Рандомізовані випробування. Рандомізація у клінічних випробуваннях. Недоліки рандомізованих контрольованих випробувань

Рандомізоване контрольоване випробування

Клінічне випробування (КІ)- Це проспективне порівняльне дослідження ефективності двох і більше втручань (лікувальних, профілактичних або діагностичних), в якому порівнюються результати в групах випробуваних, що відрізняються застосованим втручанням. При цьому зазвичай перевіряється гіпотеза про ефективність випробуваного методу (вплив втручання на результат), що виникла до проведення дослідження.

За наявності контрольної групи (порівняння) говорять про контрольований КІ, а при формуванні груп методом рандомізації - про рандомізованому контрольованомувипробування (РКП, randomized controlled trial за класифікацією типів дослідження в MEDLINE).

Переваги -отримані в РКІ результати краще відображають важливі для пацієнтів відмінності у наслідках; найменшою мірою зустрічаються систематичні помилки; найбільш об'єктивні для оцінки ефективності та перевірки втручань; результати РКП, виконаних строго з дизайну досліджень, є достовірними.

Недоліки -щодо РКИ потрібно тривалий час; вони дорогі; не підходять у разі дослідження рідкісних захворювань; ці дослідження мають обмежену загальну об'ємність результатів (можливість перенесення результатів на популяцію). Останнє обмеження не слід перебільшувати, оскільки інші типи досліджень мають ще гіршу обхідність.

Для дослідження відбираються пацієнти з великої кількості людей з станом, що вивчається. Потім цих пацієнтів поділяють випадково на дві групи, порівняні за основними прогностичними ознаками. Одна група, яка називається експериментальною або групою лікування, піддається втручанню (наприклад, прийом нового лікарського засобу), яка, передбачається, буде ефективною. Інша група, звана контрольною, або групою порівняння, знаходиться в таких же умовах, що і перша, за винятком того, що складові її пацієнти не піддаються втручанню, що вивчається. Достовірність клінічних випробувань залежить від того, наскільки в порівнюваних групах вдалося забезпечити однаковий розподіл усіх факторів, що визначають прогноз, крім терапевтичного втручання, що вивчається.

Формування вибірки.Серед багатьох причин, з яких пацієнти з захворюванням, що вивчається, не включаються в дослідження, основними є наступні три причини:

1) Хворі не відповідають встановленим критеріям включення. Це нетиповий характер захворювання, наявність інших захворювань, поганий прогноз захворювання, висока ймовірність недотримання хворим на запропоноване лікування. Дане обмеження підвищує достовірність дослідження: скорочується можливість наслідків не пов'язаних із самим лікуванням.
2) У випадках відмови пацієнтів від участі в експериментах (клінічному випробуванні).
3) Виключаються пацієнти, які на ранніх стадіях випробування показали нездатність суворо дотримуватися запропонованої методики лікування. Це дозволить уникнути фінансових та лікувальних марних зусиль та зниження достовірності дослідження.

Вирізняють такі варіанти структури РКИ.

Паралельна- паралельне (одночасне) дослідження у групах активного втручання та контролю проводиться незалежно один від одного. Це найпоширеніша структура дослідження.

Перехресна- Дослідження, що проводиться в одній групі хворих з послідовною зміною методів лікування, розділених періодом «вимивання» (для зникнення ефекту попереднього втручання). Подібні дослідження проводяться у хворих зі стабільними та зазвичай хронічними патологічними станами.

Парна -спосіб формування груп у КІ, при якому кожному учаснику основної групи відповідає учасник у контрольній групі, зазвичай підібраний за якимись загальними ознаками.

Послідовна -спосіб проведення дослідження, коли рішення про припинення приймається при досягненні різниці між групами (зазвичай дослідження припиняється у встановлений заздалегідь термін).

Факторний протокол -дослідження проводиться у групах, у яких застосовуються комбінації втручань. Наприклад, при факторному протоколі 2x2 (для двох видів лікування) формуються чотири групи, у двох з яких застосовується один із видів лікування, у третій – жоден з них, у четвертій – обидва. Факторна модель використовується також при оцінці впливу різних доз одного лікарського засобу та комбінацій ЛЗ.

Адаптивна -набір учасників у групу, що отримує гірше, за накопиченими оцінками, лікування, в ході дослідження зменшується.

Дизайн Зелена -учасникам, розподіленим у групу втручання, що вивчається, надається можливість відмовитися від нього і перейти в групу контролю. Застосовується щодо втручань, щодо яких пацієнти мають сильні переваги.

У порівнянні з паралельною структурою КІ інші варіанти відносно складні як для виконання, так і для розуміння їх результатів і застосовуються зазвичай у тому випадку, коли паралельна структура є невідповідною або неможливою. Для планування випробувань з такими типами структури, а також для аналізу даних, що отримуються при цьому, потрібна консультація фахівця зі статистики.

Проведене випробування характеризується практичною цінністю, складністю та ефективністю. Результати лікування повинні бути відтворені та застосовні у звичайній клінічній практиці. Необхідно знати: чи достатньо втручання, що вивчається, відрізняється від альтернативних методів лікування.

Про цінність методу лікування (лікарського засобу), що вивчається, можна судити тільки в результаті порівняння його результатів з ефектом інших лікувальних заходів, тобто. провести порівняння між групами, які отримували різне лікування. Або можна порівнювати ефект методу лікування з відсутністю такого. Останній метод дозволяє оцінити загальний ефект медичної допомоги пов'язаний з досліджуваним втручанням, так і не пов'язаний з ним.

Лікування плацебо.Можна порівнювати ефект досліджуваного лікування (лікарського засобу) із призначенням плацебо. Плацебо - це лікарська форма, що не відрізняється від досліджуваного препарату на вигляд, кольору, смаку і запаху, але не надає специфічної дії (наприклад, таблетки глюкози або ін'єкції ізотонічного розчину. Плацебо-ефект - зміна стану пацієнта (відзначається ним самим або лікуючим) , пов'язане з фактом лікування, а не з фармакодинамічним ефектом лікарського засобу.Ефект плацебо розглядається дослідниками як базальний рівень для вимірювання специфічних лікувальних ефектів.

Плацебо при клінічних випробуваннях лікарських засобів корисно для таких цілей:

3) розмежування власне фармакодинамічних та психологічних ефектів препарату;
4) відмінність ефектів лікарського засобу від спонтанних періодичних ремісій та впливу інших зовнішніх факторів;
5) уникнути отримання хибнонегативних висновків.

Можна порівнювати досліджуване лікування із звичайним лікуванням – це прийнятно у тих випадках, коли доведено ефективність звичайного лікування.

сліпий метод.

6) дослідники, які розподіляють хворих за групами втручання, не знають, яке лікування буде призначено кожному наступному хворому;
7) пацієнти не повинні знати, яке саме лікування отримують;
8) лікарі, що курують, не повинні знати, яке лікування (препарат) призначено хворому;

Для дослідження специфічного лікувального впливу втручання (лікарського засобу) необхідно розподіляти пацієнтів за групами випадковим чином, тобто. шляхом рандомізації. Рандомізація - оптимальний метод вибору лікування, який дозволяє уникнути систематичної помилки під час поділу пацієнтів на групи. Проведення рандомізації дозволяє розподіляти хворих на групи переважно з однаковими характеристиками.

Якщо учасники випробування знають, хто який вид лікування отримує, то є ймовірність зміни їхньої поведінки, яка може спричинити систематичну помилку. Для зменшення цього ефекту застосовується сліпий метод.Сліпий метод у клінічних випробуваннях може бути проведений на наступних рівнях:

9) дослідники, які розподіляють хворих за групами втручання, не знають, яке лікування буде призначено кожному наступному хворому;
10) пацієнти не повинні знати, яке саме лікування отримують;
11) лікарі, що курують, не повинні знати, яке лікування (препарат) призначено хворому;

Використовуються "простий сліпий метод" (не поінформований пацієнт) або "подвійний сліпий метод" (не поінформований і пацієнт, і дослідник). Таким чином, «подвійний сліпий метод» є видом контролю для попередження впливу упередженості на результати дослідження.

Результатам рандомізованих контрольованих випробувань з використанням сліпого (маскованого) методу слід віддавати перевагу будь-якій іншій інформації про ефекти лікування. Однак такі випробування мають обмеження: дорожнеча; може не виявитися достатньої кількості пацієнтів з захворюванням, що вивчається; тривалість експерименту; нерозуміння лікарів та пацієнтів у необхідності проведення клінічних випробувань та інші. При вирішенні багатьох клінічних питань не завжди можливо і практично спиратися на результати рандомізованих клінічних випробувань, тому використовуються інші докази.

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження

Клінічне дослідження- наукове дослідження ефективності, безпеки та переносимості медичної продукції (у тому числі лікарських засобів) у людей. Стандарт з належної клінічної практики вказує повним синонімом цього терміна термін клінічне випробуванняякий, однак, менш кращий через етичні міркування.

У охороні здоров'я клінічні випробуванняпроводяться для того, щоб зібрати дані щодо безпеки та ефективності для нових лікарських препаратів або пристроїв. Подібні випробування проводяться тільки після того, як зібрано відповідну інформацію про якість продукту, про його доклінічну безпеку, а відповідний орган охорони здоров'я/Етичний Комітет тієї країни, де проводиться це клінічне випробування, дав дозвіл.

Залежно від типу такого продукту та стадії його розробки, дослідники зараховують здорових добровольців та/або хворих на початку в невеликі пілотні, "пристрілювальні" дослідження, за якими йдуть більші дослідження на хворих, часто порівнюючи цей новий продукт із вже призначеним лікуванням. У міру того, як збираються позитивні дані з безпеки та ефективності, кількість хворих типово збільшується. За своїм розміром клінічні випробування можуть змінюватись від єдиного центру в одній країні до багатоцентрових випробувань, що охоплюють центри в багатьох країнах.

Необхідність клінічних досліджень

Кожен новий медичний продукт (лікарський засіб, апарат) має пройти клінічні випробування. Особливу увагу клінічним випробуванням стали приділяти наприкінці XX століття у зв'язку з розробкою концепції доказової медицини.

Уповноважені органи контролю

У більшості країн світу міністерства охорони здоров'я мають спеціальні відділи, які відповідають за перевірку результатів клінічних досліджень, що проводяться за новими препаратами, та видачу дозволів на надходження медичного продукту (препарату, апарату) до мережі аптек.

В США

Наприклад, у Сполучених Штатах, таким відділом є Food and Drug Administration (

В Росії

У Росії функції нагляду за клінічними дослідженнями, що проводяться на території Росії, здійснює Федеральна служба з нагляду у сфері охорони здоров'я та соціального розвитку (Росздравнагляд РФ).

З початку ери клінічних досліджень (КІ) на початку 1990-х кількість досліджень, які проводяться на території Росії, неухильно зростає рік у рік. Це особливо помітно на прикладі міжнародних багатоцентрових клінічних досліджень (ММКІ), кількість яких за останні десять років зросла майже вп'ятеро - з 75 у 1997 році до 369 у 2007 році. Частка ММКІ в загальному обсязі КІ в Росії також зростає, якщо десять років тому вони становили всього 36%, то в 2007 році їх частка зросла до 66% від загальної кількості КІ. Це є важливим позитивним індикатором «здоров'я» ринку, що відображає високий ступінь довіри іноземних спонсорів до Росії як до ринку КІ, що розвивається.

Дані, отримані з російських дослідницьких центрів, безумовно, приймаються іноземними регуляторними органами при реєстрації нових препаратів. Це стосується і американського Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (Food and Drug Administration, FDA), і до європейського Агентства з оцінки лікарських засобів (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA). Так, наприклад, шість із 19 нових молекулярних субстанцій, схвалених FDA у 2007 році, проходили КІ за участю російських дослідницьких центрів.

Іншим важливим чинником збільшення числа ММКІ у Росії є зростання її комерційної привабливості для іноземних спонсорів. Темпи зростання роздрібного комерційного ринку Росії втричі-вчетверо перевищують темпи зростання фармринків країн Європи чи США. У 2007 році в Росії зростання склало 16,5%, а абсолютний обсяг продажів усієї лікарської продукції досяг 7,8 мільярдів доларів США. Ця тенденція збережеться в майбутньому завдяки платоспроможному попиту населення, який, за прогнозами фахівців Міністерства економіки та розвитку торгівлі, стабільно зростатиме протягом найближчих восьми років. Це дає підстави припускати, що якщо спільними зусиллями учасників ринку Росія зможе наблизитися до загальноєвропейських термінів отримання дозволів на проведення КІ, то з її гарним набором пацієнтів та подальшою стабілізацією політичного та регуляторного клімату вона незабаром стане одним із провідних світових ринків клінічних досліджень.

У 2007 році Росздравнадзором РФ було видано 563 дозволи на всі види клінічних досліджень, що на 11% більше, ніж у 2006 році. Зростання показників, в основному, слід віднести на рахунок збільшення кількості міжнародних багатоцентрових клінічних досліджень (ММКД) (на 14%) і локально проведених клінічних досліджень (зростання на 18% за рік). За прогнозами компанії Synergy Research Group, що веде щоквартальний моніторинг ринку клінічних досліджень у Росії (Помаранчева книга), у 2008 році кількість нових досліджень коливатиметься на рівні 650, а до 2012 року воно досягне тисячі нових КВ на рік.

Практика контролю в інших країнах

В інших країнах існують такі установи.

Міжнародні вимоги

Основою проведення клінічних досліджень (випробувань) є документ міжнародної організації Міжнародної конференції з гармонізації (МКГ). Цей документ називається "Guideline for Good Clinical Practice" ("Опис стандарту GCP"; Good Clinical Practice перекладається як "Належна клінічна практика").

Зазвичай, крім лікарів, у галузі клінічних досліджень працюють й інші фахівці із клінічних досліджень.

Клінічні дослідження повинні проводитися відповідно до основоположних етичних принципів Гельсінської декларації, стандарту GCP та чинних нормативних вимог. До початку клінічного дослідження має бути проведена оцінка співвідношення передбачуваного ризику з очікуваною користю для випробуваного та суспільства. На чільне місце ставиться принцип пріоритету прав, безпеки і здоров'я випробуваного над інтересами науки і суспільства. Випробовуваний може бути включений у дослідження тільки на підставі добровільної поінформованої згоди(ІВ), одержаного після детального ознайомлення з матеріалами дослідження. Ця згода засвідчується підписом пацієнта (випробуваного, волонтера).

Клінічне дослідження має бути науково обґрунтовано, докладно та ясно описане у протоколі дослідження. Оцінка співвідношення ризиків та користі, а також розгляд та схвалення протоколу дослідження та іншої документації, пов'язаної з проведенням клінічних досліджень, входять до обов'язків Експертної Ради Організації/Незалежного Етичного Комітету (ЕСО/НЕК). Після схвалення від ЕСО/НЕК можна приступати до проведення клінічного дослідження.

Види клінічних досліджень

ПілотнеДослідження призначене для отримання попередніх даних, важливих для планування подальших етапів дослідження (визначення можливості проведення дослідження у більшої кількості піддослідних, розміру вибірки в майбутньому дослідженні, необхідної потужності дослідження тощо).

Рандомізованеклінічне дослідження, в якому пацієнти розподіляються за групами лікування випадковим чином (процедура рандомізації) та мають однакову можливість отримати досліджуваний чи контрольний препарат (препарат порівняння чи плацебо). У нерандомізованому дослідженні процедура рандомізації не проводиться.

Контрольоване(Іноді використовується синонім «порівняльне») клінічне дослідження, в якому досліджуваний лікарський засіб, ефективність та безпека якого до кінця ще не вивчені, порівнюють з препаратом, ефективність та безпека якого добре відомі (препарат порівняння). Це може бути плацебо (плацебо-контрольоване випробування), стандартна терапія або відсутність лікування взагалі. У неконтрольованому (незрівняльному) дослідженні група контролю/порівняння (група досліджуваних, які приймають препарат порівняння) не використовується. У більш широкому значенні під контрольованим дослідженням мається на увазі всяке дослідження, в якому контролюються (по можливості мінімізуються або виключаються) потенційні джерела систематичних помилок (тобто воно проводиться у суворій відповідності до протоколу, моніторується тощо).

При проведенні паралельнихдосліджень випробувані в різних групах отримують або тільки лікарський засіб, що вивчається, або тільки препарат порівняння / плацебо. У перехреснихдослідженнях кожен пацієнт отримує обидва порівнювані препарати, як правило, у випадковій послідовності.

Дослідження може бути відкритим, коли всі учасники дослідження знають, який препарат отримує пацієнт, та сліпим(замаскованим), коли одна (просте сліпе дослідження) або кілька сторін, які беруть участь у дослідженні (подвійне сліпе, потрійне сліпе або повне сліпе дослідження) тримаються у невіданні щодо розподілу пацієнтів за групами лікування.

Проспективнедослідження проводиться з розподілом учасників на групи, які будуть або не отримуватимуть досліджуваний лікарський засіб до того, як настали результати. На відміну від нього, в ретроспективному (історичному) дослідженні вивчаються результати проведених раніше клінічних досліджень, тобто настають до того, як розпочато дослідження.

Залежно від кількості дослідницьких центрів, у яких проводиться дослідження відповідно до єдиного протоколу, дослідження бувають одноцентровимиі багатоцентровими. Якщо дослідження проводиться у кількох країнах, його називають міжнародним.

У паралельномуДослідження порівнюють дві або більше групи піддослідних, одна або більше з яких отримують досліджуваний препарат, а одна група є контрольною. У деяких паралельних дослідженнях порівнюють різні види лікування без включення контрольної групи. (Такий дизайн називають дизайном незалежних груп).

Когортнедослідження - це обсерваційне дослідження, у якому виділену групу людей (когорту) спостерігають протягом деякого часу. Виходи у піддослідних у різних підгрупах даної когорти, тих хто піддавався чи піддавався (чи піддавався по-різному) лікуванню досліджуваним препаратом порівнюються. У проспективному когортномуДослідженні когорти складають у теперішньому та спостерігають їх у майбутньому. У ретроспективному (або історичному) когортному дослідженні когорту підбирають за архівними записами та простежують їх результати з того моменту до теперішнього часу. Когортні дослідження (cohort trials) не використовуються для тестування ліків, скоріше для визначення ризику факторів впливу, які неможливо чи не етично контролювати (паління, зайва вага тощо).

У дослідженні випадок-контроль(Синонім: дослідження подібних випадків) порівнюють людей з певним захворюванням або наслідками («випадок») з людьми з цієї ж популяції, які не страждають на дане захворювання, або у яких не спостерігався даний результат («контроль»), з метою виявлення зв'язку між наслідком і попередньому впливу певних ризиків. факторів. У дослідженні серії випадків спостерігають кілька індивідуумів, які зазвичай отримують однакове лікування, без використання контрольної групи. В описі випадку (синоніми: випадок із практики, історія захворювання, опис одиничного випадку) ведеться дослідження лікування та результату в однієї людини.

Подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване випробування- спосіб випробування медичного препарату (або лікувальної методики), при якому враховується та виключається з результатів вплив на пацієнта як невідомих факторів, так і факторів психологічного впливу. Метою випробування є перевірка дії лише препарату (або методики) та більше нічого.

При випробуванні медичного препарату або методики, експериментатори зазвичай не мають достатньо часу і можливостей, щоб достовірно встановити, чи робить випробувана методика достатній ефект, тому використовуються статистичні методи в обмеженому клінічному випробуванні. Багато хвороб дуже важкі у лікуванні і лікарям доводиться боротися за кожен крок до одужання. Тому при випробуванні проводиться спостереження за безліччю симптомів хвороби і за тим, як вони змінюються при дії.

Злий жарт може зіграти той факт, що багато симптомів не жорстко пов'язані з хворобою. Вони не однозначні для різних людей і схильні до впливу з боку психіки навіть окремої людини: під впливом добрих слів лікаря та/або впевненості лікаря, ступеня оптимізму пацієнта, симптоми та самопочуття можуть покращитися, нерідко підвищуються об'єктивні показники імунітету. Можливий також варіант, коли реального покращення не буде, але суб'єктивна якість життя підвищиться. На симптоми можуть вплинути невраховані фактори, такі як раса пацієнта, його вік, стать та ін., що також говоритиме не про дію досліджуваного препарату, а про щось інше.

Для відсікання цих та інших ефектів, що змащують вплив лікувальної методики, використовуються наступні прийоми:

дослідження робиться плацебо-контрольованим. Тобто пацієнти поділяються на дві групи, одна – основна – отримує досліджувані ліки, а іншій, контрольній групі дається плацебо – пустушка.

дослідження робиться сліпим(англ. single blind). Тобто пацієнти не здогадуються, що деякі з них отримують не досліджувані нові ліки, а плацебо. У результаті хворі із групи плацебо також думають, що проходять лікування, хоча насправді отримують пустушку. Тому позитивна динаміка від ефекту плацебо має місце в обох групах і при порівнянні.

У подвійний сліпий(double blind) Дослідженні не лише пацієнти, а й лікарі та медсестри, що дають пацієнтам ліки, і навіть керівництво клініки, самі не знають, що вони їм дають – чи справді досліджувані ліки чи плацебо. Цим виключається позитивний вплив від впевненості з боку лікарів, керівництва клініки та медперсоналу.

Етичні проблеми та клінічні дослідження

Розробка лікарських препаратів та їх клінічні випробування – дуже дорогі процедури. Деякі фірми, прагнучи знизити вартість проведення випробувань, проводять їх спочатку у країнах, де вимоги та вартість випробувань істотно нижчі, ніж у країні фірми - розробника.

Так, багато вакцин спочатку відчувалися в Індії, Китаї та інших країнах третього світу. Як другий-третій етап клінічних випробувань використовувалися і благодійні поставки вакцин до країн Африки та Південно-Східної Азії.

СТОРІНКИ НАЦІОНАЛЬНОГО СУСПІЛЬСТВА ДОКАЗНОЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ

Рандомізовані клінічні дослідження та спостережні дослідження: співвідношення в ієрархії доказів ефективності ліків

Сергій Юрійович Марцевич*, Наталія Петрівна Кутишенко

Державний науково-дослідний центр профілактичної медицини Росія, 101990, Москва, Петроверизький пров., 10, стор 3

У статті порівнюється роль рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) та спостережних досліджень в оцінці ефективності та безпеки лікарських засобів у галузі кардіології. Робиться однозначний висновок у тому, що РКИ є основою сучасної доказової медицини, і що немає альтернативи. Наглядові дослідження, проведені з дотриманням сучасних правил, можуть бути джерелом інформації про ефективність ліків лише за відсутності даних РКИ.

Ключові слова: рандомізовані контрольовані дослідження, спостережні дослідження, порівняння інформативності щодо оцінки ефективності препарату.

Для цитування: Марцевич С.Ю., Кутішенко Н.П. Рандомізовані клінічні дослідження та спостережні дослідження: співвідношення в ієрархії доказів ефективності ліків. Раціональна фармакотерапія в кардіології 2016;12(5):567-573. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Доступні клінічні тріали і Observational Studies: Ratio в Ієрархії з Evidence of Efficacy of Drugs

Sergey Yu. Martsewich*, Natalya P. Kutishenko

State Research Center for Preventive Medicine. Petroverigsky per. 1 0-3, Москва, 1 01 990, Росія

Роль randomized controlled trials (RCTs) і observational studies в дослідженні ефективності і сфери кардіологічних методів є compared in the article. clear conclusion is made that RCTs є basis of modern evidence-based medicine, and that they have no alternative. Observational studies провадяться в compliance з сучасними правилами може бути основою інформації на ефективності drog тільки в absence of data from RCTs.

Keywords: randomized controlled trials, observational studies, comparison of informativeness in evaluation of drug efficacy.

Для переказу: Martsewich S.Yu., Kutishenko N.P. Відомі клінічними тріалами і дослідницькими дослідженнями: Ratio в ієрархії результатів ефективності. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 201 6; 12 (5): 567-573. (In Russ). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Вступ

Необхідність доказу позитивної дії ліків або методів лікування щодо результату конкретного захворювання, а також безпеки застосування цих ліків або методів лікування є основою сучасної медицини. Однак так було далеко не завжди. Протягом тривалого часу основним способом доказу медицини був так званий клінічний досвід. Це частково пояснювалося тим, що багато використовуваних ліків (наприклад, нітрогліцерин) мали швидку і очевидну дію, яку практичний лікар міг легко відстежити у повсякденній практиці.

Узагальнення клінічного досвіду, особливо якщо воно робилося авторитетними в медицині людьми, часто ло-

Received / Надійшла: 21.1 0.201 6 Accepted / Прийнята до друку: 24.1 0.201 6

основу обов'язкових до виконання методів лікування. Так, наприклад, лише 70 років тому класики вітчизняної терапії писали про лікування інфаркту міокарда: «Повний спокій та постільний режим мають бути проведені строго та довго. При вираженій тяжкій картині захворювання хворий має лежати 2-3 місяці. Досвід показав, що таке тривале дотримання спокою знижує смертність інфаркту міокарда....» . Зауважимо, що автори, які стверджують про такий сприятливий вплив спокою на результати хвороби, не вдаються до посилань на якісь дослідження, які довели ефективність подібної терапії.

Усвідомлення того факту, що сучасні серцево-судинні (і не тільки серцево-судинні) захворювання протікають тривало, протягом багатьох років проходячи певні стадії розвитку, призвело до розуміння, що для лікування таких захворювань необхідні препарати, що застосовуються протягом тривалого часу.

ні. Для оцінки дії цих препаратів виникла потреба довести їх вплив на результати хвороби. Очевидно, що клінічний досвід для цієї мети виявився абсолютно нездатним. Виникла потреба узагальнення клінічного досвіду, обробки накопичених даних та ін.

Наглядові дослідження

На зміну клінічного досвіду прийшли звані спостережні дослідження. Основна їх особливість – відсутність активного контрольованого втручання з боку лікаря. Основні види спостережних досліджень: когортні дослідження, дослідження випадок-контроль, кросекційні дослідження. Опис особливостей проведення кожного з цих видів досліджень виходить за межі цієї публікації. Наглядові дослідження відіграли певну роль у вивченні лікарських препаратів, проте ця роль виявилася дуже обмеженою. Незважаючи на те, що спостережні дослідження дуже добре допомагають відстежити результати хвороби, вони далеко не завжди відповідають на питання, які фактори на цей результат вплинули. Приписування позитивного ефекту результату хвороби будь-яким ліками, активно призначавшемуся у такого роду дослідженнях, нерідко призводило до помилкових висновків, оскільки результати хвороби діяли дуже багато чинників і вичленувати серед них дію конкретного лікарського препарату які завжди виявлялося можливим.

Класичним прикладом є застосування антиаритмічних препаратів на лікування гострого інфаркту міокарда. Досить тривалий досвід їхнього призначення переконував у їхній здатності усувати аритмії. Однак проведене згодом контрольоване дослідження CAST, підтвердивши наявність у цих препаратів антиаритмічного ефекту, повністю спростувало можливість позитивного впливу на результати хвороби. Більше того, хворі, які отримували антиаритмічні препарати, помирали значно частіше, ніж хворі, які не отримували їх. Результати цього дослідження повністю змінили клінічну практику.

Рандомізовані контрольовані дослідження – основа доказової медицини

Усвідомлення обмеженості оцінки дії ліків у спостережних дослідженнях призвело до розуміння того, що в медичну клінічну науку необхідно вводити принцип експериментальних досліджень, природно, не порушуючи при цьому інтересів хворого. Результатом була поява про рандомізованих контрольованих досліджень (РКИ). Зараз тривають тривалі суперечки про те,

хто і коли провів у медицині першу РКІ. Найважливіший інший факт: використання РКД стало першим кроком перетворення клінічної медицини з мистецтва на науку і створило окрему науку, яка отримала добре відому зараз назву «Доказова медицина».

Опис основних принципів проведення РКІ також не є метою цієї статті, відзначимо лише головну їхню особливість: проведення рандомізації дозволяє отримати дві (або більше) однакових за основними клінічними характеристиками групи хворих, що відрізняються лише за фактом прийому препарату, що вивчається. Сучасна доказова медицина розглядає РКІ як найвищий ступінь доказу. Вже говорилося про те, що РКІ можуть спростувати багато принципів лікування, які вважаються очевидними. Свіжим прикладом такого РКІ є дослідження NORSTENT, що тільки що закінчилося, в якому не вдалося продемонструвати ніяких переваг стентів з лікарським покриттям в порівнянні зі звичайними стентами щодо впливу на довгостроковий прогноз ішемічної хвороби серця, хоча до цього переваги сучасних стентів вважалися незаперечними.

Зазначені вище характерні риси РКД призвели до того, що в даний час при впровадженні в клінічну практику нових лікарських препаратів, ухваленні рішення про їх клінічну реєстрацію та правил призначення, в першу чергу, за основу беруться результати РКД, виконаних з цими препаратами.

У сучасних клінічних рекомендаціях протягом багатьох років використовується так звана рейтингова система, що дозволяє кожному клінічному рішенню надати клас рекомендацій з певним рівнем доведеності (доказовості). РКІ в цій системі займають найвищі рівні - А або В залежно від кількості проведених РКІ і переконливості отриманих в них даних. Слід зазначити, що регістри в цій рейтинговій системі з'явилися не відразу, а отримані в них результати віднесені до низького рівня доказовості - рівня С. На відміну від європейської та вітчизняної рейтингової системи кілька років тому під час створення рекомендацій АСС/АНА (American College of Cardiology/ American Heart Association) стала використовуватися більш висока ступінь деталізації системи доказовості, при цьому статус регістрів, якісно виконаних і проаналізованих з використанням сучасних статистичних методів і підходів, підвищився до рівня В (B-NR, NR - norrandomized, нерандомізовані дослідження).

Безумовно, РКІ не позбавлені певних недоліків або обмежень, головним з яких вважають високу селективність хворих, що відбираються для участі.

стия в них. Крім того, РКІ мають відносно невеликий термін спостереження, які багато хто вважає недостатнім для повного виявлення як позитивних, так і негативних властивостей препарату. Слід відразу ж зазначити, що більшість наведених далі в статті обмежень РКІ властиві не стільки РКІ як таким, скільки окремим РКІ і значною мірою залежать від поставленої в РКІ мети, його протоколу, критеріїв включення хворих та методів оцінки основних та побічних ефектів лікарських препаратів, що вивчаються. . З огляду на наявність таких обмежень останнім часом сформувалася тенденція протиставлення РКИ тим чи іншим видам спостережних досліджень, позбавлених, вважають деякі автори, низки недоліків РКИ.

Як зазначалося, головним обмеженням РКИ є селективність які у них хворих. Деякі автори стверджують, що така суворість відбору хворих на РКІ призводить до того, що до них включаються «рафіновані» хворі, з якими лікар рідко стикається у реальній практиці. Слід зазначити, що цей недолік має відносний характер. Безумовно, розширення критеріїв виключення з РКД робить його результати більш передбачуваними та краще інтерпретованими, і цей прийом, на жаль, все частіше використовується останнім часом. Однак багато великих РКІ (наприклад, дослідження ISIS-4, до якого було включено більше 58000 хворих з підозрою на гострий інфаркт міокарда), мали трохи критеріїв виключення і, отже, їх результати застосовні до набагато ширшої популяції хворих, ніж результати тих РКІ, де критерії винятку численні. Головне, слід пам'ятати один із основних принципів доказової медицини: результати конкретного РКІ застосовні лише до таких самих хворих, які брали участь у ньому. Перенесення результатів РКД на ширшу популяцію хворих (тобто на хворих, які не включалися до цього РКД) є великою помилкою.

Інший недолік РКІ - обмежені терміни спостереження. Дійсно, тривалість деяких РКІ невисока. Так, наприклад, у дослідженні MERIT-HF, в якому вивчали ефект бета-адреноблокаторів на результати тяжкої серцевої недостатності, термін спостереження за хворими становив 1 рік. Такий підхід нерідко пояснюється бажанням швидко отримати результат щодо конкретного лікарського засобу. Однак є РКІ, де термін спостереження за хворими значно довший. Як приклад можна навести дослідження ATLAS, яке включалися приблизно такі ж хворі, як і в дослідження MERIT-HF, але термін спостереження за якими становив вже 39-58 міс .

Вважається також, що РКД не дозволяють повною мірою виявити побічні дії ліків, а деякі по-

бічні дії можуть бути виявлені лише за постмаркетингового вивчення препарату. Однак ця думка є помилковою. Як приклад нерідко наводять такий препарат як церивастатин (з групи статинів). Безпека церивастатину при РКІ не відрізнялася від безпеки інших препаратів цієї групи, але при широкому клінічному застосуванні було зазначено, що при прийомі церивастатину значно частіше, ніж при прийомі інших статинів, виникало таке потенційно смертельне ускладнення як рабдоміоліз. Однак доказова база цього препарату була вкрай невелика, як виявилося, з ним було проведено всього 2 РКД, до яких було включено лише близько 1000 хворих, а терміни спостереження були зовсім невеликими.

Слід зазначити, що далеко не всі РКІ ставлять завдання ідентифікувати всі побічні дії ліків (хоча всі побічні дії РК суворо фіксуються відповідно до правил GCP). Є й протилежні приклади, як у РКИ поруч із первинної кінцевої точкою ефективності включаються і звані кінцеві точки безпеки. Прикладами можуть бути великі РКІ, які проводилися з новими оральними антикоагулянтами.

Більшість фахівців із доказової медицини вважають, що специфічні для ліків небажані явища (НЯ) можуть бути виявлені виключно в РКІ за умови, що протоколи таких досліджень ставлять таке завдання. Це пояснюється тим, що тільки в РКД можна з високою часткою судити про зв'язок виявленого НЯ з прийнятим препаратом. Як приклад можна навести самі дослідження з новими оральними антикоагулянтами.

Не можна не згадати і про ще один важливий фактор, який необхідно враховувати, оцінюючи результати РКД та їх практичну значимість: різні РКІ мають дуже різну якість. Це стосується правильності вибору числа включених хворих, визначення первинних і вторинних кінцевих точок, загального протоколу дослідження, вибору препарату порівняння та ін. , стають малопереконливими.

У табл. 1 наведено основні відмінності РКД та спостережних досліджень у плані можливості оцінки ефективності лікарського препарату.

Чи завжди потрібні рандомізовані контрольовані дослідження для доказу ефективності препарату?

Незважаючи на очевидність того, що РКД є «золотим стандартом» доказової медицини, далеко не завжди для доказу ефекту препарату тре-

Таблиця 1. Порівняння РКД та спостережних досліджень для оцінки ефекту лікарських препаратів

Параметр Рандомізовані клінічні дослідження Наглядові дослідження

Суворість протоколу Вид експериментального дослідження. Рандомізація, як правило, дозволяє звести до мінімуму вплив факторів, що втручаються (confounding factors) і вичленувати ефект втручання (препарату) Високий вплив факторів, що втручаються, далеко не завжди дозволяє вичленувати ефект препарату (навіть після використання «псевдорандомізації»)

Представительність вибірки Включаемые хворі який завжди типові звичайній клінічної практики, проте залежить від суворості критеріїв включення/исключения Вибірка, зазвичай, значно більш представницька, проте залежить від вибору когорти хворих. Використання регістрів підвищує представництво вибірки

Контроль прихильності до лікування Високий. Можливе використання прямих методів Невисокий, якщо не використовуються додаткові методи (анкетування)

Оцінка результатів тривалого лікування Обмежена термінами проведення РКИ, як правило, тривалість лікування менше, ніж у спостережних дослідженнях Тривалість спостереження у принципі нічим не обмежена. Необхідний контроль за вибуттям хворих (не завжди легко здійснити)

Оцінка побічних дій Набагато більш точна через ретельніше спостереження за хворими і можливість встановити зв'язок з препаратом, що вивчається. Не завжди дозволяють виявити рідкісні побічні дії та побічні дії, що виявляються при тривалому лікуванні.

Оцінка лікарських взаємодій Не завжди можлива через суворі критерії супутньої терапії Надають широку можливість вивчення, проте не завжди легко встановити причинно-наслідкові відносини

Висока вартість проведення. Вимагають тривалої підготовки. Щодо недорогі. Дозволяють швидко отримати результат.

Оцінка дії препарату в різних підгрупах Можлива, якщо планується заздалегідь Можлива, але результати можуть бути невалідними через вплив факторів, що втручаються.

еться їх проведення. Насамперед це стосується препаратів, що використовуються для лікування широко поширених хвороб, що мають швидку та виразну дію. Сучасній медицині відомий цілий ряд препаратів, з якими ніколи не проводилися РКД, але ефективність яких ні в кого не викликає сумніву (належать до класу рекомендацій I). Одним із прикладів є антибіотик пеніцилін, застосування якого на початку 40-х років. дозволило знизити вкрай високу летальність при пайовій пневмонії більш ніж у 2 рази. У сфері кардіології такі приклади практично відсутні, однією з небагатьох прикладів у цій галузі є метод дефібриляції, на доказ ефективності якого будь-коли ставилося питання необхідності проведення РКИ. Препарати ж, що використовуються для профілактики (як первинної, так і вторинної) серцево-судинних захворювань, вимагають тривалого застосування, їхній ефект не настільки очевидний і далеко не завжди однозначний у всіх хворих. Довести їх ефективність можна, лише порівнюючи ймовірності несприятливих подій в основній та контрольній групах, для чого проведення РКД є необхідним. Як приклад можна навести вивчення оральних антикоагулянтів у профілактиці мозкового інсульту у хворих на фібриляцію передсердь.

Допустимі ситуації, коли проведення РКІ у принципі неможливе з найрізноманітніших причин (табл. 2), у разі не залишається іншого виходу, як звернутися до даних великих регістрів і намагатися оцінити з допомогою реальну ефективність ліків (зокрема і порівняльну). Прикладом такого підходу можна назвати спробу оцінити сучасну роль бета-адреноблокаторів у лікуванні ІХС, особливо у пацієнтів, які перенесли гострий інфаркт міокарда. Актуальність такого підходу диктується тим, що основні дослідження, виконані з бета-адрено-блокаторами, були проведені досить давно, коли не існувало інгібіторів АПФ, статинів, не використовувався тромболізис та інвазивні методи реваскуляризації. Виникає природне питання, чи впливають бета-адреноблокатори в сучасних умовах на результат хвороби так само, як вони впливали в РКІ, проведених 30-40 років тому. З наукової точки зору це питання могло б бути вирішене лише за допомогою проведення нового РКІ, проте це неможливо, насамперед із етичних міркувань.

Удосконалення методики проведення наглядових досліджень

Сучасні спостережні дослідження, насамперед, регістри намагаються повною мірою використовувати їх позитивні властивості, насамперед,

можливість включення величезного, що відповідає реальній клінічній практиці, практично нічим не обмеженої кількості хворих і практично так само нічим не обмеженого терміну їх спостереження. Ні те, ні інше, однак, не позбавляє спостережних досліджень від їх головного недоліку - наявності так званих факторів, що зміщують. Останнім часом з'явилася низка методик (логістична регресія, шкала вирівнювання схильності до лікування, так звана «propensity score matching» методика виділення хворих, які мають однакові показання до призначення того чи іншого препарату). Це дозволяє всередині когорт хворих, включених до спостережних досліджень, формувати групи, що не відрізняються за базовими показниками, але відрізняються за тим, був або не був призначений дослідників лікарський препарат, що цікавить дослідників. Застосування таких методів дозволяє виконати так звану "псевдорандомізацію" і як би імітувати РКД. Це навіть привело деяких дослідників до висновку, що такі спостережні дослідження зможуть замінити РКІ, або, принаймні, зменшити їх роль у доказовій медицині.

Однак крім певної технічної недосконалості всі ці методики володіють одним і дуже суттєвим обмеженням: ніколи немає впевненості в тому, що вони змогли врахувати всі фактори, що впливають на результати хвороби, і, відповідно, це не дозволяє робити висновки, що досягнутий результат отримано внаслідок дії лікарського засобу, що цікавить. препарату.

Чи можна питання, невирішені у рандомізованих контрольованих дослідженнях, вирішити у спостережних дослідженнях?

Хорошим прикладом такої постановки питання в сучасній кардіології є суперечка про те, який із трьох нових пероральних антикоагулянтів, що з'явилися останнім часом – дабігатран, ривароксабан чи апіксабан (останнім часом до них додався четвертий препарат – едоксабан) ефективніший та безпечніший. Кожен із цих препаратів був вивчений у великому РКІ порівняно зі стандартним антикоагулянтом варфарином. Кожен із цих препаратів довів позитивний вплив на ймовірність виникнення первинної кінцевої точки, яка у всіх цих РКД була практично однакова. Однак прямих порівнянь між новими пероральними антикоагулянтами в РКД не проводилося (такі дослідження навряд чи будуть коли-небудь проведені з суто етичних міркувань). Тому відповісти на питання, який із трьох нових оральних антикоагулянтів більш ефективний і безпечний з позицій доказової медицини в принципі неможливо.

Робляться спроби зробити це за допомогою спостережних досліджень, переважно великих регістрів. Наприклад, в одному з таких досліджень стверджується, що дабігатран та апіксабан найбільшою мірою порівняно з варфарином зменшують ризик смерті та розвитку кровотеч. На наш погляд такі спроби свідомо приречені на невдачу через неможливість повністю врахувати всі так звані фактори, що втручаються (табл. 1). Говорячи більш простою мовою, можна сказати, що в реальній клінічній практиці кожен лікар має свої переваги у виборі кожного з цих препаратів (найважче враховується фактор), режим їх призначення згідно з офіційними інструкціями відрізняється (частота прийому, облік ступеня порушення функції нирок). Тому в спостережному дослідженні вкрай складно отримати повністю порівняні групи хворих (навіть з використанням спеціальних статистичних підходів), що відрізняються тільки за тим, який із нових оральних антикоагулянтів було призначено. Відповідно, порівняння цих препаратів щодо впливу на віддалені наслідки хвороби у спостережному дослідженні ніколи не буде повністю коректним. До речі, автори таких досліджень, як правило, чітко фіксують ці факти, визнаючи обмеження таких аналізів.

Яка роль наглядових досліджень в даний час?

Насамперед, необхідно відповісти на питання, чи всі спостережні дослідження відповідають певним стандартам якості (він існує і для них). Насамперед мають на увазі представництво включається у такі дослідження вибірки. Найбільшою мірою представництво вибірки можуть забезпечити сучасні регістри, до проведення яких також пред'являються певні вимоги, але їх опис виходить за межі цієї публікації. Зазначимо лише, що останнім часом з'явилася тенденція називати регістрами бази даних, які все ширше з'являються в різних галузях медицини. У зв'язку з цим слід підкреслити, що регістр і база даних - це не те саме. Під регістром розуміють «організовану систему, яка використовує спостережні методи дослідження для збирання однакових даних (клінічних та ін.) і яка є зумовленою науковою, клінічною, чи організаційно-методичною метою». Тому, плануючи, наприклад, детальніше вивчити будь-який препарат у межах регістру, заздалегідь планують (у межах реальної клінічної практики) забезпечення контролю над його клінічним ефектом, безпекою, прихильністю до його прийому (для цього можна використовувати

Таблиця 2. Ситуації, коли проведення спостереження за оцінкою впливу препарату є можливим/необхідним у відсутності результатів РКИ

Ситуація Приклад Коментар

Коли новостворений препарат клінічно затребуваний і має виражений, виразний і швидкий ефект Застосування пеніциліну для лікування пайової пневмонії. Дозволило знизити летальність у 2 і більше разів Проведення в подальшому РКІ було недоцільним і неетичним. Потрібні були спостережні дослідження для оцінки безпеки препарату

Коли РКІ провести в принципі неможливо Застосування серцево-судинних препаратів у вагітних Потреба інформації про ефективність та безпеку дуже висока. Необхідно оцінити ефективність та безпеку в рамках спостережних досліджень (регістрів)

Коли результати раніше проведених РКІ застаріли Застосування бета-адреноблокаторів у хворих, які перенесли інфаркт міокарда Базова терапія інфаркту міокарда за 30 років значно змінилася (тромболізис, інгібітори АПФ, ангіопластика). Проведення нових РКД з бета-адреноблокаторами неетично. Вихід: оцінка дії бета-адреноблокаторів у сучасних умовах у рамках регістрів

Коли виникає гіпотеза про нові показання до застосування вже зареєстрованого препарату та препарату, що широко застосовується. Застосування урсодезоксихолевої кислоти для посилення дії статинів У дослідженні РАКУРС проведено оцінку за допомогою методу propensity score. Результат вимагає підтвердження за допомогою РКІ

спеціальні анкети). Бази даних такої можливості не дають, прихильність до терапії в них зазвичай оцінюється за виписаними рецептами, такий підхід може створити картину прихильності, дуже далеку від реальної.

Основні завдання сучасних регістрів як найбільш досконалої форми спостережних досліджень є наступним. По-перше, це отримання так званого портрета типового хворого з тим чи іншим захворюванням (або їх поєднанням), тобто. основних характеристик хворого, включаючи демографічні, соціально-економічні та клінічні. Характеристики хворих у різних країнах та різних регіонах однієї й тієї ж країни можуть суттєво відрізнятись. Зіставляючи «портрет» хворого, отриманий у тому чи іншому регістрі, з «портретом» хворого, який брав участь у конкретному РКИ, ми можемо зробити висновок, наскільки реальні хворі відповідають хворим, які брали участь у тому чи іншому РКИ, і, відповідно, зробити висновок у тому, наскільки результати РКІ застосовні до хворих, включених до регістру. Так, наприклад, проаналізувавши доступні російські регістри, що включали хворих з фібриляцією передсердь, було зроблено висновок про те, що в середньому російські хворі з фібриляцією передсердь відрізняються більш тяжким перебігом захворювання, ніж пацієнти, включені в дослідження порівняно нових пероральних антикоагулянтів і варфарину. Найбільш близькими за характеристиками до російських хворих виявилися хворі, включені до дослідження ROCKET-AF, де порівнювали варфарин з рі-вароксабаном.

По-друге, регістри дають неоціненну інформацію, що стосується прихильності до терапії. Це як-

дається як прихильності лікарів до дотримання сучасних КР, так і прихильності хворих до призначеного лікарями лікування.

По-третє, регістри дозволяють відстежувати наслідки захворювання, причому протягом необмежено тривалого часу. Звичайно, існує можливість оцінки впливу різних факторів на результати хвороби, в тому числі і лікарських препаратів, про що йшлося вище. Однак за такого аналізу виникає низка проблем методичного характеру (часто непереборних), особливо коли робляться спроби оцінити не роль будь-якого одного препарату, а порівняти кілька препаратів між собою.

Як вже обговорювалося раніше, у деяких ситуаціях проведення РКД є неможливим, у таких випадках для оцінки ефективності препарату доводиться вдаватися до регістрів. Хорошим прикладом такого аналізу є спроба оцінки ролі бета-адрено-блокаторів для лікування ІХС у сучасних умовах. Bangalore S. З співавт у рамках регістру REACH провели псевдорандомізацію, змоделювали рандомізоване дослідження і дійшли висновку, що роль бета-адреноблокаторів у сучасних умовах справді стала менш значущою. Зазначимо, однак, що автори сучасних клінічних рекомендацій ніяк не відреагували на результати цього (і кількох подібних до нього) аналізів, не вважаючи їх досить переконливими для перегляду ролі бета-ад-реноблокаторів при різних формах ІХС.

По-четверте, регістри надають можливість проведення про фармакоекономічних досліджень. Поряд з електронною документацією регістри стають одним з найважливіших джерел інформації для виконання клініко-економічно-

ських досліджень, що дозволяють не тільки оцінити ефективність та безпеку тих чи інших втручань, але також розрахувати витрати при їх застосуванні. Очевидно, що проведення подібних розрахунків дозволяє виробити раціональну тактику ведення хворих з урахуванням економічних аспектів обстеження та лікування, що проводиться.

Висновок

Підсумовуючи, відзначимо, що сучасні РКД є основою сучасної доказової медицини, на сьогоднішній день їм немає альтернативи щодо оцінки дії препарату. Відсутність РКІ з будь-якого питання та підміна їх даними спостережних досліджень різко знижує ступінь доказів.

занності того чи іншого факту, що відображається у клінічних рекомендаціях у вигляді нижчого рівня доказів та класу рекомендацій.

Наглядові ж дослідження, за умови їх проведення відповідно до встановлених правил, відіграють величезну роль в оцінці ліків, проте ця роль принципово відрізняється від ролі РКД.

Протипухлинних препаратів розрізняються, кожне з них проводиться для конкретно поставленої мети і підбирається під необхідні параметри для дослідження препарату. На даний момент виділяють такі види клінічних досліджень:

Відкрите та сліпе клінічне дослідження

Клінічне дослідження може бути відкритим та сліпим. Відкрите дослідження- це коли і лікар, та його пацієнт знають, який препарат досліджується. Сліпе дослідженняділиться на просте сліпе, подвійне сліпе дослідження та повне сліпе дослідження.

Просте сліпе дослідження- це коли один бік не знає, який препарат досліджується.
Подвійне сліпе дослідженняі повне сліпе дослідження- це коли дві або більше сторони не мають інформації щодо досліджуваного препарату.

Пілотне клінічне дослідженняпроводиться для отримання попередніх даних, важливих планування подальших етапів дослідження. Простою мовою можна було б назвати його «пристрілювальним». За допомогою пілотного дослідження визначається можливість проведення дослідження на більшій кількості піддослідних, розраховуються необхідні потужності та фінансові витрати на майбутнє дослідження.

Контрольоване клінічне дослідження- це порівняльне дослідження, в якому новий (досліджуваний) препарат, ефективність та безпека якого ще до кінця не вивчені, порівнюють зі стандартним способом лікування, тобто препаратом, що вже пройшов дослідження та вийшов на ринок.

Пацієнти у першій групі отримують терапію досліджуваним препаратом, пацієнти у другій – стандартним (ця група називається контрольної, звідси назва виду дослідження). Препаратом порівняння може бути як стандартна терапія, і плацебо.

Неконтрольоване клінічне дослідження- Це дослідження, в якому немає групи випробуваних, які приймають препарат порівняння. Зазвичай такий вид клінічних досліджень проводиться для препаратів із уже доведеною ефективністю та безпекою.

Рандомізоване клінічне дослідження- це дослідження, в якому пацієнти розподіляються на кілька груп (за видами лікування або схемою прийому препарату) випадковим чином і мають однакову можливість отримати досліджуваний або контрольний препарат (препарат порівняння або плацебо). У нерандомізованому дослідженніпроцедура рандомізації не проводиться, відповідно пацієнти не поділяються на окремі групи.

Паралельні та перехресні клінічні дослідження

Паралельні клінічні дослідження- це дослідження, при яких випробувані в різних групах отримують або тільки лікарський засіб, що вивчається, або тільки препарат порівняння. У паралельному дослідженні порівнюються кілька груп піддослідних, одна з яких отримує препарат, що досліджується, а інша група є контрольною. У деяких паралельних дослідженнях порівнюють різні види лікування без включення контрольної групи.

Перерекресні клінічні дослідження- Це дослідження, в яких кожен пацієнт отримує обидва порівнювані препарати, у випадковій послідовності.

Проспективне та ретроспективне клінічне дослідження

Проспективне клінічне дослідження- Це спостереження за групою хворих протягом тривалого часу, до настання результату (клінічно значущої події, яка служить об'єктом інтересу дослідника - ремісія, відповідь на лікування, виникнення рецидиву, летальний кінець). Таке дослідження є достовірним і тому проводиться найчастіше, причому у різних країнах одночасно, іншими словами, воно є міжнародним.

На відміну від проспективного дослідження, ретроспективне клінічне дослідження, Навпаки, вивчаються результати проведених раніше клінічних досліджень, тобто. результати наступають перед тим, як почалося дослідження.

Одноцентрове та багатоцентрове клінічне дослідження

Якщо клінічне дослідження проходить з урахуванням одного дослідницького центру, воно називається одноцентровим, а якщо на базі кількох, то багатоцентровим. Якщо ж дослідження проводиться в декількох країнах (як правило, центри розташовані в різних країнах), його називають міжнародним.

Когортне клінічне дослідження- Це дослідження, в якому виділену групу (когорту) учасників спостерігають протягом якогось часу. По закінченні цього часу результати дослідження порівнюються у піддослідних у різних підгрупах цієї когорти. З цих результатів робиться висновок.

У проспективному когортному клінічному дослідженні групи піддослідних становлять у час, а спостерігають у майбутньому. У ретроспективному клінічному когортному дослідженні групи піддослідних підбирають на підставі архівних даних і простежують їх результати по теперішній час.

Який вид клінічного дослідження буде найдостовірнішим?

Останнім часом фармацевтичні фірми зобов'язують проводити клінічні дослідження, при яких виходять найдостовірніші дані. Найчастіше задовольняє такі вимоги проспективне подвійне сліпе рандомізоване багатоцентрове плацебо-контрольоване дослідження. Це означає що:

Проспективне– вестиметься спостереження протягом тривалого часу;
Рандомізоване- Пацієнтів випадково розподілили по групах (зазвичай це робить спеціальна комп'ютерна програма, щоб в результаті відмінності між групами стали несуттєвими, тобто статистично недостовірними);
Подвійне сліпе- ні лікар, ні пацієнт не знає, до якої групи пацієнт потрапив під час рандомізації, тому таке дослідження максимально об'єктивне;
Багатоцентрове- Виконується відразу в декількох установах. Деякі види пухлин надзвичайно рідкісні (наприклад, наявність ALK-мутації при недрібноклітинному раку легені), тому в одному центрі складно знайти необхідну кількість пацієнтів, які відповідають критеріям включення до протоколу. Тому такі клінічні дослідження проводяться відразу в кількох дослідницьких центрах, причому, як правило, у кількох країнах одночасно і називаються міжнародними;
Плацебо-контрольоване– учасники поділяються на дві групи, одні отримують досліджуваний препарат, інші – плацебо;

Рандомізовані контрольовані клінічні випробування (РКІ), проводяться у стаціонарах, рідше в інших ЛПЗ з метою оцінки потенційної ефективності засобів, способів та схем лікування, діагностики, хвороб.

При оцінці потенційної ефективності препарату, запропонованого для лікування будь-якої хвороби, популяцією є хворі з однаковим клінічним перебігом цієї хвороби, порівняно однакової статі та віку та іншими ознаками, які можуть впливати на результат хвороби.

Вибірка формується з урахуванням певних обмежень, у своїй хворі, які мають популяцію, не потрапляють у вибірку в основному з таких причин:

не відповідність критеріям відбору за факторами, які можуть вплинути на передбачуваний ефект експериментального лікування;

відмова брати участь у експерименті;

передбачувана можливість недотримання окремими особами умов експерименту (наприклад, нерегулярний прийом призначеного препарату, порушення правил оборотності тощо);

протипоказання до експериментального лікування.

В результаті такого відбору сформована вибірка може виявитися нечисленною, що позначиться на результатах оцінки достовірності відмінностей частоти результатів у дослідній та контрольній групі. Крім того, сформована вибірка може бути різко зміщена і навіть достовірні дані матимуть суттєві обмеження під час поширення результатів на всю популяцію хворих.

Рандомізація в РКД повинна забезпечити сумісність груп за різними ознаками і, головне, за ознаками, що впливають на результат хвороби . Однак цього можна досягти лише за досить великих вибірок, сформувати які не завжди можливо. При малій кількості хворих, сумісність груп, як правило, порушується внаслідок того, що частина осіб, з різних причин, вибуває з експерименту, що може перешкоджати отриманню достовірних висновків.

Мал. 7. Рандомізоване контрольоване випробування для оцінки результатів ранньої виписки з лікарні пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда.Джерело. Основи епідеміології. Р Біглхол із співавт. ВООЗ, Женева, 1994.

Наведені дані (рис. 7) показують, як із різних причин різко скоротилася кількість пацієнтів, що беруть участь в експерименті. У результаті результати статистичної обробки виявилися не достовірними, і за даними цього дослідження тільки орієнтовно можна вважати, що рання виписка (через 3 дні) безпечна для осіб, які перенесли інфаркт міокарда.

За зниженням надійності методи рандомізації, що застосовуються в РКІ, найчастіше розподіляють у такому порядку:

централізована рандомізація телефоном незалежним фахівцем статистиком, або представником фармацевтичної фірми.

метод закодованих (пронумерованих) однакових контейнерів, що постачаються фармацевтичною фірмою, при цьому код та вміст контейнерів невідомі ні хворим, ні лікарям, які беруть участь у дослідженні;

централізований комп'ютерний метод - комп'ютерна програма генерує випадкову послідовність розподілу пацієнтів за групами, подібну до послідовності в таблиці випадкових чисел, при цьому поділ хворих на групи порівняння проводиться спеціалістом, який бере участь лише у процесі рандомізації.

метод непрозорих, запечатаних та пронумерованих конвертів. Вказівки про необхідне втручання містяться в конверти, послідовно пронумеровані згідно з таблицею випадкових чисел. Вкрай важливо, щоб конверти розкривали тільки після того, як у приймальному відділенні дослідник запише на них прізвище хворого та інші необхідні дані;

Незалежно від методу, рандомізація може бути простий та стратифікований (Існують і інші, рідше використовувані види рандомізації). У разі простої рандомізації додаткові фактори не враховуються, а кожен пацієнт має шанс 50 на 50 потрапити до тієї чи іншої групи. Стратифікована рандомізація (виділення підгруп – страт) застосовується у випадках, коли неможливо створити групи з однаковим прогнозом результату досвіду у випробуваних осіб. Наприклад, якщо результат дослідження може вплинути одне із заданих параметрів (вік, рівень артеріального тиску, перенесений інфаркт міокарда та інших.) пацієнтів спочатку ділять на підгрупи. Далі у кожній підгрупі групі проводять рандомізацію. Деякі фахівці вважають стратифіковану рандомізацію недостатньо коректною.

Незважаючи на виняткову важливість інформації про метод рандомізації для оцінки читачем надійності результатів дослідження, різні автори наводять практично однакові оцінки досліджень за цим параметром. Встановлено, що у 80 - 90-х роках лише у 25 - 35% звітів про РКИ, опублікованих у спеціалізованих журналах, й у 40 - 50% звітів, опублікованих у загальномедичних журналах, повідомлялося застосування правильного методу генерації випадкової послідовності включення учасників до групи . Майже у всіх випадках використовувалися або комп'ютерний генератор, або таблиця випадкових чисел. При аналізі статей, опублікованих в одному з журналів з дерматології за 22 роки, було встановлено, що застосування правильного методу генерації випадкової послідовності повідомлялося лише в 1 з 68 звітів про РКИ.

Найважливіший елемент організації РКІ засобів лікування - використання методу засліплення (маскування). Як зазначалося в попередньому розділі, перевага надається подвійному і навіть потрійному сліпому дослідженню, оскільки хворі або медичний персонал, що бере участь у випробуванні, мимоволі чи навмисно, можуть спотворити дані та вплинути цим на результат дослідження.

Маскування втручань від хворих є важливим, тому що результат застосовуваного впливу значною мірою залежить від психологічного стану пацієнта. При відкритості інформації хворі дослідної групи можуть або невиправдано сподіватися на сприятливий результат лікування, або, навпаки, переживати з приводу того, що погодилися бути «піддослідними кроликами». Хворі контрольної групи також можуть поводитися по-різному, наприклад, почуватись обділеними, особливо якщо вони вважатимуть, що в дослідній групі процес лікування більш успішний. Різне психологічний стан хворих може призвести до цілеспрямованих пошуків ними ознак поліпшення або навпаки погіршення стану їхнього здоров'я, що неминуче позначиться на оцінці стану, зміни якого нерідко виявляються уявними. Маскування від лікаря-дослідника необхідне, оскільки він може бути свідомо переконаний у перевагах випробуваного засобу та суб'єктивно трактувати зміни стану здоров'я випробуваних.

Необхідність подвійного маскування об'єктивно підтверджує ефект плацебо. Плацебо – лікарська форма, яка не відрізняється від досліджуваного препарату за зовнішнім виглядом, кольором, смаком та запахом, але не має специфічної дії, або іншого байдужого втручання, що використовується в медичних дослідженнях для імітації лікування з метою усунення систематичної помилки, пов'язаної з плацебо-ефектом. Плацебо-ефект – зміна стану пацієнта (відзначається самим пацієнтом або лікарем), пов'язана тільки з фактом лікування, а не з біологічною дією препарату.

Численними дослідженнями встановлено, що деякі хворі (залежно від хвороби до 1/3), приймаючи плацебо за ліки, реагують на нього так само, або майже так само, як і хворі дослідної групи. Вивчення ефекту плацебо дозволяє виділити специфічні складові нового лікування Крім того, якщо хворі не знають, до якої групи вони належать, вони більш точно дотримуються правил експерименту.

Як згадувалося у попередньому розділі, для підвищення надійності висновків вводять третє засліплення на етапі статистичної обробки даних доручаючи ці дії незалежним особам.

«Сліпі» клінічні дослідження не використовуються в оцінці потенційної ефективності хірургічних втручань, методів фізіотерапії, дієт, багатьох діагностичних процедур тощо., тобто. у випадках, коли замаскувати вплив неможливо, чи недоцільно ні хворих, ні лікарів. У таких випадках рандомізовані дослідження називають відкритими.

Після закінчення встановленого часу спостереження проводять статистичну обробку виявлених результатів (ефектів впливу) хвороби у дослідній та контрольній групі. Для того щоб уникнути систематичну помилку, критерії результату хвороби в дослідній та контрольній групах хворих мають бути специфічними та однаковими. Для підвищення надійності висновків дослідження нерідко проводять не одномоментно, а протягом деякого періоду, включаючи в нього хворих, що знову надходять.

Для статистичної обробки отриманих даних застосовується та сама таблиця «два на два».

Таблиця 11. Макет таблиці "два на два" для оцінки результатів експериментальних досліджень.

Більшість показників, що оцінюють ефективність експериментального впливу в клінічних та польових випробуваннях, хоч і мають інші назви (так історично склалося), відповідають і за способом розрахунку та за змістом величинам, що розраховуються в когортних дослідженнях.

Для кількісного вираження ефективності використовують різні статистичні показники, у своїй відсутня сувора уніфікація їх назв.

1. Показник відносної ефективності ( показник ефективності ):

Ця величина відповідає відносному ризику, що обчислюється в когортних дослідженнях . Показник ефективності визначає у скільки разів , Частота позитивних результатів впливу в дослідній групі вище, ніж їх частота в контрольній групі, тобто. у скільки разів новий спосіб лікування, діагностики та ін, краще, ніж зазвичай використовується.

Для інтерпретації показника ефективності використовуються оцінні критерії. відносного ризику (Див. статистичну обробку даних когортного дослідження). При цьому відповідно змінюється зміст формулювань, оскільки оцінюється не фактор ризику хвороби, а ефективність застосовуваного експериментального впливу.

2. Атрибутивний (додатковий) ефект відповідає атрибутивному (додатковому) ризику, що визначається в когортних дослідженнях.

Розмір атрибутивного ефекту показує на скільки ефект від експериментального впливу більший, ніж ефект від впливу в контрольній групі;

3 . Частка ефекту впливу (частка ефективності) відповідає етіологічній частці обчислюваної при аналізі даних когортних досліджень.

Ця величина показує частку позитивних результатів, що належить експериментальному впливу, у сумі позитивних ефектів у дослідній групі.

4. додаткова величина, яку назвали - кількість хворих, яких необхідно лікувати (ЧБНЛ) для запобігання одному несприятливому результату.

Чим більший цей показник, тим менша потенційна ефективність досліджуваного впливу.

Так само, як і при обробці даних когортних досліджень, достовірність даних в експериментах оцінюється за допомогою критерію «хі-квадрат» або іншими методами.

На закінчення відзначимо, що, незважаючи на всі переваги, рандомізовані клінічні випробування ховають у собі можливість систематичної помилки, особливо помилки пов'язаної з формуванням вибірки. Отже, результати одного дослідження, навіть бездоганного щодо організації, не можуть розглядатися як безумовна рекомендація застосування нового препарату у клінічній практиці. Саме тому нині надійними вважаються лише результати багатоцентрових досліджень ефективності одного й того ж втручання (лікування) декількома клініками, бажано, щоб дослідження проводилися в клініках різних країнах.