Хронічний мієлолейкоз. Причини, симптоми, діагностика, лікування та прогноз при захворюванні

Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ)є неопластичним клональним захворюванням мультипотентної гемопоетичної стовбурової клітини з переважним залученням гранулоцитарної клітинної лінії.

Захворювання вперше було описане Р. Вірховим у середині XIX століття під назвою «Селезінкова лейкемія». Перед ХМЛ припадає приблизно 20% всіх лейкозів у Європі.

Найчастіше хворіють люди середнього та похилого віку з медіаною віку близько 50 років, хоча ХМЛ може розвиватися у будь-якому віці.

Немає залежності у захворюваності від статевої та етнічної приналежності.

Етіологія ХМЛ невідома. Серед тих, хто вижив після атомних бомбардувань в Японії, підвищення захворюваності на ХМЛ спостерігалося після трирічного. латентного періодуіз досягненням піку через 7 років. У групі пацієнтів у Великій Британії, яким проводили променеву терапію з приводу анкілозуючого спондиліту, відмічено підвищення захворюваності на хронічний мієлоїдний лейкоз після латентного періоду у 13 років.

Загалом вплив іонізуючого випромінюваннявідмічено в анамнезі менш ніж у 5% хворих на ХМЛ. Контакт з мієлотоксичними агентами виявлено у поодиноких випадках. Хоча при ХМЛ відмічено підвищення частоти експресії антигенів HLA-Cw3 ​​та HLA-Cw4, немає повідомлень про випадки сімейного ХМЛ. Захворюваність на ХМЛ становить 1,5 на 100000 населення.

У 1960 р. G.Nowell і D.Hungerford виявили у хворих на ХМЛ скорочення довгого плеча однієї хромосоми (Хр), як вони вважали, 21 пари. Ця хромосома ними була названа Філадельфійською, або Ph-хромосомою.

Однак у 1970 р. T.Caspersson та співавт. встановили, що при хронічному мієлоїдному лейкозі є делеція однієї з Хр 22 пари. У 1973 р. J.Rowley показала, що утворення Ph-хромосоми обумовлено реципрокною транслокацією (взаємним перенесенням частини генетичного матеріалу) між Хр9 та Хр22. Ця змінена хромосома з 22 пари з укороченим довгим плечем і позначається як Ph-хромосома.

У початковому періоді цитогенетичного вивчення ХМЛ було описано два варіанти - Ph+ та Ph-. Однак тепер слід визнати, що Ph-ХМЛ не існує, а описані випадки, ймовірно, належали до мієлодиспластичних станів. Ph-хромосома, t (9; 22) (q34; q11) виявляється у 95-100% хворих на ХМЛ.

В інших випадках можлива наявність наступних варіантів транслокації:

Складні транслокації, що залучають Хр9, 22 і будь-яку третю хромосому,
- масковані транслокації з такими ж молекулярними змінами, але не визначеними звичайними цитогенетичними методами,
- Наявність t (9; 22) без перенесення ділянки Хр22 на Хр9.

Таким чином, у всіх випадках ХМЛ існують зміни Хр9 та Хр22 з однаковою перебудовою генів у певній ділянці Хр22 (2).

На довгому плечі Хр9 (q34) розташований протоонкоген ABL (Абельсона), який кодує через синтез специфічної мРНК утворення білка р145, що відноситься до сімейства тирозинкіназ (ТК)- Ензимів, що каталізують процеси фосфорилювання амінокислот у клітинному циклі. На довгому плечі Хр22 (q11) розташований район M-BCR (Major breakpoint cluster region).

Ген, що у цьому районі, позначається як ген BCR. Він кодує утворення білка p160BCR, який бере участь у регуляції деяких функцій нейтрофілів. В результаті транслокації t(9;22)(q34;q11) протоонкоген с-аcr переноситься в район bcr Хр22.

Зазвичай розрив гена BCR відбувається між екзонами b2 і b3 або екзонами b3 і b4, причому відбувається злиття екзону 2 гена ABL з частиною, що залишилася на Хр22 гена BCR (з екзоном b2 або b3). Внаслідок цього формується химерний ген BCR-ABL, що кодує аномальну 8,5кб. рибонуклеїнову кислоту (мРНК)яка продукує фузійний протеїн p210BCR-ABL, що володіє тирозинкіназною активністю.

Іноді точка розриву BCR знаходиться в районі m-BCR (minor breakpoint cluster region), при цьому продукцією химерного гена є 7,5 кб мРНК, що кодує білок p190BCR-ABL. Такий тип транслокації асоційований із залученням у процес клітин лімфоїдної лінії та часто зумовлює розвиток Ph+ гострого лімфобластного лейкозу (ОЛЛ).

У зв'язку з активацією гена ABL, що виникає при злитті з геном BCR, білок р210BCR-ABL має значно більш виражену тирозинкіназну активність, ніж його нормальний прототип p145ABL. ТК фосфорилують тирозин у білках, які регулюють зростання та диференціювання клітин, у тому числі і гемопоетичних.

Мутації тирозинкіназ з підвищенням їхньої активності призводять до нерегульованого фосфорилювання тирозину і, відповідно, до порушення процесів росту та диференціювання клітин. Однак це не єдиний і не головний механізм патогенезу симптомів ХМЛ.

Біологічний ефект химерного гена BCR-ABL зводиться до наступних основних порушень життєдіяльності клітини:

Збільшення мітогенної активності у зв'язку з посиленням передачі сигналу проліферації шляхом активації рецепторів гемопоетичних клітин завдяки посиленню фосфорилювання. Це не лише посилює проліферацію, незалежно від регулюючого впливу ростових факторів, а й порушує диференціювання клітин-попередників;

Порушення адгезії клітин до строми, що веде до зниження часу взаємодії строму/гемопоетичні клітини. Наслідком цього є порушення нормальної послідовності проліферація/дозрівання, тому клітини-попередники знаходяться довше у пізній прогеніторній проліферативної фазиперед диференціюванням. Це призводить до збільшення проліферації та часу циркуляції клітин-попередників та появи вогнищ екстрамедулярного кровотворення;

Інгібування апоптозу внаслідок захисної дії білка р210 та активації гена MYC, що є інгібітором апоптозу, а також внаслідок гіперекспресії гена BCL-2. Внаслідок цього лейкоцити при ХМЛ живуть довше ніж нормальні клітини. Характерною особливістю білка p210BCR-ABL є здатність до аутофосфорилювання, що призводить до автономної активності клітини та практично повної її незалежності від зовнішніх регуляторних механізмів;

Виникнення нестабільного геному клітини у зв'язку зі зниженням функції гена ABL, оскільки при його делеції знижується його роль супресора пухлинного росту. Внаслідок цього немає зупинки клітинної проліферації. Крім того, у процесі проліферації активуються інші клітинні онкогени, що веде до подальшого посилення проліферації клітин.

Отже, посилення проліферативної активності, зниження чутливості до апоптозу, порушення процесів диференціювання, підвищена здатність незрілих гемопоетичних клітин-попередників до виходу з кісткового мозку до периферичної крові є основними характеристиками лейкемічних клітин при хронічному мієлоїдному лейкозі.

Хронічний мієлолейкоз: фази розвитку, критерії груп ризику

Хронічна фаза (ХФ) хвороби здебільшого протікає майже чи зовсім безсимптомно. Скарги на підвищену стомлюваність, слабкість, іноді тяжкість епігастрії. При обстеженні можна знайти збільшення селезінки і дуже рідко - печінки.

Клініко-гематологічна картина може бути безсимптомною, кількість лейкоцитів та тромбоцитів може бути нормальною або незначно збільшеною; у лейкоцитарній формулі може спостерігатися помірне ліве зрушення - поодинокі метамієлоцити та мієлоцити, іноді невелике підвищення кількості базофілів. При цитологічному дослідженні виявляється лише Ph-хромосома без додаткових змін інших хромосом.

У фазі акселерації пацієнти відзначають підвищену стомлюваність під час звичної роботи, дискомфорт у лівому підребер'ї; втрата ваги, періодичні «невмотивовані» підвищення температури тіла відбивають наявність гіперкатаболізму. Як правило, визначається збільшення селезінки та у 20-40% випадків – збільшення печінки.

Основною ознакою переходу захворювання на ФА є зміни в аналізах крові: наростає неконтрольований цитостатичними препаратами лейкоцитоз з кількісним переважанням незрілих форм лейкоцитів, зростає кількість базофілів, рідше наростає кількість еозинофілів або моноцитів.

Кількість тромбоцитів може збільшуватися з розвитком тромботичних ускладнень на початку ФА з подальшим розвитком тромбоцитопенії з проявами геморагічного синдрому за петехіально-плямистим типом. У кістковому мозку у ФА виявляється деяке збільшення кількості бластних клітин (зазвичай менше 20%) та збільшення вмісту промієлоцитів та мієлоцитів. При цитогенетичному дослідженні ФА, крім наявності Ph-хромосоми, можна виявити додаткові зміни інших хромосом, що свідчить про появу більш злоякісного клітинного клону.

У фазі бластного кризу з'являються різка загальна слабкість, виражені оссалгії за рахунок піднадкісткової інфільтрації бластними клітинами, періодична лихоманка, пітливість, виражене зниження маси тіла Наростає гепатоспленомегалія. Як правило, відзначається виражений геморагічний діатез. Гематологічні прояви характеризуються збільшенням кількості бластних клітин у периферичній крові та/або кістковому мозку вище 20% при варіабільній кількості лейкоцитів.

Переважним за частотою варіантом БК є мієлобластний варіант - приблизно 50% всіх випадків; лімфобластний та недиференційований варіанти – близько 25% випадків кожен. Лімфобластний БК має надзвичайно злоякісний характер, що пов'язано зі змінами бластних клонів і у зв'язку з цим з резистентністю до терапії, що проводиться.

Іноді БК характеризується різким збільшеннямкількості базофілів різного ступеня зрілості в периферичній крові та кістковому мозку без великої кількості бластних клітин. У деяких випадках базофілія змінюється моноцитозом.

Зазвичай відзначається нормохромна анемія та тромбоцитопенія різного ступеня тяжкості, нормобластоз та фрагменти мегакаріоцитів у мазку крові. Приблизно у 10-15% хворих на фазі БК з'являються екстрамедулярні бластні інфільтрати.

Рідше спостерігаються ураження центральної нервової системи із симптомами нейролейкемії або ураження периферичних нервів. У деяких хворих при БК бувають шкірні лейкеміди або приапізм внаслідок лейкостазу та лейкозної інфільтрації печеристих тіл. Слід зазначити, що у деяких випадках за наявності екстрамедулярних вогнищ бластної інфільтрації картина периферичної крові та кісткового мозку може мати ознак переходу ХМЛ у фазу БК.

Відповідно до класифікації ВООЗ (2002 р.), виділено такі критерії для ФА та БК.

Фаза акселерації за наявності однієї або більше ознак:

Бласти 10-19% у периферичній крові або кістковому мозку,
- базофіли менше 20% у периферичній крові,
- персистуюча тромбоцитопенія (менше 100,0х10 9 /л) або персистуючий тромбоцитоз більше 1000,0х10 9 /л, незважаючи на терапію,
- збільшення розмірів селезінки та підвищення рівня лейкоцитів, незважаючи на терапію,
- цитогенетичні дані на користь клональної еволюції (на додаток до цитогенетичних аномалій, виявлених під час встановлення діагнозу ХФ ХМЛ),
- мегакаріоцитарна проліферація у вигляді кластерів у поєднанні зі значним ретикуліновим та колагеновим фіброзом та/або вираженою гранулоцитарною дисплазією.

Фаза владного кризу за наявності однієї або більше ознак:

Бласти 20% і більше у периферичній крові або кістковому мозку,
- екстрамедулярна проліферація бластів,
- великі скупчення або кластери бластів у кістковому мозку при трепанобіопсії.

Хронічна фаза ХМЛ встановлюється за відсутності критеріїв ФА та фази БК.

Спленомегалія та гепатомегалія будь-яких розмірів не є ознаками ФА та БКХМЛ.

Важливо визначати як фазу ХМЛ, а й групу ризику прогресії хвороби у дебюті захворювання з урахуванням даних первинного обстеженняпацієнта. J.E.Sokal та співавт. в 1987 р. запропонували прогностичну модель з урахуванням чотирьох ознак: віку хворого на момент встановлення діагнозу, розмірів селезінки, числа тромбоцитів та числа бластів у крові. Ця модель набула найбільшого поширення та використовується в більшості досліджень.

Розрахунок прогностичного індексу проводиться за такою формулою:

Індекс Sokal = exp(0,0116(вік - 43,4) + 0,0345(розмір селезінки - 7,51) + 0,188[(число тромбоцитів: 700)2 - 0,563] + 0,0887(число бластів у крові - 2,10)).

Exp (експонента) -2,718 зводиться у ступінь того числа, що виходить у фігурних дужках.

При індексі менше 0,8 – група низького ризику; при індексі 0,8-1,2 – група середнього ризику; при індексі понад 1,2 – група високого ризику.

Методи діагностики хронічного мієлолейкозу

До обов'язкових методів обстеження пацієнтів для встановлення діагнозу ХМЛ належать:

Морфологічне дослідження периферичної крові з підрахунком лейкоцитарної формулита кількості тромбоцитів,
- морфологічне дослідження пунктату кісткового мозку,

Оскільки єдиним достовірним критерієм діагнозу хронічний мієлоїдний лейкоз є наявність Ph-хромосоми, необхідне цитогенетичне дослідження кісткового мозку з аналізом не менше ніж 20 метафазних пластинок; при негативній відповіді - відсутності t (9; 22) (q34; q11) - при високій можливості діагнозу ХМЛ необхідно використовувати молекулярно-генетичні методики-FISH (fluorescence in situ hybridization) або полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР),
- пальпаторне та УЗД-визначення розмірів селезінки, печінки, лімфатичних вузлів. Оскільки спленомегалія або гепа-томегалія будь-яких розмірів не є критеріями ФА або фази БК, специфічне ураження будь-яких інших органів та тканин слід розглядати як ознаку трансформації хвороби у БК,

HLA-типування для потенційних кандидатів на алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (алло-ТГСК)показано хворим ХМЛ у ФА та БК, які не мають протипоказань до використання цього методу лікування,
- пацієнтам у фазі БК ХМЛ для визначення типу бластів показано цитохімічне дослідження та імунофенотипування.

До факультативних методів обстеження належать:

Трепанобіопсія для оцінки наявності та поширеності процесу фіброзу в кістковому мозку,
- інструментальні методи обстеження - ультразвукове дослідження (УЗД), магнітно-резонансна томографія (МРТ), люмбальна пункція з метою визначення наявності екстрамедулярних вогнищ кровотворення,
- До початку терапії інгібіторами тирозинкінази (ІТК)доцільно виконання ПЛР визначення початкового рівня експресії гена BCR-ABL.

Терапія хронічного мієлолейкозу

Стандартна терапія Ph+ ХМЛ, рекомендована експертами Американського гематологічного товариства у 1998 р., включала HU, рекомбінантний інтерферон a(rINF)без або в поєднанні з низькими дозами цитозару (LDAC), ВТК (інгібітори тирозинкінази) - іматиніб мезилат та алло-ТГСК. Було виявлено перевагу поєднання rINF + LDAC порівняно з HU; перевага застосування ІМ у дозі 400 мг/добу порівняно з rINF+LDAC.

Стандартна алло-ТГСК викликала тривалу молекулярну ремісію або одужання у 50% хворих із значною різницею при врахуванні груп ризику. У країнах, де доступна терапія ІТК та здійснюється алло-ТГСК, обидві ці стратегії не є взаємовиключними, хоча після впровадження ІТК у клінічну практику помітно зниження щорічної кількості алло-ТГСК в останні 7 років.

Ефективність терапії, що проводиться, визначається за такими критеріями:

1. Наявність гематологічної ремісії: дані аналізів крові:

- повна клініко-гематологічна ремісія (CHR):
- тромбоцити нижче 450,0x10%,
- лейкоцити нижче 10,0x10%,
- у лейкограмі бласти менше 5%, відсутні незрілі гранулоцити.

2. Наявність цитогенетичної ремісії: наявність Ph хромосоми:

Повна – 0%,
- часткова – 1-35%,
- мала - 36-65%,
- Мінімальна - 66-95%.

3. Наявність молекулярної ремісії: наявність BCR-ABL транскрипту:

Повна - транскрипт не визначається,
- велика – 0,1%.

Повна цитогенетична (CCyR)і часткова цитогенетична ремісія (PCyR)у комбінації можуть розглядатися як велика цитогенетична ремісія (MCyR). Велика молекулярна ремісія (MMolR)є еквівалентом 1000-кратної редукції від базового рівня 100%.

Повна молекулярна ремісія (CMolR)констатується, якщо транскрипт BCR-ABL не визначається методом RQ-PCR (real-time quantitative polymerase chain reaction).

Варіанти терапії хронічного мієлоїдного лейкозу

З метою досягнення циторедукції,
- при вагітності для підтримки гематологічної відповіді,
- у випадках резистентності та/або непереносимості препаратів інтерферону або ІТК,
- за неможливості виконання алло-ТГСК,
- при неможливості забезпечення хворих на ХМЛ достатньою кількістю ІТК.

Зазвичай терапія HU полягає у призначенні даного препаратуу дозі 2-3,0 г на добу в поєднанні з прийомом алопуринолу в добовій дозі 600-800 мг при достатній гідратації. Доза коригується в залежності від ступеня зниження рівня лейкоцитів, при зниженні їх нижче 10,0х109/л переходять на прийом підтримуючої дози - 0,5 г/добу з або без прийому алопуринолу. Бажано кількість лейкоцитів підтримувати лише на рівні не вище 6-8,0х10 9 /л.

У разі зниження кількості лейкоцитів нижче 3,0х109/л прийом препарату тимчасово припиняється. Переносність препарату досить хороша, але при тривалому застосуванніможливе утворення виразок шлунка.

Впровадження в практику препаратів rINF дозволило отримати у частини хворих на ХМЛ не лише тривалу клініко-гематологічну, а й цитогенетичну ремісію, хоча частота повної цитогенетичної відповіді (CCyR)була низькою – 1015%. Поєднання препаратів rINF+LDAC дещо збільшило частоту CCyR (25-30%), однак рано чи пізно практично у всіх хворих цієї групи захворювання прогресувало.

Методика лікування препаратами rINF

1-й тиждень: по 3 млн. од/м2 підшкірно щодня,
- 2-й і 3-й тиждень: по 5 млн. од/м підшкірно щодня,
- надалі препарат призначають по 5 млн ОД/м підшкірно щодня або 3 рази на тиждень.

Препарат може викликати алергічні реакції, підвищення температури тіла, свербіж шкіри, біль у м'язах (зазвичай на початку застосування). Терапія зазвичай продовжується протягом 2-х років, надалі спостерігається відхід з-під контролю препарату.

При комбінації rINF+LDAC (цитозар у дозі 20 г/м2 підшкірно 2 рази на день протягом 10 днів щомісяця) цитогенетична відповідь була вищою, ніж при терапії тільки rINF, але відмінностей у виживанні не було.

Порівняння результатів застосування rINF у дозі 3 млн. од/м 3 рази на тиждень і в дозі 5 млн. од/м щодня показало, що малі дози такі самі за ефективністю, як і високі дози, але переносяться краще. Однак у всіх пацієнтів, які перебувають на такій терапії, визначалася наявність мінімальної залишкової хворобищо передбачає неминучість розвитку рецидиву.

У рутинній клінічній практиціпослідовне або поєднане застосування ІМ або нових ІТК з препаратами rINF поки не рекомендується, оскільки невідомі результати клінічних досліджень, що проводяться. В даний час застосування rINF можна рекомендувати в тих же випадках, у яких рекомендується терапія гідроксимочевиною.

Проведення алло-ТГСК як терапія першої лінії за наявності донора, сумісного з системі HLA, а також вік хворого нижче 50-55 років, з початку 90-х років 20-го століття стало стандартною рекомендацією для пацієнтів з первинно діагностованим ХМЛ. Алло-ТГСК вважається єдиним методомздатним повністю елімінувати з організму лейкозний клон клітин

Тим не менш, існує кілька проблем, які обмежують її широке застосуванняу хворих на ХМЛ:

Переважання у популяції хворих на ХМЛ вікової групи 50-60 років,
- неможливість для більшості пацієнтів знайти HLA-сумісного спорідненого або неспорідненого донора,
- летальність до 20% у ранньому посттрансплантаційному періоді від ускладнень поліхіміотерапії (ПХТ)або реакції «трансплантат проти господаря» (РТПГ).

У ФА рішення про проведення алло-ТГСК має ухвалюватися з урахуванням таких даних:

Оцінка ступеня ризику прогресії хронічного мієлоїдного лейкозу (за індексом Sokal),
- Визначення ефективності ІТК з урахуванням цитогенетики та даних ПЛР,
- оцінка ризику трансплантаційних та посттрансплантаційних ускладнень,
- Наявність доступного донора.

Згідно з рекомендаціями ЄВМТ, при ХМЛ виконання алло-ТГСК в ХФ, ФА або в пізній ХФ показано від спорідненого або неспорідненого сумісного донора, не показано від неспорідненого несумісного донора; Проблема виконання ауто-ТГСК перебуває у стадії розробки. У фазі БК виконання алло-або ауто-ТГСК не показано.

Якщо ухвалено рішення про виконання алло-ТГСК, постає питання про те, який режим кондиціювання запропонувати пацієнтові: мієлоаблативний або немієлоаблативний. Одним із мієлоаблативних режимів при проведенні алло-ТГСК у пацієнтів ХМЛ є BuCy: бусульфан у дозі 4 мг/кг ваги на день та циклофосфан 30 мг/кг ваги на день протягом 4 днів до алло-ТГСК.

Немієлоаблативний (редукований) режим Bu-Flu-ATG складається з одноразового введення комбінації бусульфану в дозі 8 мг/кг ваги, флюдарабіну 150мг/м та кролячого антитимоцитарного глобуліну в дозі 40 мг. Однак у зв'язку з відсутністю рандомізованих досліджень не рекомендується застосовувати цей варіант як стандарт лікування.

Усвідомлення ролі тирозинкіназної активності (ТКА)білка BCR-ABL в процесі мієлопроліферації призвело до синтезу нової серії препаратів, таргентних щодо протеїнів, що кодуються BCR-ABL. Інгібування ТКА призводить до переривання сигналів, які контролюють лейкемічний фенотип. Перший з інгібіторів ТКА, іматиніб мезилат (ІМ), має високу та відносно специфічну біохімічну активність при ХМЛ, що призвело до його швидкого впровадження в клінічну практику.

З появою ІТК показання до алло-ТГСК різко змінилися. У ранній ХФ ХМЛ алло-ТГСК показана при розвитку резистентності або непереносимості до ІТК, тому її виконання дорослим пацієнтам як терапія першої лінії на сьогоднішній день не рекомендовано.

Однак із цього правила є два винятки:

У педіатричній практиці краще як первинну терапію застосовувати алло-ТГСК за наявності HLA-сумісного родинного донора,
- якщо вартість передбачуваного лікування ІТК значно перевищує вартість алло-ТГСК.

Загалом більшості пацієнтів з ХМЛ у ХФ, якщо можливо, рекомендується проводити початкову терапію ІМ.

Іматиніб мезилат (ІМ)- глівек, що є інгібітором тирозинкінази, застосований у клініці в 1995 р. ІМ (2-феніламінопіримідин) ефективно блокує кіназну активність білка BCR-ABL і може блокувати інші білки з протеїнкіназною активністю, необхідні для нормального виживання клітини.

Дослідження показали, що ІМ вибірково пригнічує проліферацію клітин при хронічному мієлоїдному лейкозі. Препарат переважно елімінується печінкою, 50% зниження його концентрації у плазмі становить близько 18 годин. Початкова доза препарату, що рекомендується, становить 400 мг/день, що дозволяє досягти пклініко-гематологічної ремісії (CHR)у 95% та CCyR у 76% випадків. У групі пацієнтів із CCyR велика молекулярна ремісія (MMolR)визначалася лише у 57% випадків.

Застосування ІМ у «пізній» ХФ у такому ж дозуванні дозволяє досягти CCyR у 41-64% із вільною від прогресування виживання у 69% хворих. При застосуванні ІМ у ФА у дозі 600 мг/день CHR було досягнуто у 37%, CCyR у 19% випадків та трирічна PFS у 40% хворих. При застосуванні ІМ у тій же дозі в БК ХМЛ CHR було досягнуто 25%, PFS склала менше 10 місяців, загальна виживання понад 3 роки - у 7% випадків.

Оскільки частота CCyR дуже висока у пацієнтів під час лікування ІМ, необхідно вимірювання рівня BCR-ABL транскрипта визначення наявності мінімальної залишкової хвороби (МГБ). Частота відсутності даного транскрипта розглядається як CMolR, дуже варіабельна і коливається в межах 4-34%. Показано, що Ph стовбурові клітини менш чутливі до ІМ, ніж пізні Ph прогенітори.

У разі субоптимального ефекту від застосування ІМ у ХФ у дозі 400 мг/день пропонується ескалація дози препарату до 600-800 мг/день за умови, що резистентність до ІМ не пов'язана з додатковими мутаціями BCR-ABL. Прийом ІМ у дозі 600 мг на добу значно ефективніший у ФА та БК. У пацієнтів у ХФ з гематологічною та цитогенетичною резистентністю до ІМ у дозі 400 мг/день підвищення дози ІМ до 800 мг на день зумовило CHR у 65% та CCyR – у 18% пацієнтів.

При застосуванні ІМ можуть спостерігатися деякі ускладнення:

Анемія та/або панцитопенія,
- інфраорбітальний набряк, рідко - генералізований набряк,
- болі в кістках та суглобах,

- зниження рівня кальцію та фосфору в крові,
- Сверблячка шкіри.

На сьогоднішній день існує два препарати групи ІТК, зареєстровані до застосування як препарати 2-ї лінії терапії ХМЛ у випадках розвитку резистентності до ІМ: дазатиніб та нілотиніб.

Дазатиніб (спрайсел) є інгібітором ABL-кіназ (всього інгібує близько 50 кіназ) і відрізняється від ІМ тим, що може пов'язувати як активні, так і неактивні (відкриті та закриті) конформації кіназного ABL-домена, а також інгібує сімейство кіназ Src, Srk та Lyn.

Його можна як подвійний інгібітор. Дазатиніб у 300 разів активніший, ніж ІМ, і до того ж активний проти більшості ІМ-резистентних мутантних субклонів, за винятком клону T315I і, ймовірно, мутантного клону F317L. Препарат застосовується для лікування пацієнтів ХМЛ при резистентності чи непереносимості ІМ. Ремісія спостерігалася однаковою мірою у пацієнтів за наявності та за відсутності мутацій кінази, крім мутацій T315I.

Препарат може викликати ускладнення у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, блювання, діареї, шлунково-кишкових кровотеч, генералізованого набряку, шкірних висипів, гіпертензії, ХОЗЛ. У поодиноких пацієнтів може спостерігатися плевральний та перикардіальний випіт. Для корекції ускладнень слід зробити перерву у прийомі препарату, призначити діуретики, кортикостероїди, при необхідності – торакоцентез.

Доза препарату 100 мг один раз на день порівнянна за ефективністю з дозою 70 мг двічі на день, але має кращу переносимість.

Нілотиніб (тасигна) є дериватом амінопіримідину, тобто. модифікованим похідним ІМ, що пояснює їх схожий діапазон інгібування (пригнічує чотири ТК). Препарат має підвищену здатність зв'язувати район АТФ онкопротеїну BCR-ABL. Він у 20-50 разів більш ефективний порівняно з ІМ щодо чутливих до ІМ лейкемічних клітин, а також активний щодо всіх ІМ-резистентних клітинних ліній з мутаціями кіназного ABL-домену, за винятком мутації T315I та, ймовірно, мутантного клону Y253.

У групі хворих на ХФ ХМЛ, резистентних до ІМ, досягнуто CHR у 71% та CCyR – у 48% пацієнтів. Загальна 2-річна виживання у цій групі склала 95%. Не було відмінностей у кількості ремісій у пацієнтів за наявності або відсутності мутації кіназного ABL домену. При застосуванні препарату у ФА через один місяць після початку терапії у 55% ​​випадків була зареєстрована CHR, загальна виживання через 12 місяців склала 82%. У фазі БК під час проведення терапії протягом 12 місяців загальна виживання становила 47%.

Свербіж шкіри,
- запори,
- Підвищення рівня печінкових ферментів,
- Підвищення рівня непрямого білірубіну,
- Висипання на шкірі.

Для дазатинібу 50% зниження рівня у плазмі становить 3-5 годин, для нілотинібу та ІМ – 15-18 годин. Для дазатинібу тривале пригнічення протеїну BCR-ABL не означає обов'язкову елімінацію лейкемічних клітин при хронічному мієлоїдному лейкозі. Тому постулат про превалювання ефективності тривалого інгібування кіназ у лікуванні ХМЛ не застосовується щодо дазатинібу.

Загалом, дазатиніб і нілотиніб мають приблизно однакову активність у пацієнтів за відсутності ефекту від терапії ІМ. Однак, жоден з них не рекомендується для застосування у пацієнтів з мутантним клоном N315I.

У стадії клінічних випробуваньзнаходиться препарат босутініб, що інгібує кінази ABL і Srk, і тому є подвійним інгібітором кіназ. Він активний проти клітинних ліній, що несуть мутації трьох із чотирьох кіназних доменів. Однак слід враховувати, що застосування вищезгаданих препаратів не забезпечує повного лікування.

Після застосування іматинібу у разі розвитку резистентності до препарату, при його непереносимості чи виражених ускладненнях пацієнтам має бути запропонована терапія ІТК 2-ї лінії терапії;
- Вибір препарату повинен визначатися ступенем його токсичності.

Алло-ТГСК пропонується за:

Наявність мутацій T315I та інших мутацій,
- відсутності ефекту при лікуванні ІТК у ФА та БК,
- відсутність ефекту при лікуванні ІТК 2-ї лінії терапії.

Хронічний мієлолейкоз – це процес мутації поліпотентних клітин та подальше неконтрольоване розмноження гранулоцитів. За статистикою мієлолейкоз становить 16% від усіх гемобластозів середньої вікової групи людей, а також 8% - це решта вікових груп. Хвороба проявляється зазвичай після 31 року, а пік активності посідає 45 років. Діти до 12 років хворіють рідко.

Хронічний мієлолейкоз однаково вражає організм чоловіка чи жінки. Розпізнати перебіг хвороби складно, т.к. процес відбувається спочатку безсимптомно. Найчастіше мієлолейкоз виявляють на пізніх стадіях і тоді виживання знижується.

За МКХ-10 захворювання має класифікацію: З 92.1 – хронічний мієлоцитарний лейкоз.

Причини виникнення хронічного мієлолейкозу

Патогенез мієлолейкозу бере свій початок у мієлозі. В ході певних факторів з'являється пухлинний клон клітини, який здатний диференціюватися до білих клітин крові, які відповідають за підтримку імунітету. Цей клон веде активне розмноження в кістковому мозку, за винятком корисних паростків кровотворення. Кров насичується нейтрофілами в рівних кількостяхз еритроцитами. Звідси й виходить назва – білокрів'я.

Селезінка людини повинна виконувати функцію фільтра цих клонів, але через велику кількість орган не справляється. Селезінка патологічно збільшується. Починається процес утворення метастаз та поширення на сусідні тканини та органи. Виникає гострий лейкоз. Відбувається ураження печінкових тканин, серця, нирок та легень. Анемія посилюється і стан організму призводить до смерті.

Фахівці виявили, що ХМЛ утворюється під впливом наступних факторів:

• Опромінення радіацією.
• Віруси.
• Електромагнітні поля.
• Хімічні речовини
• Спадковість.
• Прийом цитостатиків.

Стадії розвитку патології

Прийнято виділяти три основні стадії захворювання:

1. Початкова – обумовлена ​​незначним розростанням селезінки, і навіть збільшенням лейкоцитів у складі крові. На цьому етапі відбувається спостереження за хворими без призначення конкретного лікування.
2. Розгорнута – домінують клінічні ознаки. Хворому призначають спеціалізовані препарати. Мієлоїдна тканина, що розташовується в мієлозі і селезінці, збільшується. Рідко поразка зачіпає лімфатичну систему. Відбувається розростання сполучної тканиниу кістковому мозку. Виражена інфільтрація печінки. Селезінка ущільнюється. При обмацуванні виникає інтенсивний біль. Після інфаркту селезінки прослуховуються шуми тертя очеревини про уражену ділянку. Можливе підвищення температури. Висока ймовірність поразки сусідніх органів: виразка шлунка, плеврит, крововилив ока чи пневмонія. Величезна кількість сечової кислоти, що утворюється при розпаді нейтрофілів, сприяє утворенню каменів у сечовивідних каналах.
3. Термінальна відбувається зниження рівня тромбоцитів, розвивається анемія. З'являються ускладнення у вигляді інфекцій та кровотеч. Лейкемоїдна інфільтрація викликає ураження серця, нирок та легень. Селезінка займає більшу частину черевної порожнини. На шкірі з'являються щільні безболісні високі рожеві плями. Такий вигляд має пухлинний інфільтрат. Лімфовузли збільшуються через утворення в них пухлин на кшталт сарком. Саркоїдного типу пухлини можуть з'явитися та розвиватися в будь-якому органі або навіть кістки людини. З'являються ознаки підшкірного крововиливу. Великий вміст лейкоцитів провокує розвиток синдрому гіперлейкоцитозу, у якому відбувається поразка ЦНС. Також спостерігаються психічні розлади та погіршення зору внаслідок набряклості зорового нерва.

Бластний криз – це гостре погіршення мієлолейкозу. Стан хворих – тяжкий. Більшість часу проводять у ліжку, не в змозі навіть перевернутися. Пацієнти сильно виснажені і можуть страждати від сильних болів у кістках. Шкірні покриви набувають синюшного відтінку. Лімфовузли кам'янисті, збільшені. Органи черевної порожнини, печінка та селезінка досягають максимальних розмірів. Найсильніша інфільтрація вражає всі органи, викликаючи недостатність, що веде до смерті.

Симптоматика захворювання

Хронічний період протікає в середньому до 3 років, поодинокі випадки – 10 років. За цей час хворий може не підозрювати наявність недуги. Рідко надають значення ненав'язливим симптомам, таким як втома, зниження працездатності, відчуття повного живота. Під час огляду виявляється збільшення розміру селезінки та підвищений рівень гранулоцитів.

На ранніх стадіях ХМЛ може спостерігатись зниження гемоглобіну в крові. Утворюється нормохромна анемія. Печінка при хронічному мієлолейкозі збільшується, як і селезінка. Відбувається укрупнення еритроцитів. У разі відсутності лікарського контролю, хвороба прискорює свій розвиток. Про перехід у фазу погіршення може свідчити або аналізи, або загальний станпацієнта. Хворі швидко втомлюються, страждають від частих запаморочень, частішають кровотечі, які важко зупинити.

Лікування на пізніх стадіях не знижує рівень лейкоцитів. Спостерігається поява бластних клітин, відбувається зміна їх функцій (характерне явище злоякісної пухлини). У хворих на ХМЛ знижується або повністю відсутній апетит.

Діагностичні заходи

Фахівець проводить ретельний огляд пацієнта та записує анамнез в історію хвороби. Далі лікар призначає проведення клінічних аналізів та інші дослідження крові. Першим показником є ​​підвищення гранулоцитів. Для більш точного діагнозу проводять забір невеликої кількості кісткового мозку та проводять дослідження на гістологію.

Остаточну точку в діагнозі ставить дослідження полімеразної ланцюгової реакції із зворотною транскрипцією на присутність філадельфійської хромосоми.

Хронічний мієлолейкоз можна переплутати з дифузним мієлосклерозом. Для точного визначення проводять рентгенографічне обстеження, наявність або відсутність ділянок склерозу на плоских кістках.

Як лікують мієлолейкоз?

Лікування хронічного мієлолейкозу проводять такими способами:

• Пересаджування кісткового мозку.
• опромінення.
• Хіміотерапія.
• Резекція селезінки.
• Видалення лейкоцитів із крові.

Хіміотерапію проводять такими препаратами як: Спрайсел, Мієлосана, Глівек та ін. ефективним методомвважається пересадка кісткового мозку. Після процедури пересадки хворий має бути у стаціонарі під наглядом лікарів, т.к. така операція знищує весь імунітет людини. Через деякий час настає повне одужання.

Хіміотерапію часто доповнюють опроміненням, якщо та не має потрібного ефекту. Гамма-випромінювання впливають на область, де розташовується хвора селезінка. Ці промені запобігають зростанню клітин, що аномально розвиваються.

У разі неможливості відновити функцію селезінки проводять її резекцію в період бластного кризу. Після операції загальний розвиток патології сповільнюється, лікування медикаментами посилює ефективність.

Процедура лейкаферезу проводитися при максимально підвищеному рівнілейкоцитів. Процедура схожа на плазмаферез. За допомогою спеціального апарату з крові забираються усі лейкоцити.

Тривалість життя при хронічному мієлолейкозі

Основна кількість хворих помирає на другій чи третій стадії хвороби. Приблизно 8-12% помирають після виявлення хронічного мієлолейкозу першого року. Після фінальної стадії виживання становить 5-7 місяців. У разі позитивного результату після термінальної стадіїхворий може протриматись близько року.

За статистикою середня довжина життя хворих на ХМЛ за відсутності потрібного лікування 2-4 роки. Використання у лікуванні цитостатиків продовжує життя до 4-6 років. Пересадка кісткового мозку продовжує життя набагато більше за інші способи лікування.

Хронічний мієлолейкоз (хронічний мієлоїдний лейкоз) - гематобластоз, що утворюється з клітин ранніх попередниць мієлопоезу, що диференціюються до зрілих форм, морфологічним субстратом якого є дозріваючі гранулоцити (нейтрофіли).

Етіологія та патогенез

Етіологія та патогенез відповідають таким для всіх гематобластозів. У своєму розвитку хвороба послідовно проходить моноклонову (доброякісну) та поліклонову (злоякісну) стадії. Причому безмежна пухлинна прогресія розвивається переважно у гранулоцитарному паростку кровотворення, а іноді (рідко) поєднується із збільшеною генерацією мегакаріоцитів.

У більшості хворих (95%) у клітинах-попередницях гранулопоезу, у гранулоцитах, моноцитах, а також еритрокаріоцитах та мегакаріоцитах виявляється аномальна філадельфійська хромосома (Ph-хромосома), що несе реципрокну транслокацію2t. Характерною є її відсутність у лімфоцитах.

На прикладі хронічного мієлоїдного лейкозу вперше було показано зв'язок злоякісного захворювання з конкретною генетичною аномалією. У випадку даного захворюваннятакою характерною аномалією є хромосомна транслокація, яка проявляється присутністю в каріотипі так званої філадельфійської хромосоми, яка була описана дослідниками П. Ноуеллом (Пенсільванський університет) і Д. Хангерфордом (Онкологічний центр Фокса Чейза) у 1960 році в Філа.

При цій транслокації, ділянки 9-ї та 22-ї хромосом змінюються місцями. В результаті фрагмент гена BCR з хромосоми 22 і ген ABL з хромосоми 9 об'єднуються в аномальний злитий ген BCR-ABL. Продуктами цього аномального злитого гена можуть бути білки з молекулярною масою 210 (p210) або, рідше, 185 кДа (p185). Оскільки в нормі білок ABL містить тирозинкіназний домен і керує виробленням ферменту тирозинкінази, то продукт мутантного гена також є тирозинкіназою, але неправильною.

Білок BCR-ABL взаємодіє з однією із субодиниць клітинного рецептора до інтерлейкіну 3. Транскрипція гена BCR-ABL відбувається безперервно і не потребує активації іншими білками. BCR-ABL активує сигнальний каскад, що контролює клітинний цикл, прискорюючи поділ клітин. Більш того, білок BCR-ABL пригнічує репарацію ДНК, викликаючи нестійкість геному і роблячи клітину більш сприйнятливою до подальших генетичних аномалій.

Активність BCR-ABL – патофізіологічна причина хронічного мієлолейкозу. Продукція BCR-ABL-залежної тирозинкінази відіграє ключову роль у лейкозному переродженні клітин. Постійна висока тирозинкіназна активність призводить до нестримного розмноження клітин, блокування їх запрограмованого старіння та загибелі, збільшення виходу лейкозних клітин з кісткового мозку до крові.

У міру вивчення природи білка BCR-ABL та його тирозинкіназної активності була розроблена таргетна (цільова) терапія, що дозволяє специфічно інгібувати цю активність. Інгібітори тирозинкіназ можуть сприяти повній ремісії хвороби, що ще раз підтверджує провідну роль BCR-ABL у розвитку захворювання.

На відміну від гострого мієлоїдного лейкозу, при хронічному мієлоїдному лейкозі утворюються зрілі білі кров'яні клітини та тромбоцити, які повністю виконують свої функції. Це важлива відмінністьвід гострого лейкозу пояснює менш тяжкий початковий перебіг хронічного мієлоїдного лейкозу.

Безпосередня причина, що спричиняє транслокацію BCR-ABL, практично не відома. Вплив будь-яких шкідливих екологічних факторів, спадковості або харчових речовинна підвищення частоти захворювання не виявлено.

Частина пацієнтів причиною такої мутації є вплив дуже високих доз радіації. Цей ефект найбільш докладно вивчений у японців, які пережили ядерне бомбардування у період Другої світової війни. У людей, що вижили після ядерного бомбардування, було виявлено підвищення частоти захворювання в 30-50 разів, причому пік захворюваності відзначався в строки від 5 до 12 років після променевого впливу. Невелике підвищення ризику має також у деяких пацієнтів, які отримали високі дози променевої терапії для лікування інших видів раку.

Передбачається, що здебільшого причиною хронічного мієлоїдного лейкозу може бути внутрішня генетична нестабільність.

Симптоми та діагностика

Клініко-гематологічна картина захворювання включає розгорнуту (доброякісну) та термінальну (злоякісну) стадії.

Початковий період хвороби

Початковий період захворювання протікає безсимптомно. Хронічний мієлолейкоз можна запідозрити за наявності нейтрофільного лейкоцитозу (до 15х10 9 /л) зі зсувом до одиничних мієлоцитів та метамієлоцитів, що, як правило, пов'язане з помірним збільшенням селезінки, що виявляється при ультразвуковому дослідженні. Селезінка в цих випадках зазвичай не пальпується. Рання діагностика захворювання можлива виявлення Ph-хромосоми. Клінічна маніфестація захворювання настає в період генералізації пухлини кісткового мозку з мієлоїдною проліферацією в інші органи.

Розгорнута стадія хвороби

У розгорнуту стадію хвороби спостерігаються загальні симптоми, зумовлені інтоксикацією: пітливість, загальна слабкість, субфебрильна лихоманка, задишка при ходьбі, швидка стомлюваність, поступове зниження маси тіла З проявами мієлопроліферативного синдрому пов'язані болі в кістках, відчуття тяжкості та болі в правому та лівому підребер'ях.

Збільшення печінки та особливо селезінки є характерними ознаками хронічного мієлолейкозу. Спленомегалія спостерігається у 95% хворих та, як правило, корелює з прогресуванням лейкоцитозу. Поступово селезінка стає щільною, безболісною, край її закруглений, у ньому чітко визначається інцизура. Гіперурикемічний синдром розвивається внаслідок підвищеного розпаду пухлинних клітин та характеризується високим вмістом у крові сечової кислоти та формуванням конкрементів у нирках.

Високий лейкоцитоз (більше 300х109/л) може бути причиною лейкостазу та порушень кровообігу в головному мозку, а також у стінках шлунково-кишкового тракту, що нерідко ускладнюється кровотечами та ДВС-синдромом. Лімфатичні вузли у період, зазвичай, не змінені. Іноді зустрічається їхнє помірне збільшення (до 1 см).

У периферичній крові у розгорнутій стадії виявляється високий (до 50х10 9 /л і більше) нейтрофільний лейкоцитоз зі зсувом лейкоцитарної формули до поодиноких промієлоцитів та метамієлоцитів. Характерно наявність базофілії або еозинофілії, а іноді базофільно-еозинофільної асоціації, у 25-30% хворих виявляється тромбоцитоз (до 2000х109/л), а також поодинокі еритрокаріоцити. Анемія не є характерною для цієї стадії, вміст гемоглобіну не менше 100 г/л.

Пунктат кісткового мозку в розгорнуту стадію багатий на клітинні елементи. Зміни в мієлограмі характеризуються заміщенням нормального мієлопоезу патологічним гранулоцитарним клоном, у результаті співвідношення лейкоцити/еритроцити зростає до 20/1. Відзначається також гіперплазія мегакаріоцитарного паростка, ступінь якої корелює з тромбоцитозом у периферичній крові.

Гістологічна картина трепанобіоптату характеризується вираженим розсмоктуванням кісткової тканини. Жирові клітини витіснені гранулоцитами. Кістково-мозкові порожнини заповнені елементами гранулоцитарного ряду на різних стадіях дозрівання з великою кількістю нейтрофілів. Еритропоез збережений. Мегакаріоцитарний паросток гіперплазований.

При цитохімічному аналізі виявляється значне падіння активності лужної фосфатази у зрілих нейтрофілах, що є характерною ознакою хронічного мієлолейкозу. Активність мієлопероксидази знижена як у зрілих нейтрофілах, так і в промієлоцитах та мієлоцитах.

У пунктаті селезінки виявляється проліферація мієлоїдних клітин. При цитогенетичному аналізі у 95-96% випадків виявляється аномальна Ph-хромосома – t(22;9).

Термінальна стадія хвороби

Трансформація розгорнутої стадії хвороби на термінальну стадію відбувається поступово, особливо в хворих, які отримують цитостатичну терапію. У хворих розвивається тотальна мієлоїдна проліферація кісткового мозку, печінки, селезінки, лімфовузлів та інших органів та тканин. Спостерігається стійка пропасниця, прогресує загальна слабкість, знижується маса тіла. Виявляється подальше збільшення печінки та у більш швидкому темпі- селезінки, а також периферичних лімфатичних вузлів.

Характерною ознакою термінальної стадії є виникнення лейкемідів у шкірі, які здатні метастазувати як по шкірі, так і до інших органів. Лейкеміди мають коричневе або рожеве забарвлення, злегка піднімаються над шкірою, мають щільну консистенцію, безболісні при пальпації.

У периферичній крові у термінальній стадії виявляються анемія, тромбоцитопенія, іноді – лейкоцитопенія. Ці зміни є достовірними "маркерами" настання термінального періоду. Нерідко спостерігається значна базофілія, представлена ​​як зрілими, і молодими формами (до бластів). Закономірним проявом термінальної стадії є прогресуюче наростання у крові відсотка бластних форм. Цьому процесу часто передує омолодження лейкоцитарної формули — зростає відсоток промієлоцитів і метамієлоцитів.

Бластний криз

Значна активація процесу мієлоїдної проліферації призводить до виникнення бластних кризів, які слід розцінювати як клініко-гематологічне погіршення перебігу термінальної стадії. Ранньою ознакою наступного бластного кризу є формування резистентності до цитостатичної терапії.

Клінічно бластний криз характеризується сильними болями в кістках та суглобах, високою лихоманкоюбез ознак інфекції, геморагічний синдром (шкірні прояви, різні кровотечі), збільшення лімфовузлів з осередками саркомного росту, які також можуть розвиватися в будь-яких органах і супроводжуються порушенням їх функції. Відзначається прогресуюче схуднення, швидке збільшення селезінки, у якій нерідко виникають осередки інфарктів. При цьому орган стає різко болючим при пальпації, над ним може вислуховуватись шум тертя очеревини. Тяжкість перебігу кризу посилюється інфекціями, що пов'язано з падінням фагоцитарної активності нейтрофілів, рівня лізоциму та β-лізинів у сироватці крові.

Гемограма в періоді бластного кризу характеризується значним збільшенням промієлоцитів — більше 10%, мієлобластів — до 60% і вище, серед яких можуть бути лімфобласти (30%) та мегакаріобласти (10%), які можуть надходити в кров і з їхньої селезінкової фракції. .

У процесі бластного кризу основна маса клітин мієлограми представлена ​​різними формами бластів: переважно мієлобластами, або лімфобластами, або мієломонобластами, або монобластами, еритробластами, мегакаріобластами. Конкретна гематологічна форма бластного кризу встановлюється за допомогою цитохімічного та цитогенетичного аналізу. Виділяють три варіанти бластного кризу: мієлобластний, еритробластний та лімфобластний.

Диференційна діагностика

Диференціальний діагнозхронічного мієлолейкозу проводиться насамперед із лейкемоїдними реакціями мієлоїдного типу та з сублейкемічним мієлозом.

Лейкемоїдні реакції мієлоїдного типу зустрічаються при туберкульозі, сепсисі, лікарських інтоксикаціях, злоякісних пухлинах з метастазами у кістковий мозок, крупозній пневмонії. У гемограмі виявляється лейкоцитоз різного ступеня зі зсувом нейтрофільного ряду до поодиноких промієлоцитів та мієлоцитів. На відміну від хронічного мієлолейкозу відзначається відсутність базофільно-еозинофільної асоціації та лейкозної бластемії.

У мієлограмі при лейкемоїдній реакції відсутня виражена проліферація клітин, а також патологічна бластна трансформація, при раку можуть виявлятися клітини злоякісної пухлини. Лейкемоїдні реакції протікають без вогнищ екстрамедулярного кровотворення та зникають після ліквідації причинного фактора.

Сублейкемічний мієлоз зустрічається в осіб старше 40 років, має варіанти доброякісної (хронічної) та злоякісної (гострої) течії. У більшості хворих виявляється виражена спленомегалія, у 50% – гепатомегалія. Можуть розвиватися синдром портальної гіпертонії, анемія, геморагічний синдром, інфекційні ускладнення.

У гемограмі при сублейкемічному мієлозі виявляється нейтрофільний лейкоцитоз - 20-30х10 9 /л, зі зсувом до мієлоцитів, іноді зустрічаються поодинокі мієлобласти, у 50% хворих - тромбоцитоз, у більшості хворих - нормохромна анемія, анізоцитоз. Активність лужної фосфатази, на відміну хворих на хронічний мієлолейкоз, у зрілих нейтрофілах не знижена.

Аспірація кісткового мозку утруднена. У мієлограмі збільшено відсоток незрілих форм нейтрофілів, при гістологічному дослідженні виявляється, на відміну від хронічного мієлолейкозу, масивне розростання кісткової тканини, зменшення об'єму та порожнин кісткового мозку, заповнених фіброзною тканиною. На рентгенограмі кісток (таз, хребці, трубчасті кістки) втрачено нормальну трабекулярну структуру, кортикальний шар потовщено, кісткові порожнини облітеровані. При хронічному мієлолейкозі ці зміни не виражені.

Прогноз та категорії ризику

Виділення в популяції хворих на хронічний мієлолейкоз груп з різними категоріямиризику має велике значення в оцінці подальшого перебігу захворювання, у виборі адекватної хіміотерапії та прогнозі її результатів.

Відповідно до сучасних досліджень найбільш значущими несприятливими прогностичними факторами (у періоді встановлення діагнозу) є:

1. вміст гемоглобіну в еритроцитах менше 100 г/л;
2. рівень бластемії та бластозу кісткового мозку вище 3%;
3. ступінь спленомегалії - на 5 і більше сантиметрів нижче краю реберної дуги;
4. еозинофілія у крові вище 4%.

До категорії низького ризику належать хворі, які не мають даних ознак, проміжного ризику - мають 1 - 2 фактори, високого ризику - 3 і більше. Середня тривалість життя хворих з низьким та проміжним ризиком становить 3 – 4 роки.

Основна причина смерті – бластний криз (90%), друга причина – швидке прогресування лейкозу. Повне одужання можливе лише в окремих хворих, яким було здійснено трансплантацію кісткового мозку.

Лікування

Мета сучасної терапії - максимальне пригнічення Ph-позитивного пухлинного клону та відновлення нормального кровотворення. Досягнення повної цитогенетичної відповіді та великої молекулярної відповіді – це ранні сприятливі прогностичні ознаки тривалого виживання без прогресування за умови продовження постійної терапії. Лікування може проводитись в амбулаторних умовах.

Вибір методів терапії визначається стадією захворювання та категорією прогностичного ризику. В даний час існує три методи лікування, які здатні покращити прогноз при хронічному мієлобластному лейкозі:

1. терапія інгібіторами тирозинкіназ (препарати таргетної терапії),
2. терапія інтерфероном-альфа,
3. трансплантація кісткового мозку від сумісного донора

До появи препаратів таргетної терапії первинним лікуванням була хіміотерапія такими препаратами як гідроксимочевина, бусульфан та цитарабін. Хіміотерапія у високих дозах також призначається для знищення клітин кісткового мозку перед майбутньою трансплантацією.

Терапія інгібіторами тирозинкінази

В даний час основним і найбільш ефективним методом лікування хронічного мієлобластного лейкозу є цілеспрямована (таргетна) терапія інгібіторами тирозинкінази, яка у більшості пацієнтів дозволяє досягти хорошого та тривалого контролю захворювання. Лікування інгібіторами тирозинкінази суттєво змінило прогноз цього тяжкого захворюванняпокращивши загальну виживання в кілька разів і уможлививши перспективу максимального придушення лейкозного клону.

Іматиніб (Глівек) - це новий тип протиракового препарату, який є молекулою, яка вбудовується в ділянку ABL-тирозинкінази і перериває безконтрольне розмноження лейкозних клітин. Препарат блокує (інгібує) фермент тирозинкіназу, що змушує стовбурові клітини проходити проліферацію у патогенні лейкоцити. В даний час, крім препарату Іматініб, використовуються ще два інші препарати з цієї групи: Дазатініб (Спрайсел) та Нілотініб (Тасігна).

Ефективність Іматинібу була багаторазово показана у низці міжнародних досліджень. Велике рандомізоване клінічне дослідження IRIS (International Radomized Study IFN + Ara - C vs Imatinib) показало, що при лікуванні Іматінібом хворих, які раніше не отримували терапію хронічного мієлобластного лейкозу, повна клініко-гематологічна ремісія досягається у 95% пацієнтів, повна цит %. Після 54 місяців спостереження у 93% хворих, які почали лікування Іматінібом у хронічній фазі, не було відзначено будь-яких ознак прогресування, а виживання становило 90%. 84% пацієнтів не мали ознак гематологічного або цитогенетичного рецидиву.

Іматиніб є препаратом першої лінії терапії хронічного мієлолейкозу та доступний російським пацієнтам для безкоштовного лікування в рамках програми пільгового лікарського забезпечення. Таргетна терапія Іматінібом призначається відразу після постановки діагнозу хронічного мієлобластного лейкозу. Ця терапевтична інновація призвела до швидкого та значного прогресу у лікуванні хвороби, а також до важливих змін у тактиці ведення хворих.

Прийом Іматинібу слід продовжувати, навіть якщо всі аналізи вказують на ремісію захворювання. Якщо хвороба резистентна до Іматинібу від початку лікування або якщо резистентність розвинулася під час прийому препарату, то лікар може розглянути можливість перевести пацієнта на інші ліки з групи препаратів таргетної терапії (Дазатініб, Нілотиніб) або перейти до інших методів лікування.

Терапія альфа-інтерфероном

У ранньому періоді (протягом 12 місяців після встановлення діагнозу) може бути призначена терапія препаратами альфа-інтерферону (α-інтерферон). Альфа-інтерферон призначається після попередньої нормалізації лейкоцитозу за допомогою гідроксимочевини. Використання альфа-інтерферону у разі успіху суттєво уповільнює розвиток хвороби.

У ході лікування доза альфа-інтерферону підвищується: 1 тиждень - 3 млн. МО на день, 2 тиждень - 5 млн. МО на день, в наступні дні дозу препарату поступово збільшують до максимально переносимої (6-10 млн. МО). Лікування тривале, з контролем гемограми (1 раз на тиждень), мієлограми (1 раз на півроку) та з цитогенетичними дослідженнями. У 86% хворих досягається повна гематологічна ремісія.

У групах хворих середнього та високого ризику монотерапія альфа-інтерфероном менш ефективна та потребує поєднання з цитостатиком (цитарабін, цитозар). Інтерферонотерапія термінальну стадію неефективна.

Лікування альфа-інтерфероном може супроводжуватися побічними діями: ознобом, лихоманкою, анорексією, які запобігають прийому парацетамолу. У пізні терміни лікування можливе формування депресії, порушення функцій печінки та нирок, алопеції. Вони коригуються зниженням дози препарату або його тимчасовим скасуванням.

Трансплантація кісткового мозку

Алогенна трансплантація кісткового мозку у розгорнутій хронічній стадії хвороби забезпечує розвиток повної клініко-гематологічної ремісії у 70% хворих віком до 50 років. У пацієнтів молодого віку в ранній період розгорнутої стадії за допомогою даного методу нерідко вдається досягти повного лікування.

Мета трансплантації кісткового мозку - повністю замінити хворий на кістковий мозок пацієнта на здоровий кістковий мозок, який не містить клітини з мутацією філадельфійської хромосоми. Високодозна хіміотерапія призначається перед трансплантацією кісткового мозку для того, щоб повністю знищити кровотворні клітини в кістковому мозку. Потім стовбурові клітини донора вводять у кров пацієнта. Пересаджені стовбурові клітини дають зростання новим, здоровим клітин крові.

До значних обмежень трансплантації кісткового мозку відносяться висока ймовірність ранньої летальності (20 - 40%) від ускладнень та відсутність гістосумісного донора (до 70%).

Лікування гідроксимочевиною або бусульфаном

Для лікування хворих, які не відповідають на інгібітори тирозинкінази, інтерферонотерапії та не є кандидатами для трансплантації, використовуються гідроксимочевина (гідреа) або бусульфан (мієлосан, мілеран).

Доза гідреа визначається вихідним лейкоцитозом: при рівні вище 100х109/л вона становить 50 мг/кг щодня всередину, при лейкоцитозі 40-100х109/л - 40 мг/кг, при числі лейкоцитів 5-15х109/л . При позитивному ефекті лікування лейкоцитоз знижується до 3-7х109/л, підтримуюча терапія здійснюється низькими дозами (10 мг/кг щодня) гідреа.

Мієлосан призначається при лейкоцитозі 30-50х109/л у дозі 2-4 мг/добу, при числі лейкоцитів 60-150х109/л - по 6 мг/добу, у випадках з лейкоцитозом вище 150х109/л - по 8 мг/добу . Загальна курсова доза становить 250-300 мг. У режимі підтримуючої терапії мієлосан використовують по 2-4 мг 1 раз на тиждень. При лікуванні нерідко розвиваються ускладнення: тривала мієлосупресія, легеневий та кістковомозковий фіброз, гіперпігментація.

Променева терапія

Променева терапія (опромінення селезінки) застосовується як первинне лікування хронічного мієлолейкозу, коли основним клінічним симптомом є спленомегалія, а число лейкоцитів у крові перевищує 100х109/л. Опромінення припиняють при зниженні лейкоцитозу до 7-10х109/л.

Хірургічне втручання

У деяких випадках є необхідність видалення селезінки як частина комплексного лікування хронічного мієлолейкозу. Спленектомія, як правило, є вимушеним заходом. Її здійснюють при розриві селезінки, при вираженому гіперспленізм з розвитком гемолітичної анемії та тромбоцитопенії, а також у випадках повторних інфарктів селезінки без явищ бластної трансформації у кістковому мозку.

Лікування в термінальну стадію хвороби

Лікування в термінальну стадію проводиться відповідно до варіантів бластних кризів. При мієлобластному та еритробластному варіантах кризи проводять таке ж лікування, як і при гострих мієлоїдних лейкозах. У хворих з лімфоїдним варіантом кризу застосовуються програми лікування гострого лімфобластного лейкозу, що містять преднізолон, вінкрістин, даунорубіцин, L-аспарагіназу.

Як підтримуючу терапію використовуються програми COAP (циклофосфан, вінкристин, цитарабін, преднізолон) з частотою 1 курс на 3 місяці та з постійним прийомом між курсами 6-меркаптопурину (щодня) та метотрексату (1 раз на тиждень). Трансплантація кісткового мозку у періоді бластного кризу неефективна.

Поряд із базисною терапією проводиться додаткове лікування, спрямоване насамперед на корекцію ускладнень: інфекційних ( антибактеріальні засоби), геморагічних (тромбоцитарна маса), анемічних (переливання еритроцитарної маси). Крім цього, широко використовуються дезінтоксикаційні та загальнозміцнюючі засоби.

Критерії ефективності лікування

Повна ремісія.Нормалізація клінічних проявів захворювання, рівень лейкоцитів не вище 9х109/л, нормальна лейкоцитарна формула, нормальний рівеньгемоглобіну та тромбоцитів. Клітини кісткового мозку з транслокацією t(9;22) при цитологічному дослідженні відсутні.

Часткова ремісія.Зникнення основних симптомів захворювання, помірна спленомегалія, рівень лейкоцитів більше 10х109/л, число тромбоцитів менше 350х109/л. При цитологічному дослідженні клітин кісткового мозку з транслокацією t(9;22) близько 35%, їх збільшення до 36-85% свідчить про мінімальну відповідь на лікування.

Відсутність ремісії.Спленомегалія, рівень лейкоцитів більше 20х109/л, кількість клітин у кістковому мозку з транслокацією t(9;22) більше 86%.

Види відповіді на терапію

1. Гематологічна відповідь характеризується початком нормалізації складу крові та зменшенням розмірів селезінки. Досягнення гематологічної відповіді є важливим, але воно не гарантує, що хвороба повністю контролюється.
2. Цитогенетична відповідь характеризується повним чи частковим зникненням транслокації (повна чи часткова відсутність філадельфійської хромосоми).
3. Молекулярна відповідь на лікування визначає рівень зникнення білка BCR-ABL.

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) - мієлопроліферативне хронічне захворювання, при якому спостерігається підвищене утворення гранулоцитів (переважно нейтрофілів, а також промієлоцитів, мієлоцитів, метамієлоцитів), які є субстратом пухлини. У більшості випадків закономірним результатом хвороби є бластний криз, що характеризується появою великої кількості бластних клітин, рефрак-терністю до терапії і закінчується летально.

Етіологія та патогенез. Причиною патологічного зростання клітин вважається мутація клітини-попередниці мієлопоезу (частково детермінована поліпотентна клітина). Це доводиться виявленням у хворих на ХМЛ специфічного маркера - патологічної Ph-хромосоми (філадельфійської) у клітинах мієлоїдного, еритроїдного, моноцитарного та тромбоцитарного паростків. Ph-хромосома є найчастішим клітинним маркером, що підтверджує походження всього патологічного клону клітин при ХМЛ від однієї материнської. Незважаючи на те, що лейкозними є всі три паростки кісткового мозку, у розгорнутій стадії ХМЛ спостерігається безмежне зростання, як правило, одного паростка - гранулоцитарного. Істотно підвищується у кістковому мозку продукція мегакаріоцитів, у периферичній крові – тромбоцитів.

У міру перебігу хвороби моноклонова стадія змінюється поліклоновою, що доводиться появою клітин з різним неправильним набором хромосом. У цьому вся проявляється закон пухлинної прогресії, якому підпорядковується даний лейкоз.

ХМЛ частіше спостерігається у дорослих віком 30-70 років; відзначається невелике переважання чоловіків. ХМЛ - найбільш поширений і всіх лейкозів, на нього припадає 20% гемобластозів у дорослих осіб.

Класифікація. Як зазначалося, захворювання закономірно проходить у своєму розвитку дві стадії - моноклонову та поліклонову. Цьому з ° ° вітають три стадії хронічного мієлолейкозу в клінічному отоложении.

Стадія I - початкова - мієлоїдна проліферація кісткового мо га + невеликі зміни в крові без явищ інтоксикації (у периферичній крові відзначається до 1-3% бластів). ^е

Стадія II - розгорнута - виражені клініко-гематологічні прояви (інтоксикація продуктами розпаду лейкозних клітин, повів

Е печінки та селезінки, мієлоїдна проліферація кісткового мозку + змі-нІ іЯ в крові). У периферичній крові до 10% бластів. 116 Стадія Ш - термінальна (відповідає розвитку поліклонової пухлини) - рефрактерність до цитостатичної терапії, що проводиться, виснаження, значне збільшення селезінки і печінки, дистрофічні змінивнутрішніх органів, виражені зміни крові (анемія, ломбопітопенія) Для термінальної стадії ХМЛ характерний розвиток

I званих бластних кризів - поява в периферичній крові й гасних клітин (до 30-90%), у зв'язку з чим захворювання набуває чер-и гострого лейкозу. Найчастіше в кістковому мозку і периферичній крові природний криз характеризується появою мієлобластів, проте можуть зустрітися і недиференційовані бластні клітини. При каріологічному дослідженні виявляється поліклоновість патологічних клітин. Одночасно відбувається значне пригнічення тромбоцитопоезу, розвивається геморагічний синдром. Зустрічається також лімфобластний варіант бластного кризу (у кістковому мозку та периферичній крові з'являється велика кількість лімфобластів).

Клінічна картина. Клінічні проявиХМЛ можуть виражатись великими синдромами.

Мієлопроліферативний синдром, в основі якого лежить мієлоїдна проліферація кісткового мозку, включає:

А) загальні симптоми, спричинені інтоксикацією, розростаннями лейкозних клітин у кістковому мозку, селезінці та печінці (потливість, слабкість, зниження маси тіла, тяжкість та біль у ділянці селезінки та печінки), оссалгії;

Б) збільшення печінки та селезінки;

В) лейкемічні інфільтрати у шкірі;

Г) характерні зміни в кістковому мозку та периферичній крові. Синдром, зумовлений ускладненнями:

А) геморагічний діатез (геморагії та тромбози внаслідок порушення прокоагулянтної та тромбоцитарної ланок гемостазу);

Б) гнійно-запальні (пневмонії, плеврити, бронхіти, гнійні ураження шкіри та підшкірної жирової клітковини), обумовлені різким зниженням активності імунітету;

В) сечокислий діатез (гіперурикемія внаслідок підвищеного розпаду гранулоцитів).

Різна вираженість синдромів різних стадіях хвороби обумовлює досить поліморфну ​​клінічну картину. Можна спостерігати хворих, які не пред'являють жодних скарг і цілком працездатних, і хворих з тяжкими ураженнями внутрішніх органів, виснажених, які повністю втратили працездатність.

На І етапі діагностичного пошуку у початковій стадії хвороби хворі можуть пред'являти скарг, і захворювання буде діагностовано наступних етапах. Скарги загального характеру (слабкість, пітливість, зниження маси тіла) можуть бути при різних захворюваннях, тому розглядати їх на I етапі як специфічні для ХМЛ не можна. Лише пізно, при виявленні інших симптомів, що вказують на ХМЛ, вони можуть бути інтерпретовані як вираз мієлопроліферативного син-

1тяжкість і біль у ділянці лівого і правого підреберій зазвичай пояснюється збільшенням селезінки та печінки. У поєднанні зі скаргами загального Pj*KTepa та болями в кістках вони можуть орієнтувати лікаря на мієлопро-дферативне захворювання.

У термінальній стадії хвороби частина скарг може бути зумовлена ​​виникненням ускладнень: гнійно-запальних, геморагічно діатезу, сечокислого діатезу. г°

На I етапі можна отримати відомості про зміни гемограми і гт лікування, що було раніше (цитостатичні препарати). Отже, якщо в поле зору лікаря потрапляє хворий, якому вже ставили діагн° ХМЛ, подальший діагностичний пошук значно спрощується. Але з'ясувати у хворих відомості про лікування і неефективність препаратів, що до цього моменту покращують загальний стан, що знижували кількість лейкоцитів. Така інформація дозволить припустити перехід у поліклонову (термінальну) стадію хвороби.

На ІІ етапі діагностичного пошуку можливе отримання відомостей, що дозволяють висловити припущення: 1) характер патологічного процесу, тобто. істоті самого захворювання; 2) про стадію захворювання; 3) про можливі ускладнення.

У розгорнутій та термінальній стадіях виявляються ознаки, що суттєво підтверджують припущення про ХМЛ: блідість шкірних покривів (зумовлена ​​наростаючою анемізацією), шкірні геморагії та інфільтрати (більш характерні для термінальної стадії ХМЛ). Істотною ознакою є спленомегалія (без збільшення лімфатичних вузлів), що поєднується зі збільшенням печінки, що при відповідних скаргах та анамнезі може бути розцінено як прояв мієлопроліферативного синдрому.

При розвитку ускладнень, наприклад, інфаркті селезінки, відзначається різка хворобливість її при пальпації, шум тертя очеревини над селезінкою. Поступово селезінка стає щільною (її маса становить 6-9 кг, спускається нижнім полюсом у малий таз).

Найбільш важливі дані для діагнозу ХМЛ отримують на III етапе діагностичного пошуку.

У I стадії хвороби в периферичній крові виявляють лейкоцитоз (понад 50 109/л з нейтрофілозом (гранулоцити всіх стадій дозрівання - міє-лоцити, юні, паличкоядерні), еозинофільно-базофільну асоціацію. Кількість тромбоцитів не змінена. кількість бластів - до 1-3%. Кістковий мозок багатий на клітинні елементи з переважанням елементів гранулоцитарного ряду.

У ІІ стадії кількість лейкоцитів становить 50-500 109/л, збільшено вміст незрілих форм (промієлоцити становлять 20-30%), бласти становлять до 10%, тромбоцити знижені або збільшені. У кістковому мозку відзначається виражена багатоклітинність, у лейкограмі зсув ліворуч різко виражений, збільшено вміст промієлоцитів, бластів – близько 10 %

У III стадії кількість лейкоцитів невелика (до 50 109/л), багато незрілих форм, бласти становлять понад 10 %, у тому числі зустрічаються потворні форми. Кількість тромбоцитів знижено. У кістковому мозку вміст бластів збільшено, еритропоез та тромбоцитопоез пригнічені.

Функціональні властивості лейкоцитів та вміст у них ферменто змінені: знижена активність лужної фосфатази нейтрофілів, нару- шена здатність до фагоцитозу. При пункції збільшеної селезінки|У1Х розгорнутої стадії хвороби виявляється переважання мієлоїд клітин (що в нормі ніколи не зустрічається). й.

Даний етап виявляється вирішальним в ідентифікації бластного Р _ за: наростання кількості бластних клітин у кістковому мозку та перифер

0й крові (сумарна кількість бластів і промієлоцитів дорівнює 20% с1С?лі тоді як поза бластного кризу ця кількість зазвичай не перевищує 10-15%)-

Сиінтиграфія кісток допомагає виявити збільшення плацдарму кро-творіння (дослідження проводять при неясному діагнозі; воно не є обов'язковим для всіх хворих на ХМЛ).

Діагностика. Виявлення ХМЛ у розгорнутій стадії хвороби не представляє труднощів і ґрунтується на характерних даних аналізу крові, З ультатах дослідження кісткового мозку, збільшенні печінки та селезінки. ^ Діагностичними критеріямиЗахворювання є: . лейкоцитоз понад 20-109/л;

Поява в лейкоцитарній формулі проліферуючих форм (мієлобласти та промієлоцити) та дозріваючих гранулоцитів (мієлоцити, ме-

Тамієлоцити);

Мієлоїдна проліферація кісткового мозку (за даними мієлограми

І трепанобіопсії);

Зниження активності лужної фосфатази нейтрофілів (менше

Виявлення Ph-хромосоми у кровотворних клітинах;

Розширення «плацдарму» кровотворення (за даними сцинтиграфії

Збільшення розмірів селезінки та печінки. Диференційна діагностика. ХМЛ слід диференціювати від так

Називаються лейкемоїдних реакцій, які можуть виникати при низці захворювань (туберкульоз, рак, різні інфекції, ниркова недостатність та ін.). За визначенням А.І. Воробйова, лейкемоїдна реакція - це «зміни в крові та органах кровотворення, що нагадують лейкози та інші пухлини кровотворної системи, але не трансформуються в ту пухлину, на яку вони схожі». При лейкемоїдній реакції спостерігається високий лейкоцитоз, у периферичній крові з'являються незрілі нейтрофіли, проте базофільно-еозинофільна асоціація не виявляється. Диференціальний діагноз ґрунтується на виявленні основного захворювання (рак, туберкульоз та ін.), а також на підвищенні активності лужної фосфатази нейтрофілів (замість її зниження при ХМЛ). При стернальній пункції для лейкемоїдної реакції характерне збільшення вмісту мієлоцитів, проте Ph-хромосома ніколи не виявляється.

Лікування. Основне завдання лікування будь-якого гемобластозу (у тому числі ХМЛ) - ліквідація або придушення росту патологічного клону клітин. Однак стосовно хронічних лейкозів це не означає, що будь-якого хворого, у якого виявляється захворювання системи крові, відразу ж потрібно активно лікувати цитостатичними препаратами, що пригнічують пухлинний ріст.

У початковій стадії хвороби (при хорошому самопочутті, але незмінних змін у периферичній крові та кістковому мозку) необхідні ми загальнозміцнююча терапія, правильне харчування, дотримання режиму

руда і відпочинку (дуже важливо уникати інсоляції). Хворий має перебувати під наглядом лікаря; періодично (1 раз на 3-6 місяців) необхідно досліджувати периферичну кров.

При появі симптомів прогресування хвороби необхідно розводити цитостатичну терапію, при цьому обсяг такого лікування залежить від стадії захворювання. При появі виразних симптомів пухлинного зростання (збільшення розмірів селезінки, печінки, а також підвищення

Кількості лейкоцитів у порівнянні з попереднім періодом бот ні) проводять так звану первинно-стримуючу терапію. Звичайне лікування починають при вмісті лейкоцитів 50-70-109/л. Амбулатоп ° застосовують гідроксимочевину (гідреа) у невисоких дозах (при обов'язковому гематологічному контролі); після досягнення клінічної та/і гематологічної ремісії вирішується питання про підтримуючу терапію

У розгорнутій стадії хвороби обсяг хіміотерапії залежить «групи ризику», яка визначається наявністю несприятливих ознак- °Т

1) лейкоцитоз більше 200109/л, бластів більше 3%, сума бластів та пп0 мієлоцитів у крові більше 20%, кількість базофілів у крові більше 10%”

2) зниження гемоглобіну до рівня менше 90 г/л;

3) тромбоцитоз більше 500 109/л або тромбоцитопенію менше 100 109/л-

4) спленомегалія (селезінка пальпується на 10 см нижче реберної дуги і більше);

5) гепатомегалія (печінка пальпується на 5 см нижче реберної дуги та більше).

Низький ризик – наявність однієї ознаки; проміжний ризик – наявність 2-3 ознак; високий ризик- Наявність 4 ознак і більше. При низькому та проміжному ризику спочатку показано монохіміотерапію при високому ризику з самого початку рекомендується поліхіміотерапія.

У розгорнутій стадії проводиться курсова хіміотерапія. Використовують гідреа, але у великих дозах (щодня 2-3 прийоми) під гематологічним контролем: при зниженні кількості лейкоцитів та тромбоцитів дозу препарату зменшують, а при вмісті лейкоцитів 10-20 109/л та тромбоцитів 100-109/л. Якщо раніше ефективні препарати не роблять дії протягом 3-4 тижнів, слід провести курс лікування іншим цитостатиком. Так, якщо гідреа виявляється неефективною, то призначають мієлосан (бусульфан, мілеран), мієлобромол.

Після курсової хіміотерапії проводиться підтримуюча терапія за схемою, наближеною до схеми первинно-стримуючої терапії. Застосовують препарати, що мали терапевтичний ефект при курсовій хіміотерапії.

Поліхіміотерапія проводиться курсами за високого ступеня ризику, а також у термінальній стадії ХМЛ; при бластному кризі – в обсязі, що відповідає терапії при ОЛ. Використовують препарати, які мають цитостатичну дію на проліферуючі елементи (цитозар, мето-трексат, вінкристин, протипухлинний антибіотик рубоміцину гідрохлорид). Курси поліхіміотерапії короткі (5-14 днів із перервами у 7-10 днів).

В даний час з'явилися принципово нові методи лікування ХМЛ - цитокін а-інтерферон (а-ІФН). Справа в тому, що в процесі мієлоїдної проліферації мегакаріоцити і тромбоцити виділяють велику кількість ростових факторів, які самі по собі сприяють подальшій проліферації мутантних поліпотентних і олігопотентних стовбурових клітин, а крім того, і стромальних клітин. Все це веде до подальшого прогресування хвороби, а також розвитку фіброзних і змін у кістковому мозку. Тим часом доведено, що а-ІФН за своєю хімічною будовою та функціональними властивостями є антагоніст ростових факторів; він виділяє субстанції, які гальмують стимулюючу дію мегакаріоцитів на кровотворення і мають антипро- феративну активність по відношенню до родоначальних клітин кровотворення; крім того, а-ІФН стимулює протипухлинний імун ^ Отже, створюються умови для збереження нормального крові

Ія, при цьому а-ІФН не має цитостатичну дію, що яв-РеНтсЯ "вельми привабливою властивістю, так як відсутня депресив-ляє вплив на нормальні клітини кісткового мозку. Н° На практиці використовують рекомбінантний а-ІФН - реаферон, або

Тпон «А», який вводиться внутрішньом'язово або підшкірно в дозах йН 2 до 9 МІ/м2 на день (за даними різних авторів) протягом 2-6 міс /f МІ = 1 ° 00 ° ° 0 ОД)" дозволяє домогтися гематологічної реміс -

І в багатьох хворих. При лікуванні цим препаратом можлива поява "типпоподібного" синдрому - підвищення температури, головний біль, "омота в м'язах, загальне погане самопочуття, проте прийом парацетамолу ^ бенкетує ці явища.

Інтрон «А» іноді комбінують з цитостатичним препаратом – гідреа або цитозин-арабінозидом (цитозаром), що дозволяє покращити результати лікування; 5-річне виживання при лікуванні інтроном «А» 32-89 місяців (у 50% хворих), тоді як при лікуванні мієлосаном цей показник дорівнює 44-48 місяців.

Дуже суттєво, що при лікуванні а-ІФН може наступити не тільки гематологічна, а й цитогенетична ремісія, коли в клітинах крові та кісткового мозку Ph-хромосома взагалі не визначається, що дозволяє говорити не так про ремісію, як про повне одужання від

В даний час основною «подією» у лікуванні ХМЛ є новий препарат – блокатор мутантної тирозинкінази (білок р210) – глівек (STI-571). Препарат призначають у дозі 400 мг/м2 протягом 28 днів. При бластному кризі ХМЛ доза становить 600 мг/м2-добу. Застосування препарату призводить до повної ремісії захворювання без ерадикації клону пухлини. В даний час глівек є препаратом вибору при ХМЛ.

При значному збільшенні селезінки іноді здійснюють опромінення рентгенівськими променямищо призводить до зменшення її розмірів.

При гнійно-запальних ускладненнях проводять антибіотикотерапію.

Гемотрансфузії при ХМЛ показані при вираженому анемічному синдромі, який не піддається цитостатичній терапії, або лікуванню препаратами заліза при залізодефіцитному її походженні. Хворих на ХМЛ ставлять на диспансерний облік, проводять періодичні огляди з обов'язковим гематологічним контролем.

Прогноз. Тривалість життя хворих на ХМЛ у середньому становить 3-5 років, у деяких хворих досягає 7-8 років. Тривалість життя після бластного кризу рідко перевищує 12 місяців. Використання інтрану А суттєво змінює прогноз захворювання на краще.

Профілактика. Мір попередження ХМЛ не існує, у зв'язку з чим можна говорити лише про вторинної профілактикихвороби, яка полягає у попередженні загострень хвороби (підтримуюча терапія, виключення інсоляції, простудних захворюваньта ін.).

Еритремія ( справжня поліцитемія, хвороба Вакеза)

Еритремія (ЕР) є мієлопроліферативним захворюванням, хро-

Ическим, доброякісно поточним лейкозом, у якому спостерігається

Підвищена освіта еритроцитів, а також нейтрофільних лейкоци-

Ов та тромбоцитів. Джерело пухлинного росту - клітина-поперед-

Ца мієлопоезу.

Захворюваність на еритремію становить близько 0,6 на 10 000 населення. Так само часто хворіють як чоловіки, так і жінки. Еритремія є хворобою осіб похилого віку: середній вік хворих 55-60 років, проте захворювання можливе у будь-якому віці.

Етіологія. Причини розвитку захворювання невідомі.

Патогенез. В основі еритреміі лежить пухлинна клональна проліферація всіх трьох паростків кровотворення – червоного, гранулоцитарного та мегакаріоцитарного, проте домінує зростання червоного паростка. У зв'язку з цим основним субстратом пухлини є еритроцити, що дозрівають у надмірній кількості. З'являються осередки мієлоїдного кровотворення в селезінці та печінці (чого ніколи не буває в нормі). Збільшена кількість еритроцитів та тромбоцитів у периферичній крові знижує швидкість кровотоку, підвищує в'язкість та згортання крові, що зумовлює появу низки клінічних симптомів.

Класифікація. Враховують стадію перебігу хвороби, залучення до патологічний процесселезінки та подальшу трансформацію еритремії в інші захворювання системи крові.

Стадія I – початкова: вміст гемоглобіну на верхній межі норми, невелике збільшення маси циркулюючих еритроцитів, селезінка збільшена незначно (за рахунок переповнення кров'ю) або без змін. АТ нормальний або злегка підвищений, відзначається осередкова гіперплазія кісткового мозку в трепанаті з клубової кістки. Тривалість І стадії може перевищувати 5 років.

Стадія II – розгорнута: фаза А – без мієлоїдної метаплазії селезінки (простий варіант плетори без спленомегалії). Тотальна триросткова гіперплазія кісткового мозку. Відсутність екстрамедулярного гемопоезу; фаза Б - з мієлоїдною метаплазією селезінки. Великий мієлопроліферативний синдром: панцитоз у периферичній крові, в кістковому мозку є панмієлоз з осередковим мієлофіброзом або без нього, мієло-ідна метаплазія селезінки з фіброзом або без нього.

Стадія III – термінальна: переродження доброякісної пухлини на злоякісну (мієлофіброз з анемізацією, хронічний мієло-лейкоз, гострий лейкоз). Мієлофіброз розвивається практично у всіх хворих більше 10-15 років; він відбиває природну еволюцію хвороби. Ознакою мієлофіброзу є цитопенія (анемія, тромбоцитопенія, рідше – лейкопенія). Розвиток хронічного мієлолейкозу проявляється на ^ розставанням лейкоцитозу, збільшенням (або появою) у периферичній крові мієлоцитів, промієлоцитів, а також виявленням у клітинах крові та кісткового мозку Ph-хромосоми.

Гострий лейкоз розвивається зазвичай у хворих, лікованих цитостатика-ми та радіоактивним фосфором.

Анемія у хворих на еритремію може бути пов'язана з частими кровопусканнями, підвищеним депонуванням еритроцитів, а також їх гемолізом.

Клінічна картина. Еритремія проявляється двома великими синдромами.

Плеторичний синдром обумовлений збільшеним вмістом еритроцитів, а також лейкоцитів та тромбоцитів (плетора – повнокров'я). Цей синдром зумовлений: 1) появою суб'єктивних симптомів; 2) порушеннями серцево-судинної системи; 3) змінами лабораторних показників.

1. До суб'єктивних симптомів плеторичного синдрому відносяться головні болі, запаморочення, погіршення зору, стенокардія, свербіж шкіри, еритромелолгія (раптове виникнення гіперемії з си-

Нюшним відтінком шкіри пальців рук, що супроводжується різкими болямиі печінням), можливі відчуття оніміння та мерзлякуватість кінцівок.

2. Порушення серцево-судинної системи проявляються у зміні забарвлення шкірних покривів та видимих ​​слизових оболонок на кшталт еритро-ццанозу, особливості забарвлення слизової оболонки у місці переходу м'якого піднебіння у тверде (симптом Купермана), АГ, розвитку тромбозу, рідше кровоточивості. Крім тромбозів, можливі набряки гомілок та еритромелолгія. Порушення кровообігу в артеріальній системі можуть призводити до тяжких ускладнень: гострий інфарктміокарда, інсультів, порушення зору, тромбоз ниркових артерій.

3. Зміни лабораторних показників: збільшення вмісту гемоглобіну та еритроцитів, підвищення показників гематокрі-та та в'язкості крові, помірний лейкоцитоз зі зсувом лейкоцитарної формули вліво, тромбоцитоз, різке уповільнення ШОЕ.

Мієлопроліферативний синдром обумовлений гіперплазією всіх трьох паростків кровотворення в кістковому мозку та екстрамедулярно. Він включає: 1) суб'єктивні симптоми; 2) спленомегалію та (або) гепатомегалію; 3) зміни лабораторних показників.

1. Суб'єктивні симптоми: слабкість, пітливість, підвищення температури тіла, болі в кістках, тяжкість або біль у лівому підребер'ї (внаслідок

спленомегалії).

2. Спленомегалія пояснюється не тільки мієлоїдною метаплазією органу (поява вогнищ екстрамедулярного кровотворення), а й застою крові. Рідше спостерігається збільшення печінки.

3. Серед лабораторних показників найбільше діагностичне значення мають відхилення від фізіологічної норми у периферичній крові: панцитоз, частіше зі зсувом лейкоцитарної формули вліво; при трепанобіопсії виявляється триросткова гіперплазія кісткового мозку, в пункті селезінки - осередки мієлоїдної метаплазії органу.

Різна вираженість синдромів на різних стадіях хвороби обумовлює надзвичайну варіабельність. клінічної картини. Можна спостерігати хворих з безперечною еритремією, що майже не пред'являють скарг і повністю працездатних, і хворих з тяжким ураженням внутрішніх органів, які потребують проведення терапії і втратили працездатність.

На І етапі діагностичного пошуку на початковій стадії захворювання хворі можуть пред'являти жодних скарг. У міру прогресування хвороби скарги пов'язані з наявністю та вираженістю плетори та мієло-проліферативного процесу. Найбільш часті скарги «плеторичного» характеру, зумовлені підвищеним кровонаповненням судин та функціональними нейросудинними розладами (головний біль, еритроменалгія, порушення зору тощо). Вся ця симптоматика може бути пов'язана з іншими захворюваннями, що необхідно з'ясувати при подальшому обстеженні хворого.

Скарги, зумовлені наявністю мієлопроліферативного синдрому (потівливість, тяжкість у лівому підребер'ї, біль у кістках, підвищення температури тіла) також неспецифічні для еритреміі. Досить характерний свербіж шкіри, який з'являється після прийому водних процедур. Цей симптом спостерігається у 55% ​​хворих на розгорнутій стадії і пояснюється гіперпродукцією базофілів та гістамінемією. Аналогічна природа кропив'янки, що спостерігається у 5-7% хворих.

Перелічені симптоми мають значення визначення стадії еритреміі: зазвичай вони свідчать про перехід хвороби в розгорнуту

Або термінальну стадію з розвитком мієлофіброзу як найчастішого результату еритреміі.

У анамнезі хворих може бути такі ускладнення захворювання, як інсульти, інфаркти міокарда. Іноді хвороба дебютує саме цими ускладненнями, а справжня причинаїх розвитку – еритремія – виявляється при обстеженні хворого з приводу інсульту чи інфаркту міокарда

Вказівки на лікування радіоактивним фосфором, цитостатиками або кровопусканнями можуть навести на думку про наявність будь-якого пухлинного захворювання крові. Зменшення симптоматики плеторичного синдрому і натомість лікування зазначеними засобами дозволяє припустити еритремію.

На ІІ етапі діагностичного пошуку можна виявити виразні симптоми лише у ІІ (розгорнутій) стадії хвороби. Виявляють переважно ознаки плеторичного синдрому: еритроціаноз, ін'єктовані судини кон'юнктиви («кролячі очі»), чітка колірна межа у місці переходу твердого піднебіння в м'яке. Можна виявити симптоми еритро-мелалгії: набряк кінчиків пальців, стоп, нижньої третини гомілки, що супроводжується локальною гіперемією та різким печінням.

При дослідженні серцево-судинної системи діагностують АГ та збільшення лівого шлуночка, у розгорнутій стадії хвороби – «строкаті ноги» (зміна забарвлення шкірних покривів гомілок, переважно дистальної їх частини) у вигляді ділянок пігментації різної інтенсивності, обумовлених порушенням венозного кровообігу.

При пальпації живота можна виявити збільшення селезінки, що одна із характерних ознак хвороби. Збільшення селезінки може бути зумовлене: 1) підвищеним депонуванням елементів крові; 2) «робочою» гіпертрофією внаслідок збільшення її секвеструючої функції; 3) екстрамедулярним кровотворенням (мієлоїдна метаплазія з переважанням еритропоезу). Ці причини часто поєднуються. Збільшення печінки обумовлено аналогічними причинами, а також розвитком фіброзу та неспецифічного реактивного гепатиту. Слід мати на увазі, що гепатомегалія може спостерігатися при злоякісній пухлини печінки з розвитком вторинного еритроцитозу.

Ускладнення еритремія у вигляді тромбозів судин головного мозку виражаються поруч осередкових симптомів, що виявляються при дослідженні

Однак і на II етапі поставити остаточно діагноз еритремія не можна, так як багато її симптомів можуть бути при симптоматичних еритроцитозах. Крім того, такі симптоми, як АГ, спленомегалія та гепатомегалія, характерні для найрізноманітніших захворювань.

У зв'язку з цим III етап діагностичного пошуку набуває вирішального значення, оскільки дозволяє: а) поставити остаточний діагноз; б) уточнити стадію еритреміі; в) виявити ускладнення; г) здійснити контроль за лікуванням.

Аналіз периферичної крові виявляє еритроцитоз, збільшення вмісту гемоглобіну та показника гематокриту, що проте зустрічається і при симптоматичних еритроцитозах. Діагностичне значення має підвищення рівня гемоглобіну у поєднанні з еритроцитозом, лейкоцитозом та тромбоцитозом. При дослідженні лейкоцитарної формули виявляють зсув ліворуч до незрілих форм гранулоцитів. Якщо зміни в периферичній крові незначні або дані непереконливі (наприклад, еритроцитоз не поєднується з тромбоцитозом), необхідно провести дослідження кісткового мозку (трепанобіопсія). Наявність у трепанаті тоталь-442

Лой триросткової гіперплазії кісткового мозку з переважанням форм-Hbix елементів еритропоезу, заміщення жирової тканини червоним паростком кісткового мозку дають можливість поставити остаточний діагноз. Розширення «плацдарму» кровотворення виявляється також за допомогою радіонуклідного сканування кісток з 32Р. Гістохімічне дослідження виявляє підвищену активність лужної фосфатази нейтрофілів.

Ускладнення. Протягом еритреміі ускладнюють: 1) судинні тромбози (мозкових, коронарних, периферичних артерій); 2) геморагічний синдром: кровотечі після малих оперативних втручань (екстракція зуба), із судин травного тракту, гемороїдальних вузлівщо зумовлено поганою ретракцією кров'яного згустку внаслідок зміни функціональних властивостей тромбоцитів; 3) ендогенна урикемія та урі-козурія (внаслідок підвищеної загибелі клітин на ядерних передстадіях їх дозрівання), що проявляється симптомами сечокам'яної хвороби та подагричного артриту.

Результатами хвороби є ситуації, зазначені у III стадії перебігу хвороби (мієлофіброз, хронічний мієлолейкоз, гострий лейкоз, анемія).

Діагностика. Еритремію можна запідозрити в осіб із наявністю стійкого еритроцитозу у поєднанні з нейтрофільним лейкоцитозом, тромбоцитозом за відсутності захворювань (або станів), які могли б спричинити еритроцитоз.

Діагностичними критеріями еритреміі (у розгорнутій стадії) є:

Збільшення маси циркулюючих еритроцитів.

Нормальне насичення артеріальної кровікиснем (понад 92%).

Лейкоцитоз більше 12109/л (за відсутності явних причиндля появи лейкоцитозу).

Тромбоцитоз понад 400-109/л.

Збільшення вмісту лужної фосфатази нейтрофілів (за відсутності інфекції).

Збільшення ненасиченої вітамінВ12-зв'язуючої здатності сироватки крові.

Діагноз ЕР достовірний за наявності трьох ознак категорії А або двох ознак категорії А та однієї ознаки категорії Б.

Труднощі у постановці діагнозу обумовлені розвитком так званого симптоматичного еритроцитозу при цілій низці захворювань. Виділяють абсолютні та відносні еритроцитози. При абсолютних еритроцитозах відзначають збільшення маси циркулюючих еритроцитів та підвищений еритропоез. Для відносних еритроцитозів характерні зменшення обсягу циркулюючої плазми та нормальна маса циркулюючих еритроцитів. Відносні еритроцитози часто виявляють у чоловіків, які страждають на гіпертонію, ожиріння, неврастенію, які приймають сечогінні засоби. Вторинний абсолютний еритроцитоз розвивається у курців, він обумовлений збільшенням вмісту у крові окису вуглецю.

Причини розвитку симптоматичних еритроцитозів: 1) генералізована тканинна гіпоксія ( легенева патологія, захворювання серця, гемоглобінопатії, ожиріння тощо); 2) паранеопластичні реакції (пухлини Нічок, пухлини коркової та мозкової речовини надниркових залоз, гіпофіза, яєчників, судинні пухлини, пухлини інших органів); 3) ішемія нирок

(стеноз ниркової артерії, гідронефроз, полікістоз та інші аномалії нирок); 4) невстановлені причини (захворювання ЦНС, портальна гіпертензія).

Відносні еритроцитози спостерігаються при ексікозах (зневоднення внаслідок проносу, блювання, підвищеної пітливостіта ін). Диференціальна діагностика ґрунтується на обліку всієї клінічної картини. У складних випадках необхідно досліджувати вміст еритропоетину в крові; при еритремі він не підвищується.

Формулювання розгорнутого клінічного діагнозу включає відомості про-1) стадії захворювання; 2) наявності ускладнень; 3) фазі процесу (загострення чи ремісія); 4) наявності виражених синдромів (портальна гіпертензія, АГ та ін.).

Лікування. Весь комплекс лікувальних заходів при ЕР є наступним.

У розгорнутій стадії хвороби за наявності плеторичного синдрому, але без лейко- та тромбоцитозу застосовують кровопускання як самостійний метод терапії, при цьому необхідно домагатися зниження рівня гематокриту до нормальних значень (менше 45 %). Забирають по 400-500 мл крові через день (за умов стаціонару) або через 2 дні (за умов поліклініки). Для профілактики тромбозів (розвиваються в результаті кровопускання, а також як ускладнення еритреміі) призначають ацетилсаліцилову кислоту в дозі 0,5-1 г/добу напередодні та в день кровопускання, а потім протягом 1-2 тижнів після закінчення кровопускань. Крім ацетилсаліцилової кислоти, призначають і інші дезагреган-ти - тиклід, плавику, пентоксифілін. Перед кровопусканням для профілактики тромбоемболії легеневої артеріїдоцільно внутрішньовенно вводити 5000 ОД гепарину (через голку Дюфо), а також по 5000 ОД гепарину під шкіру живота 2 рази на добу протягом декількох днів після кровопускання. При поганій переносимості кровопускань, що спостерігається у осіб з вираженим атеросклерозом мозкових судин, обмежуються ексфузією 350 мл (2 рази на тиждень). При кровопусканнях необхідно знизити гемоглобін до 150 г/л.

Якщо кровопускання недостатньо ефективні, а також при формах хвороби, що протікають із панцитозом та спленомегалією, призначають цито-статичну терапію. Вік хворих понад 55 років розширює показання до застосування цитостатиків. Непрямими показаннями до цитостатичної терапії є інші ознаки мієлопроліферативного синдрому (свербіж), а також тяжкість захворювання, вісцеральні судинні ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда), виснаження.

Протипоказання до цитостатичної терапії: молодий вік хворих, рефрактерність до лікування на попередніх етапах, а також надмірно активна у минулому цитостатична терапія через побоювання переходу захворювання на фазу анемії. Ефект цитостатичної терапії слід оцінювати через 3 місяці після закінчення лікування; це тим, що продуковані до лікування еритроцити живуть у середньому близько 2-3 міс. Зниження кількості лейкоцитів і тромбоцитів настає значно раніше відповідно до термінів їх життя. Критерієм ефективності цитостатичної терапії є досягнення гематологічної ремісії (повної, коли всі показники крові нормалізуються, або часткової, при якій залишається дещо підвищеною кількість еритроцитів, лейкоцитів та/або тромбоцитів).

З цитостатичних препаратів на першому етапі зазвичай призначають гідроксимочевину (гідреа) у дозі 30-50 мг/(кгсут) (по 2-3 капсули

День). Під час лікування необхідно контролювати кількість лейкоцитів. Гідреа поєднують з а-інтерфероном у дозі 3-5 млн ME підшкірно 3-7 разів на тиждень тривало (не менше року), що дозволяє купірувати тромбоцитоз, плетору, свербіж шкіри.

При гіпертромбоцитозі застосовують анагрелід.

На результати еритреміі (мієлофіброз, гострий лейкоз, хронічний мієлолейкоз) впливають згідно з принципами лікування цих захворювань: при мієлофіброзі застосовують анаболічні стероїди, нітостатики та переливання еритроцитної маси; при гострому лейкозіпоказана поліхіміотерапія, при хронічному мієлолейкозі – цитостатичні препарати.

Симптоматичну терапію при нападах еритромелолгії проводять за допомогою антиагрегантів, нестероїдних протизапальних препаратів (ацетилсаліцилова кислота, індометацин). Артеріальну гіпертонію, напади стенокардії ліквідують відповідно до правил лікування цих станів.

При ускладненнях еритреміі тромбозом судин застосовують антикоагулянтну та антиагрегантну терапію.

Хворих на еритремію ставлять на диспансерний облік із частотою звернення до лікаря та призначенням аналізів периферичної крові 1 раз на 3 міс.

Прогноз. При неускладненому перебігу еритреміі тривалість життя може досягати 15-20 років (надалі виникають ускладнення). Якщо ж ускладнення з боку серцево-судинної системи розвиваються досить рано чи хвороба прогресує, тривалість життя скорочується. Своєчасно розпочата терапія подовжує тривалість життя, хоча це спостерігається не завжди.

Профілактика. Радикальних заходів попередження хвороби не існує, у зв'язку з чим можна говорити лише про вторинну профілактику, що полягає в динамічному спостереженніза хворими та проведення проти-ворецидивної терапії.

Хронічний мієлолейкоз визначається зростанням та розподілом клітин крові, причому відбувається це безконтрольно. Простіше кажучи - це злоякісне захворювання крові, що носить клоновий характер, при якому онкологічні клітини здатні дозрівати до зрілих форм. Синонім хронічного мієлолейкозу – хронічний мієлоїдний лейкоз, у народі його називають «білокровою».

Кістковий мозок продукує кров'яні клітини, при мієлолейкозі в крові утворюються незрілі клітини, які медики називають бласти, тому в деяких випадках це захворювання називається хронічний мієлобластний лейкоз. Бласти поступово витісняють здорові кров'яні клітини, і з потоком крові проникають у всі органи людського організму.

Клітина людського організму містить 46 хромосом. Кожна з них має ділянки, які розташовані у певній послідовності – називаються генами. Кожен відрізок (ген) відповідальний за вироблення білків (тільки одного виду), які потрібні організму для життєдіяльності.

Під впливом провокуючих факторів – радіаційне випромінювання та інші фактори, включаючи невідомі, дві хромосоми обмінюються між собою своїми ділянками. В результаті виникає змінена хромосома, яку вчені назвали Філадельфійською (оскільки вона була вперше виявлена ​​там). Відомо, що ця хромосома регулює вироблення певного білка, що викликає мутаційні процесиу клітині, тобто дозволяє їй безконтрольно ділитися.

У здоровому організмічасто виникають атипові клітини, проте імунна системашвидко їх нищить. Але ген філадельфійської хромосоми надає їй стійкості, і захисні силиорганізму що неспроможні її знищити. В результаті через деякий час кількість змінених клітин перевищує чисельність здорових та незмінних, так розвивається хронічний мієлолейкоз.

Причини розвитку захворювання

До кінця етіологія ХМЛ на сьогоднішній день ще не вивчена, вчені всього світу б'ються над цим питанням, як тільки причина захворювання буде розкрита, від цієї недуги з'явиться зцілення. Всі клітини беруть свій початок зі стовбурових клітин, які переважно локалізуються в кістковому мозку, після того, як їх дозрівання закінчується, клітини приступають до своїх функцій.

Лейкоцити – захищають від інфекції, еритроцити здійснюють доставку кисню та інших речовин до всіх клітин, тромбоцити – не допускають кровотеч, утворюючи згустки. Безконтрольно ділитися починає, як правило, саме лейкоцитарна клітина, проте, при цьому не всі клітини дозрівають, тому в кров'яному руслі виявляється велика кількість зрілих і незрілих клітин.

В даний час відомі лише непрямі причини, через які розвивається хвороба:

• Стовбурові клітини змінюють свою структуру, ця мутація поступово прогресує і в результаті клітини крові стають патологічними. Вони і називаються «патологічні клони». Цитостатичні препарати не можуть усунути їх або припинити поділ.
• Шкідливі хімічні речовини.
• Радіація. Іноді у хворих, які приймали променеву терапію на лікування інших злоякісних пухлин, діагностується хронічний мієлолейкоз.
• Тривалий вплив на організм цитостатичних препаратів, що також застосовуються для лікування ракових захворювань. Існує цілий список препаратів, які можуть провокувати хронічний мієлолейкоз.
• Синдром Дауна.
• Патологічне вплив ароматичних вуглеводів.
• Віруси.

Проте, ці причини що неспроможні дати повної картини етіології захворювання, оскільки є лише непрямими, справжня причина науці доки відома.

Види лейкозу

Мієлолейкоз розрізняють за характером перебігу та за типом патологічних клітин. За перебігом хвороби розрізняють гостру та хронічну форму. Хронічний мієлолейкоз характеризується повільнішим розвитком патології, а також при цьому в крові відбуваються певні зміни, чого не відбувається в гострій формі.

За клітинним складом лейкоз ділиться на:

• промієлоцинтарний;
• мієломоноцитарний, який у свою чергу теж поділяється на кілька підвидів;
• мієломонобластний;
• базофільний;
• мегакаріобластний;
• еритроїдні лейкози.

Що стосується хронічної форми, то вона поділяється на ювенільний, мієлоцинтраний, мієломоноцинтарний (ХММЛ), нейтрофільний та первинний.

Хронічний мієломоноцитарний лейкоз відрізняється від хронічного мієлолейкозу тим, що клонуються найбільші лейкоцити (моноцити), які не мають гранул і потрапляють у кров ще незрілими.

Стадії хронічного мієлолейкозу

Хронічний мієлолейкоз протікає у три стадії:

• початкова;
• розгорнута;
• термінальна.

Якщо на початковій стадії захворювання хворий не отримує адекватного лікування, то мієлолейкоз поступово проходить усі три стадії, однак, при своєчасному та правильному лікуванні, захворювання можна загальмувати на початковій чи розгорнутій стадії.

Хронічна (початкова) стадія може спостерігатися тривалий час, при цьому симптоматика практично відсутня та визначити наявність патології можна лише здавши аналіз крові. Пацієнт може відчувати лише деяке нездужання, на яке, як правило, увага не звертається. Іноді після їди може відчуватися перенасичення, яке виникає через збільшення селезінки.

Фаза акселерації (розгорнута стадія) – наступна стадія захворювання. З її настанням клінічні ознаки стає більш яскраво вираженими, це свідчить про те, що лейкемічний процес розвивається. У хворого з'являється рясне потовиділення, занепад сил, піднімається температура, знижується вага, з'являються біль у лівому боці під ребрами. Крім того, можуть з'явитися серцеві болі, аритмія – це говорить про те, що процес перейшов на серцево-судинну систему.

Фінальна стадія захворювання - термінальна (бластний криз). Стан хворого різко погіршується, температура продовжує підніматися і не опускається до нормальних позначок. У цій стадії організм хворого вже не реагує на медикаментозне лікування, Часто до процесу приєднуються інфекції, вони, як правило, і стають причинами летального результату.

Клінічна картина

Хронічна форма мієлолейкозу діагностується у 15% всіх випадків захворювання. При діагнозі хронічний мієлолейкоз, симптоми спочатку не виражені, захворювання може продовжуватись безсимптомно близько 4-5 років, у деяких випадках до 10 років. Першим яскравим симптомом, на який людина може звернути увагу, є підвищення температури без видимих ​​причин. Підвищення температури відбувається через збільшення селезінки та печінки, що може викликати деякі больові та дискомфортні відчуття у правому та лівому боці.

При пальпації органи болючі. Якщо базофіли в крові значно підвищуються, у хворого може з'явитися свербіж шкіри і відчуття жару, при близькості термінальної стадії можуть виникнути суглобові болі. У деяких випадках існує ризик інфаркту селезінки, якщо є ураження мозкових центрів, то можливі паралічі. Лімфовузли збільшено.

Однією з форм хронічного мієлолейкозу є ювенільний мієлоз. Він діагностується у дітей дошкільного віку. Гострої форми це захворювання немає, і симптоматика наростає поступово:

• дитина не активна;
• часто хворіє інфекційними захворюваннями;
• має поганий апетит і погано набирає вагу;
• розвиток загальмовується;
• нерідко спостерігаються носові кровотечі.

Діагностика захворювання

Найчастіше запідозрити захворювання допомагає аналіз крові, крім того, лікаря може насторожити гепатомегалію та збільшення селезінки. Гематолог може направити хворого на УЗД та на генетичне дослідження.

Кров хворого піддається наступній діагностиці:

• загальний аналіз;
• біохімічний;
• цитогенетичний;
• цитохімічний.

Розгорнутий аналіз крові допомагає простежити динаміку клітинного складу. Якщо у хворого початкова стадія захворювання, відбувається оцінка здорових, зрілих кров'яних клітин і з'ясовується кількість незрілих кров'яних структур. При акселеративній стадії аналіз показує збільшення незрілих кров'яних тілець і різку зміну рівня тромбоцитів. Коли бласти досягають 20%, можна сказати, що настала фінальна стадія захворювання.

Біохімічний аналіз визначає рівень сечової кислоти та інші показники, характерні для хронічного мієлолейкозу. Цитохімія проводиться для диференціації хронічної форми лейкозу з інших форм захворювання.

При цитогенетичному дослідженні фахівці виявляють у кров'яних клітинах атипові хромосоми. Це необхідно як для плавильного діагнозу, але й прогнозування перебігу хвороби.

Біопсія – необхідна виявлення атипових клітин, фахівець щодо аналізу бере матеріал з стегнової кістки. УЗД, КТ та МРТ дають уявлення про розміри печінки та селезінки, що також допомагає відрізнити хронічну форму заболоні від лейкозів інших форм.

Лікування захворювання

При діагнозі хронічний мієлолейкоз лікування визначається відповідно до стадії захворювання. Якщо гематологічні та симптоматичні проявивиражені не яскраво, то фахівці рекомендують повноцінне харчування, вітамінотерапію, загальнозміцнюючі заходи, а також регулярне обстеження Іншими словами, вибирається тактика стеження за недугою та зміцнення імунних сил організму.

Деякі лікарі говорять про позитивну динаміку перебігу захворювання при використанні інтерферону. Якщо хворого турбують носові (або інші) кровотечі або він став частіше хворіти на інфекційні захворювання, то одних тільки зміцнюючих заходів буде недостатньо, необхідно приймати більш агресивне лікування.

На пізніших етапах захворювання застосовують цитостатики, які здійснюють блокування зростання всіх клітин. Це за своєю суттю клітинні отрути, звичайно вони пригнічують зростання онкологічних клітин, а й викликають тяжкі побічні реакції організму. Це і нудота, і погане самопочуття, і випадання волосся, і запальні процеси у кишечнику та шлунку. Практикується пересадка кісткового мозку, переливання крові. У деяких випадках трансплантація кісткового мозку може повністю вилікувати хворого, проте для успіху цієї операції необхідний абсолютно сумісний з хворим донор кісткового мозку.

Лікувати мієлолейкоз самостійно або за допомогою засобів народної медицининеможливо. Лікарські травидопомагають лише зміцнювати організм хворого та підвищувати його імунітет. У фінальній стадії захворювання призначаються препарати, що застосовуються при гострих лейкозах.

Дослідження, проведені наприкінці минулого століття, довели, що Іматиніб (Глівек) може призвести до гематологічної ремісії. Це відбувається завдяки тому, що в крові зникає філадельфійська хромосома, яка є причиною розвитку хронічного мієлолейкозу. На сьогоднішній момент накопичено порівняно невеликий досвід, щоб можна було обговорювати недоліки та переваги цього препарату. Але можна з упевненістю сказати, що він перевершує раніше відомі медикаментозні засоби, які використовувалися для лікування хронічного мієлолейкозу

У крайніх випадках хворому видаляють селезінку, зазвичай таке втручання проводять при бластном кризі. Після видалення кровотворного органу, перебіг захворювання покращується, а також підвищується ефективність медикаментозного лікування.

За умови, що рівень лейкоцитів дуже високо зростає, хворим проводять лейкоферез. Насправді ця процедура схожа на очищення плазми. Часто цю процедуру призначають у комплексі з медикаментозним лікуванням.

Прогнози для життя

Прогноз при хронічному перебігухвороби несприятливий, тому що це захворювання відноситься до небезпечних для життя недуг. Летальний результатнайчастіше настає в акселеративної та у фінальній стадії захворювання. Тривалість життя у середньому у хворих становить 2 роки.

Після бластного кризу хворі гинуть приблизно через півроку, але якщо вдається домогтися ремісії, то термін життя збільшується за рік. Проте, здаватися не варто, у якій би стадії не протікало захворювання, шанс продовжити життя є завжди. Можливо до статистики не включаються поодинокі випадки, коли ремісія тривала роки, до того ж вчені не перестають проводити дослідження, і можливо дуже скоро з'явиться нова методика ефективного лікування хронічного мієлолейкозу.