Основне місце в лікуванні хронічного больового синдрому онкологічного генезу займають аналгетики центральної дії, оскільки тільки в окремих випадках біль після своєї появи не наростає і зберігається на рівні слабкої терапії, що піддається ненаркотичними анальгетиками.

У переважної кількості пацієнтів прогресування захворювання супроводжується посиленням болю до помірного, сильного або дуже сильного, що вимагає послідовного застосування аналгетиків центральної дії зі зростаючим аналгетичним потенціалом.

Справжні опіати. Класичним представником справжніх опіатів (агоністів опіоїдних μ-рецепторів) є морфін, який називають фахівцями "золотим стандартом".

У традиційному варіанті, згідно з рекомендацією Комітету експертів ВООЗ з знеболювання при раку, при посиленні болю від слабкого до помірного (2-й ступінь терапії хронічного больового синдрому) переходять до призначення слабкого опіату - кодеїну, а при сильному болі (3-й ступінь) призначають потужний опіат морфін.

Морфін та його аналоги є справжніми наркотиками - похідними опіуму.

Потужна аналгетична дія опіатів є їхньою головною властивістю та гідністю, що широко використовується в медицині, у тому числі при лікуванні хронічного онкологічного болю. Опіати не відрізняються селективністю дії. Крім аналгезії, вони надають численні гальмівні та збуджуючі ефекти на ЦНС та периферичні органи, з чим доводиться стикатися при використанні їх для лікування болю.

Основними представниками опіатних анальгетиків середньої та високої потенції є кодеїн та морфін. Найбільш небезпечною побічною дією морфіну є депресія життєво важливих центрів довгастого мозку, ступінь якої пропорційна дозі наркотику. При передозуванні розвивається брадипное з наступним апное, брадикардія, гіпотензія. Фахівці, які застосовують препарати морфіну у спеціалізованих відділеннях паліативної терапії та хоспісах, вважають, що при ретельно підібраній початковій дозі та подальшому уважному балансі доз можна отримати бажану аналгезію без депресії дихання та інших побічних ефектів.

У домашніх умовах, де перебуває більшість таких пацієнтів, ретельний баланс доз наркотику неможливий, і загроза відносної передозування опіату цілком можлива.

Відомо, що біль є антагоністом центральної депресивної дії опіатів, і поки вона зберігається, хворому не загрожує депресія дихання, кровообігу та психічної активності, але при повній аналгезії медикаментозна депресія центральної нервової системи може виявитися сонливістю та пригніченням дихання, яке при введенні повторно наркотику може досягти небезпечного рівня і призвести до поступово наростаючої гіпоксії та смерті хворого "уві сні".

Серед побічних активуючих центральних ефектів морфіну клінічне значення має активація блювотного центру. Нудота і блювання часто з'являються при первинному призначенні пацієнтам опіатів, тому прийнято профілактично призначати протиблювотні препарати: метоклопрамід і при необхідності - галоперидол, які в міру розвитку толерантності до еметичної дії наркотику можна скасувати через 1-2 тижні. Морфін надає також ряд стимулюючих та гальмівних впливів на периферичні органи. Головне місце належить спастичним порушенням моторики порожнистих гладком'язових органів, результатом чого є спастичний запор, затримка сечі, дискінезія жовчовивідних шляхів. З найбільшою сталістю при знеболюванні морфіном спостерігається запор, що вимагає обов'язкового призначення проносних засобів. Для профілактики та усунення спастичних порушень сечо- та жовчовиділення застосовують спазмолітики, в окремих випадках потрібна катетеризація сечового міхура.

Тому терапія морфіном та його аналогами вимагає одночасного застосування додаткових коригуючих (проносних, протиблювотних, спазмолітичних) засобів.

Специфічними властивостями опіатів є толерантність, а також фізична та психічна залежність (пристрасть).

Толерантність (звикання) розвивається при тривалій терапії морфіном або його аналогами і стосується його центральних (переважно гальмівних) ефектів, насамперед аналгезії, що проявляється зниженням якості та тривалості аналгезії та обумовлює необхідність поступового збільшення спочатку призначеної ефективної аналгетичної дози.

У онкологічних хворих з хронічним больовим синдромом потреба у збільшенні спочатку ефективної дози морфіну з'являється через 2-3 тижні. При тривалій терапії морфіном його доза може зростати у десятки разів у порівнянні з початковою та досягати 1 – 2 г на добу. При цьому необхідно диференціювати причину збільшення анальгетичної дози: толерантність або збільшення больового синдрому за рахунок прогресування пухлинного процесу. Толерантність до морфіну розвивається незалежно від способу введення. Толерантність розвивається також до седативної та блювотної дії морфіну, які зменшуються після 1-2 тижнів терапії, але при збільшенні аналгетичної дози можуть знову посилитися. Найбільш стійким, не схильним до толерантності, є спастична дія опіатів на гладку мускулатуру шлунково-кишкового тракту, що призводить до стійкого порушення перистальтики і запорів. Таким чином, опіатна толерантність виявляється селективно щодо різних властивостей наркотиків.

Толерантність слід розглядати як один із проявів фізичної залежності організму до дії опіатів, причому вираженість цих явищ залежить не так від дози відповідного препарату, як від тривалості його застосування.

Фізична залежність від опіатів характеризується розвитком комплексу фізичних розладів у разі припинення введення наркотику - так званий абстинентний синдром. Найбільш патогномонічними ознаками морфінного абстинентного синдрому є "гусяча шкіра", озноб, гіперсалівація, нудота (блювання), біль у м'язах, спастичні болі в животі.

Вловити риси залежності на тлі регулярного прийому доз препарату, що підтримують аналгезію, практично неможливо. Необхідно виходити з того, що залежність від опіатів (принаймні фізична) розвивається неминуче - така природа наркотиків, особливо при прийомі більших доз понад 2-4 тижні.

У разі усунення хронічного больового синдрому після курсу протипухлинної - променевої або хіміотерапії) його не можна скасовувати відразу, а знижувати дозу поступово, щоб уникнути синдрому відміни. Слід також бути обережними при необхідності заміни опіату іншим препаратом опіоїдного ряду, враховуючи антагоністичні властивості деяких з них, що докладніше буде розглянуто нижче.

Психічна залежність, або пристрасть - стан організму, що характеризується патологічною потребою в прийомі опіату для уникнення порушень психіки та дискомфорту, що виникають при припиненні прийому речовини, що спричинив залежність. Психічна залежність може розвиватися паралельно з фізичною чи переважно проявляється один із цих типів залежності. Джерелом розвитку психічної залежності є емоційно-позитивна (ейфоризуюча) дія наркотику, що особливо детально вивчено щодо морфіну. Ейфоричну дію морфіну деякі автори розцінюють як гідність під час лікування хронічного больового синдрому в інкурабельних пацієнтів. Однак опіатна ейфорія цих пацієнтів практично не зустрічається. Найпростішим є стан седації, сонливості.

Слід наголосити, що можливість розвитку пристрасті до наркотику не може бути причиною відмови в його призначенні інкурабельному хворому, якщо в цьому є необхідність для полегшення його страждань.

Окрему етичну та психологічну проблему становлять ситуації, коли навіть приречені пацієнти із сильним хронічним больовим синдромом побоюються стати залежними від наркотику та психологічно не сприймають цього.

У таких випадках можна піти шляхом призначення їм сильнодіючого опіоїду з найменшим потенціалом залежності (наприклад, бупренорфіну), а за необхідності призначення морфіну знайти індивідуальні для кожного конкретного пацієнта переконливі аргументи. Як показує практика, такі пацієнти зустрічаються переважно серед високоінтелектуальних людей.

Таким чином, при застосуванні опіатів слід враховувати весь спектр фармакологічних ефектів.

Таблиця: опіати середньої та високої потенції.

Аналіз даних літератури та власний досвід застосування різних препаратів морфіну вказують на необхідність дотримання певної тактики призначення препаратів морфіну для полегшення підбору оптимальної дози, кращої оцінки якості аналгезії та побічних реакцій пацієнта на морфін. Лікування починають із застосування препаратів морфіну гідрохлориду, дія якого добре відома, більш керована і легко прогнозована. Після цього переходять на морфіну сульфат пролонгованої дії.

Морфін сульфат продовженої дії (МСТ-континус) випускається в таблетках по 10, 30, 60, 100, 200 мг для зручності дозування. Дія аналгетичної дози МСТ континус в 2-3 рази триваліша за морфін гідрохлориду (10-12 год проти 4).

Поряд із таблетками МСТ-континус розроблена також більш вигідна у фармакокінетичному аспекті лікарська форма морфіну продовженої дії – капсули з мікрогранулами анальгетика у полімерній оболонці (наприклад, препарати капанол, скенан).

У поодиноких випадках, при неможливості перорального прийому препаратів (дисфагія, стоматит, фарингіт, часткова кишкова непрохідність), виникають показання до парентеральної терапії морфіном гідрохлоридом або іншими морфіноподібними препаратами. Наркотик вводять підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно шляхом повільної інфузії, зокрема способом, контрольованим пацієнтом за допомогою дозатора. Співвідношення доз морфіну при пероральній та парентеральній терапії зазвичай відповідає 2-3:1. У вітчизняній практиці поряд з морфіном часто використовують промедол або омнопон (комплекс алкалоїдів опію), аналгетичний потенціал яких нижчий, ніж у морфіну (1/6 та 1/2 відповідно).

Ряд зарубіжних авторів вважають, що найбільш доцільно розпочинати терапію з перорального прийому розчину морфіну гідрохлориду. Цей розчин готують із розрахунку 1200 мг морфіну гідрохлориду на 240 мл дистильованої води (1 мл розчину містить 5 мг морфіну) і призначають у початковій дозі 2-4 мл (10-20 мг) кожні 4 год. Термін зберігання такого розчину становить 28 днів. Дозу поступово поступово збільшують при недостатній аналгезії або знижують при виражених побічних ефектах. Початкова разова доза морфіну гідрохлориду зазвичай становить 30-50 мг і вводять її кожні 4 год. При досягненні оптимального ефекту морфіну гідрохлориду можна переходити на терапію таблетками ретард морфіну сульфату. Добова доза останнього при цьому залишається незмінною, а інтервали між введеннями зростають у 2-3 рази. Наприклад, при дозі морфіну гідрохлориду 40 мг кожні 4 години, МСТ-континус призначають по 120 мг кожні 12 годин. У міру збільшення тривалості терапії та розвитку толерантності до морфіну його доза наростає і може перевищувати 2 г на добу. Відомі згадки і про значно вищі дози - більше 7 г на добу. У ряді спостережень добову дозу МСТ-континус вже через 2 тижні терапії підвищували майже в 2 рази при зменшенні тривалості дій кожної дози приблизно вдвічі.

Використання монотерапії морфіном у масивних дозах на рівні знань не можна визнати допустимим. Прагнення будь-що домогтися знеболювання нарощуванням дози морфіну невиправдано, оскільки не дає бажаного ефекту. У подібних випадках необхідна комбінація морфіну зі спеціальними неопіоїдними засобами усунення болю, які нерідко ефективніші, ніж самі опіати (блокатори кальцієвих каналів, агоністи аг-адренергічних рецепторів, антагоністи збудливих амінокислот та ін.).

З метою зняття опіоїдної залежності призначається спеціальна схема терапії з послідовним використанням протягом 2 днів внутрішньовенної інфузії НПЗЗ аспізолу (3 г/добу) та антикініногену трасилолу (500 000 МО/добу), а потім орального прийому верапамілу, сирдалуду, амі вже протягом 1-го тижня зменшити дозу опіатів удвічі, а через 2 тижні знизити її до мінімуму і потім повністю скасувати.

Слід зазначити, що при інтенсивному соматичному і вісцеральному хронічному больовому синдромі онкологічного генезу майже завжди потрібна поєднана фармакотерапія, що включає, крім опіоїду, ті чи інші ад'ювантні засоби за показаннями.

РОЗДІЛ 8 ЗАСОБИ (АНАЛЬГЕЗУЮЧІ) ЗАСОБИ

РОЗДІЛ 8 ЗАСОБИ (АНАЛЬГЕЗУЮЧІ) ЗАСОБИ

Причиною гострих та хронічних больових відчуттів можуть бути як органічні, так і психогенні порушення. Біль виникає при шкідливих впливах на шкіру, слизові оболонки, зв'язки, м'язи, суглоби, внутрішні органи. Нерідко біль зумовлений порушенням функції самої нервової системи. Це так звані нейропатичні болі, пов'язані з прямою травмою периферичних нервів або мозкової тканини, з ішемією, інфекцією, розростанням пухлин тощо.

З урахуванням дуже поширеності патологічних процесів, що супроводжуються болями 1 , які можуть зберігатися місяцями і роками, значущість болезаспокійливих засобів важко переоцінити. Усунення або полегшення болю анальгетиками покращує фізичний та психічний стан пацієнта, що сприятливо позначається на його професійному та соціальному житті.

Больові відчуття сприймаються спеціальними рецепторами, які дістали назву «ноцицептори» 2 . Вони знаходяться в закінченнях дерево-розгалужених аферентних волокон, розташованих у шкірі, м'язах, суглобових капсулах, окісті, внутрішніх органах і т.д. Пошкоджуючими (ноцицептивними) подразниками можуть бути механічні, термічні та хімічні дії. Причиною болю часто є патологічний процес (наприклад, запалення). Відомі ендогенні речовини, які, впливаючи на ноцицептори, здатні викликати болючі відчуття (брадикінін, гістамін, серотонін, іони калію та ін.). Простагландини (наприклад, Е2) підвищують чутливість ноцицепторів до хімічного (і термічного) подразнення.

Викликані больовим роздратуванням імпульси поширюються С- і А δ - волокнам і надходять у задні роги спинного мозку (рис. 8.1). Тут відбувається перше перемикання з аферентних волокон на вставні нейрони. Звідси збудження поширюється рядом шляхів. Один із них - висхідні аферентні тракти. Вони проводять збудження до вищележачих відділів – ретикулярної формації, таламусу, гіпоталамусу, до базальних ганглій, лімбічної системи та кори великого мозку. Поєднана взаємодія цих структур призводить до сприйняття та оцінки болю з наступними поведінковими та вегетативними реакціями. Другий шлях – передача імпульсів на мотонейрони спинного мозку, що проявляється руховим рефлексом. Третій шлях здійснюється за рахунок збудження нейронів бічних рогів, внаслідок чого активується адренергічна (симпатична) іннервація.

Функціонування нейронів задніх рогів спинного мозку регулюється супраспінальною антиноцицептивною системою. Остання представлена ​​комплексом структур 3 , що низхідний гальмівний вплив на передачу больових стимулів з первинних аферентних волокон на вставкові нейрони. Наприклад, показано, що електричне подразнення навколоводопровідної сірої речовини або парагігантоклітинного ретикулярного ядра або мікроін'єкція в

1 Хронічними болями страждають 8-30% дорослого населення.

2 Від латів. noceo- Пошкоджую.

3 До них відносяться ядра середнього мозку (близьководопровідна сіра речовина - periaqueductal gray),довгастого мозку (велике ядро ​​шва - nucleus raphe magnus;більшклітинне, гігантоклітинне, парагігантоклітинне та латеральне ретикулярні ядра - nuclei reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis;блакитна пляма - locus coeruleus)та ін.

Рис. 8.1.Шляхи проведення болю. НР – ноцицептивне подразнення; Сірот. - серотонінергічні волокна; Норадр. - норадренергічні волокна; Енк. - енкефалінергічні волокна; мінус - гальмівний ефект.1 - навколоводопровідна сіра речовина;2 - велике ядро ​​шва;3 - блакитна пляма; 4 - більшклітинне ретикулярне ядро;5 - гігантоклітинне ретикулярне ядро;6 - Парагігантоклітинний ядро.

них енкефалінів викликає зниження больової чутливості. Здійснюється низхідне гальмування за рахунок серотонінергічних, норадренергічних та, очевидно, пептидергічних (енкефалінергічних та ін) нейронів.

Слід враховувати і наявність значної кількості різних ендогенних пептидів, у тому числі з аналгетичною активністю (енкефаліни, β-ендорфін, динорфіни, ендоморфіни),а також альгетичними властивостями 1 (наприклад, субстанція Р). Останні викликають або посилюють болючі відчуття. Крім того, нещодавно виділено ендогенний пептид, названий ноцицептин.Він специфічно взаємодіє зі спеціальними рецепторами, що відрізняються від опіоїдних рецепторів 2 і бере участь у регуляції ноцицепції (знижує поріг больової чутливості). Інший пептид - ноцистатинмає антиноцицептивну дію. У тканинах мозку утворюються і багато інших біологічно активних речовин, які можуть відігравати роль не тільки медіаторів, але і модульаторів передачі больових стимулів 3 . Як останні виступають і деякі нейрогормони.

Пептиди з аналгетичною активністю (опіоїди) взаємодіють зі специфічними опіоїдними рецепторами, які виявлені в більшості утворень, що беруть участь у проведенні та сприйнятті болю. Виявлено кілька типів опіоїдних рецепторів, що відрізняються за чутливістю до ендогенних та екзогенних опіоїдів.

Зі збудженням кожного типу рецепторів пов'язують певні фізіологічні ефекти (табл. 8.1).

Таблиця 8.1.Типи опіоїдних рецепторів: ендогенні ліганди, локалізація, ефекти

У дужках дано синоніми.

Виділено і низку підтипів опіоїдних рецепторів, що мають певну функціональну значимість. Так, супраспінальну аналгезію пов'язують з μ 1 -, κ 3 -, δ 1 - і δ 2 -підтипами, а спинальну - з μ 2 -, δ 2 -і до 1 -підтипами.

1 Algesis(грец.) – відчуття болю.

2 ORL1 – опіоїдоподібний рецептор (Opioid receptor як proteín).Його позначають також N/OFQ (nociceptin/orfanin FQ) рецептор, ОР 4 або NOP.

3 Про ванілоїдні (капсаїцинові) рецептори та їх ліганди див. на с. 165.

Таким чином, в організмі функціонує складна нейрогуморальна антиноцицептивна система. У разі її недостатності (при надмірно вираженому або тривалому ушкодженні) больові відчуття доводиться пригнічувати за допомогою болезаспокійливих засобів.

Анальгетики 1- препарати, які при резорбтивній дії вибірково пригнічують чутливість до болю. Вони не вимикають свідомість та не пригнічують інші види чутливості. З фармакодинаміки відповідних препаратів, їх поділяють такі групи.

I. Засоби переважно центральної діїА. Опіоїдні (наркотичні) аналгетики

1. Агоністи

2. Агоністи-антагоністи та часткові агоністи

Б. Неопіоїдні препарати з аналгетичною активністю

1. Неопіоїдні (ненаркотичні) анальгетики (похідні параамінофенолу)

2. Препарати з різних фармакологічних груп з аналгетичним компонентом дії

ІІ. Засоби переважно периферичної дії

Неопіоїдні (ненаркотичні) анальгетики (похідні саліцилової кислоти, піразолону та ін; див. розділ 24 у розділі «Нестероїдні протизапальні засоби»). У цьому розділі буде розглянуто анальгетики, які діють переважно на ЦНС.

8.1. ОПІОЇДНІ (НАРКОТИЧНІ) АНАЛЬГЕТИКИ ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ

Фармакологічні ефекти опіоїдних анальгетиків та їх антагоністів обумовлені взаємодією з опіоїдними рецепторами, які виявлені як у ЦНС, так і у периферичних тканинах.

Виходячи з принципу взаємодії анальгетиків цієї групи з опіоїдними рецепторами, їх можна подати у вигляді наступних груп.

Агоністи

Морфін Промедол Фентаніл Суфентаніл Агоністи-антагоністи та часткові агоністи Пентазоцин Налбуфін Буторфанол Бупренорфін

Багато опіоїдні анальгетики відносяться до першої групи речовин. Однак у цій якості можуть бути використані і агоністи-антагоністи, якщо вони домінують властивості агоністів (наприклад, пентазоцин), а також часткові агоністи. У зв'язку з тим, що ці анальгетики взаємодіють із опіоїдними рецепторами, їх називають опіоїдами.

Опіоїдні анальгетики мають виражений пригнічуючий вплив на ЦНС. Воно проявляється аналгетичною, снодійною, протикашльовою дією. Крім того, більшість з них змінюють настрій (виникає ейфорія) та викликають лікарську залежність (психічну та фізичну).

До групи опіоїдних анальгетиків відноситься ряд препаратів, одержуваних з рослинної сировини, так і синтетичним шляхом.

1 Походження терміна «анальгетик» див. у розділі 5.

Агоністи опіоїдних рецепторів

Широке поширення у медичній практиці отримав алкалоїд 1 морфін. Виділяють його з опію 2 , який є застиглим соком, що витікає з надрізів головок снодійного маку - Papaversomniferum(Рис. 8.2). В опії, призначеному для медичних цілей, має бути не менше 10% морфіну. Усього опій містить понад 20 алкалоїдів.

За хімічною структурою одні алкалоїди опію відносяться до похідних фенантрену, інші – до похідних ізохіноліну.

Для похідних фенантрену (морфін, кодеїн та ін) характерно в основному пригнічує дію на ЦНС (анальгетичну, протикашльову), а для алкалоїдів ізохінолінового ряду (папаверин та ін) - пряма спазмолітична дія на гладкі м'язи.

У цьому розділі з алкалоїдів опію буде розглянуто лише морфін як типовий представник опіоїдних (наркотичних) анальгетиків.

Основним для морфіну є болезаспокійливий ефект. Морфін має досить виражену вибірковість болезаспокійливої ​​дії. Інші види чутливості (тактильну, температурну чутливість, слух, зрі-

ня) ​​у терапевтичних дозах він не пригнічує.

Механізм болезаспокійливої ​​дії морфіну з'ясований в повному обсязі. Проте є всі підстави вважати, що він складається з таких основних компонентів: 1) пригнічення процесу міжнейронної передачі больових імпульсів у центральній частині аферентного шляху та 2) порушення суб'єктивно-емоційного сприйняття, оцінки болю та реакції на неї 3 .

Механізм болезаспокійливої ​​дії морфіну обумовлений його взаємодією з опіоїдними рецепторами (μ > κ ≈ δ), агоністом яких він є. Стимуляція морфіном опіоїдних рецепторів проявляється активацією ендогенної антиноцицептивної системи та порушенням міжнейронної передачі больових стимулів на різних рівнях ЦНС. Так, важливе значення має пряме

Рис. 8.2. Снодійний мак Papaver somniferum L. (містить алкалоїди морфін, кодеїн, папаверин та ін.).

1 Значення терміна «алкалоїд» див. у розділі 1.3.

2 Від грец. opos- Сік. Отримують опій вручну, надрізаючи незрілі макові головки і потім збираючи сухий на повітрі чумацький сік.

3 За останні роки з'явилися дані про наявність опіоїдів периферичного компонента анальгетичної дії. Так було показано, що в експерименті в умовах запалення опіоїди знижують больову чутливість до механічного впливу. Очевидно, опіоїдергічні процеси беруть участь у модуляції болю у запалених тканинах.

В.А. СЕРТЮРНЕР (1783-1841). У 1806 р. виділив зі снодійного маку алкалоїд морфін. Це був перший алкалоїд, отриманий у очищеному вигляді.

пригнічує вплив морфіну на спинальні нейрони. При цьому відбувається порушення міжнейронної передачі порушення на рівні задніх рогів спинного мозку. Важливо також дію морфіну на супраспінальні ядра, що у низхідному контролі активності нейронів задніх рогів спинного мозку. В експерименті показано, що введення морфіну в деякі з цих ядер (наприклад, у сіру водоводопровідну речовину, в ретикулярні парагігантоклітинний і гігантоклітинний ядра) викликає аналгезію. Важливість низхідної системи доводиться також тим, що руйнація великого ядра шва значною мірою знижує аналгетичну дію морфіну. Таким чином, пригнічуючий вплив морфіну на передачу больових імпульсів у спинному мозку з первинних аферентних волокон на вставні нейрони складається з посилення низхідних гальмівних впливів і прямої пригнічуючої дії на міжнейронну передачу в спинному мозку. Ці види дії локалізуються як на постсинаптичних нейронах, так і на рівні пресинаптичних закінчень. В останньому випадку морфін, стимулюючи пресинаптичні опіоїдні рецептори закінчень первинних аферентів, зменшує вивільнення медіаторів (наприклад, глутамату, субстанції Р), які беруть участь у передачі ноцицептивних стимулів. Гальмування постсинаптичних нейронів обумовлено їх гіперполяризацією (за рахунок активації постсинаптичних К+-каналів). Порушення морфіном міжнейронної передачі в спинному мозку знижує інтенсивність імпульсації, що надходить у висхідні аферентні шляхи, а також зменшує рухові та вегетативні реакції (рис. 8.3).

Зміна сприйняття болю пов'язана, мабуть, не тільки зі зменшенням надходження больових імпульсів до вищележачих відділів, але також із заспокійливою дією морфіну. Останнє, очевидно, позначається на оцінці болю та його емоційному забарвленні, що має важливе значення для рухових та вегетативних проявів болю. Роль психічного стану з метою оцінки больових відчуттів дуже велика. Досить відзначити, що позитивний ефект плацебо при деяких болях сягає 35-40%.

Заспокійлива дія морфіну може бути пов'язана з його впливом на нейрони кори головного мозку, на висхідну ретикулярну формацію стовбура головного мозку, що активує, а також на лімбічну систему і гіпоталамус. Наприклад, відомо, що морфін пригнічує реакцію активації кори головного мозку (пригнічує десинхронізацію ЕЕГ на зовнішні подразнення), а також реакцію лімбічної системи та гіпоталамуса на аферентні імпульси.

Один з типових проявів психотропної дії морфіну - стан, який він викликає. ейфорії 1 ,яка полягає у підвищеному настрої,

1 Від грец. eu- добре, phero- Переношу.

Рис. 8.3.Можливі точки застосування дії морфіну.

Аналгетичний ефект морфіну обумовлений його стимулюючим впливом на опіоїдні рецептори різних рівнях ЦНС.

1 - вплив на пресинаптичні рецептори первинних аферентів (призводить до зниження вивільнення медіаторів, наприклад, субстанції Р, глутамату);2 - Вплив на постсинаптичні рецептори нейронів заднього рогу спинного мозку, що призводить до пригнічення їх активності;3, 4 - активація антиноцицептивної системи середнього та довгастого мозку (центральна сіра речовина, ядра шва) посилює низхідний гальмівний вплив на проведення больових імпульсів у задніх рогах спинного мозку;5 - пригнічення міжнейронної передачі больових імпульсів лише на рівні таламуса;6 - при запаленні – зниження чутливості закінчень аферентних нервів. PAG - навколоводопровідна сіра речовина; LC - блакитна пляма; NRM – велике ядро ​​шва; HA – адренергічні волокна; Енк. - енкефалінергічні волокна; Сірот. - серотонінергічні волокна; мінус – гальмівний вплив.

відчутті душевного комфорту, позитивному сприйнятті навколишнього оточення та життєвих перспектив незалежно від реальної дійсності. Особливо виражена ейфорія при повторному застосуванні морфіну. Однак у деяких людей відзначається протилежне явище: погане самопочуття, негативні емоції (дисфорія 1).

У терапевтичних дозах морфін викликає сонливість, а за сприятливих умов сприяє розвитку сну 2 . Сон, викликаний морфіном, зазвичай поверхневий і легко переривається зовнішніми подразниками.

Одним із проявів центральної дії морфіну є зниження температури тіла, пов'язане з пригніченням центру теплорегуляції, розташованого в гіпоталамусі. Однак виразна гіпотермія спостерігається лише при введенні великих доз морфіну. Разом з тим морфін може стимулювати вплив на певні центри гіпоталамуса. Зокрема, це призводить до підвищення виділення антидіуретичного гормону (вазопресину) та зменшення діурезу.

Звуження зіниць (міоз), що спостерігається при введенні морфіну (особливо в токсичних дозах), також має центральний генез і пов'язане з збудженням центрів окорухового нерва. Останнє є, мабуть, вторинним і виникає в результаті впливу морфіну на відділи ЦНС, що лежать вище. Таке припущення ґрунтується на тому, що у декортикованих собак морфін не викликає міозу.

Істотне місце у фармакодинаміці морфіну займає його вплив на довгастий мозок, і в першу чергу на центр дихання. Морфін (починаючи з терапевтичних доз) пригнічує центр дихання, знижуючи його збудливість до вуглекислоти та рефлекторних впливів. Спочатку настає зменшення частоти дихань, яке компенсується збільшенням їх амплітуди. При підвищенні дози до субтоксичного ритму дихання знижується ще більше, падають амплітуда одиночних дихань та хвилинний об'єм. Нерідко відзначається неправильний дихальний ритм, можливе періодичне дихання (при токсичних дозах речовини). При отруєнні морфіном смерть настає від паралічу центру дихання.

Морфін пригнічує центральні ланки кашльового рефлексу і має виражену протикашльову активність.

На блювотний центр морфін, як правило, діє пригнічуючим. Однак у частині випадків він може викликати нудоту та блювання. Пов'язують це зі збудливою дією морфіну на хеморецептори пускової зони (trigger zone),розташованої на дні IV шлуночка та активуючої центр блювання (див. рис. 15.3). Центр блукаючих нервів морфін збуджує, особливо у великих дозах. Виникає брадикардія. На судинно-руховий центр практично не впливає. Спинномозкові рефлекси при введенні морфіну у терапевтичних дозах зазвичай не змінюються, у великих дозах – пригнічуються.

Таким чином, вплив морфіну на ЦНС досить різноманітний (табл. 8.2).

Морфін впливає на багато гладком'язових органів, що містять опіоїдні рецептори. На відміну від алкалоїдів опію ізохінолінового ряду (наприклад, папаверину) морфін стимулює гладкі м'язи, підвищуючи їх тонус.

1 Від грец. dys- заперечення, phero- Переношу.

2 Морфін отримав свою назву завдяки снодійній дії (на честь грецького бога сновидінь Морфея).

Таблиця 8.2.Основні ефекти морфіну

З боку шлунково-кишкового тракту спостерігаються підвищення тонусу сфінктерів та кишечника, зниження перистальтики кишечника, що сприяє просуванню його вмісту, збільшення сегментації кишечника. Крім того, зменшуються секреція підшлункової залози та виділення жовчі. Все це уповільнює просування хімусу по кишківнику. Цьому сприяють також інтенсивніше всмоктування води з кишечника та ущільнення його вмісту. Через війну розвивається запор (обстипація).

Морфін може суттєво підвищувати тонус сфінктера Одді (сфінктер печінково-підшлункової ампули) та жовчних проток, що порушує процес надходження до кишечнику жовчі. Знижується виділення панкреатичного соку.

Морфін підвищує тонус та скорочувальну активність сечоводів. Він також тонізує сфінктер сечового міхура, ускладнюючи сечовиділення.

Під впливом морфіну підвищується тонус бронхіальних м'язів, що може бути пов'язано з його дією на опіоїдні рецептори м'язів, так і з вивільненням гістаміну.

Безпосередньо на судини морфін мало впливає.

У терапевтичних дозах він зазвичай не змінює рівень артеріального тиску. При збільшенні дози може викликати невелику гіпотензію, яку відносять за рахунок незначного пригнічення судинного центру та вивільнення гістаміну. На тлі дії морфіну може розвинутись орто-статична гіпотензія.

Зі шлунково-кишкового тракту морфін всмоктується недостатньо добре. Крім того, значна його частина інактивується в печінці при першому про-

ходіння через неї. У зв'язку з цим для швидшого та вираженого ефекту препарат зазвичай вводять парентерально. Тривалість аналгетичної дії морфіну 4-6 год. Визначається вона досить швидкою біотрансформацією морфіну в печінці та виведенням його з організму 1 . Через гематоенцефалічний бар'єр морфін проникає погано (у тканини мозку попадає близько 1% від введеної дози). Морфін у незміненому вигляді (10%) та його кон'югати (90%) виділяються переважно нирками та у невеликій кількості (7-10%) – шлунково-кишковим трактом, куди потрапляють з жовчю.

Як один із замінників морфіну іноді використовують омнопон (пантопон), що являє собою суміш гідрохлоридів 5 алкалоїдів опію як фенантренового (морфін, кодеїн, тебаїн), так і ізохінолінового (папаверин, наркотин) ряду. Фармакодинаміка омнопону загалом аналогічна такий морфіну. Одна з відмінностей полягає в тому, що омнопон меншою мірою, ніж морфін, підвищує тонус гладких м'язів.

Крім морфіну, в медичній практиці знайшли застосування багато синтетичних та напівсинтетичних препаратів. Структури деяких із них наведені нижче.

До таких анальгетиків відносяться похідні піперидину, що мають аналогічний з морфіном спектр рецепторної дії (μ > κ ≈ δ; табл. 8.3). Одним із широко поширених у практиці препаратів цього ряду є промедол (тримеперидину гідрохлорид). По знеболювальній активності він поступається морфіну в 2-4 рази 2 . Тривалість дії 3-4 год. Нудоту і блювання викликає рідше, ніж морфін. Дещо менше пригнічує центр дихання.

Промедол (і подібний до нього за структурою та дією анальгетик меперидин) в організмі піддаються біотрансформації з утворенням нейротоксичного N-деметильованого метаболіту. Останній стимулює ЦНС (можливі тремор, посмикування м'язів, гіперрефлексія, судоми). Метаболіт має тривалий період «напівжиття» (t 1/2 = 15-20 год). Тому промедол (і меперидин) рекомендується застосовувати лише короткочасно (до 48 годин).

1 Виділено метаболіт морфін-6-глюкуронід. Він активніший за морфін і діє дещо триваліше.

2 Для отримання необхідного ефекту промедол застосовують у більших дозах, ніж морфін.

Таблиця 8.3.Вплив опіоїдів на різні типи рецепторів

1 Дані різних авторів цієї групи опіоїдів суперечливі.

Примітка. Плюс – агоністи; плюс у дужках – часткові агоністи; мінус – антагоністи.

Тонус гладком'язових органів знижує (сечоводи, бронхи) або підвищує (кишковик, жовчовивідні шляхи), але поступається за спазмогенним ефектом морфіну. Невеликою мірою посилює скорочувальну активність міометрію. Зі шлунково-кишкового тракту всмоктується добре.

Інший представник похідних піперидину - фентаніл (сентоніл) - має дуже високу аналгетичну активність. За експериментальними даними, отриманими різними методами дослідження, він перевершує за активністю морфін у 100-400 разів 1 . Відмінною особливістю фентанілу є короткочасність знеболення, що викликається ним (20-30 хв при внутрішньовенному введенні). Ефект розвивається через 1-3 хв. Фентаніл викликає виражене (до зупинки дихання), але нетривале пригнічення центру дихання.

Він підвищує тонус кістякових м'язів, зокрема м'язів грудної клітини. Останнє погіршує легеневу вентиляцію та ускладнює проведення штучного чи допоміжного дихання. Для зниження тонусу м'язів зазвичай застосовують антидеполяризуючі курареподібні засоби. Нерідко виникає брадикардія (усувається атропіном). Метаболізується він у печінці. Однак припинення ефекту пов'язане головним чином з перерозподілом фентанілу в організмі (відбувається зниження концентрації фентанілу в центральній нервовій системі за рахунок підвищення його вмісту в периферичних тканинах).

Синтезовані ще активніші аналоги фентанілу - суфентанілу цитрат і алфентаніл. За фармакологічними властивостями, включаючи побічні ефекти, обидва препарати в основному подібні до фентанілу. Однак при парентеральному введенні їхня дія настає ще швидше, ніж у фентанілу. За тривалістю аналгезії та «періоду напівжиття» (t 1 / 2) їх можна розташувати в наступному порядку: фентаніл (t 1 / 2 = 3,6 год) > суфентаніл (t 1 / 2 = 2,7 год) > алфентаніл (t 1/2 = 1,3 год). Припинення ефекту також відбувається швидше у суфентанілу та алфентанілу. На відміну від фентанілу та суфентанілу для алфентанілу більш типовий гіпотензивний ефект.

Слід враховувати, що тривалість ефекту фентанілу та його аналогів залежить від віку пацієнта (вона більше у людей похилого віку) та від функції печінки (ефект значно зростає при цирозі печінки).

До всіх агоністів опіоїдних рецепторів розвиваються звикання (включаючи перехресне) та лікарська залежність (психічна та фізична).

Застосовують опіоїдні анальгетики при стійких болях, пов'язаних із травмами, перенесеними операціями, інфарктом міокарда, злоякісними пухлинами та ін. У багатьох із цих препаратів виражена протикашльова активність.

Фентаніл використовують головним чином у поєднанні з нейролептиком дроперидолом (обидві речовини входять до складу препарату таламонал; синонім – інновар) для нейролептанальгезії 2 .

1 Призначають фентаніл у дозах, які у 100 разів і більше менші за дозу морфіну.

2 Нейролептанальгезіяє особливим різновидом загального знеболювання. Досягається вона комбінованим застосуванням антипсихотичних засобів (нейролептиків), наприклад дроперидолу (див. розділ 11; 11.1), та активного опіоїдного анальгетика (групи фентанілу). При цьому антипсихотичний (нейролептичний) ефект поєднується з вираженою аналгезією. Свідомість зберігається. Діють обидва препарати швидко та короткочасно. Це полегшує введення в нейролептанальгезію та вихід із неї. Якщо до засобів для нейролептанальгезії додають азоту закис, такий спосіб загальної анестезії називається нейролептанестезією. Крім того, одним із видів загального знеболювання, що використовується при проведенні хірургічних операцій, є так звана збалансована анестезія.Мається на увазі комбіноване застосування барбітурату ультракороткої дії, опіоїдного анальгетика, антидеполяризуючого міорелаксанту та азоту закису.

Широко використовують опіоїдні анальгетики для премедикації перед проведенням хірургічних втручань. Вводять морфін при місцевому знеболюванні, оскільки він посилює дію місцевих анестетиків.

Останні роки успішно використовується трансдермальна система фентанілу для лікування хронічного болю (пластири з фентанілом наносять нашкірно через кожні 72 год).

При застосуванні опіоїдних анальгетиків (наприклад, промедолу) для знеболювання пологів слід враховувати, що вони проникають через плацентарний бар'єр і викликають пригнічення центру дихання плода. Якщо, незважаючи на обережність, у новонародженого виникла асфіксія, у пупкову вену вводять антагоніст опіоїдних анальгетиків налоксон.

При болях, спричинених спазмами жовчних проток або сечоводів, а також при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, кишкових кольках більш показано застосування промедолу та омнопону, оскільки вони менше, ніж морфін, підвищують тонус гладких м'язів. Однак і ці препарати у зазначених випадках доцільно вводити у поєднанні з м-холіноблокаторами (наприклад, з атропіном) або спазмолітиками міотропної дії (типу папаверину). Іноді опіоїдні анальгетики призначають при сильному кашлі, а також при задишці, що пов'язана з недостатністю лівого шлуночка серця.

З побічних ефектів можуть бути нудота, блювання, брадикардія, запор та ін. Препарати слід обережно застосовувати у хворих з дихальною недостатністю, при порушеній функції печінки. Вони протипоказані дітям до 3 років і в старечому віці (внаслідок гнітючої дії на центр дихання).

Агоністи-антагоністи та часткові агоністи опіоїдних рецепторів

Агоністи-антагоністи неоднаково діють на різні типи опіоїдних рецепторів: одні типи рецепторів стимулюють (агоністичну дію), інші блокують (антагоністичну дію). До таких препаратів належать пентазоцин, буторфанол, налбуфін (див. табл. 8.3 і 8.4).

Таблиця 8.4.Порівняльна характеристика опіоїдних анальгетиків

Примітка. Кількість плюсів позначена вираженість ефекту; ? - Маловиражений ефект.

Першим препаратом цього, впровадженим у медичну практику, був пентазоцин (лексир, фортрал). Порівняно з фенантреновими похідними у структурі пентазоцину відсутній один із циклів. Препарат є агоністом - і -рецепторів і антагоністом -рецепторів. Він поступається морфіну за аналгетичною активністю та тривалістю дії. Пентазоцин привернув увагу у зв'язку з тим, що при його застосуванні відносно невеликий (порівняно з опіоїдними аналгетиками агоністами) ризик виникнення лікарської залежності (не викликає ейфорії; може викликати дисфорію). Він дещо менший, ніж морфін, пригнічує дихання, при його застосуванні рідше розвивається запор. Пентазоцин викликає підвищення тиску в легеневій артерії; зростає центральний венозний тиск, що призводить до збільшення переднавантаження на серце. Підвищує роботу серця. У зв'язку з цими гемодинамічних ефектів пентазоцин не слід застосовувати при інфаркті міокарда. Зі шлунково-кишкового тракту всмоктується добре. Пентазоцин є також антагоністом опіоїдних анальгетиків агоністів, проте ця його дія виражена слабо. Виявляється антагонізм, зокрема, у тому, що при введенні пентазоцину особам із лікарською залежністю до опіоїдних анальгетиків агоністам у них розвивається абстинентний синдром.

До агоністів-антагоністів належать також буторфанол (морадол, стадол) та налбуфін (нубаїн).

Буторфанол за фармакологічними властивостями подібний до пентазоцину. Є агоністом κ-рецепторів та слабким антагоністом μ-рецепторів. Активніше морфіну в 3-5 разів. Аналогічно пентазоцину підвищує тиск у легеневій артерії та збільшує роботу серця, у зв'язку з чим його не рекомендується застосовувати при інфаркті міокарда. Дихання пригнічує меншою мірою, ніж морфін. Лікарську залежність викликає рідше морфіну. Вводять внутрішньовенно або внутрішньом'язово, інтраназально (через 3-4 год).

Налбуфін є агоністом κ-рецепторів та слабким антагоністом μ-рецепторів. За активністю приблизно відповідає морфіну. Фармакокінетика подібна до такої морфіну. На гемодинаміку мало впливає. Лікарську залежність викликає рідко (приблизно з такою самою частотою, як пентазоцин). Вводять парентерально через 3-6 год.

Бупренорфін (бупренекс) є частковим агоністом μ-рецепторів. По аналгетичній активності перевершує морфін в 20-60 1 раз і діє більш тривало (повільно дисоціює через зв'язки з опіоїдними рецепторами). Ефект розвивається повільніше, ніж у морфіну. Менше, ніж морфін, впливає шлунково-кишковий тракт. Не підвищує тиск у жовчному міхурі та протоці підшлункової залози. У меншій мірі затримує поступ хімусу по кишечнику. Зі шлунково-кишкового тракту всмоктується відносно добре (див. табл. 8.5). Основна частина незміненого препарату виділяється кишечником, метаболіти – нирками. Наркогенний потенціал щодо низький. Абстиненція протікає менш обтяжливо, ніж у морфіну.

Вводять парентерально та сублінгвально (через 6 год). При сублінгвальному шляху введення біодоступність становить приблизно 50%.

1 Відмінності в аналгетичній активності проявляються різними дозами препаратів. Однак для практики важливіша аналгетична ефективність речовин при використанні їх у терапевтичних дозах. Виявляється, що остання практично однотипна для всіх опіоїдних аналгетиків, наведених у табл. 8.4.

Випадкове чи навмисне передозування опіоїдних анальгетиків призводить до гострого отруєння. Проявляється воно приголомшенням, втратою свідомості, коматозним станом. Дихання при цьому пригнічене. Хвилинний обсяг дихання прогресуюче падає. З'являється неправильне та періодичне дихання. Шкірні покриви бліді, холодні, слизові оболонки ціанотичні. Однією з діагностичних ознак гострого отруєння морфіном та подібними до нього речовинами є різкий міоз (проте при вираженій гіпоксії зіниці розширюються). Порушується кровообіг. Знижується температура тіла. Смерть настає від паралічу дихального центру.

Таблиця 8.5.Фармакокінетика деяких аналгетиків центральної дії

Примітка: і/н – інтраназально, внутрішньовенно внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньом'язово, підшкірно – підшкірно, внутрішньо – внутрішньо.

Лікування гострих отруєнь опіоїдними анальгетиками зводиться до наступного. Насамперед необхідно зробити промивання шлунка, а також ввести адсорбуючі засоби та сольові проносні. Це особливо важливо у разі ентерального введення речовин та їх неповної абсорбції.

При токсичній дії, що розвинувся, використовують специфічний антагоніст опіоїдних анальгетиківналоксон (наркан), який блокує всі типи опіоїдних рецепторів. Властивостей агоніста опіоїдних рецепторів налоксон не має. Він усуває не лише пригнічення дихання, а й більшість інших ефектів опіоїдних анальгетиків, у тому числі й агоністів-антагоністів. При передозуванні бупренорфіну налоксон є значно менш ефективним. При внутрішньому введенні препарат всмоктується, але більша його частина руйнується при проходженні через печінку. Вводять налоксон внутрішньовенно та внутрішньом'язово. Дія настає швидко (приблизно через 1 хв) і продовжується до 2-4 год.

Для внутрішньовенного введення створений і антагоніст налмефен, що тривало діє (10 год).

При гострому отруєнні опіоїдними анальгетиками може виникнути потреба у штучному диханні. У зв'язку із зниженням температури тіла таких пацієнтів слід тримати у теплі. Якщо смерть при отруєнні опіоїдами, які в основному метаболізуються в організмі, наприклад, морфіном, не на-

ступила у перші 6-12 год, прогноз вважається сприятливим, оскільки за цей час більша частина введеного препарату інактивується.

Налтрексон також є універсальним антагоністом опіоїдних анальгетиків. Він приблизно в 2 рази активніший за налоксон і діє значно більш тривало (24-48 год). З побічних ефектів може викликати безсоння, нудоту, спастичні болі в животі, суглобові болі. Призначений лише для ентерального застосування. Використовується переважно у комплексі лікування опіоїдних наркоманій.

Як зазначалося, при тривалому застосуванні опіоїдних анальгетиків розвивається лікарська залежність (психічна і фізична 1), що є зазвичай причиною хронічного отруєння цими препаратами.

Виникнення лікарської залежності значною мірою пояснюється здатністю опіоїдних анальгетиків викликати ейфорію. У цьому усуваються неприємні емоції, втома, з'являються гарний настрій, упевненість у собі, частково відновлюється працездатність. Ейфорія зазвичай змінюється чуйним, легко переривається сном.

При повторних прийомах опіоїдних аналгетиків до них розвивається звикання. Тому наркоманам для досягнення ейфорії необхідні дедалі вищі дози відповідних речовин.

Різке припинення введення препарату, що спричинив лікарську залежність, призводить до явищам позбавлення (абстиненції). З'являються страх, тривога, туга, безсоння. Можливі руховий неспокій, агресивність та інші симптоми. Порушується багато фізіологічних функцій. Іноді виникає колапс. У важких випадках абстиненція може бути причиною смерті. Введення опіоїдного аналгетика знімає явища позбавлення. Абстиненція виникає й у тому випадку, якщо на тлі наявної лікарської залежності пацієнту вводять налоксон (а також пентазоцин).

Поступово хронічне отруєння наростає. Знижуються розумова та фізична працездатність, а також чутливість шкіри, спостерігаються схуднення, спрага, запор, випадання волосся та ін.

Лікування лікарської залежності до опіоїдних аналгетиків – завдання дуже складне. Необхідне тривале лікування у стаціонарі. Поступово знижують дозу та частоту введення опіоїдного аналгетика. Вводять опіоїдні анальгетики тривалої дії з більш повільним припиненням ефекту (докладніше див. у підручниках та посібниках з наркології та психіатрії). Однак радикальне лікування спостерігається у відносно невеликому відсотку випадків. Більшість пацієнтів виникають рецидиви. У зв'язку з цим дуже важливими є профілактичні заходи: суворий контроль за зберіганням, призначенням та видачею опіоїдних анальгетиків.

8.2. НЕОПІОЇДНІ ПРЕПАРАТИ ЦЕНТРАЛЬНОЇ ДІЇ З АНАЛЬГЕТИЧНОЮ АКТИВНІСТЮ

Інтерес до неопіоїдних анальгетиків в основному пов'язаний з пошуком ефективних болезаспокійливих засобів, які не викликають наркоманію. У цьому розділі виділено дві групи речовин. Перша - це неопіоїдні препарати, які в основному застосовують як болезаспокійливі речовини (ненаркотичні

1 Лікарська залежність до морфіну називається морфінізм.

аналгетики центральної дії). Друга група представлена ​​різноманітними лікарськими засобами, у яких поряд з основним ефектом (психотропним, гіпотензивним, протиалергічним та ін.) є досить виражена аналгетична активність.

I. Неопіоїдні (ненаркотичні) аналгетики центральної дії (похідні параамінофенолу)

У цьому розділі буде представлено похідне параамінофенолу – парацетамол – як неопіоїдний аналгетик центральної дії.

Парацетамол (ацетамінофен, панадол, тайленол, ефералган) 1 є активним метаболітом фенацетину, широко використовується в медичній практиці.

Фенацетин, що застосовувався раніше, призначають вкрай рідко, оскільки він викликає ряд небажаних побічних ефектів і відносно токсичний. Так, при тривалому застосуванні та особливо при передозуванні фенацетину можуть утворюватися невеликі концентрації метгемоглобіну та сульфгемоглобіну. Відзначено негативний вплив фенацетину на нирки (розвивається так званий фенацетиновий нефрит). Токсична дія фенацетину може проявлятися гемолітичною анемією, жовтяницею, шкірними висипаннями, гіпотензією та іншими ефектами.

Парацетамол є активним неопіоїдним (ненаркотичним) аналгетиком. Для нього характерні болезаспокійливий та жарознижувальний ефекти. Висловлюється припущення, що механізм дії пов'язаний з його інгібуючим впливом на циклооксигеназу 3-го типу (ЦОГ-3) у ЦНС, де відбувається зниження синтезу простагландинів. При цьому в периферичних тканинах синтез простагландинів практично не порушується, чим пояснюється відсутність препарату протизапальної дії.

Однак ця точка зору, незважаючи на свою привабливість, не є загальновизнаною. Дані, які стали підставою для такої гіпотези, були отримані в експериментах на ЦОГ собак. Тому невідомо, чи справедливі ці висновки для людини і чи мають вони клінічну значущість. Для більш аргументованого висновку необхідні ширші дослідження та прямі докази існування у людини спеціального ферменту ЦОГ-3, що бере участь у біосинтезі простагландинів у ЦНС, та можливості її вибіркового інгібування парацетамолом. В даний час питання про механізм дії парацетамолу залишається відкритим.

За аналгетичною та жарознижувальною ефективністю парацетамол приблизно відповідає кислоті ацетилсаліцилової (аспірину). Швидко та повно всмоктується із травного тракту. Максимальна концентрація у плазмі визначається через 30-60 хв. t 1 / 2 = 1-3 год. З білками плазми крові зв'язується невеликою мірою. Метаболізується у печінці. Кон'югати (глюкуроніди і сульфати), що утворюються, і незмінений парацетамол виділяються нирками.

Застосовують препарат при головному болі, міалгії, невралгії, артралгії, при болях післяопераційного періоду, при болях, викликаних злоякісними пухлинами, для зниження температури при лихоманці. Він добре переноситься. У терапевтичних дозах рідко спричиняють побічні ефекти. Можливі шкірні

1 Парацетамол входить до складу багатьох комбінованих препаратів (колдрекс, солпадеїн, панадеїн, цитрамон-П та ін.).

алергічні реакції. На відміну від кислоти ацетилсаліцилової не впливає на слизову оболонку шлунка і не впливає на агрегацію тромбоцитів (оскільки не інгібує ЦОГ-1). Основний недолік парацетамолу – невелика терапевтична широта. Токсичні дози перевищують максимальні терапевтичні лише у 2-3 рази. При гострому отруєнні парацетамолом можливі серйозні ураження печінки та нирок. Пов'язані вони з накопиченням токсичного метаболіту – N-ацетил-п-бензохіноніміну (схема 8.1). При прийомі терапевтичних доз цей метаболіт інактивується за рахунок кон'югації з глютатіоном. У токсичних дозах повної інактивації метаболіту немає. Решта активного метаболіту взаємодіє з клітинами і викликає їх загибель. Це призводить з некрозу печінкових клітин та ниркових канальців (через 24-48 год після отруєння). Лікування гострих отруєнь парацетамолом включає промивання шлунка, застосування активованого вугілля, а також введення ацетилцистеїну (підвищує утворення глютатіону у печінці) та метіоніну (стимулює процес кон'югації). Введення ацетилцистеїну та метіоніну ефективно в перші 12 годин після отруєння, поки не настали незворотні зміни клітин.

Знеболюючі препарати у вигляді таблеток – це анальгетики різних фармакологічних класів, що усувають або полегшують почуття болю. Їх можна назвати найбільш затребуваними для людини, тому що біль супроводжує будь-яке захворювання.

Популярні знеболювальні пігулки у всіх на слуху. Вони широко рекламуються по телебаченню та присутні у домашній аптечці. Кожен із них має свої особливості та спільні риси. Важливо знати, які краще вибрати у конкретному випадку.

Класифікація знеболювальних препаратів

Більшість “працюють” лише на рівні центральної нервової системи. Саме активація нейронів (у підкіркових структурах та корі мозку) викликає у людини суб'єктивні хворобливі відчуття. Деякі пов'язують специфічні рецептори у тканинах.

У основі поділу групи лежить механізм дії. Від нього залежить сила болезаспокійливого ефекту та серйозність негативного впливу на організм.

• Наркотичні. Гальмують рецептори мозку, причому не тільки відповідальні за формування больового синдрому, але і багато інших. Цим пояснюється велика кількість побічних реакцій: снодійне та седативне, пригнічення дихального та кашльового центрів, підвищення тонусу м'язів кишечника та сечового міхура, психічні розлади (галюцинації).
• Ненаркотичні. Чи не пригнічують центральну нервову систему і не надають психотропного впливу. Звикання не буває. Це найпопулярніші ліки, відомі більшості людей.
• Змішаного механізму. Найпопулярніший – «Трамадол».
• Периферичні. Перешкоджають поширенню патологічного збудження у тканинах організму. Додатково знімають запалення – нестероїдні протизапальні засоби, саліцилати, похідні піразолону та інші.

Для пацієнтів важливою є не класифікаційна група, а особливості застосування: у яких випадках краще використовувати, які побічні реакції надає, кому протипоказані. Зупинимося на цих питаннях докладніше.

Список ефективних знеболювальних пігулок

По телебаченню часто рекламуються торгові марки, що містять однакову діючу речовину. У разі “розкрученість” бренду перестав бути ознакою його ефективності. Кожен повинен призначатися з урахуванням механізму дії, показань та протипоказань.

У домашній аптечці є кілька засобів, що аналгезують. Їх приймають у різних ситуаціях, не підозрюючи, що більшість із них універсальні. Перелічимо ефективні пігулки.

Парацетамол («Ефералган», «Панадол»)

Це аналгетик-антипіретик. Він ефективно знижує температуру. Блокує утворення простагландинів, що підвищують чутливість рецепторів до медіаторів болю, та центр терморегуляції у гіпоталамусі.

Призначається у таких випадках: головний, зубний біль, міалгія, болючі місячні, травми, геморой, опіки. Побічні реакції виникають рідко. Випускається у таблетованій формі та суспензії для дітей.

Протипоказаний у дитячому віці (до 1 місяця), при вагітності (III триместр), нирковій недостатності, запальних захворюваннях шлунково-кишкового тракту. Чи не поєднується з алкоголем. Призначається коротким курсом – трохи більше 5-7 днів.

Ацетилсаліцилова кислота (нестероїдні протизапальні засоби). Призначається при запаленні у суглобах та м'язах. Знижує температуру, але застосовується з цією метою тільки у дорослих.

Несприятливо діє шлунок і кишечник (при тривалому використанні). Заборонено при бронхіальній астмі, геморагічних діатезах, ерозивно-виразкових процесах ЖКТ у стадії загострення.

Курс прийому не повинен перевищувати 7 днів. З побічних ефектів частіше зустрічаються тяжкість у животі, нудота, блювання, запаморочення, шум у вухах. Тривале використання має узгоджуватися із лікарем.

Найвідоміший анальгетик, знижує температуру тіла та прояви запалення. Призначається так само, як і парацетамол – після хірургічних втручань (в ін'єкційній формі), при нирковій та печінковій коліках, травматичних ушкодженнях та забитих місцях.

Форма випуску: таблетки та розчин для ін'єкцій. Входить до складу літичної суміші (спільно з папаверином і димедролом) – екстрена необхідність знизити температуру або зняти болючі відчуття.

Протипоказаний до 3 місяців, вагітним і жінкам, що годують, при тяжких ураженнях печінки та нирок. Чи не сумісний з алкоголем. Серед несприятливих ефектів виділяють здатність знижувати тиск та викликати алергію.

Ібупрофен («МІГ», «Нурофен»)

Комплексне НПЗЗ блокує кілька механізмів запальної реакції. Ефективно купірує біль у суглобах, у спині, головний, зубний, міалгії, неприємні відчуття при дисменореї та ревматоїдному артриті.

Існують таблетовані форми, суспензія, свічки ректальні. Використовується в педіатрії як жарознижуючий. Вважається одним із безпечних за умови дотримання вікових дозувань.

Протипоказання аналогічні аспірину, оскільки здатний викликати ерозивні зміни слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Небажана дія виникає при передозуванні або прийомі більше 3-х днів. Це диспептичні явища, слабкість, гіпотонія.

Амідопірин (пірамідон)

Належить до групи піразолону з вираженою властивістю знижувати температуру тіла. Знеболення стосується всіх видів больового синдрому середньої та слабкої інтенсивності.

Серед показань першому місці стоїть невралгія (що виникає під час нерва), суглобові зміни (артрити, артрози), ревматизм, гарячкові стану в дорослих.

Дітям призначається рідко за рахунок сильніших побічних впливів: на кровотворення, слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Заборонений хворим на бронхіальну астму, вагітним і тим, хто годує. Описано тяжкі випадки алергії на амідопірин.

Ортофен (Диклофенак, Вольтарен)

НПЗП, який ефективний переважно при суглобових та м'язових болях. Має помірний жарознижувальний ефект. Блокує синтез простагландинів на рівні головного мозку та в тканинах різних органів.

Знімає припухлість суглобів, підвищує обсяг рухів. Зменшує набряклість тканин при запаленні. Призначається у післяопераційний період та після травм. Для зниження температури тіла зазвичай не використовується.

Протипоказаний при бронхіальній астмі, проблемах зі шлунком та кишечником, нирковій та печінковій недостатності. Не призначають жінкам у III триместрі вагітності у підлітків до 18 років.

Препарат із групи спазмолітиків. Блокує гладку мускулатуру органів шлунково-кишкового тракту, судин, зокрема головного мозку, бронхів. Застосовують при болях спастичного характеру (при холециститі, ентероколіті, нирковій коліці, стенокардії).

Крім аналгетичного, має гіпотензивну дію (знижує артеріальний тиск), купує судоми, заспокоює (седативний ефект). Уповільнюючи внутрішньосерцеву провідність знімає напад тахікардії.

Протипоказаний дітям до 6 місяців, при AV-блокаді серця, нирковій недостатності, глаукомі та алергічних реакціях на компоненти препарату. Випускається у різних лікарських формах.

Комплексний препарат. Містить НПЗЗ (метамізол натрію, аналогічний пірамідону), спазмолітик (похідне піперидину, яке повністю повторює ефекти папаверину) та М-холіноблокатор (фенпіверінія бромід), що посилює спазмолітичну дію.

Показання дуже схожі на папаверин: захворювання шлунка та кишечника (спастичний коліт, гастрит), жовчовивідних шляхів, сечокам'яна хвороба, дисменорея, патологія сечового міхура (цистит) та нирок (пієлонефрит).

Протипоказання: підозра на “гострий живіт” (хірургічна патологія, яка потребує екстреної операції), ниркова та печінкова недостатність, глаукома та інші.

Найсильніші знеболювальні таблетки

На жаль, багато гострих і хронічних захворювань супроводжуються сильними болями, які роблять життя пацієнта нестерпним. У таких випадках без сильнодіючих анальгетиків не обійтись. Більшість із них застосовуються під суворим лікарським контролем у стаціонарі або виписуються за рецептом.

Пити ліки із наступного списку потрібно обережно. Більшість мають сильні побічні реакції та безліч протипоказань. Чи здатні викликати звикання при тривалому курсі лікування.

Продається в аптеках лише за рецептом. Змішаного типу – наркотичний та ненаркотичний, що робить його ефективним при сильних болях. Чи не викликає такого звикання, як чисті опіоїди, не пригнічує дихальний центр.

Популярний в онкології, травматології, хірургії (у післяопераційний період), кардіології (при інфаркті міокарда у гострій стадії), під час проведення хворобливих медичних маніпуляцій. Випускається як крапель, розчину для ін'єкцій, ректальних супозиторіїв.

Не призначають при станах з пригніченням нервової системи (отруєння алкоголем та наркотиками), у дітей, при вираженій нирковій та печінковій недостатності. При вагітності використовують лише за життєвими показаннями.

Належить до наркотичних аналгетиків центральної дії. Застосовується при станах, які неможливо полегшити за допомогою ненаркотичних засобів: при опіках, травмах, онкологічних захворюваннях, інфаркті міокарда та багатьох інших станах.

Випускається у таблетованій формі та розчині для ін'єкції. В аптеках продається лише за рецептом. Є препаратом, який поширюється сувора звітність. Використовується зазвичай за умов стаціонару.

Протипоказаний при гнобленні дихального центру, непереносимості окремих компонентів. Список ситуацій, коли промедол слід використовувати обережно, дуже великий. Побічні реакції можуть бути з боку всіх систем організму.

Належить до центральних наркотичних природних анальгетиків. Активно використовується для лікування сухого кашлю через здатність блокувати кашльовий центр.

Механізм аналгезуючої дії – збудження опіатних рецепторів різних органів, у тому числі головного мозку. За рахунок цього змінюється емоційне сприйняття відчуттів.

Порівняно з іншими засобами цієї групи менше гнітить дихальний центр. Застосовується для лікування мігрені, при і (болючість виникає при сильному болісному кашлі).

НВПП, що діє лише як аналгетик. Не здатний знижувати тему тіла і боротися із запаленням. За силою наближається до наркотичних анальгетиків, але не має їх побічних реакцій.

Оскільки не викликає пригнічення центральної нервової системи та звикання, може застосовуватися тривалий час при сильних болях будь-якої локалізації: онкологія, опіки, зубний біль, травми, невралгії.

Протипоказаний при виразковій хворобі та неперносимості компонентів. Не використовується у педіатрії та у вагітних жінок (відсутні клінічні випробування). Несприятливий вплив на організм буває не часто: нудота, блювання, тяжкість у животі, сонливість.

Німесулід (Найз, Апоніл)

НПЗЗ – належить до нового покоління, оскільки діють вибірково. Гальмує синтез простагландинів у вогнищі запалення, але здорові тканини не торкаються. За рахунок цього безпечніший і має ширший спектр застосування.

Чинить протизапальну, болезаспокійливу, жарознижувальну та антиагрегаційну дію. Популярний при больовому синдромі в опорно-руховій системі (артрити, артрози, міалгії, радикуліти та інші захворювання). Ефективний і при головному болі, альгодисменореї.

Протипоказання не відрізняються від аналогічних для цієї групи. Не застосовується при вагітності, у дитячому віці, при порушенні функції печінки та нирок, при ерозивно-виразкових ураженнях шлунково-кишкового тракту та бронхіальній астмі.

Ненаркотичні анальгетики(Антальгіки) на відміну від наркотичних не впливають на вищу нервову діяльність людини, не викликають наркоманії. Аналгезуючу дію препаратів менш інтенсивно, ніж у морфіну, в літературі їх називають помірними (м'якими) анальгетиками. Ці препарати ефективні при болях запального походження, у тому числі при головному, зубному болю, м'язових, суглобових, невралгічних болях. Крім аналгетичної дії ненаркотичні аналгетики мають жарознижувальний та протизапальний ефект.

До ненаркотичних аналгетиків відносяться синтетичні препарати з похідних саліциловоїкислоти (кислота ацетилсаліцилова, метилсаліцилат), похідні піразолону(анальгін, бутадіон), похідні аніліну(фенацетин, парацетамол) та інші нестероїдні протизапальні засоби.

Нестероїдні протизапальні засоби (НВПС) – це група ліків, що мають виражену протизапальну, жарознижувальну та знеболювальну дію. Дія НВПС полягає у блокуванні деяких ферментів, що сприяють утворенню біологічно активних речовин, що запускають запальну реакцію. Основні показання для використання нестероїдних протизапальних засобів – це хвороби м'язів і суглобів, температура, головний біль, зниження згортання крові. Найбільш небезпечними побічними ефектами НВПС є загострення виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, а також алергія. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) – це група ліків, що не належать до групи стероїдних гормонів і мають виражену протизапальну дію.

Біль, запалення та температура це постійні ознаки практично всіх хвороб. В людини всі ці три феномени, характерні для хвороби, контролюються групою біологічно активних речовин (простагландинів), які виробляються в уражених хворобою тканинах. Впливаю на судини і нерви дома рани чи хворому органі, простагландини викликають набряк, почервоніння, болючість. У мозку людини простагландини активують центр, відповідальний підвищення температури тіла і викликають лихоманку (температуру).

Дія нестероїдних протизапальних препаратів полягає у гальмуванні утворення простагландинів, що у свою чергу усунуть біль, запалення та температуру. Дійсно, більшість протизапальних препаратів мають виражений знеболюючий і жарознижувальний ефект.

Крім усунення температури та запалення протизапальні засоби впливають на згортання крові та роблять її більш плинною, у зв'язку з чим вони широко використовуються в лікуванні низки серцево-судинних захворювань (атеросклероз, стенокардія, серцева недостатність та ін.).

Для нашого організму усі нестероїдні протизапальні засоби є чужорідними речовинами. В організмі людини є власна протизапальна система, яка запускається у разі сильних травм чи стресу. Головна протизапальна дія в організмі людини здійснює ряд стероїдних гормонів надниркових залоз (глюкортикоїди), синтетичні аналоги яких використовуються при виготовленні гормональних протизапальних препаратів.

Термін "нестероїдні" означає, що ліки з групи НПЗЗ не належать до групи стероїдних гормонів і позбавлені ряду побічних дій специфічних для ліків із цієї групи.

Нестероїдні протизапальні засоби використовують:

Як жарознижувальні для лікування температури, на тлі різних хвороб у дітей та дорослих

Як протизапальні препарати НПЗЗ використовуються для лікування: захворювань опорно-рухового апарату (артрит, остеохондроз, грижа міжхребцевого диска, міозити, при забитих місцях і розтягуваннях)

Як знеболювальний засіб нестероїдні протизапальні препарати використовуються в лікуванні: мігрені та інших головних болів, болів при менструації та деяких гінекологічних захворюваннях, лікування жовчної або ниркової коліки та ін.

Як ангіагрегант нестероїдні протизапальні препарати використовуються для лікування:

Ішемічної хвороби серця, профілактики інфаркту та інсульту.

38.Психотропні засоби з седативним ефектом: антипсихотичні (нейролептики) - похідні фенотіазину, бутирофенону та ін), транквілізатори (анксіолітики), седативні засоби (броміди, препарати рослин та ін), антидепресанти (тимолептики).

39. Нейролептанальгезія, атаралгезія.

Фармакологічні ефекти оіоїдних анальгетиків та їх антагоністів обумовлені взаємодією з опіоїдними рецепторами, які виявлені як у ЦНС, так і в периферичних тканинах.

Опіоїдні анальгетики пригнічують ЦНС, що проявляється анальгетичною, снодійною, протикашльовою дією. Крім того, більшість цих препаратів змінюють настрій (виникає ейфорія) та викликають лікарську залежність (психічну та фізичну).

До опіоїдних анальгетиків відноситься ряд препаратів, що отримуються як з рослинної сировини, так і синтетичним шляхом.

Широке поширення в медичній практиці набув; шкалоид морфін. Його виділяють з опію 6-млечного соку зі снодійного маку. Опій містить понад 20 алкалоїдів.

У цьому розділі з алкалоїдів опію розглянуто лише морфін (Morphini hydrochloridum) як типовий представник опіоїдних анальгетиків.

Основна властивість морфіну – болезаспокійливий ефект. Морфін має досить виражену вибірковість болезаспокійливої ​​дії. Інші види чутливості (тактильну, температурну чутливість, слух, зір) у терапевтичних дозах він не пригнічує.

Механізм болезаспокійливої ​​дії морфіну складається з пригнічення міжнейронної передачі больових імпульсів у центральній частині аферентного шляху та порушення суб'єктивно-емоційного сприйняття, оцінки болю та реакції на неї 7 .

Болезаспокійлива дія морфіну обумовлена ​​його взаємодією з опіоїдними рецепторами. Це проявляється активацією: шдогенної антиноцицептивної системи та порушенням міжнейронної передачі больових стимулів на різних рівнях ЦНС.

"" Від грец. opos- Сік.

7 В останні роки з'явилися дані про периферичний компонент аналіетичної дії опіоїдів. Так, в експерименті в умовах запалення опіоїди знижували больову чутливість при механічному впливі. Очевидно, опіоїдергічні процеси беруть участь у модуляції болю у запалених тканинах.

Зміна сприйняття болю пов'язана, мабуть, не лише зі зменшенням надходження больових імпульсів у вищерозташовані відділи, але й із заспокійливою дією морфіну. Останнє, очевидно, позначається на оцінці болю та його емоційному забарвленні, що має важливе значення для рухових та вегетативних проявів болю. Роль психічного стану з метою оцінки больових відчуттів дуже велика.

Один із типових проявів психотропної дії морфіну полягає у викликаному ним стані ейфорії.Ейфорія проявляється підвищенням настрою, відчуттям душевного комфорту, позитивним сприйняттям навколишнього оточення та життєвих перспектив незалежно від реальної дійсності. Ейфорія особливо виражена при повторному застосуванні морфіну. Однак у деяких людей буває протилежне явище: погане самопочуття, негативні емоції (Дисфорія?).

У терапевтичних дозах морфін викликає сонливість, а за сприятливих умов сприяє розвитку сну 10 .

Одним із проявів центральної дії морфіну є зниження температури тіла, пов'язане з пригніченням центру терморегуляції, розташованого в гіпоталамусі.

Звуження зіниць (міоз), що спостерігається при введенні морфіну (особливо в токсичних дозах), також має центральний генез і пов'язане з збудженням центрів окорухового нерва.

Істотне місце у фармакодіаміці морфіну займає його дію на довгастий мозок і в першу чергу на центр дихання. Морфін пригнічує центр дихання, знижуючи його чутливість до вуглекислоти та рефлекторних впливів. При отруєнні морфіном смерть настає внаслідок паралічу центру дихання.

Морфін пригнічує центральні ланки кашльового рефлексу і має виражену протикашльову активність.

Як правило, морфін гнітить блювотний центр. Однак у частині випадків він може викликати нудоту та блювання. Це пов'язують із збудливою дією морфіну на хеморецептори пускової зони (trigger zone), розташованої на дні IV шлуночка та активуючого центру блювання.

Від грец. їй- добре, phero- Переношу.

9 Від грец. dys- заперечення, phero- Переношу.

10 Морфін отримав свою назву завдяки снодійній дії (на честь сина
грецького бога сну та сновидінь Морфея).

Частина 3 Приватна фармакологія Розділ 7

Морфін, особливо у великих дозах, збуджує центр блукаючих нервів. Виникає брадикардія. На судинно-руховий центр морфін практично не впливає.

Виражений вплив має морфін на багато гладкомишечних органів, що містять опіоїдні рецептори (стимулює гладкі м'язи, підвищуючи їх тонус).

Під впливом морфіну спостерігаються підвищення тонусу сфінктерів і кишечника, зниження перистальтики кишечника, способ-(що просує його вмісту, збільшення сегментації кишечника. Крім того, зменшуються секреція підшлункової залози і виділення жовчі. Все це уповільнює просування хімусу по кишечнику. Цьому сприяють також більш інтенсивне всмоктування води з кишечника та ущільнення його вмісту.В результаті розвивається запор (обстипація).

Морфін може суттєво підвищувати тонус сфінктера Одді (сфінктер печінково-підшлункової ампули) та жовчних проток, що порушує надходження жовчі до кишечника. Знижується виділення панкреатичного соку.

Він підвищує також тонус і скорочувальну активність сечоводів, тонізує сфінктер сечового міхура, ускладнюючи сечовипускання.

Під впливом морфіну підвищується тонус бронхіальних м'язів.

У шлунково-кишковому тракті морфін всмоктується недостатньо добре. Крім того, його значна частина інактивується у печінці при першому проходженні через неї. У зв'язку з цим для швидше і вираженого ефекту морфін зазвичай вводять парентерально. Тривалість аиальгезирующего дії морфіну 4-6 год. Через гематоенцефалічний бар'єр морфін проникає погано (у тканини мозку потрапляє близько 1% введеної дози).

Крім морфіну, в медичній практиці застосовують багато синтетичних і напівсинтетичних препаратів, у тому числі похідні піперидину. Одним із широко поширених у практиці препаратів цього ряду є промедол (Promedolum). По знеболювальній активності він у 2-4 рази 11 поступається морфіну. Тривалість дії промедолу 3-4 год. У шлунково-кишковому тракті добре всмоктується.

Синтетичний препарат фентаніл (Phentanylum) має дуже високу аналгетичну активність. Фентаніл викликає

Для отримання ефекту промедол застосовують у більших дозах, ніж морфін.

Фармакологія із загальною рецептурою

короткочасне знеболювання (20-30 хв), обумовлює виражене (аж до зупинки дихання), але нетривале пригнічення центру дихання.

До всіх агоністів опіоїдних рецепторів розвиваються звикання (включаючи перехресне звикання) та лікарська залежність (психічна та фізична).

Опіоїдні анальгетики застосовують при стійкому болю, пов'язаному з травмою, перенесеними операціями, інфарктом міокарда, злоякісними пухлинами та ін. У цих препаратів виражена протикашльова активність.

Фентаніл використовують головним чином у поєднанні з антипсихотичним засобом (нейролептиком) дроперидолом (обидві речовини входять до складу препарату таламонал – Thalamonalum) для нейролептанальгезії 12 .

Препарат бупренорфін (Buprenorphinum) по аналгетичної активності перевищує морфін в 20-30 разів і діє більш тривало. Ефект розвивається повільніше, ніж у морфіну. У шлунково-кишковому тракті всмоктується відносно добре. Наркогенний потенціал щодо низький. Абстиненція менш тяжка, ніж при використанні морфіну. Вводять парентерально та сублінгвально.

Ряд аналгетиків неоднаково діють на опіоїдні рецептори різних типів: одні стимулюють (агоністичну дію), інші блокують (антагоністичну дію).

До таких препаратів відноситься буторфанол (Butorphanol). Активніше морфіну в 3-5 разів. Дихання пригнічує менше, а лікарську залежність викликає рідше, ніж морфін. Вводять внутрішньовенно або внутрішньом'язово, інтраназально.

Випадкове чи навмисне передозування опіоїдних анальгетиків призводить до гострого отруєння з оглушенням, втратою свідомості, коматозним станом. Дихання при цьому пригнічене. Хвилинний обсяг дихання прогресивно знижується. З'являється неправильне та періодичне дихання. Шкірні покриви

12 Нейролептапал'гезії- особливий різновид загального знеболювання. Вона досягається комбінованим застосуванням антипсихотичних засобів (нейролептиків), наприклад, дроперидолу (див. гл. 10; 10.1), з активним опіоїдним анальгетиком (зазвичай з фентанілом). При цьому антипсихотичний (нейролептичний) ефект поєднується з вираженою аналгезією. Свідомість зберігається. Обидва препарати діють швидко та короткочасно, що полегшує введення в нейролеїт-анальгезію.

1 lacib 3 Приватна фармакологія Розділ 7

бліді, холодні, слизові оболонки ціанотичні. Одна з діагностичних ознак гострого отруєння морфіном та подібними до нього речовинами - різкий міоз (але при вираженій гіпоксії зіниці розширюються). Порушується кровообіг. Знижується температура тіла. Смерть настає від паралічу дихального центру.

При гострих отруєннях оніоїдними анальгетиками насамперед необхідно зробити промивання шлунка, а також дати адсорбуючі засоби і сольові проносні. Це важливо у разі літерального введення речовин та їх неповної абсорбції.

При токсичній дії, що розвинувся, використовують специфічний антагоніст опіоїдних анальгетиків - малоксон (Naloxoni hydrochloridum), що блокує всі тини опіоїдних рецепторів. Налоксон усуває як пригнічення дихання, а й більшість інших ефектів опіоїдних анальгетиків. Налоксон вводять внутрішньовенно та внутрішньом'язово. Дія настає швидко (приблизно через 1 хв) і продовжується до 2-4 год.

Отриманий антагоніст опіоїдних анальгетиків налмефен - (тривалою дією (-10 год). Вводять його внутрішньовенно.

При гострому отруєнні оніоїдними анальгетиками може виникнути потреба у штучній вентиляції легень. У свя-:)і зі зниженням температури тіла пацієнтів слід тримати у теплі.

Як зазначалося, при тривалому застосуванні опіоїдних анальгетиків розвивається лікарська залежність (психічна і фізична 13), що зазвичай стає причиною хронічного отруєння цими препаратами.

Виникнення лікарської залежності значною мірою пояснюється здатністю опіоїдних анальгетиків викликати ейфорію. У цьому усуваються неприємні емоції, уста-юсть, з'являються гарний настрій, впевненість у собі, частково відновлюється працездатність. Ейфорія зазвичай (міняється поверхневим сном, що легко переривається).

При повторних прийомах опіоїдних анальгетиків до них розвивається звикання, тому для досягнення ейфорії необхідні більш високі дози.

Різке припинення введення препарату, що викликав лікар-(гвенну залежність, призводить до явищ позбавлення (абстинен-

1 " Лікарська залежність до морфіну називається морфінізм.

Фармакологія із загальною рецептурою

ції). З'являються страх, тривога, туга, безсоння. Можливі руховий неспокій, агресивність та інші симптоми. Порушується багато фізіологічних функцій. Іноді виникає колапс. У важких випадках абстиненція може спричинити смерть. Введення опіоїдного аналгетика знімає явища позбавлення. Абстиненція виникає і тоді, коли пацієнту з лікарською залежністю вводять налоксон.

При систематичному прийомі опіоїдних анальгетиків хронічне отруєння поступово наростає. Знижується розумова та фізична працездатність, а також чутливість шкіри, спостерігаються схуднення, спрага, запор, випадання волосся та ін.

Лікування залежності від опіоїдних анальгетиків – завдання дуже складне. У зв'язку з цим дуже важливими є профілактичні заходи: суворий контроль за зберіганням, призначенням та видачею опіоїдних анальгетиків.