Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП, НПЗЗ) - лікарські засоби, які мають знеболюючий (анальгезуючий), жарознижувальний та протизапальний ефект.

Механізм їх дії заснований на блокуванні певних ферментів (ЦОГ, циклооксигеназу), вони відповідають за вироблення простагландинів. хімічних речовин, які сприяють запаленню, лихоманці, болю.

Слово «нестероїдні», яке міститься в назві групи препаратів, наголошує на тому, що лікарські засоби цієї групи не є синтетичними аналогами стероїдних гормонів - потужних гормональних протизапальних препаратів.

Найбільш відомі представники нестероїдних протизапальних засобів: аспірин, ібупрофен, диклофенак.

Як працюють НПЗП?

Якщо анальгетики борються безпосередньо з болем, то НПЗП зменшують обидва найнеприємніші симптоми захворювання: і біль, і запалення. Більшість препаратів цієї групи є неселективними інгібіторами ферменту циклооксигенази, пригнічуючи дію обох ізоформ (різновидів) - ЦОГ-1 і ЦОГ-2.

Циклооксигеназа відповідає за вироблення простагландинів та тромбоксану з арахідонової кислоти, яка у свою чергу виходить з фосфоліпідів клітинної мембрани за рахунок ферменту фосфоліпазу A2. Простагландини серед інших функцій є посередниками та регуляторами у розвитку запалення. Цей механізм був виявлений Джоном Вейном, який згодом отримав Нобелівську преміюза відкриття.

Коли ці препарати призначають?

Як правило, НПЗП застосовують для терапії гострого або хронічного запалення, що супроводжується болем. Особливу популярність нестероїдні протизапальні препарати набули для лікування суглобів.

Перелічимо захворювання, за яких призначають ці препарати:

• (менструальні болі);
• біль у кістках, викликані метастазами;
• післяопераційний біль;
• лихоманка (підвищення температури тіла);
• кишкова непрохідність;
• ниркова колька;
• помірний біль через запалення або травму м'яких тканин;
• біль в попереку;
• болі при .

Препарати групи НПЗЗє найбільш популярною групою лікарських засобів, що використовується населенням. Вони добре знімають біль, запалення, є прекрасними жарознижувальними засобами. Щорічно їх вживають понад 30 мільйонів людей, і багато з цих препаратів відпускаються в аптеках без рецепта.

Що таке НПЗП?

Нестероїдні протизапальні препарати, які широко використовуються в медицині не тільки для дорослих, але і для дітей. Термін «нестероїдні» підкреслює, що ці засоби не відносяться до гормонів, тому в більшості випадків навіть при тривалому лікуванні вони не викликають синдрому відміни, що виявляється у вкрай різкому погіршенні стану пацієнта після припинення прийому того чи іншого препарату цієї групи.

Класифікація НПЗЗ

Сьогодні налічується велика кількістьпрепаратів, що належать до цієї групи, проте всі вони для зручності розділені на дві великі підгрупи:

1. З переважним протизапальним ефектом.
2. З вираженою жарознижувальною та знеболювальною дією («ненаркотичні анальгетики»).

Препарати першої групи призначаються переважно при захворюваннях суглобів, у тому числі при хворобах ревматичного характеру, а друга група – при ГРВІ та інших інфекційних захворюваннях, травмах, післяопераційному періоді тощо. Однак навіть лікарські засоби, що належать до однієї групи, відрізняються один від одного своєю ефективністю, наявністю побічних реакцій та кількістю протипоказань до їх використання.

Залежно від шляху введення розрізняють НПЗЗ:

• ін'єкційні;
• у вигляді капсул або таблеток для вживання внутрішньо;
• супозиторії (наприклад, ректальні свічки);
• креми, мазі, гелі для зовнішнього використання.

Механізм дії

В організмі за певних умов виробляються різні типи простагландинів, які викликають підвищення температури та посилюють інтенсивність запальних реакцій. Провідний механізм дії НПЗЗ - це блокування (інгібування) ферменту циклооксигенази (ЦОГ), що відповідає за вироблення даних речовин в організмі, що у свою чергу призводить до зниження температури тіла та зменшення запалення.

В організмі існує 2 види ЦОГ:

• ЦОГ1-вироблення простагландинів, що захищають від пошкоджень слизову оболонку шлунка та кишечника, контролюють кровотік у нирках;
• ЦОГ2- синтез простагландинів, що викликають запалення та підвищення температури.

Перші покоління нестероїдних препаратів блокували обидва види ЦОГ, що призводило до утворення виразок та інших ушкоджень шлунково-кишкового тракту. Потім були створені селективні НПЗЗ, які блокують переважно ЦОГ2, тому можуть використовуватися у пацієнтів, які мають захворювання органів травлення. Однак вони не здатні запобігати агрегації тромбоцитів, тому не є повноцінною заміною препаратів першого покоління.

Дія на організм

1. Зняття запалення. Найбільшою мірою протизапальну дію мають диклофенак, індометацин і фенілбутазон.
2. Зниження підвищеної температури. Ефективно знижують температури аспірин, мефенамінова кислота та німесулід.
3. Знеболювальна дія. Як аналгетики добре зарекомендували себе ліки, до складу яких входять кеторолак, диклофенак, метамізол, анальгін або кетопрофен.
4. Запобігання склеюванню тромбоцитів між собою (антиагрегаційна дія). У кардіологічній практиці з цією метою призначається аспірин у малих дозах (наприклад, аспекард чи кардіомагніл).

Іноді нестероїдні засоби при тривалому застосуванні здатні мати імунносупресивний ефект, що використовується при лікуванні деяких ревматичних захворювань.

Показання

1. Ревматизм, ревматоїдний артрит, хвороба Бехтерева, різні види артритів
2. Запальні захворювання м'язів та хребта - міозит, травми опорно-рухового апарату, тендовагініти, дегенеративні захворюваннякісток та суглобів.
3. Коліки: печінкова, ниркова.
4. Запалення нервів або корінців спинномозкових нервів - ішіас, радикуліт, невралгія трійчастого нерва.
5. Інфекційні та неінфекційні захворювання, що супроводжуються підвищеною температурою.
6. Зубний біль.
7. Дисменорея (болючі місячні).

Особливості застосування

1. Персональний підхід Кожному пацієнту необхідно підібрати той протизапальний нестероїдний засіб, який добре переноситиметься пацієнтом і спричинятиме мінімум побічних ефектів.
2. Для зниження температури нестероїдні протизапальні засоби призначаються в середніх терапевтичних дозах, а в разі планованого тривалого застосування спочатку використовуються мінімальні дози з подальшим їх збільшенням.
3. Як правило, практично всі таблетовані форми препаратів призначаються після їжі з обов'язковим прийомом засобів, що захищають слизову оболонку шлунка.
4. Якщо для розрідження крові використовується аспірин у низьких дозах, його вживають після вечері.
5. Більшість НПЗЗ необхідно запивати мінімум ½ склянки води або молока.

Побічні ефекти

1. Органи травлення. НПЗЗ-гастродуоденопатія, виразки та ерозії слизової оболонки дванадцятипалої кишки або шлунка. Найбільш ненадійні в цьому плані піроксикам, аспірин, індометацин.
2. Нирки. Розвивається «анальгетична нефропатія» ( інтерстиціальний нефрит), погіршується нирковий кровотікзвужуються судини нирок. Препарати, що мають найбільшу токсичність з цієї групи - фенілбутазон, індометацин.
3. Алергічні реакції. Можуть спостерігатися прийому будь-яких препаратів цієї групи.
4. Найрідше можуть спостерігатися порушення згортання крові, роботи печінки, бронхоспазм, агранулоцитоз або анемія апластичного характеру.

Список препаратів, що використовуються при вагітності

Практично всі фахівці рекомендують вагітним жінкам утриматися від нестероїдних препаратів. Однак у деяких випадках і по життєвим показаннямїх приймати все-таки необхідно, коли користь від їх застосування набагато перевищує їх можливе негативний вплив.

При цьому слід пам'ятати, що навіть найбезпечніші з них можуть викликати передчасне перекриття боталова протока у плода, нефропатію та передчасні пологитому у третьому триместрі препарати НПЗПвзагалі не призначаються.

Нестероїдні засоби, які можуть бути призначені за життєвими показаннями:

• аспірин;
• ібупрофен;
• диклофенак;
• індометацин;
• напроксен;
• кеторолак та ін.

У будь-якому випадку вагітні не повинні приймати ці засоби самостійно, а лише за умови, якщо вони призначені лікарем.

За останні 30 років кількість НВПС значно зросла і зараз дана групаналічує велику кількість лікарських засобів, що відрізняються за хімічною структурою, особливостями дії та застосування (табл. 1).

Таблиця 1

КЛАСИФІКАЦІЯ НПЗП

(за хімічною структурою та активністю)

I група - НПЗЗ із вираженою протизапальною активністю

(Насонов Є.Л.; 2003)

Некислотні похідні

ІІ група – НПЗЗ зі слабкою протизапальною активністю

КЛАСИФІКАЦІЯ НПЗП

(за тривалістю дії)

1. Короткі дії (Т1/2 = 2-8 годин):

Ібупрофен; кетопрофен; індометацин; фенопрофен;

Вольтарен; фенамати;

Толметін;

2. Середню тривалість дії (Т1/2 =10-20 годин):

Напроксен;

Суліндак;

Дифлюнізал;

3. Тривалої дії(Т1/2 = 24 і більше годин):

Оксиками;

Фенілбутазон.

Фармакодинаміка НПЗП

З клінічної точки зору для всіх НПЗЗ характерно ряд загальних рис:

1. Неспецифічність протизапального ефекту, тобто. гальмує вплив на будь-який запальний процес незалежно від його етіологічних та нозологічних особливостей.

2. Поєднання протизапальної, болезаспокійливої ​​та жарознижувальної дій.

3. Відносно хороша переносимість (що пов'язано, мабуть, із швидким виведенням із організму).

4. Гальмуючий вплив на агрегацію тромбоцитів.

5. Зв'язування з альбумінами сироватки, причому між різними лікарськими засобами існує конкуренція за місця зв'язування. Це має важливе значення, оскільки з одного боку, незв'язані ліки швидко виводяться з організму і не надають додаткової дії, а з іншого боку, звільнені із зв'язку з альбуміном лікарські засоби можуть створити незвичайно високу концентрацію і викликати побічні ефекти.

Основні вузлові механізми універсальні більшість препаратів, хоча різна їх хімічна структура передбачає переважне вплив якісь певні процеси. З іншого боку, більшість механізмів, перелічених нижче, є багатокомпонентними, тобто. у межах кожного їх однотипний вплив різних групантибіотиків може реалізуватися різними шляхами.

У дії НПЗЗ виділяють такі вузлові ланки:

1. Попередження пошкодження клітинних структур, зменшення проникності капілярів, що найбільш чітко обмежує ексудативні прояви запального процесу(гальмування перекисного окислення ліпідів, стабілізація лізосомальних мембран, що перешкоджає виходу в цитоплазму та позаклітинний простір лізосомальних гідролаз, здатних руйнувати протеоглікани, колаген, хрящову тканину).

2. Зниження інтенсивності біологічного окислення, фосфорилювання та гліколізу. Це призводить до гальмування вироблення макроергів, необхідних для біосинтезу речовин, транспорту рідини та іонів металів через клітинну мембрану, та для багатьох інших процесів, що відіграють важливу роль у патогенезі запалення (зниження енергозабезпечення запальної реакції). З іншого боку, впливом геть тканинне дихання і гліколіз змінює пластичний обмін, т.к. проміжні продукти окислення та гліколітичних перетворень субстратів служать будівельним матеріаломдля різних синтетичних реакцій (наприклад, біосинтез кінінів, мукополісахаридів, імуноглобулінів).

3. Гальмування синтезу або інактивація медіаторів запалення (гістамін, серотонін, брадикінін, лімфокіни, простагландини, фактори комплементу та інші, неспецифічні ендогенні фактори, що ушкоджують).

4. Модифікація субстрату запалення, тобто. деяка зміна молекулярної конфігурації тканинних компонентів, що перешкоджає вступу їх у реакцію з факторами, що пошкоджують.

5. Цитостатична дія, що призводить до гальмування проліферативної фазизапалення та зменшення післязапальної фази склеротичного процесу.

6. Гальмування продукції ревматоїдного фактора у хворих на ревматоїдний артрит.

7. Порушення проведення больових імпульсів у спинному мозку (метамізол).

8. Гальмівний вплив на гемокоагуляцію (передусім на пригнічення агрегації тромбоцитів) виявляється додатковим, вторинним фактором протизапального ефекту: зменшення інтенсивності згортання в капілярах запалених областей перешкоджає порушенню мікроциркуляції.

МЕХАНІЗМИ ДІЇ НПЗП

Безсумнівно, найбільш важливим механізмом дії НПЗЗ є здатність інгібувати ЦОГ - фермент, що каталізує перетворення вільних поліненасичених жирних кислот (наприклад, арахідонової) на простагландини (ПГ), а також інші ейкозаноїди - тромбоксани (ТрА2) і простациклін (ПГ-I). 1). Доведено, що простагландини мають різнобічну біологічну активність:

МЕТАБОЛІЗМ АРАХІДОНОВОЇ КИСЛОТИ

Рис.1.Метаболізм арахідонової кислоти.

а) є медіаторами запальної реакції: вони накопичуються в осередку запалення та викликають локальне розширення судин, набряк, ексудацію, міграцію лейкоцитів та інші ефекти (в основному ПГ-Е2 та ПГ-I2);

б) сенсибілізують рецепторидо медіаторів болю (гістаміну, брадикініну) та механічних впливів, знижуючи поріг чутливості;

в) підвищують чутливість гіпоталамічних центрів терморегуляціїдо дії ендогенних пірогенів (інтерлейкіну-1 та ін), що утворюються в організмі під впливом мікробів, вірусів, токсинів (головним чином ПГ-Е2);

г) грають важливу фізіологічну рольу захисті слизової оболонки шлунково-кишкового тракту(збільшення секреції слизу та луги; збереження цілісності ендотеліальних клітин усередині мікросудин слизової оболонки, що сприяє підтримці кровотоку в слизовій оболонці; збереження цілісності гранулоцитів і, таким чином, збереження структурної цілісності слизової оболонки);

д) впливають на функцію нирок:викликають вазодилатацію, підтримують нирковий кровотік та швидкість клубочкової фільтрації, підвищують вивільнення реніну, виділення натрію та води, беруть участь у гомеостазі калію.

Існує, як мінімум, два ізоферменти циклооксигенази, які пригнічуються НПЗЗ (рис. 2). Перший ізофермент – ЦОГ-1 – контролює вироблення ПГ, що регулюють цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, функцію тромбоцитів та нирковий кровотік, а другий ізофермент – ЦОГ-2 – бере участь у синтезі ПГ при запаленні. Причому ЦОГ-2 в нормальних умовахвідсутня, а утворюється під дією деяких тканинних факторів, що ініціюють запальну реакцію (цитокіни та інші) У зв'язку з цим передбачається, що протизапальна дія НПЗЗ обумовлена ​​інгібуванням ЦОГ-2, які небажані реакції - інгібуванням ЦОГ-1.

Останнім часом проведено додаткові дослідження ЦОГ-2 та встановлено, що прозапальна активність може бути властива ЦОГ-2, а протизапальні властивості – третьому ізомеру ЦОГ-ЦОГ-3. Подібно до інших ферментів ЦОГ, ЦОГ-3 теж бере участь у синтезі простагландинів і відіграє роль у розвитку болю та лихоманки. Однак, на відміну від ЦОГ-1 та ЦОГ-2, ЦОГ-3 не бере участі у розвитку запалення. Активність ЦОГ-3 інгібується парацетамолом, який чинить слабкий вплив на ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Однак слід зауважити, що ЦОГ-3 виявлено в тканинах експериментальних тварин та існування даної ізоформи ЦОГ в організмі людини вимагає доказу, як і вимагає подальшого вивчення та доказу, пов'язаного з пригніченням ЦОГ-3 механізму дії парацетамолу.

Співвідношення активності НПЗЗ у плані блокування ЦОГ-1/ЦОГ-2 дозволяє судити про їхню потенційну токсичність. Чим менша ця величина, тим більше селективно лікарський засіб щодо ЦОГ-2 і тим менш токсично. Наприклад, для мелоксикаму вона становить 0,33, диклофенаку – 2,2, теноксикаму – 15, піроксикаму – 33, індометацину – 107.

Дані свідчать, що НПЗЗ не тільки пригнічують циклооксигеназний метаболізм, але й активно впливають на синтез ПГ, пов'язаний з мобілізацією Са++ у гладких м'язах. Так, бутадіон, інгібує перетворення циклічних ендоперекисів на простагландини Е2 і F2 λ , а фенамати крім цього можуть блокувати рецепцію цих речовин у тканинах.

Важливу роль у протизапальній дії НПЗЗ грає їх вплив на метаболізм та біоефекти кінінів. У терапевтичних дозах індометацин, ортофен, напроксен, ібупрофен, ацетилсаліцилова кислота(АСК) на 70-80% знижують утворення брадикініну. В основі даного ефектулежить здатність НПЗС надавати неспецифічне пригнічення взаємодії калікреїну з високомолекулярним кініногеном. НПЗЗ викликають хімічну модифікацію компонентів реакції кініногенезу, внаслідок чого через стеричні перешкоди порушується комплементарна взаємодія білкових молекул і не відбувається ефективного гідролізу високомолекулярного кініногену калікреїном. Зниження утворення брадикініну призводить до гальмування активації -фосфорилази, що веде до зменшення синтезу арахідонової кислоти і, як наслідок прояву ефектів продуктів її метаболізму.

Важливою є здатність НПЗЗ блокувати взаємодію брадикініну з тканинними рецепторами, що призводить до відновлення порушеної мікроциркуляції, зменшення перерозтягування капілярів, зниження виходу рідкої частини плазми, її білків, прозапальних факторів та формених елементів, що опосередковано впливає на розвиток інших фаз запального процесу. Оскільки калікреїн-кінінова система відіграє найбільш важливу роль у розвитку гострих запальних реакцій, то і найбільша ефективність НПЗЗ відзначається в ранніх стадіях запалення, за наявності вираженого ексудативного компонента.

Певне значення у механізмі протизапальної дії НПЗЗ мають інгібування звільнення гістаміну та серотоніну, блокада тканинних реакцій на ці біогенні аміни, які відіграють істотну роль у запальному процесі. Внутрішньомолекулярна відстань між реакційними центрами в молекулі антифлогістиків (з'єднань типу бутадіону) наближається до таких у молекулі медіаторів запалення (гістаміну, серотоніну). Це дає підстави припустити можливість конкурентної взаємодії згаданих НПЗЗ з рецепторами або ферментними системами, що беруть участь у процесах синтезу, вивільнення та перетворення зазначених речовин.

Як уже зазначалося вище, НПЗЗ мають мембраностабілізуючу дію. Зв'язуючись із G-білком у клітинній мембрані, антифлогістики впливають на передачу через неї мембранних сигналів, пригнічують транспорт аніонів, впливають на біологічні процеси, залежні від загальної рухливості мембранних ліпідів. Свою мембраностабілізуючу дію вони реалізують шляхом підвищення мікров'язкості мембран. Проникаючи через цитоплазматичну мембрану всередину клітини, НПЗЗ впливають також на функціональний станмембран клітинних структур, зокрема лізосом та перешкоджають прозапальному ефекту гідролаз. Отримано дані про кількісні та якісні особливості спорідненості окремих препаратів до білкових та ліпідних компонентів. біологічних мембранщо може пояснити їх мембранний ефект.

Одним із механізмів пошкодження клітинних мембран є вільнорадикальне окиснення. Вільні радикали, що утворюються при перекисному окисленні ліпідів (ПОЛ), відіграють важливу роль у розвитку запалення. Тому пригнічення НПЗЗ перекисного окислення в мембранах можна розглядати як прояв їхньої протизапальної дії. Одним із основних джерел генерації вільних радикалів є реакції метаболізму арахідонової кислоти. Окремі метаболіти її каскаду викликають накопичення в осередку запалення поліморфноядерних нейтрофілів та макрофагів, активація яких також супроводжується утворенням вільних радикалів. НПЗЗ, функціонуючи як пастки цих сполук, відкривають можливість нового підходу до профілактики та терапії ушкоджень тканин, що викликаються вільними радикалами.

В останні роки значний розвиток отримали дослідження впливу НПЗЗ на клітинні механізмизапальної реакції. НПЗЗ зменшують міграцію клітин у вогнище запалення та знижують їхню флогогенну активність, причому вплив на поліморфноядерні нейтрофіли корелює з пригніченням ліпооксигеназного шляху окислення арахідонової кислоти. Цей альтернативний шлях перетворення арахідонової кислоти веде до утворення лейкотрієнів (ЛТ), які відповідають усім критеріям медіаторів запалення. Беноксапрофен має здатність впливати на 5-ліпооксигеназу та блокувати синтез ЛТ.

Менш вивчено вплив НПЗЗ на клітинні елементи пізньої стадіїзапалення – мононуклеарні клітини. Деякі НПЗЗ зменшують міграцію моноцитів, що продукують вільні радикали і викликають деструкцію тканини. Хоча важлива роль клітинних елементів у розвитку запальної реакції та лікувальному ефекті протизапальних засобів безсумнівна, механізм дії НПЗЗ на міграцію та функцію цих клітин чекає на з'ясування.

Існує припущення про звільнення НПЗЗ природних протизапальних речовин із комплексу з білками плазми, яке виходить із здатності цих лікарських засобів витісняти лізин із зв'язку з альбуміном.

ОСНОВНІ ЕФЕКТИ НПЗП

Протизапальний ефект

Виразність протизапальних властивостей НПЗЗ корелює зі ступенем інгібування ЦОГ. Відзначено такий порядок активності: меклофенамова кислота, супрофен, індометацин, диклофенак, мефенамова кислота, флуфенамова кислота, напроксен, фенілбутазон, ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен.

НПЗЗ пригнічують переважно фазу ексудації. Найбільш потужні лікарські засоби (індометацин, диклофенак, фенілбутазон) діють також на фазу проліферації (зменшуючи синтез колагену та пов'язане з цим склерозування тканин), але слабше, ніж на ексудативну фазу. На фазу альтерації НПЗП практично не впливають. За протизапальною активністю НПЗЗ поступаються глюкокортикоїдам, які, інгібуючи фермент фосфоліпазу А2, гальмують метаболізм фосфоліпідів і порушують утворення як простагландинів, так і лейкотрієнів, які також є найважливішими медіаторами запалення.

Розподіл НПЗЗ за ступенем вираженості протизапальної активності представлено в таблиці 1. Серед НПЗЗ першої групи найпотужнішою протизапальною активністю мають індометацин і диклофенак, а найменшу - ібупрофен.

Аналгезуючий ефект

Механізм анальгетичної дії складається з кількох компонентів, кожен із яких може мати самостійне значення.

Деякі ПГ (Е2 і F2) можуть підвищувати чутливість больових рецепторів до фізичних і хімічних стимуляторів, наприклад, до дії брадикініну, який у свою чергу сприяє вивільненню ПГ з тканин. Таким чином, відбувається взаємне посилення альгогенної дії. НПЗЗ, блокуючи синтез ПГ-Е2 і ПГ-F2 λ у поєднанні з прямою антибрадикініновою дією, перешкоджають прояву альгогенного ефекту.

Хоча НПЗЗ на больові рецептори не діють, але, блокуючи ексудацію, стабілізуючи мембрани лізосом, вони опосередковано знижують кількість чутливих до хімічних подразників рецепторів. Певне значення надається впливу цієї групи лікарських засобів на таламічні центри больової чутливості (локальне блокування ПГ-Е2, F2 в ЦНС), яке призводить до гальмування проведення больових імпульсів до кори. За аналгетичною активністю диклофенак, індометацин щодо запалених тканин не поступається активністю наркотичних анальгетиків, на відміну від яких, НПЗЗ не впливають на здатність ЦНС до сумування подпорогових подразнень.

Аналгезуючий ефект НПЗЗ, більшою мірою, проявляється при болях слабкої та середньої інтенсивності, які локалізуються в м'язах, суглобах, сухожиллях, нервових стовбурах, а також при головному або зубному болю. При сильних вісцеральних болях, пов'язаних з травмою, оперативним втручанням, пухлиною, більшість НПЗЗ мало ефективні і поступаються за силою аналгетичної дії наркотичним аналгетикам. У ряді контрольованих досліджень показано досить високу аналгетичну активність диклофенаку, кетеролаку, кетопрофену, метамізолу при кольках і післяопераційних болях. Ефективність НПЗЗ при нирковій коліці, що виникає у хворих на сечокам'яну хворобу, багато в чому пов'язана з: гальмуванням продукції ПГ-Е2 у нирках, зниженням ниркового кровотоку та утворення сечі. Це веде до зменшення тиску в ниркових баліях і сечоводах вище місця обструкції та забезпечує тривалий аналгезуючий ефект.

Відповідно до нової гіпотези, лікувальний ефект НПЗЗ може бути частково пояснений їх стимулюючим впливом на продукцію ендогенних регулюючих пептидів, що мають аналгетичний вплив (типу ендорфінів) і зменшують запалення.

Перевагою НПЗЗ перед наркотичними аналгетиками є те, що вони не пригнічують дихальний центр, не викликають ейфорію і лікарську залежність, а при коліках має значення ще те, що вони не мають спазмогенної дії.

Порівняння селективної аналгетичну активність, по відношенню до ступеня пригнічення синтезу простагландинів, показало, що деякі НПЗЗ з сильними аналгетичними властивостями є слабкими інгібіторами синтезу простагландинів, і навпаки, інші НПЗЗ, здатні активно інгібувати синтез простагландинів, мають слабкі анальгети. Таким чином, має місце дисоціація між аналгезуючою та протизапальною активністю НПЗЗ. Цей феномен пояснюється тим, що аналгетична дія деяких НПЗЗ пов'язана не тільки з пригніченням центральних і периферичних простагландинів, але і з впливом на синтез та активність інших нейроактивних речовин, що відіграють ключову роль у сприйнятті больового подразнення ЦНС.

Найбільш добре вивчено центральна протибольова діякетопрофену, яке обумовлено:

Здатністю швидко проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) завдяки винятковій жиророзчинності;

Здатністю надавати центральний вплив на рівні задніх стовпів спинного мозку шляхом інгібування деполяризації нейронів задніх стовпів;

Здатністю селективно блокувати рецептори NMDA шляхом пригнічення деполяризації іонних каналів, надаючи таким чином пряму та швидку дію на трансмісію болю. Цей механізм обумовлений здатністю кетопрофену стимулювати активність печінкового ензиму триптофан-2,3-діоксигенази, що безпосередньо відбивається на утворенні кінуренової кислоти - антагоніста NMDA-рецепторів ЦНС;

Здібністю впливати на гетеротримерний G-протеїн, змінюючи його конфігурацію шляхом її конкурентного заміщення в зонах дії. G-протеїн, що знаходиться в постсинаптичній нейронній мембрані, зв'язується з різними рецепторами, такими як нейрокініни (NK1, NK2, NK3) і рецепторами глутамату, що полегшують проходження аферентних больових сигналівчерез мембрану;

Здатністю контролювати рівень деяких нейротрансмітерів, таких як серотонін (через вплив на G-протеїн та попередник серотоніну 5-гідрокситриптамін), зменшувати вироблення субстанції Р.

Спроби ранжувати НПЗЗ за вираженістю аналгетичного ефекту проводяться досить давно, проте у зв'язку з тим, що ефекти багатьох засобів є дозозалежними, а єдиного стандарту щодо можливої ​​оцінки їх ефективності при різних клінічних станах дотепер не існує, питання це залишається вкрай складним. Один із можливих шляхів його вирішення - узагальнення даних різних публікацій опосередковано пов'язаних один з одним за окремими лікарськими засобами. В результаті такого дослідження було виведено Порівняльна характеристикааналгезуючої дії найчастіше використовуваних у клініці НПЗЗ: кеторолак 30 мг > (кетопрофен 25 мг = ібупрофен 400 мг; флурбіпрофен 50 мг) > (АСК 650 мг= парацетамол 650 мг = фенопрофен 200 мг = напроксен 250 мг = цедолак 200 мг = диклофенак 50 мг = мефенамова кислота 500 мг) > Набуметон 1000 мг.

Виходячи з наведених даних, можна відзначити більш високу аналгетичну активність дериватів пропіонової кислоти (кетопрофену, ібупрофену, флубіпрофену). Найбільш потужний аналгезуючий ефект виявляє кеторолак (30 мг кеторолаку, введеного внутрішньом'язово, еквівалентні 12 мг морфіну).

Жарознижувальний ефект

Пусковою ланкою гіпертермічної реакції є екзогенні пірогени (бактерії, віруси, токсини, алергени, медикаменти), які, потрапляючи в організм, впливають на тепловий центр гіпоталамуса через медіатори лихоманки. Першим і найважливішим є ендогенний пироген-низкомолекулярный білок, що виробляється лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) після активації їх лімфокінами. Ендогенний піроген є специфічним для лихоманки та діє на термочутливі нейрони преоптичної області гіпоталамуса, де за участю серотоніну індукується синтез ПГ-Е1, Е2.

Другий великою групоюМедіаторів лихоманки є неспецифічні, але дуже активні нейромедіатори, що виділяються в мозку та забезпечують діяльність нейронів ядер гіпоталамуса та інших структур, що організують процеси перемикання терморегуляції на більш високий рівень. До них відносяться ацетилхолін, серотонін, гістамін, ПГ-Е та інші нейромедіатори. ПГ-Е, як інгібітор фосфодіестерази, викликає накопичення цАМФ у термочутливих клітинах, що сприяє підвищеному надходженню Са++ у клітини. Цей процес веде до підвищення чутливості клітин до ацетилхоліну та збільшення їхньої електричної активності. Порушення передається нервовим клітинам заднього гіпоталамуса, що призводить з одного боку до інтенсифікації теплопродукції, а з іншого - периферичної вазоконстрикції та зменшення тепловіддачі, що загалом веде до лихоманки.

Сутність жарознижувальної дії НПЗЗ зводиться до гальмування передачі збудження в ядрах гіпоталамуса (що встановлено електрофізіологічно та біохімічно). Електрофізіологічно показано зниження потоку імпульсів з теплових рецепторів і зниження "точки відліку" цього параметра. Виявлено виражений гальмівний вплив саліцилатів на постсинаптичний потенціал у різних відділах мозку. НПЗЗ, інгібуючи ПГ у гіпоталамусі, зменшують їх вплив на цАМФ і блокують весь каскад реакцій, описаних вище, що призводить до збільшення тепловіддачі та зменшення теплоутворення. Оскільки у підтримці нормальної температури тіла ПГ не беруть участь, НПЗЗ не впливають на величину нормальної температури, чим відрізняються від "гіпотермічних" засобів (хлорпромазин та інші). Виняток становлять амідопірин і фенацетин, які мають гіпотермогенну дію.

Гальмування НПЗЗ на теплорегуляцію виявляється також у зниженні виділення клітинами гіпоталамуса серотоніну, адреналіну, ацетилхоліну. Антипіретичну дію НПЗЗ частково можна пояснити їх інгібуючим впливом на синтез у фагоцитах, моноцитах та ретикулоцитах ендогенних пірогенів та протеїнів з молекулярною масою 10-20 тисяч.

Існує припущення, що жарознижувальну дію деяких НПЗЗ слід розглядати як результат конкурентного антагонізму цих лікарських засобів та ПГ на гіпоталамічні рецептори.

Антиагрегаційний ефект

При застосуванні НПЗЗ як антиагрегантів слід враховувати, що різні лікарські засоби можуть неоднаково впливати на агрегацію через відмінності в характері інгібування ЦОГ. За механізмом взаємодії з ЦОГ виділяють 3 групи НПЗЗ:

1. Лікарські засоби, що викликають повільне та оборотне конкурентне гальмування ферменту: індометацин, вольтарен.

2. Лікарські засоби, що викликають повільне та незворотне інгібування ферменту: саліцилати.

3. Лікарські засоби, що викликають швидке оборотне та конкурентне гальмування ферменту: бруфен, напроксен, бутадіон.

Ці дані, крім теоретичного інтересу, мають важливе практичного значення. Відомо, що після одноразового прийому АСК клінічно значуще зниження агрегації тромбоцитів спостерігається протягом 48 годин та більше. При використанні індометацину цей процес відбувається паралельно зменшенню концентрації лікарського засобу у крові. Пояснюється це тим, що АСК незворотно пригнічує фермент шляхом його ацетилювання, і тромбоцити, на відміну від ендотеліоцитів, будучи без'ядерними клітинами, позбавлені здатності синтезувати білки, у тому числі ферментні.

Таким чином, синтез тромбоксану А2 відновлюється лише за рахунок появи нових популяцій тромбоцитів із кісткового мозку (тривалість життя тромбоциту 7 днів), тоді як вихідний рівень простацикліну відновлюється у міру синтезу нових порцій ЦОГ наявними ендотеліоцитами. В результаті АСК викликає зсув рівноваги між тромбоксаном А2 та простацикліном на користь останнього, що призводить до зниження агрегації тромбоцитів.

Необхідно наголосити, що лише малі дози АСК (50мг - 350 мг на добу) "тонко", але виразно порушують паритет ефектів тромбоксану А2 та простацикліну. Високі дози АСК "грубо", неселективно пригнічують синтез як тромбоксану А2, так і простацикліну, при цьому посилюючи фібриноліз та зменшуючи синтез фібриногену та вітамін К – залежних факторів згортання в печінці. АСК не впливає тривалість життя тромбоцитів.

При використанні оборотних інгібіторів ЦОГ (усі НПЗЗ, крім саліцилатів) у міру зниження їхньої концентрації в крові спостерігається відновлення агрегаційної здатності циркулюючих тромбоцитів.

Поряд з вищезазначеними властивостями НПЗЗ мають і низку інших ефектів.

Вплив на імунну систему. Ряд НПЗЗ (індометацин, бутадіон, напроксен, ібупрофен) пригнічують трансформацію лімфоцитів (викликану різними антигенами) у зв'язку з чим проявляється їх деяка імунодепресивна дія. Вторинна імунодепресивна дія визначається також:

Зменшенням капілярної проникності, що ускладнює контакт імунокомпетентних клітин з антигеном, антитіл із субстратом;

Стабілізацією лізосомальних мембран у макрофагах, що обмежує розщеплення погано розчинних антигенів, необхідне для розвитку наступних етапівімунної реакції.

Десенсибілізуюча діярозвивається внаслідок:

Зменшення вмісту ПГ-Е2 та лейкоцитів у вогнищі запалення, що пригнічує хемотаксис моноцитів;

Пригнічення утворення гідрогептанотренової кислоти, що зменшує хемотаксис Т-лімфоцитів, еозинофілів та поліморфноядерних лейкоцитів у вогнищі запалення;

Гальмування бласттрансформації лімфоцитів, для якої необхідні ПГ.

Надіслати свою гарну роботу до бази знань просто. Використовуйте форму нижче

Студенти, аспіранти, молоді вчені, які використовують базу знань у своєму навчанні та роботі, будуть вам дуже вдячні.

Розміщено на http://www.allbest.ru/

Вступ

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) є групою лікарських засобів, які широко застосовуються в клінічній практиці, причому багато хто з них можна купити без рецепта. Понад тридцять мільйонів людей у ​​світі щодня приймають НПЗЗ, причому 40% цих пацієнтів мають вік старше 60 років (1). Близько 20% стаціонарних хворих одержують НПЗЗ.

Велика «популярність» НПЗЗ пояснюється тим, що вони мають протизапальний, аналгетичний і жарознижувальний ефект і приносять полегшення хворим з відповідними симптомами (запалення, біль, лихоманка), які відзначаються при багатьох захворюваннях.

За останні 30 років кількість НПЗЗ значно зросла і в даний час дана група налічує велику кількість препаратів, що відрізняються за особливостями дії та застосування.

НПЗЗ класифікуються залежно від вираженості протизапальної активності та хімічної структури. У першу групу включені препарати з вираженою протизапальною дією. НПЗЗ другої групи, які мають слабкий протизапальний ефект, часто позначаються термінами «ненаркотичні анальгетики» або «анальгетики-антипіретики».

З практичної точки зору важливим є те, що препарати, що належать до однієї і тієї ж групи і навіть близькі за хімічною структурою, дещо різняться як за силою ефекту, так і частотою розвитку та характером небажаних реакцій. Так, серед НПЗЗ першої групи найпотужнішою протизапальною активністю мають індометацин та диклофенак, а найменшою – ібупрофен. Індометацин, що є похідним індолоцтової кислоти, більш гастротоксичний, ніж цедолак, що також відноситься до даної хімічної групи. Клінічна ефективність препарату може залежати від виду та особливостей перебігу захворювання у конкретного хворого, а також його індивідуальної реакції.

Застосування НПЗЗ на лікування людини налічує кілька тисячоліть.

Цельс (1 століття е.) описав 4 класичних ознаки запалення:

гіперемія, підвищення температури, біль, набряк

і використав екстракт кори верби для полегшення цих симптомів.

У 1827 р. з кори верби було виділено глікозид саліцин.

У 1869 р. співробітник компанії « Bayer » (Німеччина) Фелікс Хофман синтезував ацетилсаліцилову кислоту (на прохання батька, який страждає на важкий ревматизм) з більш прийнятним смаком, ніж надзвичайно гіркий екстракт кори верби.

У 1899 р. компанія « Bayer» розпочала комерційне виробництво аспірину.

В даний час налічується понад 80 нестероїдних протизапальних препаратів

Препарати отримали загальну назву нестероїдні протизапальні,оскільки відрізняються від стероїдних протизапальних глюкокортикоїдів хімічним властивостямта механізму дії.

Щороку у світі НПЗС приймають понад 300 мільйонів людей, з них 200 мільйонів купують препарати без рецепта лікаря.

30 млн. чоловік змушені приймати їх постійно.

1 . Класифікація

а)Класифікація НПЗЗ за активністю та хімічною структурою:

НПЗЗ із вираженою протизапальною активністю

Кислоти

Саліцилати

Ацетилсаліцилова кислота (аспірин)

Дифлунізал

Лізинмоноацетилсаліцилат

Піразолідини

Фенілбутазон

Похідні індолоцтової кислоти

Індометацин

Суліндак

Цедолак

Похідні фенілоцтової кислоти

Диклофенак

Оксиками

Піроксикам

Теноксикам

Лорноксикам

Мелоксикам

Похідні пропіонової кислоти

Ібупруфен

Напроксен

Флурбіпрофен

Кетопрофен

Тіапрофенова кислота

Некислотні похідні

Алканони

Набуметон

Похідні сульфонаміду

Німесулід

Целекоксиб

Рофекоксиб

НПЗЗ зі слабкою протизапальною активністю

Похідні антранілової кислоти

Мефенамова кислота

Етофенамат

Піразолони

Метамізол

Амінофеназон

Пропіфеназон

Похідні параамінофенолу

Фенацетин

Парацетамол

Похідні гетероарилоцтової кислоти

Кеторолак

Б) Класифікація за механізмом дії:

I. Селективні інгібітори ЦОГ-1

Ацетилсаліцилова кислота в низьких дозах (0,1-0,2 на добу)

ІІ. Неселективні інгібітори ЦОГ-1 та ЦОГ-2

Ацетилсаліцилова кислота у високих дозах (1,0-3,0 на добу та більше)

Фенілбутазон

Ібупрофен

Кетопрофен

Напроксен

Ніфлумова кислота

Піроксикам

Лорноксикам

Диклофенак

Індометацин та ряд інших НПЗЗ

ІІІ. Селективні інгібітори ЦОГ-2

Мелоксикам

Німесулід

Набуметон

IV. Високоселективні інгібітори ЦОГ-2

Целекоксиб

Парекоксиб

V. Селективні інгібітори ЦОГ-3

Ацетамінофен

Метамізол

Не селективні інгібіториЦОГ-1 та ЦОГ-2, що діють переважно в ЦНС

Парацетамол

2. Фармакодинаміка

Механізм дії

Головним та загальним елементом механізму дії НПЗЗ є пригнічення синтезу простагландинів (ПГ) з арахідонової кислоти шляхом інгібування ферменту циклооксигенази (ПГ-синтетази) (рис. 1).

Мал. 1. Метаболізм арахідонової кислоти

ПГ мають різнобічну біологічну активність:

а) є медіаторами запальної реакції:викликають локальне розширення судин, набряк, ексудацію, міграцію лейкоцитів та інші ефекти (переважно ПГ-Е 2 та ПГ-I 2);

6) сенсибілізують рецепторидо медіаторів болю (гістаміну, брадикініну) та механічних впливів, знижуючи поріг больової чутливості;

в) підвищують чутливість гіпоталамічних центрів терморегуляціїдо дії ендогенних пірогенів (інтерлейкіну-1 та інших), що утворюються в організмі під впливом мікробів, вірусів, токсинів (головним чином – ПГ-Е 2).

В останні роки було встановлено, що існують, як мінімум, два ізоферменти циклооксигенази, які пригнічуються НПЗЗ. Перший ізофермент - ЦОГ-1 (СОХ-1 - англ.) - контролює вироблення простагландинів, що регулює цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, функцію тромбоцитів та нирковий кровотік, а другий ізофермент - ЦОГ-2 - бере участь у синтезі простаглані. Причому ЦОГ-2 у нормальних умовах відсутня, а утворюється під дією деяких тканинних факторів, що ініціюють запальну реакцію (цитокіни та інші). У зв'язку з цим передбачається, що протизапальна дія НПЗЗ обумовлена ​​інгібуванням ЦОГ-2, а їх небажані реакції - інгібуванням ЦОГ, класифікація НПЗЗ по селективності щодо різних форм циклооксигенази представлена ​​в таблиці 2. Співвідношення активності НПЗЗ у плані блокування ЦОГ- 2 дозволяє судити про їхню потенційну токсичність. Чим менша ця величина, тим селективніший препарат щодо ЦОГ-2 і, тим самим, менш токсичний. Наприклад, для мелоксикаму вона становить 0,33, диклофенаку – 2,2, теноксикаму – 15, піроксикаму – 33, індометацину – 107.

Класифікація НПЗЗ щодо селективності щодо різних форм циклооксигенази ( Drugs Therapy Perspectives, 2000, з доповненнями)

Інші механізми дії НПЗЗ

Протизапальна дія може бути пов'язана з гальмуванням перекисного окислення ліпідів, стабілізацією мембран лізосом (обидва ці механізми попереджають пошкодження клітинних структур), зменшенням утворення АТФ (знижується енергозабезпечення запальної реакції), гальмуванням агрегації нейтрофілів (порушується) фактора у хворих на ревматоїдний артрит. Аналгезуючий ефект певною мірою пов'язаний з порушенням проведення больових імпульсів у спинному мозку (метамізол).

Основний механізм дії НПЗЗ розшифрували у 1971 г . Вейн, Сміт.

В основі- Пригнічуючий вплив на біосинтез простагландинів.

НПЗЗ викликають

Блок або

Інгібування переходу циклооксигенази до активного ферменту.

В результатірізко зменшується освіта прозапальних ПГ типів Е таF.

Запалення.

1) Основні компоненти запалення

Альтерація,

Гіперемія,

Ексудація

Проліферація.

Сукупність цих явищ лежить в основі місцевих ознак запалення:

Почервоніння,

Підвищення температури,

Порушення функції.

В результаті генералізації процесу поряд з місцевими змінами розвиваються ізагальні

Інтоксикація,

Лихоманка,

Лейкоцитоз,

Реакція імунної системи

2) За характером перебігу запалення може бутигострим і хронічним .

Гостре запалення триває від кількох днів до кількох тижнів.

Для нього характерні:

Яскрава виразність ознак запалення та

Переважання або альтерації, або судинно-ексудативних явищ.

Хронічне запалення - це більш млявий, тривалий процес.

Переважають:

Дистрофічні та

Проліферативні явища.

У процесі запалення під впливом різних факторів, що ушкоджують

(мікроби, їх токсини, ферменти лізосом, гормони)

включається «каскад» арахідонової кислоти

(При запаленні вивільняється арахідонова кислота з мембранних фосфоліпідів).

1) активується фосфоліпаза А 2 ,

яка з фосфоліпідів клітинних мембранзвільняє арахідонову кислоту.

Арахидонова кислота - попередник простагландинів (ПГ) - медіаторів запалення.

2 ) Пзростаннягландини

у вогнищі запалення беруть участь у розвитку

Вазодилатації,

Гіперемії,

Лихоманки.

3 ) Арахідонова кислота залучається до процесу метаболізму:

циклооксигеназний та ліпооксигеназний.

За участю циклооксигеназиарахідонова кислота перетворюється на медіатори запалення

Циклічні ендопероксиди 1

Простагландини 2

Простацикліни

Тромбоксани 3

За участю ліпооксигенази

Арахидонова кислота перетворюється на лейкотрієни - медіатори алергічних реакцій негайного типу та медіатори запалення.

Циклооксигеназа(ЦОГ) – ключовий фермент метаболізму арахідонової кислоти.

Цей фермент каталізує дві незалежні реакції:

1) циклооксигеназну приєднання молекули кисню до молекули арахідонової кислоти з утворенням ПГG2

2) пероксидазну- призводить до конверсії ПГG2 більш стабільний ПГН2

Синтез ендопероксидів, простагландинів та лейкотрієнів супроводжується

появою вільних радикалів кисню, що сприяють

Розвитку запального процесу,

Пошкодження клітин

Ушкодження субклітинних структур

Виникнення больових реакцій

Самі простагландини(Е 1, I 2) найбільш активні медіатори запалення:

Підвищують активність медіаторів запалення та болю (гістаміну, серотоніну, брадикініну)

Розширюють артеріоли

Збільшують проникність капілярів

Беруть участь у розвитку набряку та гіперемії

Беруть участь у порушенні мікроциркуляції

Беруть участь у формуванні больових відчуттів

ПростагландиниF 2 та тромбоксан А 2

Викликають звуження венул

Тромбоксан А 2

Сприяє утворенню тромбів, що посилюють порушення мікроциркуляції.

Простагландинові рецептори розташовані

-на мембранах клітин у периферичних тканинах

-на закінчення чутливих нервів

-вЦНС

Більшість простагландинових рецепторів виконує функцію, що активує.

Посилення утворення простагландинів у ЦНС (локальне) полегшує проведення больових імпульсів, призводить до гіпералгезуії, підвищення температури тіла.

3. Фармакокінетика

Усі НПЗЗ добре всмоктуються у шлунково-кишковому тракті. Практично повністю зв'язуються з альбумінами плазми, витісняючи при цьому деякі інші лікарські засоби (див. розділ «Лікарські взаємодії»), а у новонароджених – білірубін, що може призвести до розвитку білірубінової енцефалопатії. Найбільш небезпечні в цьому відношенні саліцилати та фенілбутазон. Більшість НПЗЗ добре проникають у синовіальну рідину суглобів. Метаболізуються НПЗЗ у печінці, виділяються через нирки.

Фармакокінетика НПЗЗ є дуже важливою їхньою характеристикою, оскільки впливає і на фармакодинаміку препаратів. Препарати цієї групи можуть вводитися різними шляхами і випускаються у різноманітних лікарських формах. Багато препаратів застосовуються ректально (у свічках) або місцево (у гелях та мазях). Не всі НПЗЗ можна вводити ін'єкційно, проте велика кількість їх випускається у вигляді розчинів для внутрішньом'язового введенняа ряд препаратів - і для внутрішньовенного введення (ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, кеторолак, кетопрофен, лорноксикам). Але найчастіший і найпростіший шлях введення, зазвичай прийнятний для пацієнта - прийом внутрішньо. Всі НПЗЗ можуть застосовуватися ентерально - у капсулах, драже або таблетках. При пероральному прийомівсі препарати цієї групи добре (до 80-90% і більше) абсорбуються в верхніх відділахкишечника, проте швидкість всмоктування та час досягнення максимальної концентраціїу плазмі може значно відрізнятись у окремих препаратів. Більшість НПЗЗ є похідними слабких органічних кислот. Завдяки кислотним властивостям, ці препарати (і/або їх метаболіти) мають високу спорідненість до білків (зв'язуються з білками плазми більш ніж на 90%), більш активно накопичуються в запаленій тканині, у слизовій оболонці шлунка та в його просвіті, у печінці, кірковому шарі. нирок, у крові та кістковому мозку, але створюють низькі концентрації в ЦНС (Brune K, Glatt M, Graf P, 1976; Rainsford KD, Schweitzer A, Brune K. 1981). Такий характер фармакокінетики відіграє важливу роль для прояву не тільки протизапальних, а й небажаних побічних ефектів НПЗЗ. Висока спорідненість до білків плазми є причиною конкурентного витіснення через альбуміни лікарських засобів інших груп (див. розділ «Взаємодія НПЗЗ з іншими лікарськими препаратами»). При зниженні рівня альбумінів у крові зростає вільна (незв'язана) фракція НПЗЗ, що може призвести до посилення ефектів НПЗЗ аж до токсичних. Некислотні похідні, нейтральні (парацетамол, целекоксиб) або слабо-лужні (піразолони - метамізол) препарати розподіляються в організмі досить рівномірно, за винятком просвіту шлунково-кишкового тракту, нирок та печінки, де вони можуть накопичуватися; на відміну від кислот вони не накопичуються в запаленій тканині, але створюють досить високу концентрацію в ЦНС, при цьому побічних ефектів щодо шлунково-кишкового тракту не викликають або викликають вкрай рідко (Brune K, Rainsford KD, Schweitzer A., ​​1980; Hinz B, Renner B , Brune K, 2007). Піразолони створюють відносно високі концентраціїу кістковому мозку, шкірі та слизовій порожнині рота. Час досягнення стабільної концентрації НПЗЗ у плазмі при постійному прийомі зазвичай становить 3-5 періодів напіввиведення.

НПЗЗ активно метаболізуються в організмі, лише незначні кількості препаратів виводяться у незміненому вигляді. Метаболізм НПЗЗ протікає в основному в печінці шляхом глюкуронування. Ряд препаратів - диклофенак, ацеклофенак, ібупрофен, піроксикам, целекоксиб - попередньо гідроксилюється за участю цитохрому P-450 (переважно ізофермент сімейства CYP 2С). Метаболіти та залишкові кількості препарату у незміненій формі виводяться нирками із сечею та, меншою мірою, печінкою з жовчю (Угорський А.І., 2006). Тривалість періоду напіввиведення (Т50) у різних НПЗЗ може значно відрізнятися, від 1-2 год у ібупрофену, до 35-45 год у піроксикаму. Показники періоду напіввиведення препарату в плазмі та в осередку запалення (наприклад, у порожнині суглоба) також можуть бути різні, зокрема, для диклофенаку вони становлять 2-3 години та 8 годин відповідно. Тому тривалість протизапального ефекту не завжди корелює з кліренсом препарату із плазми.

Ряд НПЗП є препаратами безрецептурної відпустки у Росії, а й там. Вільна відпустка таких засобів заснована на особливості фармакодинаміки (переважне, але не селективне інгібування ЦОГ-2) і, що більш важливо, особливостях фармакокінетичних характеристик, які роблять їх найбільш безпечними препаратами, якщо вони використовуються у низьких дозах та обмеженим (кілька днів) курсом прийому. Такі НПЗЗ, як, наприклад, диклофенак та ібупрофен є дуже активними, але при цьому відносно безпечними засобами у зв'язку з особливостями їх розподілу та метаболізму. Ці особливості полягають у накопиченні та тривалій присутності препаратів у запаленій тканині (ефективний компартмент) і одночасно швидкому кліренсі їх з центрального компартменту, включаючи кров, судинну стінку, серце та нирки, тобто з компартменту можливих побічних ефектів. Тому такі препарати краще підходять для безрецептурної відпустки, ніж інші НПЗЗ (Brune K., 2007).

Для зниження ризику системних побічних ефектів багато НПЗЗ випускаються у формі гелів або мазей для зовнішнього застосування (індометацин, диклофенак, кетопрофен, ібупрофен та ін.). Біодоступність та концентрації НПЗЗ у плазмі при зовнішньому застосуванні становлять від 5 до 15% від значень, що досягаються при системному віданні (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), але в місці нанесення (в області вогнища запалення) створюється досить висока Концентрація. Ряд робіт підтверджують високу ефективність НПЗЗ при зовнішньому застосуванні як на експериментальних моделях болю у людини, так і в клінічних умовах (McCormack K, Kidd BL, Morris V., 2000; Steen KH, Wegner H, Meller ST. 2001; Moore RA, et. al., 1998; Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Однак при зовнішньому застосуванні НПЗЗ відносно високі концентрації препаратів утворюються в дермі, тоді як у м'язах ці концентрації еквівалентні рівню, що досягається при системному введенні (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Нанесені на шкіру в ділянці суглобів, НПЗЗ досягають синовіальної рідини, але залишається незрозумілим, що це - ефект місцевого проникнення препарату або наслідок його потрапляння в системний кровотік. (Vaile JH, Davis P, 1998) При остеоартриті та ревматоїдному артриті місцеве застосуванняНПЗС дає дуже варіабельний (коливання ефективності від 18 до 92%, Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), але загалом досить помірний ефект. Такий розкид може пояснюватися великими коливаннями рівня шкірної абсорбції, а також вираженим плацебо-ефектом препаратів при ревматичні захворювання.

Показання до застосування

1. Ревматичні захворювання

Ревматизм (ревматична лихоманка), ревматоїдний артрит, подагричний та псоріатичний артрити, анкілозуючий спондиліт (хвороба Бехтерєва), синдром Рейтера.

Слід враховувати, що при ревматоїдному артриті НПЗЗ надають лише симптоматичний ефект, не впливаючи протягом захворювання. Вони не здатні призупинити прогресування процесу, викликати ремісію та запобігти розвитку деформації суглобів. У той же час, полегшення, яке НПЗЗ приносять хворим на ревматоїдний артрит, настільки суттєве, що жоден з них не може обійтися без цих препаратів. При великих колагенозах (системний червоний вовчак, склеродермія та інші) НПЗЗ часто малоефективні.

2. Неревматичні захворювання опорно-рухового апарату

Остеоартроз, міозит, тендовагініт, травма (побутова, спортивна). Нерідко при цих станах ефективне застосування місцевих лікарських форм НПЗЗ (мазі, креми, гелі).

3. Неврологічні захворювання.Невралгія, радикуліт, ішіас, люмбаго.

4. Ниркова, печінкова колька.

5. Больовий синдромрізної етіології, у тому числі, головний та зубний біль, післяопераційні болі.

6. Лихоманка(Як правило, при температурі тіла вище 38,5 ° С).

7. Профілактика артеріальних тромбозів.

8. Дисменорея.

НПЗЗ застосовують при первинній дисменореї для купірування больового синдрому, пов'язаного з підвищенням тонусу матки внаслідок гіперпродукції ПГ-F 2a Крім аналгезуючої дії НПЗЗ зменшують об'єм крововтрати.

Хороший клінічний ефект відзначений при застосуванні напроксена, і особливо його натрієвої солі, диклофенаку, ібупрофену, кетопрофену. НПЗЗ призначають при першій появі болю 3-денним курсом або напередодні місячних. Небажані реакції з огляду на короткочасний прийом відзначаються рідко.

4.2. ПРОТИПОКАЗАННЯ

НПЗЗ протипоказані при ерозивно-виразкових ураженняхшлунково-кишкового тракту, особливо у стадії загострення, виражених порушеннях функції печінки та нирок, цитопенії, індивідуальної непереносимості, вагітності. При необхідності, найбезпечнішими (але не перед пологами!) є не великі дозиаспірину (3).

Індометацин та фенілбутазон не слід призначати амбулаторно особам, професії яких потребують підвищеної уваги.

4.3. ПОПЕРЕДЖЕННЯ

НПЗЗ повинні з обережністю призначатися хворим на бронхіальну астму, а також особам, у яких раніше виявлялися небажані реакції при прийомі будь-яких інших НПЗЗ.

Для хворих на гіпертензію або серцеву недостатність слід вибирати ті НПЗЗ, які найменшою мірою впливають на нирковий кровотік.

В осіб похилого віку необхідно прагнути призначення мінімальних ефективних доз і коротких курсів НПЗЗ.

4. Небажані реакції

Шлунково-кишковий тракт:

Основним негативною властивістювсіх НПЗЗ є високий ризик розвитку небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту. У 30-40% хворих, які отримують НПЗЗ, відзначаються диспептичні розлади, у 10-20% - ерозії та виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, у 2-5% - кровотечі та перфорації (4).

В даний час виділено специфічний синдром - НПЗЗ-гастродуоденопатія(5). Він лише частково пов'язаний з локальним ушкоджуючим впливом НПЗЗ (більшість з них – органічні кислоти) на слизову та в основному обумовлений інгібуванням ізоферменту ЦОГ-1 у результаті системної діїпрепаратів. Тому гастротоксичність може мати місце за будь-якого шляху введення НПЗЗ.

Поразка слизової шлунка протікає в 3 стадії:

1) гальмування синтезу простагландинів у слизовій оболонці;

2) зменшення опосередкованого простагландинами вироблення захисного слизу та бікарбонатів;

3) поява ерозій та виразок, які можуть ускладнюватись кровотечею або перфорацією.

Пошкодження частіше локалізується у шлунку, переважно в антральному або препілоричному відділі. Клінічні симптомипри НПЗЗ-гастродуоденопатії майже у 60% хворих, особливо літніх, відсутні, тому діагноз у багатьох випадках встановлюють при фіброгастродуоденоскопії. У той же час у багатьох пацієнтів, які пред'являють диспепсичні скарги, ушкодження слизової оболонки не виявляється. Відсутність клінічної симптоматикипри НПЗЗ-гастродуоденопатії пов'язують з аналгетичну дію препаратів. Тому хворі, особливо похилого віку, у яких при тривалому прийомі НПЗЗ не відзначається небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту, розглядаються як група підвищеного ризику розвитку серйозних ускладнень НПЗЗ-гастродуоденопатії (кровотеча, важка анемія) і вимагають особливо ретельного контролю, що включає енд Вивчення (1).

Чинники ризику гастротоксичності:жінки, вік старше 60 років, куріння, зловживання алкоголем, сімейний виразковий анамнез, супутні важкі серцево-судинні захворювання, супутній прийомглюкокортикоїдів, імуносупресантів, антикоагулянтів, тривала терапіяНПЗЗ, великі дози або одночасний прийом двох або більше НПЗЗ. Найбільшу гастротоксичність мають аспірин, індометацин та піроксикам (1).

Методи поліпшення переносимості НПЗЗ.

I. Одночасне призначення препаратів, Що захищають слизову оболонку шлунково-кишкового тракту

За даними контрольованих клінічних досліджень, високою ефективністюмає синтетичний аналогПГ-Е 2 - мізопростол, прийом якого дозволяє запобігти розвитку виразок як у шлунку, так і в дванадцятипалій кишці (табл. 3). Випускаються комбіновані препарати, до складу яких входять НПЗЗ та мізопростол (див. нижче).

Захисний ефект різних препаратів щодо НПЗЗ-індукованих виразок шлунково-кишкового тракту (За Champion G.D. та співавт., 1997 ( 1 ) із доповненнями)

+ профілактичний ефект

0 відсутність профілактичного ефекту

Ефект не уточнений

* за останніми даними, фамотидин ефективний у високій дозі.

Інгібітор протонного насоса омепразол має приблизно таку ж ефективність, як і мізопростол, але краще переноситься, швидше усуває рефлюкси, больовий синдром та порушення травлення.

Н 2 -блокатори здатні запобігти утворенню дуоденальних виразокале, як правило, неефективні щодо виразок шлунка. Однак є дані, що високі дози фамотидину (40 мг двічі на день) знижують частоту розвитку і шлункових та дуоденальних виразок.

Алгоритм профілактики та лікування НПЗЗ-гастродуоденопатії.

За Loeb D.S. та співавт., 1992 (5) з доповненнями.

Цитопротекторний препарат сукральфат не зменшує ризик розвитку виразок шлунка, його ефект щодо виразок дванадцятипалої кишки остаточно не визначено.

ІІ. Зміна тактики застосування НПЗЗщо передбачає (а) зниження дози; (б) перехід на парентеральне, ректальне або місцеве введення; (в) прийом кишково-розчинних лікарських форм; (г) використання проліків (наприклад, суліндаку). Однак, через те, що НПЗЗ-гастродуоденопатія є не так місцевою, як системною реакцією, ці підходи не вирішують проблему.

ІІІ. Застосування селективних НПЗЗ.

Як зазначалося вище, існує два ізоферменти циклооксигенази, які блокуються НПЗЗ: ЦОГ-2, відповідальний за продукцію простагландинів при запаленні, і ЦОГ-1, який контролює вироблення простагландинів, що підтримують цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, нирковий кровотік і функцій. Отже, селективні інгібітори ЦОГ-2 повинні викликати менше небажаних реакцій. Першими такими препаратами є мелоксикамі набуметон. Контрольовані дослідження, проведені у хворих на ревматоїдний артрит і остеоартроз, показали, що вони переносяться краще, ніж диклофенак, піроксикам, ібупрофен і напроксен, не поступаючись їм за ефективністю (6).

Розвиток виразки шлунка у хворого вимагає відміни НПЗЗ та застосування противиразкових препаратів. Продовження прийому НПЗЗ, наприклад, при ревматоїдному артриті, можливе лише на тлі паралельного призначення мізопростолу та регулярному ендоскопічному контролі.

На рис. 2 наведено алгоритм профілактики та лікування НПЗЗ-гастродуоденопатії.

Нирки

Нефротоксичність є другою за значимістю групою небажаних реакцій НПЗЗ. Виявлено два основні механізми негативного впливу НПЗЗ на нирки.

I. Шляхом блокади синтезу ПГ-Е 2 і простацикліну в нирках НПЗЗ викликають звуження судин та погіршення ниркового кровотоку. Це веде до розвитку ішемічних змін у нирках, зниження клубочкової фільтрації та обсягу діурезу. В результаті можуть відбуватися порушення водно-електролітного обміну: затримка води, набряки, гіпернатріємія, гіперкаліємія, зростання рівня креатиніну в сироватці, підвищення артеріального тиску.

Найбільш вираженим впливом на нирковий кровотік мають індометацин та фенілбутазон.

II. НПЗЗ можуть надавати прямий впливна паренхіму нирок, викликаючи інтерстиціальний нефрит (так звана аналгетична нефропатія). Найбільш небезпечним щодо цього є фенацетин. Можлива серйозна поразка нирок аж до розвитку тяжкої ниркової недостатності. Описано розвиток гострої ниркової недостатності при використанні НПЗЗ як наслідок гострого алергічного інтерстиціального нефриту.

Фактори ризику нефротоксичності: вік старше 65 років, цироз печінки, попередня ниркова патологія, зниження об'єму циркулюючої крові, тривалий прийом НПЗЗ, супутній прийом діуретиків.

Гематотоксичність

Найбільш характерна для піразолідинів та піразолонів. Найкращі грізні ускладненняпри їх застосуванні – апластична анемія та агранулоцитоз.

Коагулопатія

НПЗЗ гальмують агрегацію тромбоцитів і мають помірний антикоагулянтний ефект за рахунок гальмування утворення протромбіну в печінці. В результаті можуть розвиватися кровотечі, частіше зі шлунково-кишкового тракту.

Гепатотоксичність

Можуть спостерігатися зміни активності трансаміназ та інших ферментів. У важких випадках- Жовтяниця, гепатит.

Реакції гіперчутливості (алергія)

Висипання, набряк Квінке, анафілактичний шок, синдроми Лайєлла та Стівенса-Джонсона, алергічний інтерстиціальний нефрит. Шкірні прояви частіше спостерігаються при використанні піразолонів та піразолідинів.

Бронхоспазм

Як правило, розвивається у хворих на бронхіальну астму і, частіше, при прийомі аспірину. Його причинами можуть бути алергічні механізми, а також гальмування синтезу ПГ-Е 2 який є ендогенним бронходилататором.

Пролонгація вагітності та уповільнення пологів

Цей ефект пов'язаний з тим, що простагландини (ПГ-Е 2 і ПГ-F 2a) стимулюють міометрій.

5 . Правила дозування та призначення

Індивідуалізація вибору препарату.

Для кожного хворого слід підбирати найефективніший препарат із найкращою переносимістю. Причому це може бути будь-яке НПЗЗ, але як протизапальний необхідно призначати препарат із І групи. Чутливість хворих до НПЗЗ навіть однієї хімічної групи може варіювати в широких межах, тому неефективність одного з препаратів ще не говорить про неефективність групи загалом.

При використанні НПЗЗ у ревматології, особливо при заміні одного препарату іншим, необхідно враховувати, що розвиток протизапального ефекту відстає за часом від аналгетичного. Останній відзначається у перші години, тоді як протизапальний – через 10-14 днів регулярного прийому, а при призначенні напроксену або оксикамів ще пізніше – на 2-4 тижні.

Дозування.

Будь-який новий для цього хворого препарат необхідно призначати спочатку в найменшій дозі. При добрій переносимості через 2-3 дні добову дозупідвищують. Терапевтичні дози НПЗЗ перебувають у широкому діапазоні, причому в останні роки намітилася тенденція до збільшення разових та добових доз препаратів, що характеризуються найбільш гарною переносимістю (напроксен, ібупрофен), за збереження обмежень на максимальні дози аспірину, індометацину, фенілбутазону, піроксикаму. У деяких хворих лікувальний ефект досягається лише при використанні дуже високих доз НПЗЗ.

Час прийому.

При тривалому курсовому призначенні (наприклад, у ревматології) НПЗЗ приймають після їди. Але для отримання швидкого аналгетичного або жарознижувального ефекту краще призначати їх за 30 хвилин до або через 2 години після їжі, запиваючи 1/2-1 склянкою води. Після прийому протягом 15 хвилин бажано не лягати з метою профілактики розвитку езофагіту.

Момент прийому НПЗЗ може визначатися також часом максимальної вираженості симптомів захворювання (біль, скутість у суглобах), тобто з урахуванням хронофармакології препаратів. При цьому можна відходити від загальноприйнятих схем (2-3 рази на день) та призначати НПЗЗ у будь-який час доби, що нерідко дозволяє досягти більшого лікувального ефектупри меншій добовій дозі.

При вираженій ранковій скутості доцільний якомога більш ранній (відразу після пробудження) прийом НПЗС, що швидко всмоктуються, або призначення довготривалих препаратів на ніч. Найбільшою швидкістю всмоктування в шлунково-кишковому тракті і, отже, швидшим настанням ефекту мають напроксен-натрій, диклофенак-калій, водорозчинний («шипучий») аспірин, кетопрофен.

Монотерапія.

Одночасне застосування двох або більше НПЗЗ не доцільно з таких причин:

Ефективність таких комбінацій об'єктивно недоведена;

У ряді подібних випадків відзначається зниження концентрації препаратів у крові (наприклад, аспірин знижує концентрацію індометацину, диклофенаку, ібупрофену, напроксену, піроксикаму), що веде до послаблення ефекту;

Зростає ризик розвитку небажаних реакцій. Винятком є ​​можливість застосування парацетамолу у поєднанні з будь-яким іншим НПЗЗ для посилення аналгетичного ефекту.

У деяких хворих два НПЗЗ можуть призначатися в різний часдіб, наприклад, швидковсмоктується - вранці і вдень, а тривалий - ввечері.

Висновок

Протизапальними засобаминазиваються препарати, що перешкоджають розвитку патофізіологічних механізмів запалення та усувають його ознаки, але не впливають на причину запальної реакції. Вони представлені нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) та стероїдними протизапальними засобами. Найчастіше застосовуються НПЗЗ. У Росії її 3.5 млн. осіб довго приймають НПЗЗ.

НПЗЗ має як широкий ряд показань, так і не менше побічних ефектів та протипоказань, про які повинен пам'ятати лікар при їх призначенні та медична сестра під час спостереження за пацієнтом. А також велика роль у проведенні фармакотерапії нестероїдними протизапальними засобами відводиться медичній сестрі, яка має:

1 Неухильно виконувати призначення лікаря.

2 Уточнити у хворих на алергологічний анамнез, адже алергічні реакції на НПЗЗ нерідкість.

3 У молоді жінки уточнити можливість вагітності, т.к. НПЗЗ можуть негативно впливати на плід.

4 Навчити пацієнта правилам прийому НСПВ (приймати після їжі, запиваючи достатньою кількістю води), контролювати виконання.

5 Якщо хворий перебуває у стаціонарі щодня контролювати самопочуття, настрій пацієнта, стан шкіри та слизових оболонок, наявність набряків, АТ, колір сечі, характер випорожнень та при появі змін негайно повідомити лікаря!

6 В амбулаторних умовмедична сестра має навчити хворого контролювати можливі побічні ефекти.

7. Своєчасно направляти пацієнта на дослідження, призначені лікарем.

8. Пояснити хворому небезпеку самолікування.

Список літератури

нестероїдний протизапальний лікарський дозування

2) http://www.antibiotic.ru

3) Харкевич Д.А. «Фармакологія» 2005

Розміщено на Allbest.ru

Подібні документи

Нестероїдні протизапальні лікарські засоби. Характеристика впливу. Показання. Протипоказання. Побічні ефекти. Класифікація. Проблематика фармацевтичного консультування під час купівлі нестероїдних протизапальних засобів.

курсова робота , доданий 16.09.2017


Основні показання та фармакологічні дані щодо використання нестероїдних протизапальних лікарських засобів. Випадки заборони їх використання. Характеристика основних представників нестероїдних протизапальних лікарських засобів.

реферат, доданий 23.03.2011


Класифікація нестероїдних протизапальних засобів із вираженою протизапальною активністю. Дослідження правил їх призначення, дозування та протипоказань. Вплив імунну систему. Огляд видів біологічної активності простагландинів.

презентація , доданий 21.10.2013


Властивості та механізм дії ненаркотичних аналгетиків. Класифікація та номенклатура анальгетиків-антипіретиків, нестероїдних протизапальних засобів. Фармакологічна характеристика анальгіну, парацетамолу, баралгіну, ацетилсаліцилової кислоти.

лекція, доданий 14.01.2013


Історія появи нестероїдних протизапальних препаратів. Загальний товарознавчий опис споживчих властивостей НПЗЗ. Класифікація, асортименти, широта товарної лінії. Особливості стандартизації та сертифікації. Контроль якості під час вступу.

курсова робота , доданий 10.01.2010


Терапевтичні можливості нестероїдних протизапальних засобів. Виразність протизапальної активності та хімічної структури. Пригнічення синтезу простагландинів з арахідонової кислоти шляхом пригнічення ферменту циклооксигенази.

презентація , доданий 26.10.2014


Нестероїдні протизапальні засоби, класифікація та фармакокінетична характеристика. Аспірин та аспіриноподібні ліки. Аналгетичний ефект препаратів. Фармакодинаміка аспірину. Перевагою НПЗЗ перед наркотичними аналгетиками.

лекція, доданий 28.04.2012


Історія появи та еволюція нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), їх характеристика. Фармакодинаміка та фармакологічні ефектиНПЗЗ. Характеристика та дозування НПЗЗ. Проблеми безпеки НПЗЗ. Раціональний вибір НПЗЗ у стоматології.

презентація , доданий 15.12.2016


Особливості стероїдних та нестероїдних протизапальних лікарських засобів, їх класифікація та застосування у стоматології. Клінічні ознаки запалення. Механізм протизапальної дії. Ускладнення протизапальної фармакотерапії.

презентація , доданий 21.08.2015


Вивчення основних особливостей запального процесу. Характеристика фармакологічної дії лікарських препаратівнестероїдних протизапальних засобів. Вивчення показань та способу застосування, протипоказань, побічних дій.

Остеоартроз, ревматоїдний артрит та інші захворювання суглобів та хребта, що протікають з больовим синдромом та явищами запалення.

особливості:всі засоби цієї групи діють за подібним принципом і викликають три основні ефекти: знеболюючий, протизапальний та жарознижувальний.

Найчастіші побічні ефекти:алергічні реакції, нудота, біль у животі, ерозії та виразки слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.

Основні протипоказання:індивідуаль ня непереносимість, загострення виразкової хворобишлунка та дванадцятипалої кишки.

Важлива інформація для пацієнта:

Препарати, що мають виражену болезаспокійливу дію та значну кількість побічних ефектів (диклофенак, кеторолак, німесулід та інші), можна використовувати тільки за призначенням лікаря.

Серед нестероїдних протизапальних засобів виділяють групу про «селективних» препаратів, які рідше надають побічні ефекти із боку шлунково-кишкового тракту.

Навіть безрецептурні препарати для зняття болючих відчуттів не можна застосовувати тривало. Якщо вони потрібні часто, кілька разів на тиждень, необхідно обстеження у лікаря та лікування згідно з рекомендаціями ревматолога або невролога.

У ряді випадків при тривалому прийомі коштів цієї групи потрібно додатковий прийомінгібіторів протонної помпи, що захищають шлунок.

Пам'ятайте, самолікування небезпечне для життя, за консультацією щодо застосування будь-яких лікарських препаратів звертайтесь до лікаря.