклін та тромбоксан А 2 ;

ліпооксигеназний шлях, внаслідок якого з арахідонової кислоти під впливом ліпооксигенази утворюються лейкотрієни.

Простагландини – основні медіатори запалення. Вони викликають такі біологічні ефекти:

Сенсибілізують ноцицептори до медіаторів болю (гістамін, брадикінін) та знижують поріг больової чутливості;

Підвищують чутливість судинної стінкидо інших медіаторів запалення (гістамін, серотонін), викликаючи локальне розширення судин (почервоніння), збільшення судинної проникності (набряк);

Підвищують чутливість гіпоталамічних центрів терморегуляції до дії вторинних пірогенів (ІЛ-1 та ін.), що утворюються під впливом мікроорганізмів (бактерії, віруси, грибки, найпростіші) та їх токсинів.

Таким чином, в основі загальновизнаної концепції механізму аналгетичного, антипіретичного та протизапального ефектів НПЗЗ лежить пригнічення синтезу провозапальних простагландинів шляхом інгібування циклооксигенази.

Встановлено існування як мінімум двох ізоферментів циклооксигенази – ЦОГ-1 та ЦОГ-2 (табл. 25-3). ЦОГ-1 - ізоформа циклооксигенази, що експресується в нормальних умовахта відповідальна за синтез простаноїдів (простагландинів, простацикліну, тромбоксану А 2), що беруть участь у регуляції фізіологічних функцій організму (гастропротекція, агрегація тромбоцитів, стан ниркового кровотоку, тонус матки, сперматогенез та ін.). ЦОГ-2 – індукована ізоформа циклооксигенази, що бере участь у синтезі прозапальних простагландинів. Експресія гена ЦОГ-2 стимулюється в мігруючих та інших клітинах медіаторами запалення – цитокінами. Аналгетичний, антипіретичний та протизапальний ефекти НПЗЗ обумовлені інгібуванням ЦОГ-2, тоді як небажані лікарські реакції (ульцерогенність, геморагічний синдром, бронхоспазм, токолітичний ефект) обумовлені інгібуванням ЦОГ-1

Таблиця 25-3.Порівняльна характеристика циклооксигенази-1 та циклооксигенази-2 (за D. De Witt та співавт., 1993)

Було виявлено, що тривимірні структури ЦОГ-1 і ЦОГ-2 подібні, проте відзначають «дрібні» відмінності (табл. 25-3). Так, ЦОГ-2 має «гідрофільну» і «гідрофобну» кишені (канали), на відміну від ЦОГ-1, у структурі якої є лише «гідрофобна» кишеня. Цей факт дозволив розробити ряд ЛЗ, що високоселективно інгібують ЦОГ-2 (див. табл. 25-2). Молекули цих ЛЗ мають таку струк-

туру, що своєю гідрофільною частиною вони пов'язуються з «гідрофільною» кишенею, а гідрофобною частиною – з «гідрофобною» кишенею циклооксигенази. Таким чином, вони здатні зв'язуватися лише з ЦОГ-2, що має і «гідрофільну», і «гідрофобну» кишені, тоді як більшість інших НПЗЗ, взаємодіючи лише з «гідрофобною» кишенею, зв'язуються як з ЦОГ-2, так і з ЦОГ-1.

Відомо про існування та інших механізмів протизапальної дії НПЗЗ:

Встановлено, що аніонні властивості НПЗЗ дозволяють їм проникати в бислой фосфоліпідних мембран імунокомпетентних клітин і безпосередньо впливати на взаємодію білків, запобігаючи клітинну активаціюу ранніх стадіях запалення;

НПЗЗ підвищують рівень внутрішньоклітинного кальцію в Т-лімфоцитах, який сприяє збільшенню проліферації та синтезу ІЛ-2;

НПЗЗ переривають активацію нейтрофілів на рівні G-білка. За протизапальною активністю НПЗЗ можна розташувати

у наступній черговості: індометацин – флурбіпрофен – диклофенак – піроксикам – кетопрофен – напроксен – фенілбутазон – ібупрофен – метамізол – ацетилсаліцилова кислота.

Великий аналгетичний, ніж протизапальний ефект мають ті НПЗЗ, які внаслідок своєї хімічної структури нейтральні, менше накопичуються в запальній тканині, швидше проникають через гематоенцефалічний бар'єр і пригнічують в ЦНС ЦОГ, а також впливають на таламічні центри больової чутливості. Відзначаючи центральний знеболюючий ефект НПЗЗ, не можна виключити і їх периферичної дії, пов'язаної з антиексудативним ефектом, який зменшує накопичення медіаторів болю та механічний тиск на больові рецептори у тканинах.

Антиагрегантний ефект НПЗЗ обумовлений блокуванням синтезу тромбоксану А 2 . Так, ацетилсаліцилова кислота незворотно інгібує ЦОГ-1 у тромбоцитах. При прийомі разової дози препарату клінічно значуще зниження агрегації тромбоцитів у хворого спостерігається протягом 48 годин і більше, що перевищує час її виведення з організму. Відновлення агрегаційної здатності після незворотного інгібування ЦОГ-1 ацетилсаліциловою кислотою відбувається, мабуть, за рахунок появи в кров'яному руслінових популяцій тромбоцитів Однак більшість НПЗЗ оборотно інгібує ЦОГ-1, і тому в міру зниження їх концентрації в крові спостерігають відновлення агрегаційної здатності циркулюючих в судинному руслітромбоцитів.

НПЗЗ мають помірну десенсибілізуючу дію, пов'язану з наступними механізмами:

Інгібуванням простагландинів у вогнищі запалення та лейкоцитах, що призводить до зниження хемотаксису моноцитів;

Зниженням утворення гідрогептанотрієнової кислоти (зменшує хемотаксис Т-лімфоцитів, еозинофілів та поліморфноядерних лейкоцитів у вогнищі запалення);

Гальмуванням бласттрансформації (розподілу) лімфоцитів внаслідок блокади утворення простагландинів.

Найбільш виражений десенсибілізуючий ефект у індометацину, мефенамової кислоти, диклофенаку та ацетилсаліцилової кислоти.

Фармакокінетика

Загальна властивість НПЗЗ - досить висока абсорбція та біодоступність при пероральному прийомі(Табл. 25-4). Лише ацетилсаліцилова кислота та диклофенак мають біодоступність на рівні 30-70%, незважаючи на високий ступінь абсорбції.

Період напіввиведення для більшості нестероїдних протизапальних засобів становить 2-4 години. Усім НПЗЗ, за винятком ацетилсаліцилової кислоти, властивий високий рівень зв'язування з білками плазми крові (90-99%), що при взаємодії з іншими ЛЗ може призвести до зміни концентрації їх вільних фракцій у плазмі крові.

НПЗЗ метаболізуються, як правило, у печінці, їх метаболіти екскретуються нирками. Продукти метаболізму НПЗЗ зазвичай не мають фармакологічної активності.

Фармакокінетику НПЗЗ описують як двокамерну модель, де одна з камер - тканини та синовіальна рідина. Терапевтичний ефект препаратів при суглобових синдромах певною мірою пов'язують зі швидкістю накопичення та величиною концентрації НПЗЗ синовіальної рідини, яка зростає поступово та зберігається значно довше, ніж у крові після припинення застосування препарату. Однак прямої кореляції між концентрацією їх у крові та синовіальної рідини не відзначають.

Деякі НПЗЗ (індометацин, ібупрофен, напроксен) елімінуються з організму на 10-20% у незміненому вигляді, у зв'язку з чим стан функції виділення нирок може істотно змінювати їх концентрацію та кінцевий клінічний ефект. Швидкість виведення НПЗЗ залежить від величини введеної дози та рН сечі. Оскільки багато препаратів цієї групи – слабкі органічні кислоти, вони швидше виводяться при лужній реакції сечі, ніж при кислій.

Таблиця 25-4.Фармакокінетика деяких нестероїдних протизапальних препаратів

Показання до застосування

Як патогенетична терапії НПЗЗпризначають при синдромі запалення (м'яких тканин, опорно-рухового апарату, після операцій та травм, при ревматизмі, неспецифічних поразкахміокарда, легень, паренхіматозних органів, первинної дисменореї, аднекситу, проктиту тощо). НПЗЗ також широко використовують при симптоматичній терапії больового синдрому різного генезу, а також при гарячкових станах.

Істотне обмеження при виборі НПЗЗ - ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту. У цьому плані всі побічні ефекти НПЗЗ умовно поділяють на кілька основних категорій:

Симптоматичні (диспепсія): нудота, блювання, діарея, запор, печія, біль в епігастральній ділянці;

НПЗЗ-гастропатія: субепітеліальні геморагії, ерозії та виразки шлунка (рідше - дванадцятипалої кишки), що виявляються при ендоскопічному дослідженні, та шлунково-кишкові кровотечі;

НПЗЗ-ентеропатія.

Симптоматичні побічні ефекти спостерігаються у 30-40% хворих, частіше при тривалому прийомі НПЗЗ. У 5-15% випадків побічні ефекти – причина відміни лікування вже протягом перших 6 місяців. Тим часом, диспепсія, за даними ендоскопічного дослідження, не супроводжується ерозивно-виразковими змінами слизової шлунково-кишкового тракту. У випадках їх появи (без особливих клінічних проявів), переважно при поширеному ерозивно-виразковому процесі, підвищується ризик кровотеч.

Згідно з аналізом, проведеним Комітетом з контролю за лікарськими препаратами (FDA), щорічно ураження ШКТ, пов'язане з прийомом НПЗЗ, - причина 100 000-200 000 госпіталізацій та 10 000-20 000 смертельних випадків.

В основі механізму розвитку НПЗЗ-гастропатії лежить інгібування активності ферменту ЦОГ, що має два ізомери - ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Пригнічення активності ЦОГ-1 призводить до зниження синтезу простагландинів у слизовій оболонці шлунка. В експерименті показано, що екзогенно введені простагландини сприяють підвищенню стійкості слизової оболонки до таких ушкоджуючих агентів, як етанол, жовчні кислоти, розчини кислоти та солей, а також НПЗЗ. Тому функція простагландинів по відношенню до гастродуоденальної слизової оболонки має протективний характер, забезпечуючи:

Стимуляцію секреції захисних гідрокарбонатів та слизу;

Посилення місцевого кровотоку слизової оболонки;

Активізацію проліферації клітин у процесах нормальної регенерації.

Ерозивно-виразкові ураження шлунка спостерігають і при парентеральному застосуванні НПЗЗ, і при їх застосуванні у свічках. Це вкотре підтверджує системне придушення вироблення простагландинів.

Таким чином, зниження синтезу простагландинів, а отже, захисних резервів слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки – основна причина НПЗЗ-гастропатії.

Інше пояснення полягає в тому, що вже через короткий часпісля введення НПЗЗ спостерігають підвищення проникності слизової оболонки для іонів водню та натрію. Припускають, що НПЗЗ (безпосередньо або через прозапальні цитокіни) можуть викликати апоптоз епітеліальних клітин. Доказом є покриті кишково-розчинною оболонкою НПЗЗ, які значно рідше і менш значуще викликають зміну слизової оболонки шлунка в перші тижні лікування. Однак при тривалому їх застосуванні все ж таки, ймовірно, що виникає системна супресія синтезу простагландинів сприяє появі шлункових ерозій і виразок.

Значення інфекції H. pyloriяк фактор ризику для розвитку ерозивно-виразкових поразокшлунка та дванадцятипалої кишки у більшості зарубіжних клінічних досліджень не підтверджується. Наявність цієї інфекції асоційовано насамперед із суттєвим збільшенням числа дуоденальних виразокі лише з незначним збільшенням виразок, що локалізуються у шлунку.

p align="justify"> Часте виникнення подібних ерозивно-виразкових пошкоджень залежить від наявності наступних факторів ризику [Насонов Е.Л., 1999].

Абсолютні фактори ризику:

Вік старше 65 років;

Патологія ШКТ в анамнезі (особливо пептичні виразки та шлункова кровотеча);

Супутні захворювання (застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, ниркова та печінкова недостатність);

Лікування супутніх захворювань (прийом діуретиків, інгібіторів АПФ);

Прийом високих доз НПЗЗ (відносний ризик 2,5 у осіб, які приймають низькі дози, та 8,6 – у осіб, які приймають високі дозиНПЗЗ; 2,8 - при лікуванні стандартними дозами НПЗЗ та 8,0 - при лікуванні високими дозами пропаратів);

Одномоментний прийом кількох НПЗЗ (ризик подвоюється);

Поєднаний прийом НПЗЗ та глюкокортикоїдів (відносний ризик у 10,6 вище, ніж при прийомі тільки НПЗЗ);

Поєднаний прийом НПЗЗ та антикоагулянтів;

Лікування НПЗЗ менше 3 міс (відносний ризик 7,2 у лікованих менше 30 днів і 3,9 - у лікованих більше 30 днів; ризик 8,0 при лікуванні менше 1 міс, 3,3 - при лікуванні від 1 до 3 міс та 1 9 - більше 3 міс);

Прийом НПЗЗ з тривалим періодом напівжиття та неселективних щодо ЦОГ-2.

Можливі фактори ризику:

наявність ревматоїдного артриту;

Жіноча стать;

Куріння;

Прийом алкоголю;

Інфекція H. pylori(дані суперечливі).

Як видно з наведених даних, роль НПЗП надзвичайно важлива. Серед основних особливостей НПЗЗ-гастропатій виділена переважна локалізація ерозивно-виразкових змін (в антральному відділі шлунка) та відсутність суб'єктивної симптоматики або помірно виражена симптоматика.

Ерозії шлунка та дванадцятипалої кишки, пов'язані з прийомом НПЗЗ, часто не виявляються будь-якої клінічної симптоматикою або у хворих відзначають лише незначно виражені, часом виникають болі в епігастральній ділянці та/або диспепсичні розлади, яким пацієнти нерідко не надають значення і тому не звертаються за медичною допомогою У ряді випадків хворі настільки звикають до своїх незначних за інтенсивністю болів у животі та дискомфорту, що при зверненні до поліклініки з приводу основного захворювання навіть не повідомляють про них лікаря (основне захворювання турбує хворих набагато більше). Існує думка, що НПЗЗ зменшують інтенсивність симптомів шлунково-кишкових уражень завдяки їх місцевій та загальній знеболювальній дії.

Найчастіше перші клінічні симптоми ерозивно-виразкових уражень шлунка і дванадцятипалої кишки - поява слабкості, пітливості, блідості шкірних покривів, незначних кровотеч, та був блювання і мелени. Результати більшості досліджень наголошують, що ризик виникнення НПЗЗ-гастропатії максимальний у перший місяць їх призначення. Тому, призначаючи НПЗЗ на тривалий термінкожен практикуючий лікар зобов'язаний оцінити можливий ризикта користь від його призначення та звернути особливу увагу на фактори ризику НПЗЗ-гастропатії.

За наявності факторів ризику та розвитку диспепсичних симптомів показано проведення ендоскопічного дослідження. При виявленні ознак НПЗЗ-гастропатії необхідно вирішити питання про можливість відмовитися від прийому НПЗЗ або вибрати спосіб протекції слизової оболонки ШКТ. Відміна препаратів хоч і не призводить до лікування НПЗЗ-гастропатії, але дозволяє купірувати побічні ефекти, підвищити ефективність противиразкової терапії та зменшити ризик рецидивування виразково-ерозивного процесу у шлунково-кишковому тракті. При неможливості перервати лікування слід максимально зменшити середню добову дозу препарату та проводити протективну терапію слизової оболонки ШКТ, що сприяє зниженню гастротоксичності НПЗЗ.

Існують три способи медикаментозного подолання гастротоксичності: гастроцитопротектори, препарати, що блокують синтез соляної кислотиу шлунку, та антациди.

У середині 80-х років минулого століття був синтезований мізопростол - синтетичний аналог простагландину Е, який є специфічним антагоністом негативного впливу НПЗЗ на слизову.

Проведені у 1987-1988 роках. контрольовані клінічні випробуванняпоказали високу ефективність мізопростолу при лікуванні НПЗСіндукованих гастропатій. Знамените дослідження MUCOSA (1993-1994), що включало понад 8 тис. пацієнтів, підтвердило, що мізопростол - ефективний профілактичний засіб, що дозволяє при тривалому використанні НПЗЗ значно зменшити ризик розвитку серйозних гастродуоденальних ускладнень. У США та Канаді мізопростол вважають препаратом першої лінії для лікування та профілактики НПЗЗ-індукованих гастропатій. На основі мізопростолу були створені комбіновані ЛЗ, що містять НПЗЗ, наприклад артротек*, що містить 50 мг диклофенаку натрію та 200 мкг мізопростолу.

На жаль, мізопростол має ряд істотних недоліків, насамперед пов'язаних з його системною дією(приводить до розвитку диспепсії та діареї), незручною схемою застосування та високою вартістю, що обмежило його поширення в нашій країні.

Інший спосіб захисту слизової шлунково-кишкового тракту - омепразол (20-40 мг/добу). Класичне дослідження OMNIUM (омепразол vs. мізопростол) показало, що омепразол в цілому так само ефективний для лікування та профілактики НПЗЗ-індукованих гастропатій, як і мізопростол, що використовується у стандартному дозуванні (800 мкг/добу на чотири прийоми для лікування та 400 мк прийому для профілактики). При цьому омепразол краще купує диспепсичні явищаі значно рідше спричиняє побічні ефекти.

Однак останніми роками стали накопичуватися відомості, що інгібітори протонної помпипри НПЗЗ-індукованих гастропатіях не завжди справляють очікуваний ефект. Їх лікувальна та профілактична дія значною мірою може залежати від різних ендо- та екзогенних факторів, і насамперед від інфікованості слизової оболонки. H. pylori.В умовах гелікобактерної інфекції інгібітори протонної помпи виявляються набагато ефективнішими. Підтвердженням цього є дослідження D. Graham і співавт. (2002), що включили 537 хворих, які мали в анамнезі ендоскопічно виявлені виразки шлунка і тривало приймали НПЗЗ. За критерій включення приймали відсутність H. pylori.Результати дослідження показали, що інгібітори протонної помпи (як профілактичний засіб) виявились достовірно менш ефективними, ніж гастропротектор мізопростол.

Монотерапія антацидами, що не всмоктуються (маалокс*) і сукральфатом (препарат, що володіє плівкоутворюючими, антипепсичними та цитопротективними властивостями), незважаючи на її використання для усунення симптомів диспепсії, неефективна щодо як лікування, так і профілактики НПЗЗ-гастропатії

[Насонов Є.Л., 1999].

За даними епідеміологічних дослідженьу США, приблизно 12-20 млн осіб приймають одночасно НПЗЗ та гіпотензивні препарати, а загалом НПЗЗ призначають більш ніж третини хворих, які страждають на артеріальну гіпертензію.

Відомо, що простагландини відіграють важливу роль і у фізіологічному регулюванні. судинного тонусута функції нирок. Простагландини, модулюючи вазоконстрикторний і антинатрійуретичний ефект ангіотензину II, взаємодіють з компонентами РААС, мають вазодилатуючу активність щодо судин нирок (ПГЕ 2 і простациклін), мають пряму натрійуретичну дію (ПГЕ 2).

Інгібуючи системний та локальний (внутрішньонирковий) синтез простагландинів, НПЗЗ можуть викликати збільшення АТ не тільки у хворих з артеріальною гіпертензією, а й у осіб з нормальним АТ. Встановлено, що у пацієнтів, які регулярно приймають НПЗЗ, спостерігають збільшення АТ у середньому на 5,0 мм рт.ст. Ризик НПЗЗ-індукованої артеріальної гіпертензії особливо високий у осіб похилого віку, які тривалий час приймають НПЗЗ, із супутніми захворюваннями серцево-судинної системи.

Характерна властивість НПЗЗ - взаємодія з гіпотензивними препаратами. Встановлено, що такі НПЗЗ, як індометацин, пі-

роксикам і напроксен у середніх терапевтичних дозахта ібупрофен (у високій дозі), мають здатність знижувати ефективність гіпотензивних препаратів, в основі гіпотензивної дії яких переважають простагландинозалежні механізми, а саме β-блокаторів (пропранолол, атенолол), діуретиків (фуросемід), празозину, каптоприлу.

В останні роки певне підтвердження отримало думку про те, що НПЗЗ, більш селективні щодо ЦОГ-2, ніж ЦОГ-1, не тільки меншою мірою ушкоджують ШКТ, але виявляють і меншу нефротоксичну активність. Встановлено, що саме ЦОГ-1 експресується в атеріолах, ниркових клубочках і збиральних канальцях, відіграють важливу роль у регуляції периферичної судинної резистентності, ниркового кровотоку, клубочкової фільтрації, екскреції натрію, синтезу антидіуретичного гормону і реніну. Проведений аналіз результатів про ризик розвитку артеріальної гіпертензії на фоні лікування найбільш поширеними НПЗЗ у порівнянні з даними літератури про селективність препаратів щодо ЦОГ-2/ЦОГ-1 показав, що лікування препаратами, більш селективними щодо ЦОГ-2, пов'язане з меншим артеріальним ризиком. гіпертензії порівняно із менш селективними препаратами.

Згідно з циклооксигеназною концепцією, найбільш доцільно призначати короткоживучі, швидкодіючі та швидко виведені НПЗЗ. До них насамперед відносять лорноксикам, ібупрофен, диклофенак, німесулід.

Антиагрегантна дія НПЗЗ також сприяє виникненню шлунково-кишкових кровотеч, хоча при застосуванні цих ЛЗ можуть виникнути й інші прояви геморагічного синдрому.

Бронхоспазм при застосуванні НПЗЗ найчастіше виникає у хворих з так званим аспіриновим варіантом. бронхіальної астми. Механізм цього ефекту пов'язаний також із блокадою НПЗЗ ЦОГ-1 у бронхах. При цьому основний шлях метаболізму арахідонової кислоти – ліпооксигеназний, у результаті якого збільшується утворення лейкотрієнів, що викликають бронхоспазм.

Незважаючи на те, що застосування селективних інгібіторівЦОГ-2 відрізняється більшою безпекою, вже зараз представлені повідомлення про побічні ефекти цих ЛЗ: розвиток гострої ниркової недостатності, затримку загоєння виразок шлунка; оборотне безпліддя.

Небезпечний побічний ефект похідних піразолону (метамізолу, фенілбутазону) – гематотоксичність. Актуальність цієї проблеми зумовлена широким застосуванняму Росії метамізолу (анальгін *). Більш ніж у 30 країнах застосування метамізолу різко обмежене або

взагалі заборонено. Це рішення засноване на Міжнародному дослідженні з агранулоцитозу (IAAAS), де було продемонстровано, що при застосуванні метамізолу ризик розвитку агранулоцитозу зростає у 16 ​​разів. Агранулоцитоз - прогностично несприятливий побічний ефект терапії похідними піразолону, що характеризується високою летальністю (30-40%) внаслідок пов'язаних з агранулоцитозом інфекційних ускладнень (сепсис та ін.).

Слід також згадати про рідкісне, але прогностично несприятливе ускладнення терапії ацетилсаліциловою кислотою - синдром Рея. Синдром Рея - гостре захворювання, що характеризується тяжкою енцефалопатією у поєднанні з жировою дегенерацією печінки та нирок. Розвиток синдрому Рея пов'язане із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти, як правило, після перенесених вірусних інфекцій (грипу, вітряної віспи тощо). Найчастіше синдром Рея розвивається у дітей із віковим піком у 6 років. При синдромі Рея відзначають високу летальність, що може досягати 50%.

Порушення функції нирок обумовлено інгібуючим впливом НПЗЗ на синтез вазодилатуючих простагландинів у нирках, а також прямим токсичною дієюна тканину нирок. У ряді випадків має місце імуноалергічний механізм нефротоксичної дії НПЗЗ. Фактори ризику ниркових ускладнень - серцева недостатність, артеріальна гіпертензія (особливо нефрогенна), хронічна ниркова недостатністьнадлишкова маса тіла. У перші тижні прийому НПЗЗ може погіршуватися нирковою недостатністю, пов'язаною із уповільненням гломерулярної фільтрації. Ступінь порушення функції нирок варіює від незначного підвищення рівня креатиніну у крові до анурії. Також у ряду хворих, які отримують фенілбутазон, метамізол, індометацин, ібупрофен і напроксен, може розвиватися інтерстиціальна нефропатія з нефротичним синдромомчи без нього. На відміну від функціональної ниркової недостатності органічна поразка розвивається при тривалому прийомі НПЗЗ (більше 3-6 місяців). Після відміни препаратів патологічна симптоматика регресує, результат ускладнення є сприятливим. Затримку рідини та натрію також відзначають при прийомі НПЗЗ (насамперед фенілбутазону, індометацину, ацетилсаліцилової кислоти).

Гепатотоксична дія може розвиватися за імуноалергійним, токсичним або змішаним механізмом. Імуноалергічні гепатити найчастіше розвиваються на початку курсу лікування НПЗЗ; зв'язок між дозою ЛЗ та тяжкістю клінічної симптоматики відсутній. Токсичний гепатитрозвивається на тлі тривалого прийому препаратів і, як правило, супроводжується жовтяницею. Найчастіше ураження печінки реєструють при застосуванні диклофенаку.

Ураження шкіри та слизових оболонок спостерігають у 12-15% всіх випадків ускладнень при застосуванні НПЗЗ. Зазвичай шкірні ураження виникають на 1-3-му тижні застосування і частіше мають доброякісний перебіг, виявляються сверблячою висипкою (скарлатиної або кореподібною), фотосенсибілізацією (висип з'являється тільки на відкритих ділянках тіла) або кропив'янкою, яка зазвичай розвивається паралельно з набряком. До більш важких шкірних ускладнень відносять поліморфну ​​еритему (може розвиватися на фоні прийому будь-якого НПЗЗ) та пігментну фіксовану еритему (специфічну для препаратів піразолонового ряду). Прийом препаратів похідних енолінової кислоти (піразолони, оксиками) може ускладнюватися токсикодермією, розвитком пемфігусу та загостренням перебігу псоріазу. Для ібупрофену характерний розвиток алопеції. Місцеві шкірні ускладнення можуть розвиватися при парентеральному або нашкірному використанні НПЗЗ, вони проявляються у вигляді гематом, индурацій або еритемоподібних реакцій.

Надзвичайно рідко при застосуванні НПЗЗ розвиваються анафілактичний шокта набряк Квінке (0,01-0,05% всіх ускладнень). Фактор ризику розвитку алергічних ускладнень - атопічна схильність та алергічні реакціїпрепарати цієї групи в анамнезі.

Ураження нейросенсорної сфери при прийомі НПЗЗ відзначають у 1-6%, а при використанні індометацину – до 10% випадків. В основному воно проявляється запамороченням, головними болями, почуттям втоми та розладами сну. Для індометацину характерний розвиток ретинопатії та кератопатії (відкладення препарату в сітківці та рогівці). Тривалий прийомібупрофен може призвести до розвитку невриту зорового нерва.

Порушення психіки при прийомі НПЗЗ можуть виявлятися у вигляді галюцинацій, сплутаності свідомості (найчастіше на тлі прийому індометацину, до 1,5-4% випадків, це пов'язано з високим ступенемпроникнення препарату до ЦНС). Можливе транзиторне зниження гостроти слуху при прийомі ацетилсаліцилової кислоти, індометацину, ібупрофену та препаратів групи піразолону.

НПЗЗ мають тератогенний вплив. Наприклад, прийом ацетилсаліцилової кислоти в І триместрі може призводити до розщеплення. верхнього піднебінняу плода (8-14 випадків на 1000 спостережень). Прийом НПЗЗ в останні тижнівагітності сприяє гальмування родової діяльності (токолітичний ефект), що пов'язано з інгібування синтезу простагландину F 2a ; це може також призвести до передчасного закриття артеріальної протокиу плода та розвитку гіперплазії в судинах малого кола.

Протипоказання до призначення НПЗЗ - індивідуальна непереносимість, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії загострення; шлунково-кишкова кровотеча, лейкопенія, тяжка поразка нирок, І триместр вагітності, лактація. Ацетилсаліцилова кислота протипоказана дітям віком до 12 років.

В останні роки було показано, що тривале застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 може призводити до значне підвищенняризик серцево-судинних ускладнень, і насамперед хронічної серцевої недостатності, інфаркту міокарда. З цієї причини було знято з реєстрації у всіх країнах світу рофекоксиб®. А щодо інших селективних інгібіторів ЦОГ-2 сформовано уявлення про те, що ці ЛЗ не рекомендують застосовувати у пацієнтів із високим ризиком серцево-судинних ускладнень.

При проведенні фармакотерапії НПЗЗ необхідно враховувати можливість їх взаємодії з іншими ЛЗ, особливо з непрямими антикоагулянтами, сечогінними, гіпотензивними та протизапальними препаратами інших груп. Слід пам'ятати, що НПЗЗ можуть значно знижувати ефективність практично всіх гіпотензивних ЛЗ. У хворих з ХСН застосування НПЗЗ може збільшити частоту декомпенсацій за рахунок нівелювання. позитивних ефектівінгібіторів АПФ та сечогінних ЛЗ.

Тактика вибору нестероїдних протизапальних препаратів

Протизапальний ефект НПЗЗ необхідно оцінювати протягом 1-2 тижнів. Якщо лікування спричинило очікувані результати, його продовжують до повного зникнення запальних змін.

Згідно з сучасною стратегією лікування болю, існує кілька принципів призначення НПЗЗ.

Індивідуалізований: дозу, спосіб введення, лікарську форму визначають індивідуально (особливо у дітей) з урахуванням інтенсивності болю та на підставі регулярного моніторингу.

«Сходовий»: ступінчасте знеболювання за дотримання уніфікованих діагностичних підходів.

Своєчасності введення: інтервал між введеннями визначають за ступенем тяжкості болю та фармакокінетичними особливостями дії препаратів та його лікарської форми. Можливе використання ЛЗ тривалої дії, які за потреби можна доповнювати препаратами швидкої дії.

Адекватності способу введення: перевагу віддають оральному введенню (найпростіший, ефективніший і найболючіший).

Часті гострі або хронічні болі - привід для тривалого прийому НПЗЗ. Це вимагає оцінки не лише їхньої ефективності, а й безпеки.

Для вибору необхідного НПЗЗ необхідно враховувати етіологію захворювання, особливості механізму дії препарату, зокрема його здатність підвищувати поріг сприйняття болю та переривати, хоча б тимчасово, проведення больового імпульсу на рівні спинного мозку.

При плануванні фармакотерапії слід враховувати таке.

Протизапальна дія НПЗЗ безпосередньо залежить від їх спорідненості до ЦОГ, а також від рівня кислотності розчину вибраного препарату, що забезпечує концентрацію в зоні запалення. Аналгетична та жарознижувальна дія розвивається тим швидше, чим більш нейтральний рН має розчин НПЗЗ. Такі препарати швидше проникають у ЦНС та пригнічують центри больової чутливості та терморегуляції.

Чим коротший період напіввиведення, тим менше виражена ентерогепатична циркуляція, менший ризик кумуляції та небажаної лікарської взаємодії і тим безпечніше НПЗЗ.

Чутливість хворих до НПЗЗ навіть однієї групи варіює в широких межах. Наприклад, при неефективності ібупрофену при ревматоїдному артриті напроксен (теж похідне пропіонової кислоти) зменшує біль у суглобах. У хворих з синдромом запалення та супутнім цукровим діабетом(при якому глюкокортикоїди протипоказані) раціонально застосування ацетилсаліцилової кислоти, дія якої супроводжується невеликим гіпоглікемічним ефектом, пов'язаним із збільшенням поглинання глюкози тканинами.

Похідні піразолону, і зокрема фенілбутазон, особливо ефективні при анкілозуючому спондилоартриті (хвороба Бехтерева), ревматоїдному артриті, вузлуватій еритемі та ін.

Оскільки багато НПЗЗ, надаючи виражений терапевтичний ефект, викликають велике числопобічних ефектів, вибір їх слід проводити з урахуванням розвитку прогнозованого побічної дії(Табл. 25-5).

Труднощі вибору НПЗЗпри аутоімунних захворюваннях обумовлена ​​також і тим, що вони мають симптоматичний ефект і не впливають на ревматоїдний артрит і не запобігають розвитку деформації суглобів.

Таблиця 25-5.Відносний ризик виникнення ускладнень з боку шлунково-кишкового трактупри застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів

Примітка. За 1 прийнято ризик розвитку ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні плацебо.

Для ефективної знеболювальної дії НПЗЗ повинні мати високу і стабільну біодоступність, швидке досягнення максимальної концентрації в крові, короткий і стабільний період напіввиведення.

Схематично НПЗЗ можна розташувати наступним чином:

За спаданням протизапальної дії: індометацин - диклофенак - піроксикам - кетопрофен - ібупрофен - кеторолак - лорноксикам - ацетилсаліцилова кислота;

За спаданням аналгетичної активності: лорноксикам - кеторолак - диклофенак - індометацин - ібупрофен - ацетилсаліцилова кислота - кетопрофен;

За ризиком кумуляції та небажаним лікарської взаємодії: піроксикам - мелоксикам - кеторолак - ібупрофен - диклофенак - лорноксикам.

Жарознижувальна дія НПЗЗ добре виражена у препаратів як з високою, так і з низькою протизапальною активністю. Вибір їх залежить від індивідуальної переносимості, можливої ​​взаємодії з застосовуваними лікарськими препаратами та прогнозованими побічними реакціями.

Тим часом у дітей як жарознижувальний засіб препаратом вибору є парацетамол (ацетамінофен*), що не відноситься до НПЗЗ. Як антипіретик другого ряду при непереносимості або неефективності парацетамолу можна застосовувати ібупрофен. Ацетилсаліцилову кислотуі метамізол не слід призначати дітям до 12 років через небезпеку розвитку синдрому Рея та агранулоцитозу відповідно.

У пацієнтів, які мають високий ризиккровотечі або перфорації внаслідок виразок, індукованих НПЗЗ, слід розглянути питання про спільне призначення НПЗЗ та інгібіторів протонного насоса або синтетичного аналогапростагландину мізопросталу*. Антагоністи Н 2 -гістамінових рецепторів, як було показано, запобігають тільки виразці дванадцятипалої кишки, і тому їх не рекомендують у профілактичних цілях. Альтернатива цьому підходу - призначення таких хворих на селективні інгібітори.

Оцінка ефективності нестероїдних протизапальних засобів

Критерії ефективності НПЗЗ визначаються захворюванням, при якому застосовують дані ЛЗ.

Моніторинг знеболювальної активності НПЗЗ.Незважаючи на об'єктивність її існування, біль завжди суб'єктивний. Тому, якщо пацієнт, пред'являючи скарги на біль, не робить жодних спроб (явних чи прихованих) позбутися її, варто засумніватись у її наявності. Навпаки, якщо пацієнт страждає від болю, він завжди це демонструє або навколишнім, або собі, або прагне звернутися до лікаря.

Для оцінки інтенсивності больового синдромута ефективності терапії, що проводиться, існує кілька способів (табл. 25-6).

Найбільш поширені методи – застосування візуально-аналогової шкали та шкали полегшення болю.

При застосуванні візуально-аналогової шкали хворий відзначає рівень вираженості больового синдрому на 100-міліметровій шкалі, де «0» – відсутність болю, «100» – максимальний біль. При моніторингу гострого болю визначають рівень болю до введення препарату та через 20 хв після введення. При моніторингу хронічного болютимчасовий інтервал дослідження інтенсивності болю встановлюють індивідуально (відповідно до візиту до лікаря можливе ведення щоденника пацієнтом).

Для оцінки ефективності знеболювання використовують шкалу полегшення болю. Через 20 хв після введення препарату пацієнту запитують: «Чи зменшилася у Вас інтенсивність болю після введення препарату порівняно з болем до введення препарату?». Можливі варіантивідповіді оцінюють у балах: 0 - біль анітрохи не зменшився, 1 - трохи зменшився, 2 - зменшився, 3 - сильно зменшився, 4 - зник повністю. Важливо також оцінювати час настання виразного знеболювального ефекту.

Таблиця 25-6.Способи градації інтенсивності больового синдрому

Тривалість ранкової скутостівизначають у годиннику з моменту пробудження.

Суглобовий індекс- сумарна вираженість болю, що виникає у відповідь на стандартне за силою натискання на досліджуваний суглоб у ділянці суглобової щілини. Болючість у суглобах, важко доступних пальпації, визначають за обсягом активних і пасивних рухів(тазостегнові, хребет) або при стисканні (суглоби стопи). Болючість оцінюють за чотирибальною системою:

0 – відсутність болю;

1 - хворий говорить про болючість у місці тиску;

2 - хворий говорить про болючість і морщиться;

3 – хворий намагається припинити вплив на суглоб. Суглобовий рахуноквизначають числом суглобів, у яких виявлено

болючість при пальпації.

Функціональний індекс ЧИвизначають за допомогою опитувальника, який складається з 17 питань, що виясняють можливість виконання

ня ряду елементарних побутових дій за участю різних групсуглобів.

Також для оцінки ефективності НПЗЗ використовують індекс припухлості - сумарний числовий вираз припухлості, яка оцінюється візуально за наступною градацією:

0 – відсутня;

1 - сумнівна або слабо виражена;

2 – явна;

3 – сильна.

Оцінку припухлості проводять для ліктьових, променезап'ясткових, п'ястно-фалангових, проксимальних міжфалангових суглобів кистей, колінних і гомілковостопних суглобів. Коло проксимальних міжфалангових суглобів обчислюють сумарно для лівої та правої кистей. Силу стиснення пензля оцінюють або за допомогою спеціального приладу, або за стиснення тонометра манжетки, наповненої повітрям до тиску 50 мм рт.ст. Хворий проводить рукою по три стиски. Враховують середнє значення. При ураженні суглобів ніг застосовують тест, що оцінює час проходження відрізка колії. Функціональний тест, який оцінює обсяг рухів у суглобах, отримав назву тест Кейтеля.

25.2. Парацетамол (ацетамінофен)

Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти

Механізм аналгетичної та антипіретичної дії парацетамолу дещо відрізняється від механізму дії НПЗЗ. Існує припущення, що це пов'язано насамперед з тим, що парацетамол пригнічує синтез простагландинів шляхом селективної блокади ЦОГ-3 (специфічна для ЦНС ізоформа ЦОГ) у ЦНС, а саме у гіпоталамічних центрах терморегуляції та болю. Крім того, парацетамол блокує проведення «больових» імпульсів у ЦНС. Завдяки відсутності периферичної дії парацетамол практично не викликає таких небажаних лікарських реакцій, як виразки та ерозії слизової оболонки шлунка, антиагрегантна дія, бронхоспазм, токолітична дія. Саме через переважно центральної діїпарацетамол не має протизапального ефекту.

Фармакокінетика

Абсорбція парацетамолу висока: він зв'язується з білками плазми на 15%; 3% препарату виводиться нирками у незміненому

вигляді, 80-90% піддається кон'югації з глюкуроновою та сірчаною кислотою, в результаті утворюються кон'юговані метаболіти, нетоксичні та легко виведені нирками. 10-17% парацетамолу піддається окисленню CYP2E1 і СYР1А2 з утворенням N-ацетилбензохіноніміну, який у свою чергу, з'єднуючись з глутатіоном, перетворюється на неактивну сполуку, що виводиться нирками. Терапевтично ефективна концентрація парацетамолу в плазмі досягається при його призначенні в дозі 10-15 мг/кг. У грудне молоко переходить менше ніж 1% препарату.

Парацетамол використовують для симптоматичного лікування больового синдрому (слабкої та помірної вираженості) різного генезу та гарячкового синдрому, що частіше супроводжує «простудні» та інфекційні захворювання. Парацетамол - препарат вибору для знеболювальної та жарознижувальної терапії у дітей.

Для дорослих та дітей старше 12 років разова дозапарацетамолу становить 500 мг, максимальна разова – 1 г, кратність призначення – 4 рази на добу. Максимальна добова доза – 4 г. У хворих з порушеннями функцій печінки та нирок інтервал між прийомами парацетамолу має бути збільшений. Максимальні добові дози парацетамолу у дітей представлені у табл. 25-7 (кратність призначення – 4 рази на добу).

Таблиця 25-7.Максимальна добова доза парацетамолу у дітей

Побічні ефекти та протипоказання до призначення

Внаслідок наявності у парацетамолу центральної дії він практично позбавлений таких небажаних лікарських реакцій, як ерозивно-виразкові ураження, геморагічний синдром, бронхоспазм, токолітична дія. При застосуванні парацетамолу малоймовірний розвиток нефротоксичності та гематотоксичності (агранулоцитоз). Загалом парацетамол добре переноситься, і в даний час його вважають одним з найбезпечніших анальгетиків-антипіретиків.

Найбільш серйозна небажана лікарська реакціяпарацетамолу – гепатотоксичність. Вона виникає при передозуванні цього ЛЗ (прийом понад 10 г одномоментно). Механізм гепатотоксичної дії парацетамолу пов'язаний із особливостями його метаболізму. При

збільшенні дози парацетамолу зростає кількість гепатотоксичного метаболіту N-ацетилбензохіноніміну, який через дефіцит глутатіону, що виникає при цьому, починає з'єднуватися з нуклеофільними групами білків гепатоцитів, що призводить до некрозу тканини печінки (табл. 25-8).

Таблиця 25-8.Симптоми інтоксикації парацетамолом

Пошук механізму гепатотоксичної дії парацетамолу призвів до створення та впровадження ефективного методу лікування інтоксикації цим препаратом - застосування N-ацетилцистеїну, який заповнює запаси глутатіону в печінці і в перші 10-12 годин у більшості випадків позитивно впливає. Ризик гепатотоксичності парацетамолу зростає і натомість хронічного зловживання алкоголем. Це пояснюється двома механізмами: з одного боку, етанол виснажує запаси глутатіону в печінці, з другого - викликає індукцію ізоферменту цитохрому Р-450 2E1.

Протипоказання до призначення парацетамолу – гіперчутливість до препарату, печінкова недостатність, дефіцит глюко-зо-6-фосфатдегідрогенази.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Клінічно значущі взаємодії парацетамолу з іншими ЛЗ представлені у додатку.

25.3. БАЗИСНІ, ПОВІЛЬНО ДІЮЧІ, ПРОТИЗАПАЛЮВАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

До групи базисних або «модифікуючих» хворобу відносять гетерогенні за хімічною структурою та механізмом дії лікарські препарати, що застосовуються для тривалої терапіїревматоїдного артриту та інших запальних захворювань, пов'язаних з ураженням.

їм сполучної тканини. Умовно вони можуть бути поділені на дві підгрупи.

ЛЗ повільної дії з неспецифічними імуномодулюючими ефектами:

Препарати золота (ауротіопрол, міокризин*, ауранофін);

D-перициламіни (пеніциламін);

Похідні хіноліну (хлорохін, гідроксихлорохін).

Імунотропні ЛЗ, що опосередковано купують запальні змінисполучної тканини:

Імунодепресанти (циклофосфамід, азатіоприн, метотрексат, циклоспорин);

Сульфаніламідні препарати (сульфасалазин, месалазин). Загальні фармакологічні ефекти, що поєднують ці препарати, такі:

Здатність гальмувати розвиток кісткових ерозій та деструкцію хрящів суглобів при неспецифічних запальних реакціях;

Переважно непрямий впливбільшості препаратів на місцевий запальний процес, опосередкований через патогенетичні фактори імунної ланки запалення;

Повільний початок терапевтичного ефекту з латентним періодомдля багатьох препаратів не менше 10-12 тижнів;

Збереження ознак покращення (ремісії) протягом кількох місяців після скасування.

Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти

Препарати золота, знижуючи фагоцитарну активність моноцитів, порушують захоплення ними антигену та вивільнення з них ІЛ-1, що призводить до пригнічення проліфірації Т-лімфоцитів, зниження активності Т-хелперів, придушення продукції В-лімфоцитами імуноглобулінів, у тому числі ревматів. імунних комплексів

D-пеніциламін, утворюючи комплексну сполуку з іонами міді, здатний пригнічувати активність Т-хелперів, стимулювати продукцію імуноглобулінів В-лімфоцитами, включаючи ревматоїдний фактор, та зменшувати утворення імунних комплексів. Препарат впливає на синтез і склад колагену, збільшуючи вміст у ньому альдегідних груп, що зв'язують С1-компонент комплементу, запобігає залученню всієї системи комплементу до патологічного процесу; збільшує вміст водорозчинної фракції та гальмує синтез фібрилярного колагену, багатого гідроксипроліном та дисульфідними зв'язками.

Основний механізм лікувальної дії похідних хіноліну – імунодепресивний ефект, пов'язаний з порушенням нуклеїнового обміну. Це призводить до загибелі клітини. Припускають, що препарати порушують процес макрофагального розщеплення та презентації CD+ Т-лімфоцитами аутоантигенів.

Гальмуючи вивільнення ІЛ-1 з моноцитів, вони обмежують звільнення простагландинів E 2 і колагенази із синовіальних клітин. Зниження вивільнення лімфокінів перешкоджає виникненню клону сенсибілізованих клітин, активації системи комплементу та Т-кілерів. Вважають, що хінолінові препарати стабілізують клітинні та субклітинні мембрани, знижують вивільнення лізосомальних ферментів, внаслідок чого обмежують вогнище ушкодження тканини. У терапевтичних дозах вони мають клінічно значиму протизапальну, імуномодулюючу, а також антимікробну, гіполіпідемічну та гіпоглікемічну дію.

ЛЗ другої підгрупи (циклофосфамід, азатіоприн і метотрексат) порушують у всіх тканинах синтез нуклеїнових кислот і білка, їх дію відзначають у тканинах з клітинами, що швидко діляться (в імунної системи, злоякісних пухлинах, кровотворній тканині, слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту, статевих залозах). Вони пригнічують поділ Т-лімфоцитів, їх перетворення на хелпери, супресори та цитостатичні клітини. Це призводить до зниження кооперації Т- та В-лімфоцитів, гальмування утворення імуноглобулінів, ревматоїдного фактора, цитотоксинів та імунних комплексів. Циклофосфамід та азатіоприн більш виражено, ніж метотрексат, пригнічують бласттрансформацію лімфоцитів, синтез антитіл, гальмування шкірної уповільненої гіперчутливості, зниження рівня гамма- та імуноглобулінів. Метотрексат в малих дозах активно впливає на показники гуморального імунітету, на низку ферментів, що відіграють роль у розвитку запалення, пригнічуючи звільнення ІЛ-1 мононуклеарами. Необхідно відзначити, що лікувальний ефект імунодепресантів у застосовуваних дозах при ревматоїдному артриті та інших імунозапальних захворюваннях не відповідає ступеню імунодепресії. Ймовірно, це залежить від їхнього впливу на клітинну фазу місцевого запального процесу, а циклофосфан приписують і власне протизапальний ефект.

На відміну від цитостатиків імунодепресивний ефект циклоспорину пов'язаний з вибірковим та оборотним придушенням продукції ІЛ-2 та фактора зростання Т-клітин. Препарат гальмує проліферацію та диференціювання Т-лімфоцитів. Основні клітини-мішені для циклоспорину – CD4+ T (лімфоцити-хелпери). За впливом на

лабораторні дані циклоспорин порівняний з іншими базисними препаратами і особливо ефективний у хворих зі шкірною анергією, низьким співвідношенням CD4, CD8 і Т-лімфоцитів у периферичній крові, зі збільшенням рівня NK-клітин (природних кілерів) та зниженням кількості клітин, що експресують ІЛ-2- рецептори (табл. 25-9).

Таблиця 25-9.Найбільш ймовірні цілі дії протизапальних лікарських засобів

Фармакокінетика

Кризанол (масляна суспензія солі золота, містить 33,6% металевого золота) застосовують внутрішньом'язово, препарат всмоктується з м'язів досить повільно. Максимальна концентраціяу плазмі крові досягається зазвичай через 4 год. Після одноразового внутрішньом'язового введення 50 мг (водорозчинний препарат, що містить 50% металевого золота) його рівень досягає максимуму (4,0-7,0 мкг/мл) у термін від 15-30 хв до 2 ч. Екскретуються препарати золота із сечею (70%) та фекаліями (30%). Т 1/2 у плазмі крові становить 2 дні, а період напіввиведення – 7 днів. Після одноразового введення рівень золота у сироватці крові протягом перших 2 днів знижується швидко (до 50%), залишається на рівні 7-10 днів, та був знижується поступово. Після повторних ін'єкцій (один раз на тиждень) рівень золота в плазмі зростає, досягаючи рівноважної концентрації 2,5-3,0 мкг/мл через 6-8 тижнів, проте зв'язок концентрації золота в плазмі з його лікувальним та побічним ефектами відсутній, а токсична дія корелює із збільшенням його вільної фракції. Біодоступність перорального препарату золота – ауранофіну (містить 25% металевого золота) становить 25%. За його щоденного

прийомі (6 мг на добу) рівноважна концентрація досягається через 3 міс. З прийнятої дози 95% втрачається з фекаліями і лише 5% – із сечею. У плазмі крові солі золота на 90% зв'язуються з білками, розподіляються в організмі нерівномірно: найбільш активно вони накопичуються в нирках, надниркових залозах і ретикулоендотеліальній системі. У хворих з ревматоїдним артритом найбільше високі концентраціївиявляються в кістковому мозку(26%), печінки (24%), шкірі (19%), кістках (18%); у синовіальній рідині його рівень становить близько 50% від рівня у плазмі крові. У суглобах золото переважно локалізується в синовіальній мембрані, а завдяки особливому тропізму до моноцитів воно активніше накопичується в ділянках запалення. Через плаценту проникає у незначній кількості.

D-пеніциламін, прийнятий натще, всмоктується із ШКТ на 40-60%. Харчові білки сприяють його перетворенню на сульфід, що погано всмоктується з кишечника, тому прийом їжі істотно знижує біодоступність D-пеніциламіну. Максимальна концентрація в плазмі крові після одноразового прийому досягається через 4 год. У плазмі крові препарат інтенсивно пов'язаний з білками, в печінці перетворюється на два неактивні водорозчинні метаболіти, що виводяться нирками (сульфід-пеніциламін і цистеїн-пеніциламін-дисульфід). Т 1/2 у осіб із нормально функціонуючими нирками становить 2,1 год, у хворих із ревматоїдним артритом збільшується в середньому у 3,5 рази.

Хінолінові препарати добре всмоктуються із травного тракту. Максимальна концентрація в крові досягається в середньому через 2 години. добової дозиїх рівень у крові поступово підвищується, час досягнення рівноважної концентрації у плазмі коливається від 7-10 днів до 2-5 тижнів. Хлорохін у плазмі крові на 55% пов'язаний із альбумінами. За рахунок зв'язку з нуклеїновими кислотами його концентрація у тканинах значно вища, ніж у плазмі крові. Вміст його в печінці, нирках, легенях, лейкоцитах у 400-700 разів, у мозковій тканині у 30 разів вищий, ніж у плазмі крові. Більша частина препарату екскретується із сечею у незміненому вигляді, менша (приблизно 1/3) біотрансформується у печінці. Період напіввиведення хлорохіну коливається від 3,5 до 12 днів. При закисленні сечі швидкість виведення хлорохіна зростає, при залужуванні - знижується. Після припинення прийому хлорохін повільно зникає з організму, залишаючись у місцях депонування 1-2 міс, після тривалого застосування вміст його у сечі виявляють протягом кількох років. Препарат легко проникає через плаценту, інтенсивно накопичуючись у пігментному епітелії сітківки плода, а також зв'язуючись із ДНК, пригнічує синтез білка у тканинах плода.

Циклофосфан добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, максимальна концентрація в крові його досягається через 1 год, зв'язок з білком мінімальний. За відсутності порушень функції печінки та нирок до 88% препарату в крові та печінці біотрансформується в активні метаболіти, з яких найбільш активний альдофосфамід. Він може накопичуватися в нирках, печінці, селезінці. Циклофосфан у незміненому вигляді (20% введеної дози) та у вигляді активних та неактивних метаболітів виводиться з організму із сечею. Т 1/2 становить 7 год. При порушенні функції нирок можливе наростання всіх, зокрема і токсичних, ефектів.

Азатіоприн добре всмоктується із ШКТ, перетворюючись в організмі (у лімфоїдній тканині активніше, ніж в інших) на активний метаболіт 6-меркаптопурин, Т 1/2 якого з крові становить 90 хв. Швидке зникнення азатіоприну з плазми крові зумовлене активним захопленням його тканинами та подальшою біотрансформацією. Т 1/2 азатіоприну становить 24 год, через гематоенцефалічний бар'єр він не проникає. Виводиться із сечею як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболітів – S-метильованих продуктів та 6-ти сечової кислоти, що утворюється під впливом ксантиноксидази та зумовлює розвиток гіперурикемії та гіперурікурії. Блокада алопуринолом ксантиноксидази уповільнює перетворення 6-меркаптопурину, знижуючи утворення сечової кислотита підвищуючи ефективність та токсичність препарату.

Метотрексат на 25-100% всмоктується із ШКТ (у середньому 60-70%); із збільшенням дози всмоктування не змінюється. Частково метотрексат метаболізується кишковою флорою, біодоступність коливається у межах (28-94%). Максимальна концентрація досягається через 2-4 години. Прийом їжі збільшує час всмоктування більш ніж на 30 хв, не впливаючи на рівень абсорбції та біодоступність. Метотрексат зв'язується з білками плазми на 50-90%, практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр, біотрансформація його в печінці становить 35% при пероральному прийомі і не перевищує 6% при внутрішньовенне введення. Препарат виводиться шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції, близько 10% метотрексату, що надійшов в організм, виводиться з жовчю. Т 1/2 становить 2-6 год, проте його полиглутамированные метаболіти виявляються внутрішньоклітинно протягом щонайменше 7 днів після одноразового прийому, а 10% (при нормальної функціїнирок) затримується в організмі, зберігаючись переважно у печінці (кілька місяців) та нирках (наскільки тижнів).

У циклоспорину у зв'язку з варіабельністю всмоктування біодоступність коливається у межах, становлячи 10-57%. Максі-

мальна концентрація у крові досягається через 2-4 год. Більше 90% препарату перебуває у зв'язку з білками крові. Між окремими клітинними елементами та плазмою він розподіляється нерівномірно: у лімфоцитах – 4-9%, у гранулоцитах – 5-12%, в еритроцитах – 41-58% та у плазмі – 33-47%. Близько 99% циклоспорину біотрансформується у печінці. Виводиться у вигляді метаболітів, основний шлях елімінації – ШКТ, із сечею виводиться не більше 6%, причому у не- зміненому вигляді – 0,1%. Період напіввиведення становить 10-27 (загалом 19) год. Мінімальна концентраціяциклоспорину в крові, при якій спостерігається терапевтичний ефект, – 100 нг/л, оптимальна – 200 нг/л, а нефротоксична концентрація – 250 нг/л.

Показання до застосування та режим дозування

Препарати цієї групи застосовують при низці імунопатологічних запальних захворювань. Захворювання та синдроми, при яких можна досягти клінічного поліпшення за допомогою базисних препаратів, Подані в табл. 25-13.

Дози препаратів та режим дозування представлені в табл. 25-10 та 25-11.

Таблиця 25-10.Дози базисних протизапальних лікарських засобів та режим їх дозування.

Закінчення табл. 25-10

Таблиця 25-11.Характеристика лікарських засобів, що застосовуються для імуносупресивної терапії

* Тільки як внутрішньовенна «ударна» терапія.

Лікування препаратами золота називають хризо-, або ауротерапією. Перші ознаки поліпшення спостерігають іноді через 3-4 місяці безперервної хризотерапії. Кризанол призначають, починаючи з однієї або декількох пробних ін'єкцій у невеликих дозах (0,5-1,0 мл 5% завису) з інтервалом 7 днів і потім переходять на щотижневе введення 2 мл 5% розчину протягом 7-8 міс. Оцінюють результат лікування найчастіше через 6 місяців від початку застосування. Початкові ознакиПоліпшення можуть з'являтися через 6-7 тижнів, а іноді лише через 3-4 міс. При досягненні ефекту і хорошої переносимості далі інтервали збільшують до 2 тижнів, а через 3-4 місяці при збереженні ознак ремісії - до 3 тижнів (підтримуюча терапія, що проводиться практично довічно). При появі перших ознак загострення необхідно повернутися до частіших ін'єкцій препарату. Аналогічно застосовують міокризин*: пробна доза – 20 мг, лікувальна – 50 мг. За відсутності ефекту протягом 4 місяців дозу доцільно збільшити до 100 мг; при відсутності ефекту наступні кілька тижнів міокризин* скасовують. Так само тривало застосовують ауранофін по 6 мг на день, розділених на 2 прийоми. Деяким хворим необхідне збільшення дози до 9 мг на добу (при неефективності протягом 4 місяців), іншим – лише у дозі 3 мг на добу, дозу обмежують побічні ефекти. Повні анамнестичні дані про лікарської алергії, захворюваннях шкіри та нирок, розгорнутий аналіз крові, біохімічний профіль та аналіз сечі досліджені на початок хризотерапии, зменшують ризик розвитку побічних ефектів. Надалі через кожні 1-3 тижні необхідно повторно виконувати клінічні аналізи крові (з визначенням кількості тромбоцитів) та загальні аналізи сечі. При протеїнурії, що перевищує 0,1 г/л, препарати золота тимчасово скасовують, хоча більший рівень протеїнурії іноді проходить без припинення терапії.

D-пеніциламін для лікування ревматоїдного артриту призначають у початковій дозі 300 мг/день. За відсутності ефекту протягом 16 тижнів дозу щомісяця підвищують на 150 мг на добу, досягаючи 450-600 мг на добу. Препарат призначають натщесерце за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі і не раніше ніж через 1 годину після прийому будь-яких інших ліків. Можлива інтермітуюча схема (3 рази на тиждень), що дозволяє скоротити частоту побічних реакційза збереження клінічної ефективності. Клінічне та лабораторне поліпшення настає через 1,5-3 міс, рідше у більш ранні термінитерапії, виразний терапевтичний ефект реалізується через 5-6 місяців, а рентгенологічне поліпшення - не раніше ніж через 2 роки. За відсутності ефекту протягом 4-5 місяців препарат слід відмінити. Нерідко в процесі лікування спостерігають загострення, що іноді закінчується спонтанною ремісією, а в інших випадках, що потребує збільшення дози або переходу до дворазового прийому добової дози. При прийомі D-пеніциламіну може розвинутися «вторинна неефективність»: отриманий спочатку клінічний ефект змінюється стійким загостренням ревматоїдного процесу, незважаючи на терапію, що триває. У процесі лікування крім ретельного клінічного спостереження необхідно кожні 2 тижні протягом перших 6 місяців досліджувати периферичну кров (включаючи кількість тромбоцитів), надалі - один раз на місяць. Печінкові проби проводять один раз на 6 міс.

Лікувальний ефект хінолінових похідних розвивається повільно: перші його ознаки спостерігають не раніше 6-8 тижнів від початку терапії (при ревматизмі раніше - вже через 10-30 днів, а при ревматоїдному артриті, підгострому та хронічному перебігу червоного вовчака - лише через 10-12 тижнів) ). Максимальна дія іноді розвивається лише через 6-10 місяців безперервної терапії. Звичайна добова доза становить 250 мг (4 мг/кг) хлорохину та 400 мг (6,5 мг/кг) гідроксихлорохіну. При поганій переносимості або досягненні ефекту дози зменшують у 2 рази. Рекомендовані низькі дози (не більше 300 мг хлорохіну та 500 мг гідроксихлорохіну), не поступаючись за ефективністю високим, дозволяють уникнути важких ускладнень. У процесі лікування необхідно повторно дослідити гемограму, до початку лікування і потім кожні 3 міс слід проводити офтальмологічний контроль з дослідженням очного дна та полів зору, ретельним розпитуванням про зорові розлади.

Циклофосфан внутрішньо призначають після їди, у добовій дозі від 1-2 до 2,5-3 мг/кг у 2 прийоми, а внутрішньовенно вводять великі дозиболюсно за схемою, що інтермітує, - по 5000-1000 мг/м 2 . Іноді починають лікування з половинної дози. За обох схем рівень лейкоцитів не повинен знижуватися менше 4000 на 1 мм 2 . На початку лікування загальний аналіз крові, визначення тромбоцитів та сечового осаду слід проводити

кожні 7-14 днів, а при досягненні клінічного ефекту та стабілізації дози – кожні 2-3 міс. Лікування азатіоприном починають із пробної добової дози 25-50 мг протягом першого тижня, збільшуючи її потім на 0,5 мг/кг кожні 4-8 тижнів, доводячи до оптимальної - 1-3 мг/кг у 2-3 прийоми. Препарат призначають внутрішньо після їди. Його клінічний ефект розвивається не раніше ніж через 5-12 місяців від початку терапії. На початку лікування лабораторний контроль (клінічний аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів) виконують кожні 2 тижні, а при стабілізації дози – 1 раз на 6-8 тижнів. Метотрексат можна застосовувати внутрішньо, внутрішньом'язово та внутрішньовенно. В якості базисного засобунайчастіше препарат застосовують у дозі по 7,5 мг/тиждень; при застосуванні цю дозу розділяють на 3 прийоми через 12 год (для поліпшення переносимості). Його дія розвивається дуже швидко, початковий ефект проявляється через 4-8 тижнів, а максимум – до 6-го місяця. За відсутності клінічного ефекту через 4-8 тижнів при добрій переносимості препарату його дозу збільшують на 2,5 мг/тиждень, але не більше ніж до 25 мг (попередження розвитку токсичних реакцій та погіршення всмоктування). У підтримуючій дозі 1/3 - 1/2 від терапевтичного метотрексату можна призначати з хіноліновими похідними та індометацином. Парентерально метотрексат вводять при розвитку токсичних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту або при неефективності (недостатня доза або низька абсорбція із шлунково-кишкового тракту). Розчини для парентерального введення готують перед введенням. Після відміни метотрексату, як правило, між 3-м та 4-м тижнем розвивається загострення. У процесі лікування кожні 3-4 тижні контролюють склад периферичної крові і кожні 6-8 тижнів - печінкові проби. Дози циклоспорину, що застосовуються, коливаються в досить широких межах - від 1,5 до 7,5 мг/кг/сут, проте перевищення величини 5,0 мг/кг/сут недоцільно, оскільки, починаючи з рівня 5,5 мг/кг/день, частота ускладнень зростає. Перед початком лікування проводять детальне клінічне та лабораторне обстеження (визначення рівня білірубіну та активності печінкових ферментів, концентрації калію, магнію, сечової кислоти у сироватці крові, ліпідний профіль, загальний аналіз сечі). У процесі лікування контролюють АТ та рівень сироваткового креатиніну: при його збільшенні на 30% дозу на місяць зменшують на 0,5-1,0 мг/кг/добу, при нормалізації рівня креатиніну лікування продовжують, а за його відсутності – припиняють.

Побічні ефекти та протипоказання до призначення

Базисні препарати мають безліч, у тому числі і важких, побічні ефекти. При їх призначенні необхідно зіставити очікувані позитивні зрушення з можливими небажаностями.

ми реакціями. Хворий повинен бути поінформований про клінічних симптомів, на які необхідно звертати увагу та про які слід повідомляти лікаря.

Побічні ефекти та ускладнення при призначенні препаратів золота відзначають у 11-50% хворих. Найбільш часті - свербіж шкіри, дерматит, кропив'янка (іноді в поєднанні зі стоматитом і кон'юнктивітом вимагають скасування в поєднанні з призначенням антигістамінних препаратів). При тяжкому дерматиті та лихоманці до лікування додають унітіол* та глюкокортикоїди.

Нерідко спостерігають протеїнурію. При втраті білка більше 1 г на добу препарат скасовують через небезпеку розвитку нефротичного синдрому, гематурії, ниркової недостатності.

Гематологічні ускладнення зустрічають відносно рідко, але потребують особливої ​​настороженості. Тромбоцитопенія вимагає відміни препарату, лікування глюкокортикоїдами, хелюючими сполуками. Можливі панцитопенія та апластична анемія; остання також може призвести до смерті (необхідна відміна препарату).

Парентеральне введення міокризину ускладнюється розвитком нітритоїдної реакції (вазомоторна реакція з падінням АТ) – хворому рекомендують лежати 0,5-1 годину після виконання ін'єкції.

Деякі побічні ефекти спостерігають рідко: ентероколіт з діареєю, нудотою, лихоманкою, блюванням, болями в животі після відміни препарату (у цьому випадку призначають глюкокортикоїди), холестатичну жовтяницю, панкреатит, полінейропатію, енцефалопатію, іенцефалопатію "золоте" легке). У таких випадках для надання допомоги достатньо відміни препарату.

Можливі збочення смаку, нудота, діарея, міалгія, мегіфонексія, еозинофілія, відкладення золота в рогівці та кришталику. Ці прояви потребують спостереження лікаря.

Побічні ефекти при застосуванні D-пеніциламіну спостерігаються у 20-25% випадків. Найчастіше це порушення кровотворення, найважчі їх - лейкопенія (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

До рідкісних ускладнень відносять фіброзуючий альвеоліт, ураження нирок з протеїнурією понад 2 г на добу та нефротичним синдромом. Ці стани вимагають відміни препарату.

Необхідно звернути увагу на такі ускладнення, як зниження смакової чутливості, дерматит, стоматит, нудота, втрата

апетиту. Частота та тяжкість побічних реакцій на D-пеніциламін залежать як від самого препарату, так і від основного захворювання.

При призначенні хінолінових препаратів побічні ефекти розвиваються рідко і практично не вимагають відміни останніх.

Найбільш часті побічні ефекти пов'язані зі зниженням шлункової секреції (нудота, втрата апетиту, діарея, метеоризм), з розвитком запаморочення, безсоння, головного болю, вестибулопатії, приглухуватості.

Дуже рідко розвиваються міопатія або кардіоміопатія (зменшення Т, STна електрокардіограмі, порушення провідності та ритму), токсичний психоз, судоми. Ці побічні ефекти проходять після відміни та/або симптоматичної терапії.

До рідкісних ускладнень можна віднести лейкопенію, тромбоцитопенію, гемолітичну анемію та ураження шкіри у вигляді кропив'янки, ліхеноїдних та макулопопулярних висипів, вкрай рідко – синдрому Лайєлла. Найчастіше це вимагає відміни препарату.

Найбільш небезпечне ускладнення – токсична ретинопатія, яка проявляється звуженням периферичних полів зору, центральною худобою, пізніше – погіршенням зору. Скасування препарату, як правило, призводить до їхньої регресії.

До рідкісних побічних ефектів належать фотосенсибілізація, порушення пігментації шкіри, волосся, інфільтрація рогівки. Ці прояви оборотні та потребують спостереження.

Імунодепресанти мають загальні побічні ефекти, властиві будь-якому препарату цієї групи (див. табл. 25-11), у той же час для кожного характерні свої особливості.

Частота побічних ефектів циклофосфану залежить від тривалості застосування та індивідуальних особливостей організму. Найбільш небезпечним ускладненням вважають геморагічний цистит з результатом фіброз, інколи ж - в рак сечового міхура. Це ускладнення спостерігають у 10% випадків. Воно вимагає відміни препарату навіть при явищах діареї. Алопецію, дистрофічні зміни волосся та нігтів (оборотного характеру) відзначають в основному при застосуванні циклофосфану.

Для всіх препаратів можливий розвиток тромбоцитопенії, лейкопенії, панцитопенії, які, за винятком азатіоприну, розвиваються повільно та регресують після відміни.

Можливі токсичні ускладнення у вигляді інтерстиціального легеневого фіброзу на прийом циклофосфану та метотрексату. Останній дає таке рідкісне ускладнення, як цироз печінки. Вони вкрай рідкісні для азатіоприну, вимагають відміни та симптоматичної терапії.

Найчастіші ускладнення для цієї групи - порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, анорексія, діарея, біль у животі. Вони

мають дозозалежний ефект і найчастіше зустрічаються при прийомі азатіоприну. При ньому можлива також гіперурекімія, яка потребує корекції дози та призначення алопуринолу.

Метотрексат переноситься краще за інші базисні препарати, хоча частота побічних ефектів досягає 50%. Крім перерахованих вище побічних ефектів можливі послаблення пам'яті, стоматит, дерматит, нездужання, втома, що потребує корекції дози або відміни.

Циклоспорин у порівнянні з іншими імуносупресорами дає менше безпосередніх та віддалених побічних ефектів. Можливий розвиток артеріальної гіпертензії, минущої азотемії з дозозалежним ефектом; гіпертрихоз, парестезії, тремор, помірні гіпербілірубінемія та ферментемія. Вони найчастіше з'являються на початку лікування та самостійно зникають; Тільки при стійких ускладненнях потрібно відміна препарату.

В цілому, поява небажаних ефектів може суттєво випереджати терапевтичну дію імунодепресантів, що повільно розвивається. Це необхідно враховувати під час виборів базисного препарату. Загальні їм ускладнення представлені у табл. 25-12.

Таблиця 25-12.Побічні ефекти імунодепресантів

"0" - не описано, "+" - описано, "++" - описано порівняно часто, "?" - дані відсутні, «(+)» - клінічне трактування не відоме.

Усі препарати, крім хінолінових, протипоказані при гострих інфекційних захворюваннях, а також не призначаються при вагітності (крім сульфаніламідних препаратів). Препарати золота, D-пеніциламін та цитостатики протипоказані при різних порушеннях кровотворення; левамізол – при лікарському агранулоцитозі в анамнезі, а хінолінові – при виражених цитопеніях,

не пов'язаних із основним захворюванням, яке підлягає лікуванню цими препаратами. Дифузні ураження нирок та ХНН є протипоказанням до призначення препаратів золота, хінолінових, D-пеніциламіну, метотрексату, циклоспорину; при хронічній нирковій недостатності доза циклофосфану знижується. При поразках паренхіми печінки не призначають препарати золота, хінолінові, цитостатики, з обережністю призначають циклоспорин. Крім того, протипоказання до застосування препаратів золота – цукровий діабет, декомпенсовані вади серця, міліарний туберкульоз, фіброзно-кавернозні процеси у легенях, кахексія; відносні протипоказання – виражені алергічні реакції у минулому (препарат призначати з обережністю), серонегативність за ревматоїдним фактором (у цьому випадку майже завжди погано переноситься). D-пеніциламін не призначають при бронхіальній астмі; з обережністю використовують при непереносимості пеніциліну, у літньому та старечому віці. Протипоказання до призначення сульфаніламідних препаратів – гіперчутливість не тільки до сульфаніламідів, але й до саліцилатів, а сульфаніламіди та хінолінові не призначають при порфірії, дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Похідні хіноліну протипоказані при важких ураженнях м'язів серця, що особливо поєднуються з порушеннями провідності, при захворюваннях сітківки очей, психозах. Циклофосфан не призначають при важких захворюваннях серця, термінальних стадіях захворювань, при кахексії. Відносним протипоказанням до призначення метотрексату є гастродуоденальні виразки. Циклоспорин протипоказаний при неконтрольованій артеріальній гіпертонії, злоякісних новоутвореннях (при псоріазі його можна застосовувати при злоякісних захворюваннях шкіри). Токсико-алергічні реакції на будь-які сульфаніламіди в анамнезі є протипоказанням до призначення сульфасалазину.

Вибір лікарських засобів

По терапевтичної ефективності перше місце посідають препарати золота та імунодепресанти, проте потенційна онкогенність та цитотоксичність останніх змушують у ряді випадків ставитися до них як до засобів резерву; далі йдуть сульфаніламіди і D-пеніциламін, що відрізняється гіршою переносимістю. Базисну терапію краще переносять хворі із серопозитивним за ревматоїдним фактором ревматоїдним артритом.

Таблиця 25-13.Показання до диференційованого призначення базисних протизапальних лікарських засобів

D-пеніциламін неефективний при центральній формі анкілозуючого спондиліту та інших HLA-В27-негативних спондилоартропатіях.

Основне показання до призначення солей золота - швидкопрогресуючий ревматоїдний артрит з раннім розвитком кісткових ерозій,

суглобовою формою захворювання з ознаками активного синовіту, а також суглобово-вісцеральною формою з ревматоїдними вузликами, синдромами Фелті та Шегрена. Ефективність солей золота проявляється регресією синовіту та вісцеральних проявів, у тому числі ревматоїдних вузликів.

Є дані про ефективність солей золота при ювенільному ревматоїдному артриті, псоріатичному артриті, окремі спостереження свідчать про ефективність при дискоїдній формі червоного вовчака (ауранофін).

У хворих, які добре його переносять, частота поліпшень чи ремісії сягає 70%.

D-пеніциламін застосовують переважно при активному ревматоїдному артриті, у тому числі у хворих, резистентних до лікування препаратами золота; Додатковими показаннями вважають наявність високого титру ревматоїдного фактора, ревматоїдних вузликів, синдрому Фелті, ревматоїдного ураження легень. За частотою розвитку поліпшення, його вираженості та тривалості, тим більше ремісії, D-пеніциламін поступається препаратам золота. Неефективний препарат у 25-30% хворих, зокрема при гаплотипі. HLA-B27. D-пеніциламін вважається основним компонентом у комплексній терапії системної склеродермії, показана його ефективність у лікуванні біліарного цирозу печінки, паліндромного ревматизму та ювенільного артриту.

Показання до призначення хінолінових препаратів – наявність хронічного імунного запального процесу за цілого ряду ревматичних захворювань, особливо в період ремісії для профілактики рецидивів. Ефективні вони при дискоїдному червоному вовчаку, еозинофільному фасціїті, ювенільному дерматомізіті, паліндромному ревматизмі, деяких формах серонегативних спондилоартропатій. При ревматоїдному артриті як монотерапія його використовують при легкій течії, а також у період досягнутої ремісії. Успішно використовують хінолінові препарати у комплексній терапії коїться з іншими базисними препаратами: цитостатиками, препаратами золота.

Імунодепресанти (циклофосфан, азатіоприн, метотрексат) показані при тяжких і швидко прогресуючих формах ревматичних захворювань з високою активністю, а також при недостатній ефективності попередньої стероїдної терапії: при ревматоїдному артриті, синдромі Фелті і Стілла, системних ураженнях системної склеродермії, системних васкулітах: гранулематозі Вегенера, вузликовому періартеріїті, хвороби Такаясу, синдромі Черд-

жа-Строс, хвороби Хартона, геморагічний васкуліт з ураженням нирок, хвороби Бехчета, синдром Гудпасчера).

Імунодепресанти мають стероїдзберігаючу дію, що дозволяє зменшити дозу глюкокортикоїдів та вираженість їх побічних ефектів.

Є деякі особливості призначення препаратів цієї групи: циклофосфан - препарат вибору при системних васкулітах, ревматоїдному васкуліті, вовчаковому ураженні ЦНС і нирок; метотрексат – при ревматоїдному артриті, серонегативних спондилоартритах, псоріатичній артропатії, анкілозуючому спондилоартриті; азатіоприн найбільш ефективний при шкірних проявах системного червоного вовчаку і вовчакового гломерулонефриту. Можливе послідовне призначення цитостатиків: циклофосфану з подальшим переведенням на азатіоприн при зниженні активності процесу та для досягнення стабілізації, а також для зменшення побічних ефектів від циклофосфану.

Нестероїдні протизапальні препарати, які коротко називають НПЗП або НПЗЗ (засоби), широко застосовуються в усьому світі. У США, де статистика охопила всі галузі життєдіяльності, вважали, що щороку американські лікарі виписують понад 70 мільйонів рецептів на НПЗП. Американці випивають, колють та мажуть на шкірні покриви понад 30 мільярдів доз нестероїдних протизапальних ліків на рік. Навряд чи наші співвітчизники відстають від них.

За всієї популярності більшість нестероїдних протизапальних засобів відрізняє висока безпека і вкрай низька токсичність. Навіть при використанні великих дозуваннях ускладнення вкрай малоймовірні. Що це за чудодійні кошти?

Нестероїдні протизапальні засоби - це велика група ліків, які мають відразу три ефекти:

• знеболюючим;
• жарознижуючим;
• протизапальним.

Термін «нестероїдні» відрізняє ці ліки від стероїдів, тобто гормональних препаратів, які також мають протизапальну дію.

Властивість, що вигідно виділяє нестероїдні протизапальні засоби серед інших анальгетиків, - відсутність звикання при тривалому застосуванні.

Екскурс в історію

«Коріння» нестероїдних протизапальних препаратів сягає далекого минулого. Гіппократ, який жив у 460–377 роках. до нашої ери, повідомляв про використання кори верби для знеболювання. Трохи згодом, у 30-х роках до н.е. Цельсій підтвердив його слова і заявив, що кора верби чудово пом'якшує ознаки запалення.

Наступна згадка про аналгетичну кору зустрічається лише 1763 року. І тільки в 1827 році хіміки змогли виділити з вербового екстракту ту саму речовину, яка прославилася ще за часів Гіппократа. Активний інгредієнт кори верби виявився глікозидом саліцином – попередником нестероїдних протизапальних ліків. З 1,5 кг кори вчені отримували 30 г очищеного саліцину.

У 1869 році вперше отримали більш ефективне похідне саліцину – саліцилову кислоту. Незабаром з'ясувалося, що вона ушкоджує слизову оболонку шлунка, і вчені почали активний пошук нових речовин. У 1897 німецький хімік Фелікс Хоффман і компанія Байєр відкрили нову еру у фармакології, зумівши перетворити токсичну саліцилову кислоту на ацетилсаліцилову, яка отримала назву Аспірин.

Довгий час аспірин залишався першим та єдиним представником групи НПЗП. З 1950 року фармакологи почали синтезувати все нові препарати, кожен з яких був ефективнішим і безпечнішим за попередній.

Як працюють НПЗП?

Нестероїдні протизапальні засоби блокують вироблення речовин, які називаються простагландинами. Вони беруть безпосередню участь у розвитку болю, запалення, лихоманки, м'язових судом. Більшість НПЗП неселективно (невибірково) блокують два різні ферменти, які необхідні для виробництва простагландину. Вони називаються циклооксигеназ - ЦОГ-1 і ЦОГ-2.

Протизапальна дія нестероїдних протизапальних засобів багато в чому зумовлена:

• зменшенням проникності судин та поліпшенням у них мікроциркуляції;
• зниженням вивільнення з клітин спеціальних речовин, що стимулюють запалення, - медіаторів запалення.

Крім того, НПЗП блокують енергетичні процеси в осередку запалення, тим самим позбавляючи його «палива». Аналгетична (знеболювальна) дія розвивається внаслідок зменшення запального процесу.

Серйозний недолік

Настав час поговорити про один із найсерйозніших мінусів нестероїдних протизапальних препаратів. Справа в тому, що ЦОГ-1, крім участі у виробленні шкідливих простагландинів, відіграє і позитивну роль. Він бере участь у синтезі простагландину, який перешкоджає руйнуванню слизової оболонки шлунка під дією власної соляної кислоти. Коли невиборчі інгібітори ЦОГ-1 і ЦОГ-2 починають працювати, вони повністю блокують простагландини - і "шкідливі", що викликають запалення, і "корисні", що захищають шлунок. Так нестероїдні протизапальні ліки провокують розвиток виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, а також внутрішні кровотечі.

Але є серед сімейства НПЗЗ і особливі препарати. Це найсучасніші пігулки, які вміють вибірково блокувати ЦОГ-2. Циклооксигеназа 2 типу - фермент, який бере участь тільки у запаленні та не несе ніякого додаткового навантаження. Тому його блокування не загрожує неприємними наслідками. Селективні блокатори ЦОГ-2 не провокують шлунково-кишкових проблем та відрізняються вищою безпекою, ніж їхні попередники.

Нестероїдні протизапальні засоби та лихоманка

НПЗП мають абсолютно унікальну властивість, яка виділяє їх серед інших препаратів. Вони мають жарознижувальну дію і можуть застосовуватися для лікування лихоманки. Щоб зрозуміти, як вони працюють у цій якості, слід згадати, чому підвищується температура тіла.

Гарячка розвивається внаслідок підвищення рівня простагландину Е2, який змінює так звану швидкість стрільби нейронів (активність) у межах гіпоталамуса. А саме гіпоталамус – невелика область у проміжному мозку – і контролює терморегуляцію.

Жарознижуючі нестероїдні протизапальні препарати, які називають антипіретиками, інгібують фермент ЦОГ. Це призводить до гальмування вироблення простагландину, що в результаті сприяє гальмування активності нейронів у гіпоталамусі.

До речі, встановлено, що найбільш вираженими жарознижувальними властивостями має ібупрофен. Він перевершив у цьому плані свого найближчого конкурента парацетамолу.

Класифікація нестероїдних протизапальних препаратів

А тепер давайте спробуємо розібратися, які кошти відносяться до нестероїдних протизапальних ліків.

На сьогодні відомі кілька десятків препаратів цієї групи, але в Росії зареєстровані та застосовуються далеко не всі з них. Ми розглянемо лише ті ліки, які можна придбати у вітчизняних аптеках. НПЗП класифікують за хімічною структурою та механізмом дії. Щоб не лякати читача складними термінами, наведемо спрощений варіант класифікації, в якому наведемо лише найвідоміші назви.

Отже, весь перелік нестероїдних протизапальних засобів поділяють на кілька підгруп.

Саліцилати

Найбільш навчений досвідом група, з якої починалася історія НПЗП. Єдиний саліцилат, який застосовується і сьогодні, – ацетилсаліцилова кислота, або аспірин.

Похідні пропіонової кислоти

До них відносяться одні з найпопулярніших нестероїдних протизапальних, зокрема препарати:

• ібупрофен;
• напроксен;
• кетопрофен та деякі інші ліки.

Похідні оцтової кислоти

Не менш відомі й засоби-похідні оцтової кислоти: індометацин, кеторолак, диклофенак, ацеклофенак та інші.

Селективні інгібітори ЦОГ-2

До найбезпечніших нестероїдних протизапальних відносяться сім нових препаратів останнього покоління, але лише два з них зареєстровані в Росії. Запам'ятайте їх міжнародні назви – це целекоксиб та рофекоксиб.

Інші нестероїдні протизапальні

В окремі підгрупи включені піроксикам, мелоксикам, мефенамінова кислота, німесулід.

Парацетамол має дуже слабку протизапальну активність. Головним чином він блокує ЦОГ-2 у центральній нервовій системі і виявляє знеболюючий, а також помірний жарознижувальний ефект.

Коли застосовують нестероїдні протизапальні засоби?

Як правило, нестероїдні протизапальні засоби застосовують для лікування гострого або хронічного запалення, що супроводжується болем.

Перелічимо захворювання, при яких застосовують нестероїдні протизапальні препарати:

• артроз;
• помірний біль через запалення або травму м'яких тканин;
• остеохондроз;
• біль у попереку;
• головний біль;
• мігрень;
• гостра подагра;
• дисменорея (менструальний біль);
• біль у кістках, викликані метастазами;
• післяопераційний біль;
• біль при хворобі Паркінсона;
• лихоманка (підвищення температури тіла);
• кишкова непрохідність;
• ниркова колька.

Крім того, нестероїдні протизапальні ліки застосовують для лікування дітей, у яких артеріальна протока не закривається протягом 24 годин після народження.

Цей дивовижний аспірин!

Аспірин можна сміливо відносити до препаратів, які здивували весь світ. Найзвичайніші нестероїдні протизапальні таблетки, які застосовувалися для зниження температури та лікування мігрені, продемонстрували нестандартний побічний ефект. Виявилося, що, блокуючи ЦОГ-1, аспірин заодно гальмує синтез тромбоксану А2 - речовини, яка збільшує згортання крові. Деякі вчені припускають, що є інші механізми впливу аспірину на в'язкість крові. Однак для мільйонів хворих на гіпертонічну хворобу, стенокардію, ішемічну хворобу серця та інші серцево-судинні захворювання це не так істотно. Для них набагато важливіше, що аспірин у низьких дозах допомагає запобігти серцево-судинним катастрофам - інфаркт та інсульт.

Більшість фахівців рекомендують приймати аспірин для запобігання інфаркту міокарда та інсульту у кардіологічних, низьких дозах чоловікам віком 45–79 та жінкам – 55–79 років. Дозу аспірину зазвичай призначає лікар: зазвичай вона коливається від 100 до 300 мг на добу.

Кілька років тому вчені виявили, що аспірин знижує загальний ризик розвитку онкологічних захворювань та смертність від них. Особливо цей ефект стосується раку прямої кишки. Американські лікарі рекомендують своїм пацієнтам приймати аспірин саме для запобігання розвитку колоректального раку. На їхню думку, ризик розвитку побічних ефектів внаслідок тривалого лікування аспірином все-таки нижчий, ніж онкологічний. До речі, познайомимося з побічними ефектами нестероїдних протизапальних засобів ближче.

Серцеві ризики нестероїдних протизапальних препаратів

Аспірин зі своїм антиагрегантним ефектом вибивається зі струнких побратимів по групі. Переважна більшість нестероїдних протизапальних засобів, включаючи сучасні інгібітори ЦОГ-2, збільшують ризик розвитку інфаркту міокарда та інсульту. Кардіологи попереджають, що пацієнтам, які нещодавно пережили серцевий напад, необхідно відмовитися від лікування нестероїдних протизапальних засобів. За статистикою використання цих ліків майже вдесятеро збільшує ймовірність розвитку нестабільної стенокардії. Згідно з даними досліджень найменш небезпечним з цієї точки зору вважається напроксен.

9 липня 2015 року найавторитетніша американська організація з контролю за якістю ліків FDA опублікувала офіційне попередження. У ньому йдеться про підвищення ризику інсульту та інфаркту у хворих, які застосовують нестероїдні протизапальні засоби. Зрозуміло, аспірин – щасливий виняток із цієї аксіоми.

Вплив нестероїдних протизапальних на шлунок

Ще один відомий побічний ефект НПЗП – шлунково-кишковий. Ми вже розповідали, що він пов'язаний із тісними узами з фармакологічною дією всіх невиборчих інгібіторів ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Однак нестероїдні протизапальні засоби не тільки знижують рівень простагландинів і тим самим позбавляють слизову оболонку шлунка захисту. Молекули ліків і самі поводяться агресивно по відношенню до слизових оболонок шлунково-кишкового тракту.

На тлі лікування нестероїдними протизапальними засобами може з'явитися нудота, блювання, диспепсія, діарея, виразкова хвороба шлунка, у тому числі супроводжувана кровотечею. Шлунково-кишкові побічні ефекти НПЗЗ розвиваються незалежно від того, яким шляхом ліки потрапили в організм: пероральним у вигляді таблеток, ін'єкційним у вигляді уколів або ректальним у вигляді свічок.

Чим довше триває лікування і чим більше дозування нестероїдних протизапальних засобів, тим вищий ризик розвитку виразкової хвороби. Щоб звести можливість її виникнення до мінімуму, має сенс приймати найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду.

Недавні дослідження показують, що більш ніж у 50% людей, які приймають нестероїдні протизапальні засоби, слизова оболонка тонкого кишечника все-таки пошкоджується.

Вчені відзначають, що препарати групи нестероїдних протизапальних засобів впливають на слизову оболонку шлунка по-різному. Так, найбільш небезпечними для шлунка та кишечника засобами вважаються індометацин, кетопрофен та піроксикам. А до найнешкідливіших у цьому відношенні відносяться ібупрофен і диклофенак.

Окремо хотілося б сказати про кишковорозчинні оболонки, якими покривають нестероїдні протизапальні таблетки. Виробники стверджують, що таке покриття допомагає знизити або нівелювати ризик шлунково-кишкових ускладнень НПЗП. Проте дослідження та клінічна практика показують, що насправді такий захист не працює. Набагато ефективніша ймовірність пошкодження слизової оболонки шлунка знижує одночасний прийом ліків, що блокують вироблення соляної кислоти. Інгібітори протонної помпи - омепразол, ланзопразол, езомепразол та інші - здатні дещо пом'якшувати шкідливу дію препаратів із групи нестероїдних протизапальних засобів.

Про цитрамон замовте слово…

Цитрамон – породження мозкового штурму радянських фармакологів. У далекі часи, коли асортимент наших аптек не обчислювався тисячами препаратів, фармацевти вигадали чудову формулу анальгетика-антипіретика. Вони поєднали «в одному флаконі» комплекс із нестероїдного протизапального препарату, антипіретика та приправили комбінацію кофеїном.

Винахід виявився дуже вдалим. Кожна діюча речовина посилювала дію один одного. Сучасні фармацевти дещо змінили традиційний пропис, замінивши антипіретик фенацетин безпечнішим парацетамолом. Крім того, зі старої версії цитрамону вилучили какао та лимонну кислоту – citric acid, яка, власне, і дала назву цитрамону. Препарат XXI століття містить аспірин 0,24 г, парацетамол 0,18 г і кофеїн 0,03 г. І незважаючи на трохи видозмінений склад він так само допомагає від болю.

Однак, незважаючи на вкрай доступну ціну та дуже високу ефективність, Цитрамон має свій величезний скелет у шафі. Лікарі давно з'ясували і повністю довели, що він серйозно ушкоджує слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Настільки серйозно, що у літературі навіть виник термін «цитрамонова виразка».

Причина такої явної агресії проста: ушкодження Аспірину посилюється активністю кофеїну, який стимулює вироблення соляної кислоти. У результаті і так слизова оболонка шлунка, що залишилася без захисту простагландинів, піддається дії додаткової кількості соляної кислоти. Причому вона виробляється не тільки у відповідь на їжу, як їй і належить, але і відразу ж після всмоктування Цитрамона в кров.

Додамо, що «цитрамонові», або, як часом їх називають, «аспіринові виразки» відрізняються великими розмірами. Іноді вони не доростають до гігантських, зате беруть кількістю, розташовуючись цілими групами в різних відділах шлунка.

Мораль цього відступу проста: не дбайте з Цитрамоном, незважаючи на всі його переваги. Надто вже тяжкі можуть бути наслідки.

НПЗЗ і ... секс

2005 року в скарбничці неприємних побічних ефектів нестероїдних протизапальних засобів прибуло. Фінські вчені провели дослідження, яке показало, що тривале застосування НПЗЗ (понад 3 місяці) підвищує ризик еректильної дисфункції. Нагадаємо, що під цим терміном лікарі мають на увазі порушення ерекції, яке в народі називається імпотенцією. Тоді урологи та андрологи втішилися не дуже високою якістю цього експерименту: вплив ліків на сексуальну функцію оцінювався лише на підставі особистих відчуттів чоловіка та не перевірявся фахівцями.

Однак у 2011 році в авторитетному «Журналі урології» було опубліковано дані ще одного дослідження. У ньому також простежувався зв'язок між лікуванням нестероїдними протизапальними засобами та порушеннями ерекції. Проте лікарі стверджують, що остаточні висновки щодо впливу НПЗП на сексуальну функцію робити ще зарано. А поки вчені займаються пошуком доказів, чоловікам все ж таки краще утримуватися від тривалого лікування нестероїдними протизапальними препаратами.

Інші побічні ефекти НПЗЗ

Із серйозними неприємностями, якими загрожує лікування нестероїдними протизапальними засобами, ми розібралися. Давайте перейдемо до менш поширених несприятливих подій.

Порушення функції нирок

Прийом НПЗЗ пов'язаний і з відносно високим рівнем ниркових побічних ефектів. Простагландини беруть участь у розширенні кровоносних судин у ниркових клубочках, що дозволяє підтримувати нормальну фільтрацію в нирках. Коли ж рівень простагландинів падає, а саме на цьому ефекті і заснована дія нестероїдних протизапальних засобів, робота нирок може порушуватися.

Найбільшого ризику ниркових побічних ефектів, звичайно ж, схильні люди із захворюваннями нирок.

Фоточутливість

Досить часто тривале лікування нестероїдними протизапальними засобами супроводжується підвищеною світлочутливістю. Зазначається, що найбільше до цього побічного ефекту причетні піроксикам і диклофенак.

Люди, які приймають протизапальні препарати, можуть реагувати на сонячні промені почервонінням шкіри, висипом або іншими реакціями шкіри.

Реакції гіперчутливості

Нестероїдні протизапальні «славляться» та алергічними реакціями. Вони можуть виявлятися висипом, світлочутливістю, свербінням, набряком Квінке і навіть анафілактичним шоком. Щоправда, останній ефект належить до вкрай рідкісних і тому не повинен лякати потенційних пацієнтів.

Крім того, прийом нестероїдних протизапальних засобів може супроводжуватися головним болем, запамороченням, сонливістю, бронхоспазмом. Іноді ібупрофен викликає синдром подразненого кишечника.

Нестероїдні протизапальні при вагітності

Часто перед вагітними жінками гостро постає питання знеболювання. Чи можна майбутнім мамам застосовувати нестероїдні протизапальні засоби? На жаль немає.

Незважаючи на те, що препарати групи нестероїдних протизапальних не мають тератогенної дії, тобто не викликають грубих вад розвитку у дитини, нашкодити вони можуть.

Так, існують дані, які говорять про можливе передчасне закриття артеріальної протоки у плода, якщо мати під час вагітності приймала НПЗЗ. Крім того, деякі дослідження показують зв'язок між прийомом НПЗП та передчасними пологами.

Проте обрані препарати використовуються при вагітності. Наприклад, Аспірин часто призначають разом із гепарином жінкам, у яких під час вагітності були виявлені антифосфоліпідні антитіла. Останнім часом особливу популярність як ліки для лікування патологій вагітності набув старий Індометацин, що досить рідко використовується. Його стали застосовувати в акушерстві під час багатоводдя та загрози передчасних пологів. Однак у Франції міністерство охорони здоров'я випустило офіційний наказ, який забороняє використання нестероїдних протизапальних ліків, включаючи аспірин, після шостого місяця вагітності.

НПЗЗ: приймати чи відмовитися?

Коли ж НПЗС стають необхідністю, а коли від них треба відмовитись навідріз? Давайте розглянемо усі можливі ситуації.

НПЗЗ в особах

Ми вже знаємо сильні та слабкі сторони НПЗЗ. А тепер давайте розберемося, які протизапальні препарати краще застосовувати при болях, які – при запаленні, а які – при підвищенні температури та застуді.

Ацетилсаліцилова кислота

Перший НПЗЗ, що побачив світло, ацетилсаліцилова кислота широко застосовується досі. Як правило, її застосовують:

• зниження температури тіла.

  Зверніть увагу, що ацетилсаліцилову кислоту не призначають дітям віком до 15 років. Це з тим, що з дитячої лихоманці і натомість вірусних захворювань препарат значно підвищує ризик розвитку синдрому Рейе - рідкісного захворювання печінки, несе загрозу життю.

  Доросла доза ацетилсаліцилової кислоти як жарознижувального засобу становить 500 мг. Таблетки приймають лише при підвищенні температури.

• як антиагрегантний засіб для профілактики серцево-судинних катастроф. Доза кардіоаспірину може коливатися від 75 мг до 300 мг на добу.

У жарознижувальному дозуванні ацетилсаліцилову кислоту можна купити під назвами Аспірин (виробник та власник торгової марки німецька корпорація Байєр). Вітчизняні підприємства випускають дуже недорогі таблетки, які так і називаються – ацетилсаліцилова кислота. Крім того, французька компанія Брісто Майерс виробляє шипучі таблетки Упсарин Упса.

Кардіоаспірин має безліч назв та форм випуску, у тому числі Аспірин Кардіо, Аспінат, Аспікор, КардіАСК, Тромбо АСС та інші.

Ібупрофен

Ібупрофен поєднує в собі відносну безпеку та здатність ефективно знижувати температуру та біль, тому препарати на його основі продаються без рецепта. Як жарознижувальний засіб ібупрофен застосовується у тому числі і для новонароджених. Доведено, що він знижує температуру краще за інші нестероїдні протизапальні засоби.

Крім того, ібупрофен - один із найпопулярніших безрецептурних анальгетиків. Як протизапальний засіб він призначається не так часто, проте препарат досить популярний і в ревматології: його застосовують для лікування ревматоїдного артриту, остеоартрозу та інших захворювань суглобів.

До найпопулярніших торгових назв ібупрофену відносяться Ібупром, Нурофен, МІГ 200 та МІГ 400.

Напроксен

Напроксен заборонений до застосування дітям та підліткам молодше 16 років, а також дорослим, які страждають на виражену серцеву недостатність. Найчастіше препарати нестероїдного протизапального напроксену застосовують як знеболювальні при головному, зубному, періодичному, суглобовому та інших видах болю.

У російських аптеках напроксен продається під назвами Налгезін, Напробене, Пронаксен, Санапрокс та інші.

Кетопрофен

Препарати кетопрофену відрізняє протизапальну активність. Він широко застосовується для знеболювання та зниження запалення при ревматичних захворюваннях. Кетопрофен випускається у вигляді таблеток, мазей, супозиторіїв та уколів. До популярних препаратів належить лінійка Кетонал виробництва словацької компанії Лек. Популярністю користується і німецький гель для суглобів Фастум.

Індометацин

Один із застарілих нестероїдних протизапальних препаратів, Індометацин з кожним днем ​​втрачає позиції. Він має скромні знеболювальні властивості та помірну протизапальну активність. В останні роки все частіше назва «індометацин» звучить в акушерстві – доведено його здатність розслаблювати м'язи матки.

Кеторолак

Унікальний нестероїдний протизапальний засіб, що має виражену знеболювальну дію. Аналгетичні здібності кеторолаку можна порівняти з можливостями деяких слабких наркотичних анальгетиків. Негативною стороною препарату є його небезпечність: він може спричинити шлункові кровотечі, провокувати виразкову хворобу шлунка, а також печінкову недостатність. Тому застосовувати кеторолак можна обмежений проміжок часу.

В аптеках кеторолак продають під назвами Кетанів, Кеталгін, Кеторол, Торадол та іншими.

Диклофенак

Диклофенак – найпопулярніший нестероїдний протизапальний препарат, «золотий стандарт» у лікуванні остеоартрозу, ревматизму та інших суглобових патологій. Має відмінні протизапальні та знеболювальні властивості і тому широко застосовується саме в ревматології.

Диклофенак має багато форм випуску: таблетки, капсули, мазі, гелі, супозиторії, ампули. Крім того, розроблені пластирі з диклофенаком, що забезпечують тривалу дію.

Аналогів диклофенаку дуже багато, і ми перерахуємо лише найвідоміші з них:

• Вольтарен – оригінальний препарат швейцарської компанії Новартіс. Відрізняється високою якістю та такою ж високою ціною;
• Диклак - лінійка німецьких препаратів фірми Гексал, що поєднують і прийнятну вартість, та гідну якість;
• Диклоберл виробництва Німеччини, компанія Берлін Хемі;
• Наклофен – словацькі препарати фірми KRKA.

Крім того, вітчизняна промисловість випускає чимало недорогих нестероїдних протизапальних ліків із диклофенаком у вигляді пігулок, мазей та ін'єкцій.

Целекоксиб

Сучасний нестероїдний запальний препарат, що вибірково блокує ЦОГ-2. Має високий профіль безпеки і виражену протизапальну активність. Застосовується при ревматоїдному артриті та інших захворюваннях суглобів.

Оригінальний целекоксиб продається за назвою Целебрекс (компанія Пфайзер). Крім того, в аптеках є більш доступні Ділаксу, Коксиб та Целекоксиб.

Мелоксикам

Популярний нестероїдний протизапальний засіб, який застосовують у ревматології. Відрізняється досить м'якою дією на травний тракт, тому часто віддають перевагу для лікування пацієнтів, які мають в анамнезі захворювання шлунка або кишечника.

Призначають мелоксикам у таблетках чи ін'єкціях. Препарати мелоксикаму Мелбек, Мелокс, Мелофлам, Моваліс, Ексен-Сановель та інші.

Німесулід

Найчастіше німесулід застосовують як помірний знеболюючий, а іноді - жарознижувальний засіб. Ще недавно в аптеках продавалася дитяча форма німесуліду, яку застосовували для зниження температури, але сьогодні він категорично заборонений дітям віком до 12 років.

Торгові назви німесуліду: Апоніл, Найз, Німесил (німецький оригінальний препарат у вигляді порошку для приготування розчину для внутрішнього застосування) та інші.

Наостанок приділимо пару рядків Мефенамінової кислоти. Її іноді застосовують як жарознижувальний засіб, проте вона значно поступається ефективності іншим нестероїдним протизапальним препаратам.

Світ НПЗС справді вражає різноманітністю. І незважаючи на побічні ефекти, ці ліки по праву належать до найважливіших і потрібних, які ні замінити, ні обійти стороною неможливо. Залишається тільки віддати хвалу невтомним фармацевтам, які продовжують створювати нові формули, і лікуватися дедалі безпечнішими НПЗП.

І. А. Зупанець, д. м. н.

Критерії вибору нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) та ненаркотичних аналгетиків

Українська фармацевтична академія, м. Харків

Сьогодні на українському фармацевтичному ринку представлені десятки найменувань нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ), і існує проблема вибору схеми лікування, яка була б повною мірою адекватна стану конкретного хворого та терапевтичним можливостям сучасних препаратів.

Сучасні НПЗЗ умовно класифікуються на три великі групи (D. R. Laurence, P. N. Bennet, 1992) (див. табл. 1).

Механізм дії НПЗЗ всіх трьох груп схожий, і за сучасними уявленнями полягає в інгібуванні синтезу циклооксигенази (ЦОГ-1 і ЦОГ-2), хоча кожен препарат має певні особливості.

Циклооксигеназа-1 (її ще називають конститутивною) виробляється в організмі постійно та виконує захисну функцію. Циклооксигеназа-2, що бере участь у синтезі протизапальних простагландинів, що підсилює біль при запаленні, виробляється лише за умови активації (індукована ЦОГ).

Говорячи про зміни, викликані запальним процесом, ми спеціально вибрали 2 препарати: як еталон ненаркотичного анальгетика – Панадол і як еталон протизапального засобу – Солпафлекстм, що випускаються компанією «СмітКляйн Бічам». Слід зазначити, що всі нестероїдні протизапальні засоби впливають як на ЦОГ-1, так і на ЦОГ-2 і лише деякі лікарські засоби мають більш виражений вплив на одну з ізоформ (селективний вплив).

В ідеалі лікарський засіб повинен інгібувати вироблення ЦОГ-2, яку якомога вибірково слід пригнічувати в умовах запалення, що розвинулося, не надаючи значного впливу на ЦОГ-1. Дослідження показали, що одним із найбільш виражених селективних впливів мають препарати, що містять парацетамол та препарати на основі ібупрофену.

Одним з основних напрямків застосування НПЗЗ є полегшення больового синдрому та усунення запальних процесів у суглобах. У цьому слід пам'ятати, що запальний процес (артрит), зазвичай, супроводжується дегенеративними процесами - артрозом.

В Українській фармацевтичній академії було проведено спеціальні дослідження, присвячені впливу НПЗЗ на процеси біосинтезу у хрящовій тканині. Усі препарати можна поділити на три групи:

I - пригнічуючі запалення та нейтральні до артрозу; II - пригнічують запалення та підсилюють артроз; III - пригнічують запалення та сприяють нормалізації обмінних процесів у хрящовій тканині (табл. 2).

Деякі НПЗЗ знімають біль та запалення суглобового хряща, проте при цьому грубо порушуються обмінні процеси всередині суглоба, і в кінцевому підсумку відбувається руйнування суглобового хряща. Серед цих препаратів на перше місце слід поставити ацетилсаліцилову кислоту і індометацин, що широко застосовується в ревматології. Ці препарати з точки зору впливу на метаболічні процеси в суглобовому хрящі слід використовувати обмежено.

Наступна група препаратів – це лікарські засоби, які індиферентні по відношенню до процесів метаболізму в самому хрящі, знімають біль та запалення, але при цьому не порушують метаболізм суглобового хряща. Це препарати на основі піроксикаму, диклофенаку, а також суліндак та ібупрофен.

Третя група препаратів, які знімають біль та запалення різною мірою, але при цьому не тільки не порушують метаболізм суглобового хряща, а й стимулюють синтетичні процеси у суглобовому хрящі. Це беноксапрофен, тіапрофенова кислота та парацетамол.

В даний час наукові дослідження щодо застосування парацетамолу як стимулятора росту хрящової тканини продовжуються.

Наведений приклад ілюструє складність та суперечливість вимог, що висуваються до сучасних НПЗЗ (табл. 3).

Дуже важливим аспектом застосування НПЗЗ є безпека, що характеризується співвідношенням користь/ризик. При прийомі НПЗП спектр побічних ефектів може бути досить широким. У літературі описані ульцерогенний, аллергізуючий, нейротоксичний, нефротоксичний, гепатоксичний, ототоксичний, ембріотоксичний та тератогенний, кардіотоксичний, гематоксичний, канцерогенний та мутагенний ефект. В останні роки здобули широку популярність повідомлення про зв'язок агранулоцитозу з прийомом анальгіну, розвиток кровотеч після прийому ацетилсаліцилової кислоти, піроксикаму та кетопрофену. Для піроксикаму також виявлено виражений кардіотоксичний ефект. Характер побічних ефектів, чутливість до передозування препарату, можливість розвитку небажаних ефектів визначають приналежність того чи іншого препарату (дозової форми) до рецептурної або безрецептурної групи.

Інтегральною оцінкою може бути показник кількості випадків розвитку побічних ефектів, пов'язаних із прийомом препарату, нормованих на кількість пацієнтів, які приймають препарат. Дані для деяких популярних НПЗЗ наведені в таблиці 4.

Слід зазначити, що на безпеку препарату значний вплив мають особливості лікарської форми та технологія виробництва препарату.

Наприклад, за рекомендацією педіатрів, дитячий парацетамол у рідкій формі не повинен містити цукор та спирт. У той же час велике значення для безпеки препарату має залишковий вміст розчинників та органічних домішок. Так, дослідження російських вчених (І. Г. Зенкевич та ін., 1996) показали, що вміст органічних домішок (фенолу та амінофенолів) у парацетамолах вітчизняного виробництва в кілька разів перевищує дані показники для імпортного препарату (Панадол). У той же час високоочищений препарат може бути призначений у вищій терапевтичній дозі, тобто застосований з більшим ефектом. Дозування та особливості прийому деяких поширених НПЗЗ наведені в таблиці 5 (за R. Berger, 1994) з доповненнями.

Слід сказати окремо про можливість поєднання прийому НПЗЗ з терапією іншими препаратами та одночасного прийому різних НПЗЗ. У цих випадках можливе виникнення різних побічних ефектів. Наприклад, протипоказане одночасне лікування АСК та антикоагулянтами непрямої дії, оскільки при цьому збільшується ймовірність розвитку кровотеч; спільний прийом деяких НПЗЗ та кортикостероїдів може чинити антитромбоцитарну дію, а прийом більшості НПЗЗ та одночасне лікування антибіотиками, препаратами, до складу яких входить дигіталіс, а також протиепілептичними препаратами потребує постійного моніторингу. Панадол і Солпафлекстм у цьому плані безпечніші, хоча слід поєднувати ацетилсаліцилову кислоту і Солпафлекстм, а Панадол вкрай небажано поєднувати з алкоголем.

Важливим завданням перед розробниками лікарських засобів є створення препаратів пролонгованої дії. Тривале та поступове вивільнення активного інгредієнта забезпечує збереження стабільної активної концентрації протягом тривалого часу. Скорочення кількості добових доз спрощує прийом препарату та зменшує ймовірність відхилення від запропонованої схеми лікування, а також сприяє підтримці в плазмі оптимальної терапевтичної концентрації. Передозування такого препарату здебільшого не супроводжується тяжкими наслідками. На малюнку 1 наведено графік плазмової концентрації звичайного ібупрофену (лікарська форма - порошок) та мікрокапсульованого ібупрофену пролонгованої дії (препарат Солпафлекс тм). Крім того, скорочення кількості доз має для хворого важливе психологічне значення, оскільки багато хто вважає неприйнятним прийом таблеток через кожні 2-3 години.

Велике значення має створення препаратів різних адресних форм з метою максимально зручного прийому пацієнтами різного віку. Хорошою ілюстрацією такого підходу є група препаратів Панадол – лікарські форми для немовлят, дітей, підлітків та дорослих.

Запалення - процес, що супроводжує тією чи іншою мірою практично всі патології органів і систем. Група нестероїдних протизапальних препаратів успішно бореться із запаленням, знімає біль та приносить полегшення страждань.

Популярність НПЗЗ зрозуміла:

• препарати швидко купірують біль, мають жарознижувальну та протизапальну дію;
• сучасні засоби доступні у різних лікарських формах: їх зручно застосовувати у вигляді мазей, гелів, спреїв, ін'єкцій, капсул чи свічок;
• багато ліків цієї групи можна придбати без рецепта.

Незважаючи на доступність та загальну популярність, НПЗЗ – це зовсім не безпечна група препаратів. Безконтрольний прийом і самостійне призначення пацієнтами може завдати організму більше шкоди, ніж користі. Призначати ліки має лікар!

Класифікація НПЗЗ

Група нестероїдних протизапальних засобів дуже велика і включає безліч препаратів, різноманітних за хімічною будовою і механізмами дії.

Вивчення цієї групи почалося ще першій половині минулого століття. Найпершим її представником є ​​ацетилсаліцилова кислота, діюча речовина якої - саліцилін, було виділено в 1827 з кори верби. Через 30 років вчені навчилися синтезувати даний препарат і її сіль натрію - той самий аспірин, який займає свою нішу на аптечних прилавках.

В даний час у клінічній медицині використовується понад 1000 найменувань лікарських препаратів, створених на основі НПЗЗ.

Можна виділити такі напрями у класифікації даних лікарських засобів:

За хімічною будовою

НПЗЗ можуть бути похідними:

• карбонових кислот (саліцилової – Аспірин; оцтової – Індометацин, Диклофенак, Кеторолак; пропіонової – Ібупрофен, Напроксен; нікотинової – ніфлумова кислота);
• пірозалонів (Фенілбутазон);
• оксикамів (Піроксикам, Мелоксикам);
• коксібів (Целококсиб, Рофекоксиб);
• сульфонанілідів (Німесулід);
• алканонів (Набуметон).

За виразністю боротьби із запаленням

Найважливішим клінічним ефектом для цієї групи препаратів є протизапальний, тому важливою класифікацією НПЗЗ є та, яка враховує силу цього ефекту. Усі лікарські засоби, що належать до цієї групи поділяються на такі, що володіють:

• вираженою протизапальною дією (Аспірин, Індометацин, Диклофенак, Ацеклофенак, Німесулід, Мелоксикам);
• слабкою протизапальною дією або ненаркотичною анальгетикою (Метамізол (Анальгін), Парацетамол, Кеторолак).

По інгібуванню ЦОГ

ЦОГ або циклооксигеназа - це фермент, відповідальний за каскад перетворень, що сприяють продукції медіаторів запалення (простогландинів, гістаміну, лейкотрієнів). Дані речовини підтримують та підсилюють запальний процес, підвищують проникність тканин. Існує два різновиди ферменту: ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-1 - «хороший» фермент, що сприяє виробленню простогландинів, що захищають слизову оболонку ШКТ. ЦОГ-2 – фермент, що сприяє синтезу медіаторів запалення. Залежно від того, який різновид ЦОГ блокує препарат, виділяють:

• неселективні інгібітори ЦОГ (Бутадіон, Анальгін, Індометацин, Диклофенак, Ібупрофен, Напроксен, Кеторолак).

Блокують як ЦОГ-2, рахунок чого знімають запалення, і ЦОГ-1 – результатом тривалого прийому стають небажані побічні ефекти із боку органів ШКТ;

• селективні інгібітори ЦОГ-2 (Мелоксикам, Німесулід, Целекоксиб, Етодолак).

Виборчо блокують лише фермент ЦОГ-2, при цьому зменшують синтез простогландинів, але не мають гастротоксичної дії.

За останніми дослідженнями виділяють ще третій різновид ферменту - ЦОГ-3, який міститься в корі головного мозку та цереброспінальної рідини. Вибірково впливає на цей ізомер ферменту препарат ацетамінофен (ацеклофенак).

Механізм дії та ефекти

Основний механізм дії цієї групи препаратів полягає у інгібуванні ферменту циклооксигенази.

Протизапальна дія

Запалення підтримується та розвивається при утворенні специфічних речовин: простагландинів, брадикініну, лейкотрієни. При запальному процесі з арахідонової кислоти за участю ЦОГ-2 утворюються простогландини.

НПЗЗ блокують вироблення даного ферменту, відповідно медіатори – простагландини не утворюються, розвивається протизапальний ефект від прийому препарату.

Крім ЦОГ-2, НПЗЗ можуть блокувати і ЦОГ-1, яка також бере участь у синтезі простогландинів, але необхідні відновлення цілісності слизової ШКТ. Якщо препарат блокує обидва різновиди ферменту, він може негативно впливати на ШКТ.

За рахунок зменшення синтезу простагландинів, зменшується набряк та інфільтрація у вогнищі запалення.

НПЗЗ, потрапляючи в організм, сприяє тому, що ще один запальний медіатор - брадикінін стає не здатним взаємодіяти з клітинами, а це сприяє нормалізації мікроциркуляції, звуження капілярів, що позитивно впливає на купірування запалення.

Під впливом цієї групи препаратів зменшується вироблення гістаміну та серотоніну – біологічно активних речовин, що посилюють запальні зміни в організмі та сприяють їх прогресу.

НПЗЗ пригнічують перекисне окислення в мембранах клітин, а як відомо, вільні радикали є потужним фактором, що підтримує запалення. Пригнічення перекисного окислення – один із напрямків у протизапальному ефекті НПЗЗ.

Аналгезуюча дія

Знеболюючий ефект при прийомі НПЗЗ досягається за рахунок здатності лікарських засобів цієї групи проникати в ЦНС, пригнічувати активність центрів больової чутливості.

При запальному процесі велике скупчення простагландинів спричиняє гіпералгезію – підвищення чутливості до болю. Оскільки НПЗЗ сприяють зменшенню вироблення цих медіаторів, то больовий поріг у пацієнта автоматично зростає: при припиненні синтезу простагландинів пацієнт відчуває біль менш гостро.

Серед усіх НПЗЗ є окрема група препаратів, яка має невиражену протизапальну дію, зате сильну знеболювальну – це ненаркотичні анальгетики: Кеторолак, Метамізол (Анальгін), Парацетамол. Вони здатні усунути:

• головні, зубні, суглобові, м'язові, менструальні болі, болючі відчуття при невритах;
• біль переважно запального характеру.

На відміну від наркотичних знеболюючих препаратів, НПЗЗ не впливають на опіодні рецептори, а значить:

• не викликають лікарської залежності;
• не пригнічують дихальний та кашльовий центри;
• не призводять до закрепів при частому вживанні.

Жарознижувальна дія

НПЗЗ мають інгібуючу, гальмуючу дію на вироблення речовин у ЦНС, які збуджують центр терморегуляції в гіпоталамусі - простагландинів Е1, інтерлейкінів-11. Препарати гальмують передачу збудження в ядрах гіпоталамусу, відбувається зменшення теплоутворення – підвищена температура тіла нормалізується.

Ефект від лікарських засобів настає тільки при високій температурі тіла, НПЗЗ не роблять даної дії за нормального рівня температури.

Антитромботична дія

Найбільш виражений цей ефект у ацетилсаліцилової кислоти (аспірину). Препарат здатний гальмувати агрегацію (злипання) тромбоцитів. Він широко застосовується в кардіології як антиагрегант - засіб, що перешкоджає формуванню тромбів, призначається для їх профілактики при захворюваннях серця.

Показання до застосування

Навряд чи інша група будь-яких лікарських засобів може похвалитися таким широким переліком показань до застосування, які мають НПЗЗ. Саме різноманітність клінічних випадків і захворювань, при яких ліки мають належний ефект, робить НПЗЗ одними з препаратів, що найчастіше рекомендуються лікарями.

Показаннями до призначення НПЗЗ є:

• ревматологічні захворювання, подагричний та псоріатичний артрит;
• невралгії, радикуліт з корінцевим синдромом (болями в попереку, що віддають у ногу);
• інші захворювання опорно-рухового апарату: остеоартроз, тендовагініти, міозити, травматичні ушкодження;
• ниркова та печінкова коліка (як правило, показано поєднання зі спазмолітиками);
• лихоманка вище 38.5⁰С;
• больовий синдром запального характеру;
• антиагрегантна терапія (аспірин);
• біль у післяопераційному періоді.

Оскільки болі запального характеру супроводжують до 70% всіх захворювань, стає очевидним, наскільки широкий спектр призначення цієї групи лікарських засобів.

НПЗЗ є препаратами вибору для полегшення та усунення гострого болю при суглобовій патології різного походження, неврологічних корінкових синдромах – люмбалгії, ішіасі. Слід розуміти, що причину хвороби НПЗЗ не впливає, лише знімає гостру біль. При остеоартрозах препарати мають лише симптоматичну дію, не запобігаючи розвитку деформації суглобів.

При онкологічних захворюваннях лікарі можуть рекомендувати НПЗЗ у комбінації з опіоїдними аналгетиками, для зменшення дозування останніх, а також для забезпечення більш вираженого та тривалого знеболювального ефекту.

НПЗЗ призначають при хворобливих менструаціях, обумовлених підвищеним тонусом матки через гіперпродукцію простагландину-F2a. Препарати призначають при першій появі болю на початку або напередодні місячних курсом до 3-х днів.

Дана група лікарських засобів є зовсім нешкідливою і має побічні ефекти і небажані реакції, тому призначати препарати НПЗЗ повинен лікар. Безконтрольний прийом та самолікування може загрожувати розвитком ускладнень та небажаними побічними ефектами.

Багато пацієнтів запитують: яке НПЗЗ найбільш ефективне, краще усуває біль? Однозначної відповіді це питання дати не можна, оскільки НПЗЗ слід підбирати для лікування запального захворювання в кожного пацієнта індивідуально. Вибір препарату повинен проводитись лікарем, і визначається його ефективністю, переносимістю побічних ефектів. Немає кращого НПЗЗ для всіх пацієнтів, але є найкраще НПЗЗ для кожного окремого пацієнта!

Побічні ефекти та протипоказання

З боку багатьох органів та систем НПЗЗ можуть викликати небажані ефекти та реакції, особливо при частому та безконтрольному прийомі.

Порушення ШКТ

Найбільш характерний побічний ефект для неселективних НПЗЗ. У 40% всіх пацієнтів, які одержують НПЗЗ, відзначаються розлади травлення, у 10-15% - ерозії та виразкові зміни слизової шлунково-кишкового тракту, у 2-5% - кровотечі та прорив.

Найбільш гастротоксичними є Аспірин, Індометацин, Напроксен.

Нефротоксичність

Друга за частотою народження групи небажаних реакцій, що виникає на тлі прийому лікарських засобів. Спочатку можуть розвиватися функціональні зміни у роботі нирок. Потім при тривалому прийомі (від 4 місяців до півроку) розвивається органічна патологія з формуванням ниркової недостатності.

Зниження згортання крові

Цей ефект частіше проявляється у пацієнтів, які вже приймають непрямі антикоагулянти (Гепарин, Варфарин), або мають проблеми з печінкою. Низька згортання може призводити до спонтанних кровотеч.

Порушення у роботі печінки

Ураження печінки можуть виникати від будь-яких НПЗЗ особливо на тлі прийому алкоголю навіть у невеликих дозах. При тривалому (більше місяця) прийомі Диклофенаку, Фенілбутазону, Суліндаку може розвиватися токсичний гепатит із жовтяницею.

Порушення з боку серцево-судинної та кровотворної системи

Зміни у формулі крові з виникненням анемії, тромбоцитопенії розвиваються найчастіше при прийомі Анальгіну, Індометацину, Ацетилсаліцилової кислоти. Якщо не пошкоджуються паростки кровотворення кісткового мозку, через 2 тижні після відміни препаратів картина в периферичній крові нормалізується і патологічні зміни зникають.

У пацієнтів, які мають в анамнезі артеріальну гіпертензію або ризики виникнення ІХС, при тривалому прийомі НПЗЗ цифри артеріального тиску можуть «підростати» — розвивається дестабілізація АГ, також при прийомі як неселективних, так і селективних протизапальних препаратів існує ймовірність збільшення ризику розвитку інфаркту.

Алергічні реакції

При індивідуальній непереносимості препарату, а також у осіб із схильністю до гіперергічних реакцій (хворих на бронхіальну астму алергічного походження, полінозу) можуть спостерігатися різні прояви алергії на НПЗЗ – від кропив'янки до анафілаксії.

Алергічні прояви становлять від 12 до 14% всіх побічних реакцій на цю групу препаратів і частіше зустрічаються при прийомі Фенілбутазону, Анальгіну, Амідопірину. Але можуть спостерігатися на будь-який представник групи.

Алергія може проявлятися висипами, що сверблять, набряком шкірних покривів і слизових, алергічними ринітами, кон'юнкітивами, кропив'янкою. Набряк Квінке та анафілактичний шок становить до 0,05% серед усіх ускладнень. При прийомі ібупрофену може виникати випадання волосся аж до облисіння.

Небажані ефекти при вагітності

Деякі НПЗЗ мають тератогенну дію на плід: прийом аспірину в першому триместрі може призводити до розщеплення верхнього піднебіння у плода. В останні тижні вагітності НПЗЗ гальмує настання родової діяльності. Через пригнічення синтезу простагландинів знижується рухова активність матки.

Оптимального НПЗЗ без побічних ефектів немає. Менш виражені гастротоксичні реакції у селективних НПЗЗ (Мелоксикам, Німесулід, Ацеклофенак). Але для кожного пацієнта слід індивідуально підбирати препарат, з урахуванням його супутніх захворювань та переносимості.

Пам'ятка при прийомі НПЗЗ. Що повинен знати пацієнт

Пацієнти повинні пам'ятати, що «чарівна» таблетка, яка чудово усуває зубний, головний або інший біль, може бути зовсім нешкідливою для їх організму, особливо якщо приймається вона безконтрольно і не за призначенням лікаря.

Існує ряд нескладних правил, яких повинні дотримуватись пацієнти, приймаючи НПЗЗ:

1. Якщо у пацієнта є можливість вибору НПЗЗ, слід зупинятися на селективних препаратах, які мають менші побічні ефекти: ацеклофенак, моваліс, найз, целекоксиб, рофекоксиб. Найагресивнішими для шлунка є аспірин, кеторолак, індометацин.
2. Якщо у пацієнта в анамнезі була виразкова хвороба або ерозивні зміни, гастропатії, і лікар призначив протизапальні препарати для усунення гострого болю, слід приймати їх не більше п'яти днів (до зняття запалення) і лише під захистом інгібіторів протонної помпи (ІПП): омепразолу, , пантопрозолу. Таким чином, нівелюється токсичний для шлунка ефект НПЗЗ та знижується ризик рецидиву ерозивних або виразкових процесів.
3. Деякі захворювання потребують постійного прийому протизапальних препаратів. Якщо лікар рекомендує приймати НПЗЗ регулярно, перед тривалим прийомом пацієнту необхідно провести ФГДС та дослідити стан шлунково-кишкового тракту. Якщо в результаті обстеження будуть виявлені навіть незначні зміни слизової оболонки, або у пацієнта є суб'єктивні скарги на органи травлення, НПЗЗ слід приймати спільно з інгібіторами протонного насоса (омепразол, пантопразол) постійно.
4. При призначенні аспірину для профілактики тромбоутворення особам старше 60 років слід також проводити гастроскопію 1 раз на рік, і за наявності ризиків з боку шлунково-кишкового тракту слід постійно приймати препарат із групи ІПП.
5. Якщо в результаті прийому НПЗЗ стан пацієнта погіршився, з'явилися алергічні реакції, біль у шлунку, слабкість, блідість шкірних покривів, погіршення дихання або інші прояви індивідуальної непереносимості, слід негайно звернутися до лікаря.

Індивідуальна характеристика препаратів

Розглянемо популярні на сьогоднішній день представники НПЗЗ, їх аналоги, дозування та кратність прийому, показання до застосування.

Ацетилсаліцилова кислота (Аспірин, Аспірин УПСА, Аспірин Кардіо, Тромбо АСС)

Незважаючи на появу нових НПЗЗ, аспірин продовжує активно використовуватися в медичній практиці не тільки як жарознижувальний та протизапальний засіб, а і як антиагрегант при хворобах серця та судин.

Призначають препарат у вигляді пігулок внутрішньо після їди.

Протизапальний та жарознижувальний ефект має препарат при гарячкових станах, головному болі, мігрені, ревматологічних хворобах, невралгіях.

Такі препарати як Цитрамон, Аскофен, Кардіомагніл містять у своєму складі ацетилсаліцилову кислоту.

Ацетилсаліцилова кислота має багато побічних ефектів, особливо негативно вона впливає на слизову оболонку шлунка. Для зменшення ульцерогенної дії аспірин слід приймати після їди, таблетки запивати водою.

Виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки в анамнезі є протипоказаннями для призначення цього препарату.

В даний час випускаються сучасні препарати з лужними добавками, або у формі шипучих таблеток, що містять ацетилсаліцилову кислоту, яка краще переноситься і забезпечує меншу подразнювальну дію на шлункову слизову.

Німесулід (Найз, Німесіл, Німулід, Кокстрал)

Препарат має протизапальну, аналгетичну та жарознижувальну дію. Має ефект при остеоартритах, тендовагінітах, больовому синдромі при травмах, післяопераційному періоді.

Випускається під різними торговими найменуваннями у вигляді таблеток по 0,1 і 0,2 г, гранул для прийому внутрішньо в пакетиках по 2 г (діючої речовини), 1% суспензії для прийому внутрішньо, 1% гелю для зовнішнього застосування. Різноманітність форм випуску робить препарат дуже популярним прийому.

Призначають німесулід внутрішньо дорослим по 0,1-0,2 г 2 десь у день, дітям – з розрахунку 1,5 мг/кг 2-3 десь у день. Гель наносять на болісну ділянку шкіри 2-3 рази на добу не більше ніж 10 днів поспіль.

Виразкова хвороба шлунка, виражені порушення функції печінки та нирок, вагітність та годування груддю є протипоказаннями для прийому ліків.

Мелоксикам (Моваліс, Артрозан, Мелокс, Мелофлекс)

Препарат відноситься до селективних НПЗЗ. Безперечними його плюсами, на відміну від неселективних препаратів, є менша ульцерогенна дія на ШКТ та краща переносимість.

Має виражену протизапальну та аналгетичну активність. Застосовується при ревматоїдному артриті, артрозах, хворобі Бехтерева, для усунення епізодів болю запального походження.

Випускається у формі таблеток по 7,5 та 15 мг, ректальних супозиторіїв по 15 мг. Звичайна добова доза для дорослих 7,5-15 мг.

Слід враховувати, що менша частота виникнення побічних ефектів при прийомі мелоксикаму не дає гарантії щодо їх відсутності, як і на інші НПЗЗ, на препарат може розвиватися індивідуальна непереносимість, рідко спостерігається підвищення артеріального тиску, запаморочення, диспепсія, порушення слуху на фоні прийому мелоксиму.

Не слід захоплюватися прийомом препарату при виразковій хворобі, ерозивних процесах шлунка в анамнезі, протипоказаний прийом при вагітності та лактації.

Диклофенак (Ортофен, Вольтарен, Диклоберл, Диклобене, Наклофен)

Ін'єкції диклофенаку для багатьох пацієнтів, які страждають на «простріли» в попереку стають «рятівними уколами», що допомагають вгамувати біль і зняти запалення.

Препарат випускається у різних лікарських формах: у вигляді 2,5% розчину в ампулах для внутрішньом'язового введення, таблеток по 15 та 25 мг, ректальних свічок 0,05 г, 2% мазі для зовнішнього застосування.

В адекватній дозі диклофенак рідко викликає побічні явища, але вони можливі: розлади з боку системи травлення (болі в епігастрії, нудота, пронос), головний біль, запаморочення, алергічні реакції. У разі виникнення побічних ефектів, слід відмінити ліки і звернутися до лікаря.

На сьогоднішній день випускаються препарати диклофенку-натрію, які мають пролонговану дію: дієлоберл ретард, вольтарен ретард 100. Дія однієї таблетки триває протягом доби.

Ацеклофенак (Аертал)

Деякі дослідники називають Аертал – лідером серед НПЗЗ, оскільки за даними клінічних досліджень, даний препарат викликав набагато менше побічних ефектів, ніж інші селективні НПЗЗ.

Не можна достовірно стверджувати, що ацеклофенак «найкращий із кращих», але те, що побічні ефекти при його прийомі виявляються меншими, ніж при прийомі інших НПЗЗ, клінічно доведений факт.

Препарат випускається у вигляді таблеток по 0,1 г. Застосовується при хронічних та гострих болях запального характеру.

Побічні ефекти в окремих випадках мають місце і проявляються у вигляді диспепсії, запаморочення, розладів сну, алергічних шкірних реакцій.

З обережністю слід приймати ацеклофенак особам, які мають проблеми з органами шлунково-кишкового тракту. Протипоказаний препарат при вагітності, годуванні груддю.

Целекоксиб (Целебрекс)

Відносно новий, сучасний селективний НПЗЗ, що володіє зниженим негативним впливом на слизову оболонку шлунка.

Препарат випускається в капсулах по 0,1 та 0,2 г. Застосовується при суглобових патологіях: ревматоїдному артриті, артрозі, синовітах, а також інших запальних процесах в організмі, що супроводжуються больовим синдромом.

Призначається по 0,1 г 2 рази на день або 0,2 г одноразово. Кратність і терміни прийому повинні бути обумовлені лікарем.

Як і всі НПЗЗ, целекоксиб не позбавлений небажаних ефектів та побічних явищ, виражених нехай і меншою мірою. Пацієнтів, які приймають ліки, може турбувати диспепсія, біль у шлунку, порушення сну, зміни у формулі крові з розвитком анемії. При появі побічних ефектів слід перестати вживати ліки і звернутися до лікаря.

Ібупрофен (Нурофен, МІГ 200, Боніфен, Долгіт, Ібупрон)

Один з небагатьох НПЗЗ, які мають не тільки протизапальну, аналгетичну та жарознижувальну дію, а ще й імуномодулюючу.

Є дані про здатність ібупрофену впливати на вироблення інтерферону в організмі, що забезпечує кращу імунну відповідь та покращує неспецифічну захисну реакцію організму.

Приймається препарат при больовому синдромі запального походження як при гострих станах, так і при хронічній патології.

Препарат може випускатися у формі таблеток 0,2; 0,4; 0,6 г, жувальних таблеток, драже, таблеток продовженої дії, капсул, сиропу, суспензії, крему та гелю для зовнішнього застосування.

Застосовують ібупрофен внутрішньо і зовнішньо, натираючи уражені області та місця на тілі.

Переноситься ібупрофен зазвичай добре, має відносно слабку ульцерогенну активність, що наділяє його великою перевагою в порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою. Іноді на тлі прийому ібупрофену можлива поява відрижки, печії, нудоти, метеоризму, підвищення артеріального тиску, алергічних шкірних реакцій.

При загостренні виразкової хвороби, вагітності та годуванні груддю цей препарат приймати не можна.

Аптечні вітрини рясніють різними представниками НПЗЗ, з екранів телевізорів реклама обіцяє, що пацієнт забуде про біль назавжди, прийнявши саме той самий протизапальний препарат... Лікарі ж настійно рекомендують: при виникненні болю не слід займатися самолікуванням! Вибір НПЗЗ має здійснюватися лише під контролем фахівця!

НПЗЗ на сьогоднішній день є класом лікарських препаратів, що динамічно розвивається. Це пов'язано з широким діапазоном застосування даної фармацевтичної групи, яка має , жарознижувальну та аналгетичну активність.

НПЗП - ціла група препаратів

НПЗП блокують дію ферменту циклооксигенази (ЦОГ), пригнічуючи синтез простагландинів із арахідонової кислоти. Простагландини в організмі є медіаторами запалення, знижують поріг чутливості до болю, гальмують перекисне окислення ліпідів і гальмують агрегацію нейтрофілів.
До основних ефектів НПЗЗ відносять:

• Протизапальний. Пригнічують ексудативну фазу запалення і, меншою мірою, проліферативну. Диклофенак, Індометацин є найбільш сильними за даним ефектом препаратами. Але протизапальна дія менш виражена, ніж у глюкокортикостероїдів.
  Практичні лікарі використовують класифікацію, згідно з якою всі НПЗП діляться на: засоби, що мають високу протизапальну активність і засоби, що мають слабку протизапальну активність Високу активність мають Аспірин, Індометацин, Диклофенак, Піроксикам, Ібупрофен та багато інших. До цієї групи належить велика кількість різних препаратів. Низьку протизапальну активність мають Парацетамол, Метамізол, Кеторолак та деякі інші. Група нечисленна.
• Болезаспокійливий. Найбільш виражений у Диклофенаку, Кеторалаку, Метамізолу, Кетапрофену. Використовують при болях малої та середньої інтенсивності: зубний, м'язовий, головний. Ефективні за ниркової коліки, т.к. ні. Порівняно з наркотичними анальгетиками (група морфіну), не чинять гнітючої дії на дихальний центр, не викликають звикання.
• Жарознижуючий. Всі препарати різною мірою мають дану властивість. Але проявляється воно лише за наявності лихоманки.
• Антиагрегаційний. Виявляється з допомогою придушення синтезу тромбоксана. Найбільше виражений цей ефект у Аспірину.
• Імуносупресивний. Виявляється вдруге, за рахунок погіршення проникності стін капілярів.

Показання для застосування НПЗП

До основних показань відносяться:

• Ревматичні захворювання. Включають ревматизм, ревматоїдний артрит, хвороба Бехтерева, подагричний і псоріатичний артрит, хвороба Рейтера. При цих захворюваннях застосування НПЗП має симптоматичний характер, не впливаючи на патогенез. Тобто уповільнити розвиток деструктивного процесу при ревматоїдному артриті, запобігти деформації суглобів прийом препаратів групи НПЗЗ не може. Але скарги пацієнтів на біль, скутість у суглобах на початкових стадіях захворювання стають рідшими.
• Хвороби опорно-рухового апарату неревматичного характеру. Сюди відносять травми (забиті місця, розтягування), міозити, тендовагініти. При перерахованих вище захворюваннях застосовують НПЗП внутрішньо, у вигляді ін'єкцій. І дуже ефективні зовнішні засоби (мазі, крему, гелі), що мають у своєму складі діючі речовини цієї групи.
• Неврологічні захворювання. Люмбаго, радикуліт, міалгія. Часто призначають одночасно комбінації з різних форм випуску препаратів (мазь та таблетки, ін'єкції та гель тощо)
• Ниркова, . Препарати групи НПЗЗ ефективні при всіх видах кольк, т.к. не викликають додаткового спазму гладкоклітинних м'язових структур.
• Больові симптоми різної етіології. Купірування болю в післяопераційному періоді, зубний та головний біль.
• Дисменорея. НПЗП застосовують для усунення больового синдрому при первинній дисменореї та для зниження обсягу крововтрати. Хороший ефект мають Напроксен, Ібупрофен, які рекомендують прийняти напередодні менструації і далі три дні. Такі короткочасні курси запобігають появі небажаних ефектів.
• Гарячка. Жарознижувальні препарати рекомендують приймати при температурі тіла понад 38,5 °С.
• Профілактика тромбоутворення. Для профілактики утворення тромбів використовується Ацетилсаліцилова кислота в низьких дозах. Призначається задля унеможливлення інфарктів, інсультів при різних формах ішемічної хвороби серця.

Небажані ефекти та протипоказання

Препарати групи НПЗП негативно впливають на:

1. та кишечник
2. Печінка
3. Нирки
4. Кров
5. Нервову систему

Найчастіше від прийому НПЗП страждає шлунок. Виявляється це нудотою, діареєю, болями в епігастральній ділянці та іншими диспепсичними скаргами. Є навіть такий синдром - НПЗЗ-гастропатія, виникнення якого безпосередньо пов'язане з прийомом НПЗЗ. Особливо схильні до ризику патології пацієнти похилого віку, з наявністю виразки шлунка в анамнезі, які приймають одночасно глюкокортикостероїдні препарати.

НПЗЗ — різні препарати, але їхня дія одна!

Імовірність розвитку НПЗЗ-гастропатії зростає при тривалому прийомі препаратів у високій дозі, а також при прийомі двох і більше нестероїдних протизапальних засобів. Для захисту слизової оболонки шлунка застосовують Лансопразол, Езомепразол та інші інгібітори протонної помпи. може бути у вигляді важкого токсичного гепатиту, а може проявитися тимчасовими порушеннями функції з підвищенням рівня трансаміназ у крові.

Печінка найчастіше уражається прийому Індометацину, Фенілбутазону, Аспірину. З боку нирок може розвинутись зниження діурезу, гостра ниркова недостатність, нефротичний синдром, як результат ураження канальців нирок. Найбільшу небезпеку становлять Ібупрофен, Напроксен.

У крові відбувається порушення згортання, виникає анемія. Небезпечні щодо побічних ефектів з боку системи крові: Диклофенак, Піроксикам, Бутадіон. Часто небажані ефекти з боку нервової системи виникають під час прийому Аспірину, Індометацину. І виявляються головним болем, шумом у вухах, нудотою, а іноді і блюванням, психічними розладами. Прийом НПЗП протипоказаний у разі.