Методи лікування неспецифічного виразкового коліту. Плюси та мінуси терапії моноклональними антитілами

Терапія моноклональними антитілами – панацея чи паліатив?
А.А.Іванов, І.П.Білецький
НДІ молекулярної медицини ГОУВПО
Перший МДМУ ім. І.М.Сєченова
Журнал «Ремедіум» №3-2011

В останні роки завдяки досягненням у галузі молекулярної та клітинної біології вдалося розшифрувати багато механізмів патогенезу різних захворювань, включаючи онкологічні та аутоімунні. Зокрема, вдалося визначити ознаки злоякісного фенотипу: чутливість щодо ростових сигналів, толерантність до зростання-гігібіторних сигналів, захист від програмованої клітинної смерті (апоптозу), необмеженість реплікативного потенціалу, ангіогенез, тканинна інвазія та метастазування. Поява цих даних стало стимулом для пошуку принципово нових методів терапії, які точково прицільно впливають на ключові ланки патогенетичного ланцюга. патологічного процесу, які у зв'язку з цим отримали загальну назву «таргетна терапія».

Використання моноклональних антитіл як терапевтичних агентів стало для медицини стратегічним етапом у зміні концепції лікування – від неспецифічної до специфічної (таргетної) терапії. Розробка моноклональних антитіл спрямована на ідентифікацію та взаємодію одержуваних агентів зі специфічними клітинними мішенями або сигнальними шляхами, що в результаті має призводити до клітинної смерті за допомогою різних механізмів. Моноклональні антитіла, на відміну від традиційних препаратів, є високоспецифічними до певних мішеней. На сьогоднішній день вони найбільш активно використовуються в онкогематології та лікуванні солідних пухлин та аутоімунних захворювань. Раніше основна увага приділялася цитолітичній дії моноклональних антитіл шляхом стимуляції імунної відповіді. Останнім часом основна увага зосереджена на ключових мішенях, що беруть участь у регуляції росту пухлинних клітин та спрямованій доставці цитотоксичних агентів. В даний час показано, що терапевтичні антитіла, що використовуються, крім прямої дії виконують імуноопосередковані ефекторні функції, включаючи антитілозалежну і комплемент-залежну цитотоксичність.

Таким чином, моноклональні антитіламожуть сприяти активації пухлиноспецифічної імунної відповіді.

Виробництво моноклональних антитіл є сегментом фармацевтичної індустрії, що найбільш швидко розвивається, що становить третину всіх біотехнологічних продуктів. У 2007 р. терапевтичні моноклональні антитіла, основна частина яких спрямована на терапію онкологічних та аутоімунних захворювань, принесли біотехнологічним компаніям США більше 26 млрд. дол. У цей же рік близько 50 біотехнологічних компаній розпочали клінічні випробування своїх протиракових моноклональних антитіл медичних центрахпо всьому світу .

В даний час FDA схвалено до застосування цілу низку препаратів, що містять моноклональні антитіла (табл. 1). Фармацевтичні компанії активно проводять клінічні випробування з метою розширення показань щодо застосування дозволених препаратів.

Моноклональні антитіла, дозволені FDA

За підсумками 2010 р. два моноклональні антитіла – Rituxan/MabThera та Remicade– увійшли до Top-5 блокбастерів серед біотехнологічних препаратів. У 2015 р. всі існуючі на ринку препарати (60 млрд. дол. щорічних продажів) втратять патентний захист, і, на думку компанії Sandoz (лідера серед генеричних компаній у галузі препаратів класу biosimilar), ринок продажів подібних біотехнологічних препаратів збільшиться з 250 млн. у 2010 до 20 млрд. дол. до 2020 р. .

Однак якщо при застосуванні Rituximab (Rituxan/MabThera) для лікування В-клітинних неоплазій підтверджено не тільки ефективність, а й безпеку, то мета-аналіз використання інгібіторів цитокінів та ростових факторів (як ключові мішені) дає не таку позитивну картину.

У 2010 р. FDA отримано відомості про 30 випадків розвитку ракових захворювань у дітей, які приймали інгібітори фактора некрозу альфа (TNFalfa) – Humira та Remicade. Приблизно в половині всіх випадків виявлені лімфоми, включаючи ходжкінську та неходжкінську. В інших випадках повідомлялося про розвиток лейкемій, меланоми та солідних пухлин.

Ще в 2004 р. було опубліковано перший лист з інформацією, що у кількох випадках прийом Remicad супроводжувався розвитком у пацієнтів лімфом. У травні 2006 р. у журналі Американської медичної асоціації (JAMA) опубліковано дані, що Remicade посилює ризик розвитку раку в 3 рази. У червні 2008 р. FDA опублікувало повідомлення про можливий зв'язок розвитку лімфом та інших видів пухлин у дітей та підлітків при прийомі Remicade. У серпні 2009 р. це попередження було включено до інструкції із застосування препарату (black box). Крім цього до інструкції щодо застосування TNF-блокуючих препаратів додано інформацію про високий ризик розвитку туберкульозу на тлі значного зниження імунітету.

Нещодавно проведені дослідження встановили збільшення ризику смертельного результату у онкологічних хворих при прийомі блокатора фактора росту ендотелію (VEGF) – Avastin (2,5%) порівняно з використанням хіміотерапії (1,7%). Дослідження було опубліковано в журналі Американської медичної асоціації (JAMA) у лютому 2011 р. Результати мета-аналізу, опубліковані в січневому номері Journal of Clinical Oncology (2011), показали, що прийом Avastin збільшує ризик зупинки серця, причому незалежно від прийнятої дози. Смертельні випадки супроводжувалися великими геморагіями (23,5%), нейтропенією (12,2%), перфораціями шлунково- кишечника(7,1%). У грудні 2010 р. FDA оцінило потенційні ризики Avastin та заборонило його використання для лікування раку молочної залози. Avastin (bevacizumab) був дозволений FDA у 2004 р. для лікування недрібноклітинного раку легень та колоректального раку в комбінації з хіміотерапією. Обсяг продажів у 2009 р. становив 6 млрд. дол.

Genentech, виробник препарату проти псоріазу Раптіва (ефалізумаб), оголосив про початок добровільного вилучення продукту з фармацевтичного ринку США. Препарат Раптива був дозволений до застосування FDA у 2003 р. Він відноситься до групи селективних імунодепресантів, був рекомендований для лікування дорослих із хронічним осередковим псоріазом середнього ступеня тяжкості. У жовтні 2008 р. FDA оновило прийняту ним інструкцію щодо застосування препарату, внісши попередження про ризик життєзагрозних інфекцій, включаючи прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію(ПМЛ). Незважаючи на внесені доповнення до інструкції, FDA отримало ще чотири повідомлення про розвиток ПМЛ у пацієнтів, які застосовують Раптиву. У трьох повідомленнях містилися відомості про смерть.

Після отримання цих повідомлень, у лютому 2009 р. FDA опублікувало лист-попередження, що інформує про ризик розвитку ПМЛ у пацієнтів, які приймають Раптиву, а в березні 2009 р. включило відповідну інформацію до інструкції щодо застосування препарату.

З червня 2009 р. препарат Раптіва не продається на території США. FDA не рекомендує лікарям розпочинати лікування препаратом нових пацієнтів. В даний час рішення фірми-виробника про вилучення раптів з фармринку було пов'язане з підтвердженням потенційного ризику розвитку ПМЛ.

Tysabri (natalizumab) – блокатор адгезивного рецептора VLA-4 (alfa4beta1-integrin) запобігає адгезії імунозапальних клітин та їх міграції через гематоенцефалічний бар'єр та стінку кишечника. Використовується для лікування розсіяного склерозута хвороби Крона. Обсяг продажів – близько 1 млрд. дол. на рік. У 2005 р. з'явилися повідомлення розвитку ПМЛ. У липні 2006 року попередження включено до інструкції щодо застосування препарату. У січні 2010 р. виявлено 31 випадок ПМЛ. FDA не заборонило використання препарату, оскільки його клінічний ефект перевищує ризики. У Європейському Союзі препарат дозволено лише на лікування розсіяного склерозу як монотерапії.

Розвиток таких ускладнень цілком прогнозовано. Клітини імунної системи та інші соматичні клітинивзаємодіють між собою за допомогою широкого спектрумедіаторів, зокрема цитокінів та ростових факторів. Ця взаємодія носить характер каскадних реакцій та регуляції на кшталт зворотнього зв'язку. Розвиток патологічного процесу порушує тонкий баланс, викликаючи дисрегуляцію міжклітинних взаємодій, що проявляється у вигляді імунозапальних та аутоімунних процесів, пухлинного росту тощо.

На прикладі відомих механізмів дії фактора некрозу пухлини-альфа (TNFalfa)ми спробували сформулювати вимоги до терапевтичним засобам, блокуючим TNF, та оцінити відповідність анти-TNF терапевтичних антитіл (ТАТ) цим вимогам.

TNFalfa, вперше описаний з його протипухлинної активності в умовах in vivo та in vitro, розглядається як ключова ланка у процесах запалення та гомеостазу імунної системи, а також проліферації та диференціювання різних типів клітин (Guicciardi ME, Gores GJ., 2009). TNF синтезується у вигляді мембранозв'язаного білка (мTNF) різними/багатьма типами клітин, у т.ч. макрофагами, моноцитами, лімфоцитами, кератиноцитами, фібробластами та ін. Під дією TNF-конвертуючого ферменту (TACE) мTNF розщеплюється з вивільненням розчинної форми(РTNF). І мTNF, і рTNF здатні зв'язуватися зі специфічними рецепторами TNF-R1 та TNF-R2. Клітинні ефекти, що викликаються TNF, зумовлені трьома видами взаємодій.

Найбільш докладно досліджено перший, який полягає у взаємодії TNF та трансмембранного рецептора TNF-R1 (p55). Не вдаючись особливо структурно-функціональних властивостей взаємодіючих молекул, відзначимо, що TNF зв'язування з рецептором TNF-R1 викликає активацію останнього. Залежно від типу та стану клітин, а також мікрооточення активація TNF-R1 призводить до реалізації одного з можливих сигнальних шляхів (рис. 1).

Малюнок 1. Схема TNF-залежних сигнальних шляхів. TNF-RI та TNF-RII –рецептори TNF, AP – адапторні білки

У разі цитотоксичної сигналізації показано, що фізична асоціація TNF-R1 із адапторними білками TRADD/FADD запускає т.зв. каспазний каскад (активацію протеолітичних ферментів), що у переважній більшості випадків завершується деградацією різноманітних внутрішньоклітинних мішеней, включаючи ядерну ДНК, і смертю клітин.Взаємодія TNF-R1 з іншими адапторними білками (TRAF2, RIP, NIK, FAN та ін.) може стимулювати активацію різноманітних внутрішньоклітинних білків, зокрема транскрипційного фактора NF-ĸB, кінази JNK, каспаз, сфінгомієліназ та ін. На клітинному рівні активація -R1 може викликати загибель, проліферацію та диференціювання клітин. Крім того, встановлено, що активація TNF-R1 впливає на такі морфогенетичні ознаки, як рухливість та форма клітин, міжклітинні контакти.

Взаємодія TNF та трансмебранного TNF-R2 (p75) є ще одним видом прояву клітинних ефектів TNF (рис. 1). Вважається, що на відміну від TNF-R1, здатного активуватися при зв'язуванні як мTNF, так і рTNF, TNF-R2 активується передусім мTNF. Відповідно, утворення комплексу рTNF-TNF-R2 розглядається як спосіб збільшення локальної концентрації рTNF на клітинній мембрані для подальшої передачі його на TNF-R1 («ligand-passing») та/або як засіб часткового/конкурентного блокування взаємодії мTNF та TNF-R2. Як і у випадку TNF-R1, активований TNF-R2 здатний утворювати асоціати з різними білками адапторів (TRAF1, TRAF2, RIP, FADD) і таким чином ініціювати активацію тих чи інших сигнальних шляхів, викликаючи загибель або проліферацію клітин.

Третій вид взаємодії TNF - "зворотна сигналізація", т.зв. "reverse signaling" (Watts et al., 1999; Kirchner et al., 2004). У цьому випадку мембрано-пов'язаний TNF виступає як рецептор - молекула, що сприймає і проводить сигнал, а рецептори TNF-R1 і TNF-R2 (розчинні або трансмембранні) служать лігандом - сигнальною молекулою. Було показано, що стимуляція мTNF на Т-лімфоцитах може призводити до збільшення експресії alfa-інтерферону, інтерлейкіну-4 (IL4), інтерлейкіну-2 (IL2) та молекул адгезії, таких як Е-селектин. Виявлено, що мTNF-опосередкована «зворотна сигналізація» викликає зниження проліферативного потенціалу клітин Th2 і збільшення цитотоксичності CD8+ T-клітин. В даний час шляхи передачі зворотного сигналу, що запускається активованим мTNF, залишаються недослідженими.З нечисленних робіт на цю тему відомо, що у внутрішньоклітинній частині мTNF існує сайт фосфорилювання для казеїнкінази I. Після активації мTNF розчинним TNF-рецептором даний сайт дефосфорілюється невідомою серін-треоніновою фосфатазою. Показано також, що зворотна сигналізація, опосередкована мTNF, може бути індукована збільшенням концентрації внутрішньоклітинного кальцію. Крім цього, аналіз амінокислотної послідовності внутрішньоклітинного домену мTNF виявив можливий сигнал ядерної локалізації. За допомогою електронної мікроскопії були отримані дані про те, що продукт протеолізу мTNF, що складається з внутрішньоклітинного та трансмембранного доменів, виявляється у транспортних везикулах та ядрі. Як показали подальші дослідження, наявність даного пептиду може впливати на експресію інтерлейкіну-1 (IL1).

Загальна картина клітинних ефектів TNF ускладнюється ще й давно відомим фактомлімфотоксин-alfa (LTalfa), інший цитокін сімейства TNF, здатний взаємодіяти з рецепторами фактора некрозу пухлин. Таким чином, TNF може впливати на функціонування ще одного цитокіну, регулюючи його зв'язування та активацію.

Фізіологічні прояви активності TNF є надзвичайно широкими. Тут ми наведемо лише деякі приклади дії TNF.

Активація медіаторів запалення, які грають критичну роль у багатьох патологічних станах, є найважливішою функцією TNF.Найбільш вивчені патології, при яких TNF грає прозапальну роль - це інфекції, аутоімунні захворювання, хронічна серцева недостатність, діабет 2 типу, гепатотоксичність, моногенні аутозапальні захворювання, запальні захворювання кишечника, ожиріння, персистуючий больовий синдром. У цих випадках TNF активує транскрипційний фактор NF-ĸB, який, своєю чергою, стимулює експресію цілого спектра запальних цитокінів. Також відомі функції, не пов'язані із запальними сигнальними шляхами, активну участь у яких бере TNF. Це, перш за все, TNF-залежна загибель клітин типу апоптозу, наприклад елімінація аутореактивних Т-клітин або трансформованих клітин. Таким чином, TNF-залежний апоптоз грає важливу рольу підтримці клітинного, зокрема. імунного гомеостазу. TNF може брати участь у дозріванні дендритних клітин та виступати як ростовий фактор В-клітин. Він індукує експресію тканинних прокоагулянтних факторів, зменшує експресію тромбомодуліну, посилює секрецію інгібітора активатора плазміногену-1 та синтез простацикліну (PGI2), індукує експресію ELAM-1, ICAM-1, GМ-CSF. Індуковані TNFalfa морфологічні зміни супроводжуються втратою фібронектину в базальній мембрані (Chandler S., Miller K.M., Clements J.M. et al., 1997). Крім того, TNF бере участь у регуляції сну, чутливості до больових відчуттів.

Отже, TNF, будучи плейотропним цитокіном, є дуже складну мету з погляду будь-якої терапії. Вибираючи TNF як мішеню, відповідна терапія, крім традиційних вимог до специфічної діїта безпеки, має передбачати: адресну доставку; селективність блокування рTNF чи мTNF; ймовірність запуску сигнальних шляхів, що блокуються, альтернативними способами, в найпростішому випадку - лімфотоксином-альфа.

У разі ж системного блокування TNF, як це робиться в даний час, наприклад, при терапії аутоімунних захворювань, слід очікувати різкого зниження концентрації розчинного TNF у крові пацієнта та блокування трансмембранної форми цитокіну.Прозапальні ефекти TNF тимчасово будуть пригнічені, також буде блокована TNF-залежна гіперплазія синовіоцитів, якщо така є, наприклад при ревматоїдному артриті. Водночас інгібування запальних процесів на рівні ТNF залишає організм практично з «вимкненою» імунною системою з усіма наслідками, до того ж добре відомими; пригнічення TNF-залежного апоптозу збільшує ймовірність збереження та розмноження трансформованих клітин тощо, закінчуючи збільшенням ваги пацієнта та перманентною сонливістю.

Таким чином, застосовувана терапія на основі анти-TNF ТАТ абсолютно не відповідає критеріям, що висуваються. (див. вище). Блокуючи одну з «ключових» ланок патологічного процесу, бажаний ефект досягається в кращому разі тимчасово,оскільки включаються допоміжні «неключові» фактори, причому на тлі серйозних небажаних реакцій.Тому терапія моноклональними антитілами, незважаючи на її комерційну привабливість, на наш погляд, не є перспективним напрямом при тривалому лікуванні. Очевидно, це розуміють і розробники нових ЛЗ.

Сучасні протоколи вже ґрунтуються на комбінованому підході до лікування, включаючи вакцини, хіміотерапію, моноклональні антитіла. В основі такого підходу лежить передбачуваний терапевтичний синергізм. Крім того, розглядається можливість застосування рекомбінантних пептидних лігандів, кон'югованих з цитотоксинами, що проникають всередину клітини, низькомолекулярних інгібіторів, здатних впливати на внутрішньоклітинний домен рецепторів і переривати процес сигнальної трансдукції, малих РНК (iPNA). Ідентифікація стовбурових клітин у різних видах пухлин відкриває нові мішені, відповідальні за їх прогресування та метастазування.
Таким чином, лише комплексний підхід, що враховує різні патогенетичні ланки та різні класи препаратів, здатний забезпечити необхідний ефект із мінімальним ризиком для пацієнта.

Література

1. Reichert, J. M. & Valge-Archer, V. E. 2007, Nature Rev. Drug Discov. 6, 349-356).
2. Generics companies making ambitious plans for biosimilars – FierceBiotech.
3. Bongartz T., A.J. Sutton, MJ. Sweeting, I. Buchan, E.L. Matteson, V. Montori. Anti-TNF antibody терапія в rheumatoid arthritis і ризик серйозних дій і malignancies: systematic review і meta-analysis з конкретних ефектів в randomized controlled trials. JAMA. 2006, 295 (19): 2275-2285.
4. Chandler, S, K.M. Miller, JM. Clements, J. Lury, D. Corkill, D.C. Anthony, S.E. Adams, A.J. Gearing. Matrix металопротеїнза, тумору некросісної factor і multiple sclerosis: an overview. J Neuroimmunol. 1997, 72 (2): 155-161.
5. Choueiri T.K., E.L. Mayer, Y. Je, J.E. Rosenberg, P.L. Nguyen, G.R. Azzi, J. Bellmunt, H.J. Burstein, F.A. Schutz. Congestive Heart Failure Risk in Patients З Breast Cancer Treated With Bevacizumab. J Clin Oncol. 2011, 29 (6): 632-638.
6. Efimov G.A., A.A. Kruglov, S.V. Tillib, D.V. Kuprash, S.A. Недоспав. Tumor Necrosis Factor і послідовності його ablation in vivo. Mol Immunol. 2009, 47 (1): 19-27.
7. Guicciardi M.E., GJ. Gores. Life and death by death receptors. FASEB J. 2009 23 (6): 1625-37.
8. Kirchner, S., E. Holler, S. Haffner, R. Andreesen та G. Eissner. Діяльність різних дифузійних некросійних факторів (TNF) реактивних agents on reverse signaling of membrane integred TNF in monocytes. Cytokine 2004, 28: 67-74.
9. MacEwan DJ. TNF ligands and receptors-a matter of life and death. Br J Pharmacol. 2002, 135 (4): 855-875.
10. Ranpura V., S. Hapani, S. Wu. Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer pacients: a meta-analysis. JAMA. 2011, 305 (5): 487-494.
11. Reichert JM, V.E. Valge-Archer. Розвиток тенденцій для моноclonal antibody cancer therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2007, 6 (5): 349-356.
12. Watts, A. D., N. H. Hunt, Y. Wanigasekara, G. Bloomfield, D. Wallach, B. D. Roufogalis, і G. Chaudhri. A casein kinase I motif present в cytoplasmic domain of members of the tumour necrosis factor ligand family is implicated в 'reverse signalling'. EMBO J. 1999, 18: 2119-2126.

НЯК- некротизуюче рецидивне запалення слизової оболонки товстої та прямої кишки з їх ерозивно-виразковим ураженням та частим залученням до процесу інших органів (суглобів, печінки, шкіри, очей). Найчастіше зустрічається проктит, ніж тотальний коліт, і залежно від виразності та поширеності неспецифічного некротизуючого запалення виділяють легку (переважно проктит), середньої тяжкості (переважно проктосигмоїдит) та важку (переважно тотальний коліт) форми; можливий гострий перебіг хвороби.
Епідеміологія. НЯК - дуже поширена хвороба, зокрема, у низці країн Західної Європи та США. Хворіють люди всіх вікових груп, але найчастіше молоді (30-40-річні).
Серед деяких національностей НВК зустрічається особливо часто.
Так, серед євреїв, які проживають у США, НЯК зустрічається у 4-5 разів частіше, ніж серед інших національностей.

Етіологіяневідома. Ймовірна генетична схильність захворювання описана у монозиготних близнюків. З позицій клініциста найбільше імпонує припущення про вірусної природиНЯК, але доказових підтверджень цієї гіпотези поки що не отримано.

Патогенез.НЯК є результатом дії факторів середовища, які у людей із генетичною схильністю викликають зрив регуляторних механізмів, що стримують імунні реакції на кишкові бактерії. Ймовірно, ушкоджуючий агент (вірус, токсин, мікроб) стимулює імунну відповідь, що супроводжується формуванням аутоантитіл проти кишкового епітелію.
Мала величина конкордантності по НЯК у монозиготних близнюків (6-14%), порівняно з близнюковою конкордантністю при хворобі Крона (44-50%) є найсильнішим свідченням того, що для патогенезу НЯК фактори місцевого середовища є більш важливими, ніж генетичні фактори.

Зі всіх факторів середовища найбільше дивує куріння, яке перешкоджає розвитку НЯК (а при хворобі Крона має шкідливий ефект).
У осіб, які раніше курили багато, а потім кинули, а також у всіх, хто кинув палити, у тих, хто не курить і у курців, відносний ризик розвитку виразкового коліту склав відповідно 4,4, 2,5, 1,0 і 0,6. інгредієнтом, що робить найбільший внесок у ці закономірності, є нікотин, але механізм залишається незрозумілим.
Було показано, що куріння впливає на клітинний та гуморальний імунітет, а також підвищує утворення слизу у товстій кишці; в той же час куріння та нікотин гальмують моторику товстої кишки.

Давнє уявлення про НЯК як про аутоімунне захворювання останнім часом отримало новий розвиток завдяки відомостям, що коменсальна мікрофлора та продукти її життєдіяльності служать як аутоантигени, і що виразковий коліт розвивається за рахунок втрати толерантності до речовин нормальної кишкової флори, які зазвичай не мають шкоди.
До найбільш відтворюваних доказів неепітеліального аутоімунітету при виразковому коліті належать: висока частота(близько 70%) виявлення pANCA при виразковому коліті та ще більш висока частота поширення pANCA серед хворих зі слерозируючим холангітом, з рефрактерним лівостороннім виразковим колітом, а також розвиток хронічного запалення сумки-калосбірника після накладання тонкокишково-сумкового анастомозу.
Не така доказова думка про те, що pANCA є маркером генетичної схильності до виразкового коліту.

Морфологічні зміни. При НЯК вся слизова оболонка виглядає виразкою, гіперемованою, зазвичай геморагічною («криваві сльози»). При ендоскопії виявляється легка контактна ранимість слизової оболонки. У просвіті кишки можуть бути кров та гній. Запальні реакції мають дифузний характер, не залишаючи здорових інтактних ділянок.
Патологічні зміни ніколи не супроводжуються потовщенням стінок та звуженням просвіту кишки.

Класифікація
НЯК зазвичай підрозділяється клініцистами на гострі (блискавичні) та хронічні форми.
Останні можуть бути рецидивуючими та безперервно рецидивуючими.

По локалізації процесу розрізняють дистальні форми (проктити та проктосигмоїдити); лівосторонні, коли процес захоплює вищерозташовані відділи товстої кишки, і тотальні форми, при яких уражена вся товста кишка.
Останні відрізняються найважчим перебігом.

Крім того, виділяється вперше виявлена ​​хронічна форма НЯК (первинно-хронічна форма), що супроводжується загостренням кожні 2-4 місяці.

клініка.Головні прояви НЯК: кров'яна діареяі абдомінальні болі, що часто супроводжуються лихоманкою та схудненням у більш важких випадках.

За тяжкістю течії НЯК виділяють легкі, середньої тяжкості та важкі форми.
При легкій течії частота випорожнень не більше 4 разів на добу, він або оформлений, або кашкоподібний, з домішкою крові, слизу.
Загальний стан таких хворих не страждає. Відсутня лихоманка, втрата маси тіла, немає анемії та ураження інших органів та систем.
При ендоскопії виявляється контактна кровоточивість слизової оболонки, нерідко виражений її набряк та гіперемія.

При середньому ступені тяжкості стілець до 8 разів на добу, не оформлений, зі значною домішкою слизу, крові та гною. Відзначаються біль у животі, частіше в області її лівої половини.
Відзначається фебрильна (до 38 ° С) лихоманка, втрата маси тіла до 10 кг за останні 1,5-2 місяці, помірна анемія (до 100 г/л), збільшена ШОЕ (до 30 мм/год).
При ендоскопії виявляються виразки, псевдополіпоз, виражена контактна кровоточивість слизової оболонки.

При тяжкому перебігувипорожнення більше 10 разів на добу, може виділятися червона кров або згустки крові без калу, іноді виділяється кров'яно-тканинний детріт, слиз і гній у великій кількості.
Має місце виражена інтоксикація, висока лихоманка (38,5-39 ° С), втрата більше 10 кг маси тіла менш ніж за місяць, зневоднення, судоми.
При обстеженні: анемія (вміст гемоглобіну нижче 100 г/л), лейкоцитоз більше (10-12)х10*9л, ШОЕ - більше 40-50 мм/год, різка гіпопротеїнемія, гіпер-у-глобулінемія, зміна спектру білкових фракцій.
При ендоскопії – ще більш виражені зміни слизової оболонки, у просвіті кишки багато крові та гною, кількість виразок збільшується.

При ізольованих проктитах часто зустрічаються запори, а головною скаргою можуть бути болючі тенезми.

Іноді кишкові симптоми бувають на задньому плані і превалюють загальні симптоми: підвищення температури тіла, схуднення та будь-який із позакишкових симптомів.

Розрізняють 2 групи ускладнень: місцеві та загальні.
Загальні (системні) прояви НЯК значною мірою відбивають стан імунологічної реактивності організму.
В осіб похилого віку системні прояви вдвічі рідше, а місцеві вдвічі частіше, ніж в хворих віком 20-40 років.

До місцевим ускладненнямвідносять кровотечі, токсичну дилатаціютовстої кишки, перфорацію, поліпоз, пухлину, стриктури, нориці. Фізикальні знахідки зазвичай неспецифічні: здуття чи напруга при пальпації одного з відділів товстої кишки.
У легких випадках ніяких об'єктивних знахідок взагалі може бути. Позакишкові прояви включають артрит, зміни шкіри, збільшення печінки.
Гарячка, тахікардія, постуральна гіпотензія зазвичай супроводжують тяжкі випадки.

Діагностика
Обов'язкові лабораторні дослідження.
Загальний аналіз крові (при відхиленні від норми дослідження повторювати 1 раз на 10 днів).
Одноразово калій, натрій крові; кальцій крові, резус-фактор, копрограма, кал на приховану кров, гістологічне дослідження біоптату, цитологічне дослідження біоптату, посів калу на бактеріальну флору, загальний аналіз сечі.
Дворазово (у разі наявності патологічних змін при першому дослідженні): холестерин крові, загальний білірубінта фракції, загальний білокта фракції, АсАТ, АлАТ, ЛФ, ГГТП, сироваткове залізо.
Додаткові лабораторні дослідження: коагулограма, гематокритне число, ретикулоцити, сироваткові імуноглобуліни, дослідження на ВІЛ, кров на маркери гепатитів В та С.
Обов'язкові інструментальні дослідження. Одноразово: ректороманоскопія з біопсією слизової оболонки прямої кишки.

Додаткові інструментальні дослідження.
Проводяться залежно від тяжкості перебігу основної хвороби, її ускладнень та супутніх захворювань.
Одноразово: УЗД черевної порожнини та малого тазу, ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія, рентгенографія черевної порожнини. Обов'язкові консультаціїспеціалістів: хірурга, гінеколога.

Діагностичні критерії:
1) клінічні дані (пронос товстокишкового типу);
2) дані ректоскопії та колоноскопії (при легких формах хвороби слизова оболонка кишки гіперемована, набрякла, гранульована, легко ранима; мережа кровоносних судин зникає; при коліті середньої тяжкості приєднується кровоточивість, з'являються ділянки, покриті гнійним екссудатом; , стриктури;в біоптаті товстої кишки відзначається багата клітинна інфільтрація власного шару слизової оболонки та зменшення числа крипт);
3) рентгенологічна діагностика – зменшення гаустрації товстої кишки, ніші та дефекти наповнення за контуром кишки, укорочення кишки, звуження просвіту; цей метод дослідження може спричинити загострення процесу;
4) повторні негативні бактеріологічні аналізи щодо дизентерії. Течія хронічна, рецидивна.

Лікування.Дієта аналогічна така при хворобі Крона (див. вище).
Мета терапії при НЯК полягає у придушенні запалення, усуненні симптомів хвороби, індукції ремісії та запобіганні рецидивам.
Основу лікарської терапії НЯК складають препарати 5-аміносаліцилової кислоти – сульфасалазин, месалазин (5-АСК), кортикостероїди, імунодепресанти.

Численні клінічні спостереженняпоказали що, сульфасалазин при його високій ефективності нерідко дає побічні реакції (20-40%), які обумовлені сульфапіридином, що входить до його структури - носієм 5-аміносаліцилової кислоти.
У товстій кишці сульфасалазин розщеплюється бактеріальними азоредуктазами з вивільненням месалазину (5-АСК), які мають місцеву протизапальну дію.

Месалазин пригнічує викид лейкотрієну В4, блокуючи ліпооксигеназний та циклооксигеназний шляхи метаболізму. арахідонової кислоти, пригнічують синтез активних медіаторів запалення, особливо лейкотрієну В4, простагландинів, інших лейкотрієнів.

В даний час синтезовані різні форми 5-АСК без сульфапіридину з різними механізмамизвільнення діючої речовини у кишечнику: салофальк, пентаса, мезакол, салозинал та інші таблетки месалазину.
Таблетовані препарати відрізняються складом оболонки, їх ентеросолюбильним покриттям, а також швидкістю її розчинення залежно від рН травного тракту.
Ці властивості досягаються створенням для месалазину інертної капсули, що забезпечує уповільнене звільнення активно діючої речовини в залежності від рН середовища і часу, що пройшов з прийому препарату і транзиту його по кишечнику.

Таблетки салофалька з покриттям з еудрагіту L починають звільняти месалазин (25-30%) у термінальному відділі клубової кишкипри рН > 6,0 та у товстій кишці (70-75%). Звільнення месалазину відбувається повільно.

Пентаса складається з мікрогранул месалазину діаметром 0,7-1 мм, покритих напівпроникною етилцелюлозною оболонкою, що розкладаються в шлунку на мікрогранули, покриті мікрокристалічною целюлозою.
Ця структура таблетки сприяє повільному поступу мікрогранул, починаючи з дванадцятипалої кишки по всьому кишечнику - вивільняється 50% в тонкій кишці, 50% в товстій і не залежить від рН середовища (від 1,5 до 7,5).

Таким чином, порівняно з іншими препаратами, що містять месалазин, пентаса має більш тривалу дію активної речовини з постійною концентрацією препарату в різних відділах травного тракту, тому пентаса більш ефективна при БК тонкої кишки, що слід враховувати у клінічній практиці.

При терапії пентасою вираженість мікробного обсіменіння тонкої кишки, діарея, а також зміни рН хімусу не впливають на концентрацію препарату в шлунково-кишковому тракті, ступінь абсорбції та швидкість вивільнення месалазину.

Важливо забезпечити достатню концентрацію месалазану у місцях запалення, який виявляє свою активність при місцевому контакті зі слизовою оболонкою кишечника пропорційно адекватної концентрації його у просвіті кишечника.

Салофальк, пентасу, мезакол, тидокол, салозинал та інші препарати 5-АСК призначають у дозі 3-4 г на добу до досягнення клініко-ендоскопічної ремісії.

В активну фазу БК необхідні більш високі дози месалазину – 4,8 г пентасу, салофальк, що практично еквівалентно ефективності глюкокортикостероїдів.

Після стихання атаки обов'язковою умовоюдля підтримки ремісії вважається тривалий прийом(1-2 роки) 1,5-2 г/добу препарату – протирецидивна терапія.
Ректальні форми месалазину (салофальк, пентаса та ін, супозиторії - 1 г) більш ефективні в порівнянні з клізмами з гідрокортизоном при лікуванні хворих на ЯК у формі проктиту, забезпечуючи більш тривалий впливактивної речовини на запалену слизову оболонку.

При лівосторонньому коліті можлива комбінація таблеток месалазину зі свічками та клізмами.

За відсутності ефекту від застосування 5-АСК, при тяжких формах НЯК, а також за наявності позакишкових ускладнень показано призначення кортикостероїдів. Кортикостероїди блокують фосфоліпазу А2, перешкоджаючи утворенню всіх її метаболітів, пригнічують активність численних цитокінів.
Препаратом вибору є преднізолон.
Середня доза 40-60 мг (1 мг на 1 кг маси тіла на добу), високі дози 70-100 мг/добу або метипред.
Після усунення основних симптомів важкої атаки дозу знижують поступово, по 10 мг щотижня. При дозі 30-40 мг у схему лікування включають пентасу, салофальк – 3 г на добу.
Потужний лікувальний ефект від застосування стероїдів нерідко викликає серйозні побічні ефекти – глікемію, остопороз, підвищення артеріального тиску та ін.
Для обмеження системної активності преднізолону застосовують місцеводіючі гормони - будесонід (буденофальк), який має високу спорідненість до глюкокортикоїдних рецепторів та мінімальну системну дію, оскільки досягає загального кровотоку лише в кількості 15%.
Оптимальна терапевтична доза будесоніду (буденофальку) 9 мг на добу.
У випадках стероїдорезистентності та стероїдозалежності використовують азатіоприн та 6-мер-каптопурин (6-МП) у вигляді монотерапії або у поєднанні з кортикостероїдами.

Азатіоприн та його активний метаболіт діють на лімфоцити та моноцити, надаючи імуносупресивний ефект на синтез медіаторів запалення. Доза азатіоприну 2 мг/кг/добу, покращення відзначається не раніше ніж через 3-4 тижні, тривалість лікування 4-6 міс.
Має побічні реакції: нудота, блювання, діарея, лейкопенія та ін.
Прогрес у вивченні патогенезу НЯК сприяє створенню та впровадженню нового препарату іфліксімаб, що впливає на імунну систему та запальний процес.

Інфліксимаб блокує фактор некрозу пухлини - альфа, інгібує гранулематозне запалення і може бути використаний при лікуванні загострення НЯК.

Необхідність хірургічного лікування виникає при ускладненнях (нориці, стенози, перфорації).

Прогноз- Серйозний.
Протягом 24 років летальність становить 39%.

Тяжка форма хвороби вже під час першого нападу дає 30% летальності.

Виникнення раку при НЯК залежить від поширеності та тривалості коліту.
Особливо високий ризик(30-40%) захворіти на рак у випадках тотального ураження кишки з тривалістю анамнезу більше 10 років.

Медикаментозне лікування виразкового коліту

д.м.н., проф. В.Г.Румянцев, завідувач відділення патології товстої кишки ЦНДІ Гастроентерології Департаменту охорони здоров'я м. Москви

Виразковий коліт - захворювання невідомої етіології з хронічною, хвилеподібною течією. Морфологічною основою його є поверхневе, дифузне запалення слизової оболонки, що ініціюється у прямій кишці та поширюється у проксимальному напрямку. Процес не виходить за межі товстої кишки і тому хворий може бути позбавлений тяжких відчуттів радикальним хірургічним втручанням. Медикаментозна терапія дозволяє контролювати перебіг захворювання із прийнятним рівнем якості життя. Обнадіює той факт, що протягом навіть тотального коліту стає більш сприятливим. Тяжкість атак і частота загострень знижуються, нерідко процес регресує, обмежуючись прямою і сигмовидною кишкою. Таким чином, нехірургічне лікування залишається провідним у терапії виразкового коліту. Поверхневий характер запалення та обов'язковість залучення прямої кишки визначає три суттєві особливості лікування захворювання: перша – ефективність «місцевих» діючих протизапальних препаратів, зокрема сульфасалазину та його аналогів; друге - необхідність застосування ректальних лікарських форм і, нарешті, третє - менш успішний, ніж при хворобі Крона, вплив імуномодулюючих агентів. Вибір засобів терапії ґрунтується на локалізації та протяжності ураження, тяжкості атаки, чутливості та рефрактерності до тих чи інших лікарських препаратів, принципової можливості досягнення ремісії у даного хворого.

Ціль терапії
Надзвичайно важливо для клініциста ясно уявляти ціль терапії захворювання з урахуванням реальних можливостей медикаментозного лікування. Залишається дискусійним питаннящодо можливості досягнення «біологічної» ремісії Так, при виразковому коліті безсимптомні хворі у 35-60% випадків зберігають ендоскопічну активність, а 90% пацієнтів навіть із ендоскопічною ремісією виявляють гістологічні ознаки запалення, з них третина – гострого.

Ендоскопічна та гістологічна ремісія запізнюються за часом. Коли ж слід припиняти терапію? Відповідь це питання дає ретроспективний аналіз частоти загострень. Якщо при ендоскопічній ремісії протягом року спостерігається 4% загострень виразкового коліту, то при ендоскопічній активності, що зберігається, — вже 30%. Наявність гістологічних ознак гострого запаленняпідвищує ризик загострень ще 2-3 разу. Отже, у всіх випадках рецидивуючого перебігу виразкового коліту слід прагнути до гістологічної ремісії, яка є основою припинення терапії. Це правило не поширюється на хронічно безперервний або активний тип перебігу захворювання, гостру важку форму, хворих з частими загостреннями. У цих випадках може знадобитися тривала підтримуюча терапія та зміна орієнтирів — досягти мінімального рівня активності, при якому хворий позбавлений болісних симптомів і зберігає нормальну якість життя, уникнути операції або частих повторних загострень. З практичної точки зору важливо, що індукція клініко-ендоскопічної ремісії повинна бути метою лікування будь-якого вперше виявленого виразкового коліту, хронічно рецидивуючих форм захворювання та тих хронічно активних випадків, де терапія визнана неадекватною. При неможливості ендоскопічного контролю слід користуватися наступним правилом: терапію проводять до нормалізації випорожнень і далі не менше 3 тижнів, що має бути достатньо для досягнення та ендоскопічного ефекту.

Легка та помірна атака дистального коліту
Дистальний виразковий коліт - поняття, що включає три основні форми захворювання: проктит - запальний процес довжиною до 20 см від краю ануса, проктосигмоїдит (від 20 до 40 см) і лівосторонній коліт (40-80 см). Вони становлять у сумі 60-70% всіх випадків неспецифічного виразкового коліту, мають важливі особливості патогенезу, клініки та лікування, що відрізняють їх від тотального ураження товстої кишки. Ці відмінності обумовлені неоднаковою функціональною активністю правої та лівої половини ободової кишки, особливостями моторики, всмоктування та метаболізму в кишковій стінці. Дистальний коліт протікає без системних ускладнень. В результаті затримки кишкового вмісту вище зони активного запалення на перший план клінічній картинінерідко виходять помилкові позиви зі слизом і кров'ю, з постійною «травматизацією» слизової оболонки щільним оформленим фекаліями. Імперативні позиви можуть супроводжуватись анальним нетриманням. Доступність зони запалення для лікарських препаратів, що ректально вводяться, створювана ними висока концентраціяв кишковій стінці і низька в системному кровотоку є передумовою для переважно місцевої терапії дистального виразкового коліту. Клінічний ефект при ректальному способі введення лікарських препаратів майже завжди вищий, ніж при пероральному прийомі. Маніпулюючи об'ємом та швидкістю введення, використовуючи різні лікарські формиможна забезпечити доставку препарату у потрібний сегмент товстої кишки. Рідка клізма досягає селезінкового вигину, а при об'ємі понад 100 мл просувається і далі в проксимальному напрямку. Піна розподіляється у прямій та сигмовидній кишці, а свічки обмежуються лише прямою кишкою.

Для місцевого лікування виразкового коліту запропоновано багато лікарських препаратів, але базисними визнано лише кортикостероїди, що діють на «проксимальні» медіатори імуно-запального каскаду, та аміносаліцилати, що впливають також на множинні, але «дистальні» ланки патогенезу. Застосування рідких клізм глюкокортикоїдів вперше було запропоновано ще в 50-ті роки, а їх підтверджена здатність при контакті зі слизовою оболонкою зменшувати запальну реакціюзробила цю терапію популярною. Ректально стероїди, що вводяться, погано всмоктуються і тому безпечніше, ніж при оральному прийомі. Короткі курси кортикостероїдів, що ректально вводяться (преднізолон у дозі 20-40 мг/добу, гідрокортизон - 100-250 мг/добу та ін.) ефективні в лікуванні дистального виразкового коліту будь-якої тяжкості, але їх не рекомендується використовувати безперервно для підтримки рем явищ. І цього невеликого ризику достатньо, щоб прагнути використовувати «системні» глюкокортикоїди за суворими свідченнями. Альтернативою в терапії дистального коліту визнано застосування 5-аміносаліцилової кислоти (5-АСК) або стероїдів. місцевої дії. Препарати 5-АСК так само ефективні в лікуванні активного запалення, як і глюкокортикоїди, і навіть перевершують їх. Вони допомагають і тим хворим, у яких терапія гідрокортизоном була безуспішною. Слід зазначити, що ефективна доза препаратів 5-АСК, що ректально вводяться, може варіювати в широких межах — від 1 до 4 г на добу. У подвійному сліпому контрольованому дослідженні у 287 хворих порівняли ефект плацебо, а також 5-АСК у дозі 1, 2 та 4 г /10/. Клінічне поліпшення на фоні плацебо отримано у 27% хворих, на фоні 5-АСК – у 67, 65 та 75% відповідно. Препарат був безпечний не тільки у традиційних кількостях, але й при внутрішньокишковому введенні у дозі 8 г на добу. Аміносаліцилати в Європі та США вважаються препаратами першої лінії терапії виразкового коліту, тоді як глюкокортикоїди використовують за відсутності ефекту або алергії до 5-АСК. Перш ніж призначити системні стероїди застосовують у клізмах будесоніду по 2 мг на добу. Препарат має високу афінність до гормональних рецепторів і 90% його перетворюється на метаболіти, позбавлені біологічної активності вже при першому проходженні через печінку. Клізми будесоніду були зіставні в індукції ремісії з системними гормонами, але слабші за 5-АСК у дозі 4 г. Препарат не інгібував гіпофізарно-адреналову вісь, а в поєднанні з месалазином забезпечував ефект, що перевищує дію кожного препарату окремо. Виключається можливість індукції ремісії дистального коліту за допомогою монотерапії сульфасалазином та його аналогами, хоча такі спроби ще нерідко робляться. Це пов'язано з тим, що пероральні препарати не створюють терапевтичної концентрації у слизовій оболонці прямої та сигмовидної кишки. 5-АСК вивільняється у правих відділах товстої кишки, і лише незначна її кількість досягає прямої кишки. Вивчення концентрації препарату в слизовій оболонці кишечника показує, що тільки ректальне введеннядозволяє розраховувати ефект. Для індукції ремісії дистального коліту можна застосовувати як системні стероїди, і 5-АСК. За інших рівних умов потрібно користуватися тим препаратом, до якого вища чутливість хворого та змінювати його при виявленні резистентності. Зазвичай ефект проявляється
через 1-2 тижні, але лікування активного дистального коліту продовжують протягом періоду, необхідного для досягнення повної клініко-ендоскопічної ремісії - 6-8 тижнів. При пролонгованій атаці виправдано тривале лікування з переходом на введення препаратів 2-3 рази на тиждень. Якщо лікування ректальними препаратами 5-АСК не призводить до бажаного результату, терапію можна посилити за рахунок комбінації з місцевими стероїдами або додаткового прийому 5-АСК всередину. Пероральні препарати призначаються завжди при лівосторонньому коліті і можуть бути застосовані при більш обмеженому ураженні з метою запобігання прогресу процесу в проксимальному напрямку.

Поширений виразковий коліт легкої та середньої важкості
У терапії поширеного коліту легкої та середньої тяжкості застосовують сульфасалазин та його аналоги перорально у поєднанні з місцевою терапією. Яким препаратам 5-АСК віддати перевагу? У тому випадку, якщо сульфасалазин досить добре переноситься, немає необхідності використовувати препарати чистої 5-АСК. Побічні явища на сульфасалазин (головний біль, нудота, блювання, запаморочення) обумовлені токсичними концентраціями сульфапіридину через повільне або слабке ацетилювання його в печінці.
Повільні ацетилятори страждають раніше та сильніше. Спеціальними дослідженнями було встановлено, що у США до 60% людей загальної популяції ставляться до повільним ацетиляторам, тоді як у Японії до 90% — швидкі. Щодо Росії, то відомостей про це немає. Можна припускати, що генетично детермінований "повільний" тип ацетилювання зустрічається рідше, ніж у США та Європі. Сульфасалазин застосовують в активній фазі захворювання на дозі 4-6 г на добу. При токсичних реакціях пошук дозування, що переноситься, починають з 0,5 г, поступово підвищуючи протягом декількох тижнів до 2 г/добу (метод «титрування»). Тим пацієнтам, у яких розвивається алергія у вигляді висипу та підвищення температури, можна розпочати прийом сульфасалазину з дози 1 мг, повільно підвищуючи її протягом 2-3 місяців. В останні роки ці прийоми застосовуються рідко через певний рівень ризику та існування безпечних альтернативних методів лікування. До них слід віднести препарати чистої 5-АСК (Месакол, Салофальк, Пентаса). Вони позбавлені сульфапіридину і вивільнення 5-АСК ґрунтується на рН та часзалежних механізмах. Месакол вивільняє 5-АСК у товстій кишці при рН-7, Салофальк - у термінальному відділі клубової при рН-6, Пентаса - на всьому протязі тонкої кишки. Вони однаково можуть застосовуватися для лікування поширеного виразкового коліту, хоча препарати з більш дистальним вивільненням виглядають краще. На відміну від місцевого застосування 5-АСК, де не встановлений дозозалежний ефект препарату, пероральні аміносаліцилати діють тим ефективніше, ніж вища доза. Sutherland та ін. /32/ провели мета-аналіз 8 випробувань, що включають 1000 хворих, де порівняли 5-АСК та плацебо в індукції ремісії виразкового коліту. Підтверджено дозозалежний ефект: а) менше 2,0 г на добу, OR - 1,5; 95%; CI - 0,89-2,6; б) від 2,0 до 2,9 г на добу, OR - 1,9; 95%; CI - 1,3-2,8; в) понад 3,0 г на добу, OR – 2,7; 95%; CI - 1,8-3,9. Щонайменше 80% хворих з помірною активністю виразкового коліту можуть відреагувати на терапію 5-АСК у дозі 2,0-4,8 г на добу. Проводяться дослідження, що встановлюють безпечні верхні межі дози 5-АСК.
Як зазначалося, у лікуванні поширеного виразкового коліту слід обов'язково комбінувати пероральні і ректальні лікарські форми. Лікувальна стратегія застосування аміносаліцилатів при поширеному коліті може бути досить гнучкою. Терапію зазвичай починають із сульфасалазину. Існують дві причини для переведення хворого на препарати «чистої» 5-АСК – серйозні побічні явища та необхідність застосування високих доз. При неефективності сульфасалазину використовуються препарати 5-АСК із рН-залежним вивільненням. Якщо капсули в незміненому вигляді екскретуються з фекаліями, це служить сигналом до застосування 5-АСК з часом залежним покриттям.

Лікування важкого виразкового коліту
У лікуванні важкої атаки виразкового коліту немає альтернативи кортикостероїдам. Зазвичай перевага надається парентеральному застосуванню гідрокортизону 400 мг на добу або преднізолону 120 мг на добу 5-7 днів, після чого хворого переводять на пероральний прийоміз розрахунку 1,0-1,5 мг/кг маси тіла. Лікування продовжують 3 та більше місяців, поступово знижуючи дозу. Частота ремісії наближається до 80%. При середньотяжкій атаці виразкового коліту терапію відразу починають із таблетованого преднізолону. Початкова доза відрізняється у різних центрах. Існує щонайменше три підходи до вибору дози: перший – мінімальна доза з поступовим її підвищенням до оптимальної, другий – усереднена доза, достатня для переважної більшості хворих і, нарешті, свідомо надмірна, яку коригують після досягнення клінічного ефекту з урахуванням швидкості його настання. Однак на наш погляд, перший прийом неприйнятний у випадках важкого коліту, оскільки потрібен значний час для пошуку дієвої дози, а це загрожує розвитком ускладнень та невиправданого хірургічного втручання. Зниження «підвищеної» дози може бути повільним або
швидким. Починаючи з дози 30 мг на добу, приєднуються аміносаліцилати, які залишають як підтримуюче лікування після відміни кортикостероїдів. З метою профілактики остеопорозу хворим призначають препарати кальцію та вітаміну D. За потреби хворого переводять на парентеральне або ентеральне харчування, проводять корекцію водно-електролітних порушень, антибактеріальну терапію метронідазолом, цефалоспоринами або ципрофлоксацином.
Застосування пероральних аміносаліцилатів одночасно зі стероїдами при тяжкому виразковому коліті не підтримується з таких причин:
1) вони слабші за глюкокортикоїди за протизапальним ефектом;
2) аміносаліцилати знижують відповідь на стероїди;
3) побічні явища, що виникають прийом аміносаліцилатів, можуть погіршити протягом коліту, отже симулювати резистентність.
Щодо пульс-терапії та коротких курсів гормонального лікування, єдиної думки немає. можливо успішне застосуванняпульс-терапії метилпреднізолоном у дозі 1 г на добу або дексаметазоном у дозі 100 мг на добу у вигляді 3-денних інфузій. Проте короткі курси гормональної терапіїз метою перервати атаку ефективні лише в період появи перших ознак загострення у тяжких хворих на запальні захворювання кишечника. У цьому випадку терапію високими дозамистероїдів продовжують не більше 10-14 днів з переходом на інтермітуючий прийом гормонів або аміносаліцилат. Це той термін, протягом якого гормональне лікування може бути припинено без синдрому відміни. Звичайно, це можливо тільки у молодих хворих за відсутності серйозних супутніх захворювань та попередньої тривалої гормональної терапії.

Безперервний перебіг виразкового коліту та гормональна залежність
Існує категорія пацієнтів, у яких навіть в умовах адекватного лікування не вдається досягти стійкого поліпшення або ремісії, які потребують постійної підтримуючої терапії. Це можуть бути хворі з дистальним або поширеним колітом з різним ступенем активності. Серед них — хворі на гормональну залежність. Під гормональною залежністю прийнято вважати неможливість знизити дозу преднізолону нижче 10 мг на добу без загострення захворювання або спалах процесу протягом 3 місяців після припинення гормонального лікування /7/. У цьому випадку існують чотири можливості: застосування щадного інтермітуючого прийому гормонів, переведення на топічні стероїди, застосування азатіоприну/метотрексату або інфліксимабу. Інтермітуючий прийом гормонів був запозичений із педіатричної практики.
Було показано, що оптимальною дозою є 40 мг преднізолону через день. На цій дозі спостерігалися найкращі результати та мінімальні побічні явища. Пригнічення гіпофізарно#адреналової осі не спостерігалося, що дозволяло припинити лікування одномоментно, не побоюючись «синдрому відміни». Ця схема була успішною у хворих з частими загостреннями та хронічним безперервним перебігом захворювання. Було розроблено два способи переходу з базового курсугормональної терапії: шляхом перенесення 1 таблетки (5 мг) преднізолону з одного дня на іншу кожні 10 днів або шляхом зменшення дози на 5 мг на кожний другий день з інтервалом 6-10 днів. Перший спосіб відрізнявся більшою надійністю та рідше давав реактивацію.
Переведення хворого на топічні стероїди (будесонід) також може дозволити уникнути небезпечних побічних явищ. Дані літератури свідчать, що з 2/3 гормонально залежних хворих можна знизити чи скасувати системні стероїди. Потрібно пам'ятати, що будесонід у рекомендованій дозі (9 мг на добу) відповідає 30 мг преднізолону. Їх призначають одночасно і лише потім поступово знижують системні стероїди до повного скасування.
Набагато частіше у лікуванні гормонально залежних форм запальних захворювань кишечника використовуються імунодепресанти, зокрема азатіоприн. Аналіз більш ніж 20-річного досвіду його застосування при гормонально-залежному виразковому коліті показав, що індукція ремісії з одночасним скасуванням стероїдів стає можливою у 40-80% хворих. Терапію азатіоприном продовжують 4 роки і більше. Однак слід враховувати, що дія препарату запізнюється та з'являється не раніше 3 місяців. Тому важливо використовувати адекватну дозу азатіоприну (2,0-2,5 мг/кг) та тривалість (принаймні 6 місяців). Препарат порівняно безпечний, але в осіб із генетично низькою активністю тіопуринметилтрансферази може спостерігатися розвиток лейкопенії та сепсису. Лікування азатіоприном у них протипоказане. На щастя, монозиготна низька активність тіопурінметилтрансферази зустрічається рідко - лише в 0,3% випадків. Ще у 11,1% відзначається гетерозиготна чи проміжна активність, яка потребує зменшення дози на 50%.
Якщо ефект недостатній, вдаються до призначення метотрексату. Це аналог дегідрофолієвої кислоти, який у низьких дозах виявляє імуномодулюючі властивості.
Було показано, що метотрексат у дозі 25 мг на тиждень внутрішньом'язово або підшкірно ефективний в індукції та підтримці ремісії хвороби Крона. Однак він може бути успішно застосований і у ряді випадків виразкового коліту. Побічні ефектипорівняно невеликі. Обмежують використання метотрексату тератогенний ефект, гепатотоксичність та можливість розвитку фіброзу печінки при тривалому застосуванні. Препарат може використовуватися перорально у вигляді таблеток по 5 мг через день, але біопридатність перорального метотрексату істотно варіює. Цей спосіб прийому придатний лише підтримання ремісії.
При безуспішності лікування, непереносимості цих імуносупресивних препаратів або необхідності отримання швидкої відповіді останніми роками використовується інфліксімаб. Введення внутрішньовенно одноразово інфліксимабу в дозі 5 мг/кг дозволяє усунути активні прояви захворювання, а повторні інфузії кожні 8 тижнів - підтримати ремісію. Інфліксімаб виявляє спаринг-ефект по відношенню до глюкокортикоїдів. Його рекомендують використовувати протягом року у вигляді монотерапії або у поєднанні з азатіоприном.

Гормональна резистентність
Гормональна резистентність - найбільш серйозна проблема, з якою доводиться стикатися клініцистам Трактування поняття «резистентність» особливо складна у виразковому коліті. Так, при тяжкій атаці стійкість встановлюється вже після перших 5 днів інтенсивної гормональної терапії, а при дистальних формах – після 6-8 тижнів лікування – 5-АСК всередину та місцево – стероїдами. У появі гормональної стійкості багато незрозумілого. Одні описують знижений рівень рецепторів лише у резистентних хворих, інші – у всіх без винятку порівняно з контролем. Кортикостероїдні рецептори мають експресію або активного альфа-ланцюга, або протилежного їй - бета. Остання визначається саме за гормональної стійкості /1/. Виявляють рефрактерність хворі на виразковий коліт з високим рівнем антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл. Крім того, у цьому процесі може мати значення підвищена експресія гена множинної лікарської стійкості, виявлена ​​в периферичних лімфоцитах хворих на запальні захворювання товстої кишки, які потребують операції /8/.
При неспецифічному виразковому коліті після 5 днів безуспішної внутрішньовенної кортикостероїдної терапії призначають циклоспорин. Це потужний імунодепресант з селективною дією на Т-лімфоцитарну імунну відповідь, що інгібує транскрипцію та утворення ІЛ-2 та інтерферону-гаму. Зростаюче застосування циклоспорину у клінічній практиці підтверджує корисність такого лікування. Зазвичай вдається уникнути колектомії у 40-69% хворих. Протоколом застосування циклоспорину передбачається починати лікування з внутрішньовенної інфузії в дозі 2-4 мг/кг і підтримувати концентрацію крові не більше 500 нг/мл протягом 7-10 днів. Далі хворого переводять на вживання препарату в дозі 5-8 мг/кг і контролюють концентрацію на рівні близько 300 нг/мл. Пізніше було показано, що аналогічний ефект можна отримати за допомогою перорального мікроемульсійного циклоспорину в дозі 5 мг/кг з високою біодоступністю. Лікування продовжують 3 міс, поєднуючи його з призначенням азатіоприну, який залишають як підтримуючу терапію. Зазвичай побоюються добре встановлених побічних явищ циклоспорину (порушення функції нирок, гіпертензія) та контролюють АТ, функцію нирок та печінки, моніторують концентрацію у крові. Наш досвід застосування неоралу підтверджує здатність циклоспорину подолати гормональну стійкість з гарним віддаленим ефектом у 64% хворих. Концентрація циклоспорину в крові варіювала від 80 до 170 нг/мл і в жодному разі лікування не було перервано через небезпечні побічні явища. На нашу думку, оральний циклоспорин є досить безпечним та ефективним препаратом у лікуванні важких форм виразкового коліту, який може бути застосований у широкій клінічній практиці як альтернатива операції.
При резистентних формах хвороби Крона застосовують новий агент – інфліксімаб. Це химерні моноклональні антитіла до фактору некрозу пухлини. Його основний механізм дії пов'язаний з нейтралізацією цього прозапального цитокіну на клітинних мембранах та індукцією апоптозу активованих Т-клітин. Перший досвід застосування інфліксімабу у хворих на виразковий коліт не дозволяв зробити остаточний висновок про ефективність препарату в досягненні ремісії захворювання, подолання гормональної залежності та резистентності. Однак два опубліковані великі рандомізовані дослідження схилили чашу терезів на користь інфліксімабу /24, 29/. У цих дослідженнях 364 пацієнти, які не реагували хоча б на один із стандартних видів лікування (включаючи пероральні препарати 5-АСК), отримували інфліксімаб у дозах 5 мг/кг, 10 мг/кг або плацебо. Після потрійної схеми індукційної терапії на 0, 2 та 6 тижнів, ним проводилися повторні інфузії кожні 8 тижнів. Не лише клінічна, а й ендоскопічна ремісія були досягнуті у 60-62% хворих при прийомі інфліксімабу у дозі 5 мг/кг після 8 тижнів. в порівнянні з 31-34% - при прийомі плацебо (P 0,001). Більше того, ремісія зберігалася і до 54 тижнів (46 проти 18%). Взяті разом результати цих двох досліджень чітко переконують у ефективності лікування активного рефрактерного виразкового коліту.
Хоча ці дані стосуються амбулаторних хворих, можна припустити ефективність препарату і при безуспішному лікуванні внутрішньовенними стероїдами /12/. Лікування химерними антитілами неминуче призводить до утворення антитіл до самого препарату, що супроводжується підвищеним ризикомінфузійних реакцій та скороченням тривалості відповіді на Терапію через зниження терапевтичної концентрації. Ризик утворення антитіл можна зменшити комбінацією з іншими імунодепресантами, попереднім введенням глюкокортикоїдів та регулярним підтримуючим лікуванням. Потрібно враховувати ризик опортуністичних інфекцій та туберкульозу. Позитивна реакція Манту навіть за відсутності рентгенологічних змін у легенях є підставою для протитуберкульозної терапії не менше місяця, випереджаючи протягом цього терміну інфузію інфліксимабу.
Терапія повинна здійснюватися під наглядом та контролем в умовах спеціалізованого медичного закладу, оснащеного необхідним обладнанням для інтенсивної терапії можливих тяжких інфузійних реакцій. Препарат не слід застосовувати як попередню терапію рефрактерного захворювання, що підлягає хірургічному лікуванню. Хоча більшість експертів вважають, що інфліксімаб не підвищує ризик. хірургічних ускладнень, все ж таки половина з них воліє відстрочити хірургічне втручання на 1 міс після спроби лікування препаратом.
Лікування інфліксімабом безпечне при вагітності та грудному вигодовуванні. Він протипоказаний при активному туберкульозі та інших інфекціях, у хворих на серцеву недостатність, при демієлінізуючих захворюваннях, невриті зорового нерва, у хворих із вказівками в анамнезі на злоякісні новоутворення та лімфому.

Підтримка ремісії
Зрештою, важливо не лише досягти ремісії, а й утримувати її якнайдовше. З цією метою використовують, перш за все, аміносаліцилати. Оптимальною для підтримуючого лікування є доза 2 г на добу, при ній звикання не розвивається і протективний ефект зберігається багато років. Мета-аналіз, який порівнює сульфасалазин та «нові» аміносаліцилати, показав невелику перевагу сульфасалазину у підтримці ремісії виразкового коліту (OR - 1,29; 95%; CI - 1,06-1,57) /33/. Дозозалежний ефект у підтримці ремісії за даними мета-аналізу не спостерігається, хоча ряд дослідників вважає, що доза, що підтримує, повинна прирівнюватися до дозі індукції ремісії /11/. Очевидно, з метою запобігання загостренню можна використовувати як безперервний, так і інтермітує прийом 5 # АСК. Месалазин у дозі 2,4 г/добу протягом тижня кожного місяця виявився настільки ж ефективним, як і безперервний прийом дози 1,6 г/добу, а застосування 3 г сульфасалазину при перших симптомах спалаху вело до такого ж результату, що і регулярний прийом 2 г/добу. З метою підтримки ремісії дистального коліту однаково можуть використовуватися як пероральні, і ректальні препарати як свічок і клізм, причому необмежено довго /4/. При рівній дозі одноразове введення має переваги перед багаторазовим. Непопулярність ректальних форм у хворих можна спробувати пом'якшити також введенням, що інтермітує. Потрібно пам'ятати, що ректальне лікування 5-АСК при лівосторонньому
коліті краще плацебо та пероральних препаратів месалазину (OR - 2,41; 95%; CI -1,05-5,54) /19/, краще глюкокортикоїдів (OR - 2,03; 95%; CI - 1,28-3 ,20) /20/, але поступається комбінованого лікування (пероральне + місцеве) /6, 25/. Після важкої атаки виразкового коліту підтримуюче лікування слід здійснювати тривало — до двох років. Якщо загострення мають сезонний характер, то зазвичай достатньо профілактичної терапіїлише у місяці підвищеного ризику. При неефективності лікування 5-АСК вдаються до прийому азатіоприну протягом 2-4 років. В останні роки суттєво зріс інтерес до використання пробіотиків як засіб попередження загострень виразкового коліту. Як було показано у двох контрольованих дослідженнях, де хворі на виразковий коліт отримували 5-АСК або капсули E.coli Nissle 1917 як підтримуюче лікування, ефективність пробіотиків і 5-АСК була однакова /15, 23/.

Нетрадиційне лікування виразкового коліту
Для загального та місцевого лікування виразкового коліту запропоновано багато лікарських препаратів, хоча не у всіх випадках їхня ефективність пройшла відповідну перевірку багатоцентровими контрольованими клінічними випробуваннями. Як правило, йдеться про допоміжну або «ад'ювантну» терапію. Сюди включені інгібітори лейкотрієну В4, анестетики, стабілізатори опасистих клітин, імуноглобуліни, репаранти, протектори, антиоксиданти і нікотин. Застосування Ейканолу чи інших препаратів риб'ячого жируможе бути корисним у контролі активного виразкового коліту або профілактики загострень /17/. У некурців ефективний нікотин, що застосовується у вигляді аплікацій на шкіру у дозі 5-22 мг або клізм у дозі 6 мг.
Ефект помірний, перевищує плацебо на 25-30%/28/. Як пробне лікування можна призначити натрію кромоглікат місцево, особливо при виявленні високого рівня еозинофілів у біоптатах. Значний інтерес викликало застосування суміші коротколанцюгових. жирних кислот(олійна, оцтова, пропіонова), що є необхідними елементамидля живлення та регенерації товстокишкового епітелію. У великому контрольованому випробуваннікоротколанцюгових жирних кислот у клізмах у 91 хворого на лівосторонній виразковий коліт позитивний ефектбуло отримано 65% спостережень /3/. Однак одержати фармакологічно стабільні препарати до цього часу не вдалося і тому частіше використовується прийом, при якому вводять пребіотики, що посилюють ендогенний синтез цих кислот. Так, у 105 хворих на виразковий коліт з метою підтримки ремісії застосовували 5-АСК або препарат Plantago ovata (Мукофальк). Ефект був однаковий, але після прийому Мукофалька відзначено достовірне підвищення вмісту масляної кислотиу фекаліях /9/.
Для підвищення синтезу бутирату можуть застосовуватися інші джерела харчових волокон, наприклад, пророслий ячмінь. У контрольованому дослідженні в активну фазу виразкового коліту та в періоді ремісії було показано, що ячмінний харчовий продукт достовірно знижував активність запального процесу, дозволяв зменшити прийом стероїдів та частоту загострень /13/. У разі, коли потрібно поліпшити функцію утримання при активному дистальному коліті застосовуються анестетики — лідокаїн чи ропивакаїн у гелі. Цікаво, що це препарати істотно знижують і активність запалення, впливаючи з його нейрогенний компонент /26/. Медіатором нейрогенного запалення у товстій кишці, як відомо, є субстанція Р, що діє на рецептори нейрокініну. У пілотному дослідженні антагоніста рецептора нейрокініну-1 при виразковому коліті було відзначено більш швидке зникнення больового синдрому та кровотеч, до результату 4 тижнів, 5 з 9 пацієнтів досягли ремісії /35/. У неконтрольованих випробуваннях також спостерігався ефект і від внутрішньовенних трансфузій імуноглобулінів (2 г/кг протягом 2-5 днів, потім - 200-700 мг/кг кожні 2 тижні протягом 3-6 міс) /16/. Чомусь рідко згадуються в переліку засобів лікування виразкового коліту препарати миш'яку, хоча були цілком обнадійливі результати. Клінічний досвід показує, що вагінальні свічки «Осарбон» можуть успішно застосовуватися за мінімальної активності виразкового коліту замість традиційної терапії. Іноді застосовуються у вигляді місцевого лікування клізми сукральфату та вісмуту субсаліцилату. У низці досліджень було підтверджено їх ефективність /36/.
При непереносимості азатіоприну рекомендується його заміна на мікофенолату мофетил - імуносупресивний препарат, що застосовується в трансплантології та при аутоімунних розладах, де він виявився ефективнішим, ніж азатіоприн /31/. Він уже апробований при хворобі Крона, але застосовувався при виразковому коліті порівняно не часто. Є лише одне когортне дослідження, яке порівнює мікофенолату мофетил у дозі 20 мг/кг/добу з азатіоприном при активному виразковому коліті. Через 12 місяців 88% хворих були в ремісії на цьому препараті і 100% - на азатіоприні /21/.
Така ж заміна існує для циклоспорину – такролімус (FK-506) – макролідний імунодепресант. Є позитивний досвід лікування запальних захворювань кишечника. У терапію виразкового коліту ряд дослідників включають гепарин з низькою молекулярною масою, хоча результати лікування досить суперечливі /2,
14, 18/.
Робиться чимало зусиль у пошуку оптимальної терапіїтяжкого рефрактерного коліту. Це антицитокінова стратегія та сорбційні методи. Дуже успішним є застосування лейкоцитоферезу при тяжкому гормонально залежному перебігу виразкового коліту. У порівнянні з плацебо ефект склав 80% проти 33% /30/, при цьому швидкість клінічного поліпшення зростала пропорційно кратності аферезу. Так, при його виконанні 1 раз на тиждень ремісія досягалася за 22,5 дні, а при аферезі 2-3 рази на тиждень за 7,5 днів /27/. У терапії виразкового коліту може застосовуватися пегільований інтерферон-альфа в дозі 0,5 мкг/кг. При використанні щотижневих ін'єкцій протягом 12 тижнів. клініко-ендоскопічна ремісія досягається у 60% хворих /34/. Перспективними виглядають перші випробування людських моноклональних антитіл до лімфоцитів CD3 /22/, антагоністів рецептора ІЛ-2 /5/. Як було показано, блокуючі химеричні моноклональні антитіла до CD25 здатні підвищити чутливість до глюкокортикоїдів, і, отже, подолати гормональну стійкість.
Таким чином, арсенал лікарських препаратів, придатних до використання у лікуванні виразкового коліту, постійно зростає. Вміле застосування нетрадиційних прийомів здатне підвищити ефективність базисної терапії, але захоплення ними на шкоду перевіреним і включеним до стандартів лікарським препаратам було б серйозною помилкою, що загрожує негативними наслідкамидля хворого Знання стандартів необхідне, т.к. полегшує вибір лікарем лікарських препаратів, режимів їх введення, гарантує безпеку та високу якість надання медичної допомоги цим хворим.

Література
1. Ayabe T., Imai S., Ashida T. та ін. Glucocorticoid receptor beta expression як novel predictor для терапієтичної ефективності corticosteroid в пацієнтів з ulcerative colitis.// Gastroenterology.1998.114. A 924.
2. Bloom S., Kiilerich S., Lassen M.R. та ін. Randomized trial of Tinzaperin, low molecular weight heparin (LMWH) versus placebo в дослідженні мілд до moderately active ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124.4. Suppl. 1. P. 540.
3. Breuer R.I., Soergel K.H., Lashner B.A. та ін. Short chain fatty acid rectal irrigation for left-sided ulcerative colitis: A randomized, placebo controlled trial.// Gut.1997.40.4. P. 485-491.
4. Casellas F., Vaquero E., Armengol JR, Malagelada JR. Практично з 5-аміносаліцільними взірцями для тривалого терміну в активному дистальному ulcerative colitis.// Hepato-Gastroenterology.- 1999. 46. 28. P. 2343-2346.
5. Creed T., Hearing S., Probert Ch. та ін. Basiliximab (IL-2 Receptor antagonist) як steroid sensitizing agent в steroid resistant ulcerative colitis.// Gastroenterology.- 2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 65.
6. D'Albasio G., Pacini F., Camarri E. та ін. Поєднується терапія з 5#аміносаліцільним агресивним табличками і інгредієнтами для сприяння ремісії в ulcerative proctitis: randomized doubleblind study.// Am. J. Gastroenterol. - 1997. 92. P. 1143-1147.
7. ECCO Consensus on Management of Crohn's disease.// Gut.- 2006.- 55 (Suppl.1).
8. Farrel RJ, Murphy A., Long A. et al. High multidrug resistance (P-glycoprotein 170) expression in inflammatory bowel disease patients who fail medical therapy.// Gastroenterology. 2000. 118. P. 279-288.
9. Fernandez-Banares F., Hinojosa J., Sanches-Lombrana J.L. та ін. Randomized клінічним триалом Plantago ovata seeds (dietary fiber) як compared with mesalamine в maintaining remission in ulcerative colitis.// Am. J. Gastroenterol. 1999. 94. P. 427-433.
10. Hanauer S.B. Дозволяє-наближення ступеня mesalamine (pentasa) симптоми в дослідженні акцій ulcerative proctosygmoiditis: Результати multicentered placebo-controlled trial // Inflam. Bowel Dis. 1998. 4. P.79-83.
11. Hanauer S.B., Meyers S., Sachar D.B. ПАРМАКОЛОГІЯ АНТИ-ІНФЛАММАТОРІЇ ДРУГИ В ІНФЛАММАТОРІЇ BOWEL disease. In: Kirsner JB, Shorter RG, ed. Inflammatory bowel disease. 4 th ed. Балтіморе. Williams and Wilkins.1995. 643-663.
12. Jarnerot G. Hertervig E. Friis Liby I. et al. Inflixomab як відзначення терапіі в severe до moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study// Gastroenterology. 2005. 128. P. 1805-1811.
13. Kanauchi O., Mitsnyama K., Andoh A. та ін. Beneficial effects of prebiotics, germinated barley foodstuff, у тривалий термін ulcerative colitis: a multicenter Open control study// Gastroenterology. – 2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 1749.
14. Корзенік J., Miner P., Stanton D. et al. Multicenter, randomized, double-blind, lacebo-controlled trial з Deligoparin (ultra low molecular weight heparin) для активної ulcerative colitis// Gastroenterology.- 2003.- 124.- 4. Suppl. 1. P. 539.
15. Kruis W., Schutz E., Fric P. та ін. Двосторонній ближній comparison of oral Echerichia coli reparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis.// Aliment. Pharmacol. Ther. 1997. 15. P. 853-858.
16. Levine D.S., Fischer S.H., Christie G.L. та ін. Внутрішньоіммуноглобулін терапія для активного, extensive, і medically refractory idiopathic ulcerative colitis and Crohn's disease.// Am. J. Gastroenterol. 1992. 87. P. 91-100.
17. Loeschke K., Ucberschaer B., Pietsch A. та ін. N#3 fatty acids retard early relapse in ulcerative colitis.// Abstract. Book AGA. 1996. A 781.
18. Marc A., De Bievre, Anton A. та ін. A randomized, placebo-контрольований тріал з низькою молекулярною weight heparin в активному ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 543.
19. Marshall J.K., Irvine E.J. Ректальний аміносоліцитальний терапія для дистальної ulcerative colitis: a meta-analysis.// Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. 9. 293-300.
20. Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal corticosteroids vs. Альтернативний оборот в ulcerative colitis: a meta-analysis.//Gut. 1997. 40. P. 775-781.
21. Orth T., Reters M., Schlaak J.F. та ін. Mycophenolate mofetil versus azathioprine в пацієнтів з хронічним активним ulcerative colitis: a 12#month pilot study// Am. J. Gastroenterol. 2000. 95. P. 1201-1207.
22. Plevy S.E., Salzberg B.A., Regueiro M. et al. Як humanized anti-CD3 monoclonal antibody, Visilizumab, для дії severe steroid-refractory ulcerative colitis: Preliminary results of a phase 1 study// Gastroenterology.2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 62.
23. Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey P.M. та ін. Не-пафогенні Escherichia coli versus mesalazine для лікування ulcerative colitis: randomized trial.// Lancet. 1999. 21. P. 635-639.
24. Rutgeerts P., Feagan B., Olson A. та ін. А randomized placebo-контрольований тріал з infliximab therapy для ulcerative colitis: Act 1 trial.// Gastroenterology. 2005. 128. A 689.
25. Safdi M., DeMicco M., Sninsky C. та ін. A double blind comparison of oral vs. rectal mesalamine vs. комбінація терапіі в ході дистальної ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. 1997. 92. P. 1867-1871.
26. Saibil F.G. Lidocaine enemas for intractable distal ulcerative colitis: efficacy and safety.// Gastroenterology.1998. 114. Pt 2. P. 4395.
27. Sakuraba A., Naganuma M., Hibi T., Ishii H. Інтенсивна терапія granulocyte і monocyte absorption apheresis induces rapid remission in patients with ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl 1. T. 1379.
28. Sandborn Q., Tremaine W., Offord K. та ін. Transdermal nicotine for mildly to moderately active ulcerative colitis.// Ann. Intern. Med. 1997. 126. P. 364-371.
29. Sandborn W., Rachmilewitz D., Hanauer S. та ін. Infliximab індукція і maintenance therapy для ulcerative colitis: Act 2 trial // Gastroenterology. 2005. 128 (suppl.2). A 688.
30. Sawada K., Kusugam K., Suzuki Y. та ін. Multicenter randomized double blind controlled trial for ulcerative colitistherapy with leukocytapheresis// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl. 1. P.542.
31. Skelly M.M., Curtis H., Jenkins D. et al. Токсичність mycophenolate mofetil (MMF) у пацієнтів з inflammatory bowel disease (IBD)// Gastroenterology. 2000. 14. P. 171-176.
32. Sutherland L.R., May G.R., Shaffer E.A. Sulphasalazin revisited: meta-analysis 5-minosalicylic acid in treatment of ulcerative colitis.// Ann. Intern. Med. 1993. 118. P. 540-549.
33. Sutherland L., Roth D., Beck P. та ін. Альтернативні до sulphasalazine: meta-nalysis 5-SA в дослідженні ulcerative colitis.// Inflam. Bowel Dis. 1997. 3. P. 665-678.
34. Tilg H., Vogelsang H., Ludwiczek O. та ін. А randomized placebo-контрольований тріаль з переплутаним interferon alpha в активному ulcerative colitis// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl.1. P. 472.
35. Van Assche G., Noman M., Asnong K., Rutgeerts P. За допомогою neurokinin-1 receptor Antagonist, SR-140333B, Nolpitantium Besilate, в міллі до модеративної активної ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl. 1. T 1377.
36. Wright J.P., Winter T.A., Candy S., Marks I. Sucralfate and methylprednisolone enemas in active ulcerative colitis — a prospective, single-blind study.// Dig. Dis. SCI. 1999. 44. 9. P. 1899-1901.

Виразковий коліт усувається, коли хворий включає до складу лікування медикаментозні засоби, що контролюють діарею та зміни у травленні. У деяких хворих протягом тривалого часу спостерігаються гострі симптомиданої хвороби, так іноді лікування потребує хірургічного втручання та додаткових медикаментів.

Які препарати приймати при виразковому коліті?

Існує дві категорії даних засобів для лікування виразкового коліту: салазопрепаратиі глюкокортикоїди.Кожна з них поєднується спільністю фармакологічних властивостейвходять до складу лікарських агентів. Зауважимо лише, що зараз намічається тенденція до заміни салазопрепаратів на 5-аміносаліцилову кислоту, яка є однією з їх складових.

Як і при інших кишкових захворюваннях, дієта є обов'язковою умовою успішного лікуваннявиразкового коліту. При гострій течії або тяжкому загостренні рекомендують перші 2-4 доби обмежитися чаєм із сухарями.

Салазопрепарати в лікуванні коліту

Салазопрепарати використовуються при всіх формах та типах перебігу неспецифічного виразкового коліту. Однак їхнє місце в системі його фармакотерапії буває нерівноцінним. Їм належить головна роль при легкій і частково середньої форми НЯК. Цьому зазвичай відповідає дистальна чи лівостороння локалізація виразкового процесу. При гострому перебігу хвороби або її тяжкій формі ізольоване застосування салазопрепаратів лише іноді приносить успіх. З окремих представників цих коштів тривалий час поза конкуренцією знаходився салазосульфапіридин.Він і зараз не втратив свого значення. Перед призначенням салазосульфапіридину, як і інших салазопрепаратів, треба переконатися у відсутності лейкопенії, а в процесі лікування кожні 7-10 діб контролювати рівень лейкоцитів у крові.

Першу добу Салазосульфапіридин хворий приймає по 0,5 г 4 рази на день після їди, наступного дня дозу подвоюють, а в подальшому при хорошій переносимості доводять до 6-8 г. Це, однак, вдається далеко не завжди через виникаючі побічних реакцій, головним чином у вигляді нудоти, блювання, анорексії та головного болю.

Літературні відомості про підхід до визначення оптимального дозування Салазосульфапіридину відрізняються різноманітністю. М. X. Левітан та співавт. (1980) рекомендують виходити із тяжкості захворювання. При легких формах доза становить 2-4 г, при середньо тяжких - 4-6 г, а при важких підвищується до 10-12 г на добу салазосульфапіридину, але з останнім навряд чи можна погодитися. Так, A. Khan та співавт. (1980) закликають обмежуватися 2 г/сут, вважаючи, що призначення 4 г/сут даного препаратузагрожує небезпекою побічних явищ. На наш досвід дози доцільно підбирати від малого до більшого, орієнтуючись на досягнутий ефект і переносимість. Треба мати на увазі, що остання нерідко погіршується разом із збільшенням тяжкості хвороби. Здебільшого дозування залишається в межах 4-6 г/добу, оскільки перевищує її часто викликає побічні реакції.

Основний курс лікування займає приблизно 6-8 тижнів, але нерідко виявляється тривалішим. У міру стихання активності хвороби дозу салазосульфапіридину знижують до 1,5-2 г на добу. Ця або дещо менша доза (1 г/добу) використовується для підтримуючої терапії, що попереджає рецидиви НЯК. Її мінімальна тривалість, мабуть, має становити близько 1 року, але деякі автори збільшують цей термін

Ліки нового покоління при виразковому коліті

Останніми роками Cалазосульфапіридин почав використовуватися рідше. Зараз частіше вдаються до більш новим салазопрепаритам:>Cалізопіридазинуі Cалазодиметоксину.Вони застосовуються у менших дозах та краще переносяться. При загостренні виразкового коліту той і інший призначають по 0,5 г 4 десь у день їжі. Cалазодпметоксин при тяжкому перебігу хвороби може призначатися і по 4 г на добу. У міру стихання загострення дозу знижують для того, щоб перейти до підтримуючого лікування. При ньому один із згаданих препаратів призначають по 0,5 г 1-2 рази на добу.

Салазопіридазин може застосовуватись також місцево у вигляді 5% суспензії. Її трохи підігрівають і вводять у пряму кишку по 20-40 мл 1-2 рази на добу.

Цю суспензію, а також свічки, що містять 1 г Салазопіридазину, використовують переважно при дистальних формах виразкового коліту.

Нещодавно встановлено, що діючим початком салазопрепаратів є 5-аміносаліїїлова кислота(5-АСК), тоді як сульфаніламідний компонент позбавлений суттєвого лікувального значення. Більше того, він розцінюється як основне джерело побічних афектів. Широкому застосуванню 5-аміносаліцилової кислоти перешкоджає її нестійкість. Однак це можна подолати.

За кордоном під назвами Асакол, Салофалькі Месалазінвипускаються ліки від коліту цієї кислоти із захисним покриттям. Асакол містить 400 мг 5-АСК, забезпечений акриловим покриттям, яке руйнується при рН понад 7, тобто препарат може досягати висхідної кишки. Інший представник 5-АСК - салофальк, що містить 250 мг активної речовини, захищений крім акрилового покриття напівнепроникною оболонкою з етил целюлози. Вони руйнуються при рН вище 5,6, тобто їхня дія обмежується дистальними відділами тонкої кишки. За даними F. Martin (1987), Асакол краще призначати хворим, які страждають на неспецифічний виразковий коліт, а Салофальк - хворобою Крона. Таблетки по I-2 штуки приймають 2-3 десь у день. Ефект приблизно відповідає такому Салазосульфапіридину, але побічні явища спостерігаються рідше.

W. Dorner, (1986). М. МсРпес та співавт. (1987) показали високу ефективність лікувальних мікроклізмів з 5-АСК (у дозі 4 г, розчинених у 60 мл рідини), а також свічок у хворих з виразковим проктосигмоїдитом, простежених у терміни від 3 міс до 3 років. Лікування виявилося успішним у 87% хворих. Рідкісними побічними проявами служили загострення геморою і пері-анальні ушкодження. Застосування 5-АСК протягом 2 тижнів виявилося більш ефективним, ніж аналогічне введення 100 мг Гідрокортизону.

Важливо, що за допомогою радіоактивної мітки "Її вдалося встановити міграцію лікарського засобу вгору по кишці, що дозволяє застосовувати його при більш поширених формах даного захворювання. Поряд з цим пропонуються препарати, в яких 5-аміносаліцилова кислота з'єднана не з сульфаніламідами, а з іншими речовинами Сюди, наприклад, відносяться Олсалазин, що представляє азосполуку 2 молекул 5-аміносаліцилової кислоти У дозі 2 г 4 рази на день він виявився ефективним у 40% хворих на НЯК Цей препарат, однак, не позбавлений побічної дії. препарату Азодизал-натрію (Синонімдіпептум), який у 12,5% із 132 хворих на виразковий коліт викликав ті, що примусили припинити його прийом реакції непереносимості.

Заслуговують також на увагу сполуки 5-аміносаліцилової кислоти з нетоксичними молекулярними переносниками: іпсалазид і белсалазід. R. P. Chan та співавт. (1983) відносять їх до перспективних засобів лікування няк. На думку В. Peskar та співавт. (1987), 5-АСК може надавати інгібуючу дію на активність лейкотрієнів, які є поряд з простагландинами медіаторами запалення в кишечнику.

Згідно зведених літературних відомостей, салазопрепарати забезпечують позитивний клінічний ефект приблизно у 70% хворих на виразковий коліт. Зворотний розвиток структурних змін товстої кишки зазвичай відстає від клінічної динаміки. Близько 15% хворих на виразковий коліт не переносить салазопрепарати. Зі сказаного випливає, що приблизно у /з - /4 страждають на це захворювання виникає необхідність заміни або доповнення салазопрепаратів іншими лікарськими агентами.

Як лікувати виразковий коліт ліками з групи глюкокортикоїдів?

Як препарати для лікування коліту перш за все назвемо глюкокортикоїди.Незважаючи на досить тривалий термін їх застосування в терапії НЯК, єдності думок не лише про дозування, але навіть про доцільність їх використання не досягнуто. Все ж таки відмова від їх призначення в критичних ситуаціях, що складаються при гострих формах або загостреннях НЯК, не може бути виправданий. Проте надмірно широке застосування глюкокортикоїдів теж нераціонально через небезпеку ускладнень та розвитку гормональної залежності.

Можна сформулювати такі основні показання до призначення внутрішньо або парентерально цих ліків при коліті:

гострий перебіг хвороби;

важкі життєбезпечні форми;

середньотяжкі форми коліту при малій успішності двотижневого прийому салазопрепаратів;

хронічні форми, що погано поступаються іншим видам лікування;

системні прояви виразкового коліту (поліартрит, увеїт, гепатит та ін.);

непереносимість салазопрепаратів.

Гідрокортизон та Преднізолон – ліки від коліту.

Щодо вибору представників глюкокортикоїдних засобів та їх дозування у літературі даються різні рекомендації. Так, у гострих та важких випадках НЯК М. X. Левітан та співавт. (1980) рекомендують вводити внутрішньовенно або внутрішньом'язово по 50-100 мг Гідрокортизону двічі на день, потім через 5-7 діб переходять до призначення Преднізолону всередину в дозі 20-40 мг/добу. У подібних патологічних ситуаціях деякі автори пропонують вдаватися до внутрішньовенного введення 50 мг на добу, а Е. Hafter (1978) - до 50-100 мг на добу Преднізолону.

На наш досвід при визначенні методу застосування та дозування Преднізолону треба виходити з ряду факторів. До внутрішньовенного введення препарату при коліті вдаються лише при тяжкому загостренні виразкового коліту, що відповідає критеріям J. Truelove та J. Witts (1983):

кров'яний стілецьіз частотою 6 і більше разів на добу;

вечірня температура тіла, що перевищує останні 2-4 діб 37,5 - 37,8 °;

частота пульсу більше 90 за 1 хв;

падіння гемоглобіну нижче 75 ОД; 5) ШОЕ понад 30 мм за 1 год.

Доза Преднізолону, що внутрішньовенно вводиться, повинна бути не менше 60 мг на добу, але при необхідності може бути підвищена до 120-180 мг на добу. До високих дозувань зазвичай доводиться вдаватися у хворих, які раніше отримували глюкокортикоїди та виробили до них певну резистентність. Одночасно з преднізолоном доцільно приймати салазопрепарати, проводити інфузії глюкози, білкових гідролізатів, електролітних складів, жирових емульсій, подібно до того, як це описувалося при синдромі недостатності травлення. До гемотрансфузій вдаються лише за життєвими показаннями у вигляді різко вираженої анемізації, пам'ятаючи, що серед них негативних сторінзначиться і здатність стимулювати ще більше загострення НЯК.

Цілі лікування виразкового коліту препаратами

Цілі лікування:

контроль над різкими нападами захворювання та ослаблення симптомів;

лікування виниклих різноманітних ускладнень – інфекції, анемії. До курсу лікування можуть бути включені поживні добавки для нормального розвиткудітей та підлітків;

запобігання новим нападам хвороби.

При виникненні симптомів неспецифічного виразкового коліту або коли хвороба перебуває на стадії ремісії, можливо, лікування може, не знадобиться. Найчастіше хвороба стадії ремісії утримується легше, ніж здійснюється лікування нападу.

Легкі симптоми усуваються за допомогою антидіарейних препаратів та змін раціону харчування. Іноді необхідне застосування супозиторій чи клізм. Перед застосуванням будь-яких препаратів слід проконсультуватися з лікарем. Медикаменти, призначені за рецептом, застосовуються для лікування легких симптомів та провокування хвороби. Кортикостероїдні препарати при коліті переважно приймають для контролю активного захворювання протягом декількох тижнів.

Завдання лікування неспецифічного виразкового коліту

Тривале медикаментозне лікування виразкового коліту здійснюється задля унеможливлення проявів симптомів ремісії. За допомогою препаратів для тривалого лікування знімається запалення кишківника. При загостренні захворювання, щоб контролювати процес запалення, потрібні кортикостероїди.

Особливо гострі проявихвороби запобігають препаратам із групи аміносаліцилатівАле якщо вони не здатні утримати хворобу на стадії ремісії, то застосовуються імуномодулятори, які запобігають тривалому прийому стероїдів. Ці медикаментозні засоби запобігають запаленню, проте пригнічують роботу імунної системи.

При прийнятті тих чи інших медикаментів виникає необхідність проведення лабораторних аналізівкожні два-три місяці для вивчення стану пацієнта. Тому відвідування лікаря має бути обов'язковим та регулярним.

Завдання лікування неспецифічного виразкового коліту (НЯК) в основному зводяться до наступних:

індукція ремісії;

протидія діареї;

зняття інтоксикації;

боротьба з вторинною інфекцією:

підтримка ремісії.

Для цитування:Халіф І.Л. Хірургічне лікування та біологічна терапія при виразковому коліті // РМЗ. 2013. №31. С. 1632

Виразковий коліт (ЯК) - це аутоімунне захворювання, Що характеризується протяжним запаленням слизової оболонки прямої та ободової кишки Для ЯК характерні епізодичні загострення із симптомами, що характеризуються частим рідким випорожненням з домішкою крові у поєднанні з імперативними позивами та тенезмами. Активність захворювання може варіювати від повної ремісії до фульмінантної форми із системними токсичними проявами. Незважаючи на те, що точний патогенез ЯК ще недостатньо вивчений, найбільш детально описано теорію про те, що кишкова флоразапускає аберантну кишкову імунну відповідь і подальше запалення у генетично схильних людей.

Виразковий коліт (ЯК) - це аутоімунне захворювання, що характеризується тривалим запаленням слизової оболонки прямої та ободової кишки. Для ЯК характерні епізодичні загострення із симптомами, що характеризуються частим рідким випорожненням з домішкою крові у поєднанні з імперативними позивами та тенезмами. Активність захворювання може варіювати від повної ремісії до фульмінантної форми із системними токсичними проявами. Незважаючи на те, що точний патогенез ЯК ще недостатньо вивчений, найбільш докладно описана теорія про те, що кишкова флора запускає аберантну кишкову імунну відповідь та подальше запалення у генетично схильних людей.
Медикаментозне лікування ЯК спрямоване на контроль симптомів та вирішення основного запального процесу. До традиційних методів лікування ЯК належать такі препарати, як 5-аміносаліцилати (5-АСК), кортикостероїди та імунодепресанти, в т.ч. антиметаболіти пурину та циклоспорину. Схеми лікування підбираються з урахуванням тяжкості ЯК, яка визначається як легка, середня або важка на підставі клінічних та лабораторних параметрів, та поширеності захворювання (тотальний, лівосторонній коліт, проктит або проктосигмоїдит).
Принципи терапії
Основними завданнями медикаментозної терапії ЯК є індукція ремісії та підтримка її протягом тривалого періоду. Медикаментозна терапія знижує ризик довгострокових ускладнень та покращує якість життя пацієнтів за рахунок скорочення кількості рецидивів, які виникають у 67% пацієнтів принаймні 1 раз протягом 10 років.
Проте близько 20% пацієнтів з ЯК мають хронічне активне захворювання, що часто потребує кількох курсів системних стероїдів, з наступним рецидивом симптомів на фоні зниження дози стероїдів або незабаром після їх відміни. Такі пацієнти вважаються стероїдозалежними. Стероїдозалежність пов'язана з серйозними ускладненнями, які для значної частини пацієнтів стають показанням до операції.
З 2005 р. медикаментозна терапіяЯк вступила в епоху біологічних препаратів - з того моменту, як FDA дозволила до застосування інфліксімаб - моноклональні антитіла, спрямовані проти фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α). Біологічні препарати здійснили революцію в лікуванні хворих на ЯК і дозволили контролювати захворювання у пацієнтів з непереносимістю та/або неефективністю традиційної терапії. В даний час в Росії зареєстровані 2 біологічні препарати для лікування ЯК: інфліксімаб та голімумаб.
Інфліксімаб, що являє собою антитіла до ФНП-α, дозволяє зменшити прояви та симптоми захворювання, індукує клінічну ремісію та загоєння слизової оболонки кишечника, сприяє припиненню використання кортикостероїдів у пацієнтів із середньотяжким та тяжким активним ЯК, у яких не досягнуто адекватної відповіді на терапію корти. або є непереносимість, або медичні протипоказаннядо терапії.
У перше контрольоване дослідження даного препарату у хворих на ЯК були включені пацієнти із середньотяжким та тяжким ЯК. У цьому дослідженні описано високий рівеньвідповіді лікування, проте період спостереження був коротким. У дослідженнях активного ЯК (ACT I та АСТ II) 364 пацієнти з середньотяжким та тяжким ЯК та неефективністю терапії (але не потребують госпіталізації) були рандомізовані або до групи плацебо, або до групи інфліксимабу. Обидві дози інфліксімабу (5 мг/кг та 10 мг/кг) призвели до достовірної клінічної відповіді на 8 тижнів. (68,4 та 61,5% відповідно порівняно 37,2% у групі плацебо (р<0,01) в АСТ I, и 64,5 и 69,2% соответственно по сравнению с 29,3% в группе плацебо (р <0,001) АСТ II). Частота клинической ремиссии в обеих группах инфликсимаба на 8 нед. колебалась от 27,5 до 38,8% в обоих исследованиях по сравнению с частотой плацебо-индуцированной ремиссии 14,9% (ACT I) и 5,7% (АСТ II). Частота заживления слизистой оболочки и бесстероидной ремиссии была также выше в обеих группах инфликсимаба в этих исследованиях. W.J. Sandborn et al. описали частоту колэктомий в наблюдательных исследованиях АСТ I и АСТ II . Общая частота колэктомий на 54 нед. составила 10% у пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 17% у пациентов, получавших плацебо. Исследования ACT I и АСТ II предоставили важные данные в поддержку использования инфликсимаба у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК, которые не ответили на другие методы терапевтического лечения, такие как стероиды, иммуномодуляторы и месалазин .
У недавньому дослідженні JF. Colombel та ін. вивчали зв'язок між раннім загоєнням слизової оболонки (визначається як ендоскопічний індекс Mayo при ендоскопічному дослідженні на 8 тижнів) та клінічними наслідками у пацієнтів у ACT I та ACT II . Автори зазначають, що низький ендоскопічний індекс на 8 тиж. статистично значимо був із нижчим рівнем колектомії на 54 нед. спостереження (р=0,0004; плацебо р=0,47) та кращими результатами з погляду симптомів та потреби у стероїдах на тижнях 30 та 54 (р<0,0001 инфликсимаб, р<0,01 плацебо), особенно для тех пациентов, которые не достигли клинической ремиссии через 8 нед.
У нещодавно опублікованому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні PURSUIT були представлені результати 2-ї та 3-ї фаз клінічного випробування нового препарату голімумабу. Голімумаб є антитілом до ФНП-α і є повністю людським антитілом, призначеним для підшкірного введення (на відміну від інфліксимабу, який вводиться внутрішньовенно). Препарат раніше був зареєстрований для терапії ревматоїдного артриту, анкілозуючого споділіту та псоріатичного артриту. З 2013 р. він також зареєстрований у Росії, Європі та США для лікування ЯК.
До дослідження включалися пацієнти із середньоважкою та тяжкою формами ЯК (індекс Mayo від 6 до 12, ендоскопічний індекс ≥2) з різною тривалістю захворювання, у яких не було відповіді, була недостатня відповідь або вислизання відповіді при застосуванні препаратів 5-АСК, пероральних кортикостероїдів, азатіоприну, 6-меркаптопурину або була стероїдозалежність.
До 2-ї фази клінічного випробування увійшло 169 пацієнтів, які були рандомізовані на 4 групи: одна отримувала плацебо, у решті - препарат у різних дозах: 100/50 мг, 200/100 мг, 400/200 мг. Додаткова група (122 пацієнти) була включена до дослідження для оцінки безпеки та аналізу фармакокінетики. Після завершення цієї фази дослідження в якості призначених доз було обрано 200/100 мг і 400/200 мг. У 3-ю фазу було включено 744 пацієнти, яких рандомізували на 3 групи: плацебо, 400/200 мг та 200/100 мг препарату на 0 та 2 тижні. Усі 1064 пацієнти увійшли до дослідження підтримуючої терапії голімумабом протягом 54 тижнів.
У дослідженні було показано, що на 2 тижні. у групах голімумабу відзначалося зниження рівня С-реактивного білка, у той час як у групі плацебо він піднімався (-6,53 мг/л, -6,70 мг/л та +1,3 мг/л відповідно). Клінічна відповідь у групах голімумабу відзначалася значно частіше, ніж у групі плацебо (51,8% – при дозі 200/100 мг, 55,5% – при дозі 400/200, 29,7% – у групі плацебо, р<0,0001). Эффективность обеих доз была также показана и для других параметров оценки: клинической ремиссии, заживления слизистой и улучшения показателей по опроснику качества жизни Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). В то же время статистически значимых различий эффективности между двумя группами голимумаба выявлено не было.
У дослідженні підтримуючої терапії голімумабом пацієнти, які відповіли на індукційний курс, були рандомізовані на 3 групи: плацебо, 100 мг 1 р/4 тижні. та 50 мг 1 р./4 тиж. Пацієнти, які не відповіли на індукційний курс або відповіли на плацебо, включалися до дослідження, але не рандомізувалися. Пацієнти, що відповіли на плацебо, отримували плацебо, інші отримували дозу 100 мг до оцінки на 12 тижнів. Якщо стан не покращувався до 16 тижнів, пацієнтів виключали з дослідження. Пацієнти, у яких під час дослідження відзначався рецидив, за підсумками сигмоскопії виключалися із дослідження, якщо ендоскопічний показник індексу Mayo збільшувався на 2 і більше.
У дослідженні було показано, що клінічна відповідь, що зберігається до 54 тижнів, спостерігалася у 49,7 та 47% пацієнтів, які отримували голімумаб 100 та 50 мг відповідно, та 31,2% - у групі плацебо (р<0,001 и р=0,01 соответственно). Клиническая ремиссия на 30 и 54 нед. наблюдалась у 27,8% пациентов, получавших 100 мг, по сравнению с 15,6% пациентов в группе плацебо (р=0,04). В группе пациентов, получавших 50 мг, полученные данные выше, чем аналогичные в группе плацебо, однако различия статистически не значимы (23,2 и 15,6% соответственно). Заживление слизистой оболочки наблюдалось у 42,4% пациентов в группе голимумаба 100 мг по сравнению с 26,6% в группе плацебо (р=0,002) на 30 и 54 нед. В группе голимумаба 50 мг частота заживления слизистой составила 41,7%. Ремиссии к концу исследования достигли 38,9% пациентов, получавших 100 мг, и 36,5% пациентов, получавших 50 мг, по сравнению с группой плацебо (24,1%). 54% пациентов получали кортикостероиды на начальном этапе исследования. Из них бесстероидной ремиссии к 54 нед. достигли 23,2% пациентов, получавших голимумаб 100 мг, 28,2% - 50 мг, 18,4% - плацебо.
Завдяки досягненням у розробці нових лікарських препаратів з таргетним впливом більшість пацієнтів з локалізованим та поширеним ЯК можуть контролювати захворювання за допомогою медикаментозного лікування, проте 20-30% пацієнтів у певний момент життя все ж таки потрібне хірургічне втручання.
Еволюція хірургічного лікування ЯК дозволила покращити якість життя пацієнтів, які потребують колектомії. На початок 1980-х гг. «золотим стандартом» хірургічного лікування була колпроктектомія з ілеостомією, незважаючи на епізодичне використання ілеоректального анастомозу. Постійна ілеостомія по Коку була запропонована в 1960-х рр., але так і не стала застосовуватися повсюдно, незважаючи на досить підтверджене покращення якості життя в порівнянні з якістю життя після колпроктектомії з накладенням традиційної ілеостоми. За останні 20 років новим «золотим стандартом» стала відновно-пластична колпроктектомія з ілео-анальним резервуарним анастомозом (ІАРА).
Частота колектомії при ЯК варіює залежно від вибірки та з часом. Е. Langholz та ін. в 1994 р. опублікували дані про те, що 25% пацієнтів з ЯК протягом 10 років після постановки діагнозу потрібна колектомія. Дослідження американської популяції хворих на ЯК показало, що частота колектомій за останні 10 років не змінилася, хоча в ньому не враховувався зв'язок між використанням імуномодуляторів та хірургічним лікуванням. До того ж багато даних було опубліковано до появи досліджень щодо ефективності інфліксімабу в індукції та підтримці ремісії при ЯК. Крім того, попередні дослідження частоти колектомій не брали до уваги показання до хірургічного лікування.
Велике ретроспективне дослідження, проведене в Канаді, було спрямоване на порівняння частоти екстрених та планових колектомій у період з 1997 по 2009 р. До дослідження включалися дорослі пацієнти, які були госпіталізовані з загостренням ЯК. 437 пацієнтам виконано колектомію, 338 пацієнтам не знадобилося хірургічне лікування. З усіх пацієнтів, яким виконувалася колектомія, у 53,1% випадків її було проведено за екстреними показаннями. Автори наводять дані, що з 1997 по 2009 р. виконання колектомії при ЯК суттєво знизилося (р<0,01) - с 5,4 до 2,3 на 100 тыс. пациенто-лет. За 13-летний период частота колэктомий существенно снизилась среди пациентов, которым она проводится в плановом порядке (в среднем на 7,4%), однако она остается одинаковой у пациентов с показаниями для экстренной операции. В этот период доля пациентов, госпитализированных с обострением ЯК и получавших терапию салицилатами и стероидами, оставалась стабильной, увеличивалось назначение азатиоприна и 6-меркаптопурина. С 2005 по 2009 г. увеличивалось назначение инфликсимаба. Общее снижение вероятности колэктомии составило 13% у пациентов, ответивших на консервативную терапию, по сравнению с теми, которым потребовалась колэктомия. Таким образом, авторы делают вывод о том, что снижение частоты колэктомий у пациентов с ЯК происходит за счет снижения частоты плановых операций, а это в свою очередь связано с более частым назначением иммуносупрессивной и биологической терапии .
За останні 20 років новим «золотим стандартом» стала відновно-пластична колпроктектомія з ІАРА, яка була вперше описана A.G. Parks та R.G. Nichols 1978 р . Ця процедура дозволяє уникнути постійної утоми та зберегти природну дефекацію. Впровадження цієї техніки, найчастіше з формуванням J-подібного резервуара, стало справжнім проривом: радикальне лікування такі пацієнти отримують без необхідності формування постійної утоми, що дозволяє досягати якості життя, порівнянного з таким у загальній популяції. Тим не менш, ця процедура є технічно складною, рецидив захворювання спостерігається з частотою близько 30%, частота післяопераційного тазового сепсису - в діапазоні від 5 до 24%. Тотальну колектомію з илеостомией вважатимуться операцією вибору першому етапі відновлювальної операції, т.к. вона є досить безпечною і може бути виконана швидко руками дослідного колоректального хірурга, що дозволяє пацієнтові позбавитися коліту, припинити прийом препаратів і повернутися до оптимального стану здоров'я.
Видалення прямої кишки та відновлення безперервності кишечника з ІАРА виконуються на другому етапі, коли пацієнт повністю відновлюється, а виведення тимчасової ілеостоми може ще більше знизити ризик місцевого сепсису, вторинного по відношенню до неспроможності анастомозу. Крім того, застосування малоінвазивних методів може сприяти подальшому зменшенню числа післяопераційних ускладнень та покращенню задоволеності пацієнтів.
Незважаючи на те, що для всіх пацієнтів з ЯК видалення товстої і прямої кишки являє собою остаточне лікування від захворювання зі зникненням симптомів, скасуванням медикаментозної терапії і відсутністю ризику розвитку злоякісних новоутворень, пов'язаних з запаленням, що зберігається, операція не обходиться без ризику і може істотно вплинути на якість життя пацієнта, тому традиційно вважається методом порятунку, коли медикаментозна терапія є неефективною.
Ускладнення лікування
Лікування анти-ФНП препаратами відносно безпечне, якщо вони використовуються за показаннями. Небажані явища (НЯ) при використанні інфліксимабу в дослідженнях АСТ не відрізнялися від очікуваних НЯ, про які відомо з досвіду лікування хвороби Крона (БК). Аналогічно цьому жодного нового НЯ не було виявлено у дослідженнях при застосуванні голімумабу. Проте, як і за інших варіантів біологічної терапії, є ризик важких інфекцій, демієлінізуючих захворювань та асоційованої з ними смерті. У комбінованому аналізі 484 пацієнтів з ЯК, які отримували інфліксімаб у дослідженнях АСТ, подібні ускладнення розвинулися у 3,5% (17/484) пацієнтів.
Крім того, незважаючи на високу ефективність біологічної терапії в лікуванні ЯК, посилення консервативного лікування, поки операція не стане строго необхідною, може бути ризикованим. Було показано, що смертність протягом 3-х років після планової колектомії при ЯК (3,7%) значно нижча, ніж після лікування без операції (13,6%) або у разі проведення екстреної операції (13,2%). Крім того, нещодавнє британське дослідження показало значно більший ризик розвитку серйозних ускладнень протягом 5 років спостереження у пацієнтів, які отримували триваліший курс медикаментозної терапії гострої важкої атаки ЯК до операції, хоча передбачалося, що ризики при планових операціях можуть бути надто високими в сучасній практиці. .
У дослідженні, проведеному в ГНЦ колопроктології, здійснювалася оцінка предикторів ефективності консервативної терапії, і було показано, що виявлення глибоких виразкових дефектів при колоноскопії на початок біологічної терапії з 78% ймовірністю прогнозує неефективність її продовження. Якщо не вдається досягти клінічної ремісії після другого курсу терапії, у таких пацієнтів її продовження не є виправданим. Відсутність клінічної ремісії до третього курсу терапії із 68% точністю прогнозує неефективність подальшої терапії.
Оперативне лікування ЯК, незважаючи на повне позбавлення пацієнта від захворювання завдяки видаленню субстрату запалення - товстої кишки, також досі асоційовано зі значними ранніми та пізніми післяопераційними ускладненнями, навіть з урахуванням інтенсивного розвитку хірургічних методів. Наприклад, із неспроможністю анастомозу, тазовим сепсисом, кишковою непрохідністю, запаленням резервуару, сексуальною дисфункцією, зниженням фертильності у жінок. Іноді потрібні повторні операції. Популяційне дослідження показало, що для приблизно 20% пацієнтів, які перенесли операцію з формуванням ІАРА, потрібна принаймні 1 додаткова операція, для 15% - принаймні 2 додаткові операції. Недостатність резервуара та пов'язана з нею частота тазового сепсису у великій серії пацієнтів становлять 5-15%; частота пізніх резекцій тонкої кишки після ІАР коливається в діапазоні від 12 до 35%. Резервуарит є найчастішим відстроченим ускладненням ІАРА. Нарешті, ризик відстроченої неспроможності резервуара описаний у різних дослідженнях в діапазоні від 1 до 20% із загальною частотою неспроможності резервуара менш ніж у 10%, що потребує ілео-стомії, висічення резервуара і кінцевої ілеостомії або ревізії резервуара.
Найбільш виражений негативний вплив колпроктектомії з формуванням ІАРА надає фертильність у жінок. У датському дослідженні, до якого було включено 290 пацієнток з ЯК та 661 здорову жінку, було показано, що колектомія знижує фертильність на 80% (р<0,0001) . P. Johnson et al. в своем исследовании приводят аналогичные данные . Уровень бесплодия у пациенток после ИАРА значительно выше, чем у тех, кому не проводилось хирургическое лечение (38,1% vs 13,3%, р<0,001). Разницы между уровнем фертильности до и после постановки диагноза выявлено не было (р=0,23). Напротив, снижение уровня фертильности после хирургического лечения по сравнению с таковым до него составило 98% (р<0,0001). Сходные результаты получены по вынашиванию беременности в исследовании 1454 пациенток в США .
Незважаючи на те, що реконструктивна операція не виключає довгострокових ускладнень, таких як нетримання сечі (10-60% пацієнтів), резервуарит (близько 50%) та сексуальна дисфункція (20-25%), а частота неспроможності резервуара, що потребує видалення, зустрічається у 5-15% випадків, більшість із цих ускладнень можуть бути дозволені за допомогою медикаментозної терапії, яка пояснює загальну задоволеність у пацієнтів після ІАРА, що перевищує 90% у більшості випадків.
Ряд досліджень якості життя у пацієнтів з ІАРА показує, що середній рівень якості життя у цих пацієнтів можна порівняти з таким у загальній популяції. З іншого боку, при оцінці тривалих результатів протягом 10 років після ІАР у 12,6% є неспроможність анастомозу. Частота нормально функціонуючого резервуара через 5, 10 та 15 років склала 92,3, 88,7 та 84,5% відповідно. Середній індекс GIQLI (Gastrointestinal Quality of Life Index) – 107,8, що на 10,8% нижче в порівнянні зі здоровою популяцією. Статистична значуща негативна кореляція виявлена ​​між якістю життя та віком старше 50 років, резервуаритом, періанальним запаленням та збільшенням частоти випорожнень (р<0,0001) .
Хоча операція виліковує від запалення, і відновна колпроктектомія з ІАРА зберігає нормальний анатомічний пасаж для дефекації, це втручання може призвести до нових симптомів, таких як діарея, нічні дефекації, а в деяких пацієнтів не скасовує потреби у лікуванні. У кількох хірургічних групах пацієнтів, які спостерігалися щонайменше 5 років, до 60% з них мали випорожнення понад 8 р./добу, 55% пацієнтів відзначали нетримання, 50% - нічні дефекації. Крім того, що у багатьох пацієнтів є хоча б одна нічна дефекація, 30-40% пацієнтів змушені контролювати прийоми їжі, щоб уникнути позивів на дефекацію.
Низка досліджень показала, що якість життя безпосередньо пов'язана з функціональними наслідками. J.C. Coffey та ін. виявили, що, за оцінкою Клівлендського індексу якості життя, показники різних груп пацієнтів відрізняються. 95,3% хворих змушені дотримуватися обмежень та режиму харчування. Всі ці пацієнти вважали, що такі обмеження впливають на їхню якість життя. Пізні прийоми їжі та вживання алкоголю призводять до діареї. Показник цього індексу був вищим у пацієнтів з ЯК порівняно з пацієнтами з сімейним аденоматозом (0,84 та 0,78, р=0,042). І це передусім пов'язано з тим, що частота випорожнень у цих пацієнтів до операції практично завжди була нижчою, ніж після неї. У пацієнток, завагітніли після ІАРА, якість життя також була нижчою (0,7, р=0,039), ніж у пацієнток з ЯК, хоча функція резервуара була подібна до такої в інших пацієнтів. I. Berndtsson та T. Oresland описують покращення якості життя пацієнтів після ІАРА, проте серед факторів, що його знижують, вказують частоту нічних дефекацій (40%), періанальні прояви (51%) та прийом антидіарейних препаратів (61%). У німецькому дослідженні якості життя після ІАРА основні скарги пацієнтів стосувалися стомлюваності та артралгії порівняно із загальною популяцією (р<0,01). В исследовании было показано, что на общий индекс IBDQ влияет число операций по поводу осложнений, связанных с ИАРА, индекс госпитальной тревоги и депрессии ≥11. На IBDQB (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire Bowel) влияет индекс PDAI (Pouch Disease Activity Score) ≥7, а на IBDQS (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire Systemic) - число внекишечных проявлений .
У дослідженні, проведеному в США, оцінювався ризик депресії у пацієнтів з БК та ЯК після хірургічного лікування в обсязі колектомії. Дослідження включало 707 пацієнтів з БК та 530 – з ЯК, яким була виконана колектомія та у яких не було ознак депресії до хірургічного лікування. Ризик розвитку депресії протягом 5 років виявлявся у 16% пацієнтів із БК та 11% – з ЯК. Різниці щодо частоти розвитку депресії залежно від захворювання виявлено не було. Жіноча стать, супутні захворювання, застосування імуносупресорів, періанальні прояви, наявність утоми та рання операція у перші 3 роки після діагностики є факторами ризику розвитку депресії у пацієнтів з БК; жіноча стать і супутні захворювання - у пацієнтів з ЯК.
У той же час в іншому дослідженні з Канади, де порівнювалися 2 групи дітей з ЯК (оперовані та неоперовані), було показано, що якість життя за опитувальниками IMPACT III та IBDQ у оперованих пацієнтів можна порівняти з таким у неоперованих. Серед факторів, що впливають на якість життя, названі депресія, втома, домашнє навчання та прийом препаратів.
Економічні показники
У зв'язку з раннім початком та хронічним характером запальних захворювань кишечника (ВЗК) очікується, що пацієнти використовують значні ресурси охорони здоров'я. Аналіз витрат є складним, тому що необхідно враховувати вплив, який має терапія на прямі витрати на охорону здоров'я, і ​​непрямі витрати як для пацієнтів та членів їх сімей, так і для системи охорони здоров'я. Операції та госпіталізації становлять більшу частину прямих витрат охорони здоров'я при ВЗК, з іншого боку, витрати на лікування припадає на чверть загального обсягу прямих медичних витрат. З іншого боку, дані щодо витрат нерівномірні, т.к. при цьому на 25% пацієнтів припадає 80% від загальних витрат. З цього випливає, що найбільш ефективним заходом, що стримує витрати, є той, який зменшує кількість госпіталізацій та операцій.
При поліпшенні відповіді та ремісії з використанням інфліксимабу для індукції та підтримуючого лікування пацієнтів із ВЗК клінічні переваги також, ймовірно, можуть призводити до економічних переваг. Оцінку економічної складової проведено у невеликому дослідженні США . S.D. Holubar та ін. показали, що 2-річні витрати органів охорони здоров'я склали 10328 доларів на хірургічних пацієнтів з ЯК і 6586 доларів на терапевтичних пацієнтів з ЯК. Пацієнти з ілеостомами вимагали більших економічних витрат, ніж пацієнти з ілео-анальними резервуарами. У когорті терапевтичних пацієнтів довжина захворювання, а не тяжкість, асоційована з великими витратами. Однак у цьому дослідженні медикаментозне лікування не включало біологічну терапію. Дивно, але в результаті аналізу економічної ефективності та користі багато дослідників припустили, що використання інфліксимабу пов'язане з досить високим приростом витрат у перерахунку на якість життя на рік. Розширення використання інфліксімабу суттєво не вплинуло на хірургічне лікування пацієнтів з ЯК або БК, а частота нехірургічних госпіталізацій фактично збільшилась. Необхідний подальший фармакоекономічний аналіз для справжньої оцінки впливу лікування інфліксімабом на витрати, пов'язані з лікуванням ЯК.
Висновок
Медикаментозна терапія ЯК стрімко розвивається, впровадження сучасних біологічних препаратів призвело до суттєвих змін традиційних принципів ведення хворих та нових можливостей контролю захворювання. Інфліксімаб і голімумаб - антитіла проти ФНП-α, що мають таргетну імуносупресивну дію, дозволяють досягти клінічної відповіді, клінічної ремісії, загоєння слизової оболонки та поліпшення якості життя у пацієнтів із середньотяжким та важким ЯК, які не переносять традиційну терапію або невосприймання. Крім того, доведено, що інфліксімаб – перший біологічний агент, який використовується в лікуванні ЯК, достовірно зменшує необхідність колектомії.
Хірургія, як і раніше, відіграє важливу роль у лікуванні ЯК, і її еволюція йде в ногу з прогресом у терапії. Реконструктивна колпроктектомія з ІАРА, ступінчасті втручання та мінімально інвазивна хірургія є важливими інструментами лікування, за їх допомогою можна зменшити частоту післяопераційних ускладнень та досягти відмінних довгострокових результатів у пацієнтів з ЯК.
Агресивна медикаментозна терапія не позбавлена ​​ускладнень, у той же час хірургічне лікування суттєво впливає на спосіб життя пацієнтів та у багатьох випадках знижує якість життя. Вибираючи між сучасними методами хірургічного та медикаментозного лікування, лікар повинен поставити собі запитання: чи може він вплинути на перебіг захворювання за допомогою медикаментозної та у т.ч. біологічної терапії, чи є в нього достатньо часу та можливостей для консервативної терапії? Важливо розуміти, що не варто забирати у пацієнта шанс зберегти товсту кишку, не використавши можливості консервативної терапії, проте не менш важливо своєчасно зрозуміти, що можливості медикаментозного лікування вичерпані, і не прогаяти момент, коли потрібно своєчасно прооперувати пацієнта, коли умови для проведення хірургічного втручання сприятливіші.

Література
1. Воробйов Г.І., Халіф І.Л. Неспецифічні запальні захворювання кишок. М: Міклош, 2008. 400 с.
2. Клінічні рекомендації з діагностики та лікування дорослих хворих на виразковий коліт. М., 2013.
3. Höie O., Wolters F., Riis L., Aamodt G., Solberg C., Bernklev T., Odes S., Mouzas IA, Beltrami M., Langholz E., Stockbrügger R, Vatn M, Moum B. Ulcerative colitis: пацієнтів характеру може бути визнаний 10-роком discurse recurrence in Europeanwide population-based cohort // Am J Gastroenterol. 2007. Vol. 102. Р. 1692-1701.
4. Bianchi Porro G., Cassinotti A., Ferrara E., Maconi G., Ardizzone S. 2007. Vol. 26. Р. 779-794.
5. Lawson M.M., Thomas A.G., Akobeng A.K. Tumour necrosis factor alpha blocking agents induction of remission in ulcerative colitis // Cochrane Database Syst Rev. 2006. CD005112.
6. Форд A.C., Sandborn W.J., Khan K.J., Hanauer S.B., Talley N.J., Moayyedi P. Ефективність біологічних терапій в inflamatory bowel disease: systematic review and meta-analysis // Am J Gastroenterol. 2011. Vol. 106. Р. 644-659.
7. Ochsenkühn T., Sackmann M., Göke B. Infliximab для акцій, не steroid-рефрактори ulcerative colitis: randomized pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; Vol. 16. Р. 1167-1171.
8. Rutgeerts P., Sandborn W.J., Feagan B.G., Reinisch W., Olson A., Johanns J., Travers S., Rachmilewitz D., Hanauer S.B., Lichtenstein G.R., de Villiers W.J. JF. Infliximab для індукції та maintenance therapy для ulcerative colitis // N Engl J Med. 2005. Vol. 353. Р. 2462-2476.
9. Sandborn W.J., Rutgeerts P., Feagan B.G., Reinisch W., Olson A. Johanns J., Lu J., Horgan K., Rachmilewitz D., Hanauer S.B., Lichtenstein G.R., de Villiers W.J., Present D., Sands B.E., Colombel J.F. Колектомальний термін comparison після дії ulcerative colitis з placebo або infliximab // Gastroenterology. 2009. Vol. 137. Р. 1250-1260.
10. Colombel JF, Rutgeerts P., Reinisch W., Esser D., Wang Y., Lang Y., Marano C.W., Strauss R., Oddens BJ, Feagan BG, Hanauer S.B., Lichtenstein G.R., Present D., Sands B. , Sandborn W.J. Досить мукосичне тлумачення з infliximab є пов'язаним з несприятливим тривалим терміном клінічних outcomes в ulcerative colitis // Gastroenterology. 2011. Vol. 141. Р. 1194-1201.
11. Brown J., Meyer F., Klapproth J.M. Аспекти в міжdisciplinary рішучості-розвитку для агресивного втручання в ulcerative colitis і його complications // Z Gastroenterol. 2012 May. Vol. 50 (5). Р. 468-474.
12. Dignass A., Lindsay J., Sturm A., Windsor A., ​​Colombel J.F., Allez M., "Haens G., D" Hoore A., Mantzaris G., Novacek G., Oresland T., Reinisch W., Sans M., Stange E., Vermeire S., Travis S., Van Assche G. European evidence-based Consensus on management of ulcerative colitis: Current management // J Crohns Colitis.2012. Vol. 2.
13. Langholz E., Munkholm P., Davidsen M. та ін. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years // Gastroenterology. 1994. Vol. 107. Р. 3-11.
14. Cannom R.R., Kaiser A.M., Ault G.T., Beart R.W. Jr, Etzioni D.A. Infl amatory bowel disease in the United States з 1998 to 2005: has infl iximab aff ected surgical rates? // Am Surg. 2009. Vol. 75. Р. 976-980.
15. Gilaad G. Збільшення колактомальної хроніки для Ulcerative Colitis: A Population-Based Time Trend Study // Am J Gastroenterol. 2012. Vol. 107. Р. 1879-1887.
16. Parks A.G., Nicholls R.J. Процесокелектомії без ileostomy для ulcerative colitis // Br Med J. 1978. Vol. 2. Р. 85-88.
17. Umanskiy K., Fichera A. Здоров'я, здоров'я і здоров'я статевої статі: impact of surgeal therapy // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16. Р. 5024-5034.
18. McGuire B.B., Brannigan A.E., O'Connell P.R. Ileal pouch-anal anastomosis // Br J Surg. 2007. Vol. 94. Р. 812-823.
19. Hyman N.H., Cataldo P., Osler T. Urgent subtotal colectomy for severe inflammatory bowel disease // Dis Colon Rectum. 2005. Vol. 48. Р. 70-73.
20. Wong K.S., Remzi F.H., Gorgun E., Arrigain S., Church J.M., Preen M., Fazio V.W. Loop ileostomy closure після restorative proctocolectomy: outcome в 1,504 пацієнтів // Dis Colon Rectum. 2005. Vol. 48. Р. 243-250.
21. Dunker M.S., Bemelman W.A., Slors J.F., van Duijvendijk P., Gouma D.J. Functional outcome, quality of life, body image, and cosmesis in patients after laparoscopic-assisted and conventional restorative proctocolectomy: a comparative study // Dis Colon Rectum. 2001. Vol. 44. Р. 1800-1807.
22. Langholz E., Munkholm P., Davidsen M., Binder V. Colorectal cancer risk and mortality in patients with ulcerative colitis // Gastroenterology. 1992. Vol. 103. Р. 1444-1451.
23. Biondi A., Zoccali M., Costa S. та ін. Щасливі дії ulcerative colitis в біологічній терапіі ери // World J Gastroenterol. 2012 April 28. Vol. 18 (16). Р. 1861–1870.
24. Roberts S.E., Williams J.G., Yeates D., Goldacre M.J. Mortality in patients with and with collectomy admitted to hospital for ulcerative colitis and Crohn's disease: record linkage studies // BMJ. 2007. Vol. 335. Р. 1033.
25. Randall J., Singh B., Warren BF, Travis S.P., Mortensen NJ, George B.D. Розв'язана агресивність для чину severe colitis is asocied with increased risk postoperative complications // Br J Surg. 2010. Vol. 97. Р. 404-409.
26. Головенко О.О., Халіф І.Л., Головенко О.В., Веселов В.В. Предиктори ефективності інфліксімабу у хворих з тяжкою атакою виразкового коліту // Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. 2013. № 5. С. 65-74.
27. Hueting W.E., Buskens E., van der Tweel I., Gooszen H.G., van Laarhoven C.J. Результати і complications після ileal pouch anal anastomosis: meta-analysis of 43 observational studies comrising 9,317 patients // Dig Surg. 2005. Vol. 22. Р. 69-79.
28. Dhillon S., Loftus E.V., Tremaine W.J., Jewell D.A., Harmsen W.S., Zinsmeister A.R., Melton LJ, Pemberton H., Wolff BG, Dozois EJ, Cima R.R. Larson D.W., Sandborn W.J. Натуральна історія героїв для ulcerative colitis в населених засадах Cohort від Olmsted County, Minnesota // Am J Gastroenterol. 2005. Vol. 100. Р. 819.
29. Bach S.P., Mortensen N.J. Ileal pouch surgery for ulcerative colitis // World J Gastroenterol. 2007. Vol. 13. Р. 3288-3300.
30. Cima R.R., Pemberton J.H. Медичне і суворе управління хронічним ulcerative colitis // Arch Surg. 2005. Р. 140. Р. 300-310.
31. Cohen J.L., Strong S.A., Hyman N.H., Buie W.D., Dunn G.D., Ko C.Y., Fleshner P.R., Stahl TJ, Kim DG, Bastawrous A.L., Perry W.B. ., Shellito P.C., Kilkenny J.W., Ternent C.A., Koltun W., Tjandra J.J., Orsay C.P., Whiteford M.H., Penzer J.R. Практика параметрів для агресивного аналізу ulcerative colitis // Dis Colon Rectum. 2005. Vol. 48. Р. 1997-2009.
32. Ørding Olsen K., Juul S., Berndtsson I., Oresland T., Laurberg S. Ulcerative colitis: female fecundity після diagnosis, протягом хвороби, і після героїв compared with population sample // Gastroenterology. 2002 р. Jan. Vol. 122 (1). Р. 15-19.
33. Johnson P., Richard C., Ravid A., Spencer L., Pinto E., Hanna M., Cohen Z., McLeod R. Мистецтво infertility після ілюстрації аналітичної анатомії для ulcerative colitis // Dis Colon Rectum. 2004 Jul. Vol. 47 (7). Р. 1119-1126.
34. Hahnloser D., Pemberton JH, Wolff BG, Larson D., Harrington J., Farouk R., Dozois R.R. Pregnancy and delivery before and after ileal pouch-anal anastomosis for inflammatory bowel disease: immediate and long-term consequences and outcomes // Dis Colon Rectum. 2004 Jul. Vol. 47 (7). Р. 1127-1135.
35. Leowardi C., Hinz U., Tariverdian M., Kienle P., Herfarth C., Ulrich A., Kadmon M. Long-term outcome 10 років або більше після restorative proctocolectomy і ileal pouch-anal anastomosis в пацієнтів з colitis // Langenbecks Arch Surg. 2010. Vol. 395. Р. 49-56.
36. Fazio V.W., O'Riordain M.G., Lavery I.C., Church J.M., Lau P., Strong S.A., Hull T. Long-term функціональний outcome і quality of life after stapled restorative proctocolectomy // Ann Surg. 1999. Vol. 230. Р. 575-584. discussion 584-586.
37. Weinryb R.M., Gustavsson J.P., Liljeqvist L., Poppen B., Rössel R.J. A spective study of quality of life after pelvic pouch operation // J Am Coll Surg. 1995. Vol. 180. Р. 589-595.
38. Leowardi C., Hinz U., Tariverdian M., Kienle P., Herfarth C., Ulrich A., Kadmon M. Long-term outcome 10 років або більше після restorative proctocolectomy і ileal pouch-anal anastomosis в пацієнтів з colitis // Langenbeck's Archives of Surgery. Jan. 2010. Vol. 395. Iss. 1. Р. 49-56.
39. Martin A., Dinca M., Leone L., Fries W., Angriman I., Tropea A., Naccarato R. Якість життя після proctocolectomy і ileoanal anastomosis for severe ulcerative colitis // Am J Gastroenterol. 1998. Vol. 93. Р. 166-169.
40. Michelassi F., Lee J., Rubin M., Fichera A., Kasza K., Karrison T., Hurst R.D. Long-term функціональні результати після ileal pouch anal restorative proctocolectomy for ulcerative colitis: a prospective observational study // Ann Surg. 2003 Sep. Vol. 238 (3). Р. 433-441.
41. Coffey J.C., Winter D.C., Neary P., Murphy A., Redmond H.P., Kirwan W.O. Quality of life after ileal pouch-anal anastomosis: an evaluation of diet and other factors using the Cleveland Global Quality of Life instrument // Dis Colon Rectum. 2002 р. Jan. Vol. 45 (1). Р. 30-38.
42. Berndtsson I., Oresland T. Quality of life before and after proctocolectomy and IPAA in patients with ulcerative proctocolitis -a prospective study // Colorectal Dis. 2003 р. Mar. Vol. 5 (2). Р. 173-179.
43. Hauser W., Dietz N., Steder-Neukamm U., Janke K.H., Stallmach A. Biopsychosocial determinants з здоров'я-related quality після життя аналітичного анатомії для ulcerative colitis // Psychosom Med. 2004 Jul. Vol. 10 (4). Р. 399-407.
44. Ashwin N. Ananthakrishnan Швидкий ризик розповсюдження та роздратування, що посилюють Surgery або Hospitalization for Crohn's Disease and Ulcerative Colitis // Am J Gastroenterol advance online publication, 22 Jan. 2013 року.
45. Malik B.A. Здоров'я, здоров'я, здоров'я, здоров'я, здоров'я, здоров'я і здоров'я. 2013 Бер. Vol. 28 (3). Р. 325-333.
46. ​​Cohen R.D., Том. 2006. Vol. 35. Р. 867-882.
47. Odes S. How expensive is inflammatory bowel disease? A critical analysis // World J Gastroenterol. 2008. Vol. 14. Р. 6641-6647.
48. Zisman T.L., Cohen R.D. Пармакоекономіки і якість життя актуальних і емігрування біологічних терапій для inflammatory bowel disease // Curr Treat Options Gastroenterol. 2007. Vol. 10. Р. 185-194.
49. Holubar S.D. Drivers of cost po surgic and medical therapy for chronic ulcerative colitis: asted case-cohort study in Olmsted County, Minnesota // Dis Colon Rectum. 2012 Dec. Vol. 55 (12). Р. 1258-1265.
50. Aratari A., Papi C., Clemente V., Moretti A., Luchetti R., Koch M., Capurso L., Caprilli R. Colectomy rate in acute severe ulcerative colitis in infliximab era // Dig Liver Dis. 2008. Vol. 40. Р. 821-826.
51. Cannom R.R., Kaiser A.M., Ault G.T., Beart R.W., Etzioni D.A. Inflammatory bowel disease in the United States з 1998 to 2005: has infliximab affected surgical rates? // Am Surg. 2009. Vol. 75. Р. 976-980.