Головна · Гастрит · !! Ламінін і фактор росту фібропластів - це чудово! Чинник росту фібробластів амінокислотний склад

!! Ламінін і фактор росту фібропластів - це чудово! Чинник росту фібробластів амінокислотний склад

Клітин та організація їх у трубчасту структуру. FGF-1, прискорюючи ангіогенез, забезпечує зростання нових кровоносних судин із існуючої судинної мережі.

Сучасні лікарські засоби для регуляції рівня цукру в крові у пацієнтів з діагнозом «цукровий діабет 2 типу», який є результатом зниженої чутливості організму до , супроводжуються ризиком зниження концентрації в крові (гіпоглікемії). Провівши новий експеримент з мишами, що хворіють на діабет 2 типу, дослідники з Інституту Солка встановили факт: однаін'єкція фактора росту фібробластів FGF-1, без будь-яких побічних ефектів, призводить до рівня глюкози в крові до норми.

У 2012 році ті ж вчені повідомили про несподіване відкриття: у мишей з дефіцитом фактора зростання фібробластів FGF-1 цукровий діабет розвивався швидше при раціоні, насиченому.

Вчені продовжили робити ін'єкції фактора зростання фібробластів FGF-1 мишам з ожирінням та цукровим діабетом. Вони були приголомшені ефективністю, з якою білок впливає на метаболізм тварин: його єдина доза швидко знижувала рівень глюкози крові до нормальних показників, що залишалися незмінними протягом двох днів.

Крім серйозної ймовірності виникнення гіпоглікемії, серед недоліків сучасних ліків від діабету є наслідки у вигляді набору ваги тіла, поява проблем із серцем і печінкою. Подібні можливі побічні ефекти можуть виникнути при прийомі гіпоглікемічного препарату у формі таблеток Актосу.

У високих концентраціях FGF-1 не викликав мишей ніяких небажаних явищ. Через запуск природної здатності організму регулювати інсулін, білок підтримував вміст глюкози в крові на прийнятно безпечному рівні, ефективно пригнічуючи основні симптоми захворювання.

Основною причиною, через яку дослідники вважають фактор росту фібробластів FGF-1 найбільш відповідним засобом лікування – FGF-1 впливає безпосередньо на специфічні типи клітин, швидко включає їхній метаболізм.

Вчені уточнюють: механізм впливу FGF-1 до кінця не досліджено, залишаються невирішені питання інсулінорезистентності.

Вчені звертають увагу: здатність білка стимулювати зростання, що радикально відрізняється від його дії на глюкозу – це необхідно враховувати при розгляді фактора зростання фібробластів FGF-1 як потенційного медикаменту. Необхідно встановити, які процеси задіяні під час метаболізму та розвитку захворювання.

Досліди за участю людей плануються провести в майбутньому, проте має пройти багато часу, перш ніж медикамент буде допущений до клінічних випробувань. Насамперед потрібно розробити нове покоління фактора зростання фібробластів FGF-1, що впливає виключно на глюкозу, а не на зростання клітин. При розробці гідної альтернативи в руках учених, можливо, виявиться ефективний інструмент для боротьби з цукровим діабетом.

Чинники зростання фібробластів

Фактори зростання фібробластів (FGFs) – це сімейство факторів росту (природних сполук, здатних стимулювати зростання живих клітин), що беруть участь у процесі формування нових кровоносних судин тканин або органів (ангіогенезі), загоєнні ран та ембріональному розвитку. Чинники зростання фібробластів грають найважливішу роль процесах диференціювання проліферації . У людському організмі є двадцять два члени сімейств FGF, всі вони є структурно подібними сигнальними молекулами. Перший фактор зростання фібробластів відкрив бразильський учений, доктор біохімії та молекулярної біології Уго Агірре Армелін (Hugo Aguirre Armelin) у 1973 році, досліджуючи витяжку з гіпофіза.

Діабет

Існують два основні різновиди цукрового діабету – 1 та 2 типи:

  • Діабет 1 типу(ЦД 1) характеризується тим, що імунна система сама атакує клітини підшлункової залози, що виробляють інсулін. При цьому значною мірою руйнується здатність тіла виробляти цей гормон, що регулює рівень глюкози в крові.
  • Діабет 2 типу(ЦД 2), що зазвичай розвивається внаслідок надмірної ваги тіла та гіподинамії, відрізняється формуванням інсулінорезистентності – підшлункова залоза продовжує нормально продукувати гормон, при цьому клітини тіла не можуть його правильно використовувати, внаслідок чого підвищується концентрація цукру в крові. Частота захворюваності на діабет 2 типу сильно зросла за останні кілька десятиліть. Цукровий діабет 2 типу є хронічним захворюванням, що веде до серйозних проблем зі здоров'ям. Вилікувати хворобу неможливо, можна лише змінити перебіг захворювання прийомом медикаментів, зміною способу життя, включенням до нього дієти, приступивши до заходів щодо зниження ваги тіла та регулярні фізичні навантаження.

Діабет 1 та 2 типів завждисупроводжується глюкозурією та кетонурією, рідше протеїнурією та гематурією:

Примітки

Примітки та пояснення до новини «Фактор зростання фібробластів FGF-1 при цукровому діабеті».

При написанні новини про застосування фактора зростання фібробластів FGF-1 при цукровому діабеті, як джерела використовувалися матеріали новин сайту Salk.Edu Інституту біологічних досліджень Солка (Salk Institute), інформація інтернет-порталу Вікіпедія, а також наступні друковані видання:

  • Сєров В., Шехтер А. «Сполучна тканина». Видавництво «Медицина», 1981, Москва,
  • Лака Г., Захарова Т. «Цукровий діабет та вагітність». Видавництво «Фенікс», 2006 рік, Ростов-на-Дону,
  • Іванов Д. "Порушення обміну глюкози у новонароджених". Видавництво "Н-Л", 2011 рік, Санкт-Петербург,
  • Нижегородова Д., Зафранська М. "^ 7, ^ 8, т-лімфоцити при розсіяному склерозі". Видавництво «LAP Lambert Academic Publishing», 2012 рік, Саарбрюккен, Німеччина.

Привіт, друзі!

Тема сьогоднішньої статті: Чинник зростання фібробластів. У двох словах Фактор зростання фібробластів (ФРФ) - це сімейство білків, що сприяють поділу та виживанню клітин організму людини.

Якщо ширше, то фактор росту фібробластів необхідний для всіх живих організмів від народження і до смерті.

Не зараз Вас навантажуватиму друзі різними медичними термінами, все це можна прочитати в інтернеті на сторінці “Вікіпедія”.

Тут же я хочу сказати, що фактор зростання фібробластів в організмі є приблизно 20 років. Далі кількість цих білкових молекул різко знижується. Навіщо це веде?

Насамперед –до старіння організму, оскільки що старше ми стаємо, тим менш інтенсивно відбувається розподіл клітин нашого організму, тобто відбувається заміна старих клітин новими, як це спостерігалося в молодості за наявності достатньої кількості ФРФ.

Фахівці стверджують, що фактор росту фібробластів – ключовий елемент при лікуванні різних недуг (проблеми із суглобами, шкірою, волоссям, порушення сну, депресія, низький рівень лібідо). ФРФ дає швидше відновлення після отриманих травм і загоєнню ран, незалежно від цього, де вона перебуває (у серці, печінці, шкірі чи мозку).

І це друзі не порожні слова, ці твердження підкріплені численними лабораторними дослідженнями. Крім того, практичне застосування дієтичних добавок: Ламінін та Ламінін-Омега+++ (що містять фактор росту фібробластів) дозволило зібрати численні відгуки на підтвердження цього факту.

Пропоную подивитися нижче один із таких відгуків:

Ще пропоную подивитися відео про те, що говорять про Ламінін і фактор зростання фібробластів на Американському телебаченні PBS:

Сподіваюся друзі Ви розумієте, що фактор зростання фібробластів вкрай необхідний нашому організму для підтримки здоров'я та довголіття.

Якщо вам цікава ця тема, зв'яжіться зі мною і я дам вам додаткову інформацію, Ви можете придбати цей продукт у своєму місті. Мій Skype: razzhivi62

Успіхів Вам та здоров'я!

Порушення мінерального обміну при хронічній хворобі нирок (ХХН) сприяє розвитку гіперпаратиреозу, захворювань кістки та веде до підвищення кардіоваскулярної захворюваності та летальності. Нещодавно було відкрито фактор росту фібробластів-23 (fibroblast growth factor-23, FGF-23) - білок, що складається з 251 амінокислоти (молекулярна маса 32 kDa), який секретується з остеоцитів, головним чином з остеобластів. Цей білок складається з амінокінцевої послідовності сигнального пептиду (залишки 1-24), центральної послідовності (залишки 25-180) та карбоксилкінцевої послідовності (залишки 181-251). Період напівжиття FGF-23 у циркуляції у здорових людей становить 58 хв. FGF-23 виявляє свої біологічні ефекти через активацію FGF-рецепторів. FGF1с-рецептори, зв'язуючись з Kлото (англ. Klotho) білком, стають у 1000 разів більш чутливими для взаємодії з FGF-23, ніж інші FGF-рецептори або Клото-білок окремо. Білок Kлото - це 130 kDa трансмембранний білок, бета-глюкорозонідазу, який був відкритий у 1997 р. M. Kuro-o. Білок Клото був названий на честь однієї з трьох грецьких богинь долі - Клото, що прядить нитку життя і визначає її термін. Виявили, що рівень білка Клото в організмі з віком істотно знижується. Потім вчені довели його роль у регулюванні механізмів старіння. Генетично модифіковані миші, в організмі яких рівень білка Клото був підвищений протягом усього життя, жили на третину довше за своїх диких побратимів. Миші з дефіцитом білка Клото швидко старіли, і вони стрімко розвивався атеросклероз і кальциноз. Білок Клото є той рідкісний випадок у біології ссавців, коли один-єдиний білок настільки істотно впливає на тривалість життя і пов'язані з цим фізіологічні процеси. Як правило, такі складні процеси регулюються безліччю генів, і роль кожного їх порівняно невелика.

Роль FGF-23 у метаболізмі фосфору

Біологічна активність та фізіологічна роль FGF-23 була з'ясована лише останнім часом. На моделях тварин (нокаутних мишах по FGF-23) було показано підвищення реабсорбції фосфору (Р) та рівня 1,25-дигідрооксивітаміну D (1,25 (ОН)2D). Миші з відсутністю FGF-23 характеризувалися важкою кальцифікацією судин та м'яких тканин. Важливо знати, що і у мишей з відсутністю Клото-білка також відзначалася важка судинна кальцифікація, асоційована з гіперфосфатемією та гіпервітамінозом D. Біологічна функція FGF-23 була вивчена на моделях мишей при призначенні рекомбінантного FGF-23 та гіперекспресії. У нирках FGF-23 індукує фосфатурію, супресуючи експресію натрій-фосфорного котранспортера типу IIа та IIс у проксимальних канальцях. Фосфатурична дія FGF-23 не виявляється у відсутності натрій-водневого обмінного регуляторного фактора 1 (NHERF-1) і збільшується у присутності паратгормону (ПТГ). Крім того, FGF-23 супресує утворення 1,25 (ОН)2D, інгібуючи 1-альфа-гідроксилазу (CYP27B1), яка конвертує 25-гідроксивітамін D в 1,25 (ОН)2D і стимулює утворення 24-гідроксилази (CYP24), яка конвертує 1,25 (ОН)2D у неактивні метаболіти в проксимальних канальцях нирок. FGF-23 також пригнічує експресію інтестинального натрій-фосфорного транспортера NPT2b, зменшуючи всмоктування фосфору в кишечнику. Механізм зниження рівня фосфору у крові представлений на рис. 1.

FGF-23 прямо впливає на паращитовидні залози, регулюючи секрецію та синтез паратгормону. Було показано, що FGF-23 активує мітоген-активований протеїн-кіназний шлях і таким чином знижує експресію гена ПТГ та секрецію як in vivo у щурів, так і in vitro у культурі паращитовидних клітин. В іншому дослідженні було показано, що FGF-23 підвищує експресію паратиреоїдної 1-альфа-гідроксилази, яка конвертує 25-гідроксивітамін D в 1,25 (ОН)2D.

Регуляція FGF-23

Секреція FGF-23 регулюється місцево в кістках за участю білкового матриксу дентину-1 та фосфат-регулюючої ендопептидази. Збільшення секреції FGF-23 під впливом 1,25 (ОН)2D показано як in vivo, так і in vitro, цей ефект опосередкований через вітамін D відповідальні частинки, представлені FGF-23 активаторі . У клінічних дослідженнях показано, що призначення 1,25(ОН)2D діалізним пацієнтам призводило до підвищення рівня FGF-23 у крові. Застосування високофосфорної дієти протягом кількох днів в експериментальних та клінічних дослідженнях також призводило до підвищення рівня FGF-23 у мишей та у людей. Нещодавно проведені дослідження показали, що естрогени та застосування парентерального заліза при лікуванні залізодефіцитної анемії можуть призводити до значного підвищення FGF-23.

FGF-23 та хронічна ниркова недостатність

Вивчення рівня FGF-23 у хворих з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) показало чітку його залежність від рівня клубочкової фільтрації. Підвищення FGF-23 вже на ранніх стадіях ХНН спрямоване на підтримку нейтрального балансу фосфору, за рахунок збільшення екскреції фосфору із сечею, зменшення гастроінтестинальної абсорбції фосфору та супресії продукції 1,25(ОН)2D. У хворих з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності рівень FGF-23 може підвищуватися вже в 1000 разів у порівнянні з нормою. Незважаючи на таке значне підвищення рівня FGF-23, воно не призводить до належного результату, що пов'язано з дефіцитом необхідного кофактора - білка Kлото, зниження рівня якого було показано у роботах Koh N. із співавт. та Imanishi Y. у хворих з ХНН. Крім цього, підвищення рівня FGF-23 відбувається компенсаторно, через значне зниження числа функціонуючих нефронів у хворих з уремією. Лікування кальцитріолом вторинного гіперпаратиреозу також може бути однією з причин підвищеного рівня FGF-23 незалежно від рівня фосфору в крові. Є зворотна залежність між рівнями 1,25(ОН)2D та FGF-23 у сироватці крові хворих. Підвищення FGF-23 у хворих з хронічною нирковою недостатністю, спрямоване на підтримання нормального рівня фосфору, призводить до зниження продукції 1,25 (ОН)2D, що запускає розвиток вторинного гіперпаратиреозу. Паратгормон також підтримує нормальний баланс фосфору, але не тільки через екскрецію фосфору, а й редукуючи екскрецію кальцію та стимулюючи продукцію 1,25(ОН)2D. Однак, незважаючи на це, при хронічній нирковій недостатності, у зв'язку зі зменшенням числа нефронів, компенсаторно збільшується рівень ПТГ. При ХНН рівень FGF-23 прямо корелює з рівнем ПТГ, на відміну від норми, коли є зворотна залежність, оскільки FGF-23 супресує синтез та екскрецію ПТГ. Це може відбуватися лише за наявності резистентності паращитовидних залоз до дії FGF-23. Подібний парадокс спостерігається і при рефрактерному вторинному гіперпаратироїдизмі, при якому немає відповіді паращитовидних залоз на прийом кальцію та кальцитріолу. Це явище частково пояснюється зниженням експресії кальцій-чутливих рецепторів (CаЧР) та вітамін D-рецепторів (ВДР), у паращитовидних залозах з нодулярною та тотальною гіперплазією. Нещодавно було також показано, що вміст білка Клото та експресія FGF рецепторів 1 значно знижено при уремічній гіперплазії паращитовидних залоз. Це положення підтверджено в експерименті на уремічних щурах in vivo, коли високий вміст FGF-23 не призвело до інгібіції секреції ПТГ і in vitro на культурі паращитовидних залоз щурів. Слід зазначити, що рівень FGF-23 може бути предиктором ефективності лікування вторинного гіперпаратиреозу у діалізних хворих на активні метаболіти вітаміну D . Тривале застосування великих доз активних метаболітів вітаміну D при вторинному гіперпаратиреозі неухильно веде до підвищення рівня FGF-23, а отже, гіперплазії паращитовидних залоз і резистентності до терапії.

FGF-23 як самостійний фактор ризику

Гіперфосфатемія - один із основних факторів ризику кардіоваскулярних хвороб, порушень мінерального обміну та захворювань кістки. На ранніх стадіях хронічної ниркової недостатності рівень фосфору підтримується на нормальному рівні, зокрема, за рахунок гіперсекреції FGF-23. Однак у наступному з низки причин, описаних вище, настає гіперфосфатемія, незважаючи на високий рівень FGF-23. Гіперфосфатемія прямо корелює з кальцифікацією судин, кардіоміопатією, що може пояснювати пряму кореляцію між рівнем фосфору, кардіоваскулярною захворюваністю та летальністю. При високому рівні фосфору в крові спостерігається і високий рівень FGF-23 у хворих з термінальною хронічною нирковою недостатністю, цей факт міг би відображати вторинність впливу FGF-23 на летальність. Однак нещодавно були отримані дані, що свідчать про те, що летальність у хворих на діаліз прямо корелює з рівнем FGF-23, незалежно від рівня концентрації фосфору в крові. Одним із пояснень високої смертності пацієнтів при підвищенні рівня FGF-23 може бути виявлена ​​незалежна асоціація FGF-23 з гіпертрофією лівого шлуночка (рис. 2). Однак до останнього часу не було з'ясовано питання: FGF-23 — лише простий маркер гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) або є патогенетичний зв'язок між ними. У фундаментальній роботі Christian Faul з великим авторським колективом було переконливо показано, що FGF-23 може призводити до розвитку гіпертрофії лівого шлуночка. Дослідження включало кілька етапів, на першому етапі було обстежено понад 3000 пацієнтів із нирковою недостатністю, у яких визначали базовий рівень FGF-23 та проводили ехокардіографію (ЕхоКГ) через 1 рік. Середній індекс маси ЛШ (ІМЛШ) до зростання становив 52 ± 0,3 гм -2,7 (нормальний рівень< 50 у мужчин; < 47 у женщин), ГЛЖ была выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение на 1 логарифмическую единицу FGF-23 (lnFGF23) ассоциировалось с повышением ИМЛЖ на 1,5 г/м 2 (p < 0,001), после коррекции на другие факторы риска. Затем исследователи изучили риск появления ГЛЖ у 411 пациентов, которые имели нормальные ЭхоКГ- показатели, через 2,9 ± 0,5 г. У 84 пациентов (20%) впервые была выявлена ГЛЖ, причем у нормотензивных пациентов каждое повышение на 1 ед. lnFGF23 приводило к учащению возникновения ГЛЖ de novo в 4,4 раза (p = 0,001), а высокие содержание FGF-23 обуславливало 7-кратное увеличение частоты ГЛЖ независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии. В этой же работе была подтверждена гипотеза прямого влияния FGF-23 на кардиомиоциты. Сравнивали ответ изолированных кардиомиоцитов новорожденных крыс путем воздействия на них FGF-23. Иммуногистохимический и морфометрический анализ кардиомиоцитов показал значительное увеличение площади их клеточной поверхности, а также повышение уровня белка альфа-актинина, свидетельствующего об увеличении саркомеров. Были обнаружены повышение экспрессии эмбриональных бета-миозиновых тяжелых цепей (МТЦ) и одновременная депрессия зрелых альфа-миозиновых тяжелых цепей при увеличении FGF-23. Такое переключение изоформ МТЦ со зрелых на эмбриональные указывает на реактивацию эмбриональной генной программы, которая ассоциируется с гипертрофией . FGF-23 и FGF-2 также уменьшают экспрессию предсердного и мозгового натрийуретического пептида, маркеров ГЛЖ . FGF-23 уменьшает экспрессию средней цепочки ацил-КoA дегидрогеназы (СЦАГ), энзима, регулирующего оксидацию жирных кислот. Гипертрофированные кардиомиоциты переключаются на энергию с жирных кислот на углеводы, что является маркером уменьшения экспрессии СЦГА . FGF-23 вызывает ГЛЖ независимо от корецептора белка Клото, который экспрессируется преимущественно в почках и паращитовидных железах и отсутствует в кардиомиоцитах . Биологические эффекты факторов роста фибробластов проявляются после связывания с FGF1-FGF4-рецепторами , при этом FGF-23 может связываться с разными изоформами FGF-рецепторов с различной степенью аффинности . В работе Christian Faul с соавт. был показан прогипертрофический эффект FGF-23 и FGF-2 на кардиомиоциты, который исчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, что доказало возможность воздействия FGF-23 через FGF-рецепторы, независимо от белка Клото. Активация рецепторов, как было выяснено, происходит через активацию кальцийнерин-А дефосфорилирующие факторы транскрипции ядерного фактора, активирующего Т-клетки, ведущих к ядерной транслокации, а блокада их приводит к снижению действия FGF-23. Интересно отметить, что применение PD173074 предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у них ХПН и гипертензии.

Іншою важливою причиною летальності хворих з хронічною нирковою недостатністю є наявність у хворих на кальцифікацію судин, яка асоціюється з високою смертністю. Особливо це важливо з огляду на велику поширеність кальцифікації коронарних судин у діалізної популяції хворих (рис. 3).

У хворих з хронічною нирковою недостатністю розвивається переважно кальцифікація медії, яка веде до підвищення жорсткості судин і високої смертності від кардіоваскулярних причин. Діалізні пацієнти мають різноманітні фактори ризику судинної кальцифікації (уремічні токсини, цукровий діабет, тривалий діаліз, запалення), проте порушення мінерального обміну відіграє ключову роль у цьому процесі. Підвищення рівня фосфору > 2,4 ммоль/л індукує кальцифікацію гладком'язових клітин (ГМК) in vitro . Фосфор транспортується до клітин з екстрацелюлярного простору переважно за допомогою мембранного натрій-залежного котранспортера фосфатів III типу (Pit1), асоціюючись з кальцифікацією ГМК. Подібно до фосфору, підвищення кальцію (> 2,6 ммоль/л) у культурі медії призводить до мінералізації та фенотипічної зміни ГМК через Pit1, в результаті ГМК трансформуються до остеобласт-подібні клітини. Останнім часом отримано дані про прямий кореляційний зв'язок рівня FGF-23 з кальцифікацією судин. Асоціація FGF-23 з кальцифікацією судин досі не має чіткого пояснення. Ряд авторів розглядає FGF-23 як тільки біомаркер мінерального порушення при хронічній нирковій недостатності, оскільки зрозуміла роль підвищення рівня FGF-23 у відповідь на підвищення рівня фосфору в крові, а гіперфосфатемія доведений фактор розвитку кальцифікації судин. Однак нові дані свідчать і про іншу можливість впливу FGF-23 на кальцифікацію судин. Так, Giorgio Coen та співавт. показали зворотну залежність між фетуїном А і FGF-23, а тим часом раніше було продемонстровано, що фетуїн А може синтезуватися остеобластами і зберігатися в кістках, що може припускати вплив FGF-23 на рівень фетуїну А, який, як відомо, запобігає кальцифікації судин.

У роботі Majd A. I. та співавт. отримані дані і про кореляцію рівня FGF-23 з атеросклерозом, в ній автори висловлюють гіпотезу, яка пояснює це явище з ушкоджуючим впливом FGF-23 на ендотелій судин.

Дефіцит вітаміну D часто спостерігається у хворих з хронічною нирковою недостатністю, зокрема, через зниження продукції 1,25 (ОН)2D під впливом FGF-23, що сприяє розвитку вторинного гіперпаратиреозу. Основним показанням для призначення активних метаболітів вітаміну D у хворих з нирковою недостатністю є супресія синтезу ПТГ та запобігання хворобам кістки. Однак активація вітамін D-рецепторів призводить до ряду біологічних ефектів: супресії реніну, регуляції імунної системи та запалення, індукції апоптозу, збереження ендотелію та ін. У мишей, нокаутованих за ВДР-геном, індукується гіпертрофія та фіброз міокарда. Дефіцит вітаміну D — доведений нетрадиційний фактор ризику серцево-судинних ускладнень та летальності у хворих з хронічною нирковою недостатністю, але також підвищує ризик смерті у хворих на серцеву недостатність. Крім того, дефіцит вітаміну D асоціюється з серцевою недостатністю та раптовою смертю у загальній популяції. Високий рівень FGF-23 асоціюється з низьким вмістом вітаміну D, що може призводити до збільшення летальності, проте слід пам'ятати, що надмірні дози вітаміну D можуть підвищувати рівень FGF-23. Механізм дії FGF-23 у нормі та патології представлений на рис. 4.

До цього часу не розроблені підходи до корекції рівня FGF-23 у хворих з хронічною нирковою недостатністю, проте з'явилися обнадійливі результати при застосуванні цинакалцету, який знижував рівень FGF-23, супресуючи функції остеобластів (рис. 5). З іншого боку, застосування інгібіторів ангіотензину II призводить до підвищення Klotho mRNA та збільшення тривалості життя.

Література

  1. Riminucci M., Collins M. T., Fedarko N. S.та ін. FGF-23 у fibrous displasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting // Journal of Clinical Investigation. 2003; 112(5): 683-692.
  2. Khosravi A., Cutler C. M., Kelly M. H.та ін. Визначення elimination half-life of fibroblast growth factor-23 // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007; 92 (6): 2374-2377.
  3. Sitara D., Razzaque M. S., Hesse M.та ін. Homozygous ablation of fibroblast зростання factor-23 результатів в hyperphosphatemia і impaired skeletogenesis, і reverses hypophosphatemia в Phex-deficient mice // Matrix Biology. 2004; 23 (7): 421-432.
  4. Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y.та ін. Таргетове ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism // Journal of Clinical Investigation. 2004; 113 (4): 561-568.
  5. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H.та ін. Mutation of mouse klotho gene leads to syndrome resembling ageing // Nature. 1997; 390: 45-51.
  6. Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y.та ін. FGF-23 є potent regulator vitamín D metabolism and phosphate homeostasis // J Bone Miner Res. 2004; 19: 429-435.
  7. Shimada T., Yamazaki Y., Takahashi M.та ін. Vitamin D receptor-незалежний FGF23 дії в регулюючих фосфатах і vitamín D metabolism // Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F1088-F1095.
  8. Saito H., Kusano K., Kinosaki M. et al Human fibroblast growth factor-23 mutants suppress Na+-dependent phosphate co-transport activity and 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 production // J Biol Chem. 2003, 278: 2206-2211.
  9. Ben-Dov I. Z., Galitzer H., Lavi-Moshayoff V.та ін. Parathyroid є target орган для FGF23 в rats // J Clin Invest. 2007; 117: 4003-4008.
  10. Кражиснік Т., Бйорклунд П., Марселл R.та ін. Fibroblast зростання factor-23 регулює parathyroid hormone і 1 alpha-hydroxylase expression in cultured bovine parathyroid cells // J Endocrinol. 2007; 195: 125-131.
  11. Lorenz-Depiereux B., Bastepe M., Benet-Pagis A.та ін. DMP1 mutations в autosomal recessive hypophosphatemia спричиняє добрий matrix protein в регулюванні phosphate homeostasis // Nat Genet. 2006; 38: 1248–1250.
  12. Liu S., Tang W., Чжоу J.та ін. Fibroblast зростання factor 23 є counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D // J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 1305–1315.
  13. та ін. Захищений кальцитріол терапія збільшує серцеву концентрацію фібробластного зростаючого фактора 23 в діалізах пацієнтів з двома hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2005; 101: c94-c99.
  14. Perwad F., Azam N., Zhang M. Y.та ін. Диетарний і серцевий фосфорний регулює фібробластний зростаючий фактор 23 expresion і 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism in mice // Endocrinology. 2005; 146: 5358-5364.
  15. Carrillo-Lupez N., Rombn-Garcna P., Rodrнguez-Rebollar A.та ін. Indirect regulation of PTH за допомогою estrogens може бути FGF23 // J Am Soc Nephrol. 2009; 20:2009-2017.
  16. Schouten BJ, Hunt PJ, Livesey JH, Frampton CM, Soule SG. FGF23 elevation and hypophosphatemia after intravenous iron polymaltose: a prospective study // J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 2332-2337.
  18. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E.та ін. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but acentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease // J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 2205-2215.
  19. Seiler S., Heine G. H., Fliser D. Clinical relevance of FGF-23 in chronic kidney disease // Kidney International. 2009; 114, supplement: S34-S42.
  20. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E.та ін. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but acentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease // Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16 (7): 2205-2215.
  21. Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S.та ін. Зовнішньо редукційна продукція клотого в людській хронічній реальній неспроможності kidney // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2001; 280 (4): 1015-1020.
  22. Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K.та ін. FGF-23 у пацієнтів з закінченим періодом реалової хвороби на hemodialysis // Kidney Int. 2004; 65: 1943-1946.
  23. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S.та ін. Захищений кальцитріол терапія збільшує серцеві концентрації фібробластного зростаючого фактора-23 в діалізах пацієнтів з двома hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2005; 101: c94-c99.
  24. Saito H., Maeda A., Ohtomo S.та ін. Circulating FGF-23 регулюється 1-альфа, 25-диhydroxyvitamin D3 і фосфором in vivo // J Biol Chem. 2005; 280: 2543-2549.
  25. Kifor O., Moore F. D. Jr., Wang P.та ін. Знижений імунітет для extracellular Ca2+-sensing receptor в первинному і uremic secondary hyperparathyroidism // J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 1598–1606.
  26. Yano S., Sugimoto T., Tsukamoto T.та ін. Association of decreased calcium-sensing receptor expression with proliferation of parathyroid cells in secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2000; 58: 1980-1986.
  27. Tokumoto M., Tsuruya K., Fukuda K., Kanai H., Kuroki S., Hirakata H.Знижений p21, p27 і vitamín D-рецептор в недільній hyperplasia в пацієнтів з розширеним 2-х hyperparathyroidism // Kidney Int. 2002; 62: 1196-1207.
  28. Komaba H., Goto S., Fujii H.та ін. Відчутний вираз Клото і FGF-рецептор 1 в hyperplastic parathyroid glands від uremic пацієнтів // Kidney Int. 2010; 77: 232-238.
  29. Kumata C., Mizobuchi M., Ogata H.та ін. У розвитку α-klotho і fibroblast зростаючий factor receptor в розвитку 2-х hyperparathyroidism // Am J Nephrol. 2010; 31: 230-238.
  30. Galitzer H., Ben-Dov I. Z., Silver J., Naveh-Many T. Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 в secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease // Kidney Int. 2010; 77: 211-218.
  31. Canalejo R., Canalejo A., Martinez-Moreno J. M.та ін. FGF23 fails to inhibit uremic parathyroid glands // J Am Soc ephrol. 2010; 21: 1125-1135.
  32. Nakanishi S., Kazama JJ, Nii-Kono T.та ін. Serum fibroblast зростання factor-23 рівнів знижують майбутній рефрактор hyperparathyroidism в діалізах пацієнтів // Kidney Int. 2005; 67: 1171-1178.
  33. Kazama JJ, Sato F., Omori K.та ін. Pretreatment serum FGF-23 рівнів знижують ефективність calcitriol therapy в діалізах пацієнтів // Kidney Int. 2005; 67: 1120-1125.
  34. Guillaume Jean, Jean-Claude Terrat, Thierry Vanelта ін. Високі рівні серії фібробластного зростаючого фактора (FGF)-23 є пов'язаними з збільшенням mortality в тривалих емоційних пацієнтах // Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24 (9): 2792-2796.
  35. Mirza M. A., Larsson A., Melhus H., Lind L., Larsson T. E. Serum intact FGF23 поєднується з лівою ventricular mass, hypertrophy і geometry в populational // Atherosclerosis. 2009; 207 (2): 546-551.
  36. Kardami E.та ін. Fibroblast growth factor 2 isoforms and cardiac hypertrophy // Cardiovasc Res. 2004; 63 (3): 458-466.
  37. Negishi K., Kobayashi M., Ochiai I.та ін. Association between fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in maintenance hemodialysis patients. Comparison with B-type натріуретичний peptide and cardiac troponin T // Circ J. 2010, Nov 25; 74 (12): 2734-2740.
  38. Christian Faul Ansel P. Amaral, Behzad Oskoueiта ін. FGF23 induces left ventricular hypertrophy // J Clin Invest. 2011; 121 (11): 4393-4408.
  39. Morkin E. Control of cardiac myosin heavy chain gene expression // Microsc Res Tech. 2000; 50 (6): 522-531.
  40. Izumo S.та ін. Myosin heavy chain messenger RNA і protein isoform transitions протягом cardiac hypertrophy. Interaction між hemodynamic і thyroid hormone-induced signals // J Clin Invest. 1987; 79 (3): 970-977.
  41. Molkentin J. D.та ін. Calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy // Cell. 1998; 93 (2): 215-228.
  42. Komuro I., Yazaki Y. Control of cardiac gene expression by mechanical stress // Ann Rev Physiol. 1993; 55: 55-75.
  43. Rimbaud S.та ін. Stimulus specific changes of energy metabolism in hypertrophied heart // J Mol Cell Cardiol. 2009; 46 (6): 952-959.
  44. Urakawa I.та ін. Клото перетворює canonical FGF receptor в конкретний receptor для FGF23 // Натури. 2006; 444 (7120): 770-774.
  45. Jaye M., Schlessinger J., Dionne C. A. Fibroblast зростає factor receptor тиросин кінази: молекулярна аналітика і сигнальне перетворення // Biochim Biophys Acta. 1992; 1135 (2): 185-199.
  46. Zhang X., Ibrahimi O. A., Olsen S. K., Umemori H., Mohammadi M., Ornitz D. M. Receptor specificity of fibroblast growth factor family. Complete mammalian FGF family // J Biol Chem. 2006; 281 (23): 15694-15700.
  47. Yu X.та ін. Analysis of biochemical mechanisms for endocrine actions of fibroblast growth factor-23 // Endocrinology. 2005; 146 (11): 4647-4656.
  48. Jacques Blacher, Alain P. Guerin, Bruno Pannierта ін. Матеріальні Calcifications, Arterial Stiffness, і Cardiovascular Risk в End-Stage Renal Disease Hypertension. 2001; 38: 938-942.
  49. Kalpakian M. A., Mehrotra R.Васклярні calcification і disordered mineral metabolism in dialysis patients // Semin Dial. 2007; 20: 139-143.
  50. London G. M.Кардіоvascular calcifications в uremic patients: клінічний вплив на cardiovascular функція // Journal of the American Society of Nephrology. 2003; 14 (supplement 4): S305-S309.
  51. Jono S., McKee M. D., Murry C. E.та ін. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification // Circulation Research. 2000; 87 (7): E10-E17.
  52. Li X., Yang H. Y., Giachelli C. M.Відомості про соціо-dependent phosphate cotransporter, Pit-1, в основний гострий muscle cell calcification // Circulation Research. 2006; 98 (7): 905-912.
  53. Yang H., Curinga G., Giachelli C. M.Усунутий extracellular calcium рівнів induce smooth muscle cell matrix mineralization in vitro // Kidney International. 2004; 66 (6): 2293-2299.
  54. Giachelli C. M. Vascular calcification mechanisms // Journal of the American Society of Nephrology. 2004; 15 (12): 2959-2964.
  55. Nasrallah M. M., El-Shehaby A. R., Salem M. M.та ін. Fibroblast зростання factor-23 (FGF-23) є незалежно відправленим до аортической calcification в haemodialysis пацієнтів // Nephrol Dial Transplant. 2010; 25 (8): 2679-2685.
  56. Inaba M., Okuno S., Imanishi Y.та ін. Роль фібробластного зростання factor-23 в периферичній vascular calcification в недіабетичному і діабетичному hemodialysis пацієнтів // Osteoporos Int. 2006; 17: 1506–1513.
  57. Giorgio Coen, Paolo De Paolis, Paola Ballantiта ін. Періперальні artery calcifications, виявлені на histology correlate to those detected by CT: relationships with fetuin-A and FGF-23 // J. Nephrol. 2011; 24 (03): 313-321.
  58. Coen G., Ballanti P., Silvestrini G.та ін. Імуно-історичне становище і mRNA expression of matrix Gla protein and fetuin-A in bone biopsies of hemodialysis patients // Virchows Arch. 2009; 454: 263-271.
  59. Ketteler M. Wanner C. Metzger T.та ін. Дефіцити calcium-регуляторів білків у діалізах пацієнтів: редакція концепції cardiovascular calcification in uremia // Kidney Int Suppl. 2003; 84: 84-87.
  60. Majd A. I. Mirza, Tomas Hansen, Lars Johanssonта ін. Відносини між циркуляцією FGF23 і загальною часткою therosclerosis in community // Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24 (10): 3125-3131.
  61. Mirza M. A., Larsson A., Lind L.та ін. Circulating fibroblast зростання factor-23 є пов'язаний з vascular dysfunction в community // Atherosclerosis. 2009; 205(2): 385-390.
  62. Eknoyan G., Levin A., Levin N. W. Bone metabolism and disease in chronic kidney disease // Am J Kidney Dis. 2003: 42: 1-201.
  63. Li Y. C., Kong J., Wei M. та ін. 1,25-Диhydroxyvitamin D (3) є негативним ендокринним регулятором реніну-ангіотенсін системи // J Clin Invest. 2002: 110: 229-238.
  64. Лі Y. C. Vitamin D regulation of renin-angiotensin system // J Cell Biochem. 2003: 88: 327-331.
  65. Tokuda N., Kano M., Meiri H.та ін. Calcitriol терапія modulates cellular immune responses in hemodialysis patients // Am J Nephrol. 2000: 20: 129-137.
  66. Tabata T., Shoji T., Kikunami K.та ін. In vivo ефект 1 alpha-hydroxyvitamin D3 на interleukin-2 production в hemodialysis пацієнтів // Nephron. 1988: 50: 295-298.
  67. Welsh J. Induction of apoptosis in breast cancer cells in response to vitamin D and antiestrogens // Biochem Cell Biol. 1994: 72: 537-554.
  68. Yamamoto T., Kozawa O., Tanabe K., Akamatsu S., Matsuno H., Dohi S., Hirose H., Uematsu T. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates vascular endothelial growth factor release in aortic smooth muscle buildings: Role p38 mitogen-activated protein kinase // Arch Biochem Biophys. 2002: 398: 1-6.
  69. Xiang W., Kong J., Chen S.та ін. Cardiac hypertrophy в vitamín D receptor knockout mice: Відомості про systemic and cardiac renin-angiotensin systems // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005: 288: E125-E132.
  70. Ravani P., Malberti F., Tripepi G.та ін. Vitamin D рівнів і пацієнтів outcome в chronic kidney disease // Kidney International. 2009; 75 (1): 88-95.
  71. Zittermann A., Schleithoff SS, Koerfer R. Vitamin D insufficiency in congestive heart failure: Why and what to do about it? // Heart Fail Rev. 2006; 11: 25-33.
  72. Zittermann A., Schleithoff SS, Gotting C.та ін. Достатньо outcome в end-stage heart failure patients with low circulating calcitriol levels // Eur J Heart Fail. 2008: 10:321-327.
  73. Pilz S., Marz W., Wellnitz B.та ін. Association of vitamin D deficiency with heart failure and sudden cardiac death in large cross-sectional study of patients referred for coronary angiography // J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 3927-3935.
  74. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S.та ін. Захищений кальцитріол терапія збільшує серцеві концентрації фібробластного зростаючого фактора-23 в діалізах пацієнтів з двома hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2005; 101 (2): c94-99.
  75. James B. Wetmore, Shiguang Liu, Ron Krebillта ін. Діяльність Cinacalcet and Concurrent Low-Dose Vitamin D на FGF23 Levels in ESRD. CJASN January 2010, vol. 5 № 1: 110-116.
  76. Hryszko T., Brzosko S., Rydzewska-Rosolowska A.та ін. Cinacalcet lowers FGF-23 рівнем вгору з значним metabolism в hemodialyzed пацієнтів з 2-й hyperparathyroidism // Int Urol Nephrol Int Urol Nephrol. 2011: 27.
  77. Tang R., Чжу Q., Shu J.та ін. Ефект з cordyceps sinensis extract on Klotho expression і apoptosis в ренальних tubular epithelial bugs induced angiotensin II // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2009; 34: 300-307.
  78. Kurosu H., Yamamoto M., Clark J. D.та ін. Suppression of aging in mice до hormone Klotho // Science. 2005; 309: 1829–1833.

Є. В. Шутов, доктор медичних наук, професор

До цієї групи належить велика родина мультифункціональних поліпептидів із властивостями мітогенів; Початково отримане неправильне найменування («Fibroblast Growth Factor») зазвичай закріпилося за всією групою. Основна функція полягає у стимулюванні проліферації та диференціювання клітин ембріональної мезодермальної та нейроектодермальної природи. FGFs відіграють важливу роль у процесах ембріонального розвитку клітин, репарації, виживання нейронів, при серцево-судинних патологіях, онкогенезі. До цього сімейства належить також фактор зростання кератоцитів (KGF). Завдяки високому ступеню зв'язування з гепарином сімейство FGFs називається також Heparin-binding Cell Growth Factor family.

структура. Загальна характеристика.Першими були виділені з гіпофіза бика (Gospodarowicz, 1984) та ідентифіковані як основний (basic FGF) та кислий (acid FGF) фактори. Вони структуровані в комбінації по два поліпептидні ланцюги, що включають 146 (basic FGF) та 140 (acid FGF) амінокислотних залишків; мають 55% гомологію та МВ, відповідно, 16-24 та 15-18 кДа.

В даний час відомо щонайменше 23 представники сімейства FGFs, з яких близько 10 експресуються в структурах мозку, що розвивається; при цьому basic FGF (FGF-2) і FGF-15 розсіяні, тоді як FGF-8 і FGF-17 експресуються в специфічних зонах ембріонального мозку.

Кислий фактор (aFGF, FGF-1) виявляється переважно в нервовій тканині, сітківці, а також у кістковій тканині та остеосаркомі. Основний фактор (bFGF, FGF-2), досліджений значно більше, виконує функції в нейрональних структурах (гіпоталамус, сітківка очей та ін.), в секретуючих органах (гіпофіз, тимус, кора надниркових залоз), а також у нирках, серці, печінці, клітинах крові, багатьох видах пухлин. Обидва фактори мають хемотаксичну активність і стимулюють зростання нових капілярів in vivo та in vitro. FGF-2 стимулює загоєння ран та використовується у відповідній терапії; йому приписується важлива роль репарації нервових клітин після травми мозку. На рис. 3представлено співвідношення лігандів Епідермального ростового фактора та відповідних їм типів рецепторів, а також їх експресія у різних типах клітин та тканинах дорослих тварин та ембріонів.

Рецептори FGFs (5 ізотипів) ідентифіковані у багатьох тканинах, включаючи ракові клітини молочної залози та карциному нирок. Встановлено, що генетичні мутації трьох із чотирьох FGFRs причетні до спадкових захворювань, пов'язаних із розвитком скелета. Рецептори аFGF представляють новий тип тирозинкінази, та їх активація модулюється двовалентними катіонами або пірофосфатом.

Характеристика інших представників сімейства FGF.

FGF-4.Білок із МВ 22 кДа; ідентифікований у пухлинних клітинах шлунка, товстого кишечника, гепатоцелюлярній карциномі, саркомі Капозі. Має 42% гомології та загальні рецептори з bFGF. У здорових тканинах дорослого організму не експресується, проте грає роль у регуляції ембріогенезу; виконує функцію мітогенетичного фактора для фібробластів та ендотеліальних клітин, промотуючи ангіогенез.

FGF-5.Білок із МВ 27 кДа; має 45% гомології з bFGF; експресується в мозку зародків та деяких лініях пухлинних клітин.

FGF-7 або KGF (Фактор зростання кератоцитів).Вперше отримано із кератиноцитів. Структура на 39% гомологічна bFGF. МВ 22 кДа. Експресується у фібробластах строми, відсутня у нормальних гліальних та епітеліальних клітинах. Стимулює проліферацію та диференціювання кератиноцитів та інших клітин епітелію.

FGF-9.Називається також як Glial activating Factor (GAF); виділений із культури клітин гліоми людини, мітоген для фібробластів та олігодендроцитів. МВ 23 кДа.

FGF-10.Отримано вперше з ембріона щура. Експресується переважно в ембріональних та дорослих клітинах легеневої тканини; служить мітогеном для епітеліальних та епідермальних клітин (але не для фібробластів). Відіграє важливу роль у мозку, у розвитку легень, загоєнні ран.

FGF-17.Гепарин-зв'язуючий фактор; переважно експресується у мозку ембріонів. МВ 22,6 кДа.

Нова інформація про біологічні та медичні аспекти FGFs.

  • · Як і більшість ростових факторів, FGFs виявляють функціональний зв'язок з іншими нейрорегуляторами; встановлено, що про - або антиапоптична роль некрозу фактора пухлини (TNF-б) модулюється FGF-2 (Eves et al. 2001).
  • · На моделі інфаркту мозку, викликаного оклюзією середньої церебральної артерії, досліджувався вплив icv введення bFGF на розміри ураженої зони та проліферацію клітин. Basic FGF не впливав на розміри інфаркту мозку, але значно збільшував число клітин, що проліферують (забарвлення бромдеоксиуридином) (Wada et al. 2003). На моделі травматичного пошкодження мозку у мишей з дефіцитом і, навпаки, надекспресією bFGF встановлено, що на віддалених термінах Фактор стимулював нейрогенез та захищав нейрони у пошкодженій зоні гіпокампу (Yoshimura et al. 2003). FGF-1 (aFGF) позитивно впливав на регенерацію дорзальних корінців спинного мозку після їх перерізання (Lee et al. 2004).
  • · Активація допамінергічних D2 рецепторів префронтальної кори та гіпокампу впливала на експресію гена FGF-2; дані оцінюються з погляду можливої ​​ролі Фактора у терапії нейродегенеративних захворювань типу хвороби Паркінсона (Fumagalli et al. 2003). На первинній культурі нейронів встановлено, що поряд з IGF, FGF-2 гальмував нейротоксичність амілоїдного бета-білка, пов'язану з активацією JNK, NADH-оксидази та каспаз-9/3. Цей протективний механізм асоціюється з можливою роллю FGF-2 у терапії хвороби Альцгеймера (Tsukamoto et al. 2003).
  • · В експериментах на мінісвинях підтверджено можливу роль FGF-2 для поліпшення перфузії міокарда в умовах тривалого стенозу art. circumflex. Позитивний вплив FGF-2 було документовано протягом 3-місячного застосування; ці результати можуть мати значення для терапії ішемічної хвороби серця (Biswas et al. 2004). Ці дані асоціюються з механізмом ”інженерної” реконструкції васкулярної тканини, в якій FGF-2 сприяє проліферації та синтезу колагену в оновлюваних структурах культури клітин аорти людини (Fu et al. 2004).
  • · FGF-2 стимулює розвиток капілярів, а також морфогенез ендотеліальних клітин, опосередкований активацією рецепторів VEGFR1 та включенням с-Akt-модулін/калмодулін-залежного сигналу (Kanda et al. 2004).

Чинники зростання фібробластів - багатофункціональні білки, які грають найважливішу роль як і ембріогенезі, і у життєдіяльності дорослого організму. Вони беруть участь у процесах диференціювання та проліферації клітин різних типів, а також у регуляції клітинної міграції та виживання, регенерації тканин, у процесах ангіогенезу та нейрогенезу.

Фактори зростання фібробластів – багатофункціональні білки з великим набором ефектів; найчастіше вони є мітогенами, але також надають регуляторну, структурну та ендокринну дію. Функції FGFs у процесах розвитку включають мезодермальну індукцію, розвиток кінцівок та нервової системи, а в зрілих тканинах або системах – регенерацію тканин, зростання кератиноцитів та загоєння ран.

Фактори росту фібробластів у людини продукуються кератиноцитами, фібробластами, хондроцитами, ендотеліальними, гладко-м'язовими, гладкими, гліальними клітинами та стимулюють їх проліферацію - Вічев, В. С. Полякова [та ін.] // Хірургія. - 2012. - № 12. - С. 72-76].

Сімейство людського фактора росту фібробластів (FGF) включає 23 білкові молекули. За принципом дії їх можна розділити такі групи:

Ліганди до рецепторів (FFGFRs): FGF1-10, 16-23.

Ліганди, що мають ауто- та/або паракринну дію: FGF1–10, 16–18, 20, 22.

Ліганди, що функціонують як гормони: FGF19, 21, 23.

Фактори, що не здатні зв'язуватися з рецепторами, також відомі як FGF-гомологічні фактори: FGF11-14. Вони діють внутрішньоклітинно. Передбачається, що білки цієї групи беруть участь у регуляції роботи мембранних натрієвих каналів.

Чинники росту фібробластів впливають на клітини через групу рецепторів (FGFRs). У людини описано 4 функціонально активні рецептори до сімейства білків FGF (FGFR1–4). У п'ятого рецептора, FGFR5, відсутній тирозинкіназний домен, у зв'язку з чим він, будучи здатним зв'язувати молекули FGF, не проводить сигнал внутрішньо клітини, виступаючи, таким чином, як негативний регулятор сигнального шляху FGF .

У нормі FGFRs відповідають за розвиток кістково-суглобової системи у хребетних, беручи участь у регуляції диференціювання та проліферації остеобластів та хондроцитів. Підвищена активність сигнального шляху FGF у ембріона та дітей призводить до розвитку аномалій скелета, включаючи карликовість та краніосиностозні синдроми, ахондроплазії. У дорослому організмі FGFs залучені до процесів фізіологічного та патологічного ангіогенезу.

FGFs здійснюють свої функції в клітині через класичний сигнальний шлях, що включає активацію PI3K/AKT, MAPK, PLC сигнальних каскадів, а також активацію транскрипційних факторів STAT. У свою чергу, шлях STAT призводить до експресії генів, відповідальних за такі клітинні процеси як ріст, диференціювання, апоптоз.

Локалізація FGFs може бути різною: їх можна виявити у позаклітинному матриксі, цитоплазмі, а також у ядрі клітини. Перебуваючи в екстрацелюлярному просторі, FGFs утворюють комплекси з гепарин сульфат протеогліканами (ГСП) матриксу. Взаємодія з рецептором на поверхні клітини (FGFR) можлива тільки при вивільненні FGF молекули з комплексу з ГСП; цей процес забезпечується гепариназами та протеазами позаклітинного матриксу. Після вивільнення молекули FGF зв'язується з ГСП на мембрані клітини, що полегшує подальше утворення ліганд-рецепторного комплексу з FGFR. Виявлення FGFs (а також їх рецепторів) в ядрі клітини дозволило припустити, що вони також можуть регулювати процеси життєдіяльності клітин через механізми, відмінні від класичного тирозинкіназного сигнального шляху.

Чинник росту фібробластів 10

Фактор росту фібробластів 10 (FGF10) – білок, частина сімейства факторів росту фібробластів, що беруть участь у процесах поділу клітин, регуляції клітинного росту та дозрівання, утворення кровоносних судин, загоєння ран. Білки даного сімейства відіграють центральну роль у процесі внутрішньоутробного розвитку, постнатального росту та регенерації різних тканин, сприяючи клітинній проліферації та диференціювання. Фактор росту фібробластів 10 є глікопротеїном з молекулярною масою 20 кДа і містить на N кінці серин-багатий ділянку. Послідовність FGF-10 представлена ​​170 амінокислотними залишками. Ген FGF10 розташовується в 5 хромосомі людини і містить 4 екзони.

Фактор росту фібробластів 10 взаємодіє з FGFR1 та FGFR2. При приєднанні до білка рецептора, FGF10 запускає каскад хімічних реакцій усередині клітини, необхідні передачі сигналу в клітину, у яких PIP3 активує AKT-сигналізацію. PIP3, або фосфатидилінозит-3-кіназ є одним з найважливіших регуляторних білків, що знаходяться на перетині різних сигнальних шляхів і контролюють регуляцію таких функцій клітини, як ріст і виживання, старіння, пухлинна трансформація.

У нормі FGF 10 відповідає за розвиток кістково-суглобової системи у хребетних, беручи участь у регуляції диференціювання та проліферації остеобластів та хондроцитів.

Сполучна тканина: колаген

Біокомпозитні матеріали

Відновлення втраченої кісткової тканини є однією з найважливіших проблем реконструктивної хірургії різних опорно-рухових систем організму. Вроджені дефекти кісткової тканини або її вікова втрата, патологічні стани не можуть бути усунені шляхом фізіологічної регенерації чи простого хірургічного втручання. У таких випадках зазвичай застосовують різні матеріали, щоб не тільки заповнити втрачений дефект, але й забезпечити повноцінну функцію органу.

Коло матеріалів, що використовуються в медицині, дуже широке і включає матеріали природного та штучного походження, серед яких – метали, кераміки, синтетичні та природні полімери, різні композити та ін. пристроїв, які отримали назву «біоматеріали» .

Біоматеріали повинні забезпечувати відносну простоту проведення хірургічного втручання, розширення можливостей моделювання, стабільність хімічної структури, відсутність інфекційних збудників тощо.

Металеві матеріали, як правило, це поєднання металевих елементів (заліза, титану, золота, алюмінію), використовуються через високу механічну міцність. Вибір металевих матеріалів або сплавів для медицини проводять, виходячи з таких характеристик: 1) біосумісність; 2) фізичні та механічні властивості; 3) старіння матеріалу. Найбільшого поширення набули нержавіючі сталі, титан та її сплави, сплави кобальту. Шляхетні метали (золото та платина) застосовують в обмежених масштабах для виготовлення хімічно інертних протезів.

Негативною для медицини властивістю багатьох металів є корозія. Метали схильні до корозії (крім шляхетних металів). Корозія імплантованого металевого виробу під впливом агресивних біологічних рідин може призвести до виходу з ладу, а також накопиченню в організмі токсичних продуктів. .

Крім металу, в медицині також застосовуються і матеріали з кераміки. Кераміки складаються з неорганічних та органічних сполук. Керамічні матеріали, що використовуються в медицині, називаються біокерамікою. Серед біокерамік, які знайшли клінічне застосування – оксид алюмінію, двоокис цирконію, окис титану, трикальційфосфат, гідроксіапатит, алюмінати кальцію, біоактивне скло та склокераміка. Залежно від «поведінки» в організмі біокераміку поділяють на біоінертну, біоактивну і in vivo, що розчиняється.

Головними характеристиками кераміки є біосумісність, висока твердість, ізолюючі властивості теплоти та електрики, термо- та корозіостійкість. Загальною властивістю керамічних матеріалів є стійкість до впливу високих температур. Серед недоліків, що обмежують застосування кераміки в медичних цілях, її крихкість і ламкість.

Виходячи з того, що металеві та керамічні матеріали мають свої недоліки, в даний час широко застосовуються композити, що являють собою поєднання найцінніших властивостей тих чи інших матеріалів.

Композити - це, як правило, полімерна матриця з керамічними або скляними волокнами або частинками, що посилюють матрицю. Композитні матеріали виконують опорну функцію: постійну чи тимчасову. Якщо в галузі технічного матеріалознавства вітається якомога більш тривале збереження початкових властивостей композиту, що становить елемент конструкції, то для вирішення завдань біологічного характеру навпаки, композитні матеріали забезпечують каркасні властивості певного проміжку часу, поки організм не відновить вихідну пошкоджену або втрачену раніше біологічну тканину. При цьому перетворення матеріалу на власну тканину має бути якнайменше.

Композиційні матеріали складаються, як правило, із пластичної основи (матриці), армованої наповнювачами, що мають високу міцність, жорсткість і т. д. Поєднання різнорідних речовин призводить до створення нового матеріалу, властивості якого кількісно і якісно відрізняються від властивостей кожного з його складових. Варіюючи склад матриці та наповнювача, їх співвідношення, орієнтацію наповнювача отримують широкий спектр матеріалів з необхідним набором властивостей. Багато композитів перевершують традиційні матеріали та сплави за своїми механічними властивостями, але водночас вони легші. Використання композитів зазвичай дозволяє зменшити масу конструкції за збереження чи поліпшенні її механічних характеристик .

Біокомпозитні матеріали, що застосовуються для відновлення цілісності кісткової тканини людини або тварини, називають остеопластичними.

Найважливіші якості остеопластичних матеріалів, що впливають на регенерацію кісткової тканини: структура матеріалу, остеогенність, остеокондуктивність, остеоіндуктивність, остеоінтеграція.

Фізична структура та характеристики матеріалів (обсяг, форма, розмір частинок, пористість, пластичність, компресійна та торсіонна стійкість тощо) багато в чому визначають їхню остеогенну активність і повинні відповідати конкретному випадку їх застосування в клінічній практиці. Завдяки наявності остеокондуктивних якостей матеріали забезпечують кісткову тканину, що утворюється, матрицею для адгезії остеогенних клітин і проникнення їх углиб пор і каналів пористих матеріалів.

Остеоіндуктивність, за визначенням, – це здатність стимулювати остеогенез при введенні в організм. Завдяки цій властивості відбувається активація клітин-попередників, індукція їхньої проліферації та диференціювання в остеогенні клітини.

Остеоінтеграція забезпечує стійке закріплення імплантованого матеріалу за рахунок його безпосередньої взаємодії з поверхнею материнської кістки, що іноді відіграє вирішальну роль у хірургічних операціях.

У сучасній імплантології використовуються комбінації «імплантат + біосумісне покриття», яке дозволяє поєднати високі механічні властивості матеріалу та біологічні якості покриття, які надають поверхні імплантату властивості, максимально наближені до властивостей кісткової тканини, що покращує здатність імплантату інтегруватися з організмом.

У цій роботі були використані такі матеріали: пластинки з титану (Ti), пластинки з титану з кальційфосфатним покриттям (TiCaP), пластинки з титану з кальційфосфатним покриттям (TiCaP) + напиленням цинку Zn (TiCaP+Zn). Титан є інертним металом, який не викликає реакції відторгнення тканин і не має магнітних властивостей. Тому імплантати з титану практично завжди приживаються і дозволяють після операції виконувати магниторезонансную томографію. Завдяки пористій структурі кальційфосфатних покриттів кістка вростає у поверхню імплантату та фіксує його. Формування на поверхні імплантатів кальційфосфатного покриття надає останнім біоактивних властивостей, що сприяє довговічному з'єднанню протеза з кісткою. Для запобігання мимовільному руйнуванню титану в результаті хімічної або фізико-хімічної взаємодії з навколишнім середовищем використовувалося напилення цинку.