У березні 2017 року компанія «ЛАБМДМУ» пройшла міжнародний аудит. Перевірку її діяльності проводила відома транснаціональна компанія FormaliS, що спеціалізується на аудиторських перевірках фармацевтичних підприємств, а також компаній, які проводять доклінічні та клінічні дослідження.
Компанії FormaliS довіряють найбільші фармацевтичні фірми Європи, Азії, Північної та Латинської Америки. Сертифікат FormaliS – своєрідний знак якості, який забезпечує компанії, що пройшла її аудит, гарну репутацію у міжнародному фармацевтичному співтоваристві.
Сьогодні у студії «ЛАБМДМУ» президент компанії FormaliS Jean-Paul Eycken.

Шановний Jean-Paul, розкажіть, будь ласка, про вашу компанію. Коли її було створено? Які її компетенції та пріоритети?

Компанія FormaliS була створена у 2001 році, тобто понад 15 років тому. Наше керівництво знаходиться у Люксембурзі. Але офіси компанії FormaliS знаходяться по всьому світу - у США, Бразилії, Тайланді, країнах Європи.
Діяльність нашої компанії спрямована на контроль за якістю ліків, які виходять на фармацевтичний ринок. Ми не втручаємося у виробництво, а займаємось виключно контролем якості – проводимо аудит фармацевтичних компаній та тренінги.

– Вас запрошують для перевірок фармацевтичні компанії з усього світу?

Так. Але, як відомо, 90 відсотків фармацевтичного бізнесу зосереджено у Японії, США, а також у країнах Європи. Великі транснаціональні фармкомпанії, з якими працює FormaliS, можуть проводити міжнародні дослідження в будь-якій країні, наприклад, у Польщі, Канаді, Росії, США. Тож я виїжджав із аудиторськими перевірками до різних країн світу.

- А з російськими фармкомпаніями ви давно співпрацюєте?

Контрактно-дослідницька організація ЛАБМДМУ стала першою російською компанією, яка запросила мене для аудиту.
Я бував у Росії кілька разів – у Москві, у Санкт-Петербурзі, у Ростові. Проводив аудити на замовлення американських та західноєвропейських компаній-спонсорів, які ведуть міжнародні багатоцентрові клінічні дослідження, у тому числі, у російських медичних закладах. Мої аудиторські перевірки забезпечили впевненість спонсора у повній відповідності проведених досліджень законодавству та міжнародним правилам GCP, GMP та GLP.

Чи часто аудиторські перевірки замовляють контрактно-дослідницькі організації?

Не часто. Контрактно-дослідницькі організації, які замовляють міжнародний аудит, - не більше 15 відсотків. У більшості випадків компанія FormaliS має справу з фармацевтичними та біотехнологічними компаніями, компаніями, що випускають медичні вироби, харчові добавки, які розробляють та реєструють нові продукти. Їх 85 відсотків. Спрямованість аудиту залежить від побажань клієнта. Вони знають свій продукт, бажають вивести його на світовий фармацевтичний ринок. Вони хочуть бути впевненими, що дослідження їхнього продукту достовірні, якісні. Залучається компанія, подібна до Formalis, для аудиту контрактно-дослідницької організації.
ЛАБМДМУ, як я вже сказав, взагалі перша російська організація, з якою я уклав контракт на аудиторську перевірку. І та обставина, що компанія ЛАБМДМУ замовила такий аудит, свідчить про високу компетентність її керівництва та забезпечує гарні перспективи. Проведення міжнародного аудиту закладає міцний фундамент, надійну базу для розвитку будь-якої контрактно-дослідницької організації.

- На що аудитори звертають особливу увагу під час проведення перевірки?

І замовники Компанії FormaliS, і ми, аудитори, робимо одну спільну справу – випускаємо на фармацевтичний ринок нові препарати. І від якості ліків, яким ми даємо путівку до життя, залежить здоров'я пацієнтів. Це має знати кожен аудитор. Якщо бачить небезпеку для добровольців, пацієнтів. Не лише тих, що беруть участь у клінічних дослідженнях. Я говорю про людей, які надалі лікуватимуться новими препаратами. Ми повинні перш ніж випускати ліки на ринок, зробити все, щоб переконатися в його ефективності та безпеці, достовірності проведених доклінічних та клінічних досліджень. Тому так важливо дотримання правил та законів, що регулюють обіг лікарських засобів.
Коли я перевіряю контрактно-дослідницьку організацію, клінічний центр чи лабораторію, я звертаю увагу не лише на рівень професійних знань, підготовки та досвід роботи співробітників компанії, в якій проводжу аудит, а й на їхню мотивацію. Дуже важливі мотивація та емпатія. Мотивація – зробити гарну роботу. Необхідна система роботи відповідно до міжнародних стандартів. Якщо є мотивований персонал, можна досягти чудових результатів.

- А яке значення ви в даному випадку вкладаєте у це слово?

У фармацевтичному бізнесі мотивація - це прагнення при створенні та реєстрації препарату ретельно провести всі дослідження за всіма правилами, не знехтувати жодними дрібницями, щоб переконатися в ефективності та безпеці нового препарату. У фармацевтичному бізнесі сумлінна робота за правилами – запорука безпеки пацієнтів.
- Чим відрізняється аудит, який ви проводите на замовлення спонсорів від аудиту, який ви ведете на замовлення контракно-дослідницької організації?
- Усі перевірки відрізняються одна від одної, тому що кожен аудит унікальний. Двох однакових не буває, тому що у нашій справі немає шаблонів. Це від виду організації, у якій проводиться аудит. Це може бути контрактно-дослідницька організація, лікувальна установа, лабораторія. Кожна ситуація є нестандартною. Наприклад, контрактно-дослідницька організація США і Росії: різні регуляторні вимоги, різну мову, різні люди.

Жан-Поль, на вашу думку, на що мають звертати особливу увагу спонсори, коли обирають контрактно-дослідницьку організацію для проведення клінічних досліджень?

Насамперед треба дивитися на мотивацію співробітників компанії та рівень їхньої професійної підготовки. На те, як вони дотримуються законодавства та правил належної практики. Важливо й те, щоб компанія мала можливість дані досліджень, проведених у різних країнах, зібрати в єдину базу для узагальнення та аналізу. І ці відомості повинні бути доступні в усіх країнах звернення лікарського препарату, який готується до виходу на ринок. Ліки, які не пройшли достатньої перевірки, не повинні потрапити на фармацевтичний ринок.
Це важливо, тому що від того, якої якості ліки потрапляють на фармацевтичний ринок, залежить здоров'я мільйонів людей.

- Дуже дякую вам, Жан-Поль, за те, що ви знайшли час для інтерв'ю.

Мені було дуже приємно працювати із співробітниками компанії ЛАБМДМУ. Вони справжні професіонали, і я отримав велике задоволення від спілкування з ними.

На самому початку фармацевтична компанія-виробник розробляє хімічну та молекулярну формулу препарату, а також визначає форму його випуску (таблетована, розчин для ін'єкцій, суспензія тощо).

Після того, як препарат створено, фармацевтичній фірмі необхідно провести доклінічні дослідження препарату. Доклінічні дослідження включають безліч біологічних, мікробіологічних, фармакологічних, хімічних, фізичних і токсикологічних досліджень на виділених тканинах людини ( in vitro- «у пробірці») або на лабораторних тваринах ( in vivo). Основною метою доклінічних дослідженьє отримання даних та доказів про ефективність та безпеку досліджуваного препарату. Однак за допомогою доклінічного дослідження неможливо зрозуміти, як діятиме препарат в організмі людини, оскільки організм лабораторних тварин дуже відрізняється від людського. Саме тому після проведення доклінічного дослідження препарату необхідно перевірити його дію на людях – це відбуватиметься щонайменше у 3 етапи. На кожну наступну фазу препарат перейде лише в тому випадку, якщо покаже хороші результати на поточній.

Фаза I

Метою клінічних досліджень першої фази є визначення переносимості, попередня оцінка безпеки, а також визначення фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів досліджуваного препарату.

У клінічних дослідженнях першої фази бере участь відносно невелика кількість добровольців, зазвичай їхня кількість не перевищує 100 осіб. При дослідженні протипухлинних препаратів добровольці набираються із відповідними онкологічними захворюваннями. Клінічні дослідження першої фази проводять у спеціалізованих установах, де є необхідне обладнання, наприклад, реанімація. Дослідження фази I можуть бути рандомізованими та сліпими.

У ході клінічних досліджень першої фази досліджуються показники абсорбції препарату, його токсичність, розподіл, метаболізм та екскреція в організмі, а також краща форма застосування та безпечний рівень дози. За тривалістю клінічні дослідження першої фази продовжуються від кількох тижнів до 1 року.

Фаза I поділяється на дві групи:

1. Клінічні дослідження одноразових наростаючих доз(Single Ascending Dose studies, SAD). У цій групі досліджень незначній кількості пацієнтів вводиться одна доза досліджуваного препарату протягом усього часу спостереження. Якщо під час спостереження немає ніяких небажаних реакцій, і отримані дані відповідають очікуваному рівню безпеки, то доза досліджуваного препарату увеличивается. Збільшену дозу препарату отримує наступна група учасників. Введення препарату з ескалацією доз триває доти, доки не виявляться побічні ефекти. Цей момент називають досягненням максимально допустимої дози.
2. Клінічні дослідження багаторазових наростаючих доз(Multiple Ascending Dose studies, MAD). У цій групі досліджень першої фази проводяться випробування, які дозволяють краще зрозуміти фармакокінетику та фармакодинаміку нового препарату при його багаторазовому введенні. У ході дослідження пацієнти багаторазово одержують низьку дозу препарату. Після кожного введення проводиться забір крові та інших фізіологічних рідин для того, щоб оцінити поведінку ліків після потрапляння в організм людини.

Лише 16 зі 100 препаратів, що увійшли до Фази 1, отримають схвалення FDA та будуть випущені на ринок.

Фаза ІІ

Після того, як у ході досліджень фази I лікарі вивчили фармакокінетику, фармакодинаміку та попередню безпеку досліджуваного препарату, компанія-спонсор запускає наступну фазу. Клінічні дослідження другої фази проводяться на популяції пацієнтів, відібраної за жорсткими критеріями, чисельністю приблизно від 100 до 1000 осіб.

Основна мета клінічних досліджень другої фази – знайти оптимальний рівень дозування, а також підібрати схему прийому препарату для наступної, третьої фази. Дози препарату, які одержують пацієнти на даному етапі, зазвичай нижчі, ніж найвищі дози, які приймали учасники першої фази.

У клінічних дослідженнях II фази обов'язково має бути контрольна група пацієнтів, яка за складом та кількістю не відрізняється від групи, яка отримує досліджуваний препарат. Пацієнти в цих двох групах повинні бути зіставні за статтю, віком та попереднім лікуванням. При цьому ефективність та переносимість досліджуваного препарату порівнюється або з плацебо, або з іншим активним препаратом, який є стандартом лікування захворювання, за наявністю якого відбиралася основна група піддослідних.

Фаза II ділиться на фазу ІІА і фазу ІІВ.

Фаза ІІА- це пробні клінічні дослідження, розроблені для визначення рівня безпеки препарату на відібраних групах пацієнтів із конкретним захворюванням. До завдань клінічного дослідження IIА фази входить визначення чутливості пацієнтів до різних доз препарату, залежно від частоти прийому.

Фаза IIB- це регульовані клінічні дослідження, основним завданням яких є визначення оптимального рівня дозування препарату щодо досліджень III фази.

У поодиноких випадках клінічні дослідження І та ІІ фази поєднують, щоб одночасно протестувати і ефективність препарату, і його безпеку.

Фаза ІІІ

Клінічні дослідження третьої фазиЯк правило, відносяться до рандомізованих контрольованих мультицентрових досліджень за участю великої групи пацієнтів - від 1000 осіб і більше.

Клінічні дослідження третьої фази розроблені для того, щоб підтвердити попередньо оцінені, в ході попередніх досліджень, безпеку та ефективність схильного до випробувань препарату, а також порівняти його зі стандартною терапією для конкретного онкологічного захворювання.

Також на цьому етапі вивчається ефективність лікувальної дії досліджуваного препарату залежно від його дози.

У випадках, коли клінічне дослідження третьої фази завершено, а позитивний ефект від лікування зберігається, пацієнти продовжують отримувати цей препарат доти, доки триватиме їхня ремісія.

Також клінічні дослідження третьої фази можуть проводитися за бажання фармкомпанії-спонсора розширити показання до застосування будь-якого препарату. Дослідження такого роду класифікуються іноді фаза IIIB.

Після того як під час досліджень фази III фармацевтична компанія підтвердила ефективність та безпеку нового препарату, формується реєстраційне досьє препарату, в якому описуються методологія та результати доклінічних досліджень та трьох фаз клінічних досліджень препарату. Також описуються особливості виробництва препарату, його склад та термін придатності. Після оформлення реєстраційне досьє направляють до уповноваженого органу охорони здоров'я, який здійснює реєстрацію нових препаратів.

• Новий препарат ефективніший, ніж відомі препарати аналогічної дії;
• Новий препарат має кращу переносимістьпри порівнянні з відомими препаратами;
• Новий препарат ефективний у тих випадках, коли лікування зареєстрованими препаратами безрезультатне;
• Новий препарат має синергічну дію при комбінованій терапіїне підвищуючи токсичності;
• Новий препарат економічно вигіднішийніж вже відомі препарати;
• Новий препарат більш простий у застосуванні, ніж зареєстровані препарати;
• Новий препарат має більш зручну лікарську форму, ніж препарати, що вже вийшли на ринок.

Фаза IV

Клінічні дослідження четвертої фази також називають постреєстраційними дослідженнями. Вони проводяться після реєстрації препарату та по суті є постмаркетинговими, їх доцільність полягає в отриманні інформації щодо оптимізації застосування препарату. Вимога проведення цих досліджень може виходити як від регуляторних органів охорони здоров'я, і ​​від фармацевтичної компанії-спонсора.

Мета фази IV - збір додаткової інформації за такими параметрами як: терміни лікування, взаємодія нового препарату з іншими препаратами або продуктами харчування, аналіз застосування у хворих різних вікових груп, економічні показники, віддалені результати лікування, а також збір додаткових даних щодо безпеки та ефективності препарату з прикладу великий популяції протягом багато часу.

Якщо під час клінічних досліджень четвертої фази виявляться рідкісні, але небезпечні небажані явища, препарат можна зняти з продажу, яке застосування буде обмежено.

Клінічне дослідження (КІ) -це вивчення клінічних, фармакологічних, фармакодинамічних властивостей досліджуваного препарату у людини, включаючи процеси всмоктування, розподілу, зміни та виведення, з метою отримання науковими методами оцінок та доказів ефективності та безпеки лікарських засобів, даних про очікувані побічні явища та ефекти взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Метою КІ лікарських засобівє отримання науковими методами оцінок та доказів ефективності та безпеки лікарських засобів, даних про очікувані побічні ефекти від застосування лікарських засобів та ефекти взаємодії з іншими лікарськими засобами.

У процесі КВ нових фармакологічних засобів виділяють 4 взаємопов'язані фази:

1. Визначають безпеку лікарських засобів і встановлюють діапазон доз, що переносяться. Дослідження проводять на здорових чоловіках-добровольцях, у виняткових випадках – на хворих.

2. Визначають ефективність та переносимість лікарських засобів. Підбирається мінімальна ефективна доза, визначаються широта терапевтичної дії та підтримуюча доза. Дослідження проводять на хворих тієї нозології, на яку призначений досліджуваний препарат (50-300 осіб).

3. Уточнюють ефективність та безпеку препарату, його взаємодію з іншими лікарськими засобами порівняно зі стандартними методами лікування. Дослідження проводять на великій кількості пацієнтів (тисячі хворих), із залученням особливих груп хворих.

4. Післяреєстраційні маркетингові дослідження вивчають токсичні дії препарату при тривалому прийомі, виявляють рідкісні побічні ефекти. У дослідження можуть бути включені різні групи хворих – за віком, за новими показаннями.

Види клінічних досліджень:

Відкрите, коли всі учасники випробувань знають, який препарат одержує хворий;

Просте сліпе - хворий не знає, а дослідник знає, яке лікування було призначено;

У подвійному «сліпому» – ні штат дослідників, ні хворий не знають, чи отримує він препарат чи плацебо;

Потрійне "сліпе" - ні штат дослідників, ні перевіряючий, ні хворий не знають, яким препаратом він лікується.

Одним із різновидів КІ є дослідження на біоеквівалентність. Це основний вид контролю відтворених лікарських засобів, що не відрізняються лікарською формою та вмістом діючих речовин від відповідних оригіналів. Дослідження біоеквівалентності дозволяють зробити обґрунтовані

висновки про якість порівнюваних препаратів за меншим обсягом первинної інформації та у більш стислий термін. Проводяться здебільшого на здорових добровольцях.

На території Росії здійснюються клінічні дослідження всіх фаз. Більшість міжнародних клінічних досліджень та досліджень зарубіжних лікарських засобів відноситься до 3-ї фази, а у разі клінічних досліджень вітчизняних лікарських засобів значну їх частину становлять дослідження 4-ї фази.

У Росії за останні десять років склався спеціалізований ринок клінічних досліджень.Він добре структурований, тут працюють висококваліфіковані професіонали - лікарі-дослідники, науковці, організатори, менеджери та ін. статистики.

За період з жовтня 1998 р. до 1 січня 2005 р. було подано документи з проханням дозволити 1840 клінічних досліджень. У 1998-1999 роках. вітчизняні компанії становили вкрай незначну частку заявників, але починаючи з 2000 р. їхня роль помітно зросла: 2001 р. було 42%, 2002 р. - вже 63% заявників, 2003 р. - 45,5%. Серед зарубіжних країн-заявників є Швейцарія, США, Бельгія, Великобританія.

Об'єктом вивчення клінічних досліджень є лікарські засоби як вітчизняного, так і зарубіжного виробництва, сфера застосування яких зачіпає практично всі відомі розділи медицини. Найбільша кількість лікарських засобів застосовується для лікування серцево-судинних та онкологічних захворювань. Далі йдуть такі галузі, як психіатрія та неврологія, гастроентерологія, інфекційні хвороби.

Однією з тенденцій у розвитку сектора клінічних випробувань у нашій країні слід визнати швидке зростання числа КІ на біоеквівалентність препаратів-дженериків. Очевидно, що це відповідає особливостям російського фармацевтичного ринку: як відомо, він являє собою ринок відтворених препаратів.

Проведення клінічних випробувань у Росії регулюєтьсяКонституцією Російської Федерації,яка говорить, що «... ніхто не

може бути без добровільної згоди підданий медичним, науковим та іншим дослідам».

Деякі статті Федерального закону "Основи законодавства РФ про охорону здоров'я громадян"(від 22.07.1993 № 5487-1) визначають основи проведення КВ. Так, у статті 43 зазначено, що не дозволені до застосування, але перебувають на розгляді в установленому порядку лікарські засоби, можуть використовуватися на користь лікування пацієнта тільки після отримання його добровільної письмової згоди.

Федеральний Закон «Про лікарські засоби»№ 86-ФЗ має окремий розділ IX «Розробка, доклінічні та клінічні дослідження лікарських засобів» (статті 37-41). Тут зазначено порядок прийняття рішення про проведення КВ ЛЗ, правові основи проведення КВ та питання фінансування КВ, порядок їх проведення, права пацієнтів, що беруть участь у КВ.

Клінічні дослідження проводяться відповідно до Стандарту галузі ОСТ 42-511-99 «Правила проведення якісних клінічних випробувань у Російській Федерації»(затверджено МОЗ Росії 29 грудня 1998 р.) (Good Clinical Practice - GCP). Правила проведення якісних клінічних випробувань у Російській Федерації є етичний і науковий стандарт якості планування та проведення досліджень на людині, а також документального оформлення та подання їх результатів. Дотримання цих правил є гарантією достовірності результатів клінічних випробувань, безпеки, охорони прав та здоров'я піддослідних відповідно до основоположних принципів Гельсінської декларації. Вимоги цих Правил повинні дотримуватися під час проведення клінічних випробувань лікарських засобів, результати яких планується подати до дозвільних інстанцій.

GCP встановлюють вимоги до планування, проведення, документального оформлення та контролю клінічних досліджень, покликаних гарантувати захист прав, безпеку та охорону здоров'я осіб, які у них беруть участь, при проведенні яких не можна виключити небажаного впливу на безпеку та здоров'я людини, а також забезпечити достовірність та точність одержуваної у ході дослідження інформації. Правила є обов'язковими для виконання всіма учасниками клінічних досліджень лікарських засобів на території Російської Федерації.

З метою вдосконалення методичних основ проведення досліджень біоеквівалентності лікарських засобів, що є основним видом медико-біологічного контролю відтворених лікарських засобів, Міністерством охорони здоров'я та соціального розвитку Російської Федерації 10.08.2004 р. затверджено методичні вказівки "Проведення якісних клінічних досліджень біоеквівалентності лікарських засобів".

Згідно з нормативними документами, КІ ЛЗ проводятьсяу закладах охорони здоров'я, акредитованих федеральним органом виконавчої влади, до компетенції якого входить здійснення державного контролю та нагляду у сфері обігу лікарських засобів; він же складає та публікує перелік закладів охорони здоров'я, які мають право проводити клінічні дослідження лікарських засобів.

Правову основу проведення КВ ЛЗскладають рішення федерального органу виконавчої, до компетенції якого входить здійснення державного контролю та нагляду у сфері обігу лікарських засобів, про проведення КІ лікарського засобу та договір про його проведення. Рішення про проведення КВ ЛЗ приймається Федеральною службою з нагляду у сфері охорони здоров'я та соціального розвитку Російської Федерації відповідно до закону «Про лікарські засоби» та на підставі заяви, позитивного висновку комітету з етики при федеральному органі контролю якості лікарських засобів, звіту та висновку про доклінічні дослідженнях та інструкції з медичного застосування лікарського засобу.

За федерального органу контролю якості лікарських засобів створено Комітет з етики. Установа охорони здоров'я не розпочинає дослідження, допоки Комітет з етики не схвалить (в письмовому вигляді) форму письмової поінформованої згоди та інші матеріали, що надаються випробуваному або його законному представнику. Форма поінформованої згоди та інші матеріали можуть переглядатися протягом дослідження, якщо відкриваються обставини, здатні вплинути на згоду піддослідного. Нова редакція вищезазначеної документації в обов'язковому порядку проходить схвалення Комітету з етики, а факт доведення її до випробуваного має бути документально підтверджено.

Вперше у світовій практиці державний контроль за проведенням клінічних досліджень та дотриманням прав учасників експерименту було розроблено та здійснено у Пруссії. 29 жовтня 1900 р. Міністерство охорони здоров'я зобов'язало університетські клініки проводити клінічні експерименти за обов'язкової умови попереднього отримання пацієнтів письмової згоди. У 1930-ті роки. щодо прав людини ситуація у світі кардинально змінилася. У концтаборах для військовополонених у Німеччині, Японії експерименти на людях проводилися настільки масштабно, що згодом у кожному концтаборі навіть визначилася своя спеціалізація з медичних експериментів. Лише у 1947 р. міжнародний Військовий Трибунал повернувся до проблеми захисту прав людей, які беруть участь у проведенні клінічних досліджень. У процесі його роботи було вироблено перший міжнародний кодекс «Звід правил проведення експериментів на людях»,так званий Нюрнберзький кодекс.

У 1949 р. у Лондоні був прийнятий Міжнародний Кодекс Медичної Етики, який проголосив тезу про те, що «лікар повинен діяти лише на користь пацієнта, надаючи медичну допомогу, яка має покращувати фізичний та розумовий стан пацієнта», а Женевська конвенція Всесвітньої Асоціації Лікарів (1948) -1949 рр.), визначила обов'язок лікаря словами: «піклування про здоров'я мого пацієнта є моїм першим завданням».

Поворотним моментом у становленні етичної основи клінічних випробувань стало прийняття 18-ї Генеральної Асамблеєю Всесвітньої медичної асоціації в Гельсінкі в червні 1964 р. Гельсінської деклараціїВсесвітньої медичної асоціації, яка увібрала в себе весь світовий досвід етичного змісту біомедичних досліджень. З того часу Декларація неодноразово переглядалася, востаннє - в Единбурзі (Шотландія) у жовтні 2000 року.

У Гельсінській декларації записано, що біомедичні дослідження за участю людей повинні відповідати загальноприйнятим науковим принципам і ґрунтуватися на адекватно проведених лабораторних дослідженнях та експериментах на тваринах, а також достатньому знанні наукової літератури. Вони мають проводитися кваліфікованим персоналом під наглядом досвідченого лікаря. У всіх випадках відповідальність за пацієнта несе лікар, але не сам пацієнт, незважаючи на дану їм поінформовану згоду.

При будь-яких дослідженнях за участю людей як суб'єктів кожен потенційний учасник повинен бути відповідним чином поінформований про цілі, методи, очікувану користь дослідження та про пов'язані з ним ризики та незручності. Люди повинні бути поінформовані про те, що вони мають право утриматися від участі у дослідженні та можуть у будь-який час після його початку анулювати свою згоду та відмовитись від продовження дослідження. Потім лікар повинен отримати від суб'єкта вільно дану інформовану згоду письмово.

Іншим важливим документом, який визначає етичні норми проведення клінічних випробувань, стало «Міжнародний посібник з етики біомедичних досліджень із залученням людини»,ухвалена Радою Міжнародних організацій з медичної науки (CIOMS) (Женева, 1993 р.), яка містить рекомендації для дослідників, спонсорів, представників охорони здоров'я та етичних комітетів про те, як впроваджувати етичні стандарти в галузь медичних досліджень, а також етичні принципи щодо всіх осіб, включаючи пацієнтів, які беруть участь у клінічних дослідженнях.

Гельсінська декларація та «Міжнародний посібник з етики біомедичних досліджень із залученням людини» показують, як фундаментальні етичні принципи можуть бути ефективно застосовані в практиці медичних досліджень у всьому світі, при цьому враховуються різні особливості культур, релігій, традицій, соціальних та економічних умов, законів, адміністративних систем та інших ситуацій, які можуть мати місце у країнах з обмеженими ресурсами.

19 листопада 1996 р. Парламентською асамблеєю Ради Європи було прийнято «Конвенція про захист прав людини та людської гідності у зв'язку із застосуванням біології та медицини».Норми, закладені у Конвенції, мають як силу морального призову - кожна держава, що приєдналася до неї, бере він зобов'язання втілити «основні її становища у національному законодавстві». Відповідно до положень цієї Конвенції інтереси та благо окремої людини переважають інтереси суспільства і науки. Будь-яке медичне втручання, включаючи втручання з дослідницькими цілями, повинно здійснюватися відповідно до професійних вимог та стандартів. Випробовуваний зобов'язаний заздалегідь отримати відповідну інформацію про мету та характер втручання, а також про

його наслідки та ризики; його згода має бути добровільною. Медичне втручання щодо особи, яка не здатна дати на це згоду, може здійснюватися виключно у безпосередніх її інтересах. 25 січня 2005 р. було прийнято Додатковий протокол до Конвенції, що стосується біомедичних досліджень.

Для забезпечення гарантій дотримання прав випробуваних на даний час міжнародне співтовариство виробило ефективну систему громадського та державного контролю за забезпеченням прав та інтересів суб'єктів досліджень та етичності клінічних випробувань. Однією з основних ланок системи громадського контролю є діяльність незалежних етичних комітетів(ЕК).

Комітети з етики є сьогодні структурами, у полі зору яких схрещуються наукові інтереси, медичні факти та норми моралі та права. Комітети з етики здійснюють функції експертизи, консультування, рекомендацій, спонукання, оцінки, орієнтування у моральних та правових питаннях КІ. Етичні комітети відіграють вирішальну роль у визначенні того, що дослідження безпечне, проводиться сумлінно, що дотримуються права пацієнтів, які в ньому беруть участь, іншими словами, ці комітети гарантують суспільству, що кожне клінічне дослідження, що проводиться, відповідає етичним стандартам.

ЕК мають бути незалежні від дослідників і повинні отримувати матеріальну вигоду від проведених досліджень. Дослідник повинен отримати пораду, сприятливе відкликання або дозвіл комітету перед початком роботи. Комітет здійснює подальший контроль, може вносити поправки до протоколу та моніторувати хід та результати дослідження. Етичні комітети повинні мати повноваження заборонити проведення дослідження, припинити його проведення або просто відхилити або припинити дію виданого дозволу.

Основними засадами діяльності комітетів з етикипри здійсненні етичної експертизи КІ є незалежність, компетентність, відкритість, плюралізм, а також об'єктивність, конфіденційність, колегіальність.

ЕК мають бути незалежними від органів, що приймають рішення про проведення КВ, у тому числі від державних органів. Неодмінною умовою компетентності Комітету є висока кваліфікація та чітка робота його протокольної групи (або

секретаріату). Відкритість діяльності комітету з етики забезпечується прозорістю засад його роботи, регламенту тощо. Стандартні операційні процедури мають бути відкриті всім охочих ознайомитися з ними. Плюралізм комітету з етики гарантується різнорідністю професій, віку, статі, конфесій його членів. У процесі експертизи мають враховуватися права всіх учасників дослідження, зокрема не лише пацієнтів, а й лікарів. Дотримання конфіденційності потрібне щодо матеріалів КІ, осіб, які беруть участь у ньому.

Незалежний етичний комітет зазвичай створюється під егідою національного чи місцевого департаментів охорони здоров'я, на базі медичних установ чи інших національних, регіональних, місцевих представницьких органів – як громадське об'єднання без утворення юридичної особи.

Основними цілями роботи етичного комітетує захист прав та інтересів піддослідних та дослідників; неупереджена етична оцінка клінічних та доклінічних досліджень (випробувань); забезпечення проведення якісних клінічних та доклінічних досліджень (випробувань) відповідно до міжнародних норм; забезпечення впевненості громадськості у тому, що будуть гарантовані та дотримані всі етичні засади.

Для виконання зазначених цілей етичний комітет повинен вирішувати такі завдання: незалежно та об'єктивно оцінювати безпеку та недоторканність прав людини стосовно до випробуваних як на стадії планування, так і на стадії проведення дослідження (випробування); оцінювати відповідність дослідження гуманістичним та етичним нормам, доцільність проведення кожного дослідження (випробування), відповідність дослідників, технічних засобів, протоколу (програми) проведення дослідження, підбору суб'єктів дослідження, якості рандомізації правил проведення якісних клінічних випробувань; здійснювати контроль за дотриманням стандартів якості проведення клінічних досліджень для забезпечення достовірності та повноти даних.

Оцінка співвідношення ризику та користіє найважливішим етичним рішенням, яке приймає ЕК під час експертизи дослідницьких проектів. Для визначення розумності ризиків стосовно користі треба врахувати ряд факторів, причому кожен випадок слід розглядати індивідуально, приймати

до уваги особливості випробуваних, що у дослідженні (діти, вагітні жінки, невиліковні хворі).

Для проведення оцінки ризиків та очікуваної користі ЕК повинен переконатися, що:

Необхідні дані неможливо отримати без залучення до дослідження людей;

Дослідження раціонально сплановано з урахуванням мінімізації дискомфорту та інвазивних процедур для випробуваних;

Дослідження служить отриманню важливих результатів, спрямованих на вдосконалення діагностики та лікування або сприяють узагальненню та систематизації даних про захворювання;

Дослідження базується на результатах лабораторних даних та експериментів на тваринах, поглибленому знанні історії проблеми, а очікувані результати лише підтвердять його обґрунтованість;

Очікувана користь від дослідження перевищує потенційний ризик, а потенційний ризик мінімальний, тобто. не більшим, ніж при виконанні звичайних лікувальних та діагностичних процедур при даній патології;

Дослідник має достатню інформацію про передбачуваність будь-яких можливих несприятливих наслідків дослідження;

Випробуваним та їхнім законним представникам надано всю інформацію, необхідну отримання їх усвідомленого і добровільного згоди.

Клінічні дослідження повинні здійснюватися відповідно до положень міжнародних та державних законодавчих документів, що гарантують захист прав випробуваного.

Записані в Конвенції про захист прав людини положення стоять на варті гідності та індивідуальної цілісності людини та гарантують кожному без винятку дотримання недоторканності особистості та інших прав та основних свобод у зв'язку із застосуванням досягнень біології та медицини, у тому числі в галузі трансплантології, генетики, психіатрії та ін.

Жодне дослідження на людині не може бути проведене без одночасного дотримання всіх перерахованих умов:

Немає альтернативних методів дослідження, порівнянних за своєю ефективності;

Ризик, якому може бути підданий випробуваний, не перевищує потенційної вигоди від цього дослідження;

Проект запропонованого дослідження було затверджено компетентним органом після проведення незалежної експертизи наукової обґрунтованості проведення даного дослідження, включаючи важливість його мети та багатостороннього розгляду його прийнятності з етичної точки зору;

Особа, яка виступає як випробуваний, поінформована про наявні в нього права та гарантії, передбачені законом;

Отримано письмову поінформовану згоду на проведення експерименту, яка може бути безперешкодно відкликана будь-якої миті.

В «Основах законодавства РФ про охорону здоров'я громадян» та у ФЗ «Про лікарські засоби» закріплено положення, що будь-яке біомедичне дослідження із залученням людини як об'єкт має проводитися тільки після отримання письмової згоди громадянина. Людина може бути змушений до участі у біомедичному дослідженні.

При отриманні згодина біомедичне дослідження громадянину має бути надана інформація:

1) про лікарський засіб та сутність його клінічних досліджень;

2) про очікувану ефективність, про безпеку лікарського засобу, ступінь ризику для пацієнта;

3) про дії пацієнта у разі непередбачених ефектів впливу лікарського засобу на стан його здоров'я;

4) про умови страхування здоров'я пацієнта.

Пацієнт має право відмовитися від участі у клінічних дослідженнях на будь-якій стадії їх проведення.

Інформація про дослідження має бути доведена до пацієнта у доступній та зрозумілій формі. Дослідник або його співробітник зобов'язані до отримання поінформованої згоди дати випробуваному або його представнику достатньо часу для ухвалення рішення про участь у дослідженні та надати можливість отримати детальну інформацію про випробування.

Інформована згода (згода поінформованого пацієнта) гарантує, що майбутні піддослідні розуміють характер дослідження та можуть зі знанням справи та добровільно прийняти рішення

про свою участь чи неучасть. Ця гарантія захищає всі сторони: як випробуваного, до самостійності якого проявляється повага, і дослідника, який інакше входить у суперечність із законом. Інформована згода є однією з головних етичних вимог до досліджень за участю людей. Воно відбиває фундаментальний принцип поваги до особистості. До елементів поінформованої згоди належать повне розкриття інформації, адекватне розуміння та добровільний вибір. До медичних досліджень можуть залучатись різні групи населення, але забороняється проведення клінічних досліджень лікарських засобів на:

1) неповнолітніх, які мають батьків;

2) вагітних жінок, за винятком випадків, коли проводяться клінічні дослідження лікарських засобів, призначених для вагітних жінок і коли повністю виключено ризик заподіяння шкоди вагітній жінці та плоду;

3) особах, які відбувають покарання у місцях позбавлення волі, а також на тих, хто перебуває під вартою у слідчих ізоляторах, без їх письмової поінформованої згоди.

Допускаються клінічні дослідження лікарських засобів на неповнолітніх тільки тоді, коли досліджуваний засіб призначається виключно для лікування дитячих хвороб або метою клінічних випробувань є отримання даних про найкраще дозування препарату для лікування неповнолітніх. У разі клінічним дослідженням на дітях мають передувати аналогічні випробування на повнолітніх. У ст. 43 Основ законодавства РФ «про охорону здоров'я громадян» зазначено: «Не дозволені до застосування, але перебувають на розгляді в установленому порядку методи діагностики, лікування та лікарські засоби можуть використовуватися для лікування осіб, які не досягли віку 15 років, лише за безпосередньої загрози їх життю та за письмовою згодою їх законних представників». Інформація про дослідження повинна бути передана дітям мовою, доступною для їхнього розуміння з урахуванням віку. Підписана поінформована згода може бути отримана від дітей, які досягли відповідного віку (з 14 років, що визначається законодавством та етичними комітетами).

Допускаються клінічні випробування препаратів, призначених для лікування психічних захворювань, на особах із психічними захворюваннями та визнаних недієздатними в порядку,

встановленому Законом Російської Федерації №3185-1 від 02.07.1992 р. «Про психіатричну допомогу та гарантії прав громадян при її наданні». Клінічні дослідження лікарських засобів у разі проводяться за наявності письмової згоди законних представників зазначених осіб.

Клінічні випробування

Клінічне дослідження- наукове дослідження ефективності, безпеки та переносимості медичної продукції (у тому числі лікарських засобів) у людей. Стандарт з належної клінічної практики вказує повним синонімом цього терміна термін клінічне випробуванняякий, однак, менш кращий через етичні міркування.

У охороні здоров'я клінічні випробуванняпроводяться для того, щоб зібрати дані щодо безпеки та ефективності для нових лікарських препаратів або пристроїв. Подібні випробування проводяться тільки після того, як зібрано відповідну інформацію про якість продукту, про його доклінічну безпеку, а відповідний орган охорони здоров'я/Етичний Комітет тієї країни, де проводиться це клінічне випробування, дав дозвіл.

Залежно від типу такого продукту та стадії його розробки, дослідники зараховують здорових добровольців та/або хворих на початку в невеликі пілотні, "пристрілювальні" дослідження, за якими йдуть більші дослідження на хворих, часто порівнюючи цей новий продукт із вже призначеним лікуванням. У міру того, як збираються позитивні дані з безпеки та ефективності, кількість хворих типово збільшується. За своїм розміром клінічні випробування можуть змінюватись від єдиного центру в одній країні до багатоцентрових випробувань, що охоплюють центри в багатьох країнах.

Необхідність клінічних досліджень

Кожен новий медичний продукт (лікарський засіб, апарат) має пройти клінічні випробування. Особливу увагу клінічним випробуванням стали приділяти наприкінці XX століття у зв'язку з розробкою концепції доказової медицини.

Уповноважені органи контролю

У більшості країн світу міністерства охорони здоров'я мають спеціальні відділи, які відповідають за перевірку результатів клінічних досліджень, що проводяться за новими препаратами, та видачу дозволів на надходження медичного продукту (препарату, апарату) до мережі аптек.

В США

Наприклад, у Сполучених Штатах, таким відділом є Food and Drug Administration (

В Росії

У Росії функції нагляду за клінічними дослідженнями, що проводяться на території Росії, здійснює Федеральна служба з нагляду у сфері охорони здоров'я та соціального розвитку (Росздравнагляд РФ).

З початку ери клінічних досліджень (КІ) на початку 1990-х кількість досліджень, які проводяться на території Росії, неухильно зростає рік у рік. Це особливо помітно на прикладі міжнародних багатоцентрових клінічних досліджень (ММКІ), кількість яких за останні десять років зросла майже вп'ятеро - з 75 у 1997 році до 369 у 2007 році. Частка ММКІ в загальному обсязі КІ в Росії також зростає, якщо десять років тому вони становили всього 36%, то в 2007 році їх частка зросла до 66% від загальної кількості КІ. Це є важливим позитивним індикатором «здоров'я» ринку, що відображає високий ступінь довіри іноземних спонсорів до Росії як до ринку КІ, що розвивається.

Дані, отримані з російських дослідницьких центрів, безумовно, приймаються іноземними регуляторними органами при реєстрації нових препаратів. Це стосується і американського Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (Food and Drug Administration, FDA), і до європейського Агентства з оцінки лікарських засобів (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA). Так, наприклад, шість із 19 нових молекулярних субстанцій, схвалених FDA у 2007 році, проходили КІ за участю російських дослідницьких центрів.

Іншим важливим чинником збільшення числа ММКІ у Росії є зростання її комерційної привабливості для іноземних спонсорів. Темпи зростання роздрібного комерційного ринку Росії втричі-вчетверо перевищують темпи зростання фармринків країн Європи чи США. У 2007 році в Росії зростання склало 16,5%, а абсолютний обсяг продажів усієї лікарської продукції досяг 7,8 мільярдів доларів США. Ця тенденція збережеться в майбутньому завдяки платоспроможному попиту населення, який, за прогнозами фахівців Міністерства економіки та розвитку торгівлі, стабільно зростатиме протягом найближчих восьми років. Це дає підстави припускати, що якщо спільними зусиллями учасників ринку Росія зможе наблизитися до загальноєвропейських термінів отримання дозволів на проведення КІ, то з її гарним набором пацієнтів та подальшою стабілізацією політичного та регуляторного клімату вона незабаром стане одним із провідних світових ринків клінічних досліджень.

У 2007 році Росздравнадзором РФ було видано 563 дозволи на всі види клінічних досліджень, що на 11% більше, ніж у 2006 році. Зростання показників, в основному, слід віднести на рахунок збільшення кількості міжнародних багатоцентрових клінічних досліджень (ММКД) (на 14%) і локально проведених клінічних досліджень (зростання на 18% за рік). За прогнозами компанії Synergy Research Group, що веде щоквартальний моніторинг ринку клінічних досліджень у Росії (Помаранчева книга), у 2008 році кількість нових досліджень коливатиметься на рівні 650, а до 2012 року воно досягне тисячі нових КВ на рік.

Практика контролю в інших країнах

В інших країнах існують такі установи.

Міжнародні вимоги

Основою проведення клінічних досліджень (випробувань) є документ міжнародної організації Міжнародної конференції з гармонізації (МКГ). Цей документ називається "Guideline for Good Clinical Practice" ("Опис стандарту GCP"; Good Clinical Practice перекладається як "Належна клінічна практика").

Зазвичай, крім лікарів, у галузі клінічних досліджень працюють й інші фахівці із клінічних досліджень.

Клінічні дослідження повинні проводитися відповідно до основоположних етичних принципів Гельсінської декларації, стандарту GCP та чинних нормативних вимог. До початку клінічного дослідження має бути проведена оцінка співвідношення передбачуваного ризику з очікуваною користю для випробуваного та суспільства. На чільне місце ставиться принцип пріоритету прав, безпеки і здоров'я випробуваного над інтересами науки і суспільства. Випробовуваний може бути включений у дослідження тільки на підставі добровільної поінформованої згоди(ІВ), одержаного після детального ознайомлення з матеріалами дослідження. Ця згода засвідчується підписом пацієнта (випробуваного, волонтера).

Клінічне дослідження має бути науково обґрунтовано, докладно та ясно описане у протоколі дослідження. Оцінка співвідношення ризиків та користі, а також розгляд та схвалення протоколу дослідження та іншої документації, пов'язаної з проведенням клінічних досліджень, входять до обов'язків Експертної Ради Організації/Незалежного Етичного Комітету (ЕСО/НЕК). Після схвалення від ЕСО/НЕК можна приступати до проведення клінічного дослідження.

Види клінічних досліджень

ПілотнеДослідження призначене для отримання попередніх даних, важливих для планування подальших етапів дослідження (визначення можливості проведення дослідження у більшої кількості піддослідних, розміру вибірки в майбутньому дослідженні, необхідної потужності дослідження тощо).

Рандомізованеклінічне дослідження, в якому пацієнти розподіляються за групами лікування випадковим чином (процедура рандомізації) та мають однакову можливість отримати досліджуваний чи контрольний препарат (препарат порівняння чи плацебо). У нерандомізованому дослідженні процедура рандомізації не проводиться.

Контрольоване(Іноді використовується синонім «порівняльне») клінічне дослідження, в якому досліджуваний лікарський засіб, ефективність та безпека якого до кінця ще не вивчені, порівнюють з препаратом, ефективність та безпека якого добре відомі (препарат порівняння). Це може бути плацебо (плацебо-контрольоване випробування), стандартна терапія або відсутність лікування взагалі. У неконтрольованому (незрівняльному) дослідженні група контролю/порівняння (група досліджуваних, які приймають препарат порівняння) не використовується. У більш широкому значенні під контрольованим дослідженням мається на увазі всяке дослідження, в якому контролюються (по можливості мінімізуються або виключаються) потенційні джерела систематичних помилок (тобто воно проводиться у суворій відповідності до протоколу, моніторується тощо).

При проведенні паралельнихдосліджень випробувані в різних групах отримують або тільки лікарський засіб, що вивчається, або тільки препарат порівняння / плацебо. У перехреснихдослідженнях кожен пацієнт отримує обидва порівнювані препарати, як правило, у випадковій послідовності.

Дослідження може бути відкритим, коли всі учасники дослідження знають, який препарат отримує пацієнт, та сліпим(замаскованим), коли одна (просте сліпе дослідження) або кілька сторін, які беруть участь у дослідженні (подвійне сліпе, потрійне сліпе або повне сліпе дослідження) тримаються у невіданні щодо розподілу пацієнтів за групами лікування.

Проспективнедослідження проводиться з розподілом учасників на групи, які будуть або не отримуватимуть досліджуваний лікарський засіб до того, як настали результати. На відміну від нього, в ретроспективному (історичному) дослідженні вивчаються результати проведених раніше клінічних досліджень, тобто настають до того, як розпочато дослідження.

Залежно від кількості дослідницьких центрів, у яких проводиться дослідження відповідно до єдиного протоколу, дослідження бувають одноцентровимиі багатоцентровими. Якщо дослідження проводиться у кількох країнах, його називають міжнародним.

У паралельномуДослідження порівнюють дві або більше групи піддослідних, одна або більше з яких отримують досліджуваний препарат, а одна група є контрольною. У деяких паралельних дослідженнях порівнюють різні види лікування без включення контрольної групи. (Такий дизайн називають дизайном незалежних груп).

Когортнедослідження - це обсерваційне дослідження, у якому виділену групу людей (когорту) спостерігають протягом деякого часу. Виходи у піддослідних у різних підгрупах даної когорти, тих хто піддавався чи піддавався (чи піддавався по-різному) лікуванню досліджуваним препаратом порівнюються. У проспективному когортномуДослідженні когорти складають у теперішньому та спостерігають їх у майбутньому. У ретроспективному (або історичному) когортному дослідженні когорту підбирають за архівними записами та простежують їх результати з того моменту до теперішнього часу. Когортні дослідження (cohort trials) не використовуються для тестування ліків, скоріше для визначення ризику факторів впливу, які неможливо чи не етично контролювати (паління, зайва вага тощо).

У дослідженні випадок-контроль(Синонім: дослідження подібних випадків) порівнюють людей з певним захворюванням або наслідками («випадок») з людьми з цієї ж популяції, які не страждають на дане захворювання, або у яких не спостерігався даний результат («контроль»), з метою виявлення зв'язку між наслідком і попередньому впливу певних ризиків. факторів. У дослідженні серії випадків спостерігають кілька індивідуумів, які зазвичай отримують однакове лікування, без використання контрольної групи. В описі випадку (синоніми: випадок із практики, історія захворювання, опис одиничного випадку) ведеться дослідження лікування та результату в однієї людини.

Подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване випробування- спосіб випробування медичного препарату (або лікувальної методики), при якому враховується та виключається з результатів вплив на пацієнта як невідомих факторів, так і факторів психологічного впливу. Метою випробування є перевірка дії лише препарату (або методики) та більше нічого.

При випробуванні медичного препарату або методики, експериментатори зазвичай не мають достатньо часу і можливостей, щоб достовірно встановити, чи робить випробувана методика достатній ефект, тому використовуються статистичні методи в обмеженому клінічному випробуванні. Багато хвороб дуже важкі у лікуванні і лікарям доводиться боротися за кожен крок до одужання. Тому при випробуванні проводиться спостереження за безліччю симптомів хвороби і за тим, як вони змінюються при дії.

Злий жарт може зіграти той факт, що багато симптомів не жорстко пов'язані з хворобою. Вони не однозначні для різних людей і схильні до впливу з боку психіки навіть окремої людини: під впливом добрих слів лікаря та/або впевненості лікаря, ступеня оптимізму пацієнта, симптоми та самопочуття можуть покращитися, нерідко підвищуються об'єктивні показники імунітету. Можливий також варіант, коли реального покращення не буде, але суб'єктивна якість життя підвищиться. На симптоми можуть вплинути невраховані фактори, такі як раса пацієнта, його вік, стать та ін., що також говоритиме не про дію досліджуваного препарату, а про щось інше.

Для відсікання цих та інших ефектів, що змащують вплив лікувальної методики, використовуються наступні прийоми:

• дослідження робиться плацебо-контрольованим. Тобто пацієнти поділяються на дві групи, одна – основна – отримує досліджувані ліки, а іншій, контрольній групі дається плацебо – пустушка.

• дослідження робиться сліпим(англ. single blind). Тобто пацієнти не здогадуються, що деякі з них отримують не досліджувані нові ліки, а плацебо. У результаті хворі із групи плацебо також думають, що проходять лікування, хоча насправді отримують пустушку. Тому позитивна динаміка від ефекту плацебо має місце в обох групах і при порівнянні.

У подвійний сліпий(double blind) Дослідженні не лише пацієнти, а й лікарі та медсестри, що дають пацієнтам ліки, і навіть керівництво клініки, самі не знають, що вони їм дають – чи справді досліджувані ліки чи плацебо. Цим виключається позитивний вплив від впевненості з боку лікарів, керівництва клініки та медперсоналу.

Глава 3. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Глава 3. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Появі нових ЛЗ передує тривалий цикл досліджень, завдання яких – довести ефективність та безпеку нового препарату. Принципи доклінічних досліджень на лабораторних тварин були розроблені оптимально, але в 1930-х роках стало ясно, що результати, отримані в експерименті на тваринах, не можна безпосередньо переносити на людину.

Перші клінічні дослідження у людини були проведені на початку 1930-х років (1931 р. - перше рандомізоване сліпе дослідження санокризину ** 3, 1933 р. - перше плацебоконтрольоване дослідження у хворих зі стенокардією). В даний час у всьому світі проведено кілька сотень тисяч клінічних досліджень (по 30 000-40 000 на рік). Появі кожного нового препарату передує в середньому 80 різних досліджень за участю понад 5000 пацієнтів. Це суттєво подовжує період розробки нових препаратів (у середньому 14,9 року) і потребує значних витрат: лише на клінічні дослідження компанії-виробники витрачають у середньому 900 млн дол. Проте лише проведення клінічних досліджень гарантує отримання точної та достовірної інформації про безпеку та ефективність нового препарату.

Відповідно до міжнародного керівництва з Якісної клінічної практики (міжнародний стандарт проведення клінічних досліджень: ICH/GCP), під клінічним дослідженнямрозуміють «вивчення безпеки та/або ефективності досліджуваного препарату у людини, спрямоване на виявлення або підтвердження клінічних, бажаних фармакодинамічних властивостей досліджуваного препарату та/або проведене з метою виявлення його побічних ефектів та/або з метою вивчення його всмоктування, розподілу, біотрансформації та виведення» .

Ціль клінічного дослідження- отримання достовірних даних про ефективність та безпеку препарату, не піддаючи

при цьому пацієнтів (суб'єктів дослідження) є необґрунтованим ризиком. Більш конкретно дослідження може ставити за мету вивчення фармакологічної дії препарату на людину, встановлення терапевтичної (лікувальної) ефективності або підтвердження ефективності в порівнянні з іншими ЛЗ, а також визначення терапевтичного застосування - тієї ніші, яку може займати даний препарат у сучасній фармакотерапії. Крім того, дослідження може бути етапом підготовки препарату до реєстрації, сприяти просування ринку вже зареєстрованого препарату або бути інструментом вирішення наукових проблем.

3.1. СТАНДАРТИ В ОБЛАСТІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

До появи єдиних стандартів клінічних досліджень хворі, які отримували нові ЛЗ, часто наражалися на серйозний ризик, пов'язаний з прийомом недостатньо ефективних і небезпечних препаратів. Наприклад, на початку ХХ ст. у ряді країн героїн використовували як засіб для лікування кашлю; в 1937 р. у США кілька десятків дітей загинули після прийому сиропу парацетамолу, до складу якого входив токсичний етиленглі-кіль *; а у 1960-х роках у Німеччині та Великобританії у жінок, які приймали під час вагітності талідомід*, народилося близько 10 000 дітей із серйозними аномаліями розвитку кінцівок. Неправильне планування досліджень, помилки в аналізі результатів та відверті фальсифікації стали причиною низки інших гуманітарних катастроф, що поставило питання про законодавчий захист інтересів хворих, які беруть участь у дослідженнях, та потенційних споживачів ЛЗ.

Сьогодні потенційний ризик призначення нових ЛЗ істотно нижчий, оскільки державні органи, що дають своє схвалення на їх використання, мають можливість оцінити результати застосування нового препарату у тисяч хворих під час клінічних досліджень, виконаних за єдиним стандартом.

В даний час всі клінічні дослідження проводять за єдиним міжнародним стандартом, що отримав назву GCP , який був розроблений Адміністрацією з контролю за лікарем-

ними засобами та харчовими продукціями уряду США, ВООЗ та Євросоюзом у 1980-1990-х роках. Стандарт GCP регламентує планування та проведення клінічних досліджень, а також передбачає багатоступеневий контроль безпеки пацієнтів та точність отриманих даних.

У стандарті GCP враховано етичні вимоги до проведення наукових досліджень за участю людини, сформульовані Гельсінською декларацією Всесвітньої медичної асоціації«Рекомендації для лікарів, які займаються біомедичними дослідженнями за участю людей». Зокрема, участь у клінічних дослідженнях може бути лише добровільною, в ході досліджень хворі не повинні отримувати грошову винагороду. Підписуючи свою згоду стати учасником дослідження, пацієнт отримує точну та детальну інформацію про можливий ризик для свого здоров'я. Крім того, хворий може припинити свою участь у дослідженні будь-якої миті без пояснення причин.

Клінічна фармакологія, що вивчає фармакокінетику та фар-макодинаміку ЛЗ безпосередньо у хворої людини, мала велике значення при створенні стандартів GCP та всієї сучасної концепції клінічних досліджень ЛЗ.

Положення міжнародного стандарту ICH GCP знайшли відображення у Федеральний закон «Про обіг лікарських засобів»(№ 61-ФЗ від 12.04.2010 р.) та Державний стандарт «Належна клінічна практика»(ГОСТ Р 52379-2005), яким виконуються клінічні дослідження ЛЗ нашій країні. Таким чином, існує юридична підстава для взаємного визнання результатів клінічних досліджень різними країнами, а також проведення великих міжнародних клінічних досліджень.

3.2. ПЛАНУВАННЯ І ПРОВЕДЕННЯ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Планування клінічного дослідження включає кілька етапів.

Визначення дослідницького питання. Наприклад, чи справді препарат X достовірно знижує АТ у хворих на АГ або чи справді препарат X здатний знижувати АТ більш ефективно, ніж препарат Y. Дослідження, як правило, має один основний і кілька додаткових дослідницьких

питань, наприклад: чи може препарат Z знижувати смертність хворих на АГ (основне питання), як препарат Z при цьому впливає на частоту госпіталізацій, яка частина хворих з помірною гіпертензією, у яких препарат Z здатний надійно контролювати рівень АТ (додаткові питання). Дослідницьке питання відображає припущення, з якого виходять дослідники (Гіпотезу дослідження);у нашому прикладі гіпотеза полягає в тому, що препарат Z, маючи здатність знижувати АТ, може зменшувати ризик пов'язаних з артеріальною гіпертензією ускладнень, захворювань і, отже, дозволяє зменшити частоту летальних наслідків.

Вибір дослідження дизайну. Дослідження може включати кілька груп порівняння (препарат А і плацебо або препарат А і препарат B). Дослідження, в яких немає групи порівняння, не дають змоги отримати достовірну інформацію про дію ЛЗ, і нині такі дослідження практично не проводять.

Визначення обсягу вибірки. Автори протоколу повинні передбачити, яка саме кількість хворих буде потрібна для доказу вихідної гіпотези (величину обсягу вибірки розраховують математично на підставі законів статистики). У дослідження можна включати від кількох десятків (у тому випадку, коли ефект препарату значно виражений) до 30 000-50 000 пацієнтів (якщо ефект препарату менш виражений).

Визначення тривалості дослідження. Тривалість дослідження залежить від часу настання ефекту. Наприклад, бронхолітики покращують стан хворих на бронхіальну астму вже через кілька хвилин після їх прийому, а зареєструвати позитивну дію інгаляційних глюкокортикоїдів у цих хворих можна лише через кілька тижнів. Крім того, низка досліджень потребує спостереження за порівняно рідкісними подіями: якщо очікується, що досліджуваний препарат здатний знизити кількість загострень захворювання, для підтвердження цього ефекту необхідне тривале спостереження. У сучасних дослідженнях терміни спостереження становлять від кількох годин до 5-7 років.

Вибір популяції хворих. Для потрапляння у дослідження хворих із певними характеристиками розробники створюють чіткі критерії. Вони передбачають вік, стать, тривалість та тяжкість захворювання, характер попереднього

лікування, супутні захворювання, які можуть вплинути на оцінку ефекту ЛЗ. Критерії включення повинні забезпечити однорідність пацієнтів. Наприклад, якщо до дослідження з АГ будуть одночасно включені хворі з легкою (прикордонною) гіпертензією та хворі з дуже високими значеннями АТ, досліджуваний препарат впливатиме на цих пацієнтів по-різному, що ускладнить отримання надійних результатів. Крім того, у дослідження зазвичай не включають вагітних та осіб з тяжкими захворюваннями, що негативно впливають на загальний стан та прогноз хворого.

Методи оцінки ефективності лікування. Розробники повинні вибрати індикатори ефективності препарату, у нашому прикладі слід уточнити, як саме буде оцінено гіпотензивний ефект шляхом одноразового вимірювання АТ; шляхом обчислення середньодобової величини АТ; ефективність лікування буде оцінена за впливом на якість життя хворого або за здатністю ЛЗ запобігати проявам ускладнень АГ.

Методи оцінки безпеки. Слід передбачити заходи щодо оцінки безпеки лікування та способи реєстрації НЛР досліджуваних препаратів.

Етап планування завершується написанням протоколу - основного документа, що передбачає порядок проведення дослідження та всі дослідницькі процедури. Таким чином, протокол дослідження«описує завдання, методологію, статистичні аспекти та організацію дослідження». Протокол надають для ознайомлення до державних регуляторних органів та незалежного етичного комітету, без схвалення яких не можна приступити до виконання дослідження. Внутрішній (моніторинг) та зовнішній (аудит) контроль за проведенням дослідження оцінює насамперед відповідність дій дослідників процедурі, описаній у протоколі.

Включення пацієнтів у дослідження- Суто добровільне. Обов'язкова умова включення – ознайомлення пацієнта з можливим ризиком та користю, яку він може отримати з участі у дослідженні, а також підписання ним поінформованої згоди.Правила ICH GCP не допускають використання матеріальних стимулів для залучення хворих до участі у дослідженні (виняток роблять для здорових волонтерів, які залучаються для дослідження фармакокінетики або біоеквівалентності ЛЗ). Хворий повинен відповідати критеріям включення/виключення. Зазвичай

не допускають участь у дослідженнях вагітних, матерів-годувальниць, хворих, у яких може бути змінена фармакокінетика досліджуваного препарату, хворих на алкоголізм або наркоманію. Неприпустиме включення до дослідження недієздатних пацієнтів без згоди піклувальників, військовослужбовців, ув'язнених, осіб з алергією на досліджуваний препарат чи хворих, які одночасно беруть участь в іншому дослідженні. Хворий має право припинити свою участь у дослідженні будь-якої миті без пояснення причин.

Дизайн дослідження.Дослідження, в ході яких усі пацієнти отримують однакове лікування, в даний час практично не проводять через низьку доказовість результатів. Найбільш поширене порівняльне дослідження у паралельних групах (група втручання та група контролю). Для контролю можна використовувати плацебо (плацебоконтрольоване дослідження) чи інший активний препарат.

Дослідження з порівняльним дизайном вимагають рандомізації- розподілу учасників на дослідну та контрольну групи випадковим чином, що дозволяє звести до мінімуму систематичну помилку та упередженість. Дослідник в принципі може отримати доступ до інформації про те, яке ЛЗ отримує хворий (це може знадобитися у разі серйозних небажаних реакцій), але в цьому випадку пацієнта необхідно виключити з дослідження.

Індивідуальна реєстраційна картка.Під індивідуальною реєстраційною карткою розуміють «друкований, оптичний або електронний документ, створений для реєстрації всієї інформації, що вимагається в протоколі, про кожного суб'єкта дослідження». З індивідуальної реєстраційної карти створюють базу даних дослідження щодо статистичної обробки результатів.

3.3. ФАЗИ КЛІНІЧНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

І виробник, і суспільство зацікавлені в отриманні якомога більш точної та повної інформації про клінічну фармакологію, терапевтичну ефективність та безпеку нового ЛЗ у ході досліджень, що передують реєстрації. Підготовка

реєстраційне досьє неможливе без відповіді на ці питання. Через цю реєстрацію нового ЛЗ передують кілька десятків різних досліджень, причому з кожним роком збільшується як кількість досліджень, і кількість їх учасників, а загальний цикл досліджень нового ЛЗ зазвичай перевищує 10 років. Таким чином, розробка нових ЛЗ можлива лише у великих фармацевтичних компаніях, а загальна вартість дослідницького проекту в середньому перевищує 900 млн. дол.

Перші, доклінічні дослідження починаються невдовзі після синтезу нової, потенційно ефективної молекули. Їх суть полягає у перевірці гіпотези про передбачувану фармакологічну дію нової сполуки. Паралельно вивчають токсичність сполуки, її онкогенну та тератогенну дію. Всі ці дослідження виконують на лабораторних тваринах, а їхня загальна тривалість становить 5-6 років. Внаслідок такої роботи з 5-10 тис. нових сполук відбирають приблизно 250.

Власне клінічні дослідження умовно поділяють на чотири періоди чи фази.

І фазу клінічних досліджень,зазвичай проводять на 28-30 здорових добровольцях. Мета цього етапу - отримання відомостей про переносимість, фармакокінетику та фармакодинаміку нового ЛЗ, уточнення режиму дозування та отримання даних щодо безпеки препарату. Вивчення терапевтичної дії препарату у цій фазі необов'язкове, оскільки у здорових добровольців ряд клінічно важливих властивостей нового ЛЗ зазвичай не спостерігають.

Дослідження I фази починають з вивчення безпеки та фармакокінетики одноразової дози, при виборі якої використовують дані, отримані на біологічних моделях. Надалі вивчають фармакокінетику препарату при багаторазовому призначенні, екскрецію та метаболізм нового ЛЗ (порядок кінетичних процесів), його розподіл у рідинах, тканинах організму, фармакодинаміку. Зазвичай усі ці дослідження проводять для різних доз, лікарських форм та шляхів введення. У ході I фази досліджень можна також оцінювати вплив на фармакокінетику та фармакодинаміку нового препарату інших ЛЗ, функціонального стану організму, прийому їжі тощо.

Важливою метою I фази клінічних випробувань вважають виявлення потенційної токсичності та НЛР, але ці дослідження нетривалі і їх проводять у обмеженої кількості учасників, отже, в ході цієї фази вдається виявити лише найбільше

часті та виражені небажані явища, пов'язані із застосуванням нового ЛЗ.

У ряді випадків (онкологічні препарати, препарати для терапії ВІЛ-інфекції) дослідження І фази можна проводити у хворих. Це дозволяє прискорити створення нового препарату і не наражати добровольців на необґрунтований ризик, хоча такий підхід можна розглядати швидше як виняток.

Дослідження I фазидозволяють:

Оцінити переносимість та безпеку нового препарату;

У ряді випадків отримати уявлення про його фармакокінетику (у здорових людей, що природно має обмежене значення);

Визначити основні фармакокінетичні константи (C max ,

C1);

Порівняти фармакокінетику нового препарату при використанні різних лікарських форм, шляхів та способів призначення.

Дослідження ІІ фази- Перші дослідження у хворих. Обсяг цих досліджень значно більший, ніж у I фазі: 100-200 пацієнтів (іноді до 500). У II фазі уточнюють ефективність та безпеку нового препарату, а також діапазон доз для лікування хворих. Ці дослідження дають інформацію переважно про фармакодинаміку нового ЛЗ. Обов'язковими умовами проведення досліджень ІІ фази вважають порівняльний дизайн та включення контрольної групи (що нехарактерно для досліджень І фази).

Дослідження ІІІ фазипланують для великої кількості пацієнтів (до 10 000 чоловік і більше), а умови їхнього проведення максимально наближені до звичайних умов лікування певних захворювань. Дослідження цієї фази (як правило, це кілька паралельно або послідовно проведених досліджень) великі (повномасштабні), рандомізовані та порівняльні. Предметом вивчення стає як фармакодинаміка нового ЛЗ, а й його клінічна ефективність 1 .

1 Наприклад, мета дослідження нового гіпотензивного препарату в І-ІІ фазі – довести його здатність знижувати АТ, а при дослідженні ІІІ фази метою стає вивчення впливу ЛЗ на АГ. У разі разом із зниженням АТ з'являються інші точки оцінки ефекту, зокрема зниження смертності від серцево-судинних захворювань, профілактика ускладнень АГ, підвищення якості життя хворих тощо.

У III фазі досліджень препарат порівнюють з ефективності та безпеки з плацебо (плацебоконтрольоване дослідження) або/і з іншим маркерним препаратом (ЛЗ, що зазвичай використовується в даній клінічній ситуації і має добре відомі лікувальні властивості).

Подання компанією-розробником заявки на реєстрацію ЛЗ не означає завершення досліджень. Дослідження III фази, виконані до подачі заявки, називають дослідженнями Ша фази, а після подачі заявки – Шб фази. Останні проводять для отримання більш повної інформації про клінічну та фармакоекономічну ефективність ЛЗ. Такі дослідження можуть розширити показання до призначення нового ЛЗ. Ініціатором додаткових досліджень можуть стати державні органи, які відповідають за процес реєстрації, якщо результати попередніх досліджень не дозволяють однозначно висловитися про властивості та безпеку нового ЛЗ.

Результати досліджень III фази стають визначальними після ухвалення рішення про реєстрацію нового ЛЗ. Таке рішення може бути прийняте, якщо препарат:

Більш ефективний, ніж відомі ЛЗ аналогічної дії;

Має ефекти, які не властиві існуючим препаратам;

Має більш вигідну лікарську форму;

Більш вигідний у фармакоекономічному відношенні або дозволяє використовувати простіші методи лікування;

Має переваги при сумісному застосуванні з іншими ЛЗ;

Має простіший спосіб застосування.

Дослідження IV фази.Конкуренція з новими препаратами змушує продовжувати дослідження та після реєстрації нового ЛЗ (постмаркетингові дослідження) для підтвердження ефективності препарату та його місця у фармакотерапії. Крім того, дослідження IV фази дозволяють відповісти на деякі питання, що виникають в ході застосування ЛЗ (оптимальна тривалість лікування, переваги та недоліки нового препарату в порівнянні з іншими, у тому числі новішими ЛЗ, особливості призначення у літніх, дітей, віддалені ефекти лікування, нові свідчення і т.д.).

Іноді дослідження IV фази проводять багато років після реєстрації ЛЗ. Прикладом подібних відстрочених на понад 60 років

Клінічні дослідження всіх фаз проводять в офіційно сертифікованих державними органами контролю 2 центрах (медичні центри, лікарні, поліклініки), які мають відповідне науково-діагностичне оснащення та можливість надання кваліфікованої медичної допомоги хворим на НЛР.

Дослідження біоеквівалентності.Більшість ЛЗ на фармацевтичному ринку – відтворені (генеричні) препарати. Фармакологічна дія та клінічна ефективність ЛЗ, що входять до складу цих препаратів, як правило, досить добре вивчені. Однак ефективність генериків може суттєво різнитися.

Реєстрація генеричних препаратів може бути спрощеною (за часом та за обсягом досліджень). Зробити суворо обґрунтований висновок щодо якості цих засобів дозволяють дослідження біоеквівалентності. У цих дослідженнях генеричний препарат порівнюють з оригінальним біодоступністю (порівнюють частки препарату, що досягають системного кровотоку, і швидкість, з якою цей процес відбувається). Якщо два ЛЗ мають однакову біодоступність - вони біоеквівалентні. При цьому припускають, що біоеквівалентні препарати мають однакову ефективність та безпеку 3 .

Біоеквівалентність вивчають на невеликій кількості здорових добровольців (20-30), при цьому використовують стандартні для дослідження фармакокінетики процедури (побудова фармакокінетичної кривої, дослідження величини AUC, T max , тах).

max max

1 Запропоновані в клінічну практику близько 100 років тому, ці препарати свого часу не проходили процес реєстрації та клінічних досліджень, що й потребувало їх різнобічних досліджень понад 60 років. Сучасна система реєстрації нових препаратів з'явилася в 60-х роках XX ст., отже, близько 30-40% застосовуваних сьогодні ЛЗ були переконливо досліджені. Їхнє місце у фармакотерапії може бути предметом дискусії. В англомовній літературі для цих препаратів застосовують термін «ліки-сироти», оскільки рідко вдається знайти джерела фінансування для досліджень таких ЛЗ.

2 У нашій країні - МОЗсоцрозвитку РФ.

3 Однак не можна стверджувати, що два фармацевтично еквівалентні препарати (з однаковою ефективністю та безпекою) завжди мають однакову фармако-кінетику та порівнянну біодоступність.

3.4. ЕТИЧНІ АСПЕКТИ КЛІНІЧНИХ

ДОСЛІДЖЕНЬ

Найважливіший принцип медичної етики було сформульовано майже 2500 років тому. У клятві Гіппократа говориться: «Я зобов'язуюсь робити все це відповідно до моїх можливостей і знань на користь хворому і утримуватися від усього, що може завдати йому шкоди». Вимоги медичної деонтології набувають особливого значення при проведенні клінічних досліджень ЛЗ через їх проведення на людях та торкання прав людини на здоров'я та життя. Отже, медико-юридичні та медико-деонтологічні проблеми мають велике значення у клінічній фармакології.

При проведенні клінічних досліджень ЛЗ (як нових, так і вже вивчених, але застосовуваних за новими показаннями) слід керуватися насамперед інтересами пацієнта. Дозвіл на проведення клінічних досліджень ЛЗ приймають компетентні органи (в РФ - МОЗ соціального розвитку Росії) після докладного вивчення сукупності даних, отриманих при доклінічному вивченні препарату. Однак, незалежно від дозволу державних інстанцій, дослідження також має отримати схвалення в комітеті з етики.

Етичну експертизу клінічних досліджень проводять відповідно до принципів Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації «Рекомендації для лікарів, які займаються біомедичними дослідженнями за участю людей» (вперше прийнята 18-ю Всесвітньою медичною асамблеєю в Гельсінкі в 1964 р. і потім була неодноразово переглянута).

У Гельсінській декларації є твердження, що метою біомедичних досліджень на людях мають бути покращення діагностичних, терапевтичних та профілактичних процедур, а також з'ясування етіології та патогенезу захворювань. Всесвітня медична асамблея підготувала рекомендації лікаря під час проведення клінічних досліджень.

Вимоги Гельсінської декларації було враховано у Федеральному законі РФ «Про обіг лікарських засобів». Зокрема, законодавчо підтверджено таке.

Участь пацієнтів у клінічних дослідженнях ЛЗ може бути лише добровільною.

Пацієнт дає письмову згоду на участь у клінічних дослідженнях ЛЗ.

Пацієнт повинен бути поінформований про характер дослідження та можливий ризик для свого здоров'я.

Пацієнт має право відмовитися від участі у клінічних дослідженнях ЛЗ на будь-якій стадії їх проведення.

За етичними вимогами неприпустимі клінічні дослідження ЛЗ щодо неповнолітніх (за винятком тих випадків, коли досліджуване ЛЗ призначене виключно для лікування дитячих хвороб) та вагітних. Заборонено проведення клінічних досліджень ЛЗ у неповнолітніх, які не мають батьків, у недієздатних осіб, ув'язнених, військовослужбовців тощо. Усі учасники клінічних досліджень мають бути застраховані.

Питаннями етичної експертизи клінічних досліджень нашій країні займається комітет з етики МОЗсоцразвития Росії, і навіть локальні комітети з етики при лікувальних і наукових медичних установах. Комітет з етики керується основними міжнародними принципами проведення клінічних досліджень, а також чинним законодавством та нормативно-правовими актами Російської Федерації.

3.5. ПРОЦЕДУРА РЕЄСТРАЦІЇ НОВИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Згідно з Федеральним законом «Про обіг лікарських засобів» (№61-ФЗ від 12.04.2010 р.), «ЛЗ можуть вироблятися, продаватися та застосовуватися на території Російської Федерації, якщо вони зареєстровані федеральним органом контролю якості ЛЗ». Державній реєстрації підлягають:

Нові ЛЗ;

Нові поєднання зареєстрованих раніше ЛЗ;

ЛЗ, зареєстровані раніше, але вироблені в інших лікарських формах або в новому дозуванні;

Генеричні препарати.

Державною реєстрацією ЛЗ займається МОЗ соціально-розвитку Росії, він же затверджує інструкцію щодо застосування ЛЗ, а зареєстроване ЛЗ заносять до державного реєстру.

Клінічна фармакологія та фармакотерапія: підручник. - 3-тє вид., перероб. та дод. / За ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. – 2012. – 840 с.: іл.