Дії антидотів (протиотруток)

Застосування антидоту дозволяє перешкодити впливу отрути на організм, нормалізувати основні функції організму або загальмувати функціональні або структурні порушення, що розвиваються при отруєнні.

Антидоти бувають прямої та непрямої дії.

Антидот прямої дії

Прямої дії - здійснюється безпосередня хімічна або фізико-хімічна взаємодія отрути та протиотрути.

Основні варіанти - сорбентні препарати та хімічні реагенти.

Сорбентні препарати – захисна дія здійснюється за рахунок неспецифічної фіксації (сорбції) молекул на сорбенті. Результат - зниження концентрації отрути, що взаємодіє з біоструктурами, що призводить до послаблення токсичного ефекту.

Сорбція відбувається за рахунок неспецифічних міжмолекулярних взаємодій – водневих та Ван – дер – Ваальсових зв'язків (не ковалентних).

Сорбцію можна здійснювати з шкірних покривів, слизових оболонок, травного тракту (ентеросорбція), крові (гемосорбція, плазмосорбція). Якщо отрута вже проникла в тканини, то застосування сорбентів неефективне.

Приклади сорбентів: активоване вугілля, каолін (біла глина), окис Zn, іонообмінні смоли.

• 1 грам активного вугілля пов'язує кілька сотень мг стрихніну.
• ? Хімічні протиотрути - в результаті реакції між отрутою та протиотрутою утворюється нетускна або малотоксична сполука (за рахунок міцних ковалентних іонних або донорно-акцепторних зв'язків). Можуть діяти будь-де - до проникнення отрути в кров, при циркуляції отрути в крові і після фіксації в тканинах. Приклади хімічних протиотрут: для нейтралізації кислот, що потрапили в організм, використовують солі та оксиди, що дають у водних розчинах лужну реакцію - K2CO3, NaHCO3, MgO.
• - при отруєнні розчинними солями срібла (наприклад, AgNO3) використовують NaCl, який утворює з солями срібла нерозчинний AgCl.
• - при отруєнні отрутами, що містять миш'як використовують MgO, сульфат заліза, які хімічно пов'язують його
• - при отруєнні марганцевокислим калієм KMnO4 який є сильним окислювачем використовують відновник - перекис водню H2O2
• - при отруєнні лугами використовують слабкі органічні кислоти (лимонна, оцтова)
• - отруєння солями плавикової кислоти (фторидами) застосовують сульфат кальцію CaSO4, при реакції виходить мало розчинний CaF2
• - при отруєнні ціанідами (солями синильної кислоти HCN) застосовуються глюкоза та тіосульфат натрію, які пов'язують HCN. Нижче наведено реакцію з глюкозою.

Дуже небезпечна інтоксикація тіоловими отрутами (сполуками ртуті, миш'яку, кадмію, сурми та ін. важких металів). Тіоловими такі отрути називають механізмом їх дії - зв'язування з тіоловими (-SH) групами білків:

Зв'язування металу з тіоловими групами білків призводить до руйнування структури білка, що спричиняє припинення його функцій. Результат – порушення роботи всіх ферментних систем організму.

Для нейтралізації тіолових отрут застосовуються дитіолові антидоти (донори SH-груп). Механізм їхньої дії представлений на схемі:

Комплекс отрут-антидот, що утворився, виводиться з організму, не завдаючи йому шкоди.

Ще один клас антидотів прямої дії – антидоти – комплексони (комплексоутворювачі).

Вони утворюють міцні комплексні сполуки з токсичними катіонами Hg, Co, Cd, Pb. Такі комплексні сполуки виводяться з організму, не завдаючи йому шкоди. Серед комплексонів найбільш поширені солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА), насамперед етилендіамінтетраацетат натрію.

РЕФЕРАТ

на тему:

__________________________________________________________

Виконав: студент 23 групи

А.А.Фірман

Перевірив:

м. Новосибірськ, 2010 р.

1. Поняття антидоту

2. Отруйні речовини уповільненої дії

3. Антидотна терапія при ураженні речовинами сповільненої дії

Поняття антидоту

Протиотрута або антидо́т (від др.-грец. ἀντίδοτον, літер. - Дана проти) - лікарський засіб, що припиняє або послаблює дію отрути на організм.

Антидоти (протиотрути)- речовини, здатні зменшувати токсичність отрути шляхом фізичного або хімічного впливу на нього або конкуренцією з ним при дії на ферменти та рецептори.

Вибір антидоту визначається типом і характером дії речовин, що викликали отруєння, ефективність застосування залежить від того, наскільки точно встановлена ​​речовина, що викликала отруєння, а також від того, як швидко надано допомогу.

Залежно від механізму дії виділяють кілька груп антидотів:

· Сорбенти – антидоти, дія яких заснована на фізичних процесах (активоване вугілля, вазелінове масло, поліфепан).

· Антидоти, що знешкоджують отруту шляхом хімічної взаємодії з ним (перманганат калію, гіпохлорид натрію), що призводить до утворення менш токсичних речовин.

Антидоти призначені для того, щоб впливати на кінетику токсичної речовини, що потрапила в організм, на його абсорбцію або елімінацію, знижувати дію отрути на рецептори, перешкоджати небезпечному метаболізму, усувати загрозливі розлади функцій органів і систем, викликані отруєнням. У клінічній практиці антидоти та інші ліки, що використовуються при отруєннях, застосовуються паралельно із загальнореанімаційними та детоксикаційними методами лікування. І в тих випадках, коли не можна провести реанімаційні заходи, життя постраждалого можна врятувати лише запровадженням антидоту.

Нині антидоти розроблено лише обмеженої групи токсикантів. Відповідно до виду антагонізму до токсиканту, вони можуть бути класифіковані на кілька груп (таблиця 1).

Таблиця 1. Протиотрути, що використовуються в клінічній практиці

Справжніх антидотів, тобто речовин, які б повністю нівелювали дію отрути в організмі, немає.

ВИЩОЇ ПРОФЕСІЙНОЇ ОСВІТИ

«САМАРСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я І СОЦІАЛЬНОГО РОЗВИТКУ РФ»

Кафедра Мобілізаційної підготовки охорони здоров'я та медицини катастроф

Реферат на тему: «Механізм дії антидотів»
Самара 2012

I. Характеристика антидотів …………………………. 3

II.Механізми дії антидотів ……………..….....5

1) Механізм зв'язування отрути…………………..…….. 6

2) Механізм витіснення отрути…………………………..8

3) Механізм відшкодування біологічно активних веществ……………………………………………..…. 9

4) Механізм відшкодування біологічно активних речовин ………………………………………………………..…10

Список використаної литературы………………....11

Характеристика антидотів

Антидоти (протиотрути) - застосовувані при лікуванні отруєнь ліки, в основі механізму дії яких лежить знешкодження отрути або попередження та усунення викликаного ним токсичного ефекту.

Як протиотрути використовують ті чи інші речовини або суміші, залежно від характеру отрути (токсину):

• 
  етанол може бути використаний при отруєнні метиловим спиртом
• 
  атропін - використовують при отруєнні M-холіноміметиками (мускарин і інгібіторами ацетилхолінестерази(Фосфорорганічні отрути).
• 
  глюкоза - допоміжний антидот при багатьох видах отруєнь, що вводиться внутрішньовенно або перорально. Здатна пов'язувати синильну кислоту .
• 
  налоксон - використовують при отруєнні та передозуванні опіоїдами

• 
  Унітіол – низькомолекулярний донатор SH-груп, універсальний антидот. Має широку терапевтичну дію, малотоксичний. Застосовується як антидот при гострих отруєннях люїзитом, солями. важких металів(, мідь, свинець), при передозуванні серцевих глікозидів, отруєнні хлорованими вуглеводнями.
• 
  ЕДТА -тетацин-кальцій, Купреніл - відноситься до комплексонів ( хелатоутворювачам). Утворює легкорозчинні низькомолекулярні комплекси з металами, які швидко виводяться з організму через нирки. Застосовується при гострих отруєннях важкими металами(Свинець, мідь).
• 
  Оксими (аллоксим, дипіроксим) - реактиватори холінестераз. Використовуються при отруєннях антихолінестеразними отрутами, такими як ФОВ. Найбільш ефективні у перші 24 години.
• 
  Атропіну сульфат-антагоніст ацетилхоліну. Застосовується при гострих отруєннях ФОВ, коли в надлишку накопичується ацетилхолін. При передозуванні пілокарпіну, прозерину, глікозидів, клофеліну, бета-блокаторів; а також при отруєнні отрутами, що викликають брадикардію та бронхорею.
• 
  Етиловий спирт - антидот при отруєнні метиловим спиртом, етиленгліколем .
• 
  Вітамін В6 – антидот при отруєнні протитуберкульознимипрепаратами (ізоніазид, фтивазід); гідразином.
• 
  Ацетилцистеїн-антидот при отруєнні дихлоретаном. Прискорює дехлорування дихлоретану, знешкоджує його токсичні метаболіти. Застосовується також при отруєнні парацетамолом.
• 
  Налорфін - антидот при отруєнні морфіном, омнопоном, бенздіазепінами .
• 
  Цитохром-С - ефективний при отруєнні окисом вуглецю.
• 
  Липоєва кислота- застосовується при отруєнні блідою поганкоюяк антидот аманітину.
• 
  Протамінсульфат- антагоніст гепарину.
• 
  Аскорбінова кислота- антидот при отруєнні перманганатом калію. Використовується для детоксикаційної неспецифічної терапіїза всіх видів отруєнь.
• 
  Тіосульфат натрію- антидот при отруєнні солями важких металів та ціанідами.
• 
  Протизміїна сироватка- використовується при укусах змій.
• 
  B 12 - антидот при отруєнні ціанідами та при передозуванні нітропрусидом натрію.

Дія антидотів може полягати:

1) у зв'язуванні отрути (шляхом хімічних та фізико-хімічних реакцій);

2) у витісненні отрути з його сполук із субстратом;

3) у відшкодуванні біологічно активних речовин, зруйнованих під впливом отрути;

4) у функціональному антагонізмі, протидії токсичному ефекту отрути.

Механізм зв'язування отрути

Антидотна терапія широко застосовується у комплексі лікувальних заходів при професійних отруєннях. Так, для попередження всмоктування отрути та її видалення із шлунково-кишкового тракту використовуються антидоти фізико-хімічної дії, наприклад активоване вугілля, що адсорбує на своїй поверхні деякі отрути (нікотин, талій та ін.). Інші антидоти мають знешкоджуючу дію, вступаючи з отрутою в хімічну реакцію, шляхом нейтралізації, осадження, окислення, відновлення або зв'язування отрути. Так, метод нейтралізації використовується при отруєннях кислотами (вводять, наприклад, розчин окису магнію - паленої магнезії) та лугами (призначають слабкий розчин оцтової кислоти).

Для осадження деяких металів (при отруєннях ртуттю, сулемою, миш'яком) застосовують білкову воду, яєчний білок, молоко, що переводять розчини солі в нерозчинні альбумінати, або спеціальну протиотруту проти металів (Antidotum metallorum), до складу якої входить стабілізований сірководень, що утворює практично металів.

Прикладом протиотрути, що діє шляхом окислення, може бути перманганат калію, активний при отруєннях фенолом.

Принцип хімічного зв'язування отрути лежить в основі антидотної дії глюкози та тіосульфату натрію при отруєнні ціанідами (відбувається перетворення синильної кислоти відповідно на ціангідрини або роданіди).

При отруєнні важкими металами для зв'язування отрути, що вже всмокталася, широко використовуються комплексоутворюючі речовини, наприклад унітіол, тетацин-кальцій, пентацин, тетоксації, що утворюють з іонами багатьох металів стійкі нетоксичні комплексні сполуки, що виводяться з сечею.

З лікувальною метою тетацин та пентацин застосовуються при професійних інтоксикаціях свинцем. Комплексонотерапія (тетацин, тетоксацин) сприяє також виведенню з організму деяких радіоактивних елементів та радіоактивних ізотопів важких металів, наприклад ітрію, церію.

Введення комплексонів рекомендується і в діагностичних цілях, наприклад у тому випадку, коли є підозра на свинцеву інтоксикацію, але концентрація свинцю в крові та сечі не збільшена. Різке посилення виведення свинцю із сечею після внутрішньовенної ін'єкції комплексону вказує на наявність отрути в організмі.

На принципі комплексоутворення заснований антидотний ефект дитіолів при отруєннях деякими органічними та неорганічними сполуками важких металів та іншими речовинами (іприт та його азотисті аналоги, йодацетат та ін), що належать до групи так званих тіолових отрут. Серед вивчених нині дитиолов найбільше практичне застосування знайшли унітіол і сукцимер. Ці засоби є ефективними антидотами миш'яку, ртуті, кадмію, нікелю, сурми, хрому. В результаті взаємодії дитіолів із солями важких металів утворюються міцні водорозчинні циклічні комплекси, що легко виводяться нирками.

Антидотом при отруєнні миш'яковистим воднем служить мекаптид. Останнім часом показаний високий антидотний ефект комплексоутворювача а-пеніциламіну при отруєнні сполуками свинцю, ртуті, миш'яку та деякими важкими металами. Тетацинкальцій включають до складу мазей і паст, що застосовуються для захисту шкірних робочих покривів, що мають контакт з хромом, нікелем, кобальтом.

З метою зменшення всмоктування із шлунково-кишкового тракту свинцю, марганцю та деяких інших металів, які потрапляють у кишечник із заковтуваним пилом, а також у результаті виведення з жовчю, ефективне використання пектину.

Для профілактики та лікування отруєнь сірковуглецем рекомендується глутамінова кислота, яка вступає в реакцію з отрутою та посилює його виведення із сечею. Як антидотне лікування розглядається застосування засобів, які гальмують перетворення отрути на високотоксичні метаболіти.

Механізм витіснення отрути

Прикладом протиотрути, дія якого зводиться до витіснення отрути з його з'єднання з біологічним субстратом, може бути кисень при отруєння окисом вуглецю. При підвищенні концентрації кисню у крові окис вуглецю витісняється. При отруєннях нітритами, нітробензолом, аніліном. вдаються до дії на біологічні процеси, що беруть участь у відновленні метгемоглобіну в гемоглобін. Прискорюють процес деметгемоглобінізації метиленовий синій, цистамін, нікотинова кислота, ліпамід. Ефективними антидотами при отруєнні фосфорорганічними пестицидами є група засобів, здатних реактивувати блоковану отрутою холінестеразу (наприклад, 2-ПАМ, токсогонін, бромід дипіроксиму).

Роль антидотів можуть відігравати деякі вітаміни та мікроелементи, що вступають у взаємодію з каталітичним центром ферментів, інгібованих отрутою, та відновлюють їхню активність.

Механізм відшкодування біологічно активних речовин

Протиотрутою може бути засіб, який не витісняє отруту з його сполуки з субстратом, а шляхом взаємодії з будь-яким іншим біологічним субстратом робить останній здатним зв'язувати отруту, екрануючи інші життєво важливі біологічні системи. Так, при отруєнні ціанідами застосовуються метгемоглобінутворюючі речовини. При цьому метгемоглобін, зв'язуючись з ціаном, утворює ціанметгемоглобін і тим самим захищає від інактивації отрутою залізовмісні тканинні ферменти.

Функціональний анатагонізм

Поряд з антидотами в терапії гострих отруєнь часто використовують функціональні антагоністи отрут, тобто речовини, що впливають на ті ж функції організму, що і отрута, але протилежним чином. Так, при отруєннях аналептиками та іншими речовинами, що стимулюють ЦНС, як антагоністи використовують засоби для наркозу. При отруєннях отрутами, що викликають пригнічення холінестерази (багато фосфорорганічних сполук та ін.), широко використовуються холінолітичні препарати, які є функціональними антагоністами ацетилхоліну, наприклад, атропін, тропацин, пептафен.

Щодо деяких лікарських речовин є специфічні антагоністи. Наприклад, налорфін є специфічним антагоністом морфіну та інших наркотичних анальгетиків, а кальцію хлорид – антагоністом магнію сульфату.

Список використаної літератури

1. 
   Куценко С.О. - Військова токсикологія, радіобіологія та медичний захист "Фоліант" 2004 266стор.
2. 
   Нечаєв Е.А. - Інструкція з невідкладної допомоги при гострих захворюваннях, травмах 82стор.
3. 
   Кірюшин В.А, Моталова Т.В. - Токсикологія хімічно-небезпечних речовин та заходи в осередках хімічного ураження "РГМУ" 2000 165стор
4. 
   Електронне джерело

1. Вступ
   1. Історія питання, актуальність.
2. Характеристика сучасних антидотів
   1. Коротка характеристика механізмів антидотної дії
      1. 1. Пряма хімічна взаємодія
         2. Опосередкована хімічна нейтралізація.
      2. Біохімічний антагонізм
      3. фізіологічний антагонізм.
      4. Протиотрути, що модифікують метаболізм ксенобіотиків.
   2. Застосування протиотрути
3. Розробка нових антидотів.
   1. Оцінка ефективності.
      1. Досвіди in vitro
      2. Досвіди in vivo.
   2. Створення комплексних антидотних рецептур
   3. Впровадження нових антидотів у практику
   4. Перспективи, висновки.

Список джерел

1. Введення

«Кожен, хто п'є цей засіб, одужує,
за винятком тих, кому воно не допомагає, і вони вмирають.
Тому ясно, що воно неефективне
лише у невиліковних випадках. »
Гален

Сучасна фармакологія динамічна та відображає прогрес медико-біологічних та фармацевтичних наук. Щороку на фармацевтичний ринок надходять десятки нових оригінальних лікарських засобів, сотні препаратів із новими торговими назвами у різноманітних лікарських формах. У міру збільшення кількості лікарських засобів дедалі більше ускладнюється надання допомоги пацієнтам. Необхідно пам'ятати, що лікарські засоби поряд з терапевтичною дією можуть викликати низку побічних ефектів. Від тривіальних (легка нудота та блювання) до фатальних (апластична анемія, анафілактичний шок та інші, які можуть призвести до загибелі пацієнта). Смертність пацієнтів, які перебувають на стаціонарному лікуванні, внаслідок побічної дії або передозування лікарського засобу менше ніж 1% (хроніка ВООЗ). Однак, лікарські препарати стають легко доступними звичайному споживачеві, який не має медичної освіти, внаслідок чого близько 5% випадків невідкладної госпіталізації щодо отруєнь пов'язано з розвитком побічних ефектів лікарських речовин.

При отруєннях деякими лікарськими препаратами та різними хімічними засобами проводиться симптоматична терапія, тоді як найдоцільніше застосування антидотів для адекватної елімінації отрути з організму. Антидоти призначені для зміни кінетичних властивостей токсичних речовин, їх поглинання або видалення з організму, зменшення токсичної дії на рецептори і в результаті - поліпшення функціонального та життєвого прогнозу отруєнь. Специфічні антидоти існують лише для декількох груп лікарських речовин, також існують ще дві групи антидотів: антидоти, які є фармакологічними антагоністами та антидоти, що прискорюють біотрансформацію отрути в нетоксичні метаболіти. За класифікацією, запропонованою Лужниковим Є.А. виділяють 4 основні групи антидотів:

1. Хімічні (токсикотропні) протиотрути;

2. Біохімічні (токсико-кінетичні) протиотрути;

3. Фармакологічні (симптоматичні) протиотрути;

4. Антитоксичні імунопрепарати.

Розвиток методів реанімації та симптоматичної терапії внесло значні зміни до тактики лікування гострих отруєнь і підвищило роль антидотів у клінічній токсикології.

У клінічній токсикології, як і в інших галузях практичної медицини, як лікувальні, використовують симптоматичні, патогенетичні та етіотропні засоби терапії (таблиця 1). Приводом для введення етіотропних препаратів є знання безпосередньої причини отруєння, особливостей токсикокінетики отрути. Симптоматичні та патогенетичні речовини призначають, орієнтуючись на прояви інтоксикації, при цьому один і той же ліки часом можна вводити отруєним зовсім різними токсикантами.

Таблиця 1. ДЕЯКІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ПРИ ГОСТРИХ ІНТОКСИКАЦІЯХ

Специфічність ліків щодо діючих токсикантів зменшується в ряду: етіотропний - патогенетичний - симптоматичний засіб. У такій же послідовності зменшується ефективність застосовуваних засобів. Етіотропні препарати, введені вчасно та в потрібній дозі, часом практично повністю усувають прояви інтоксикації. Симптоматичні засоби усувають лише окремі прояви отруєння, полегшують його перебіг (Таблиця 2).

Таблиця 2. Відмінності очікуваних ефектів від використання засобів етіотропної, патогенетичної та симптоматичної терапії гострих інтоксикацій

У токсикології, терміну етіотропний засіб терапії, тотожний термін антидот (протиотрута).

Антидотом (від Antidotum, "що дається проти") - називається ліки, що застосовуються при лікуванні отруєнь і сприяють знешкодженню отрути або попередження і усунення токсичного ефекту, що викликається їм (В.М. Карасик, 1961).

1.1. Історія питання.

У старій медицині багато хвороб розглядалися як отруєння, а тому ефективні проти них ліки називали антидотами. Під отрутою зазвичай розуміли все, що викликає хвороби, зокрема невідомі на той час інфекції. Уявлення про механізми дії отрут до кінця 18 століття також відрізнялися від сучасних. Отруєння розглядали як результат механічного пошкодження органів невидимими частинками отрути. Уявлення про те, що існують речовини, які мають невидиму гостроту, що ранить живе тіло, пізніше підкріпилося тим, що при мікроскопуванні різних солей виявлялися кристали, що мають форму мечів, копій і т.д. Такі уявлення спонукали використовувати як антидоти речовини, які могли пом'якшити отруйну гостроту. Ось чому лікарі так часто призначали пом'якшувальні засоби – жири та слизи при отруєннях, наприклад, миш'яком. Таким антидотам приписували здатність надавати як місцеве, а й сприятливу дію при резорбції.

Інша поширена думка на отруєння грунтувалося на гуморальної теорії патології. У класифікації отрут, запропонованої ще Галеном, розрізнялися групи охолоджуючих, зігрівають, що викликають гниття отрут, а протиотрути проти них вважалися речовини, які на думку гуморалістичної теорії могли відновити порушену в організмі рівновагу якостей: тепле проти холодного (бобровий струмінь - теплий засіб - - Засіб холодний).

Було уявлення, що протиотруту має виганяти отруту з тіла, оскільки порушення здоров'я викликається якоюсь хвороботворною, що підлягає видаленню, матерією. З цим поданням пов'язане широке використання ліків, що викликають блювання потовиділення, слинотеча. Найважливішим лікувальним заходом протягом багатьох століть було кровопускання.

Слід згадати про протиотрути, яким століттями приписувалася казкова сила. Такими вважалися знамениті теріаки - антидоти середньовіччя та епохи Відродження. До складу теріак входили численні компоненти (до 200) неймовірної природи. Спосіб їхнього приготування тримався в секреті і вимагав тривалого часу, оскільки зілля мало "наполягати".

Сучасна історія антидотів почалася в XIX столітті, коли з розвитком хімії та впровадженням експерименту у практику медичних досліджень, розробка цих засобів стала на наукову основу.

2. Характеристика сучасних антидотів

По суті, будь-який антидот - хімічна речовина, призначена для введення до моменту або після надходження токсиканту в організм, тобто коергіст, обов'язковою властивістю якого повинен бути антагонізм до отрути. Антагонізм ніколи не буває абсолютним і його вираженість істотно залежить від послідовності введення речовин, їх доз, часу між введеннями. Дуже часто антагонізм носить односторонній характер: одна з сполук послаблює дію на організм іншого, але не навпаки. Так, оборотні інгібітори холінестерази при профілактичному введенні послаблюють дію фосфорорганічних речовин, але фосфорорганічні речовини є антагоністами оборотних інгібіторів. У зв'язку з цим антидоти впроваджуються у практику після ретельного вибору оптимальних термінів та доз введення на основі глибокого вивчення токсикокінетики отрут та механізмів їх токсичної дії.

Нині антидоти розроблено лише обмеженої групи токсикантів. Відповідно до виду антагонізму до токсиканту, вони можуть бути класифіковані на кілька груп (таблиця 3).

Таблиця 3. Протиотрути, що використовуються в клінічній практиці

2.1. Коротка характеристика механізмів антидотної дії

Зазвичай виділяють такі механізми антагоністичних відносин двох хімічних речовин:

1. Хімічний;

2. Біохімічний;

3. Фізіологічний;

4. Заснований на модифікації процесів метаболізму ксенобіотика.

Антидоти з хімічним антагонізмомбезпосередньо зв'язуються із токсикантами. При цьому здійснюється нейтралізація вільно отрути, що вільно циркулює.

Біохімічні антагоністивитісняють токсикант з його зв'язку з біомолекулами-мішенями та відновлюють нормальний перебіг біохімічних процесів в організмі.

Фізіологічні антидоти,як правило, нормалізують проведення нервових імпульсів у синапсах, що зазнали атаки токсикантів.

Модифікатори метаболізмуперешкоджають перетворенню ксенобіотика на високотоксичні метаболіти, або прискорюють біодетоксикацію речовини.

2.1.1. Антидоти, що пов'язують токсикант (хімічні антагоністи)

У ХIX вважали, що сфера дії протиотрути, заснованих на здатності хімічно взаємодіяти з токсикантом, обмежена. Вважалося, що антидоти можуть користуватися тільки в тих випадках, коли отрута ще знаходиться в кишковому каналі, якщо ж вона встигла проникнути в кровоносну систему, то всі засоби подібного роду виявляються марними. Лише 1945 р. Томпсону і колегам вдалося створити засіб, що нейтралізує токсикант у внутрішніх середовищах організму, і спростувати неправильне припущення. Створеним препаратом був 2,3-димеркаптопропанол – Британський антилюїзит (БАЛ).

Нині антидоти з хімічним антагонізмом широко використовують у практиці надання допомоги отруєним.

2.1.1.1. Пряма хімічна взаємодія

Антидоти цієї групи безпосередньо пов'язуються із токсикантами. При цьому можливі:

Хімічна нейтралізація вільно циркулюючого токсиканту;

Освіта малотоксичного комплексу;

Вивільнення структури-рецептора із зв'язку з токсикантом;

Прискорене виведення токсиканту з організму за рахунок його "вимивання" з депо.

До таких антидотів відносяться глюконат кальцію, що використовується при отруєннях фторидами, хелатуючі агенти, що застосовуються при інтоксикаціях важкими металами, а також ЗЕДТА і гідроксикобаламін - антидоти ціанідів. До засобів аналізованої групи належать також моноклональні антитіла, що зв'язують серцеві глікозиди (дигоксин), ФОС (зоман), токсини (ботулотоксин).

Хелатуючі агенти - комплексоутворювачі(малюнок 1) .

Малюнок 1. Структура деяких комплексоутворювачів

До цих засобів відноситься велика група речовин, що мобілізують і прискорюють елімінацію з організму металів шляхом утворення з ними водорозчинних малотоксичних комплексів, що легко виділяються через нирки (рисунок 2).

Малюнок 2. Механізм антидотної дії комплексоутворювача (БАЛ) при отруєнні металами (Ме)

За хімічною будовою комплексоутворювачі класифікуються на такі групи:

1. Похідні поліамінполікарбонових кислот (ЕДТА, пентацид і т.д.);

2. Дітіоли (БАЛ, унітіол, 2,3-димеркаптосукцинат);

3. Монотіоли (d-пеніциламін, N-ацетилпеніциламін);

4. Різні (десферіоксамін, прусська синь і т.д.).

Похідні поліамінполікарбонових кислот активно пов'язують свинець, цинк, кадмій, нікель, хром, мідь, марганець, кобальт. Дитиольні комплексоутворювачі використовуються для виведення з організму миш'яку, ртуті, сурми, кобальту, цинку, хрому, нікелю (таблиця 4).

Таблиця 4. Переважна спорідненість комплексоутворювачів до деяких металів

Монотіольні сполуки утворюють менш міцні комплекси з металами, ніж дитіольні, але, на відміну від останніх, всмоктуються в шлунково-кишковому тракті і тому можуть призначатися через рот. Десферіоксамін вибірково пов'язує залізо, а прусська синь (фероціанат калію) – талій.

Препарати, які містять кобальт.Відомо, що кобальт утворює міцні зв'язки з циан-іоном. Це дало підставу випробувати солі металу (хлорид кобальту) як антидот при отруєнні ціанідами. Було отримано позитивний ефект. Однак неорганічні сполуки кобальту мають високу токсичність, отже, малу терапевтичну широту, що робить сумнівною доцільність їх застосування в клінічній практиці. Ситуація змінилася після того, як у дослідах на тваринах була показана ефективність гідроксикобаламіну для лікування отруєнь ціаністим калієм. Препарат дуже ефективний, мало токсичний, але дорогий, що вимагало пошуку інших сполук. Серед випробуваних засобів були: ацетат, глюконат, глутамат, гістидинат кобальту та кобальтова сіль ЕДТА. Найменш токсичним та ефективним виявився останній препарат (Paulet, 1952), який і використовується в деяких країнах у клінічній практиці (рис. 3).

Малюнок 3. Взаємодія Со-ЕДТА з ціан-іоном

Антитіла до токсикантів.Для більшості токсикантів ефективні антидоти, що добре переносяться, не знайдені. У зв'язку з цим виникла ідея створення універсального підходу до проблеми розробки антидотів, що пов'язують ксенобіотики, на основі отримання антитіл до них. Теоретично, такий підхід може бути використаний при інтоксикаціях будь-яким токсикантом, на основі якого може бути синтезований комплексний антиген (див. розділ "Імунотоксичність"). Однак на практиці існують значні обмеження можливості використання антитіл (у тому числі моноклональних) з метою лікування та профілактики інтоксикацій. Це обумовлено:

Складністю (іноді непереборною) отримання високоафінних імунних сироваток з високим титром антитіл до токсиканту;

Технічною складністю ізоляції високоочищених IgG або їх Fab-фрагментів (частина білкової молекули імуноглобуліну, яка безпосередньо бере участь у взаємодії з антигеном);

- "моль на моль" - взаємодією токсиканту та антитіла (при помірній токсичності ксенобіотика, у разі тяжкої інтоксикації, знадобиться велика кількість антитіл для його нейтралізації);

Не завжди вигідним впливом антитіл на токсикокінетику ксенобіотика;

Обмеженістю способів введення антитіл;

Імуногенність антитіл і здатність викликати гострі алергічні реакції.

В даний час в експерименті показана можливість створення антидотів на аналізованому принципі щодо деяких фосфорорганічних сполук (зоман, малатіон, фосфакол), глікозидів (дигоксин), дипіридилів (паракват) та ін. Однак у клінічній практиці препарати, розроблені на цьому принципі, застосовується, в основному при отруєнні токсинами білкової природи (бактеріальні токсини, зміїні отрути тощо).

2.1.1.2. Опосередкована хімічна нейтралізація.

Деякі речовини не вступають у хімічну взаємодію з токсикантом при введенні в організм, але суттєво розширюють ареал "німих" рецепторів для отрути.

До таких протиотрут відносяться метгемоглобіноутворювачі - антидоти ціанідів і сульфідів, зокрема: азотистокислий натрій, амілнітрит, 4-метиламінофенол, 4-етиламінофенол (антиціан) та ін. Як і інші метгемоглобіноутворювальні речовини.

Як відомо, основним механізмом токсичної дії ціанідів та сульфідів, що потрапили в кров, є проникнення в тканини та взаємодія з тривалентним залізом цитохромоксидази, яка втрачає при цьому свою фізіологічну активність (див. розділ "Механізм дії"). З залізом, що у двовалентному стані (гемоглобін), ці токсиканти не реагують. Якщо отруєному швидко ввести в необхідній кількості метгемоглобіноутворювач, то метгемоглобін (залізо тривалентно), що утворюється, буде вступати в хімічну взаємодію з отрутами, зв'язуючи їх і перешкоджаючи надходженню в тканині. Більше того, концентрація вільних токсикантів у плазмі знизиться і виникнуть умови для руйнування оборотного зв'язку сульфід- та/або ціан-іону з цитохромоксидазою (рисунок 4).

Рисунок 4. Механізм антидотної дії метгемоглобіноутворювачів (NaNO 2) при отруєнні ціанідами

2.1.2. Біохімічний антагонізм

Токсичний процес розвивається внаслідок взаємодії токсиканту з молекулами (або молекулярними комплексами) – мішенями. Ця взаємодія призводить до порушення властивостей молекул та втрати ними специфічної фізіологічної активності. Хімічні речовини, що руйнують зв'язок "мішень-токсикант" і тим самим відновлюють фізіологічну активність біологічно значущих молекул (молекулярних комплексів) або що перешкоджають утворенню такого зв'язку, можуть використовуватися як антидоти.

Даний вид антагонізму лежить в основі антидотної активності кисню при отруєнні оксидом вуглецю, реактиваторів холінестерази та оборотних інгібіторів холінестерази при отруєннях ФОС, піридоксальфосфату при отруєннях гідразином та його похідними.

Кисеньвикористовують при інтоксикаціях різними речовинами, проте специфічним протиотрутом він є для оксиду вуглецю. Оксид вуглецю (чадний газ) має високу спорідненість до двовалентного залозу гемоглобіну, з яким утворює міцний, хоч і оборотний комплекс - карбоксигемоглобін. Карбоксигемоглобін не здатний здійснювати кисневотранспортні функції. Кисень конкурує з оксидом вуглецю за зв'язок з гемоглобіном і за високого парціального тиску витісняє його:

Співвідношення між вмістом карбоксигемоглобіну в крові та парціальним тиском Про 2 і СО виражається рівнянням Холдену:

СОHb/О 2 Hb = (m)pCO/pO 2

В силу високої спорідненості гемоглобіну до СО (у 240 разів вище, ніж до 2) потрібен високий вміст кисню у повітрі, що вдихається для того, щоб швидко знизити вміст карбоксигемоглобіну в крові. Виражений ефект може бути отриманий при гіпербаричній оксигенації:

21% Про 2 у повітрі, що вдихається = 0,3 мл Про 2 / 100 мл крові

100% Про 2 у повітрі, що вдихається = 2 мл Про 2 / 100 мл крові

2 АТМ Про 2 у повітрі, що вдихається = 4,3 мл Про 2 / 100 мл крові

Оскільки СО зв'язується не тільки з гемоглобіном, але і з міоглобіном серцевого м'яза, тканинними цитохромами, вважають, що ефект Холден справедливий і для цих рецепторів СО.

Реактиватори холінестерази.Фосфорорганічні сполуки, до яких належать деякі бойові отруйні речовини, інсектициди, лікарські препарати, є конкурентними інгібіторами холінестераз. При легких інтоксикаціях цими речовинами активність ензимів пригнічена більш як на 50%, а при тяжких – більш ніж на 90%. Інактивація холінестераз призводить до накопичення в крові та тканинах отруєного ацетилхоліну, який, діючи на холінорецептори, порушує нормальне проведення нервових імпульсів у холінергічних синапсах. Взаємодія ФОС з активним центром ферменту проходить у два етапи. На першому (тривалістю для різних ФОС від декількох хвилин до годин) - комплекс, що утвориться, оборотний. На другому, він трансформується в міцний незворотний комплекс ("старіння" фосфорильованої холінестерази). Існують речовини, зокрема, містять оксимну групу в молекулі (рисунок 5), здатні руйнувати оборотний комплекс ФОС-ензим (перший етап взаємодії), тобто. дефосфорилювати холінестеразу. Оксими, які з успіхом використовуються в клінічній практиці надання допомоги отруєним ФОС: пралідоксім (2ПАМ), дипіроксим (ТМБ-4), токсогонін (LuH6) та ін, - отримай назву реактиватори холінестерази. Ці препарати є малоефективними при інтоксикаціях речовинами, що викликають швидке "старіння" інгібованого ензиму (зоман), і практично не ефективні при отруєнні карбаматами - оборотними інгібіторами холінестерази.

Малюнок 5. Структура деяких реактиваторів холінестерази (А) та схема механізму їх антидотної дії (Б). Е - холінестераза

За деякими даними оксими здатні вступати в хімічну реакцію з вільно циркулюючими в крові ФОС, а отже виступати і як хімічні антагоністи токсикантів.

Зворотні інгібітори холінестерази.З метою профілактики отруєння ФОС, які зрештою незворотно зв'язуються з холінестеразою (див. вище), використовують іншу групу інгібіторів ферменту, що утворюють з його активним центром оборотний комплекс. Ці речовини, що належать до класу карбаматів (рисунок 6), також є високотоксичними сполуками. Але при використанні з профілактичною метою в рекомендованих дозах (пригнічення активності холінестерази на 50 - 60%) спільно з холінолітиками (див. нижче) вони значно підвищують резистентність організму до ФОС. В основі захисної дії карбаматів лежить здатність "екранувати" активний центр холінестерази (найоборотнішим інгібітором і надмірною кількістю субстрату - ацетилхоліну, що накопичується в синаптичній щілині) від незворотної взаємодії з ФОС. Як компоненти захисних рецептур можуть бути використані такі речовини, як фізіостигмін, галантамін, піридостигмін, аміностигмін та ін. Найбільшу активність мають речовини, здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр.

Малюнок 6. Структура оборотних інгібіторів холінестерази

Прирідоксин. При тяжкому гострому отруєнні гідразином та його похідними в тканинах різко знижується вміст піридоксальфосфату. В основі ефекту лежить здатність гідразину вступати у взаємодію з альдегідною групою піридоксалю з утворенням піридоксальгілразону (рисунок 7).

Малюнок 7. Схема взаємодії піридоксалю з гідразином

Піридоксальгідразон є конкурентним інгібітором піридоксалькінази, фармента, що активує процес фосфорилювання піридоксалю. Піридоксальфосфат – кофактор понад 20 ензимів, активність яких, при інтоксикації гідразином, також суттєво знижується. Серед них трансамінази, декарбоксилази амінокислот, аміноксидази та ін. Особливо страждає обмін ГАМК – гальмівного нейромедіатора ЦНС. Піридоксин – антагоніст гідразину в дії на організм. При введенні в організм отруєного з лікувальною метою, ця речовина, перетворюючись на піридоксаль, може витісняти піридоксальгідразон із зв'язку з піридоксалькіназою, відновлюючи її активність. У результаті нормалізується вміст піридоксальфосфату в тканинах, усуваються багато несприятливих ефектів гідразину, зокрема судомний синдром.

Метиленовий синій.Ще одним прикладом біохімічного антагоніста є метиленовий синій, який використовується при інтоксикаціях метгемоглобіноутворювачів. Цей препарат при внутрішньовенному введенні у формі 1% розчину збільшує активність НАДН-залежних метгемоглобінредуктаз і тим самим сприяє зниженню рівня метгемоглобіну в крові отруєних. Необхідно пам'ятати, що при введенні надлишку метиленовий синій сам може стати причиною метгемоглобіноутворення.

2.1.3. фізіологічний антагонізм.

Механізм дії багатьох токсикантів пов'язаний із здатністю порушувати проведення нервових імпульсів у центральних та периферичних синапсах (див. розділи "Механізм дії", "Нейротоксичність"). Зрештою, не дивлячись на особливості дії, це проявляється або перезбудженням або блокадою постсинаптичних рецепторів, стійкою гіперполяризацією або деполяризацією постсинаптичних мембран, посиленням або придушенням сприйняття структурами, що іннервуються, регулюючого сигналу. Речовини, що надають на синапси, функція яких порушується токсикантом, протилежна токсиканту дію, можна віднести до антидотів з фізіологічним антагонізмом. Ці препарати не вступають із отрутою у хімічну взаємодію, не витісняють його із зв'язку з ферментами. В основі антидотного ефекту лежать: безпосередня дія на постсинаптичні рецептори або зміна швидкості обертання нейромедіатора у синапсі (ацетилхоліну, ГАМК, серотоніну тощо).

Вперше можливість використання протиотрути з таким механізмом дії була встановлена ​​Шмідебергом і Коппе (1869), що виділили з мухомору мускарин і показали, що ефекти алкалоїду протилежні, що викликається в організмі атропіном і що атропін попереджає і усуває симптоми мускарин. Пізніше стало відомо, що атропін послаблює токсичні ефекти, що викликаються також пілокарпіном і физостигмином, а останній, своєю чергою, може послабити ефекти, що викликаються токсичними дозами атропіну. Ці відкриття послужили підставою для становлення вчення про "фізіологічний антагонізм отрут" і "фізіологічні протиотрути". Зрозуміло, що специфічність фізіологічних антидотів нижча, ніж у речовин із хімічним та біохімічним антагонізмом. Практично будь-яка сполука, що збуджує проведення нервового імпульсу в синапсі, буде ефективно тією чи іншою мірою при інтоксикаціях речовинами, що пригнічують проведення імпульсу, і навпаки. Так, холінолітики виявляються досить ефективними при отруєнні більшістю холіноміметиків, а холіноміметики, у свою чергу, можуть бути використані при отруєннях антихолінергічних токсикантів. При цьому твердо встановлено: вираженість антагонізму, що спостерігається конкретної пари токсиканту і "протиотрути" коливається в широких межах від дуже значної, до мінімальної. Антагонізм ніколи не буває повним. Це обумовлено:

Гетерогенністю синаптичних рецепторів, на які впливають токсикант та протиотруту;

Неоднаковою спорідненістю та внутрішньою активністю речовин щодо різних субпопуляцій рецепторів;

Відмінностями у доступності синапсів (центральних та периферичних) для токсикантів та протиотрут;

Особливостями токсико- та фармакокінетики речовин.

Чим більшою мірою у просторі та часі збігається дія токсиканту та антидоту на біосистеми, тим вираженіший антагонізм між ними.

Як фізіологічні антидоти в даний час використовують (рисунок 8):

Атропін та інші холінолітики при отруєннях фосфорорганічними сполуками (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман та ін.) та карбаматами (прозерин, байгон, діоксакарб та ін.);

Галантамін, прирідостигмін, аміностигмін (оборотні інгібітори ХЕ) при отруєннях атропіном, скополаміном, BZ, дитраном та іншими речовинами з холінолітичною активністю (у тому числі трициклічними антидепресантами та деякими нейролептиками);

Бензодіазепіни, барбітурати при інтоксикаціях ГАМК-літиками (бікукуллін, норборнан, біциклофосфати, пікротоксинін та ін.);

Флюмазеніл (антагоніст ГАМК А-бензодіазепінових рецепторів) при інтоксикаціях бензодіазепінами;

Налоксон (конкурентний антагоніст опіоїдних µ-рецепторів) – антидот наркотичних аналгетиків.

Механізми дії фізіологічних антидотів визначаються їхньою фармакологічною активністю (див. відповідні розділи посібників з фармакології). Однак дози та схеми застосування речовин як антидоти часом істотно відрізняються від рекомендованих до застосування при інших видах патології. Так, гранична добова доза атропіну для дорослої людини становить 1 мг. При тяжких інтоксикаціях ФОС препарат іноді доводиться вводити тривало, внутрішньовенно у сумарній дозі понад 100 мг на добу.

Рисунок 8. Структура деяких протиотрут

2.1.4. Протиотрути, що модифікують метаболізм ксенобіотиків.

Як відомо багато ксенобіотиків піддаються в організмі метаболічним перетворенням. Як правило, це пов'язано з утворенням продуктів, що значно відрізняються за токсичністю від вихідних речовин, як у бік її зменшення, так часом і в бік збільшення. Прискорення метаболізму ксенобіотиків, що детоксикуються, і пригнічення перетворення речовин, що піддаються біоактивації, - один з можливих підходів до розробки протиотрути. Як засоби, що модифікують метаболізм, можуть бути застосовані препарати, що змінюють активність ферментів першої і другої фаз метаболізму: індуктори та інгібітори мікросомальних ферментів, активатори процесів кон'югації, а також речовини, що модифікують активність досить специфічно діючих ензимів, і тому активних лише при інтокси речовинами.

Використовувані на практиці надання допомоги отруєним препарати можуть бути віднесені до однієї з наступних груп:

А. Що прискорюють детоксикацію.

Тіосульфат натрію - застосовується при отруєння ціанідами;

Бензанал та інші індуктори мікросомальних ферментів - можуть бути рекомендовані як засоби профілактики ураження фосфорорганічними отруйними речовинами;

Ацетилцистеїн та інші попередники глутатіону - використовуються як лікувальні антидоти при отруєннях дихлоретаном, деякими іншими хлорованими вуглеводнями, ацетамінофеном.

Б. Інгібітори метаболізму.

Етиловий спирт, 4-метилпіразол – антидоти метанолу, етиленгліколю.

Тіосульфат натрію.Встановлено. Що одним із шляхів перетворень ціанідів в організмі є утворення родистих сполук при взаємодії з ендогенними сірковмісними речовинами. Роданіди, що утворюються з організму з сечею, приблизно в 300 разів менш токсичні, ніж ціаніди.

Малюнок 9. Передбачувані механізми утворення родистих сполук в організмі отруєних ціанідами

Справжній механізм утворення роданистих сполук до кінця не встановлений (рисунок 9), але показано, що при введенні тіосульфату натрію швидкість процесу зростає в 15 - 30 разів, що є обґрунтуванням доцільності використання речовини як додаткового антидоту (крім препаратів, розглянутих вище) при отруєння ціанідами.

Ацетилцистеїн

Ацетилцистеїн.Відомо, що деякі речовини метаболізують з утворенням реактивних проміжних продуктів, взаємодією яких з біомолекулами та зумовлена ​​їхня токсична дія. До таких, зокрема, належить ацетамінофен. Токсичний процес проявляється центролобулярним некрозом клітин печінки з подальшим розвитком фіброзу. Встановлено, що одним із механізмів зв'язування активних проміжних продуктів речовини є взаємодія з глутатіоном та іншими молекулами, що містять сірку (рисунок 10). У зв'язку з цим для профілактики ураження печінки при отруєнні ацетамінофеном рекомендують призначати попередники глутатіону та окремі тіоли, такі як L-цистеїн, цистеамін та ацетилцистеїн.

Малюнок 10. Схема метаболізму ацетамінофену

Етиловий спирт. 4-метилпіразол.В організмі людини спирти, і, зокрема, метиловий та етиленгліколь, під впливом ферментів алкогольдегідрогенази та альдегіддегідрогенази перетворюються на відповідні альдегіди, а потім кислоти. Ці продукти метаболізму мають відносно високу токсичність. Саме з їх накопиченням в організмі отруєних пов'язують згубні наслідки інтоксикації метанолом та етиленгліколем (рис. 11).

Малюнок 11. Схема метаболізму метилового спирту за участю алкогольдегідрогенази (АДГ) та альдегіддегідрогенази (АлДГ)

З метою попередження утворення в органах і тканинах токсичних продуктів метаболізму спиртів рекомендують застосування або інгібіторів АДГ (4-метилпірозол) або етилового спирту, що має більшу спорідненість до ензимів, ніж токсичні спирти, і утворює в ході біоперетворення продукти, що засвоюються тканинами (ацетат .

2.2. Застосування протиотрути

Оскільки будь-який антидот це така ж хімічна речовин, як і токсикант, проти якого його застосовують, як правило, не володіє повним антагонізмом з токсикантом, несвоєчасне введення, неправильна доза протиотрути і некоректна схема можуть згубно позначитися на стані постраждалого. Спроби коригувати рекомендовані способи застосування антидотів орієнтуючись на стан постраждалого біля його ліжка допустимі лише висококваліфікованого фахівця, має великий досвід використання конкретного протиотрути. Найбільш часта помилка, пов'язана із застосуванням антидотів, обумовлена ​​спробою посилити їх ефективність, підвищуючи дозу, що вводиться. Такий підхід можливий лише при застосуванні деяких фізіологічних антагоністів, але і тут є жорсткі обмеження, що лімітуються переносимістю препарату. В реальних умовах, як і для багатьох інших етіотропних препаратів, схема застосування антидотів попередньо відпрацьовується в експерименті і лише потім рекомендується практичному охороні здоров'я. Відпрацювання правильної схеми застосування препарату є найважливішим елементом розробки та вибору ефективної протиотрути. Оскільки деякі види інтоксикації трапляються нечасто, часом минає тривалий час перед тим, як в умовах клініки вдається остаточно сформувати оптимальну стратегію використання засобу.

Лікарські форми та схеми застосування основних протиотрут представлені в таблиці 5.

Таблиця 5. Лікарські форми та схеми застосування деяких протиотрут

3. Розробка нових антидотів.

Приводом для створення ефективної протиотрути є або випадкове виявлення факту антагонізму речовин, або цілеспрямоване та глибоке вивчення механізмів дії токсиканту, особливостей його токсикокінетики та встановлення на цій основі можливості хімічної модифікації токсичності. У будь-якому випадку, поки не знайдено відносно активний антагоніст, процес розробки антидотів триває складно.

Після виявлення антагоніста починається планування та проведення цілеспрямованих, часом тривалих досліджень на вибір з великої кількості аналогів вихідної речовини таких засобів, які найбільшою мірою відповідають вимогам:

Висока ефективність,

Хороша переносимість,

Дешевизна.

Прикладом такого підходу є розробка антидотів миш'яку і миш'якорганічних сполук. Першим у низці препаратів цієї групи був димеркаптопропанол (БАЛ - британський антилюїзит) речовина, розроблена групою Томпсона в роки 2-ї Світової війни у ​​Великій Британії. Речовина являє собою жиророзчинний хелатуючий дитіол, досить токсичний, але активно зв'язує миш'як, що входить до структури отруйної речовини люїзиту. Введені в практику пізніше 2,3-димеркаптосукцинат і димеркаптопропансульфонова кислота також містять у молекулі дисульфідні групи, проте вони є більш розчинними у воді (отже, більш зручними для застосування) та менш токсичними сполуками. Сама ідея використовувати дитіоли як антидоти миш'як містять речовин народилася з уявлень про механізми дії люїзиту, а саме його здатності взаємодіяти з дисульфідними групами біологічних молекул.

3.1. Оцінка ефективності.

Оцінка ефективності засобів, що розглядаються як потенційні антидоти, може бути проведена в експериментах in vitroі in vivo.

3.1.1. Досвіди in vitro

Деякі властивості антидотів можуть бути оцінені in vitro. Особливо це стосується препаратів, в основі дії яких лежить хімічний та біохімічний антагонізм.

Так, у дослідах з простими біологічними об'єктами (найпростіші, примітивні ракоподібні, культури клітин тощо) вдається провести скринінг ефективності хелатирующих агентів щодо тих чи інших металів. На перший погляд, антидотну активність цих препаратів можна прогнозувати і на основі теоретичних уявлень про утворення відповідного координаційного зв'язку, аналізу величин констант стабільності комплексу хелатор-метал. Однак, як вказують Jokel, Kostenbauder, ефективність комплексоутворювача визначається крім спорідненості до металу, ще й розчинністю його у воді, ліпофільністю та здатністю накопичуватися у сайтах клітини, де акумулюються метали, деякими іншими особливостями взаємодії комплексону з біосистемами. У зв'язку з цим досліди з простими біологічними об'єктами можуть бути важливим елементом попередньої оцінки препаратів перед детальним обстеженням. in vivo.

Активність деяких антидотів пов'язана з інгібіторною дією ферментів. У цьому виникає можливість провести скринінг речовин, аналізуючи їх інгібіторні властивості. Таким чином, можна, зокрема, оцінити ефективність оборотних інгібіторів холінестерази (ХЕ) як потенційних компонентів профілактичних антидотних рецептур при ураженнях ФОС або лікувальних антидотів при отруєнні холінолітиками. Корисні дослідження можуть бути проведені in vitroдля оцінки ефективності реактиваторів холінестерази. У подібних дослідах вивчається кінетика відновлення активності ензимів, що пригнічені різними ФОС. Саме в таких дослідах вдалося встановити феномен двофазності у дії ФОС на ензим, визначити характеристики швидкості "старіння" та спонтанної (мимовільної) реактивації ХЕ, вибрати ефективні препарати для використання в клініці. Перевага таких досліджень полягає не лише у простоті отримання великої кількості важливих даних, але й можливості працювати з ацетилхолінестеразою людини, що спрощує процес екстраполяції експериментальних даних на умови клінічної практики.

Для характеристики антидотів з фізіологічним антагонізмом in vitroне завжди інформативні. Однак у ряді випадків ефективні антагоністи токсиканту можуть бути знайдені в дослідах із ізольованими органами, що містять рецептори до тих чи інших нейромедіаторів. Такі експерименти широко проводилися в оцінці холінолітиків, як потенційних антидотів фосфорорганічних отруйних речовин.

Важливі дані при характеристиці антидотів, які конкурують з токсикантами за взаємодію з біорецепторами, можуть бути отримані in vitroз допомогою радіолігандних методів дослідження.

Проте досліди in vitroне можуть дати вичерпної інформації про потенційну активність засобів, що вивчаються. Так, відомо, що метгемоглобіноутворювачі викликають ефект як безпосередньо діючи на гемоглобін (фенілгідроксиламін, 4-амінофенол, 4-диметиламінофенол та ін), так і після відповідних метаболічних перетворень в організмі (анілін). У зв'язку з цим просте порівняння кінетики in vitroметгемоглобіноутворення, що викликається наприклад 4-диметиламінофенолом і речовиною типу аніліну не дасть об'єктивної інформації про співвідношення ефективності цих сполук як антидотів при отруєнні ціанідами.

Особливо очевидними є обмеження методу при спробі порівнювати ефективність засобів з різним механізмом дії.

3.1.2. Досвіди in vivo.

Перед впровадженням антидоту в клінічну практику необхідно довести його ефективність у дослідах in vivo. Саме в експериментах на лабораторних тваринах можна чітко визначити умови взаємодії токсиканту та протиотрути, вибрати оптимальні дози, врахувати тимчасові особливості розвитку інтоксикації і, тим самим, отримати кількісні характеристики очікуваного антидотного ефекту. Дослідження ефективності – типовий науковий експеримент, який необхідно планувати таким чином, щоб отримати максимальну кількість потрібної інформації із мінімальною витратою коштів. Дані мають бути достовірними, а для цього – кількість тварин у групах – достатньою. Вибір тварин може бути ретельно продуманий з урахуванням знань видових особливостей біологічного об'єкта. Необхідно, щоб ефекти токсиканту та механізми дії антидоту були однакові у експериментальної тварини та людини. Слід прагнути до того, щоб послідовність надходження токсиканту та антидоту в організм імітували ситуацію, очікувану в реальних умовах використання протиотрути на практиці. Типовий варіант протоколу вивчення ефективності антидотів представлений у таблиці 6.

Таблиця 6. Типовий протокол експерименту вивчення ефективності антидоту

Токсикант. Важливим фактором, що впливає на задум експерименту, є доза токсиканту, умови його введення. Можливе випробування ефективності протиотрути в умовах введення фіксованої дози отрути або шляхом визначення характеристик залежності "доза-ефект" (наприклад ЛД 50) у інтактних і лікованих антидотом тварин з подальшим порівнянням величин (наприклад, розрахунок коефіцієнта захисту). Перевага другого підходу полягає в тому, що отриманий результат ґрунтується на великій вибірці даних та носить однозначний характер. Недолік методу – необхідність використовувати велику кількість тварин в експерименті. Тому досліди проводять, як правило, на дрібних гризунах. Навпаки, досліди з фіксованою дозою виконують обмежену кількість високоорганізованих великих тварин.

Методика визначення параметрів залежності "доза-ефект" не відрізняються від описаної в розділі "Токсиктметрія". Складнощі можуть виникнути при інтерпретації одержуваних результатів. Одна з таких складнощів пов'язана з неоднаковим кутом нахилу експериментальних прямих токсичності в координатах "логарифм дози - пробитий летальності" інтактних та захищених антидотом тварин (рисунок 12).

Малюнок 12. Варіанти зсуву кривої залежності доза ефект токсиканту (А) при його введенні тваринам, лікованим антидотом (В).

В даному випадку необхідно пам'ятати, що коефіцієнт захисту, який визначається як відношення ЛД 50 */ЛД 50 (де ЛД 50 * - середньосмертельна доза у захищених антидотом тварин), характеризує ефективність антидоту тільки в одній точці (ЛД 50). Оскільки дослідника цікавить ефективність препарату і за інших діючих доз токсиканту, коефіцієнт захисту може стати джерелом або завищених, або занижених даних, залежно від напрямку розходження кривих доза-ефект та умов інтоксикації (великі або малі дози впливу).

Простий спосіб обійти проблему полягає у знаходженні ще однієї характеристики ефективності антидоту за співвідношенням величин ЛД 10*/ЛД 90 (ЛД 10* - величина, визначена у захищених тварин). Якщо це відношення більше 1, ефективність антидоту визнається задовільною (можливі інші підходи).

Як зазначалося, коефіцієнт захисту зазвичай визначають у дослідах великих тварин. У подібних випадках використовують метод при якому одну фіксовану дозу токсиканту вводять як інтактним, так і антидотом, що захищаються тваринам. Зазвичай дозу вибирають з урахуванням знання величини ЛД 50 (1, 2, 3 і більше ЛД) та передбачуваної ефективності антидоту. Основна складність експерименту полягає в тому, щоб підібрати таку дозу токсиканту, при якій відзначалася б максимально можлива летальність у контрольній групі тварин, але одночасно чітко виявлявся захисний ефект протиотрути (якщо він є). Для наукової верифікації одержуваних результатів розроблено параметричні та непараметричні методи статистичного аналізу даних. Подібний підхід широко використовується в токсикології особливо на заключних етапах оцінки ефективності засобу, що розробляється.

Антидот.Вибір дози антидоту, що розробляється, здійснюється, як правило, емпірично. На ранніх етапах дослідження його ефективність оцінюється при введенні тварин у кількох дозах. У цих дослідах виробляються оптимальні схеми, які надалі коригуються результатами досліджень переносимості препарату. На заключних етапах оцінюється ефективність схеми, що рекомендується (дози). Спосіб введення протиотрути при його експериментальному вивченні повинен відповідати способу застосування у клінічній практиці.

Важливою характеристикою препаратів є стабільність їхніх лікарських форм. Нестабільні при зберіганні препарати, незважаючи на їх часом високу ефективність, не можуть знайти широкого застосування в практиці. З цієї причини не набув широкого поширення високоефективний реактиватор холінестерази HI-6.

Тимчасовий фактор.Важливим фактором, що впливає на ефективність антидотів, є часовий проміжок між початком його введення та моментом дії токсиканту (див. поняття "комбінація", "сукцесія"; розділ "Коергізм"). Це особливо важливо у разі інтоксикації швидкодіючими речовинами, такими як ціаніди, фосфорорганічні сполуки та ін. Тому при випробуваннях протиотрути, що розробляється, його необхідно вводити з урахуванням тимчасового фактора. В ході випробувань протиотрути можуть бути призначені до введення токсиканту через певний час після токсиканту або при появі перших ознак інтоксикації.

Антидоти, що призначаються до контакту з токсикантом, називаються профілактичними. Такі засоби знайшли застосування у військовій медицині. Зокрема, розроблено профілактичні антидоти ФОВ (див. вище). Їхнє застосування з лікувальною метою неприпустимо. Протиотрути, що застосовуються після впливу токсиканту, називаються лікувальними. До лікувальних відноситься переважна більшість існуючих антидотів. Умови випробування ефективності протиотрути повинні відповідати умовам, куди розраховано його застосування у реальній обстановці.

Показник активності.У більшості досліджень ефективність антидоту оцінюють за його впливом на виживання експериментальних тварин, отруєних токсикантом (див. вище).

Іншим критерієм ефективності нерідко є тривалість життя отруєної лабораторної тварини. Істотне збільшення показника свідчить на користь ефективності засобів, що випробовується.

Цілком допустиме застосування цілого арсеналу інших методичних прийомів (біохімічні, фізіологічні, морфологічні методи дослідження) з метою оцінки ефективності протиотрути. Необхідно враховувати, що при отруєнні багатьма речовинами не вдається створити протиотрути, що захищають від смертельних доз, однак цілком можлива розробка антидотів, що істотно полегшують перебіг несмертельного ураження, що скорочують терміни госпіталізації, зменшують ймовірність розвитку ускладнень та інвалідизації отруєних, істотно підвищують. отруєнь. У цих випадках використання прецизійних методів оцінки функціонального стану експериментальних тварин необхідно. При виборі біохімічних та фізіологічних методів слід враховувати механізм токсичної дії отрути, особливості патогенезу інтоксикації, бо в цьому випадку одержувані результати становитимуть особливий інтерес. Так, рівень метгемоглобіну при отруєнні метгемоглобіноутворювачами, ацидозу при отруєнні метанолом, активності холінестерази при отруєнні карбаматами і ФОС, кількість еритроцитів у крові при отруєнні гемолітиками і т.д., - дозволять зробити обґрунтований висновок про ефективність антидотів відповід. Часто з метою оцінки ефективності антидотів використовують класичні інструментальні методи досліджень: показники АТ, ЕКГ, ЕЕГ, міографію, швидкість проведення нервового імпульсу з нервового волокна, частоту дихання тощо.

Якщо токсикант спричиняє специфічні морфологічні зміни в органах та тканинах, цінна інформація може бути отримана при використанні макроскопічних та мікроскопічних методів досліджень.

Ще одним підходом до оцінки розроблюваного засобу можливо вивчення поведінки лабораторних тварин. Цей підхід виявляється особливо цінним при розробці протиотрут, що перешкоджають розвитку психодислептичних ефектів токсикантів або призначених для профілактики несприятливих наслідків інтоксикацій, пов'язаних з порушенням функцій ЦНС.

При оцінці антидотів, що вступають у хімічну взаємодію з токсикантами (наприклад, нові комплексоутворювачі) або впливають на їх метаболізм (наприклад, індуктори мікросомальних ферментів), об'єктивними показниками їх активності можуть стати показники токсикокінетики отрути: період напіввиведення, величина кліаренсу, об'єм у крові, сечі. Дані, що свідчать про прискорення елімінації речовин або пригнічення утворення токсичних метаболітів, є свідченнями ефективності протиотрут, що розробляються.

3.2. Створення комплексних антидотних рецептур

У деяких випадках до антидотів, що розробляються, пред'являються особливо жорсткі вимоги. Так, антидоти бойових отруйних речовин повинні мати не тільки високу ефективність, але чудову переносимість, оскільки препарати видаються на руки бійцям, і чіткий контроль за правильністю їх використання організувати дуже важко. Один із шляхів вирішення поставленого завдання – створення антидотних рецептур. До складу таких рецептур включають препарати - антагоністи дії токсиканту на різні підтипи структур-мішеней, речовини з різними механізмами антагонізму, інколи ж і засоби корекції несприятливих ефектів антагоністів. За рахунок цього вдається значно знизити дози препаратів, що входять до рецептури, підвищить терапевтичну широту (переносимість) антидоту. За таким принципом розробляють антидоти ФОВ. Так, до складу профілактичних рецептур входять речовини з біохімічним та фізіологічним антагонізмом: оборотні інгібітори холінестерази та холінолітики; до складу антидоту само- та взаємодопомоги вводять кілька холінолітиків, що "прикривають" різні типи холінорецепторів, і реактиватори холінестерази.

Під час розробки рецептур стикаються з додатковими труднощами. Препарати, що входять до рецептури, повинні бути хімічно сумісні і мати близькі токсикокінетичні характеристики (період напівелімінації тощо).

3.3. Впровадження нових антидотів у практику

Перед впровадженням нових засобів у клінічну практику слід провести їхнє детальне порівняння з існуючими. Показниками порівняння є: ефективність, переносимість, зручність використання, термін зберігання, вартість. Тільки значні переваги нового кошти над наявним є приводом для впровадження його у виробництво.

Порядок проведення досліджень на переносимість, організація та проведення клінічних випробувань нових антидотів здійснюється за загальними правилами, відповідно до яких оцінюються всі лікарські засоби, що розробляються.

3.4. Перспективи

На цей час вивчені токсикометричні, токсикокінетичні та токсикодинамічні характеристики десятків тисяч ксенобіотиків. Токсикологами постійно "відстежується" роль хімічних речовин як причин гострих інтоксикацій серед населення. Накопичені дані дозволяють формулювати прогноз щодо перспектив розробки нових протиотрут.

1. Протиотрути можуть бутирозроблені лише обмеженої кількості ксенобіотиків.

По-перше, малоймовірна розробка лікувальних антидотів щодо токсикантів, в основі механізму дії яких лежить альтерація біологічних систем (наприклад, денатурація макромолекул, руйнування біологічних мембран) та утворення міцних ковалентних зв'язків з біомолекулами (наприклад, дія алкілуючих агентів на білки та нуклеїнові) . Терміни, протягом яких антагоністи подібних речовин виявляються ефективними, вкрай нетривалі та обмежені часом, необхідним для взаємодії токсиканту з молекулами-мішенями (хвилини).

По-друге, антидоти до малотоксичних (але іноді дуже небезпечних) токсикантів рідко виявляються досить ефективними. Встановлено, що чим менш токсична речовина, тим менш специфічна її дія, тим більше механізмів, за допомогою яких вона ініціює розвиток токсичного процесу. Оскільки антагонізм речовин ніколи не буває абсолютним (див. вище) і, як правило, розвивається за цілком конкретним механізмом, антидоти до малотоксичних речовин у більшості випадків здатні "прикрити" лише один, з численних механізмів дії отрути і тому не забезпечують належного захисту організму. Переважна більшість хімічних речовин належить до малотоксичних.

2. Протиотрути слідрозробляти лише обмеженої кількості ксенобіотиків і цілком конкретним умовам надання допомоги.

Відомо більше 10 мільйонів хімічних сполук, більшість яких теоретично може спричинити гострі отруєння. Вже одна кількість потенційних токсикантів показує, наскільки нереалістичною є постановка завдання на розробку антидотів до кожного з них. І справді, таке завдання не коректне ні з теоретичного, ні з практичного погляду.

Разом з тим, антидот потрібний завжди, коли допомога має бути надана швидко і велику кількість постраждалих, коли немає можливості зробити це в умовах добре оснащеної, спеціалізованої клініки. Критеріями, що дозволяють визначити речовини, розробка антидотів до яких має сенс у сучасних умовах, можуть бути:

Потенційна можливість застосування токсиканту з військовими та поліцейськими цілями;

Великі масштаби виробництва та висока ймовірність формування масових поразок людей при аваріях та катастрофах;

Висока токсичність ксенобіотика, у поєднанні з оборотністю на системи-мішені;

Встановлені механізми токсичної дії, що дозволяють припускати можливість розробки протиотрути;

Наявність даних про існування речовин-антагоністів.

Список джерел:

Література

1. Браташ В.І. Діагностика, клініка та лікування критичних станів при гострих отруєннях та ендотоксикозах. - М: Медицина, 1998. - сс.112 -124.

2. Дон Х. Ухвалення рішення в інтенсивній терапії. - М: Медицина, 1995. - сс. 24-25

3. Єршов А. Ф. Клініка, діагностика, патогенез та питання лікування гострих отруєнь похідними барбітурової кислоти. (Клініко-експерементальне дослідження). Автореф. дис. … д-р мед. наук – М., 1984.

4. Зайчик А.Ш., Чурілов А.П. Основи патохімії. – СПб., 2000. – 687 с.

5. Комаров Б.Д., Лужніков Є.А., Шимашко І.І. Хірургічні методи лікування гострих отруєнь, М: Медицина, 1981. - сс.21-24

6. Компендіум. Лікарські засоби 1999/2000 – Київ, 1999. – 1200 с.

7. Копосов Є.С. // у кн. Цибуляка Г.М. (ред.): Реаніматологія – М. Медицина. 1976. – сс. 217 – 242.

8. Лудевич Р., Клос К. Гострі отруєння. - М: Медицина, 1983. - 560 с.

9. Лужніков Є. А. // У кн. Голікова С.М. (ред.): Невідкладна допомога при гострих отруєннях. - М: Медицина, 1977. - сс. 72 -81.

10. Лужніков Є. А. Сучасні принципи детоксикаційної терапії гострих отруєнь. // Анест. та реаніматологія. – 1988. – №6. - сс. 4-6.

11. Лужніков Є.А. Клінічна токсикологія. – М., 1994. – сс. 113-118

12. Лужніков Є.А., Гольдфарб Ю.С., Мусселіус С.Г. Детоксикаційна терапія. – СПб, 2000.-192 с.

13. Marino P. L. Інтенсивна терапія (переклад з англійської доповнений), - М., 1998. - 639 с.

14. Михайлов І.Б. Основи раціональної фармакотерапії. – СПб., 1999. – 480 с.

15. Неговський В.А. Основи реаніматології. – Ташкент: Медицина, 1977. – 590 с.

16. Невідкладні статки у дітей // Сидельников В.М., Київ: Здоров'я, 1983. - сс225-241

17. Пал Чикі // у кн. Петера Варж та ін. (ред.): Теорія та практика інтенсивної терапії, - Київ: Здоров'я, 1983. - сс.646 - 650.

18. Реаніматологія // Цибульняк Г.М., М.: Медицина, 1976. - сс. 217-242

19. Савіна А.С. Гострі отруєння лікарськими речовинами. – М., 1992. – сс.73-79

20. Сметнєв А.С., Петрова Л.І. Невідкладні стани у клініці внутрішніх захворювань. - М: Медицина, 1977. - сс. 158-179

21. Довідник ВІДАЛЬ, 1995. – 1168 с.

22. Довідник ВІДАЛЬ, 1998. – 1600 с.

23. Довідник з заходів першої медичної допомоги та профілактики отруєнь, пов'язаних з морським перевезенням небезпечних вантажів // Лобенко О.О., Владика О.С., Борозенко О.В., Новіков О.О., Папенко О.В., Олешко О.О. – Одеса, 1992. – 82 с.

24. Довідник з реаніматології. ред. Клявзуніка І.В. - Мінськ: Білорусь, 1978. - сс. 133-155

25. Сусла Г.М., Мазур Г., Кунньйон Р.Є., Саффредіні Е.Ф., Оржібен Ф.П., Хоффман В.Д., Шелхамер Д.Г.Фармакотерапія невідкладних станів. - СПб. - М., 1999. - 633 с.

26. Тріщинський А.І., Заброда Г.С. // у кн. Буднастяна (ред.): Довідник з анестезіології та реаніматології. – М. Медицина, 1982. – сс. 310 – 317.

27. Тараховський М.Л., Коган Ю.С., Мізюкова І.Г., Світлий С.С., Терехов І.Т. Лікування гострих отруєнь. – Київ: Здоров'я, 1982. – 231 с.

28. Фрід М., Грайнс С. Кардіологія в таблицях та схемах. – М., 1996. – 736 с.

29. Чепкий Л.П., Жалко-Тітаренко В.Ф. Анестезіологія та реаніматологія. – К. Вища школа, 1984. – сс. 327-338.

30. Цибульняк Г.М. Реанімація на догоспітальному етапі, – Л.: «Медицина», 1980. – 232 с.

Інтернет - джерела

1. http://ais.khstu.ru/Referats/
2. http://referat.comintern.ru/
3. http:/ /www.medline.ru/
4. http://www. medmedia. ru/
5. http://www.referat.ru/
6. http://www.referatov.net/index.html
7. http://www.students.ru/referats/

У складі механізму їхньої дії лежить безпосередня реакція між отрутою та антидотом. Хімічні антидоти можуть бути як місцевої, так і резорбтивної дії.

Місцева дія. Якщо фізичні антидоти мають малоспецифічний антидотний ефект, то хімічні мають досить високу специфічність, що пов'язано з самим характером хімічної реакції. Місцева дія хімічних антидотів забезпечується внаслідок реакцій нейтралізації, утворення нерозчинних сполук, окислення, відновлення, конкурентного заміщення та утворення комплексів. Перші три механізми дії мають особливу важливість і вивчені краще за інших.

Хорошим прикладом нейтралізації отрут служить використання лугів для протидії сильним кислотам, що випадково проковтнули або потрапили на шкіру. Нейтралізуючі антидоти застосовують і для здійснення реакцій, в результаті яких утворюються сполуки, що мають низьку біологічну активність. Наприклад, у разі потрапляння в організм сильних кислот рекомендується провести промивання шлунка теплою водою, до якої додано оксид магнію (20 г/л). У разі отруєння плавиковою чи лимонною кислотою хворому дають проковтнути кашкоподібну суміш хлориду кальцію та оксиду магнію. При попаданні їдких лугів слід провести промивання шлунка 1% розчином лимонної чи оцтової кислоти. У всіх випадках потрапляння в організм їдких лугів і концентрованих кислот слід пам'ятати, що блювотні засоби протипоказані. При блюванні відбуваються різкі скорочення шлункових м'язів, а оскільки ці агресивні рідини можуть уразити шлункову тканину, виникає небезпека проникнення.

Антидоти, що утворюють нерозчинні сполуки, які не можуть проникнути через слизові оболонки або шкіру, мають вибіркову дію, тобто ефективні тільки у разі отруєння певними хімічними речовинами. Класичним прикладом антидотів такого типу можуть бути 2,3-димеркаптопропанол, що утворює нерозчинні, хімічно інертні сульфіди металів. Він дає позитивний ефект при отруєнні цинком, міддю, кадмієм, ртуттю, сурмою, миш'яком.

Танін (дубильна кислота) утворює нерозчинні сполуки із солями алкалоїдів та важких металів. Токсиколог повинен пам'ятати, що сполуки танніну з морфіном, кокаїном, атропіном або нікотином мають різний ступінь стабільності.

Після прийому будь-яких антидотів цієї групи необхідно проводити промивання шлунка для виведення хімічних комплексів, що утворилися.

Великий інтерес представляють антидоти комбінованої дії, зокрема склад, до якого входять 50 г танніну, 50 г активованого вугілля та 25 г оксиду магнію. У цьому складі поєднуються антидоти як фізичної, і хімічної дії.

В останні роки привертає увагу місцеве застосування тіосульфату натрію. Він використовується у випадках отруєння миш'яком, ртуттю, свинцем, ціаністим воднем, солями брому та йоду.

Тіосульфат натрію застосовується внутрішньо у вигляді 10% розчину (2-3 столові ложки).

Місцеве застосування антидотів при зазначених вище отруєннях слід поєднувати з підшкірними, внутрішньом'язовими або внутрішньовенними ін'єкціями.

У разі потрапляння в організм опію, морфіну, аконіту чи фосфору широко застосовується окислення твердої речовини. Найбільш поширеним антидотом для цих випадків є перманганат калію, який застосовується для промивання шлунка у вигляді 0,02-0,1% розчину. Цей препарат не дає ефекту при отруєнні кокаїном, атропіном та барбітуратами.

Резорбтивна дія. Резорбтивні антидоти хімічної дії можна поділити на дві основні підгрупи:

a) антидоти, що вступають у взаємодію з деякими проміжними продуктами, що утворюються в результаті реакції між отрутою та субстратом;

б) антидоти, які безпосередньо втручаються в реакцію між отрутою та певними біологічними системами або структурами. У цьому випадку хімічний механізм часто буває пов'язаний із біохімічним механізмом антидотної дії.

Антидоти першої підгрупи застосовують у разі отруєння ціанідами. До цього часу не існує антидоту, який пригнічував би взаємодію між ціанідом і схильною до його впливу ферментною системою. Після всмоктування в кров ціанід переноситься кровотоком до тканин, де взаємодіє із тривалентним залізом окисленої цитохром-оксидази одного з ферментів, необхідних для тканинного дихання. В результаті кисень, що надходить в організм, припиняє реагувати з ферментною системою, що спричиняє гостре кисневе голодування. Однак комплекс, що утворюється ціанідом із залізом цитохромоксидази, нестабільний і легко дисоціює.

Отже, лікування антидотами протікає у трьох основних напрямках:

1) нейтралізація отрути в кровотоку негайно після її надходження до організму;

2) фіксація отрути в кровотоку з метою обмеження кількості отрути, що надходить у тканини;

3) нейтралізація отрути, що надходить у кров, після дисоціації ціанометгемоглобіну та комплексу ціаніду та субстрату.

Пряму нейтралізацію ціанідів можна забезпечити шляхом введення глюкози, що реагує із синильною кислотою, внаслідок чого утворюється слаботоксичний ціангідрид. Більш активним антидотом є β-оксіетил-метилендіамін. Обидва антидоти слід вводити внутрішньовенно протягом декількох хвилин або секунд після потрапляння отрути в організм.

Найпоширенішим є метод, у якому ставиться завдання фіксації отрути, що циркулює у кровотоку. Ціаніди не взаємодіють з гемоглобіном, але активно поєднуються з метгемоглобіном, утворюючи ціанометгемоглобін. Хоча вона не відрізняється високою стабільністю, але деякий час може зберегтися. Тому в цьому випадку необхідно вводити антидоти, що сприяють утворенню метгемоглобіну. Здійснюється це шляхом вдихання пари амілнітриту або внутрішньовенного введення розчину нітриту натрію. В результаті вільний ціанід, присутній у плазмі крові, зв'язується в комплекс з метгемоглобіном, значною мірою втрачаючи свою токсичність.

Необхідно мати на увазі, що антидоти, що утворюють метгемоглобін, можуть впливати на артеріальний тиск: якщо амілнітрит викликає виражене, короткочасне падіння тиску, то нітрит натрію має тривалу гіпотонічну дію. При введенні речовин, що утворюють метгемоглобін, слід враховувати, що він не тільки бере участь у перенесенні кисню, а й може стати причиною кисневого голодування. Тому застосування антидотів, що утворюють метгемоглобін, має підкорятися певним правилам.

Третій метод лікування антидотами полягає в нейтралізації ціанідів, вивільнених із комплексів з метгемоглобіном та цитохром-оксидазою. З цією метою проводиться внутрішньовенне збризкування тіосульфату натрію, що перетворює ціаніди на нетоксичні тіоціанати.

Специфіка хімічних антидотів обмежена, оскільки вони не впливають на пряму взаємодію між отрутою та субстратом. Однак вплив, який такі антидоти мають на певні ланки механізму токсичної дії, має безперечне терапевтичне значення, хоча застосування цих антидотів потребує високої лікарської кваліфікації та граничної обережності.

Хімічні антидоти, що безпосередньо взаємодіють з токсичною речовиною, відрізняються високою специфічністю, що дозволяє їм пов'язувати токсичні сполуки та виводити їх з організму.

Комплексоутворюючі антидоти утворюють стабільні сполуки з дво- та тривалентними металами, які потім легко виводяться із сечею.

У випадках отруєння свинцем, кобальтом, міддю, ванадієм великий ефект дає двонатрієвокальцієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА). Кальцій, що міститься в молекулі антидоту, реагує тільки з металами, що утворюють стабільніший комплекс. Ця сіль не реагує з іонами барію, стронцію та деяких інших металів з нижчою константою стійкості. Є кілька металів, з якими цей антидот утворює токсичні комплекси, тому його слід застосовувати з великою обережністю; у разі отруєння кадмієм, ртуттю та селеном застосування цього антидоту протипоказане.

При гострих та хронічних отруєннях плутонією та радіоактивними йодом, цезієм, цинком, ураном та свинцем застосовується пентаміл. Цей препарат застосовується також у випадках отруєння кадмієм та залізом. Його застосування протипоказане особам, які страждають на нефрит і серцево-судинні захворювання. Комплексоутворюючі сполуки загалом включають також антидоти, молекули яких містять вільні меркаптогрупи – SH. Великий інтерес у цьому плані представляють димеркаптопром (БАЛ) та 2,3-димеркаптопропансульфат (унітіол). Молекулярна структура цих антидотів порівняно проста:

H 2 C – SH H 2 C – SH | |

HC – SH HC – SH

H 2 C – OH H 2 C – SO 3 Na

БАЛ Унітіол

В обох цих антидотах є дві SH-групи, близькі одна до одної. Значення даної структури розкривається в наведеному нижче прикладі, де антидоти, що містять SH-групи, реагують з металами та неметалами. Реакцію димеркаптосполук з металами можна описати так:

Фермент + Me → фермент Ме

HSCH 2 S – CH 2

HSCH + фермент Me → фермент + Me-S - CH

HOCH 2 OH-CH 2

Тут можна виділити такі фази:

а) реакція ферментних SH-груп та утворення малостійкого комплексу;

б) реакція антидоту з комплексом;

в) вивільнення активного ферменту завдяки утворенню комплексу метал-антидот, що виводиться із сечею. Унітіол менш токсичний, ніж БА. Обидва препарати застосовуються при лікуванні гострих та хронічних отруєнь миш'яком, хромом, вісмутом, ртуттю та деякими іншими металами, але не свинцем. Не рекомендується при отруєнні селеном.

Для лікування отруєнь нікелем, молібденом та деякими іншими металами ефективних антидотів не існує.

2.6.3. Антидоти біохімічної дії

Ці препарати відрізняються високоспецифічним антидотним ефектом. Для цього класу типові антидоти, які застосовують при лікуванні отруєнь фосфорорганічними сполуками, які є основними компонентами інсектицидів. Навіть дуже невеликі дози фосфорорганічних сполук пригнічують функцію холінестерази в результаті фосфорилювання, що призводить до накопичення ацетилхоліну в тканинах. Оскільки ацетилхолін має велике значення передачі імпульсів як і центральної, і у периферичної нервової системі, його надмірна кількість веде до порушення нервових функцій, і, отже, до серйозних патологічних змін.

Антидоти, що відновлюють функцію холінестерази, належать до похідних гідроксамових кислот та містять оксимну групу R – CH = NOH. Практичне значення мають оксимні антидоти 2-ПАМ (пралідоксим), дипіроксим (ТМБ - 4) та ізонітрозин. За сприятливих умов ці речовини можуть відновити функцію ферменту холінестерази, послаблюючи або ліквідовуючи клінічні ознаки отруєння, запобігаючи віддаленим наслідкам та сприяючи успішному одужанню.

Практика, однак, показала, що найкращі результати досягаються в тих випадках, коли біохімічні антидоти застосовують у поєднанні з антидотами фізіологічної дії.