Порушення трансамінування та окисного дезамінування.Процеси трансамінування та дезамінування мають універсальне значення для всіх живих організмів та всіх амінокислот: трансамінування призводить до утворення амінокислот, дезамінування – до їх руйнування.

Сутність реакції трансамінування полягає у оборотному переносі аміногрупи від амінокислоти на а-кетокислоту без проміжного утворення вільного аміаку. Реакція каталізується специфічними ферментами: амінотрансферазами або трансаміназами, кофакторами яких є фосфорильовані форми піридоксину (піридоксальфосфат та піридок-самінофосфат).

Порушення реакції трансамінування можуть виникати з кількох причин: це насамперед недостатність піридоксину (вагітність, пригнічення сульфаніламідними препаратами кишкової флори, що частково синтезує вітамін, гальмування синтезу піридоксальфосфату під час лікування фтивазидом). Зниження активності трансаміназ відбувається також при обмеженні синтезу білків (голодування, тяжкі захворювання печінки). Якщо в окремих органахвиникає некроз (інфаркт міокарда або легень, панкреатит, гепатит та ін.), то внаслідок руйнування клітин тканинні трансамінази надходять у кров і підвищення їхньої активності в крові при даній патології є одним з діагностичних тестів. У зміні швидкості трансамінування суттєва роль належить порушенню співвідношення між субстратами реакції, а також гормонам, особливо глікокортикоїдам та гормону щитовидної залози, що надає стимулюючий вплив на цей процес

Пригнічення окисного дезамінування, що призводить до накопичення невикористаних амінокислот, може спричинити підвищення концентрації амінокислот у крові. гіпераміноацидемію. Наслідком цього є посилена екскреція амінокислот нирками ( аміноацидурія) та зміна співвідношення окремих амінокислот у крові, що створюють несприятливі умовидля синтезу білкових структур Порушення дезамінування виникає при нестачі компонентів, що прямо або опосередковано беруть участь у цій реакції (недолік піридоксину, рибофлавіну, нікотинової кислоти; гіпоксія; білкова недостатність при голодуванні).

Порушення декарбоксилювання.Будучи дуже важливим, хоч і не універсальним, напрямом білкового обміну, декарбоксилювання протікає з утворенням CO2 та біогенних амінів. Декарбоксилювання піддаються лише деякі амінокислоти: гістидин - з утворенням гістаміну, тирозин - тираміну, 1-глутамінова кислота - γ-аміномасляної кислоти, 5-гідрокситриптофан - серотоніну, похідні тирозину (3,4-діоксифенілаланін) та цистину (1-цистеїнова кислота) - відповідно 3,4-діоксифенілетиламіну ( дофамін) та тауріна.

Біогенні аміни, як відомо, мають специфічну біологічну активність і збільшення їх кількості може викликати ряд патологічних явищв організмі. Причиною такого збільшення може бути не тільки посилення декарбоксилювання відповідних амінокислот, а й пригнічення окислення амінів та порушення їх зв'язування білками. Так, наприклад, при гіпоксичних станах, ішемії та деструкції тканин (травми, опромінення та ін.) послаблюються окислювальні процеси, що сприяє посиленню декарбоксилювання. Поява великої кількості біогенних амінів у тканинах (особливо гістаміну та серотоніну) може спричинити значне порушення місцевого кровообігу, підвищення проникності судин та пошкодження нервового апарату.

Спадкові порушенняобмін деяких амінокислот.Проходження амінокислот через певні метаболічні шляхи детермінується наявністю та активністю відповідних ферментів. Спадкове порушення синтезу ферментів призводить до того, що відповідна амінокислота не включається в метаболізм, а накопичується в організмі і з'являється в біологічних середовищах: сечі, калі, поті, цереброспінальної рідини. Клінічна картина такого захворювання визначається, по-перше, появою занадто великої кількості речовини, яка мала метаболізуватися за участю заблокованого ферменту, а по-друге, дефіцитом речовини, яка мала утворитися.

Таких генетично обумовлених порушень обміну амінокислот відомо досить багато; усі вони успадковуються рецесивно. Деякі їх представлені в табл. 4.

Порушення трансамінування та окисного дезамінування.Процеси трансамінування та дезамінування мають універсальне значення для всіх живих організмів: трансамінування сприяє синтезу амінокислот, дезамінування – їх руйнуванню.

Суть реакції трансамінування полягає у зворотному перенесенні аміногрупи з амінокислоти в -кетокислоту без проміжного утворення вільного іону амонію. Реакція каталізується специфічними ферментами амінотрансферазами (трансаміназами), кофакторами яких є фосфорильовані форми піридоксину (піридоксальфосфат та піридоксамінфосфат).

Порушення реакцій трансамінування можуть виникати з кількох причин, насамперед – внаслідок дефіциту піридоксину (вагітність, пригнічення сульфаніламідними препаратами). кишкової мікрофлори, гальмування синтезу піридоксальфосфату при лікуванні фтивазидом) Зниження активності амінотрансфераз відбувається також у разі пригнічення синтезу білків (голодування, тяжка патологія печінки). Якщо в деяких органах виникає некроз (інфаркт міокарда або легень, панкреатит, гепатит та ін.), то внаслідок руйнування клітин тканинні амінотрансферази надходять у кров, і підвищення їхньої активності в крові при такій патології є одним з діагностичних критеріїв. У зміні швидкості трансамінування важливу рольвідіграють порушення співвідношення субстратів реакції, а також вплив гормонів, особливо глюкокортикоїдів та гормонів щитовидної залози, що стимулюють цей процес.

Пригнічення процесу окисного дезамінування, внаслідок якого розпадаються невикористані амінокислоти, зумовлює підвищену концентраціюїх у крові - гіпераміноацидемію. Наслідками цього є посилена екскреція амінокислот нирками ( аміноацидурія) та зміна співвідношення окремих амінокислот у крові, що створює несприятливі умови для синтезу білкових молекул. Дезамінування порушується при дефіциті компонентів, які прямо чи опосередковано беруть участь у цій реакції (піридоксин, рибофлавін, нікотинова кислота), а також при гіпоксії, голодуванні (білкова недостатність).

Порушення декарбоксилювання.Цей процес є важливим, хоч і не універсальним напрямом білкового обміну, і відбувається з утворенням вуглекислого газу та біогенних амінів. Декарбоксилювання піддаються лише деякі амінокислоти: гістидин перетворюється на гістамін, тирозин - на тірамін, γ-глугамінова кислота - на γ -аміномасляну кислоту(ГАМК), 5-гідрокситриптофан - в серотонін, похідні тирозину (3,4-діоксифенілаланін) та цистину (L-цистеїнова кислота - відповідно в 3,4-діоксифенілетиламін (дофамін) і таурин.

Біогенні аміни, як відомо, мають специфічну біологічну активність, і збільшення їх кількості може викликати певні патологічні змінив організмі. Велика кількість біогенних амінів може бути результатом не тільки посиленого декарбоксилювання відповідних амінокислот, а й пригнічення окислення амінів та порушення зв'язування їх білками. Наприклад, при гіпоксії, ішемії та деструкції тканин (травма, опромінення тощо) уповільнюються окислювальні процеси, тим самим сприяючи посиленню декарбоксилювання. Надлишок біогенних амінів (особливо гістаміну та серотоніну) у тканинах може обумовити значне порушення місцевого кровообігу, підвищення проникності. судинної стінкита пошкодження нервового апарату.

Спадкові порушення обміну деяких амінокислот

Метаболізм амінокислот детермінується певною кількістю та активністю відповідних ферментів. Спадкові порушення синтезу ферментів призводять до того, що необхідна амінокислота не включається до метаболізму, а накопичується в біологічних середовищах організму: крові, сечі, калі, поту, спинномозкової рідини. Клінічна картина в таких випадках обумовлена, по-перше, наявністю досить великої кількості речовини, яка мала метаболізуватися за допомогою заблокованого ферменту; по-друге - дефіцитом речовини, яка мала утворитися.

Генетично обумовлених порушень обміну амінокислот відомо досить багато, всі вони успадковуються за аутосомно-рецесивним типом. Деякі їх наведено у табл. 2.

Порушення обміну фенілаланіну.У нормі фенілаланін перетворюється на тирозин. Якщо в печінці порушується синтез необхідного для цього ферменту феніла-ланінгідроксилази (схема 4), то окислення фенілаланіну відбувається за допомогою утворення фенілпіровиноградної та фенілмолочної кислот – розвивається фенілкетонурія. Однак цей шлях має малу “пропускну” здатність, тому велика кількість фенілаланіну накопичується в крові, тканинах та спинномозковій рідині, що в перші ж місяці життя новонародженого проявляється важким ураженням ЦНС та невиліковним недоумством. Внаслідок недостатнього синтезу тирозину пригнічується утворення меланіну, який зумовлює освітлення шкіри та волосся. Крім того, внаслідок підвищеної освіти феніл піровиноградної кислотигальмується активність ферменту дофамінгідроксилази, необхідного для синтезу катехоламінів (адреналіну, норадреналіну). Тяжкість спадкової патологіївизначається комплексом усіх цих порушень. Хворі вмирають у дитинстві, якщо не проводиться спеціальне лікування, що полягає у постійному, але обережному (контроль амінокислотного складукрові) обмеження надходження фенілаланіну з їжею. Ранню діагностикузахворювання слід проводити відразу після народження дитини. Для цього застосовують різноманітні біохімічні тест-системи.

Порушення обміну тирозину.Обмін тирозину відбувається кількома шляхами. У разі недостатнього перетворення тирозину на гомогентизинову кислоту (див. схему 4), що може бути обумовлено дефектом різних ферментів, тирозин накопичується в крові та виводиться із сечею. Це порушення називається тирозинозом і супроводжується печінковою та нирковою недостатністюі ранньою смертюдитини чи лише затримкою психомоторного розвитку. Якщо порушення обміну тирозину відбувається у момент окиснення гомогентизинової кислоти (див. схему 4), розвивається алкаптонурія. Фермент, що окислює гомогентизинову кислоту (гомогентізіноксидаза), утворюється у печінці. У нормі він настільки швидко розриває її гідрохінонове кільце, що кислота "не встигає" потрапити в кров, а якщо й потрапила, то швидко виділяється нирками. У разі спадкового дефекту цього ферменту гомогентизиновая кислота велику кількістьнакопичується в крові та сечі. Сеча хворих на алкаптонурію на повітрі або після додавання лугу стає чорною. Це пояснюється окисленням гомогентизинової кислоти киснем повітря та утворенням у ній алкаптону (від лат. alcapton – захоплюючий луг). Гомогентизиновая кислота зі струмом крові надходить у тканини - хрящову, сухожилля, зв'язки, внутрішній шарстінки аорти, внаслідок чого утворюються темні плямиу сфері вух, носа, щік, на склерах. Алкаптон робить хрящі та сухожилля крихкими, що іноді призводить до важким змінаму суглобах.

Також тирозин - це вихідний продукт для утворення пігменту меланіну, що міститься у шкірі та волоссі. Якщо перетворення тирозину на меланін уповільнено внаслідок спадкового дефіциту тирозинази (див. схему 4), виникає альбінізм, що супроводжується підвищенням чутливості шкіри до сонячного світла та порушенням зору.

Нарешті, тирозин є попередником тироксину. У разі недостатнього синтезу ферменту, що каталізує взаємодію тирозину з вільним йодом, порушується утворення гормонів щитовидної залози.

Порушення обміну триптофану.Основний шлях метаболізму триптофану, як і нікотинової кислоти, забезпечує синтез нікотинамідаденіндінуклеотиду (НАД) і НАДФ, які відіграють важливу роль у життєдіяльності організму, будучи коферментами багатьох реакцій обміну, а значний дефіцит цих речовин є причиною розвитку пелагри. Порушення обміну триптофану також може супроводжуватися зміною кількості серотоніну, що утворюється з нього.

Розрізняють спадкові та набуті порушення обміну амінокислот. Найбільша швидкість обміну амінокислот спостерігається в нервової тканини. З цієї причини в психоневрологічній практиці різні спадкові аміноацидопатії вважаються однією з причин недоумства. Гідроліз білків у шлунку відбувається при перетворенні на кислому середовищіпепсиногену в пепсин. Пепсин розщеплює зв'язки між ароматичними амінокислотами, що є сусідами з карбоксильними амінокислотами. Пепсин інактивується в лужному середовищі. Цей етап перетравлення білків відсутній у хворих після гастректомії, у хворих, які тривало приймають інгібітори Na-K-АТФази, наприклад, омепразол. Розщеплення пептидів пепсином припиняється після надходження хімусу в тонку кишку.

У тонкій кишціполіпептиди піддаються подальшому розщепленню протеазами, які містяться в соку підшлункової залози та на поверхні ворсинок ентероцитів. Основне розщеплення пептидів здійснюють панкреатичні ферменти: трипсин, хімотрипсин, еластаза, карбоксипептидази А і В. Трипсин розщеплює поліпептидні ланцюжки в місцях з'єднання основних амінокислот (лізину, аргініну), у той час як хімотрипсин лансинотрозінтінофін, розтин зв'язку ароматичних. Еластаза розщеплює зв'язки аліфатичних пептидів. При протеолізі, який здійснюється панкреатичними ферментами, відбувається відщеплення олігопептидів та деяких вільних амінокислот. Мікроворсинки ентероцитів мають на своїй поверхні ендопептидази та екзопептидази, що розщеплюють олігопептиди до амінокислот та ді-, трипептидів. Всмоктування ді- та трипептидів здійснюється за допомогою активного транспорту. Ці продукти потім розщеплюються до амінокислот внутрішньоклітинними пептидазами ентероцитів. Амінокислоти абсорбуються за принципом механізму котранспорту з натрієм на апікальній ділянці мембрани. Існують щонайменше п'ять

симпортів Na/амінокислота, які розрізняються за типами амінокислот, що переносяться: нейтральний транспорт (переносить нейтральні амінокислоти), основний (переносить аргінін, лізин, гістидин), дикарбоксильний (транспортуючий глутамат, аспартат), гідрофобний (транспортінний , гідроксипролін).

Описано спадкові порушення функції окремих переносників амінокислот, що призводять до дефіциту цих амінокислот. Іншою причиною дефіциту амінокислот в організмі є різні порушення у роботі ферментів.

Ензімопатії — загальна назва хвороб чи патологічних станів, що розвиваються внаслідок відсутності чи зниження активності тих чи інших ферментів. Виділяють спадкові ензімопатії, в основі яких лежить генетично обумовлена ​​недостатність одного або декількох ферментів, і набуті ензімопатії, що розвиваються як наслідок різних хвороб, частіше за хронічні. Описано такі варіанти порушень активності ферментів:
— повна блокада(виключення) синтезу ферменту;
- Зниження активності ферменту;
- Порушення систем або біохімічних реакцій, від яких залежить активність ферменту

Особливістю перебігу спадкових ензимопатій є наявність так званого прихованого періоду, коли хвороба клінічно не проявляється, але може бути запідозрена або встановлена ​​на підставі біохімічних дослідженькрові, сечі, калу. Перші клінічні симптомиспадкових ензимопатій зазвичай виявляються в ранньому дитячому віці, але в ряді випадків хвороба може тривалий часпротікати безсимптомно та клінічно проявляється у дітей старшого віку або у дорослих. Численні патологічні стани, зумовлені дефіцитом одного або кількох ферментів, характеризуються великою різноманітністю течії, прогноз їх різний.

Розглянемо порушення обміну амінокислот на прикладі тирозину та метіоніну.

Тирозін - α-аміно-β-(n-оксифеніл)-пропіонова кислота, є замінною ароматичною одноосновною амінокислотою. Тирозин входить до складу молекул білків, у тому числі ферментів, служить біосинтетичним попередником катехоламінів (діоксифенілаланіну, дофаміну, адреналіну, норадреналіну, меланінів, тираміну), а також багатьох білково-пептидних гормонів, зокрема гормонів щитовидної залози ( йодованим компонентом специфічного білка щитовидної залози тиреоглобуліну Недостатність тирозину в організмі веде до порушення синтезу білків, катехоламінів та ін.

Альбінізм — вроджена аномаліяобміну тирозину. При цьому порушується вироблення ферменту тирозинази, внаслідок чого відбувається блок перетворення діоксифенілаланіну (ДОФА) на меланін. У альбіносів освіта та обмін адреналіну не порушуються, тому важко припустити, що обмін тирозину гальмується на більш ранніх стадіяхперетворення (до стадії утворення ДОФА).

Водночас спостерігають і таке патологічний стан, при якому посилено утворюється меланін Так, у процесі розвитку злоякісної пухлини- меланоми - значна частина тирозину та фенілаланіну використовується клітинами для синтезу меланіну. Виникає дефіцит цих амінокислот, що спричиняє порушення білкового обміну.

Алкаптонурія - Захворювання, обумовлене аутосомно-рецесивним дефектом синтезу гомогентизинової кислоти. При нормальних умовахфермент n-оксифенілпіруватоксигеназу (разом з вітаміном С) перетворює n-оксифенілпіруват, утворений з тирозину, на гомогентизинову кислоту. У нирках гомогентизинова кислота перетворюється на 4-метилацетооцтову кислоту. Якщо з якихось причин цей процес гальмується, то накопичення гомогентизинової кислоти призводить до утворення хінонових поліфенолів (охронозних ферментів), які виводяться нирками та обумовлюють темне забарвлення сечі. Гомогентизинова кислота інгібує фермент лізилгідроксилазу, через що відбувається порушення синтезу колагену, а охронозний фермент алкаптон не повністю виводиться із сечею та відкладається у хрящовій та інших видах. сполучної тканинивикликаючи їх крихкість. Такі зміни часто призводять до кальцифікації та дегенеративному артритухребта, суглобів кінцівок, пігментації склер та хрящів вушних раковинта ін. Захворювання можна виявити в ранньому дитячому віці (сеча швидко темніє на повітрі).

Тирозиноз Медеса - Захворювання, при якому порушена активність n-оксифенілпіруватоксигенази або печінкової тирозинамінотрансферази. На відміну від алкаптонурії при цій патології у печінці взагалі не утворюється гомогентизинова кислота. Розвиваються печінкова недостатністьта нефропатія, важкі формиміастенії.

Спадкова тирозинемія - захворювання, яке пов'язане з недостатністю або відсутністю ферментів парагідроксифенілпіруватоксидази (синтезується в печінці та нирках) та тирозинтрансамінази (виробляється тільки в печінці). Дані ферменти відіграють важливу роль у катаболізмі фенілаланіну шляхом утворення тирозину. Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

За течією виділяють гостру та хронічну форми хвороби. Хворі з гострою формоюзахворювання вмирають у перші місяці життя. Хронічна формаповільно прогресує з розвитком тяжкого ураження печінки та нирок. У печінці розвиваються стеатоз, дифузний фіброз. У дітей старшого віку формується цироз печінки із проліферацією жовчних проток.

Для клінічної картини даного захворюванняхарактерне відставання в розумовому та фізичний розвиток, анорексія, блювання, проноси, жовтяниця, збільшення розмірів печінки та селезінки, асцит, набряки аж до анасарки, кровоточивість, розвиток рахіту.

При хроматографічному дослідженні амінокислот сироватки крові виявляють гіпертирозинемію, у ряді випадків – підвищення вмісту метіоніну.

Частим ускладненням цього захворювання є гігантоклітинна трансформація гепатоцитів. Більш ніж у 1/3 хворих на хронічну тирозинемію розвивається гепатоцелюлярна карцинома.

Лікування полягає у призначенні дієти, бідної фенілаланіном та метіоніном. Показано призначення великих дозвітаміну D (10 000-15 000 ОД/добу).

Метіонін (α-аміно-γ-метилтіомас-ляна кислота) - незамінна для людини кислота, що входить до складу багатьох білків. Метіонін необхідний для здійснення реакцій трансметилювання, що беруть участь у біосинтезі креатину, холіну, адреналіну та інших біологічно активних речовин, а також у знешкодженні різних токсичних метаболітів. Метіонін всмоктується в тонкій кишці і надходить у печінку, де піддається основним перетворенням. Основний шлях обміну метіоніну проходить через утворення цистеїну. Нестача метіоніну супроводжується серйозними порушеннями обміну речовин, насамперед обміну ліпідів, і є причиною тяжких уражень печінки, зокрема її жирової інфільтрації. Порушення обміну метіоніну в організмі людини пов'язані в основному зі спадковими ензимопатіями, які характеризуються повною відсутністюабо недостатністю ферментів, що у його перетвореннях.

Гомоцистінурія — спадкове захворюванняобумовлене порушенням обміну метіоніну і пов'язане з відсутністю L-серин-дегідратази в печінці У цих хворих у тканинах накопичується надлишок метіоніну та гомоцистеїну, зменшується концентрація цистатіоніну та цистину в крові та сечі. Підвищений змісту крові та тканинах метаболітів метіоніну надає токсичний впливна нервову систему. Клінічна картина захворювання характеризується затримкою психомоторного розвитку; діти пізно починають сидіти, ходити, казати. Хворі легковозбудимы, дратівливі. Інтелектуальний розвиток, як правило, знижено. Можливі судоми, гіперкінези. Зміни скелета у багатьох подібні до змін при синдромі Марфана ( високий ріст, арахнодактилія, кіфосколіоз, деформації грудної клітки). Подібність доповнюється загальною для цих двох захворювань ураженням очей. Частим виявомгомоцистинурії є емболія судин легень, ниркових артерій, тромбоз артерій чи вен. Значні зміни рухової сфери: м'язова гіпотонія, розбовтаність суглобів. Зрідка відзначаються пірамідні розлади (спастичні явища, підвищення сухожильних рефлексів із розширенням рефлексогенної зони). Часті різноманітні вегетативно-трофічні симптоми: гіпергідроз, сухість шкіри, акроціаноз та ін.

При недостатності ферменту, що активує метіонін, клінічні прояви подібні до тирозинемії. У хворих спостерігається збільшення печінки та селезінки з розвитком дрібновузлового цирозу.

Межувальний обмін амінокислот складається з реакцій дезамінування, трансамінування та декарбоксилювання.

Рис. 21. Метаболізм амінокислот.

Дезамінування.Це етап проміжного обміну амінокислот, при якому відбувається утворення кетокислот та аміаку. Дезамінування здійснюється ферментом амінооксидазою, коферментом якої є ФАД або НАД.

L-глутамат →NH 3 + α -кетоглутарат

Дезамінування є універсальним процесом у освіті амінокислот, коли невикористані для синтезу білка амінокислоти втрачають аміногрупи і перетворюються на безазотисті продукти. З аміногрупи утворюється аміак, та якщо з безазотистої частини – кетокислоти.

Завдяки освіті α -кетоглутаратадезамінування забезпечує роботу циклу Кребса, а завдяки освіті іонів амоніюв ниркових канальцях– бере участь у регуляції кислотно-основного стану (амоніогенез).

Причини та наслідки недостатності дезамінування.

Ослаблений цей процес при ураженні печінки, при гіпоксії, при авітамінозах С, РР та В2.

Порушення дезамінування призводить до ослаблення сечовиноутворення збільшення амінокислот у крові ( аміноацидемії), що супроводжується аміноацидурією.

Також наслідками зниження дезамінування є зменшення синтезу білка внаслідок недостатності суміжних реакцій трансамінування, пригнічення активності циклу Кребса, енергоутворення, ацидоз, гіперамоніємія.

Причини та наслідки надмірності дезамінування.

Причинами збільшення дезамінування може бути: голодування, коли енергетичні потреби організму задовольняються з допомогою білка.

Наслідками посилення дезамінування є збільшення утворення α-кетоглутарату, що веде до підвищення енергоутворення та утворення кетокислот, зменшення синтезу білка, підвищення синтезу аміаку та збільшення сечовиноутворення.

Трансамінування(переамінування) – це оборотне перенесення аміногрупи з амінокислоти на кетокислоту без проміжного утворення аміаку з утворенням нової кетокислоти (КК) та нової замінної амінокислоти. Амінокислоти є донаторами аміногрупи, а кетокислоти – акцепторами.

Трансамінування протікає у присутності коферменту, роль якого виконує піридоксальфосфат (вітамін В 6).

Трансамінування постачає кетокислоти (щавлевооцтову кислоту) у цикл Кребса, тим самим підтримує енергетичний обмін, піровиноградну кислоту – для забезпечення глюконеогенезу, синтезу замінних амінокислот.

При перенесенні аміногрупи на α-кетоглутарат утворюється колекторна речовина L-глутамат:

А-та +α -кетоглутарат ↔ КК (ПК, ЩУК) +L-глутамат

L-глутамат використовують у синтезі сечовини.

Причини зменшення трансамінування:

гіповітаміноз В 6 внаслідок недостатнього вмісту вітаміну в їжі, при високій потребі під час вагітності, при порушенні його засвоєння та фосфорилювання під час лікування фтивазидом, при пригніченні кишкової мікрофлори, що частково синтезує вітамін, під впливом тривалого застосування сульфаніламідних препаратів.

обмеження синтезу білка (при голодуванні та тяжких захворюваннях печінки, при недостатності кори надниркових залоз та щитовидної залози).

Наслідки зменшення трансамінування:

зменшення синтезу замінних амінокислот(аланіну з піровиноградної кислоти, аспарагіну із щавлевооцтової кислоти);

гіпоглікемія внаслідок зменшення глюконеогенезу;

аміноацидемія внаслідок зменшення синтезу сечовини;

ацидоз у м'язах внаслідок збільшення піровиноградної кислоти (ПК) у м'язах (через порушення її перенесення до печінки)

ПК +L-глутамат →α -Аланін +α -кетоглутарат

освіта токсичних речовинвнаслідок активації декарбоксилювання.

У процесі трансамінування з триптофану утворюється нікотинова кислота. Відсутність фосфопіридоксалю призводить до порушення синтезу нікотинової кислоти, внаслідок чого розвивається пелагра.

При низці причин (надлишок кетокислот (ПК, α-кетоглутарата, збільшення глюкокортикоїдів) відзначається підвищення трансамінування.

Наслідки підвищеного трансамінування:

зменшення вмісту незамінних амінокислот

зниження синтезу білка,

підвищення синтезу сечовини та гіперазотемія.

Якщо в окремих органах виник некроз (панкреатит, гепатит, інфаркт міокарда чи легень), то внаслідок руйнування клітин тканинні трансамінази надходять у кров та підвищення активності в крові є одним із діагностичних тестів. Підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) характерно для хвороб серця та аланінамінотрансферази (АЛТ) – характерно для хвороби печінки.

Декарбоксилювання.Це процес відщеплення карбоксильних груп від амінокислот у вигляді CO2.

Амінокислота → Аміни (біогенні) + СO 2

Первинні аміни утворюються при декарбоксилювання амінокислот. У цю реакцію вступають усі амінокислоти. Процес декарбоксилювання здійснюється специфічними декарбоксилазами, коферментом яких є фосфопіридоксаль (вітамін В6).

Декарбоксилювання з утворенням біогенних амінів та вуглекислоти піддаються лише деякі амінокислоти.

гістидин → гістамін

Вміст гістаміну підвищується при алергічних захворюваннях (бронхіальна астма, набряк Квінке та ін), при опіках, розпаді пухлин, при шоках (анафілактичному, травматичному та гемотрасфузійному), при укусах отруйних комах, при нервовому збудженні, кисло. Надлишок гістаміну підвищує проникність судин, спричиняє їх дилатацію, порушує мікроциркуляцію, спричинює спазм гладкої мускулатури.

триптофан → триптамін → серотонін

Серотонін утворюється в мітохондріях хромафінних клітин кишечнику. Руйнується переважно у легенях з допомогою ферменту амінооксидази. Серотонін підвищує тонус гладкої мускулатури, тонус та резистентність судин, є медіатором нервових імпульсів у ЦНС, зменшує агресивність. Збільшується вміст серотоніну в крові при карциноїдному кишечнику, при загостренні хронічного панкреатиту, іммобілізаційному стресі у щурів.

глутамінова к-та → гамма-аміномасляна (ГАМК)

Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) гальмує синаптичну передачу поверхневих шарів кори головного мозку.

тирозин → тірамін (фальш-медіатор)

ДОФА → дофамін

цистин → таурін

Причинами підвищення вмісту біогенних амінів можуть бути не тільки збільшення декарбоксилювання відповідних амінокислот, але також пригнічення окислювального розпаду амінів та порушення їхнього зв'язку з білками. Так, наприклад, при гіпоксичних станах, ішемії, деструкції тканин (травми, опромінення тощо) послаблюються окислювальні процеси, що зменшує перетворення амінокислот шляхом їхнього звичайного розпаду та посилює декарбоксилювання.

Поява великої кількості біогенних амінів у тканинах (особливо гістаміну та серотоніну) може викликати значні порушеннямісцевого кровообігу, підвищення проникності судин та ушкодження нервової системи.

Зниження активності декарбоксилювання відзначається при гіпоксії, дефіциті вітаміну В6.

Гіпоксія та ацидоз знижують вироблення ГАМК, при дефіциті якого виникають судоми, недостатнє утворення нейромедіатора серотоніну викликає порушення емоцій.

(Ю.І. Барашнєв, Ю.Є. Вельтищев, 1978 р.)

1. Спадкові порушення обміну амінокислот, що супроводжуються збільшенням їх концентрації в крові та сечі: фенілкетонурія, гістидинемія, триптофанурія, хвороба "кленового сиропу", орнітінемія, цитрулінемія та ін. Спадкування, в основному, за аутосомно-рецесивним. В основі розвитку захворювань лежить порушення синтезу чи структури тих чи інших ферментів.

2. Спадкові порушення обміну амінокислот, що супроводжуються збільшенням їх виділення з сечею без зміни рівня в крові: гомоцистинурія, гіпофосфатазія, аргіносукцинатацидурія та ін.

3. Спадкові порушення систем транспорту амінокислот: цистинурія, триптофанурія, хвороба Гартнепа та ін.

4. Побічні гіпераміноцидурії: синдром Фанконі, фруктоземія, галактоземія, хвороба Вільсона-Коновалова та ін. При даних станах виникає вторинна генералізована гіпераміноацидурія в результаті вторинних тубулярних порушень.

Фенілкетонурія (ФКУ)

Вперше описана у 1934 р. Folling під назвою "фенілпіровіноградна імбетильність". Тип успадкування – аутосомнорецесивний. Частота захворювання становить 1:10000-1:20000 новонароджених. Пренатальний діагноз можливий при використанні генетичних зондів та біопсії ворсин хоріону.

До розвитку класичної клінічної картини при ФКУ призводить недостатність фенілаланінгідроксилази і недостатність редуктази дигідроптерину-2-го ферменту, що забезпечує гідроксилювання фенілаланіну. Їх недолік призводить до накопичення фенілаланіну (ФА) рідких середовищахорганізму (схема 1). Як відомо, ФА відноситься до незамінним амінокислотам. Вступає з продуктами харчування і не використовується для синтезу білка, він розпадається тирозиновим шляхом. При ФКУ спостерігається обмеження перетворення ФА на тирозин і, відповідно, прискорення його перетворення на фенілпіровіноградну кислоту та інші кетонові кислоти.

Схема 1. Варіанти порушень метаболізму фенілаланіну.

Існування різних клініко-біохімічних варіантів ФКУ пояснюється тим, що фенілаланінгідроксилаза є частиною мультиферментної системи.

Розрізняють наступні формиФКУ:

1. Класична

2. Прихована.

3. Атипова.

Розвиток атипових та прихованих форм ФКУ пов'язують з недостатністю фенілаланінтрансамінази, тирозинтрансамінази та оксидази парагідроксифенілпіровіноградної кислоти. Атипова ФКУ зазвичай не супроводжується ураженням нервової системи в результаті пізнього розвиткуферментативного дефекту

У жінок з фенілкетонурією можливе народження дітей з мікроцефалією, затримкою розумового розвитку, порушеннями розвитку сечовидільної системи, тому необхідне призначення дієтотерапії під час вагітності

Клінічні симптоми у хворих на ФКУ

При народженні дитина з фенілкетонурією виглядає здоровою. Захворювання у дітей проявляється на першому році життя.

1. Інтелектуальний дефект. Нелікована дитина втрачає близько 50 балів IQ до кінця 1-го року життя. У хворих не виявляється залежності між рівнем ФА та ступенем інтелектуального дефекту.

2. Судомний синдром(450%), екзема, гіпопігментація.

3. Порушення координації руху.

4. Затримка розвитку статичних та рухових функцій.

5. Поразка пірамідних шляхівта стріопалідарної системи. Клінічні проявикласичної ФКУ рідко зустрічаються у країнах, у яких діє програма неонатального скринінгуна це захворювання.

У дітей з фенілкетонурією спостерігається підвищений рівень сечі метаболітів ФА. Збільшення в фізіологічних рідинвмісту ФА та недоокислених продуктів його метаболізму призводить до ураження нервової системи. Певна роль цих порушеннях належить дисбалансу амінокислот (дефіцит тирозину, що у нормі бере активну участь у побудові білкового компонента мієліну). Демієлінізація є характерною патоморфологічною ознакою фенілкетонурії. Порушення співвідношення амінокислот у

крові призводить до порушення рівня вільних амінокислот у головному мозку, що викликає недоумство, гіперкінези та інші неврологічні симптоми.

Пірамідні симптоми зумовлені порушенням процесів мієлінізації. Виборчий характер ураження нервової системи пояснюється особливостями мієлінізації - уражаються наймолодші у філогенетичному відношенні відділи, що виконують складні та диференційовані функції. З недостатнім утворенням меланіну з тирозину пов'язують блакитний колір очей, світлу шкіру. Запах "цвілі" ("мишачий", "вовчий") пояснюється наявністю фенілоцтової кислоти в сечі. Шкірні прояви (ексудативний діатез, екземи) пов'язані з виділенням аномальних метаболітів Недостатність утворення адренергічних гормонів із тирозину призводить до артеріальної гіпотонії.

Слід зазначити, що за ФКУ в патологічний процесзалучається печінка, але характер морфологічних розладів не є специфічним: виявляються ознаки тканинної гіпоксії, порушення окисної та білоксинтезуючої функції, навантаження ліпідами. Поряд із цим спостерігаються компенсаторно-пристосувальні зміни: високий вмістглікогену, гіперплазія мітохондрій. Генералізовану гіпераміноацидемію при ФКУ можна пояснити вторинним порушенням метаболізму амінокислот через пошкодження гепатоцитів, т.к. багато ферментів, що беруть участь в амінокислотному обміні, локалізуються в печінці.

У нелікованих хворих із класичною ФКУ спостерігається значне зниженняконцентрації катехоламінів, серотоніну та їх похідних у сечі, крові, лікворі. Тому в комплексному лікуванніФКУ необхідна промедіаторна корекція, оскільки парціальний інтелектуальний дефект може бути пов'язаний із нейромедіаторними порушеннями.

Критерії діагностики класичної формифенілкетонурії:

1. Рівень ФА у плазмі вище 240 ммоль/л.

2. Вторинний дефіцит тирозину.

3. Підвищений рівеньу сечі метаболітів ФА.

4. Знижена толерантність до отриманого всередину ФА.

Методи діагностики фенілкетонурії:

1. Проба Феллінга з FeCl 3 - при позитивний аналізз'являється синьо-зелене фарбування сечі.

2. У крові виявлення надлишку фенілаланіну можливе за допомогою бактеріального. експрес-тестаГольдфарба або тесту Гатрі (бо протягом перших днів життя фенілпіровіноградна кислота в сечі може бути відсутнім).

При ФКУ проводиться лікування дієтою з обмеженим вмістом ФА (переважно призначають овочеві страви, мед, фрукти). Такі продукти, як молоко, молочні вироби, яйця, риба повинні бути повністю виключені в період перебування хворих на ФКУ на гострої дієти. Призначаються спеціальні препарати(цимогран, лофеналак) та вітаміни.

Оптимальні терміни обстеження новонароджених-6-14 день життя, початок терапії - не пізніше 21 дня життя. Необхідно пам'ятати, що проведення дослідження в першу добу не виключає хибнопозитивних або хибнонегативних результатів (повторне дослідження проводять до 21 дня життя). Ефективність лікування оцінюється за інтелектуальним рівнем розвитку пацієнта. Необхідно відзначити, що лікування, розпочате після року, не нормалізує інтелект повністю (можливо, це пов'язано з розвитком незворотних зміну мозку).