Нестероїдні протизапальні засоби. Нестероїдні протизапальні препарати для лікування суглобів: класифікація, список

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), незважаючи на відмінність у формулюванні назви та абревіатури, мається на увазі один і той же тип лікарських засобів.

Ці медикаменти використовують при неймовірно великій кількості патологічних процесів, завдання їх полягає у симптоматичному лікуванні гострих та хронічних захворювань. У цій статті ми поговоримо про те, що це за ліки, у яких випадках і як застосовуються, розглянемо НПЗЗ список препаратів, навівши найпоширеніші як приклад.

НПЗЗ препарати – група лікарських засобів, призначена, головним чином для симптоматичного лікування різного типу патологій. Абревіатура НПЗЗ, як було сказано раніше, розшифровується як нестероїдні протизапальні препарати. Ці засоби широко використовуються у всьому світі, будучи не тільки ефективним, а й відносно безпечним методом боротьби із хворобами.

Відносно безпечними нестероїдні протизапальні препарати вважаються тому, що вони мають мінімальний токсичний вплив на людський організм. Особливу увагу слід звернути на слово «нестероїдні», яке означає, що в хімічному складі цих засобів не містяться стероїдні гормони, які є ефективними, але набагато меншими. безпечним засобомборотьби з активними запальними процесами

У медицині нестероїдні протизапальні засоби популярні ще й завдяки своєму комбінованому методу впливу. Завданням цих лікарських засобів є зниження хворобливих відчуттів (вони діють схожі на анальгетики), гасіння запалення, вони мають жарознижувальну дію.

Найбільш популярними препаратами цієї групи прийнято вважати відомі багатьом Ібупрофен, Диклофенка і, звичайно, Аспірин.

У яких випадках застосовують

Застосування НПЗЗ виправдане у більшості випадків, коли гостре або хронічне захворювання супроводжується хворобливими відчуттями та запальним процесом. Найбільш ефективними є нестероїдні препарати при патологіях. опорно-рухової системи. Це різні хворобисуглобів, хребта, НПЗЗ застосовуються для лікування вертеброгенних болівАле лікар може прописати з і для боротьби з іншими захворюваннями.

Щоб краще розуміти, у яких випадках призначають ці препарати, розглянемо перелік основних патологічних процесів:

• різних відділівхребта (шийного, грудного, поперекового). При остеохондрозі біль та запалення купіруються саме призначенням НПЗЗ.
• Тип препаратів, що обговорюється, прописується при подагрі, особливо в гострій формі.
• Зарекомендували себе в більшості видів, тобто вони допомагають позбавитися болю в спині або зменшити її інтенсивність.
• Призначають ці препарати при невралгії різної етіологіїнаприклад, міжреберної невралгії та інших видів болю неврологічного походження.
• Захворювання печінки та нирок, наприклад, при нирковій або печінковій коліці.
• Нестероїдні протизапальні засоби можуть усунути або знизити інтенсивність болю при хворобі Паркінсона.
• Застосовують для лікування, а потім відновлення після отриманих травм (забитих місць, переломів, розтягувань, утисків і т. д.). Крім того, можна полегшити болючі відчуття після хірургічного втручання, зняти запалення і знизити місцеву температуру.
• Препарати цієї групи необхідні при захворюваннях суглобів, артрозах, ревматоїдних артритах тощо.

У цьому списку наведено лише найпоширеніші випадки та хвороби, при яких застосовують нестероїдні протизапальні засоби. Але завжди треба пам'ятати, що навіть незважаючи на всю безпеку препаратів цієї групи та прагнення медиків зробити їх все більш безпечними, призначати їх має лише лікар. Це правило важливо дотримуватися, тому що навіть у НПЗЗ є протипоказання, але про них мова підепізніше.

Механізм дії

Механізм дії НПЗЗ ґрунтується на блокуванні особливого типу ферментів, що виробляється організмом людини – циклооксигенази або ЦОГ. Ферменти цієї групи беруть участь у синтезі одного з типів простаноїдів, що у фармакології називають простагландинами.

Простагландини є хімічною сполукою, що виробляється організмом при розвитку патологічного процесу. Саме через цю речовину починається запальний процес, піднімається температура, розвивається больовий синдром у місці локалізації патології.

Пігулки та мазі групи НПЗЗмають виражену протизапальну активність, знижують температуру і надають знеболюючий ефект. Описана комплексна дія досягається саме завдяки циклооксигеназі, вона впливає на простагландини, вони блокуються і досягається необхідний ефект.

Класифікація НПЗП

Важливо також розуміти, що існує розподіл препаратів групи НПЗЗ, що відрізняється за хімічною структурою та механізмом впливу. Основний відмінною рисоює типи селективних інгібіторів циклооксигенази. Класифікація НПЗЗ щодо селективності така:

• ЦОГ 1 – ферменти захисту. Відмінною рисою впливу на ЦОГ 1 є більш шкідливий вплив на організм.
• ЦОГ 2 – ферменти запалення, які частіше призначаються лікарями і славляться менш вираженим ударом по організму. Наприклад, вони менш шкідливі для роботи шлунково-кишковий тракт.

Бувають селективні та неселективні НПЗЗ, проте існує третій тип, змішаний. Це блокатор або неселективний інгібітор, що поєднує в собі ЦОГ 1 і ЦОГ 2. Він блокує обидві групи ферментів, але такі ліки мають більше побічних ефектів і негативно впливають на роботу ШКТ.

Крім поділу на типи, за факторами ЦОГ, селективні НПЗЗ мають більше вузьку класифікацію. Тепер поділ залежить від наявності кислотних і некислотних похідних у складі.

Види кислотних препаратів можна розділити на кшталт кислоти у складі:

• Оксиками - "Піроксикам".
• Індооцтова (похідні оцтової кислоти) - "Індометацин".
• Фенілоцтова – «Диклофенак», «Ацеклофенак».
• Пропіонова – «Кетопрофен».
• Саліцилова - до ацетилсаліцилової кислоти відносяться "Дифлунізал", "Аспірин".
• Піразолонова - "Анальгін".

Некислотних НПЗЗ значно менше:

• Алканони.
• Похідні варіації сульфонаміду.

Говорячи про класифікацію, відмінною рисою нестероїдних протизапальних препаратів є специфіка впливу, одні мають більш виражену аналгетичну дію, інші ефективно знижують запалення, третє поєднують обидва типи, являючи собою якусь золоту середину.

Коротко про фармакокінетику

Нестероїдні протизапальні препарати випускаються у різних лікарських формах, існують мазі з НПЗЗ, таблетки, ректальні свічки, уколи. Залежно від форми випуску, відрізняються методи застосування ліків та хвороба, для боротьби з якою він призначений.

Однак є риса, яка їх поєднує. високий ступіньвсмоктування. Нестероїдні мазі добре проникають у суглобові тканини, швидко надаючи лікувальний ефект. Якщо пацієнт змушений користуватися супозиторіями, протизапальними свічками, вони також дуже швидко всмоктують з прямої кишки. Те саме стосується таблеток, які швидко розчиняються у шлунково-кишковому тракті.

Але НПЗЗ можуть і негативно впливати на лікування завдяки високому рівню всмоктування. Виявляється це в тому, що вони витісняють інші лікарські засоби та про це треба пам'ятати.

Що таке НПЗП нового покоління

Перевагою НПЗП нового покоління є той факт, що ці препарати більш вибіркові щодо принципу впливу на людський організм.

Це означає що сучасні засобикраще доопрацьовані та їх можна застосовувати залежно від того, якого ефекту хочеться досягти лікар. Більшість із них ґрунтуються на принципі роботи ЦОГ 2, тобто можна підібрати медикамент, який більшою мірою пригнічуватиме біль, мінімально впливаючи на запальний процес у тканинах.

Можливість підібрати конкретну форму НПЗП дозволяє завдавати мінімум шкоди організму. Використання ліків нового покоління зводить кількість побічних ефективно до значень, близьких до нуля. Зрозуміло, за умови, що пацієнт не має негативної реакції або непереносимості складових препарату.

Якщо наводити список препаратів НПЗЗ нового покоління, найбільш затребуваними вважаються:

• "Ксефокам" - ефективно пригнічує біль.
• «Німесулід» – комбінований препарат, з жарознижувальним добре поєднуються протизапальний та аналгезуючий ефекти.
• «Моваліс» – має сильну протизапальну дію.
• «Целекоксиб» – ​​знімає больовий синдром, особливо ефективний при артрозах та остеохондрозах.

Вибір дозування

Призначення та прийом НПЗЗ завжди залежать від характеру патологічного процесу та ступеня його прогресування. Крім того, кожен засіб призначається лікарем на основі діагностичних даних, визначення кратності, тривалості та дозування прийому ліків також лягає на плечі лікаря.

Проте все ж таки можна виділити загальні тенденції, в принципах визначення оптимального дозування:

• У перші дні рекомендується приймати ліки у мінімальних дозах. Це з метою встановлення переносимості препарату пацієнтом, виявлення можливих побічних ефектів. На цій стадії приймається рішення про те, чи варто далі препарат приймати або відмовитися від нього, замінити на інший.
• Потім добову дозу поступово підвищують, продовжуючи спостерігати за побічними ефектами ще протягом 2–3 днів.
• Якщо засіб добре переноситься, його застосовують тривало, іноді до повного одужання. При цьому добова дозаможе навіть перевищувати норму, вказану в інструкції. Таке рішення приймає тільки лікар, вимагає воно в тих випадках, коли потрібно різко і швидко знизити запалення або вгамувати особливо важкі хворобливі прояви.

Варто також зазначити, що останніми роками в медицині з'явився новий віяння, дози НПЗЗ за необхідності збільшують. Можливо, це пов'язано з більшою затребуваністю менш токсичних препаратів нового покоління.

Використання при вагітності

Прийом НПЗП при вагітності входить до протипоказань для застосування лікарських засобів цієї групи. При цьому враховуються препарати у будь-якій формі випуску, таблетки, свічки, уколи та мазі. Однак тут є одне АЛЕ – деякі лікарі не виключають використання мазей у ділянці колінних та ліктьових суглобів.

Що стосується небезпеки використання нестероїдних протизапальних засобів під час вагітності, особливе протипоказання стосується третього триместру. У цей період виношування ліки можуть спричинити ниркові ускладнення у плода, спровоковані перекриттям Боталової протоки.

За деякими статистичними даними, застосування нестероїдних протизапальних засобів до третього триместру підвищує ймовірність викидня.

Протипоказання

Незважаючи на згадану раніше високу безпеку, протипоказання до застосування мають навіть НПЗЗ нового покоління. Розглянемо ситуації, коли використовувати подібні препаратине рекомендує або навіть забороняється:

• Індивідуальна нестерпність лікарських компонентів. Однак це не означає, що НПЗЗ застосовувати зовсім не можна, у таких ситуаціях лікар може підібрати препарат, на який людина не матиме негативної реакції.
• При патологіях шлунково-кишкового тракту нестероїдні препарати використовувати небажано. Суворим показанням є виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки.
• Порушення згортання крові, зокрема, лейкопенія та тромбопенія.
• Серйозні патології роботи печінки та нирок, яскравим прикладом є цироз.
• У період вагітності та годування груддю нестероїдні протизапальні засоби також застосовувати небажано.

Побічні ефекти

Нестероїдні протизапальні препарати можуть призвести до деяких ускладнень, особливо якщо перевищити допустиме дозування або використовувати його занадто тривалий час.

Побічні ефекти такі:

• Посилення роботи та ураження органів шлунково-кишкового тракту та системи травлення. Неправильне вживання НПЗЗ призводить до розвитку гастриту, виразкової хвороби, провокує внутрішні кровотечі у відділах шлунково-кишкового тракту та інше.
• У деяких випадках спостерігається підвищене навантаження на серцево-судинну систему з ризиком підвищення артеріального тиску, аритмії, виникнення набряків.
• Побічною дією деяких препаратів із групи НПЗЗ є вплив на нервову систему. Ліки провокують головний біль, запаморочення, шум у вухах, різкі зміни настрою і навіть апатичні стани.
• Якщо є непереносимість окремих складових ліків, провокується алергічна реакція. Це може бути висип, ангіоотек або анафілактичний шок.
• Деякі медики також стверджують, що неправильне застосування ліків може спричинити порушення ерекції у чоловіків.

Опис НПЗЗ

Препарати групи НПЗП випускаються у різних лікарських формах, їх повсюдно використовують для лікування різноманітних патологічних процесів. Не дивно, що в сучасної медициникількість цих ліків на Наразідосягає кількох десятків варіантів.

Взяти хоча б форми випуску:

• Внутрішньом'язові ін'єкції або уколи, що дозволяють досягти очікуваного результату, знизити біль і вгамувати запалення в рекордні терміни.
• Нестероїдні протизапальні мазі, гелі, а також бальзами, які широко використовуються для лікування патологій опорно-рухової системи при травмах і т.д.
• Пігулки для перорального вживання.
• Свічки.

Порівняльна характеристика кожного з цих засобів відрізнятиметься, адже всі вони використовуються при різних патологічних процесах. Більше того, різноманітність нестероїдних препаратів є перевагою не лише через різноплановість лікування. Плюс у тому, що можна підібрати засіб індивідуально для кожного пацієнта.

А щоб краще орієнтуватися в сегменті та розуміти, у яких випадках які ліки підійде краще, розглянемо список найбільш затребуваних нестероїдних протизапальних препаратів коротким опискожного.

Мелоксикам

Протизапальний засіб з яскраво вираженим знеболюючим ефектом, який дозволяє знизити температуру тіла. Цей препарат має дві незаперечні переваги:

• Він випускається у формі таблеток, мазей, супозиторіїв та розчинів для проведення внутрішньом'язових ін'єкцій.
• За відсутності протипоказань та за умови постійних консультацій лікаря його можна приймати тривалий період часу.

Крім того, «Мелоксикам» відомий хорошою тривалістю дії, достатньо приймати 1 таблетку на день або робити 1 ін'єкцію в стукіт, ефект зберігається більше 10 годин.

Рофекоксиб

Це розчин для внутрішньом'язових ін'єкцій чи таблетки. Належить до групи препаратів ЦОГ 2, має високі жарознижувальні, протизапальні та знеболювальні властивості. Перевага цього засобу в тому, що вони мінімально впливають на роботу шлунково-кишкового тракту і не зачіпають нирки.

Однак ці засоби не призначають вагітним і годуючим, а також воно має протипоказання до застосування у пацієнтів з нирковою недостатністюта астматиків.

Кетопрофен

Один з найбільш універсальних апаратів завдяки своїй різноманітній формі випуску, що включає:

• Пігулки.
• Гелі та мазі.
• Аерозолі.
• Розчин для зовнішнього застосування.
• Розчин для ін'єкцій.
• Ректальні свічки.

«Кетопрофен» належить до групи неселективних нестероїдних протизапальних засобів ЦОГ 1. Також, як і інші, знижує запалення, жар, усуває больовий синдром.

Колхіцін

Ще один приклад лікарської групи НПЗЗ, який також відноситься до ряду препаратів алкалоїдів. Препарат створений на основі натуральних рослинних компонентів, основна речовина, що діє, є отрутою, так що його застосування вимагає найсуворішого дотримання інструкцій лікаря.

«Колхіцин», що випускається в таблетках, є одним із найкращих засобів для боротьби з різними проявамиподагри. Медикамент має виражену протизапальну дію, яка досягається за рахунок блокування динаміки лейкоцитів до вогнища запалення.

Диклофенак

Цей нестероїдний протизапальний препарат є одним із найбільш популярних та затребуваних, який застосовує ще з 1960 років минулого століття. Ліки випускаються у формі мазей, таблеток і капсул, внутрішньом'язових ін'єкцій, супозиторіїв.

«Диклофенку» використовують для лікування гострих запальних процесів, він ефективно купує болі і дозволяє позбутися больового синдромупри масі патологічних процесів, люмбаго і т. д. Найчастіше препарат призначають у формі мазі або внутрішньом'язових ін'єкцій.

Індометацин

Бюджетний та дуже ефективний препаратнестероїдного впливу. Випускається у формі таблеток, мазей та гелів, а також ректальних супозиторіїв. «Андометацин» має виражену протизапальну дію, ефективно усуває біль і навіть дозволяє зняти набряклість, наприклад, при артритах.

Однак за низьку ціну доводиться розплачуватись великою кількістю протипоказань та побічних ефектів, застосовуйте препарат обережно і лише з дозволу лікаря.

Целекоксиб

Дорогий, але ефективний нестероїдний протизапальний препарат. Він активно призначається медиками для боротьби з остеохондрозом, артрозом та іншими патологіями, у тому числі такими, що не торкаються опорно-рухової системи.

Основними завданнями ліків, з якими він справляється вкрай ефективно, спрямовані на зниження больового синдрому та боротьбу із запальними процесами.

Ібупрофен

«Ібупрофен» – ще один найпопулярніший засіб із групи НПЗЗ, який часто використовується лікарями.

Крім протизапального та знеболювального ефекту, цей медикамент показує найкращі результатисеред усіх нестероїдних протизапальних засобів у боротьбі з підвищенням температури. «Ібупрофен» навіть призначають дітям, у тому числі новонародженим, як жарознижувальний засіб.

Німесулід

Лікарський метод лікування вертебральних болів у спині, призначається при остеохондрозі, артрозах, артритах та інших патологіях.

За допомогою Німесуліду досягається протизапальний та знеболюючий ефект, з його допомогою знижують температуру і навіть знімають гіперемію у місцях локалізації патологічного процесу.

Препарат використовується як таблетки для перорального прийому або мазей. За рахунок швидкого зниження больового синдрому НПЗЗ «Німесіл» відновлюється рухливість на ураженій ділянці тіла.

Кеторолак

Унікальність цих ліків досягається не стільки за рахунок його протизапальних властивостей, скільки завдяки аналгетичну дію. "Кеторолак" настільки ефективно бореться з болями, що його можна порівняти з анальгетиками наркотичного типу.

Однак за настільки високу ефективністьдоводиться платити ймовірність тяжких побічних ефектів, серед яких серйозна загроза для роботи ШКТ, аж до внутрішніх кровотеч, розвитку виразкової хвороби

Усі рекомендації щодо правильного та оптимального застосування нестероїдних протизапальних препаратів стосуються використання їх у різних формах випуску. Щоб уникнути негативних ефектів та прискорити дії, дотримуйтесь наступних рекомендацій:

• Пігулки приймаються суворо за інструкцією або рекомендаціями лікаря, залежно від їди, часу і т. д. Якщо ліки в капсулах, його запивають багато води, не пошкоджуючи оболонку.
• Мазі наносять на місце локалізації патологічного процесу та втирають масажними рухами. Не поспішайте одягатися або приймати ванну після втирання, мазь повинна максимально вбратися.
• Для більш швидкого досягнення ефекту та щоб уникнути негативного ефекту для шлунка, краще застосовувати супозиторії.
• Особлива увага приділяється ін'єкціям внутрішньом'язового та внутрішньовенного типу.

І. А. Зупанець, д. м. н.

Критерії вибору нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) та ненаркотичних аналгетиків

Українська фармацевтична академія, м. Харків

Сьогодні на українському фармацевтичному ринку представлені десятки найменувань нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ), і існує проблема вибору схеми лікування, яка була б повною мірою адекватна стану конкретного хворого та терапевтичним можливостям сучасних препаратів.

Сучасні НПЗЗ умовно класифікуються на три великі групи (D. R. Laurence, P. N. Bennet, 1992) (див. табл. 1).

Механізм дії НПЗЗ усіх трьох груп схожий, і по сучасним уявленнямполягає в інгібуванні синтезу циклооксигенази (ЦОГ-1 і ЦОГ-2), хоча кожен препарат має певні особливості.

Циклооксигеназа-1 (її ще називають конститутивною) виробляється в організмі постійно та виконує захисну функцію. Циклооксигеназа-2, що бере участь у синтезі протизапальних простагландинів, що підсилює біль при запаленні, виробляється лише за умови активації (індукована ЦОГ).

Говорячи про зміни, викликані запальним процесом, ми спеціально вибрали 2 препарати: як еталон ненаркотичного аналгетика- Панадол і як стандарт протизапального кошти - Солпафлекстм, що випускаються фірмою «СмітКляйн Бічам». Слід зазначити, що всі нестероїдні протизапальні засоби впливають як на ЦОГ-1, так і на ЦОГ-2 і лише деякі лікарські засоби мають більш виражений вплив на одну з ізоформ (селективний вплив).

В ідеалі лікарський засіб повинен інгібувати вироблення ЦОГ-2, яку якомога вибірково слід пригнічувати в умовах запалення, що розвинулося, не надаючи значного впливу на ЦОГ-1. Дослідження показали, що одним із найбільш виражених селективних впливів мають препарати, що містять парацетамол та препарати на основі ібупрофену.

Одним з основних напрямків застосування НПЗЗ є полегшення больового синдрому та усунення запальних процесів у суглобах. У цьому слід пам'ятати, що запальний процес (артрит), зазвичай, супроводжується дегенеративними процесами - артрозом.

В Українській фармацевтичній академії було проведено спеціальні дослідження, присвячені впливу НПЗЗ на процеси біосинтезу у хрящовій тканині. Усі препарати можна поділити на три групи:

I - пригнічуючі запалення та нейтральні до артрозу; II - пригнічують запалення та підсилюють артроз; III - пригнічують запалення та сприяють нормалізації обмінних процесів у хрящової тканини(Табл. 2).

Деякі НПЗЗ знімають біль та запалення суглобового хряща, проте при цьому грубо порушуються обмінні процеси всередині суглоба, і в кінцевому підсумку відбувається руйнування суглобового хряща. Серед цих препаратів на перше місце слід поставити ацетилсаліцилову кислоту і індометацин, що широко застосовується в ревматології. Ці препарати з точки зору впливу на метаболічні процеси в суглобовому хрящі слід використовувати обмежено.

Наступна група препаратів – це лікарські засоби, які індиферентні по відношенню до процесів метаболізму в самому хрящі, знімають біль та запалення, але при цьому не порушують метаболізм суглобового хряща. Це препарати на основі піроксикаму, диклофенаку, а також суліндак та ібупрофен.

Третя група препаратів, які знімають біль та запалення у різного ступеняАле при цьому не тільки не порушують метаболізм суглобового хряща, а й стимулюють синтетичні процеси в суглобовому хрящі. Це беноксапрофен, тіапрофенова кислота та парацетамол.

В даний час наукові дослідженнящодо застосування парацетамолу як стимулятора росту хрящової тканини продовжуються.

Наведений приклад ілюструє складність та суперечливість вимог, що висуваються до сучасних НПЗЗ (табл. 3).

Дуже важливим аспектом застосування НПЗЗ є безпека, що характеризується співвідношенням користь/ризик. При прийомі НПЗП спектр побічних ефектів може бути досить широким. У літературі описані ульцерогенний, аллергізуючий, нейротоксичний, нефротоксичний, гепатоксичний, ототоксичний, ембріотоксичний та тератогенний, кардіотоксичний, гематоксичний, канцерогенний та мутагенний ефект. В останні роки здобули широку популярність повідомлення про зв'язок агранулоцитозу з прийомом анальгіну, розвиток кровотеч після прийому ацетил. саліцилової кислоти, піроксикаму та кетопрофену. Для піроксикаму також виявлено виражений кардіотоксичний ефект. Характер побічних ефектів, чутливість до передозування препарату, можливість розвитку небажаних ефектів визначають приналежність того чи іншого препарату (дозової форми) до рецептурної або безрецептурної групи.

Інтегральною оцінкою може бути показник кількості випадків розвитку побічних ефектів, пов'язаних із прийомом препарату, нормованих на кількість пацієнтів, які приймають препарат. Дані для деяких популярних НПЗЗ наведені в таблиці 4.

Слід зазначити, що на безпеку препарату значний вплив мають особливості лікарської форми та технологія виробництва препарату.

Наприклад, за рекомендацією педіатрів, дитячий парацетамол у рідкій формі не повинен містити цукор та спирт. У той же час велике значення для безпеки препарату має залишковий вміст розчинників та органічних домішок. Так, дослідження російських вчених (І. Г. Зенкевич та ін., 1996) показали, що вміст органічних домішок (фенолу та амінофенолів) у парацетамолах вітчизняного виробництва в кілька разів перевищує дані показники для імпортного препарату (Панадол). У той же час високоочищений препарат може бути призначений у вищій терапевтичній дозі, тобто застосований з більшим ефектом. Дозування та особливості прийому деяких поширених НПЗЗ наведені в таблиці 5 (за R. Berger, 1994) з доповненнями.

Слід сказати окремо про можливість поєднання прийому НПЗЗ з терапією іншими препаратами та одночасного прийому різних НПЗЗ. У цих випадках можливе виникнення різних побічних ефектів. Наприклад, протипоказано одночасне лікуванняАСК та антикоагулянтами непрямої дії, тому що при цьому збільшується ймовірність розвитку кровотеч; спільний прийом деяких НПЗЗ та кортикостероїдів може чинити антитромбоцитарну дію, а прийом більшості НПЗЗ та одночасне лікування антибіотиками, препаратами, до складу яких входить дигіталіс, а також протиепілептичними препаратами потребує постійного моніторингу. Панадол і Солпафлекстм у цьому плані безпечніші, хоча слід поєднувати ацетилсаліцилову кислоту і Солпафлекстм, а Панадол вкрай небажано поєднувати з алкоголем.

Важливим завданням перед розробниками лікарських засобів є створення препаратів пролонгованої дії. Тривале та поступове вивільнення активного інгредієнта забезпечує збереження стабільної активної концентрації протягом тривалого часу. Скорочення кількості добових доз спрощує прийом препарату та зменшує ймовірність відхилення від запропонованої схеми лікування, а також сприяє підтримці в плазмі оптимальної терапевтичної концентрації. Передозування такого препарату здебільшого не супроводжується тяжкими наслідками. На малюнку 1 наведено графік плазмової концентрації звичайного ібупрофену (лікарська форма - порошок) та мікрокапсульованого ібупрофену пролонгованої дії (препарат Солпафлекс тм). Крім того, скорочення кількості доз має для хворого важливе психологічне значення, оскільки багато хто вважає неприйнятним прийом таблеток через кожні 2-3 години.

Велике значення має створення препаратів різних адресних форм з метою максимально зручного прийому пацієнтами різного віку. Хорошою ілюстрацією такого підходу є група препаратів Панадол – лікарські форми для немовлят, дітей, підлітків та дорослих.

1. Селективні інгібітори ЦОГ-1 – кислота ацетилсаліцилова в малих дозах.

2. Неселективні інгібітори ЦОГ-1 та ЦОГ-2 – більшість НПЗЗ.

3. Препарати з переважним впливом на ЦОГ-2 – мелоксикам, німесулід.

4. Високоселективні інгібітори ЦОГ-2 – целекоксиб, рофекоксиб.

Фармакодинаміка. Основним механізмом протизапальної дії НПЗЗ, як і аналгетиків-антипіретиків, є пригнічення циклооксигенази (ЦОГ) – ключового ферменту, що бере участь у перетворенні арахідонової кислотив ендопероксиди, з яких синтезуються простагландини та тромбоксан.

У вогнищі запалення під дією різних факторів, що ушкоджують, активується фермент фосфоліпаза А, (ФЛА,), під впливом якої з фосфоліпідів клітинних мембранта звільняється арахідонова кислота. Простагландини (ПГ) є медіаторами та модуляторами запалення, больового синдрому та лихоманки.

Інгібування ЦОГ різко скорочує рівень ПГ, відповідальних основні симптоми запалення: набряк, розширення судин, жар, біль, т. е. терапевтичною мішенню протизапальних препаратів є фермент ЦОГ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 і ЦОГ-3. Перша бере участь у найважливіших фізіологічних процесах, зокрема у синтезі простацикліну та інших простагландинів, що регулюють цілісність. слизової оболонкишлунково-кишкового тракту, функцію тромбоцитів та кровообіг у нирках. Рівень ЦОГ-2 у нормальних умовах низький та зростає під впливом цитокінів та інших протизапальних агентів. Цей фермент бере участь у синтезі простаноїдів, необхідних для розвитку та підтримки запалення, тому протизапальна дія нестероїдних протизапальних засобів зумовлена ​​пригніченням ЦОГ-2, а побічні реакції – ЦОГ-1, ЦОГ-3 функціонує у структурах ЦНС.

Для препаратів нового покоління (мелоксикам, месулід, теноксикам, лоріоксикам, ельдерин, солпафлекс, набуметон та ін.) характерним у механізмі дії від традиційних НПЗЗ є вибіркове пригнічення ПГ, що призводить до вираженої протизапальної активності нових препаратів і одночасно до низького ступеня розвитку ускладнень за її тривалому застосуванні.

Високоселективним специфічним інгібітором ЦОГ-2 є целекоксиб, він має дуже низьку спорідненість із ЦОГ-1, тому не впливає на синтез тих ПГ, які відповідають за фізіологічні процеси у слизовій оболонці шлунка та тромбоцитах.

Механізм дії НПЗЗ пов'язаний також з багатьма ланками патогенезу запалення, болю та лихоманки та включає ряд процесів.

Так, пригнічення протизапальними засобами ексудативної фази запалення є наслідком зниження активності медіаторів запалення – ПГ, брадикініну, гістаміну, серотоніну, що веде до зменшення проникності судинної стінки. При запаленні відбувається вивільнення та взаємодія ПГ та інших медіаторів запалення.

Простагландини сенсибілізують ноцирецептори, судини, тканини, підвищують і реактивність до дії неспецифічних медіаторів запалення (гістамін, серотонін, кінін, комплемент, мікросомальні ферменти). У свою чергу гістамін відіграє роль пускового механізму запалення, розширює мікросудини, підвищує їхню проникність.

Серотонін також підвищує проникність судин. Кініни можуть викликати основні прояви запалення - розширення судин, біль, посилювати відповідні ефекти гістаміну та серотоніну, біосинтез ПГЕ та ПГЕ2. Поряд з медіаторною роллю ПГ можуть бути модуляторами запалення, впливаючи на агрегацію тромбоцитів (пригнічують біосинтез тромбоксану). На пізніх стадіях запалення беруть участь комплемент, лізосомальні ферменти та інші медіатори (кініни, лейкотрієни). Важливим компонентом механізму дії є місцевий ефект: вони попереджають вихід із клітини лізосомальних ферментів і зменшують ступінь розвитку запального процесу.

Антигіалуронідазна активність НПЗЗ також сприяє зменшенню проникності (протинабряковий ефект) судин і клітинних мембран в осередку запалення.

Нестероїдні протизапальні засоби пригнічують окисне фосфорилювання, що порушує синтез глікозаміногліканів, а це гальмує процеси проліферації; пригнічує розвиток фіброзної фази запалення при ревматизмі.

Гальмуючи вільнорадикальні реакції, НПЗЗ зменшують тим самим рівень вільних радикалів кисню, які ушкоджують клітинні мембрани в місці запалення та сприяють його поширенню.

Ці протизапальні засоби блокують утворення АТФ і цим зменшують енергозабезпечення запальної реакції.

Зниження інтенсивності запальної реакції, набряку тканин під впливом НПЗЗ супроводжується зменшенням больових відчуттів. Знижуючи утворення ПГЕ, і ПГЕ2, НПЗЗ зменшують їх потенціюючу дію на больові рецептори і надходження больових імпульсів до ЦНС. Крім того, препарати цієї групи обмежують накопичення ПГ у структурах головного мозку, що беруть участь у сприйнятті болю. Це призводить до зменшення больового синдрому, особливо пов'язаного із запальною реакцією – центральний механізм. Значення протизапальних властивостей НПЗЗ у зниженні болю обумовлено також і суто механічними факторами. Зменшення набряку знижує тиск на барорецептори, сприяє ослабленню больових відчуттів – периферичний механізм.

Жарознижуючий ефект НПЗЗпов'язаний з їхньою здатністю пригнічувати синтез ПГ та інших пірогенів, що викликають гіпертермічну реакцію, а також з пригнічуючим впливом на центральні механізми температурної реакції. НПЗЗ зменшують вміст ПГ у спинномозковій рідині та знижують активуючий вплив пірогенів на центр терморегуляції в гіпоталамусі. Це зумовлює збільшення тепловіддачі та посилення потовиділення внаслідок зниження температури тіла.

Амізон має імуномодулюючий ефект, посилюючи гуморальний та клітинний імунітет, впливаючи на фактори природної протимікробної резистентності (рівень лізоциму). Амізон є активним пероральним індуктором ендогенного інтерферону. Імуномодулюючі властивості є також у кислоти мефенамової.

Нестероїдним протизапальним засобам ( ацетилсаліцилова кислота, ацетилсалі-цилат лізину, кетопрофен, диклофенак-натрій, ніфедипінова кислота, індометацин, артротек, анапірин) властивий також антиагрегантний ефект. Десенсибілізуюча дія характерна для індометацину, диклофенак-натрію, ацетилсаліцилової кислоти.

За ступенем протизапальної активності НПЗЗ можна розташувати наступним чином: індометацин = диклофенак > мелоксикам > німесулід > піроксикам > кетопрофен > напроксен > ібупрофен > ацетилсаліцилова кислота.

Ненаркотичний аналгетик парацетамол (параацетамінофен) має високу аналгетичну та антипіретичну активність, але протизапальний ефект у нього практично відсутній. Вже у невеликих дозах він пригнічує ізоформу ЦОГ-3 у структурах ЦНС і впливає цей фермент у периферичних тканинах.

Саліцилати[ред.]

Кислота ацетилсаліцилова(аспірин) - НПЗЗ, що використовується в клініці більше 100 років. Нині щорічно виробляється близько 50 тисяч тонн аспірину.

Фармакокінетика. Кислота ацетилсаліцилова (АСК) всмоктується у шлунку та верхніх відділах тонкої кишки. Латентний періодстановить 30 хв, максимальний вміст у плазмі крові спостерігається через 2 год, тривалість дії – 4-6 год. Як протизапальний засіб АСК призначають у добовій дозі 3-4 г (до 6 г). Кінетика АСК залежить від дози: при застосуванні дози 300-400 мг її рівень у плазмі підвищується пропорційно, при збільшенні разової дози препарату до 1-2 г його концентрація в плазмі крові зростає непропорційно швидко, що може призвести до розвитку інтоксикації, тому разова доза має перевищувати 1 р.

Використовується при ревматизмі, інфекційно-алергічному міокардиті, ревматоїдний поліартрит, системний червоний вовчак та ін Похідні саліцилової кислоти застосовують переважно при запальних процесах і больових синдромах помірної сили (міозит, міалгія, артралгія, невралгія, зубний, головний біль, дисменоррея). Як антиагрегант АСК діє на початкову фазу тромбоутворення у невеликих дозах – 0,08-0,3 г на день або через день. У таких дозах препарат порушує синтез тромбоксану А шляхом ацетилювання ЦОГ. Антиагрегантна дія зберігається протягом 4-7 днів, оскільки інгібуючий вплив на ЦОГ тромбоцитів необоротний. У зазначених дозах АСК призначають для попередження післяопераційних тромбів, за наявності тромбофлебітів, тромбозу судин сітківки, порушення мозкового кровообігу, а також для профілактики тромбозмболічних ускладнень при стенокардії та інфаркті міокарда.

Лізин ацетилсаліцилат - водорозчинна форма АСК - застосовується для парентерального введення.

Бен-гей- комбінований препарат групи саліцилатів, до складу якого входять метил саліцилат і ментол, виявляє виражену аналгетичну та розігрівальну дію. Використовується для місцевого застосування при м'язовому та суглобовому болю. У формі мазі, спортивного бальзамувикористовується для зняття м'язової напруги перед тренуваннями та після них, а також – для зняття больового синдрому при міалгії та артралгії.

Побічні ефекти:Ускладнення терапії саліцилатами пов'язані з подразненням слизової оболонки. Блокада ПГ слизової оболонки, які пригнічують секрецію хлористоводневої кислоти та підвищують виділення слизу, призводить до загострення виразкової хвороби шлунка. Можливий розвиток алергічних реакцій у вигляді висипу, напади бронхіальної астми, анафілактичний шок. У вагітних саліцилат Moiyr затримувати наступ родової діяльності, в кінці вагітності можуть сприяти передчасному розв'язанню боталової протоки, що призводить до народження дитини з відповідною серцевою патологією. У випадках тривалого застосування розвивається хронічне отруєння - саліцизм, що характеризується головним болем, зниженням слуху, порушенням свідомості, пригніченням, сонливістю, нудотою, блюванням, діареєю, респіраторним алкалозом. Ці негативні явищазникають після скасування АСК. Гостро отруєння АСК може розвиватися, якщо разова доза перевищує 2 г (у дітей – 1 г). До описаної симптоматики приєднуються підвищення температури тіла, тривога, галюцинації, маніакальний стан, судоми, кома. Спостерігаються дегідратація та кетоз, метаболічний ацидоз, розвиваються геморагії. Такі хворі підлягають лікуванню у стаціонарі з метою ліквідації дегідратації, порушень кислотно-лужної рівноваги. Для виведення АСК з організму шлунок промивають розчином натрію гідрокарбонату, призначають адсорбенти, здійснюють форсований діурез, перитонеальний діаліз або гемодіаліз. внутрішньовенно вводять вікасол, розчин натрію гідрокарбонату, глюкози, калію хлориду; проводять переливання крові, обкладають хворого на компрес з льодом.

Фенілбутазон (бутадіон)відрізняється від інших піразолонів більш вираженою протизапальною активністю, ніж у саліцилатів, проте аналгезуючий і жарознижувальний ефекти у бутадіону слабші, ніж у них. Основні ускладнення при використанні препарату – порушення гемопоезу: апластична анемія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

При прийомі бутадіону та інших НПЗЗ порушується репарація хряща суглобів та субхондріальних відділів кісткової тканини, що може призвести до утворення вогнищ деструкції та кіст. При цьому НПЗЗ зменшують біль та явища синовіту, але не затримують дегенеративно-дистрофічних змін у тканинах суглобів, тому їх рекомендують застосовувати лише у період загострення запального процесу.

Враховуючи наявність великої кількостіпобічних ефектів, бутадіон в даний час використовують для зовнішнього застосування у вигляді 5% мазі.

Мефенамова кислота з аналгетичної дії перевищує АСК. Ніфлуфенамова кислота у вигляді гелю та крему більш активна, ніж мефенамова кислота.

Індометацинмає виражену протизапальну, аналгетичну та жарознижувальну активність, його застосовують внутрішньо по 25-50 мг 2-3 рази на день. Швидко та майже повністю адсорбується з кишечника. Максимальна дія розвивається через 2 год, період напіввиведення становить 7 год. Індометацин – один з найактивніших протизапальних засобів при ревматоїдний артрит, періартритах, анкілостомозуючому спондиліті (хвороба Бехтерева), остеоартрозах, подагрі, запальних захворюваннях сполучної тканини, кістково-м'язової системи, тромбофлебіті. Застосовують його тривалий час, при різкій відміні препарату патологічний процес може загостритись.

Побічні ефекти:зустрічаються у 25-50% хворих навіть при застосуванні препарату у невеликих дозах, особливо у дітей віком до 7 років. Характерні диспепсичні розлади, що має ульцерогенну дію. Для профілактики негативного впливу на шлунково-кишковий тракт препарат необхідно приймати після їжі, запивати молоком або розчином натрію гідрокарбонату, застосовувати антацидні засоби.

Індометацин може викликати мігренеподібний головний біль, запаморочення, розпливчастість зорового сприйняття, депресію. Ці явища особливо небезпечні в осіб, професія яких потребує швидкої психологічної та фізичної реакції. Іноді препарат викликає алергічні реакції, гранулоцитопенію, ураження печінки та нирок. Протипоказаний при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, при бронхіальній астмі. Його не слід призначати жінкам у період вагітності та лактації. Індометацинова мазь поєднує в собі високоефективну діючу речовину та зручну лікарську формущо забезпечує високу біодоступність препарату, а також відсутність системних побічних ефектів.

Ібупрофен- похідне пропіонової кислоти; за силою протизапальної дії слабше за індометацин. Має аналгетичну та жарознижувальну дію. Як протизапальний засіб застосовують у добовій дозі 0,6-1,2 г. Призначають внутрішньо 3-4 рази на добу при ревматоїдному артриті, що деформує остеоартроз, анкілозуючий спондильоз, особливо якщо хворі не переносять АСК. Ібупрофен іноді спричиняє диспепсичні розлади, алергічні реакції. Можлива перехресна алергія із пеніциліном. Описано випадки гранулоцитопенії.

Диклофенак-натрій (ортофен, вольтарен)- похідне фенілоцтової кислоти - за силою протизапальної дії перевершує ібупрофен, має аналгезуючий і жарознижувальний ефект і низьку токсичність, не викликає деградації глікозаміногліканів і колагену в суглобах. При прийомі внутрішньо максимальний ефектрозвивається через 2 год і триває 6-7 год. Застосовують при ревматизмі, артрозах, спондилоартрозах. Препарат добре переноситься, іноді спостерігаються диспепсичні розлади, алергічні реакції. При тривалому застосуванні можлива ульцерогенна дія. Протипоказаний при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, у першому триместрі вагітності. При тривалому застосуванні слід контролювати картину крові.

Кетопрофенпригнічує агрегацію тромбоцитів, протизапальний ефект при суглобовому синдромі настає до кінця першого тижня.

Піроксикам- похідне оксикаму, чинить сильну протизапальну дію, добре всмоктується при пероральному прийомі. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 3-5 годин, період напіввиведення становить 48-50 годин, добова доза – 20-40 мг (при збільшенні її до 60 мг дія зростає, але збільшується і кількість побічних ефектів). Застосовують препарат 1-2 рази на день. Досить високий ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч, що пояснюється великим періодом напіввиділення.

Лорноксикамдещо перевищує піроксикам за активністю. Мелоксикам переважно впливає на ЦОГ-2 та викликає менше побічних ефектів з боку травного каналу.

Основні побічні ефекти, які спостерігаються при застосування НПЗЗ- неселективних інгібіторів ЦОГ представлені в таблиці 2.15.

Лікування запальних захворювань сполучної тканини ревматоїдного характеру - важкий і складний процес, Що вимагає підтримки певної послідовності. На початку захворювання використовують НПЗЗ, головна мета їх застосування – пригнічення запального процесу, зменшення болю, ригідності м'язів та суглобів. Водночас вони не змінюють перебігу захворювання. Модифікувати перебіг захворювання можуть препарати базисної терапії.

Засоби базисної терапії, що застосовуються при лікуванні ревматоїдного артриту, системних та інших захворювань сполучної тканини

У патогенезі цих захворювань важливу роль відіграє гіперчутливість уповільненого типу. У її здійсненні беруть участь цитотоксичні Т-лімфоцити, що руйнують клітини, що мають на своїй поверхні антигени; сенсибілізовані Т-лімфоцити, які за допомогою своїх лімфокінів рекрутують моноцити, перетворюючи їх на макрофаги, активують секрецію і функцію останніх, що полягають у цитотоксичності, фагоцитозі пошкоджених клітин та ін. Але в патологічно зміненій синовіальній оболонці суглобів (при ревматоїдному патології виявлено і імунні комплекси (тобто Ig та компоненти системи комплементу), та макрофаги, які звільняють протеолітичні ферменти, вільні радикали кисню, різні цитокіни тощо.

У розгортанні патологічного процесу одну з ключових функцій виконує моно-кін - інтерлейкін-1 (ІЛ-1), що продукується макрофагами, що інфільтрують пошкоджені тканини, і синовіацитами, що набувають такої здатності. Через підвищену його освіту активізуються синтез ПГЕ2 та функція нейтрофілів; і те, й інше стимулює латентні протеази, що руйнують синовіальну оболонку хряща. При цьому утворюються метаболіти колагену, що мають властивості ендогенних антигенів, активізуються лімфоцити, що звільняють різні лімфокіни, з яких слід відзначити ІЛ-2, що активує проліферацію Т-лімфоцитів-кілерів, а також лімфокіни, що передають сенсибілізацію іншим клітинам.

При лікуванні системних захворюваньсполучної тканини застосовуються так звані базисні протиревматичні засоби, для яких характерний розвиток повільного ефекту – через кілька місяців після початку лікування (хінгамін, пеніцилінамін, препарати золота), цитостатики, а також глюкокортикоїди.

Хінгамін (делагіл, хлорохін)введений в медицину як протималярійного засобуале він здатний пригнічувати запальні реакції, в яких бере участь елемент гіперчутливості уповільненого типу (ГЗТ). Стабілізує клітинні та субклітинні мембрани лізосом, обмежуючи вихід з них гідролаз і гальмуючи цим фазу альтерації звичайного запалення. Крім того, хінгамін пригнічує активність нуклеїнових кислот (впроваджуючи між парами їх основ), зокрема лімфоцитів, гальмує продукцію ними лімфокінів, у тому числі ІЛ-2, в результаті знижується активність і поділ Т-лімфоцитів, що стимулює вплив Т-хелперів , продукцію ними ІЛ-1 В результаті запальний процес, що виникає через попадання антигену в сполучну тканину суглоба, поступово згасає. Застосовують його при неприривно рецидивному ревматизмі, середньоважкій формі ревматоїдного артриту, системному червоному вовчаку та деяких інших захворюваннях подібного роду. Терапевтичний ефект розвивається повільно (через 10-12 тижнів) при щоденному прийомі препарату. Лікування має бути тривалим – мінімум 6 міс, зазвичай 1-2 роки.

Таке тривале призначення може супроводжуватися виникненням небажаних ефектів, пов'язаних з накопиченням препарату в тканинах (пригнічення секреції шлункового соку, порушення функції печінки, дерматит, лейкопенія, міопатія). Найбільш небезпечна ретинопатія, здатна призвести до сліпоти, тому при застосуванні препарату треба регулярно контролювати гостроту та величину поля зору, призначати соляну кислоту з пепсином, нестероїдні анаболічні засоби (ротову кислоту, карнітин та ін.).

Пеніциламін (купреніл)- продукт метаболізму пеніциліну; містить сульфгідрильну групу, здатну пов'язувати багато речовин, у тому числі важкі метали. Вважається, що пеніциламін утворює комплексні з'єднання з міддю, полегшуючи цим її доставку в осередки запалення, в яких зазвичай знижено і її вміст і активність супероксиддисмутази, що усувають надлишок вільних радикалів кисню, що звільняються в осередку запалення та ушкоджують мембрани сусідніх клітин. Утворюючи комплексні сполуки із залізом, пеніциламін обмежує його каталізуючу роль у освіті надзвичайно активного радикалу кисню (ОН). Крім того, він гальмує утворення антигенів колагенової структури.

Застосовують пеніциламін переважно при лікуванні активного прогресуючого ревматоїдного артриту. Терапевтичний ефект проявляється через 12 тижнів, виразне поліпшення – через 5-6 міс. При тривалому призначенні можливі небажані ефекти: висипання, порушення функції шлунково-кишкового тракту, тимчасова втрата смаку, тромбоцитопенія (іноді тяжка з геморагіями), протеїнурія (іноді закінчується розвитком нефротичного синдрому).

Препарати золота- кризанол, солганал, ауротіоглюкоза, ауронофін - порушують захоплення антигену макрофагами, перешкоджають звільненню інтерлейкіну-1 моноцитами та інтерлейки-на-2 лімфоцитами, пригнічують проліферацію Т-лімфоцитів, знижують активність Т-хелперів, знижують активність Т-хелперів, комплексів, що гальмують активацію системи комплементу.

Ці препарати використовують для лікування ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку, псоріатичного артриту та інших колагенозів. Розчини (кризанол, солганал – масляні, ауротіоглюкоза – водний) призначені для парентерального введення (внутрішньом'язово або безпосередньо в ділянку ураженого суглоба), ауронофін – препарат для перорального прийому.

Ін'єкції зазначених препаратів виробляють 1 раз на тиждень (ауронофін приймають щодня) тривалий час. Перші ознаки поліпшення стану хворого можуть проявитися через 6-7 тижнів, виразний. терапевтичний ефектвиникає через 10-12 тижнів. Для більш вираженого ефекту препарати золота призначають одночасно з нестероїдними протизапальними засобами або з глюкокортикоїдами. Слід зазначити, що у 25-30 % хворих ці препарати виявляються неефективними, але про це можна судити після 6 місяців їх використання.

Ускладнення при застосуванні препаратів золота: висипання, виразки на слизовій оболонці рота, протеїнурія, тромбоцитопенія і зрідка панцитопенія, відзначають функціональні порушення печінки, при пероральному застосуванні іноді може виникнути нітритоїдний криз. Пероральний препарат менш небезпечний, оскільки виводиться стінкою товстої кишки, менше накопичується у нирках та печінці.

Цитостатики(Циклофосфан, хлорбугін, азатіоприн рідше - меркаптопурин, циклоспорин А) застосовують при лікуванні дифузних захворювань сполучної тканини. Пригнічуючи розподіл клітин, у тому числі лімфоїдної тканини, вони обмежують утворення імунокомпетентних клітин та розвиток імунологічних механізмів при ревматоїдному артриті, системному вовчакута ін. Названі препарати розглядають як резервні, зазвичай їх застосовують при неефективності інших протиревматоїдних засобів повільної дії.

Призначають їх іноді і при важких формахзахворювання з ГАТ, оскільки інгібуючи розподіл Т-лімфоцитів вони порушують їхню кооперацію з В-лімфоцитами, а отже, і утворення імуноглобулінів.

При призначенні цитостатиків можливі серйозні ускладнення.

Циклоспорин А- це антибіотик, що є циклічним пептидом, що складається з 11 амінокислот. Препарат впроваджується в лімфоцити, зв'язується з цитоплазматичними та ядерними білками, гальмуючи кодування синтезу в активованих Т-лімфоцитах лімфокінів, зокрема інтерлейкіну-2, у-інтерферону, фактору, що інгібує міграцію макрофагів, фактору їх хемота. Крім того, він стимулює функцію моноцитів (оскільки пригнічує їх активування лімфокінами), у тому числі продукцію інтерлейкіну-1, пригнічує генерацію кланів цитостатичних клітин-кілерів по відношенню до пересаджених тканин. Дуже важливою є його властивість зберігати і навіть підвищувати активність Т-супресорів, тобто циклоспорин А сприяє прояву природної імунодепресії, пригнічує відторгнення пересаджених тканин та органів. Він менше за інших цитостатиків пригнічує поділ клітин у різних тканинах, і при його застосуванні виникає менше гематологічних та інфекційних ускладнень.

Застосовують циклоспорин А в комбінації з преднізолоном при лікуванні хворих з гломерулонефритом, що дозволяє знизити дозу преднізолону і зменшити кількість загострень даного захворювання.

При призначенні циклоспорину А необхідно підтримувати його рівень у плазмі не вище 200-400 мг мл"1, щоб не допустити розвитку тяжких ускладнень. При більш високих концентраціях циклоспорину А в крові у хворого може порушитися кровопостачання нирок, зменшитися діурез, фільтрація в клубочках, підвищитися рівень калію в плазмі крові та артеріальний тиск, розвинутись гіперхлоремічний ацидоз, з'явитися гіпомагніємія, що виявляється у виникненні тремору, судом. Крім того, при прийомі циклоспорину А можуть спостерігатись гіперплазія ясен, гальмування утворення простацикліну ендотеліальними клітинами, що сприяє тромбоутворенню, пригнічення функції печінки. При неефективності НПЗЗ та засобів базисної терапії та у випадках дуже тяжкого перебігу запального процесу застосовують глюкокортикостероїди.

Запальний процес практично завжди супроводжує ревматичну патологію, істотно знижуючи якість життя хворого. Саме тому одним із провідних напрямів терапії захворювань суглобів є протизапальне лікування. Цим ефектом володіють кілька груп препаратів: нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), глюкокортикоїди для системного та місцевого застосування, частково лише у складі. комплексного лікування, - хондропротектори.

У цій статті ми розглянемо групу лікарських засобів, зазначену першою, – НПЗЗ.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)

Це група препаратів, ефектами яких є протизапальний, жарознижувальний та знеболюючий. Ступінь виразності кожного їх у різних лікарських засобів різна. Нестероїдні ці препарати називають тому, що вони відрізняються за структурою від гормональних препаратів, глюкокортикоїдів. Останні також мають сильну протизапальну дію, але при цьому їм притаманні негативні властивості стероїдних гормонів.

Механізм дії НПЗЗ

Механізм дії НПЗЗ полягає в невиборчому або ж вибірковому пригніченні (інгібуванні) ними різновидів ферменту ЦОГ - циклооксигенази. ЦОГ міститься в багатьох тканинах нашого організму і відповідає за вироблення різних біологічно активних речовин: простагландинів, простациклінів, тромбоксану та інших. Простагландини ж, своєю чергою, є медіаторами запалення, і що їх більше, тим більше виражений запальний процес. НПЗЗ, інгібуючи ЦОГ, знижують рівень вмісту в тканинах простагландинів, і запальний процес регресує.

Схема призначення НПЗЗ

Деякі НПЗЗ мають досить серйозні побічні ефекти, а інші препарати цієї групи такими не характеризуються. Це зумовлено особливостями механізму дії: впливу лікарських речовин на різні різновиди циклооксигенази – ЦОГ-1, ЦОГ-2 та ЦОГ-3.

ЦОГ-1 у здорової людинивиявляється практично у всіх органах та тканинах, зокрема, у травному тракті та нирках, де виконує свої найважливіші функції. Наприклад, синтезовані ЦОГ простагландини беруть активну участь у підтримці цілісності слизової оболонки шлунка і кишечника, підтримуючи адекватний кровотік у ній, зменшуючи секрецію соляної кислоти, збільшуючи рН, секрецію фосфоліпідів та слизу, стимулюючи проліферацію (розмноження) клітин. Препарати, що інгібують ЦОГ-1, викликають зниження рівня простагландинів не тільки в осередку запалення, а й у всьому організмі, що може спричинити негативні наслідки, про які буде сказано нижче.

ЦОГ-2, як правило, у здорових тканинах відсутня або виявляється, але в незначній кількості. Підвищується її рівень безпосередньо при запаленні і в його осередку. Препарати, що вибірково пригнічують ЦОГ-2, хоч і приймаються найчастіше системно, але діють саме на вогнище, зменшуючи запальний процес у ньому.

ЦОГ-3 також бере участь у розвитку больового синдрому та лихоманки, проте до процесів запалення вона не має відношення. Окремі НПЗЗ впливають саме на цей вид ферменту і слабо впливають на ЦОГ-1 і 2. Деякі автори, однак, вважають, що ЦОГ-3, як самостійної ізоформи ферменту, не існує, і є вона варіантом ЦОГ-1: ці питання потребують проведення додаткових досліджень.

Класифікація НПЗЗ

Існує хімічна класифікаціянестероїдних протизапальних засобів, що ґрунтується на особливостях структури молекули діючої речовини. Однак широкому колу читачів біохімічні та фармакологічні терміни, напевно, малоцікаві, тому ми пропонуємо вам іншу класифікацію, яка заснована на вибірковості інгібування ЦОГ. Згідно з нею, всі НПЗП поділяються на:
1. Неселективні (впливають на всі види ЦОГ, але переважно, на ЦОГ-1):

• Індометацин;
• Кетопрофен;
• Піроксикам;
• Аспірин;
• Диклофенак;
• Ациклофенак;
• Напроксен;
• Ібупрофен.

2. Неселективні, що впливають на ЦОГ-1 і ЦОГ-2:

• Лорноксикам.

3. Селективні (інгібують ЦОГ-2):

• Мелоксикам;
• Німесулід;
• Цедолак;
• Рофекоксиб;
• Целекоксиб.

Деякі з перелічених вище препаратів протизапальною дією практично не володіють, а надають переважно знеболювальну (Кеторолак) або жарознижувальну дію (Аспірин, Ібупрофен), тому говорити в цій статті про ці препарати ми не будемо. Поговоримо про тих НПЗЗ, протизапальний ефект яких виражений найбільш яскраво.

Коротко про фармакокінетику

Нестероїдні протизапальні засоби застосовуються внутрішньо або внутрішньом'язово.
При прийомі внутрішньо добре всмоктуються в травному тракті, біодоступність становить близько 70-100%. Краще всмоктуються в кислому середовищіа зсув рН шлунка в лужну сторону уповільнює всмоктування. Максимальна концентрація діючої речовини у крові визначається через 1-2 години після прийому препарату.

При внутрішньом'язовому введенні препарат зв'язується з білками крові на 90-99%, утворюючи функціонально активні комплекси.

Добре проникають в органи та тканини, особливо у вогнище запалення та синовіальну рідину (перебуває у порожнині суглоба). НПЗЗ виділяються з організму із сечею. Період напіввиведення широко варіюється в залежності від препарату.

Протипоказання до застосування НПЗЗ

Препарати цієї групи небажано застосовувати при таких станах:

• індивідуальна гіперчутливість до компонентів;
• , а також інші виразкові ураження травного тракту;
• лейко- та тромбопенії;
• важкі та;
• вагітність.

Основні побічні ефекти НПЗЗ

Такими є:

• ульцерогенну дію (здатність препаратів даної групи провокувати розвиток ШКТ);
• диспепсичні розлади (дискомфорт у ділянці шлунка, та інші);
• бронхоспазм;
• токсична дія на нирки (порушення їх функції, підвищення артеріального тиску, нефропатії);
• токсична дія на печінку (підвищення активності в крові печінкових трансаміназ);
• токсичний вплив на кров (зниження кількості формених елементів аж до апластичної анемії, що виявляється);
• пролонгація вагітності;
• (Шкірні висипання, анафілаксія).

Особливості терапії НПЗЗ

Оскільки препарати цієї групи в більшій чи меншою міроюнадають шкідливий вплив на слизову оболонку шлунка, більшість з них необхідно приймати обов'язково після прийому їжі, запиваючи достатньою кількістю води, і, бажано, з паралельним застосуванням препаратів для підтримки шлунково-кишкового тракту. Як правило, у цій ролі виступають інгібітори протонної помпи: Омепразол, Рабепразол та інші.

Лікування НПЗЗ повинно проводитися протягом мінімально допустимого часу та мінімально ефективними дозами.

Особам з порушеннями функції нирок, а також літнім пацієнтам, як правило, призначають дозу нижчу за середню терапевтичну, оскільки процеси у даних категорій хворих уповільнені: діюча речовина і діє, і виводиться в більш тривалий термін.
Розглянемо окремі препарати групи НПЗЗ докладніше.

Індометацин (Індометацин, Метіндол)

Форма випуску – пігулки, капсули.

Має виражену протизапальну, знеболювальну і жарознижувальну дію. Гальмує агрегацію (склеювання один з одним) тромбоцитів. Максимальна концентрація у крові визначається через 2 години після прийому, період напіввиведення становить 4-11 годин.

Призначають, як правило, внутрішньо по 25-50 мг 2-3 рази на добу.

Побічні ефекти, перераховані вище, у даного препарату досить яскраво виражені, тому в даний час він застосовується відносно рідко, поступившись першістю іншим, більш безпечним щодо цього препаратам.

Диклофенак (Алмірал, Вольтарен, Диклак, Диклоберл, Наклофен, Олфен та інші)

Форма випуску - пігулки, капсули, розчин для ін'єкцій, супозиторії, гель.

Чинить виражену протизапальну, знеболювальну і жарознижувальну дію. Швидко та повністю всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація діючої речовини у крові досягається через 20-60 хвилин. Майже на 100% всмоктується з білками крові та транспортується організмом. Максимальна концентрація препарату в синовіальній рідині визначається через 3-4 години, період напіввиведення його з неї дорівнює 3-6 годин, із плазми крові – 1-2 години. Виводиться із сечею, жовчю та калом.

Як правило, рекомендована дорослим доза диклофенаку становить 50-75 мг 2-3 рази на день. Максимальна добова доза становить 300 мг. Форма ретард, що дорівнює 100 г препарату в одній таблетці (капсулі), приймається одноразово на добу. При внутрішньом'язовому введенні разова доза становить 75 мг, кратність введення – 1-2 рази на добу. Препарат у формі гелю наносять тонким шаром на шкіру в ділянці місця запалення, кратність нанесення – 2-3 рази на добу.

Етодолак (Етол форт)

Форма випуску – капсули 400 мг.

Протизапальні, жарознижувальні та знеболювальні властивості цього препарату також досить яскраво виражені. Має помірну селективність - діє переважно на ЦОГ-2 в осередку запалення.

Швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту при прийомі внутрішньо. Біодоступність не залежить від прийому їжі та антацидних препаратів. Максимальна концентрація діючої речовини у крові визначається через 60 хвилин. На 95% зв'язується із білками крові. Період напіввиведення з плазми дорівнює 7 годин. Виділяється з організму переважно із сечею.

Застосовується для невідкладної або тривалої терапії ревматологічної патології: а також у разі больового синдрому будь-якої етіології.
Рекомендовано приймати препарат по 400 мг 1-3 рази на добу після їди. У разі потреби тривалої терапії, дозу лікарського засобуслід коригувати 1 раз на 2-3 тижні.

Протипоказання є стандартними. Побічні ефекти аналогічні таким інших НПЗЗ, проте через відносну вибірковість дії препарату, вони з'являються рідше і виражені меншою мірою.
Знижує ефект деяких гіпотензивних препаратівзокрема інгібіторів АПФ.

Ацеклофенак (Аертал, Диклотол, Зеродол)

Випускається у вигляді таблеток по 100 мг.

Гідний аналог диклофенаку з аналогічним йому протизапальним та знеболюючим ефектом.
Після прийому внутрішньо швидко і майже на 100% всмоктується слизової оболонки шлунка. При одночасному прийомі їжі швидкість всмоктування уповільнюється, проте ступінь його залишається незмінним. Зв'язується з білками плазми практично повністю, у такому вигляді поширюючись організмом. Концентрація препарату в синовіальній рідині досить висока: досягає 60% концентрації його в крові. Середній період напіввиведення дорівнює 4-4,5 годин. Виводиться переважно нирками.

З побічних ефектів слід відзначити диспепсію, підвищення активності печінкових трансаміназ, запаморочення: ці симптоми трапляються досить часто, в 1-10 випадках зі 100. Інші небажані реакції спостерігаються набагато рідше, зокрема – менше, ніж у одного пацієнта на 10000.

Зменшити ймовірність розвитку побічних ефектів можна, призначаючи хворому мінімальну ефективну дозумаксимально короткий термін.

У період вагітності та годування груддю приймати ацеклофенак не рекомендується.
Знижує антигіпертензивний ефект гіпотензивних лікарських засобів.

Піроксикам (Піроксикам, Федін-20)

Форма випуску - пігулки по 10 мг.

Крім протизапального, аналгетичного та жарознижувального ефектів, має ще й антиагрегантну дію.

Добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Одночасний прийом їжі уповільнює швидкість всмоктування, але на ступінь його не впливає. Максимальна концентрація у крові відзначається через 3-5 годин. Концентрація в крові значно вища при внутрішньом'язовому введенні препарату, ніж після перорального прийому. На 40-50% проникає у синовіальну рідину, виявляється у грудному молоці. Зазнає ряду змін у печінці. Виводиться із сечею та каловими масами. Період напіввиведення дорівнює 24-50 годин.

Знеболюючий ефект проявляється вже через півгодини після прийому таблетки та зберігається протягом доби.

Дозування препарату варіюються залежно від захворювання та становлять від 10 до 40 мг на добу за один або кілька прийомів.

Протипоказання та побічні ефекти стандартні.

Теноксикам (Тексамен-Л)

Форма випуску – порошок для виготовлення розчину для ін'єкцій.

Застосовують внутрішньом'язово по 2 мл (20 мг препарату) на добу. При гострому - 40 мг 1 раз на добу 5 днів поспіль в один і той же час.

Посилює ефекти антикоагулянтів непрямої дії.

Лорноксикам (Ксефокам, Ларфікс, Лоракам)

Форма випуску – таблетки по 4 та 8 мг, порошок для приготування розчину для ін'єкцій, що містить 8 мг препарату.

Рекомендована доза для вживання 8-16 мг на добу за 2-3 рази. Приймати таблетку перед їжею, запиваючи великою кількістю води.

внутрішньом'язово або внутрішньовенно вводять по 8 мг за 1 раз. Кратність введень на добу: 1-2 рази. Розчин для ін'єкцій потрібно готувати безпосередньо перед застосуванням. Максимальна добова доза – 16 мг.
Пацієнтам похилого віку немає необхідності знижувати дозування лорноксикаму, проте, у зв'язку з ймовірністю розвитку побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, особам з гастроентерологічною патологією слід приймати його з обережністю.

Мелоксикам (Моваліс, Мелбек, Ревмоксикам, Рекоксу, Мелокс та інші)

Форма випуску - таблетки по 7.5 і 15 мг, розчин для ін'єкцій по 2 мл в ампулі, що містить 15 мг діючої речовини, ректальні супозиторії, також містять по 7.5 і 15 мг Мелоксикаму.

Селективний інгібітор ЦОГ-2. Рідше, ніж інші препарати групи НПЗЗ, викликає побічні ефекти у вигляді ураження нирок та гастропатії.

Як правило, у перші кілька днів лікування застосовують препарат парентерально. Вводять глибоко у м'яз по 1-2 мл розчину. Коли гострий запальний процес трохи стихає, хворого переводять на таблетовану форму мелоксикаму. Всередину він застосовується незалежно від їди по 7.5 мг 1-2 рази на день.

Целекоксиб (Целебрекс, Ревмоксиб, Зіцел, Флогоксиб)

Форма випуску – капсули по 100 та 200 мг препарату.

Специфічний інгібітор ЦОГ-2, що має виражений протизапальний та знеболюючий ефект. При застосуванні терапевтичних дозахнегативного впливу на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту практично не надає, оскільки до ЦОГ-1 має дуже низький ступінь спорідненості, отже, порушення синтезу конституційних простагландинів не викликає.

Як правило, целекоксиб приймають у дозі 100-200 мг на добу в 1-2 прийоми. Максимальна добова доза становить 400 мг.

Побічні ефекти виникають нечасто. У разі тривалого прийому препарату у високій дозі можливе виразка слизової оболонки травного тракту, шлунково-кишкова кровотеча, агранулоцитоз та .

Рофекоксиб (Денебол)

Форма випуску – розчин для ін'єкцій в ампулах по 1 мл, що містить 25 мг речовини, що діє, таблетки.

Високоселективний інгібітор ЦОГ-2 з вираженими протизапальними, знеболюючими та жарознижувальними властивостями. Практично не впливає на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту та на тканини нирок.

З обережністю призначають жінками в 1-му та 2-му триместрах вагітності, в період годування груддю, особам, які страждають або вираженою.

Ризик розвитку побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту зростає при прийомі високих доз препарату протягом тривалого часу, а також у пацієнтів похилого віку.

Еторікоксиб (Аркоксія, Ексінеф)

Форма випуску - таблетки по 60 мг, 90 мг та 120 мг.

Селективний інгібітор ЦОГ-2. На синтез простагландинів шлунка не впливає, на функцію тромбоцитів не впливає.

Препарат приймають внутрішньо незалежно від їди. Рекомендована доза залежить від тяжкості захворювання і варіюється в межах 30-120 мг на добу в 1 прийом. Пацієнтам похилого віку не потрібно коригувати дозування.

Побічні ефекти розвиваються дуже рідко. Як правило, їх відзначають пацієнти, які приймають еторикоксиб протягом 1 року і більше (при серйозних ревматичних захворюваннях). Спектр небажаних реакцій, що виникають у цьому випадку, надзвичайно широкий.

Німесулід (Німегезік, Німесіл, Німід, Апоніл, Німесін, Ремесулід та інші)

Форма випуску – таблетки по 100 мг, гранули для приготування суспензії для перорального прийому в саші, що містять 1 дозу препарату – по 100 мг, гель у тубі.

Високоселективний інгібітор ЦОГ-2 з вираженою протизапальною, аналгетичною та жарознижувальною дією.

Приймають препарат внутрішньо по 100 мг двічі на добу після прийому їжі. Тривалість лікування визначається індивідуально. Гель наносять на область ураження, злегка втираючи у шкіру. Кратність нанесення – 3-4 рази на день.

При призначенні Німесуліду пацієнтам похилого віку корекція дози препарату не потрібна. Слід знизити дозу у разі тяжкого порушення у хворого на функції печінки та нирок. Може мати гепатотоксичну дію, пригнічуючи функції печінки.

При вагітності, особливо у 3-му триместрі, приймати німесулід категорично не рекомендується. У період годування груддю препарат також протипоказаний.

Набуметон (Сінметон)

Форма випуску – таблетки по 500 та 750 мг.

Неселективний інгібітор ЦОГ.

Разова доза для дорослого пацієнта становить 500-750-1000 мг під час або після їди. В особливо тяжких випадках доза може бути підвищена до 2 г на добу.

Побічні ефекти та протипоказання аналогічні таким іншим неселективним НПЗЗ.
При вагітності та годуванні груддю приймати не рекомендується.

Комбіновані нестероїдні протизапальні препарати

Існують препарати, що містять у собі дві та більше діючі речовини з групи НПЗЗ, або НПЗЗ у поєднанні з вітамінами або іншими препаратами. Нижче перераховані основні з них.

• Доларень. Містить 50 мг диклофенаку натрію та 500 мг парацетамолу. У даному препаратівиражена протизапальна дія диклофенаку поєднується з яскравим аналгетичним ефектом парацетамолу. Приймають препарат внутрішньо по 1 таблетці 2-3 рази на добу після їди. Максимальна добова доза становить 3 таблетки.
• Нейродикловіт. Капсули, що містять по 50 мг диклофенаку, вітаміну В1 та В6, а також 0.25 мг вітаміну В12. Тут знеболюючий та протизапальний ефект диклофенаку посилюється вітамінами групи В, що покращують обмін речовин у нервової тканини. Рекомендована доза препарату становить 1-3 капсули на добу за 1-3 прийоми. Приймати препарат після їди, запиваючи достатньою кількістю рідини.
• Олфен-75, що випускається у формі розчину для ін'єкцій, крім диклофенаку в кількості 75 мг містить ще й 20 мг лідокаїну: завдяки присутності в розчині останнього ін'єкції препарату стають менш болючими для хворого.
• Фаніган. Його склад аналогічний до складу Доларена: 50 мг диклофенаку натрію і 500 мг парацетамолу. Рекомендовано приймати по 1 таблетці 2-3 рази на день.
• Фламідез. Дуже цікавий, відмінний від інших лікарський засіб. Крім 50 мг диклофенаку і 500 мг парацетамолу містить ще й 15 мг серратіопептидази, що є протеолітичним ферментом і має фібринолітичну, протизапальну та протинабрякову дію. Випускається у формі таблеток та гелю для місцевого застосування. Таблетку приймають внутрішньо після прийому їжі, запиваючи склянкою води. Як правило, призначають по 1 таблетці 1-2 рази на день. Максимальна добова доза дорівнює 3 таблеткам. Гель використовують зовнішньо, наносячи його на уражену ділянку шкіри 3-4 рази на добу.
• Максігезік. Препарат, аналогічний за складом та дією Фламідезу, описаним вище. Відмінність полягає у компанії-виробнику.
• Дипло-П-Фармекс. Склад цих таблеток аналогічний до складу Доларена. Дозування ті самі.
• Долар. Теж саме.
• Долекс. Теж саме.
• Оксалгін-ДП. Теж саме.
• Цінепар. Теж саме.
• Диклокаїн. Як і Олфен-75, містить диклофенак натрію та лідокаїн, але обидві діючі речовини – у половинному дозуванні. Відповідно, є слабшим за дією.
• Доларен гель. Містить у своєму складі диклофенак натрію, ментол, лляна оліята метилсаліцилат. Всі ці компоненти тією чи іншою мірою мають протизапальну дію і потенціюють ефекти один одного. Гель наносять на уражені ділянки шкіри 3-4 рази протягом доби.
• Німід форте. Таблетки, що містять 100 мг німесуліду та 2 мг тизанідину. У цьому препараті вдало поєднуються протизапальний та знеболюючий ефекти німесуліду з міорелаксантною (розслаблюючою м'язами) дією тизанідину. Застосовується при гострому болю, спричиненому спазмом скелетних м'язів(По-народному - при утиску корінців). Приймають препарат після прийому їжі, запиваючи великою кількістю рідини. Рекомендована доза становить 2 таблетки на добу на 2 прийоми. Максимальна тривалістьлікування – 2 тижні.
• Нізалід. Як і німід форте, містить німесулід і тизанідин в аналогічних дозуваннях. Рекомендовані дози самі.
• Аліт. Розчинні таблетки, що містять 100 мг німесуліду та 20 мг дицикловерину, що є міорелаксантом. Приймають внутрішньо після їди, запиваючи склянкою рідини. Рекомендовано приймати по 1 таблетці 2 рази на день не більше 5 днів.
• Наноган. Склад цього препарату та рекомендовані дозування аналогічні таким препарату Аліт, описаного вище.
• Оксіган. Теж саме.

За останні 30 років кількість НВПС значно зросла і в даний час ця група налічує велику кількість лікарських засобів, що відрізняються за хімічною структурою, особливостями дії та застосування (табл. 1).

Таблиця 1

КЛАСИФІКАЦІЯ НПЗП

(за хімічною структурою та активністю)

I група - НПЗЗ із вираженою протизапальною активністю

(Насонов Є.Л.; 2003)

Некислотні похідні

ІІ група – НПЗЗ зі слабкою протизапальною активністю

КЛАСИФІКАЦІЯ НПЗП

(за тривалістю дії)

1. Короткі дії (Т1/2 = 2-8 годин):

Ібупрофен; кетопрофен; індометацин; фенопрофен;

Вольтарен; фенамати;

Толметін;

2. Середня тривалістьдії (Т1/2 = 10-20 годин):

Напроксен;

Суліндак;

Дифлюнізал;

3. Тривалої дії(Т1/2 = 24 і більше годин):

Оксиками;

Фенілбутазон.

Фармакодинаміка НПЗП

З клінічної точки зору для всіх НПЗЗ характерно ряд загальних рис:

1. Неспецифічність протизапального ефекту, тобто. гальмує вплив на будь-який запальний процес незалежно від його етіологічних та нозологічних особливостей.

2. Поєднання протизапальної, болезаспокійливої ​​та жарознижувальної дій.

3. Відносно хороша переносимість (що пов'язано, мабуть, із швидким виведенням із організму).

4. Гальмівний вплив на агрегацію тромбоцитів.

5. Зв'язування з альбумінами сироватки, причому між різними лікарськими засобами існує конкуренція за місця зв'язування. Це має важливе значення, оскільки з одного боку, незв'язані ліки швидко виводяться з організму і не надають додаткової дії, а з іншого боку, звільнені із зв'язку з альбуміном лікарські засоби можуть створити незвичайно високу концентрацію і викликати побічні ефекти.

Основні вузлові механізми універсальні більшість препаратів, хоча різна їх хімічна структура передбачає переважне вплив якісь певні процеси. З іншого боку, більшість механізмів, перелічених нижче, є багатокомпонентними, тобто. у межах кожного їх однотипне вплив різних груп ліків може реалізуватися неоднаковими шляхами.

У дії НПЗЗ виділяють такі вузлові ланки:

1. Попередження пошкодження клітинних структур, зменшення проникності капілярів, що найбільш чітко обмежує ексудативні прояви запального процесу (гальмування перекисного). окислення ліпідів, стабілізація лізосомальних мембран, що перешкоджає виходу в цитоплазму і позаклітинний простір лізосомальних гідролаз, здатних руйнувати протеоглікани, колаген, хрящову тканину).

2. Зниження інтенсивності біологічного окислення, фосфорилювання та гліколізу. Це призводить до гальмування вироблення макроергів, необхідних для біосинтезу речовин, транспорту рідини та іонів металів через клітинну мембрану, та для багатьох інших процесів, що відіграють важливу роль у патогенезі запалення (зниження енергозабезпечення запальної реакції). З іншого боку, впливом геть тканинне дихання і гліколіз змінює пластичний обмін, т.к. проміжні продукти окислення та гліколітичних перетворень субстратів служать будівельним матеріаломдля різних синтетичних реакцій (наприклад, біосинтез кінінів, мукополісахаридів, імуноглобулінів).

3. Гальмування синтезу або інактивація медіаторів запалення (гістамін, серотонін, брадикінін, лімфокіни, простагландини, фактори комплементу та інші, неспецифічні ендогенні фактори, що ушкоджують).

4. Модифікація субстрату запалення, тобто. деяка зміна молекулярної конфігурації тканинних компонентів, що перешкоджає вступу їх у реакцію з факторами, що пошкоджують.

5. Цитостатична дія, що призводить до гальмування проліферативної фази запалення та зменшення післязапальної фази склеротичного процесу.

6. Гальмування продукції ревматоїдного фактора у хворих на ревматоїдний артрит.

7. Порушення проведення больових імпульсів у спинному мозку (метамізол).

8. Гальмівний вплив на гемокоагуляцію (передусім на пригнічення агрегації тромбоцитів) виявляється додатковим, вторинним фактором протизапального ефекту: зменшення інтенсивності згортання в капілярах запалених областей перешкоджає порушенню мікроциркуляції.

МЕХАНІЗМИ ДІЇ НПЗП

Безсумнівно, найбільш важливим механізмом дії НПЗЗ є здатність інгібувати ЦОГ - фермент, що каталізує перетворення вільних поліненасичених жирних кислот (наприклад, арахідонової) на простагландини (ПГ), а також інші ейкозаноїди - тромбоксани (ТрА2) і простациклін (ПГ-I). 1). Доведено, що простагландини мають різнобічну біологічну активність:

МЕТАБОЛІЗМ АРАХІДОНОВОЇ КИСЛОТИ

Рис.1.Метаболізм арахідонової кислоти.

а) є медіаторами запальної реакції: вони накопичуються в осередку запалення та викликають локальне розширення судин, набряк, ексудацію, міграцію лейкоцитів та інші ефекти (в основному ПГ-Е2 та ПГ-I2);

б) сенсибілізують рецепторидо медіаторів болю (гістаміну, брадикініну) та механічних впливів, знижуючи поріг чутливості;

в) підвищують чутливість гіпоталамічних центрів терморегуляціїдо дії ендогенних пірогенів (інтерлейкіну-1 та ін), що утворюються в організмі під впливом мікробів, вірусів, токсинів (головним чином ПГ-Е2);

г) грають важливу фізіологічну рольу захисті слизової оболонки шлунково-кишкового тракту(збільшення секреції слизу та луги; збереження цілісності ендотеліальних клітин усередині мікросудин слизової оболонки, що сприяє підтримці кровотоку в слизовій оболонці; збереження цілісності гранулоцитів і, таким чином, збереження структурної цілісності слизової оболонки);

д) впливають на функцію нирок:викликають вазодилатацію, підтримують нирковий кровотік та швидкість клубочкової фільтрації, підвищують вивільнення реніну, виділення натрію та води, беруть участь у гомеостазі калію.

Існує, як мінімум, два ізоферменти циклооксигенази, які пригнічуються НПЗЗ (рис. 2). Перший ізофермент – ЦОГ-1 – контролює вироблення ПГ, що регулюють цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, функцію тромбоцитів та нирковий кровотік, а другий ізофермент – ЦОГ-2 – бере участь у синтезі ПГ при запаленні. Причому ЦОГ-2 у нормальних умовах відсутня, а утворюється під дією деяких тканинних факторів, що ініціюють запальну реакцію (цитокіни та інші). У зв'язку з цим передбачається, що протизапальна дія НПЗЗ обумовлена ​​інгібуванням ЦОГ-2, які небажані реакції - інгібуванням ЦОГ-1.

Останнім часом проведено додаткові дослідження ЦОГ-2 та встановлено, що прозапальна активність може бути властива ЦОГ-2, а протизапальні властивості – третьому ізомеру ЦОГ-ЦОГ-3. Подібно до інших ферментів ЦОГ, ЦОГ-3 теж бере участь у синтезі простагландинів і відіграє роль у розвитку болю та лихоманки. Однак, на відміну від ЦОГ-1 та ЦОГ-2, ЦОГ-3 не бере участі у розвитку запалення. Активність ЦОГ-3 інгібується парацетамолом, який чинить слабкий вплив на ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Однак слід зауважити, що ЦОГ-3 виявлено в тканинах експериментальних тварин та існування даної ізоформи ЦОГ в організмі людини вимагає доказу, як і вимагає подальшого вивченнята докази, пов'язаної з інгібуванням ЦОГ-3, механізм дії парацетамолу.

Співвідношення активності НПЗЗ у плані блокування ЦОГ-1/ЦОГ-2 дозволяє судити про їхню потенційну токсичність. Чим менша ця величина, тим більше селективно лікарський засіб щодо ЦОГ-2 і тим менш токсично. Наприклад, для мелоксикаму вона становить 0,33, диклофенаку – 2,2, теноксикаму – 15, піроксикаму – 33, індометацину – 107.

Дані свідчать, що НПЗЗ не тільки пригнічують циклооксигеназний метаболізм, але й активно впливають на синтез ПГ, пов'язаний з мобілізацією Са++ у гладких м'язах. Так, бутадіон, інгібує перетворення циклічних ендоперекисів на простагландини Е2 і F2 λ , а фенамати крім цього можуть блокувати рецепцію цих речовин у тканинах.

Важливу роль у протизапальній дії НПЗЗ грає їх вплив на метаболізм та біоефекти кінінів. У терапевтичних дозах індометацин, ортофен, напроксен, ібупрофен, ацетилсаліцилова кислота (АСК) на 70-80% знижують утворення брадикініну. В основі даного ефектулежить здатність НПЗС надавати неспецифічне пригнічення взаємодії калікреїну з високомолекулярним кініногеном. НПЗЗ викликають хімічну модифікацію компонентів реакції кініногенезу, внаслідок чого через стеричні перешкоди порушується комплементарна взаємодія білкових молекул і не відбувається ефективного гідролізу високомолекулярного кініногену калікреїном. Зниження утворення брадикініну призводить до гальмування активації -фосфорилази, що веде до зменшення синтезу арахідонової кислоти і, як наслідок прояву ефектів продуктів її метаболізму.

Важливою є здатність НПЗЗ блокувати взаємодію брадикініну з тканинними рецепторами, що призводить до відновлення порушеної мікроциркуляції, зменшення перерозтягування капілярів, зниження виходу рідкої частини плазми, її білків, прозапальних факторів та формених елементів, що опосередковано впливає на розвиток інших фаз запального процесу. Оскільки калікреїн-кінінова система відіграє найбільш важливу роль у розвитку гострих запальних реакцій, то і найбільша ефективність НПЗЗ відзначається в ранніх стадіяхзапалення, за наявності вираженого ексудативного компонента.

Певне значення у механізмі протизапальної дії НПЗЗ мають інгібування звільнення гістаміну та серотоніну, блокада тканинних реакцій на ці біогенні аміни, які відіграють істотну роль у запальному процесі. Внутрішньомолекулярна відстань між реакційними центрами в молекулі антифлогістиків (з'єднань типу бутадіону) наближається до таких у молекулі медіаторів запалення (гістаміну, серотоніну). Це дає підстави припустити можливість конкурентної взаємодії згаданих НПЗЗ з рецепторами або ферментними системами, що беруть участь у процесах синтезу, вивільнення та перетворення зазначених речовин.

Як уже зазначалося вище, НПЗЗ мають мембраностабілізуючу дію. Зв'язуючись із G-білком у клітинній мембрані, антифлогістики впливають на передачу через неї мембранних сигналів, пригнічують транспорт аніонів, впливають на біологічні процеси, залежні від загальної рухливості мембранних ліпідів. Свою мембраностабілізуючу дію вони реалізують шляхом підвищення мікров'язкості мембран. Проникаючи через цитоплазматичну мембрану всередину клітини, НПЗЗ впливають також на функціональний стан мембран клітинних структур, зокрема лізосом і перешкоджають прозапальному ефекту гідролаз. Отримано дані про кількісні та якісні особливості спорідненості окремих препаратів до білкових та ліпідних компонентів біологічних мембран, що може пояснити їхній мембранний ефект.

Одним із механізмів пошкодження клітинних мембран є вільнорадикальне окиснення. Вільні радикали, що утворюються при перекисному окисленні ліпідів (ПОЛ), відіграють важливу роль у розвитку запалення. Тому пригнічення НПЗЗ перекисного окислення в мембранах можна розглядати як прояв їхньої протизапальної дії. Одним із основних джерел генерації вільних радикалів є реакції метаболізму арахідонової кислоти. Окремі метаболіти її каскаду викликають накопичення в осередку запалення поліморфноядерних нейтрофілів та макрофагів, активація яких також супроводжується утворенням вільних радикалів. НПЗЗ, функціонуючи як пастки цих сполук, відкривають можливість нового підходу до профілактики та терапії ушкоджень тканин, що викликаються вільними радикалами.

Останніми роками значного розвитку набули дослідження впливу НПЗЗ на клітинні механізми запальної реакції. НПЗЗ зменшують міграцію клітин у вогнище запалення та знижують їхню флогогенну активність, причому вплив на поліморфноядерні нейтрофіли корелює з пригніченням ліпооксигеназного шляху окислення арахідонової кислоти. Цей альтернативний шлях перетворення арахідонової кислоти веде до утворення лейкотрієнів (ЛТ), які відповідають усім критеріям медіаторів запалення. Беноксапрофен має здатність впливати на 5-ліпооксигеназу та блокувати синтез ЛТ.

Менш вивчено вплив НПЗЗ на клітинні елементи пізньої стадії запалення - мононуклеарні клітини. Деякі НПЗЗ зменшують міграцію моноцитів, що продукують вільні радикали і викликають деструкцію тканини. Хоча важлива рольклітинних елементів у розвитку запальної реакції та лікувальному ефекті протизапальних засобів безсумнівна, механізм дії НПЗЗ на міграцію та функцію цих клітин чекає з'ясування.

Існує припущення про звільнення НПЗЗ природних протизапальних речовин із комплексу з білками плазми, яке виходить із здатності цих лікарських засобів витісняти лізин із зв'язку з альбуміном.

ОСНОВНІ ЕФЕКТИ НПЗП

Протизапальний ефект

Виразність протизапальних властивостей НПЗЗ корелює зі ступенем інгібування ЦОГ. Відзначено такий порядок активності: меклофенамова кислота, супрофен, індометацин, диклофенак, мефенамова кислота, флуфенамова кислота, напроксен, фенілбутазон, ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен.

НПЗЗ пригнічують переважно фазу ексудації. Найбільш потужні лікарські засоби (індометацин, диклофенак, фенілбутазон) діють також на фазу проліферації (зменшуючи синтез колагену та пов'язане з цим склерозування тканин), але слабше, ніж на ексудативну фазу. На фазу альтерації НПЗП практично не впливають. За протизапальною активністю НПЗЗ поступаються глюкокортикоїдам, які, інгібуючи фермент фосфоліпазу А2, гальмують метаболізм фосфоліпідів і порушують утворення як простагландинів, так і лейкотрієнів, які також є найважливішими медіаторами запалення.

Розподіл НПЗЗ за ступенем вираженості протизапальної активності представлено в таблиці 1. Серед НПЗЗ першої групи найпотужнішою протизапальною активністю мають індометацин і диклофенак, а найменшу - ібупрофен.

Аналгезуючий ефект

Механізм анальгетичної дії складається з кількох компонентів, кожен із яких може мати самостійне значення.

Деякі ПГ (Е2 і F2) можуть підвищувати чутливість больових рецепторів до фізичних і хімічних стимуляторів, наприклад, до дії брадикініну, який у свою чергу сприяє вивільненню ПГ з тканин. Таким чином, відбувається взаємне посилення альгогенної дії. НПЗЗ, блокуючи синтез ПГ-Е2 і ПГ-F2 λ у поєднанні з прямою антибрадикініновою дією, перешкоджають прояву альгогенного ефекту.

Хоча НПЗЗ на больові рецептори не діють, але, блокуючи ексудацію, стабілізуючи мембрани лізосом, вони опосередковано знижують кількість чутливих до хімічних подразників рецепторів. Певне значення надається впливу цієї групи лікарських засобів на таламічні центри больової чутливості (локальне блокування ПГ-Е2, F2 в ЦНС), яке призводить до гальмування проведення больових імпульсів до кори. За аналгетичною активністю диклофенак, індометацин щодо запалених тканин не поступається активністю наркотичних анальгетиків, на відміну від яких, НПЗЗ не впливають на здатність ЦНС до сумування подпорогових подразнень.

Аналгезуючий ефект НПЗЗ, більшою мірою, проявляється при болях слабкої та середньої інтенсивності, які локалізуються в м'язах, суглобах, сухожиллях, нервових стовбурах, а також при головному або зубному болю. При сильних вісцеральних болях, пов'язаних з травмою, оперативним втручанням, пухлиною, більшість НПЗЗ мало ефективні і поступаються за силою аналгетичної дії наркотичним аналгетикам. У ряді контрольованих досліджень показано досить високу аналгетичну активність диклофенаку, кетеролаку, кетопрофену, метамізолу при кольках і післяопераційних болях. Ефективність НПЗЗ при нирковій коліці, що виникає у хворих на сечокам'яну хворобу, багато в чому пов'язана з: гальмуванням продукції ПГ-Е2 у нирках, зниженням ниркового кровотоку та утворення сечі. Це веде до зменшення тиску в ниркових баліях і сечоводах вище місця обструкції та забезпечує тривалий аналгезуючий ефект.

Відповідно до нової гіпотези, лікувальний ефект НПЗЗ може бути частково пояснений їх стимулюючим впливом на продукцію ендогенних регулюючих пептидів, що мають аналгетичний вплив (типу ендорфінів) і зменшують запалення.

Перевагою НПЗЗ перед наркотичними анальгетиками є те, що вони не пригнічують дихальний центр, не викликають ейфорію та лікарську залежність, а при коліках має значення ще те, що вони не мають спазмогенної дії.

Порівняння селективної аналгетичну активність, по відношенню до ступеня пригнічення синтезу простагландинів, показало, що деякі НПЗЗ з сильними аналгетичними властивостями є слабкими інгібіторами синтезу простагландинів, і навпаки, інші НПЗЗ, здатні активно інгібувати синтез простагландинів, мають слабкі анальгети. Таким чином, має місце дисоціація між аналгезуючою та протизапальною активністю НПЗЗ. Цей феномен пояснюється тим, що аналгетична дія деяких НПЗЗ пов'язана не тільки з пригніченням центральних і периферичних простагландинів, але і з впливом на синтез та активність інших нейроактивних речовин, що відіграють ключову роль у сприйнятті больового подразнення ЦНС.

Найбільш добре вивчено центральна протибольова діякетопрофену, яке обумовлено:

Здатністю швидко проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) завдяки винятковій жиророзчинності;

Здатністю надавати центральний вплив на рівні задніх стовпівспинного мозку шляхом інгібування деполяризації нейронів задніх стовпів;

Здатністю селективно блокувати рецептори NMDA шляхом пригнічення деполяризації іонних каналів, надаючи таким чином пряме і швидка діяна трансмісію болю. Цей механізм обумовлений здатністю кетопрофену стимулювати активність печінкового ензиму триптофан-2,3-діоксигенази, що безпосередньо відбивається на утворенні кінуренової кислоти - антагоніста NMDA-рецепторів ЦНС;

Здібністю впливати на гетеротримерний G-протеїн, змінюючи його конфігурацію шляхом її конкурентного заміщення в зонах дії. G-протеїн, що знаходиться в постсинаптичній нейронній мембрані, зв'язується з різними рецепторами, такими як нейрокініни (NK1, NK2, NK3) та рецепторами глутамату, що полегшують проходження аферентних больових сигналів через мембрану;

Здатністю контролювати рівень деяких нейротрансмітерів, таких як серотонін (через вплив на G-протеїн та попередник серотоніну 5-гідрокситриптамін), зменшувати вироблення субстанції Р.

Спроби ранжувати НПЗЗ за вираженістю аналгетичного ефекту проводяться досить давно, проте у зв'язку з тим, що ефекти багатьох засобів є дозозалежними, а єдиного стандарту щодо можливої ​​оцінки їх ефективності при різних клінічних станах дотепер не існує, питання це залишається вкрай складним. Один із можливих шляхів його вирішення - узагальнення даних різних публікацій опосередковано пов'язаних один з одним за окремими лікарськими засобами. В результаті такого дослідження було виведено Порівняльна характеристикааналгезуючої дії найчастіше використовуваних у клініці НПЗЗ: кеторолак 30 мг > (кетопрофен 25 мг = ібупрофен 400 мг; флурбіпрофен 50 мг) > (АСК 650 мг= парацетамол 650 мг = фенопрофен 200 мг = напроксен 250 мг = цедолак 200 мг = диклофенак 50 мг = мефенамова кислота 500 мг) > Набуметон 1000 мг.

Виходячи з наведених даних, можна відзначити більш високу аналгетичну активність дериватів пропіонової кислоти (кетопрофену, ібупрофену, флубіпрофену). Найбільш потужний аналгезуючий ефект виявляє кеторолак (30 мг кеторолаку, введеного внутрішньом'язово, еквівалентні 12 мг морфіну).

Жарознижувальний ефект

Пусковою ланкою гіпертермічної реакції є екзогенні пірогени (бактерії, віруси, токсини, алергени, медикаменти), які, потрапляючи в організм, впливають на тепловий центр гіпоталамуса через медіатори лихоманки. Першим і найважливішим є ендогенний пироген-низкомолекулярный білок, що виробляється лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) після активації їх лімфокінами. Ендогенний піроген є специфічним для лихоманки та діє на термочутливі нейрони преоптичної області гіпоталамуса, де за участю серотоніну індукується синтез ПГ-Е1, Е2.

Другою великою групою медіаторів лихоманки є неспецифічні, але дуже активні нейромедіатори, що виділяються в мозку та забезпечують діяльність нейронів ядер гіпоталамуса та інших структур, що організують процеси перемикання терморегуляції на більш високий рівень. До них відносяться ацетилхолін, серотонін, гістамін, ПГ-Е та інші нейромедіатори. ПГ-Е, як інгібітор фосфодіестерази, викликає накопичення цАМФ у термочутливих клітинах, що сприяє підвищеному надходженню Са++ у клітини. Цей процес веде до підвищення чутливості клітин до ацетилхоліну та збільшення їхньої електричної активності. Порушення передається нервовим клітинамзаднього гіпоталамуса, що призводить з одного боку до інтенсифікації теплопродукції, а з іншого - периферичної вазоконстрикції та зменшення тепловіддачі, що загалом веде до лихоманки.

Сутність жарознижувальної дії НПЗЗ зводиться до гальмування передачі збудження в ядрах гіпоталамуса (що встановлено електрофізіологічно та біохімічно). Електрофізіологічно показано зниження потоку імпульсів з теплових рецепторів і зниження "точки відліку" цього параметра. Виявлено виражений гальмівний вплив саліцилатів на постсинаптичний потенціал у різних відділах мозку. НПЗЗ, інгібуючи ПГ у гіпоталамусі, зменшують їх вплив на цАМФ і блокують весь каскад реакцій, описаних вище, що призводить до збільшення тепловіддачі та зменшення теплоутворення. Оскільки у підтримці нормальної температури тіла ПГ не беруть участь, НПЗЗ не впливають на величину нормальної температури, чим відрізняються від "гіпотермічних" засобів (хлорпромазин та інші). Виняток становлять амідопірин і фенацетин, які мають гіпотермогенну дію.

Гальмує дія НПЗЗна теплорегуляцію виявляється також у зниженні виділення клітинами гіпоталамуса серотоніну, адреналіну, ацетилхоліну. Антипіретичну дію НПЗЗ частково можна пояснити їх інгібуючим впливом на синтез у фагоцитах, моноцитах та ретикулоцитах ендогенних пірогенів та протеїнів з молекулярною масою 10-20 тисяч.

Існує припущення, що жарознижувальну дію деяких НПЗЗ слід розглядати як результат конкурентного антагонізму цих лікарських засобів та ПГ на гіпоталамічні рецептори.

Антиагрегаційний ефект

При застосуванні НПЗЗ як антиагрегантів слід враховувати, що різні лікарські засоби можуть неоднаково впливати на агрегацію через відмінності в характері інгібування ЦОГ. За механізмом взаємодії з ЦОГ виділяють 3 групи НПЗЗ:

1. Лікарські засоби, що викликають повільне та оборотне конкурентне гальмування ферменту: індометацин, вольтарен.

2. Лікарські засоби, що викликають повільне та незворотне інгібування ферменту: саліцилати.

3. Лікарські засоби, що викликають швидке оборотне та конкурентне гальмування ферменту: бруфен, напроксен, бутадіон.

Ці дані, крім теоретичного інтересу, мають важливе практичного значення. Відомо, що після одноразового прийому АСК клінічно значуще зниження агрегації тромбоцитів спостерігається протягом 48 годин та більше. При використанні індометацину цей процес відбувається паралельно зменшенню концентрації лікарського засобу у крові. Пояснюється це тим, що АСК незворотно пригнічує фермент шляхом його ацетилювання, і тромбоцити, на відміну від ендотеліоцитів, будучи без'ядерними клітинами, позбавлені здатності синтезувати білки, у тому числі ферментні.

Таким чином, синтез тромбоксану А2 відновлюється тільки за рахунок появи нових популяцій тромбоцитів з кісткового мозку(тривалість життя тромбоциту 7 днів), тоді як вихідний рівень простацикліну відновлюється у міру синтезу нових порцій ЦОГ наявними ендотеліоцитами. В результаті АСК викликає зсув рівноваги між тромбоксаном А2 та простацикліном на користь останнього, що призводить до зниження агрегації тромбоцитів.

Необхідно наголосити, що лише малі дози АСК (50мг - 350 мг на добу) "тонко", але виразно порушують паритет ефектів тромбоксану А2 та простацикліну. Високі дози АСК "грубо", неселективно пригнічують синтез як тромбоксану А2, так і простацикліну, при цьому посилюючи фібриноліз та зменшуючи синтез фібриногену та вітамін К – залежних факторів згортання в печінці. АСК не впливає тривалість життя тромбоцитів.

При використанні оборотних інгібіторів ЦОГ (усі НПЗЗ, крім саліцилатів) у міру зниження їхньої концентрації в крові спостерігається відновлення агрегаційної здатності циркулюючих тромбоцитів.

Поряд з вищезазначеними властивостями НПЗЗ мають і низку інших ефектів.

Вплив імунну систему.Ряд НПЗЗ (індометацин, бутадіон, напроксен, ібупрофен) пригнічують трансформацію лімфоцитів (викликану різними антигенами) у зв'язку з чим проявляється їх деяка імунодепресивна дія. Вторинна імунодепресивна дія визначається також:

Зменшенням капілярної проникності, що ускладнює контакт імунокомпетентних клітин з антигеном, антитіл із субстратом;

Стабілізацією лізосомальних мембран у макрофагах, що обмежує розщеплення погано розчинних антигенів, необхідне для розвитку наступних етапівімунної реакції.

Десенсибілізуюча діярозвивається внаслідок:

Зменшення вмісту ПГ-Е2 та лейкоцитів у вогнищі запалення, що пригнічує хемотаксис моноцитів;

Пригнічення утворення гідрогептанотренової кислоти, що зменшує хемотаксис Т-лімфоцитів, еозинофілів та поліморфноядерних лейкоцитів у вогнищі запалення;

Гальмування бласттрансформації лімфоцитів, для якої необхідні ПГ.