Лікарські засоби, що містять антитіла. Лікарські засоби антитіл. Класифікація імуносупресорних засобів

Сьогодні вони стали необхідним реагентом у біологічних лабораторіях. Продажі препаратів, у яких трапляються моноклональні антитіла, створені задля терапію важких захворювань (псоріаз, рак, артрит, склероз), мають багатомільярдний оборот. Хоча в 1975 році, коли була опублікована стаття про спосіб отримання гібридом, лише одиниці повірили в їх практичне застосування.

Що таке моноклональні антитіла

Вони виробляються імунними клітинами, що походять від однієї попередниці, що належать до одного клону. Це спостерігається при вирощуванні В-лімфоцитів у культурі. Такі антитіла можуть вироблятися проти майже будь-якого природного антигену (наприклад, боротися з чужорідним білком та полісахаридами), який вони специфічно пов'язуватимуть. Далі вони використовуються для виявлення цієї речовини або її очищення. Моноклони широко застосовують у біохімії, молекулярної біології, медицині. Виробляти антитіла нелегко, що безпосередньо впливає на їхню вартість.

Отримання моноклональних антитіл

Цей процес починається з імунізації тварин, як правило, мишей. І тому вводять специфічний антиген, який синтезує антитіла проти нього. Потім миша видаляється селезінка і гомогенізується для отримання суспензії клітин. Вона містить B-клітини, що продукує антитіло. Потім їх змішують з мієломою (мишачою плазмоцитомою), яка має безперервну здатність синтезувати собі подібних у культурі (пухлинні клони).

Завдяки злиттю утворюються гібриди пухлинних і нормальних клітин (гібридоми), що безперервно ростуть і здатні виробляти суміш антитіл заданої специфічності. Наступний крок після отримання гібридом - клонування та відбір. У кожну лунку спеціального планшета поміщають близько 10 злитих клітин і культивують їх, перевіряючи вироблення специфічних імуноглобулінів. Гібридоми з лунок, що містять необхідні ідентичні антитіла (парапротеїни), клонують і знову перевіряють. Так роблять 1-2 рази.

В результаті одержують клітини, здатні виробляти власні імуноглобуліни лише однієї потрібної унікальної специфічності. Далі клони можна заморозити та зберігати. Або ж культивувати, накопичувати, прищепити мишам, де вони також зростатимуть. Згодом, отримані молекули імуноглобуліну різними методами очищаються від сторонніх домішок і використовуються для діагностики в лабораторіях або терапевтичного застосування.

Важливо, що отриманий за допомогою гібридоми клітинний клон є мишачим імуноглобуліном, який при попаданні в організм людини викликає реакцію відторгнення. Вихід знайшли завдяки рекомбінантним технологіям. Взявши фрагмент мишачого моноклону, з'єднали його із фрагментом людського імуноглобуліну. В результаті були отримані гібридоми, які отримали назву химерних, які були вже ближчими для людини, але все одно провокували імунні реакції організму, що відрізняються від необхідних.

Наступний крок був зроблений завдяки генній інженерії та пов'язаний із створенням, так званих гуманізованих антитіл, на 90% гомологічних людському імуноглобуліну. Від початкового гібридомного мишачого моноклону залишилася лише невелика частина від злиття клітин, які відповідають за специфічне зв'язування. Вони й використовуються у клінічних випробуваннях.

Застосування

Моноклони успішно витісняють імунні сироватки. Гібридоми створили дивовижні можливості в аналітиці: їх застосовують як мікроскоп з надзвичайно високою роздільною здатністю. З їхньою допомогою можна виявити унікальні антигени, характерні для ракових клітин конкретних тканин, отримати до них моноклони певної специфічності та використовувати для діагностики та типування новоутворень. Застосовують їх ще при лікуванні псоріазу, розсіяного склерозу, артритів, хвороби Крона, раку молочної залози та багатьох інших.

При псоріазі

Для терапії псоріазу важких форм призначають прийом системних глюкокортикостероїдів (стероїдні гормони), що впливають на гормональне тло людини і пригнічують місцевий імунітет. Моноклональні антитіла при псоріазі впливають виключно на активні клітини псоріатичного запалення, не пригнічуючи імунну систему. Терапевтичний ефект – зниження активності запалення, нормалізація поділу клітин шкіри та зникнення псоріазних бляшок.

При ревматоїдному артриті

Моноклональні антитіла при ревматоїдному артриті виявилися ефективними в тих ситуаціях, де інші засоби не мали лікувальної дії. У європейських країнах сьогодні основним терапевтичним напрямом при цій недузі є такі препарати. Терапевтичний курс тривалий за часом, адже ліки діють хоч і ефективно, але повільно. Через складнощі в діагностиці артритів за лікувальною допомогою варто звертатися якомога раніше, за перших же симптомів і підозр.

Для лікування раку

Для великої кількості пацієнтів з онкологією фармпрепарати, у складі яких містяться моноклони, стали надією на одужання та повернення до нормального життя. Багато людей з великими злоякісними пухлинами тіла, безліччю пухлинних клітин та маловтішними прогнозами після курсу терапії відчула покращення стану. Моноклональні антитіла для лікування раку мають очевидні переваги:

Прикріплюючись до злоякісних клітин, вони роблять їх помітнішими, а й послаблюють, порушують їх структуру. З ними людському організму боротися набагато легше.
Виявивши свою мету, вони сприяють блокуванню рецепторів росту пухлини.
Розробка антитіла здійснюється в умовах лабораторій, де вони свідомо з'єднуються з малою кількістю радіоактивних частинок. Переносячи ці частки організмом, вони доставляють їх прямо до пухлини, де ті і починають діяти.

Принцип лікування

Дія моноклонів проста: вони розпізнають певні антигени та зв'язуються з ними. Завдяки цьому імунна система швидко помічає проблему та вступає з нею у боротьбу. Вони допомагають організму людини самостійно впоратися з антигенами. Ще одна їхня величезна перевага – вплив виключно на патологічно змінені клітини, не завдаючи при цьому шкоди здоровим.

Препарати з моноклональними антитілами

Хоча винайдені гібриди нормальних та пухлинних клітин такого типу були не дуже давно, спектр препаратів, що містять їх у своєму складі, вже виглядає переконливо. Новинки фармацевтики з'являються регулярно. Такі препарати, як більшість лікарських засобів, мають різні побічні ефекти. Нерідко після застосування моноклональних речовин надходять скарги на прояв алергічних реакцій у вигляді сверблячки, висипу. Зрідка терапія супроводжується нудотою, блюванням чи кишковим розладом. Далі про ефективні препарати докладніше.

Стелара

Використовується при терапії важких форм бляшкового псоріазу. Фармпрепарат складається з моноклонів людини, що зводить ризик виникнення побічних ефектів до мінімуму. Форма випуску – розчин для підшкірного введення у флаконі чи шприці. Рекомендоване дозування становить 45 мг на добу. Другу ін'єкцію вводять через 4 тижні після першої, далі уколи роблять 1 раз на 12 тижнів. Терапевтичний ефект від Стелару виявиться вже через 15-20 днів. Підтримуюче лікування забезпечує тривалість ремісії. Після двох ін'єкцій шкіра очищається на 75%.

Ремікейд

Являє собою химерні антитіла на основі моноклонів миші та людини. Препарат знижує запалення епідермісу, регулює поділ клітин шкіри. Форма випуску – ліофілізований порошок для приготування парентерального розчину або у флаконах 20 мл. Склад для інфузій вводять внутрішньовенно протягом 2-х годин зі швидкістю до 2 мл за хвилину. Дозування залежить від тяжкості хвороби. Повторні ін'єкції роблять через 2 та 6 тижнів після першої. Для підтримки ефекту терапію повторюють кожні 1,5-2 місяці.

Хуміра

Рекомбінантний моноклон з пептидною послідовністю, ідентичною людською. Препарат ефективний при терапії складних форм псоріазу, тяжкому активному ревматоїдному та псоріатичному артриті. Застосовується у вигляді підшкірних ін'єкцій в ділянку живота або передню стегнову поверхню. Форма випуску – розчин для підшкірного введення. Уколи по 40 мг вводяться 1 раз на 2 тижні.

Антибіотики з імуносупресорною активністю

Препарати глюкокортикоїдів

Цитостатичні засоби

Класифікація імуносупресорних засобів.

Імуносупресорні засоби.

Імунотропні засоби

А. Імуносупресорні засоби -засоби, що пригнічують імунну відповідь організму.

Б. Імуностимулюючі засоби- Застосовуються при імунодифіцитних станах організму, хронічних млявих інфекціях.

1. Цитостатичні засоби:

Алкілуючі засоби: циклофосфамід;

Антиметаболіти: азатіоприн

2. Препарати глюкокортикоїдів:

Преднізалон, дексаметазон

3. Антибіотики з імуносупресорною активністю:

Циклоспорин

4. Препарати антитіл:

Препарати поліклональних антитіл: антитимоцитарний імуноглобулін

(Тимоглобулін);

Препарати моноклональних антитіл: до рецепторів ін'єрлейкіну – 2: даклізумаб

Цитостатики мають виражену імуносупресивну дію, пов'язану з пригніченням впливу на розподіл лімфоцитів.

Алкілуючі сполуки (Циклофосфамід) -отримали свою назву у зв'язку зі здатністю ними утворювати ковалентні зв'язки своїх алкільних радикалів з гетероциклічними атомами пуринів і піримідинів і, особливо азотом гуаніну в положенні 7. Алкілювання молекул ДНК, утворення зшивок і розривів призводить до порушень їх матричних функцій у процесі реплікації та транскрипції зрештою, до мітотичних блоків і загибелі пухлинних клітин. Усі алкілуючі засоби є циклонеспецифічними, тобто здатні пошкоджувати пухлинні клітини у різні фази їх життєвого циклу. Особливо вираженою ушкоджувальною дією вони мають по відношенню до клітин, що швидко діляться.

Антиметаболіти (Азатіоприн) -речовини, що мають структурні подібності до природних продуктів обміну речовин (метаболітів), але не ідентичні їм. Механізм їх дії можна представити таким чином: видозмінені молекули пуринів, піримідинів, фолієвої кислоти вступають у конкуренцію з нормальними метаболітами, заміщають їх у біохімічних реакціях, але виконувати їх функції не можуть. Процеси синтезу РНК і ДНК бокують. на діляться ракові агенти, тобто циклоспецифічними препаратами.

Циклоспорин - антибіотик, що продукується грибами. Пригнічує продукцію інтерлейкіну-2, що призводить до пригнічення диференціювання та проліферації Т-лімфоцитів. Препарт показаний для попередження відторгнення при алогенній трансплантації.

Тимоглобулін - є препаратом антитіл кролика до тимоцитів людини. Показаний для профілактики та лікування реакцій відторгнення при трансплантації органів, для лікування апластичної анемії.

Даклізумаб – препарт моноклональних антитіл до рецепторів інтерлейкіну – 2. пригнічує ІЛ-2 – залежну проліфірацію Т-лімфоцитів, пригнічує синтез антитіл та імунну відповідь на антигени.

Класифікація імунних препаратів (Нестерова І.В. та співавт., 2002)

А. Тимічні чинники:

1. Гормоноподібні тимічні фактори: біологічні (тактивін, тималін, тимоптин, вілозен, тимактид); синтетичні (імунофан, тимоген, тимомодулін, тимостимулін, бестим, тимопентин ТР-5).

2. Синтетичні тимоміметики: імідазольні сполуки (левамізол, метронідазол, дибазол); інозини: інозин (гроприносин), інозиплекс, метилінозинмонофосфат, датіокарб (імутіол), діуцифон.

Б. Препарати, що відновлюють гуморальний імунітет:

1. Імуноглобуліни для пасивної замісної імунотерапії: імуноглобуліни для внутрішньовенного введення (сандоглобулін, інтраглобін, октагам, ендобулін, імуноглобулін G, вігам, біовен, пентаглобін, цитотект, гепатект); імуноглобуліни для місцевого застосування (комплексний імуноглобуліновий препарат – КВП, чигаїн); імуноглобуліни для внутрішньом'язового використання

2. Препарати, що модулюють гуморальний імунітет: кістково-мозковий імунорегулятор біологічного походження – мієлопід (МП), у тому числі синтетичні гексапептиди, що становлять МП (-1, -2, -3); синтетичні препарати з полівалентною дією (поліоксидоній, мурамілдипептиди, лікопід, ромуртид); препарат дріжджовий РНК – нуклеїнат натрію; препарат ДНК – деринат; низькоімуногенні вакцини бактеріального походження, що підвищують специфічний імунітет: бронхомунал, ІРС-19, солкотриховак, бронховаксом, імудон, солкоуровак; рибосомального походження – рибомуніл.

В. Препарати, що відновлюють систему нейтрофільних гранулоцитів та моноцитів-макрофагів:

1. Рекомбінантні колонієстимулюючі фактори: лейкомакс, нейпоген, граноцит.

2. Синтетичні препарати: левамізол, діуцифон, лікопід, поліоксидоній, метилурацил, пентоксил.

3. Інтерферони: людські та рекомбінантні.

4. Цитокіновий коктейль: лейкінферон.

5. Солі металів: карбонат літію з фолатами.

6. Препарати мікробного, дріжджового та грибкового походження: мікробного – пірогенал, продігіозан, вакцина БЦЖ, піцибаніл; низькоімуногенні вакцини - бронхомунал, бронховаксом, солкотриховак, солкоуровак, імудон, ІРС-19, паспат, біостин; рибосомальні вакцини – рибомуніл; дріжджового та грибкового походження – нуклеїнат натрію, хрестин, лентинан, біоторин.

Г. Інтерферони (ІФН):

1. Одержувані з людської крові (природні): ІФН-альфа - лейкоцитарні (велферон, егіферон, людський лейкоцитарний інтерферон); ІФН-бета – фібробластний (ферон, людський фібробластний ІФН); ІФН-гама (людський імунний ІФН, ІФН-?).

2. Одержувані з використанням біотехнологічних генно-інженерних методів (рекомбінантні): ІФН-альфа (реаферон, реальдирон, віферон, роферон, інтрон А, інрек); ІФН-бета (берофор, бетаферон); ІФН-гамма (гамма-ферон).

Д. Синтетичні препарати з полівалентними ефектами:

1. Похідне поліетиленпіперазину – поліоксидоній.

2. Похідне мурамілдіпептидів – лікопід.

3. Похідні імідазолу – левамізол, дибазол, метронідазол тощо.

Е. Препарати нуклеїнових кислот природного та синтетичного походження:

1. Нативна ДНК із молок осетрових риб – деринат.

2. Дріжджового походження – нуклеїнат натрію.

3. Піримидинові похідні – пентоксил, метилурацил.

4. Синтетичні дволанцюгові полінуклеотиди (штучно синтезовані РНК): полірибоаденілова кислота (полі а); полірибоуридиловая кислота (полі у); полірибоцитидилова кислота (полі ц); полірибоїнозинова кислота (полі та); полудан (полірибоаденілова кислота, полі а); полігуацил (полірибоцитидилова кислота, полі ц), полірибогуанілова (полі г) кислота.

Ж. Цитокіни:

1. Інтерлейкіни рекомбінантні: ІЛ-1 (беталейкін), ІЛ-2 (ронколейкін), ІЛ-8, ФНП.

2. Колонієстимулюючі фактори (КСФ): гранулоцитарні (Г-КСФ) – нейпоген, граноцит; гранулоцитарно-макрофагальний (ГМ-КСФ) – лейкомакс.

З. Засоби антицитокінової терапії:

1. Моноклональні антитіла проти цитокінів та їх рецепторів (ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ФНП).

2. Фармакокорекція гіперпродукції ФНП: інгібітори транскрипції (пентоксифілін); інгібітори трансляції (глюкокортикоїди); препарат, що вкорочує період напівжиття ФНП (талідамід); інгібітори активатора фактора транскрипції ФНП (антиоксиданти); інгібітори синтезу ФНП (простаноїди, аденозин); інгібітори процесингу ФНП (металопротеази).

· Лікувальні сироватки.

· Імуноглобуліни.

· Гамма-глобуліни.

· Препарати плазми.

Розрізняють два джерела отримання специфічних сироваткових препаратів:

1) гіперімунізація тварин (гетерологічні сироваткові препарати);

2) вакцинація донорів (гомологічні препарати).

2.1. Гетерологічні сироваткові препарати.

Для виготовлення гетерологічних сироваткових препаратів використовують переважно великих тварин коней. Коні мають високу імунологічну реактивність, від них в порівнянні
нитко короткий термін можна отримати сироватку, що містить антитіла у високому титрі. Крім цього, введення кінського білка людині дає найменшу кількість побічних реакцій. Тварини інших видів використовують рідко. Придатні до експлуатації віком від 3 років
і вище тварини піддаються гіперімунізації, тобто. процесу багаторазового введення зростаючих доз антигену з метою накопичення в крові тварин максимальної кількості антитіл і підтримки його на достатньому рівні протягом більш тривалого часу. У період максимального наростання титру специфічних антитіл у крові тварин здійснюють 2-3 кровопускання з інтервалом 2 дні. Кров беруть із розрахунку 1 літр на 50 кг ваги коня з яремної вени в стерильну сулію, що містить антикоагулянт. Отримана від коней-продуцентів кров передається до лабораторії для подальшої обробки. Плазма відокремлюється на сепараторах від формених елементів та дефібринується розчином хлористого кальцію. Використовуйте
вання цільної гетерологічної сироватки супроводжується алергічними реакціями у формі сироваткової хвороби та анафілаксії. Одним із шляхів зменшення побічних реакцій сироваткових препаратів, а також підвищення їх ефективності є їх очищення та концентрація. Сироватку очищають від альбумінів та деяких глобулінів, які не належать до імунологічно активних фракцій сироваткових білків. Імунологічно активними є псевдоглобуліни з електрофоретичною рухливістю між гамма-і бета-глобулінами, до цієї фракції відносяться антитоксичні антитіла. Також до імунологічно активних фракцій відносяться гамма-глобуліни, до цієї фракції входять антибактеріальні та антивірусні антитіла. Очищення сироваток від баластових білків проводиться за методом "Діаферм-3". При використанні цього методу сироватка очищається шляхом осадження під впливом сірчанокислого амонію і шляхом пептичного перетравлення.

Зміст антитоксину в антитоксичних сироватках виявляється у міжнародних одиницях (ME), прийнятих ВООЗ. Наприклад, 1 ME протиправцевої сироватки відповідає її мінімальній кількості, що нейтралізує 1000 мінімальних смертельних доз (DLm) столбнячного токсину для морської свинки масою 350 г. протидифтерійна сироватка відповідає її мінімальній кількості, що нейтралізує 100 DLm дифтерійного токсину для морської свинки масою 250 г.

У препаратах імуноглобулінів IgG є основним компонентом (до 97%). lgA, IgM, IgD входять у препарат у дуже малих кількостях. Випускаються також препарати імуноглобулінів (IgG), збагачені IgM та IgA. Активність препарату імуноглобуліну виражається в титрі специфічних антитіл, що визначаються однією з серологічних реакцій і вказується в настанові застосування препарату.

Гетерологічні сироваткові препарати застосовують для лікування та профілактики інфекційних захворювань, що викликаються бактеріями, їх токсинами, вірусами. Своєчасне раннє застосування сироватки може не дати розвинутися хвороби, подовжується термін інкубації, захворювання, що з'явилося, має більш м'який перебіг, знижується смертність.

Істотним недоліком використання гетерологічних сироваткових препаратів є сенсибілізації організму до чужорідного білка. Як зазначають дослідники, до глобулінів сироватки коня в Росії сенсибілізовано понад 10% населення. У зв'язку з цим повторне введення гетерологічних сироваткових препаратів може супроводжуватись ускладненнями у вигляді різних алергічних реакцій, найгрізнішою з яких є анафілактичний шок. Для виявлення чутливості пацієнта до кінського білка ставлять внутрішньошкірну пробу з розведеною 1:100 сироваткою кінської, яку спеціально виготовляють для цієї мети. Перед введенням лікувальної сироватки пацієнту внутрішньошкірно на згинальну поверхню передпліччя вводять 0,1 мл розведеної кінської сироватки та спостерігають за реакцією протягом 20 хвилин.

2.2. Гомологічні сироваткові препарати із крові донорів.

Гомологічні сироваткові препарати одержують із крові донорів, спеціально імунізованих проти певного збудника або його токсинів. При введенні таких препаратів в організм людини антитіла циркулюють в організмі трохи довше, забезпечуючи пасивний імунітет або лікувальний ефект протягом 4-5 тижнів. В даний час застосовують донорські імуноглобуліни нормальні та специфічні та донорську плазму. Виділення імунологічно активних фракцій із донорських сироваток виробляють з використанням спиртового методу осадження.

Гомологічні імуноглобуліни практично ареактогенні, тому реакції анафілактичного типу при повторному введенні гомологічних сироваткових препаратів виникають рідко.

2.3.Препарати для бактеріальної терапії (еубіотики).

Препарати для бактеріальної терапії містять живі антагоністично активні штами бактерій – представників нормальної мікрофлори. Прикладом таких препаратів є лактобактерин, біфі-думбактерін, колібактерин, біфікол, бактисубтил та ін. Мікроорганізми, що містяться в таких препаратах, мають антагоністичні властивості по відношенню до різних мікроорганізмів, перш за все, до патогенних кишкових мікробів. Подібні препарати виходять шляхом вирощування відповідних мікроорганізмів або їх спор у рідких живильних середовищах з подальшим висушуванням під вакуумом із замороженого стану. Препарати застосовують для лікування дисбактеріозу.

2.4.Препарати лікувальних бактеріофагів.

Бактеріофаги є вірусами бактерій. Вони проникають у бактеріальну клітину, розмножуються в ній та лізують її. На цьому ґрунтується їх застосування для лікування та профілактики інфекційних захворювань. Дія бактеріофагів суворо специфічна і проявляється щодо певних видів та типів збудника.

Для отримання препаратів бактеріофагів використовують виробничі штами фагів та відповідні культури бактерій. Вирощену в реакторах з рідким живильним середовищем бактеріальну культуру заражають матковою суспензією фага. При репродукції фагі лізують бактерії і виходять у живильне середовище, такий склад отримав назву фаголізату. Поживне середовище пропускають через бактеріальні фільтри для звільнення від залишків бактеріальних клітин (фільтрат фаголізату). Фільтрат з бактеріофагами консервують та контролюють на стерильність, нешкідливість та активність. Готовий препарат, що є прозорою рідиною жовтого кольору, розфасовують у флакони. Поряд із рідким випускають сухі таблетовані фаги з кислотостійким покриттям, свічки з фагами.

Фаги застосовують з лікувальною та профілактичною метою. У нашій країні випускаються препарати сальмонельозного, дизентерійного, ко-ли-протейного, стафілококового, піофага та ін. Залежно від захворювання фаги застосовують місцево у вигляді зрошень, полоскань, примочок, тампонування, для введення в порожнину ран, черевну, плевральну та ін. порожнини, перорально, а також підшкірно, внутрішньошкірно та внутрішньом'язово. .

2.5 Препарати цитокінів.

Цитокіни – це речовини, що продукуються різними клітинами організму і мають неспецифічну імуностимулюючу дію. Цитокіни дуже численні та різноманітні, вони відрізняються механізмами дії, при цьому вони нормалізують гуморальні та клітинні фактори неспецифічної резистентності та впливають на різні стадії та ланки імунітету. Цитокіни можуть використовуватися як ад'юванти у вакцинах і можуть бути використані як самостійні препарати.

3. Побічні дії вакцин та сироваток та заходи їх попередження

Застосування медичних імунобіологічних препаратів і, насамперед, вакцин і сироваток, поруч із виробленням імунітету здатне надавати на організм неспецифічні впливу, які можуть супроводжуватися патологічними процесами, іноді загрозливими для життя людини. Патологічні процеси, що виникають після введення імунобіологічних препаратів, згідно зі схемою С.Г. Дзагурова, поділяються на такі групи:

1) ускладнення, пов'язані з порушенням техніки введення препарату, правил асептики у процесі введення препаратів, що призводить до розвитку на місці ін'єкції нагноєнь, підшкірних інфільтратів, абсцесів;

2) алергічні ускладнення на введення імунобіологічних препаратів (сироваткова хвороба, анафілактичний шок та ін.);

3) ускладнення внаслідок індивідуальної реакції, насамперед, із боку ЦНС.

Основна роль генезі поствакцинальних ускладнень належить алергічним процесам. До найважчих поствакцинальних ускладнень при введенні імунобіологічних препаратів належать такі:

1) анафілактичний шок. Розвивається найчастіше при повторному парентеральному введенні сироваток та вакцин. Належить до загальної алергічної реакції негайного типу. Ступінь вираженості симптомів шоку може бути різним - від легких проявів до блискавичних смертельних форм. З метою виявлення сенсибілізації до гетерогенної сироватці перед її введенням обов'язково проводиться шкірна проба з кінською сироваткою, розведеною 1:100. При вираженій алергічній реакції та тяжкому стані хворого допускається введення сироватки після струминного внутрішньовенного введення преднізолону;

2) ендотоксиновий шок. Спостерігається після введення вбитих бактеріальних вакцин як прояв підвищеної чутливості організму до ендотоксину;

3) сироваткова хвороба. Є проявом алергічної реакції організму на введення чужорідного білка, найчастіше кінського. Симптоми сироваткової хвороби з'являються на 7-10 день після введення сироваткових препаратів, але можуть відзначатись і в більш ранні та пізні терміни;

4) алергічні реакції з боку шкіри. Найчастіше мають місце після введення АКДП, антирабічної та ін. вакцин;

5) неврологічні поствакцинальні ускладнення. Виявляються у формі ураження центральної та периферичної нервової системи.

У профілактиці всіх описаних вище ускладнень вирішальне значення надається виявленню станів, що є протипоказанням для введення в організм імунобіологічних препаратів.

Лікарська імунна гемолітична анемія становить близько 20% від усіх набутих імунних гемолітичних анемій. При більшості інших лікарських імунних гемолітичних анемій антитіла спрямовані проти комплексу лікарський засіб-мембранний глікопротеїд. Гемоліз спостерігається тільки під час прийому препарату та зазвичай швидко припиняється після його відміни.

Утворення імунних комплексів. Імунні комплекси, що складаються з лікарського засобу та антитіла, неспецифічно зв'язуються з мембранами еритроцитів із подальшою активацією комплементу. Пряма проба Кумбса з антитілами до комплементу зазвичай позитивна, і з антитілами до IgG - негативна. Антитіла до препарату можна виявити за допомогою інкубації сироватки хворого із нормальними еритроцитами у присутності комплементу та даного препарату. Більшість випадків лікарської імунної гемолітичної анемії обумовлені саме цим механізмом (табл.16.3). Повторне призначення препарату навіть у невеликій дозі викликає гострий внутрішньосудинний гемоліз, що проявляється гемоглобінемією, гемоглобінурією, гострою нирковою недостатністю.

При гемолізі, викликаному аутоантитілами, одужання повільніше (зазвичай кілька тижнів). Проба Кумбса може залишатися позитивною протягом 1-2 років.

Лікарські засоби, що викликають імунну гемолітичну анемію, залежно від механізму дії поділяють на дві групи.

До першої відносяться

Антитіла - це особливий клас речовин, які здатні чітко вибірково зв'язуватися з певними молекулами (антигенами). В організмі людини антитіла знаходяться на поверхні В-лімфоцитів у вигляді мембранних рецепторів і в розчинній формі присутні в крові та міжклітинній рідині. Антитіла необхідні імунній системі для виявлення та видалення чужорідних об'єктів, у тому числі вірусів та бактерій. Кожне антитіло реагує лише на «свій» антиген, навіть не сам антиген, але в так звану детермінантну групу у складі його молекули. В одному білку може бути кілька детермінантних груп, і до кожної з них є антитіло і не одне.

Антитіла утворюються плазматичними клітинами, на які перетворюються В-лімфоцити під дією антигенів. Моноклональні антитіла – це антитіла, вироблені одним клоном плазматичних клітин. Моноклональні антитіла зв'язуються лише з певною детермінантною групою молекули антигену.

Досягнення сучасної науки дозволяють спеціально синтезувати моноклональні антитіла до певних антигенів. Вперше це сталося 1975 року. Для синтезу використовували так звану гібридомну клітину або гібридому - продукт злиття плазматичної клітини з пухлинною. У ролі перших гібридом виступали лімфоцити мишей, але при введенні отриманих антитіл людині була сильна алергічна реакція. Тому почали створювати гібридні мишачо-людські антитіла - звані химерні, чи гуманізовані моноклональні антитіла. Химерні антитіла складаються з мінливих мишачих ділянок та постійних людських.

Вузька спеціалізація моноклональних антитіл допомагає знайти та знищити необхідні антигени, наприклад, злоякісну пухлину. Більше того, до моноклональних антитіл можна прикріпити радіоактивні ізотопи або лікарські препарати, забезпечуючи їх перенесення до уражених клітин. Здорові клітини при цьому залишаються недоторканими.

Моноклональні тіла бувають кон'югованими та некон'югованими. Останні працюють власними силами, ними можна, наприклад, позначити пухлинні клітини, що дозволить імунній системі їх розпізнати. Кон'юговані моноклональні антитіла діють за рахунок тих речовин, наприклад ліків, які до них прикріплені.

За допомогою моноклональних антитіл можна діагностувати та визначити місце розташування злоякісної пухлини, виявляти більш звичні хвороби, наприклад, інфаркт міокарда, а також використовувати їх для типування тканин при трансплантації та попередження відторгнення трансплантату (наприклад, басиликсимаб та даклізумаб). Вже розроблено методи створення імунодепресивних та цитотоксичних речовин на основі моноклональних антитіл. Йдуть дослідження щодо застосування моноклональних антитіл у терапії раку, аутоімунних та деяких інфекційних хвороб. У США за останні двадцять років схвалено понад десять лікарських засобів, в основі яких моноклональні антитіла.

Моноклональні антитіла знаходять застосування та крім медицини. Так, вони дозволяють визначити стать великої рогатої худоби на стадії до імплантації заплідненої яйцеклітини.

Ліки проти пухлин та аутоімунних захворювань

Злоякісні новоутворення

Досі незрозуміло, яким чином пухлинним клітинам вдається піти з-під нагляду імунної системи. Одне із завдань онкології та імунології сьогодні – створити антигенний портрет кожного виду пухлинних клітин. Тоді можна буде синтезувати антитіла, що відповідають цим антигенам, і навчитися лікувати рак будь-якого виду. Проблема, однак, полягає в тому, що пухлинні клітини постійно змінюють антигени на різних етапах злоякісного ураження, залишаючись невловимими для антитіл.

Тим не менш, розроблені та з успіхом використовуються такі ліки, як: трастузумаб (рак грудей з метастазами, рак шлунка), ритуксімаб (неходжкінські лімфоми, хронічний лімфолейкоз), бевацизумаб (комбінована терапія ряду солідних пухлин), алемтузум роду лімфоми та лейкози), цетуксимаб (злоякісні новоутворення голови та шиї, рак товстої кишки). Деякі з цих препаратів втручаються у регуляцію зростання злоякісних клітин, інші перешкоджають утворенню нових судин, позбавляючи пухлину харчування.

Аутоімунні захворювання розвиваються, коли імунна система починає боротися з аутоантигенами, тобто антигенами своїх тканин, яких вона в нормі не чутлива. Прикладами аутоімунних хвороб служать псоріаз, міастенія, системний червоний вовчак (ВКВ), хвороба Крона, дифузний токсичний зоб і тиреоїдит, склеродермія та ін. Патогенетичні основи утворення антитіл при цих захворюваннях на сьогодні не до кінця зрозумілі. Один з елементів лікування аутоімунних захворювань полягає в блокуванні рецепторів лімфоцитів, які розпізнають аутоантитіла, як чужі, та припинення дії медіаторів імунних реакцій, наприклад, фактора некрозу пухлин.

На сьогодні як ліки при аутоімунних захворюваннях використовуються:

інфліксімаб (ревматоїдний артрит, тяжка хвороба Крона, коли не діють звичайні ліки, анкілозуючий спондилоартрит, псоріаз, системний васкуліт, первинний синдром Шегрена та ін.),
ритуксімаб (важкий червоний вовчак, проти якого безсила стандартна терапія),
наталізумаб (розсіяний склероз).

Для лікування ВКВ готується також препарат епратузумаб. Він зараз перебуває на стадії клінічних досліджень.

Побічні ефекти моноклональних антитіл

До небажаних явищ при лікуванні препаратами моноклональних антитіл відносять:

алергічні реакції;
грипоподібний синдром (підвищення температури, нездужання, біль у м'язах);
нудоту, пронос та інші диспептичні порушення
зменшення кількості клітин крові – тромбоцитів, лейкоцитів, еритроцитів;
кардіотоксична дія (не завжди).

По-перше, гібридні моноклональні антитіла самі є антигенами, тому високий ризик алергічних реакцій. По-друге, молекули моноклональних антитіл мають великі розміри і не можуть проникнути в клітини або тканини. По-третє, дослідження показують, що іноді самі препарати моноклональних антитіл можуть викликати лімфоми та інші пухлини, а також надто сильно знижувати імунітет. Нарешті, препарати моноклональних антитіл необхідно дуже повільно вводити у вену, і лише лікарі високої кваліфікації здатні зрозуміти, наскільки ефективно лікування, та вибрати оптимальну подальшу тактику.

І все ж таки введення в медичну практику препаратів, що модифікують імунну відповідь, є по-справжньому важливим досягненням. Вже зараз виробництво моноклональних антитіл стало частиною фармацевтичної промисловості, що найшвидше розвивається. Ведеться безліч доклінічних та клінічних досліджень нових препаратів з багатообіцяючими властивостями, залишаючи нам надію, що у майбутньому кошти на основі моноклональних антитіл стануть звичайною справою, і лікарям вдасться впоратися з безліччю недуг, які вважаються невиліковними сьогодні.