Роль спадковості у патології. Загальні закономірності патогенезу спадкових форм патології. Механізми їхньої передачі. Спадкові порушення

Вроджені захворювання,Можуть бути і спадковими і неспадковими - обумовленими дією несприятливих факторів середовища на плід, що розвивається, в період вагітності і не зачіпають його генетичний апарат.

Спадкові-в основі кіт лежать структурні зміни в генетичному матеріалі

Механізми розвитку спадкової патології.

Генні змінихарактеризуються трансформацією структури гена, тобто. молекулярної організації ділянки ДНК, що включає азотисті основи (наприклад, заміна однієї основи на іншу або зміна їхньої послідовності). Генні мутації можуть виникати також внаслідок наростання числа триплетних повторів нуклеотидів до межі понад той рівень, який протікає без зміни фенотипу.

Така експансія певних триплетів призводить до порушення роботи генів (динамічні мутації).

Хромосомні змінихарактеризуються трансформацією структури хромосом, що нерідко виявляється при роздільному їхньому морфологічному аналізі. Хромосомні аберації проявляються делецією (відрив ділянки хромосоми), інверсією (поворот ділянки хромосоми), транслокацією (переміщенням ділянки в інше місце тієї чи іншої хромосоми), фрагментацією хромосоми та іншими явищами.

Геномні змінихарактеризуються відхиленням від норми числа хромосом, що проявляється зменшенням чи збільшенням їхньої кількості. Хромосомні та геномні мутації лежать в основі великої групи спадкових захворювань, що одержали назву «хромосомні хвороби».

Відповідно до закономірностей передачі інформації в клітині (ДНК-РНК - білок) поява мутованого гена може призводити до зниження (втрати) синтезу білка, появі патологічного білка, нездатного виконувати ту чи іншу функцію, або дерепресії гена та появі ембріонального білка.

Мед. генетика- Розділ генетики, що вивчає спадковість і мінливість людини під кутом зору патології.

Завдання:

1. Вивчення спадкових форм патології:

Етіології, патогенезу

Характеру течії

Удосконалення діагностики

Розробка методів лікування та профілактики

2. Вивчення спадкової схильності та резистентності до спадкових захворювань.

3. Вивчення мутацій та антимутагенезу.

4. Вивчення ролі спадковості у процесах компенсації та декомпенсації.

5. Вивчення загальнобіологічних та теоретичних питань медицини: малігнізація, тканинна несумісність та ін.

Фенокопії- зміни ознак організму під впливом факторів зовнішнього середовища в період ембріонального розвитку, за основними проявами, подібні до спадкової патології.

Причини фенокопій:

1. Кисневе голодування плода.

2 Хвороба матері під час вагітності.

3. Психічна травма вагітної.

4. Ендокринні захворювання у вагітної.

5. Харчування вагітної (недоліки З, У, Р, РР віт., Со, Са, Fe).

6. Лікарські препарати при вагітності (антибіотики, сульфаніламіди).

Спадковість– властивість клітин та організмів передавати свої анатомо-фізіологічні ознаки (особливості) нащадкам. Процес передачі цих ознак успадкування.Передача здійснюється з допомогою генів – матеріальних одиниць спадковості. Від батьків нащадкам передаються не ознаки у готовому вигляді, та інформація (код) про синтез білка (ферменту), що детермінує цю ознаку. Гени- Ділянки молекули ДНК. Вони складаються із кодонів. Кожен кодонє групою з 3 нуклеїдів і, ≥, явл-ся нуклеотидним триплетом. Кожен кодон кодує інформацію про стр-рі амінокислот і місце розташування її в білковій молекулі. Гени збираються в блоки, а останні в ДНК-нитки, які утворюють хромосому. Загальна кількість хромосом у людини в соматичній кл-ці 46, в гаметі - 23.

Причини спадкових хвороб: Стартова ланка патогенезу спадкових захворювань мутації - Порушення структури генів, хромосом або зміна їх числа. Залежно від рівня організації генетичного матеріалу (ген, хромосома, геном) говорять про мутації генних, хромосомних та геномних.

Причинами мутацій може бути різні чинники. Їх позначають як мутагени, а зміни, що призводять до виникнення мутацій, називають мутаційним процесом. Внаслідок мутаційного процесу виникають різні види мутацій. Зміни генетичного матеріалу різноманітні (делеції, вставки тощо.), що дозволяє підрозділити мутації механізмом дефекту генетичного матеріалу (типи мутацій).

Мутагени (рівно і мутації, що викликаються ними) класифікують за походженням (джерелу) на ендогенні та екзогенні, а за природою на фізичні, хімічні та біологічні.

1) Екзогенні мутагени. Їх більшість, до них відносяться різні та численні фактори зовнішнього середовища (радіаційне випромінювання, алкілуючі агенти, окислювачі, багато вірусів).

2) Ендогенні мутагени утворюються у процесі життєдіяльності організму (мутації можуть виникати під впливом вільних радикалів, продуктів ліпопероксидації).

1) Фізичні мутагени - іонізуюче випромінювання та температурний фактор.

2) Хімічні мутагени - найчисленніша група мутагенів. До хімічних мутагенів належать: сильні окисники або відновники (нітрати, нітрити, активні форми кисню); алкілуючі агенти (йодацетамід); пестициди (гербіциди, фунгіциди); деякі харчові добавки (ароматичні вуглеводні, цикламати); продукти переробки нафти; органічні розчинники; JIC (цитостатики, що містять ртуть, імунодеп-рессанти); інші хімічні сполуки.

3) Біологічні мутагени: віруси (наприклад, кору, краснухи, грипу); Аг деяких мікроорганізмів.

В результаті мутацій утворюється аномальний ген із зміненим кодом. Реалізація дії аномального гена - завершальна ланка патогенезу спадкових хвороб.Розрізняють кілька шляхів реалізації аномального гена, що утворився внаслідок мутацій:

1-й шлях реалізації дії аномального гена:аномальний ген, що втратив код нормальної програми синтезу структурного або функціонально важливого білка > припинення синтезу іРНК > припинення синтезу білка > порушення залізничного > спадкова хвороба (гіпоальбумінемія, гемофілія А);

2-й шлях реалізації дії аномального гена:аномальний ген, що втратив код нормальної програми синтезу ферменту > припинення синтезу іРНК > припинення синтезу білка-ферменту > порушення залізничного > спадкова хвороба (ензимопатична метгемоглобінемія, гіпотиреоз, альбінізм, алкаптонурія);

3-й шлях реалізації дії аномального гена:аномальний ген з патологічним кодом > синтез патологічної іРНК > синтез патологічного білка > порушення з/д > спадкова хвороба (серповидно-клітинна анемія).

Спадкові хвороби виникають внаслідок зміни спадкового апарату клітини (мутацій), що викликаються променевою, тепловою енергією, хімічними речовинами та біологічними факторами. Ряд мутацій викликається генетичними рекомбінаціями, недосконалістю процесів репарації, виникає внаслідок помилок біосинтезу білків та нуклеїнових кислот.

Мутації зачіпають як соматичні, і статеві клітини. Розрізняють геномні, генні мутації та хромосомні аберації. Оскільки патогенез спадкових захворювань великою мірою визначається характером мутаційного зміни, варто розглянути мутації докладніше.

Геномні мутації - це зміна плоїдності, зазвичай збільшення: тріплоідія, тетраплоідія. У людини поліплоїдія зазвичай із життям несумісна.

Хромосомні аберації - це зміна структури хромосом: делеція (відрив частини хромосоми), інверсія (поворот чачти хромосоми на 180 0), транслокації (переміщення частини однієї хромосоми на іншу) та ін Вивчення хромосомних аберацій стало більш доступним після розробки. Хромосомні аберації, як правило, призводять до менш тяжких дефектів організму в порівнянні з моносомією або трисомією за цілою хромосомою.

Генні мутації викликаються зміною структури ДНК. Це призводить до порушення синтезу поліпептидних ланцюгів білкових молекул, структурних, транспортних білків або білків-ферментів. Майже половина спадкових захворювань – це наслідок генних мутацій.

Мутації бувають спонтанні та індуковані. Спонтанні мутації виникають приблизно з частотою 10 -15 та 10 -10 на ген протягом 30 років. Спонтанні мутації мають значення для еволюції, чимало їх підхоплюються відбором. Індуковані мутації викликаються променевою, тепловою та механічною енергією, а також хімічними речовинами, у тому числі і медикаментозними засобами, та деякими біологічними факторами.

При мутаціях виникають різноманітні зміни молекули ДНК:

• 1. Заміна однієї аналогічної азотистої основи іншою (транзиції);
• 2. Зміна числа нуклеотидів;
• 3. Інверсії - повором ділянки ДНК на 180 0;
• 4. Транслокація – перенесення однієї ділянки ДНК на іншу;
• 5. Транспозиція - впровадження в геном різноманітних «стрибають» генів або вірусів та вірусоподібних елементів.
• 6. Хімічна модифікація азотистої основи, одно- або двонитчастий розрив ДНК, утворення їх поперечних зшивок.

У клітці є кілька захисних систем, що перешкоджають розвитку первинного пошкодження ДНК та реалізації їх у мутацію. Насамперед це система антиоксидантного захисту, яка знижує концентрацію вільних радикалів у клітині. Сюди входять роздічні ферменти, ендогенні та екзогенні антиоксиданти та антерадикальні сполуки тощо. Ця система антиоксидантного захисту захищає генетично важливі молекули від пошкодження вільними радикалами та іншими хімічно активними сполуками. Після того як первинне пошкодження ДНК здійснило, включаються складні процеси репарації - фотореактииация, ексцизійна, постреплікаційна, SOS-репарація та інші, ще маловивчені або зовсім невідомі механізми відновлення клітини та генетичної нуклеїнової кислоти. Якщо пошкодження не усунуто, в дію вступає система промивоінформаційного захисту, завдання якої - нейтралізувати дію зміненої інформації. У разі прориву одного бар'єра на шляху реалізації первинного пошкодження в мутацію задіяні інші механізми антимутаційних бар'єрів. Назвемо деякі з них. По-перше, це все механізми, що забезпечують надійність біологічних систем: дубльованість клітинних структур, наявність обхідних метаболічних шляхів, особлива організація генетичного коду та апарату синтезу білків. По-друге, якщо відбулася заміна амінокислоти в поліпептидному ланцюгу балка, то при цьому має значення збереження гідрофільного або гідрофобного характеру нової амінокислоти, що впливає на збереження третинної глобулярної структури білкової молекули. Приблизно при 1/3 всіх амінокислотних замін зберігаються просторова структура глобулярних білків та їхня біологічна функція – потенційно мутаційне первинне пошкодження ДНІ гаситься, нейтралізується.

Антимутаційні бар'єри клітини та організму численні та різноманітні, вони ще не до кінця вивчені. Вони дозволяють людині жити у ворожому світі мутагенних факторів.

Генні мутації зазвичай не супроводжуються зміною форми хромосом, у світловому мікроскопі їх помітити неможливо.

Вони проявляються у зміні ознак організму внаслідок синтезу змінених білків ферментів чи структурних чи регуляторних білків. Через війну мутації активність ферменту може змінюватися - підвищуватися чи знижуватися. Ступінь зміни активності ферменту залежить від місця мутації у відповідному гені та величині дефекту. Тому в улінічній картині вираженість спадкових захворювань завжди різна, хоча дефектний ген той самий. Крім того, спостерігається різна вираженість нормального та зміненого алелю межового гена. У людини набір зромосом та відповідно генів диплоїдний. Мутації зазвичай зачіпають один із двох алелей одного і того ж гена. В результаті виникає гетерозиготність. Фенотип таких гетерозигот визначається взаємодією відповідних алелів та генетичного або епігенетичного поля, створюваного всіма іншими генами у взаємодії із середовищем. Молекулярні механізми деяких спадкових захворювань, що викликаються генною мутацією, більш менш вже вивчені. Такі спадкові захворювання одержали назву молекулярних.

Державна бюджетна освітня установа вищої

Професійної освіти

"Південно-Уральський державний медичний університет"

Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації

(ДБОУ ВПО ЮУГМУ МОЗ Росії)

Кафедра Патологічної фізіології

РЕФЕРАТ

Тема: Патогенез спадкових форм патології

Виконав: Користін Володимир Олександрович

Група № 348

Перевірила: к.м.н., доцент Воргова Лариса Вікторівна

Челябінськ

1. Вступ………………………………………………………………..…...3

2. Етіологія спадкових патологій……………………………...……4

3. Патогенез спадкових патологій……………………………...…….9

4. Висновок……………………………………………………………..…14

5. Список літератури……………………………………………………….15

Вступ

Спадкові хвороби є «гаметичними» та викликані генними, хромосомними та геномними мутаціями у статевих клітинах батьків. Мутовані гаметичні гени батьків передаються потомству, утворюючи мутантні організми. У популяції підтримується досить стабільний рівень спадкових аномалій, який може підвищуватися. Особливо цьому сприяють «мутаційний тиск», зумовлений забрудненням довкілля сильними мутагенами інбридинг (близькоспоріднені шлюби), що збільшує ймовірність виникнення гомозигот з патологічним рецесивним геном.

Окремі гени, хромосоми та геном в цілому постійно зазнають різноманітних змін. Хоча існують механізми репарації (відновлення) ДНК, частина ушкоджень та помилок зберігається. Зміни в послідовності та числі нуклеотидів у ДНК позначають як мутації. Мутації – ініційна ланка патогенезу спадкових захворювань.

У широкому значенні терміном «мутація» позначають будь-які зміни генетичного матеріалу (пара нуклеотидів, ген, алелі, хромосоми, ядерний та мітохондріальний геном). У вузькому значенні термін «мутація» співвідносять із змінами лише на рівні гена, тобто генні мутації. Мутагени – причини мутацій – фактори хімічної, фізичної чи біологічної природи. Мутагенез (мутаційний процес) – зміни, що призводять до виникнення мутацій. Розрізняють генні, хромосомні та геномні мутації.

Мутації виявляють як у соматичних клітинах (фенотипно виявляються тільки в клітині, що мутувала або її потомстві), так і в статевих клітинах. Останні потенційно можуть бути передані у спадок і виявлятися у фенотипі потомства, у тому числі у вигляді спадкових захворювань.

Етіологія спадкових патологій

Причинами виникнення спадкових хвороб та аномалій розвитку є фактори, здатні змінити якісну чи кількісну характеристику генотипу (структуру окремих генів, хромосом, їх число), тобто спричинити мутації. Такі чинники називають мутагенами.

Мутагени класифікують на екзогенні та ендогенні. Екзогенні мутагени можуть бути хімічною, фізичною та біологічною природою. До хімічних екзогенних мутагенів належать багато речовин промислового виробництва (бензпірен, альдегіди, кетони, епоксид, бензол, азбест, фенол, формалін, ксилол та ін), пестициди.

Виражену мутагенну активність має алкоголь. У клітинах крові алкоголіків кількість дефектів в генетичному апараті зустрічаються в 12-16 разів частіше, ніж у людей, що не п'ють або мало п'ють. Набагато частіше у сім'ях алкоголіків народжуються діти із синдромами Дауна, Клайнфельтера, Патау, Едвардса та іншими хромосомними хворобами.

Мутагенні властивості притаманні і деяким лікарським препаратам (цитостатикам, акрихіну, клофеліну, сполукам ртуті та ін.), речовин, що застосовуються з їжею (сильний мутаген гідразин міститься у великих кількостях у їстівних грибах, естрагон і піперин у чорному перці; властивостями, що утворюється при кулінарній обробці жиру і т.д.). Значний генетичний ризик виникає при тривалому вживанні людиною молока та м'яса тварин, у кормах яких переважають трави, що містять багато мутагенів (наприклад, люпин).

Групу екзогенних фізичних мутагенів становлять усі види іонізуючої радіації (α-, β-, γ-, рентгенівські промені), ультрафіолетове випромінювання. Продуцентами біологічних екзогенних мутаген є віруси кору, краснухи, гепатиту.

Ендогенні мутагени також можуть бути хімічної (Н2О2, перекису ліпідів, вільні радикали) та фізичної (К40, С14, родон) природи.

Розрізняють також справжні та непрямі мутагени. До останніх відносяться сполуки, які самі в звичайному стані не надають шкідливого впливу на генетичний апарат, проте, потрапивши в організм, в процесі метаболізму набувають мутагенних властивостей. Наприклад, деякі широко поширені азотовмісні речовини, (нітрати азотистих добрив), перетворюються в організмі на дуже активні мутагени і канцерогени (нітрити).

Роль додаткових умов в етіології спадкових захворювань в одних випадках дуже істотна (якщо розвиток спадкової хвороби, клінічний її прояв пов'язаний з дією певних факторів середовища, що «виявляють»), в інших менш значуща, обмежується лише впливом на експресивність хвороби, не пов'язаної з дією яких- чи специфічних чинників середовища.

Мутації бувають трьох видів: генні, хромосомні, геномні.

Генні мутації (точкові мутації). Причиною генних мутацій є зміна послідовності нуклеотидів у ДНК, наприклад, добавки, нестачі або перестановки нуклеотидів. Найчастіше мутує рецесивний ген, т.к. він нестійкий до несприятливих умов. Такі мутації не виявляються у першому поколінні, а накопичуються у генофонді, утворюючи резерв спадкової мінливості. Генні мутації зазнають репарації, тобто. видалення мутації гена та відновлення пошкодженої ДНК. Такі мутації найчастіші і незначно змінюють фенотип.

Хромосомні мутації. Причиною хромосомних мутацій є порушення структури хромосоми під впливом мутагенних чинників. Розрізняють:

1. нестачі:

1.1. кінців хромосом

1.2. середини хромосом (делеції)

2. подвоєння (добавки) ділянок хромосом – дуплікації

3. повороти ділянки хромосоми на 180о – інверсії

4. переміщення ділянки всередині хромосоми – транспозиції

5. обмін ділянками між двома різними хромосомами – транслокації

Такі мутації дуже змінюють фенотип, т.к. змінюється багато генів, які не накопичуються в генофонді, т.к. у них дуже висока летальність. Хромосомні мутації можуть бути матеріалом для природного відбору і селекції.

Геномні мутації Причиною геномних мутацій є зміна числа хромосом у клітині. Вони викликають дуже сильні зміни у фенотипі, завжди проявляються у першому поколінні.

Розрізняють три види геномних мутацій: поліплоїдія, гетероплоїдія, гаплоїдія.

Поліплоїдія - це збільшення числа хромосом в геномі клітини, кратне набору гаплоїдному хромосом, наприклад, 3n, 4n, 5n, ..., 120n. Причиною таких мутацій є руйнування веретена-поділу в мейозі гаметогенезу, що призводить до утворення поліплоїдних гамет та злиття їх у різних поєднаннях. Є два види поліплоїдії:

1) парна (4n, 6n, 8n…)

2) непарна (3n, 7n, 9n…) – не утворюють гамет, не розмножуються, немає в природі.

Полісомія за статевими хромосомами.

Трисомія - Х (синдром Трепло Х) каріотип (47, ХХХ) - відомі тільки у жінок, частота синдрому 1: 700 (0,1%). Нерізкі відхилення у фізичному розвитку, порушення функцій яєчників, передчасний клімакс, зниження інтелекту хворих ознаки можуть виявлятися).

Тетрасомія (48, ХХХХ) - призводить до розумової недостатності по-різному.

Пентасомія (49, ХХХХХ) – завжди супроводжується важкими ураженнями організму та свідомості.

Моносомія - Х (синдром Шершевського-Тернера) каріотип 45, ХО - єдина Моносомія, сумісна з життям людини (45, YО-летальні), частота 1:4000, спостерігається лише в особин жіночої статі.

Синдром Клайнфельтера – зустрічається тільки у чоловіків у двох формах: Полісомія по Х-хромосомі та Полісомія по Y-хромосомі. Хворі з каріотипом 47, ХХY-чоловіки з женоподібного складання (розвинені груди, жіночий голос, довгі ноги, євнухоподібний тип складання), недорозвинені сім'яники, безплідні, психічно нормальні, але балакучі. Хворі з каріотипом 47, ХYY-нормальні чоловіки, високі, розумово та психічно здорові, проте асоціальні, схильні до агресії та неадекватної поведінки. Синдром Клайнфельтера страждають лише жінки.

Моносомії по всій Х-хромосомі або її складової частини, яка лежить в основі статевого недорозвинення у жінок. Сумарна частота Х-моносомії становить 0,7: 1000 новонароджених дівчаток.

Гетероплоїдія – це зміна числа окремих хромосом у геномі клітини, не кратна гаплоїдному набору хромосом. Причина - руйнування окремих ниток веретена-поділу, утворення гетероплоїдних гамет та злиття їх у різних поєднаннях. Трисомія-21 (хвороба Дауна) – причина патології-трисомія по 21 хромосомі.

Трисомія-12 (синдром Патау) каріотип 17 (+13). Частота 1:14 500. Ознаки: глухота, аномалії серця та нирок, полідактія та зрощення пальців, розумова відсталість, відсутність очей, розщеплення піднебіння. Тривалість життя таких дітей трохи більше року.

Трисомія-18 (синдром Едвардса) - причина патології-трисомія по 18 хромосомі. Частота 1:4500 – множинні вади багатьох органів, розумова відсталість, недорозвинення нижньої щелепи, аномалії черепа, кистей, вух. Смерть настає до 2-3 місяців.

Трисомії описані ще для 8, 9, 14, 22 аутосом (поодинокі випадки, всі вони летальні ще при внутрішньоутробному розвитку); описані також випадки аутосомних тетрасомій і пентасомій, але вони теж летальні.

Гаплоїдія – це зменшення числа хромосом у геномі клітини у 2 рази. Здійснюється при партеногенезі (утворення організму з яйцеклітини без запліднення її сперматозоїдом). Люди з такою мутацією безплідні.

Частота мутацій. Найчастіші мутації – це генні. Один ген мутує раз на 40 тисяч років, але генів мільйони, тому 5-10% генів – мутантні.

Чинники, що викликають геномні та хромосомні захворювання. Вирішальним чинником у прояві хромосомного захворювання є виникнення у гаметах чи зиготі перших етапах її дроблення хромосомного порушення.

Фактором, що провокує хромосомне порушення, може бути мутагенний фактор фізичної, хімічної або біологічної природи, що діє в навколишньому середовищі. Іноді мутагенами можуть бути і чинники ендогенного походження. Це підтверджують спостереження за підвищеною частотою хромосомних аберацій в організмах за порушення обміну вітаміну В12 при деяких аутоімунних станах. Однак у кожному конкретному випадку захворювання виділити мутогенний фактор практично не вдається і тому найвірогідніше припустити, що такі геномні або хромосомні мутації спонтанні, а не індуковані.

Виникнення хромосомних хвороб залежить від віку, фізичного здоров'я батьків та інших факторів. Облік цих чинників важливий правильного прогнозування здоров'я потомства. Ризик мати дитину з трисомією 13, 18 або 21 для жінок віком 40 років і старше у кілька разів вище, ніж у жінок віком 23-25 ​​років. Механізм такого впливу віку не з'ясовано. Вплив віку матері може бути зворотним: Х-хромосомія частіше зустрічається у молодих матерів. На прикладі хвороби Дауна обґрунтовано різну роль жіночого та чоловічого організмів у народженні дітей з трисомією 21: не розбіжність хромосоми 21 у мейозі у жінок зустрічається в 3 рази частіше, а в першому мейотичному розподілі у 5 разів частіше, ніж у чоловіків. Якщо судити за частотою передачі хромосомно незбалансованих гамет від носіїв збалансованих перебудов, між чоловіками та жінками також є суттєва різниця. Ще одним внутрішнім фактором, що впливає на виникнення хромосомного захворювання, є спадкова схильність (сімейна схильність).

У сім'ях, які мали дитину хромосомною хворобою при каріотипно нормальних батьках, повторний ризик народження дитини з хромосомною патологією хоч і незначний, але підвищений. Відомо багато подібних випадків, але основні причини залишаються незрозумілими. Оскільки з експериментальної цитогенетики відомо, що стадії мейозу, включаючи розходження хромосом, знаходяться під генетичним контролем, можна припускати, що схильність до повторного виникнення гамет з чисельним дисбалансом набору хромосомного також є генетичним.

©2015-2019 сайт
Усі права належати їх авторам. Цей сайт не претендує на авторства, а надає безкоштовне використання.
Дата створення сторінки: 2018-01-08