Всмоктування лікарських речовин через біологічні мембрани. Транспорт та розподіл ліків в організмі. Зв'язування лікарських речовин білками плазми. Транспорт через гістогематичні бар'єри. Депонування ліків у тканинах. Об'єм розподіл

Більшість процесів життєдіяльності, таких як всмоктування, виділення, проведення нервового імпульсу, м'язове скорочення, синтез АТФ, підтримання сталості іонного складу та вмісту води пов'язане з перенесенням речовин через мембрани. Цей процес у біологічних системах отримав назву транспорту . Обмін речовин між клітиною та навколишнім середовищем відбувається постійно. Механізми транспорту речовин у клітину і з неї залежать від розмірів частинок, що транспортуються. Малі молекули та іони транспортуються клітиною безпосередньо через мембрану у формі пасивного та активного транспорту.

Пасивний транспорт здійснюється без витрат енергії, за градієнтом концентрації шляхом простої дифузії, фільтрації, осмосу або полегшеної дифузії.

Дифузія – проникнення речовин через мембрану по градієнту концентрації (з області, де їх концентрація вище, в область, де їх концентрація нижче); цей процес відбувається без витрат енергії внаслідок хаотичного руху молекул.Дифузний транспорт речовин (вода, іони) здійснюється за участю інтегральних білків мембрани, в яких є молекулярні пори (канали, через які проходять розчинені молекули та іони) або за участю ліпідної фази (для жиророзчинних речовин). За допомогою дифузії в клітину проникають розчинені молекули кисню та вуглекислого газу, а також отрути та лікарські препарати.

Рис. Види транспорту через мембрану.1 – проста дифузія; 2 – дифузія через мембранні канали; 3 – полегшена дифузія за допомогою білків-переносників; 4 – активний транспорт.

Полегшена дифузія. Транспорт речовин через ліпідний бішар за допомогою простої дифузії відбувається з малою швидкістю, особливо у разі заряджених частинок, і майже не контролюється. Тому в процесі еволюції для деяких речовин з'явилися специфічні мембранні канали та мембранні переносники, які сприяють підвищенню швидкості перенесення та, крім того, здійснюють селективнийтранспорт. Пасивний транспорт речовин за допомогою переносників називається полегшеною дифузією. Спеціальні білки-переносники (пермеаза) убудовані в мембрану. Пермеази вибірково зв'язуються з тим чи іншим іоном чи молекулою та переносять їх через мембрану. При цьому частинки переміщуються швидше, ніж за звичайної дифузії.

Осмос – надходження в клітини води з гіпотонічного розчину.

Фільтрування - просочування речовин пори у бік менших значень тиску.Прикладом фільтрації в організмі є перенесення води через стінки судин, видавлювання плазми крові в ниркові канальці.

Рис. Рух катіонів електрохімічним градієнтом.

Активний транспорт Якби клітинах існував лише пасивний транспорт, то концентрації, тиску та інших. величини поза і всередині клітини зрівнялися б. Тому існує інший механізм, що працює у напрямку проти електрохімічного градієнта і відбувається з витратою енергії клітиною. Перенесення молекул та іонів проти електрохімічного градієнта, що здійснюється клітиною за рахунок енергії метаболічних процесів, називається активним транспортом. Він притаманний лише біологічним мембранам. Активне перенесення речовини через мембрану відбувається за рахунок вільної енергії, що вивільняється в ході хімічних реакцій усередині клітини. Активний транспорт у організмі створює градієнти концентрацій, электректрических потенціалів, тисків, тобто. підтримує життя організмі.

Активний транспорт полягає у переміщенні речовин проти градієнта концентрації за допомогою транспортних білків (порини, АТФ-ази та ін.), що утворюють мембранні насоси, з витратою енергії АТФ (калій-натрієвий насос, регуляція концентрації у клітинах іонів кальцію та магнію, надходження моносахаридів, нуклеотидів, амінокислот). Вивчено 3 основні системи активного транспорту, які забезпечують перенесення іонів Na, K, Ca, H через мембрану.

Механізм. Іони К + і Na + нерівномірно розподілені з різних боків мембрани: концентрація Na + зовні > іонів K + , а всередині клітини K + > Na + . Ці іони дифундують через мембрану у напрямку електрохімічного градієнта, що призводить до його вирівнювання. Na-K насоси входять до складу цитоплазматичних мембран і працюють за рахунок енергії гідролізу молекул АТФ з утворенням молекул АДФ та неорганічного фосфату Ф н: АТФ = АДФ + Ф н.Насос працює оборотно: градієнти концентрацій іонів сприяють синтезу молекул АТФ з мол-л АДФ і Ф н: АДФ + Ф н = АТФ.

Na + /К + -насос є трансмембранним білок, здатний до конформаційних змін, внаслідок чого він може приєднувати як «K + », так і «Na + ». За один цикл роботи насос виводить із клітини три «Na+» і заводить два «К+» за рахунок енергії молекули АТФ. На роботу натрій-калієвого насоса витрачається майже третина всієї енергії, яка потрібна для життєдіяльності клітини.

Через мембрану можуть переноситися як окремі молекули, а й тверді тіла ( фагоцитоз), розчини ( піноцитоз). Фагоцитоз – захоплення та поглинання великих частинок(клітин, частин клітин, макромолекул) та піноцитоз – захоплення та поглинання рідкого матеріалу(Розчин, колоїдний розчин, суспензія). Піноцитозні вакуолі, що утворюються, мають розміри від 0,01 до 1-2 мкм. Потім вакуоль занурюється у цитоплазму та відшнуровується. При цьому стінка піноцитозної вакуолі повністю зберігає структуру плазматичної мембрани, що породила її.

Якщо речовина транспортується всередину клітини, такий вид транспорту називається ендоцитозом (перенесення в клітину шляхом прямого піно-або фагоцитозу), якщо назовні, то - екзоцитозом (перенесення з клітини шляхом зворотного піно- або фагоцитозу). У першому випадку на зовнішній стороні мембрани утворюється вп'ячування, яке поступово перетворюється на бульбашку. Бульбашка відривається від мембрани всередині клітини. Така бульбашка містить у собі транспортовану речовину, оточене біліпідною оболонкою (везикулою). Надалі везикула зливається з якоюсь клітинною органелою і випускає в неї свій вміст. У разі екзоцитозу процес відбувається у зворотній послідовності: везикула підходить до мембрани з внутрішньої сторони клітини, зливається з нею та викидає свій вміст у міжклітинний простір.

Піноцитоз і фагоцитоз - принципово подібні процеси, в яких можна виділити чотири фази: надходження речовин шляхом піно-або фагоцитозу, їх розщеплення під дією ферментів, що виділяються лізосомами, перенесення продуктів розщеплення в цитоплазму (внаслідок зміни проникності мембран вакуолей) та виділення назовні продуктів обміну. До фагоцитозу здатні багато найпростіших, деякі лейкоцити. Піноцитоз спостерігається в епітеліальних клітинах кишківника, в ендотелії кровоносних капілярів.

Вільна Більшість лікарських речовин у плазмі крові лише і пов'язана частково знаходиться у вільному вигляді, решта ж свя- форма ЛВ зану з білками-переносниками. Це зв'язування має оборотний характер і може бути описано схемою:

Відповідно до схеми (2.3) можна визначити ступінь зв'язування лікарського препарату як:

Чим більший ступінь зв'язування, тим менше вільного препарату знаходиться в плазмі крові і тим менший терапевтичний ефект, що викликається ним, т.к. пов'язаний з білком-переносником препарат не може взаємодіяти з ефекторними системами (зокрема, рецепторами), тобто. він виконує роль депо.
Транспорт лікарських речовин – важливий процес. Крім того, різні низькомолекулярні біологічно активні речовини поширюються в організмі, досягаючи місць своєї дії та органів виділення за допомогою кровотоку. Циркуляція речовини, що транспортується, в крові створює умови для його системної дії, причому тривалість цієї дії часто корелює з тривалістю присутності препарату в руслі крові.
Характер взаємодії ліків з транспортними системами крові визначає їх фармакологічну активність та селективне накопичення у тому чи іншому органі. Незв'язана фракція лікарського препарату надходить до еферентних органів і тканин і піддається метаболізму, тоді як пов'язана фракція лише виконує роль резерву для діючої речовини. Схема впливу білків-переносників на фармакокінетику лікарських препаратів представлена ​​на рис. 2.4.

Рис. 2.4. Вплив транспортних білків на фармакокінетику лікарських засобів

Тільки ряду ліків існують специфічні білки- переносники. Як приклади специфічних транспортних білків можна навести: тироксизв'язуючий глобулін для гормонів щитовидної залози, транскортин для кортизолу, кортикостерону та прогестерону, секс-стероїдзв'язуючий глобулін для тестостерону та естрадіолу, трансферин для заліза і т.д.
Більшість лікарських речовин немає специфічних транспортерів у плазмі крові, їх молекули транспортуються з допомогою зв'язування з неспецифічними транспортними білками плазми крові, насамперед альбуминами. Як інші неспецифічні транспортери можуть виступати клітини крові, в основному еритроцити і тромбоцити.
Сироватковий альбумін
Сироватковий альбумін має унікальну здатність пов'язувати практично всі екзогенні та ендогенні низькомолекулярні речовини, що, ймовірно, обумовлено структурними особливостями молекули. Цікаво відзначити, що комплексоутворення альбуміну з лікарськими речовинами призводить до збільшення гідрофобності останніх. Це також можна розглядати як один із факторів, що сприяють затримці (депонуванню) ЛХ в організмі*.
Неспецифічний характер зв'язування ЛВ з альбуміном не слід розуміти так, ніби комплексоутворення не залежить від структури молекули речовини, що діє. Дуже часто така залежність є; іноді введення полярних груп навіть посилює спорідненість лікарських речовин до альбуміну, а для бензодіазепінів та триптофану взаємодія із сироватковим альбуміном стереоспецифічна. Наявність полярних залишків у молекулі лікарської речовини зумовлює виражене комплексоутворення з молекулою альбуміну. У табл. 2.2 перераховані лікарські речовини, які при введенні в організм у терапевтичних дозах більш ніж на 80% зв'язуються із сироватковим альбуміном.
Сироватковий альбумін має унікальну здатність зв'язувати багато низькомолекулярних ЛВ. На альбумін виявляється щонайменше кілька ділянок зв'язування ліків (табл. 2.3). Речовини, що зв'язуються з тим самим ділянкою, можуть витісняти інші сполуки, що призводить до зміни їх концентрації в плазмі крові. Виділяють такі основні зв'язувальні ділянки сироваткового альбуміну человека4:

1. Ділянка, що зв'язує жирні кислоти (олеїнову, пальмітинову, стеаринову, лінолеїнову та інші довжиноланцюгові жирні кислоти). Ці кислоти нерозчинні у плазмі при фізіологічних значеннях рН. Зв'язування жирних кислот з альбуміном має значення не тільки для їхнього транспорту, а й для стабільності

• Як буде показано в гол. 3, з організму легше виводяться гідрофільні речовини.

альбуміну: знежирений альбумін нестійкий. На альбумін виявлено кілька ділянок, що зв'язують жирні кислоти з різним ступенем специфічності. Ймовірно, ці ділянки не можуть пов'язувати інші сполуки.

1. Білірубін-зв'язуючий ділянку. Непрямий білірубін, що утворюється при руйнуванні гемоглобіну, нерозчинний у воді. Його транспорт у крові здійснюється альбуміном, який має кілька зв'язувальних ділянок для нього з різним ступенем спорідненості. Зв'язування білірубіну з альбуміном змінює конформацію останнього, що призводить до зміни його спорідненості до інших молекул, що транспортуються. Багато лікарських речовин (варфарин, сульфаніламіди, стероїдні гормони, органічні барвники, жирні кислоти, рентгеноконтрастні засоби та ін.) можуть витісняти білірубін з його комплексу з альбуміном, що збільшує його концентрацію в плазмі крові. Підвищення концентрації непрямого білірубіну може супроводжуватися симптомами інтоксикації та надпечінкової жовтяниці.
2. Варфарин-зв'язувальна ділянка абсорбує багато ендогенних низькомолекулярних сполук і ЛВ. Зв'язуюча здатність ділянки має виражену стереоспецифічність, так, L(-)- і R(+)-фенпрокумон мають різну спорідненість до цієї ділянки. Основними ЛЗ, що зв'язуються варфарин-зв'язувальним ділянкою, є: варфарин, тестостерон, кортизол, клорфібрат, похідні гомопірімідазолу, бромсульфталеїн, білігност, трійотраст.
3. Індол-зв'язувальна ділянка утворює комплекси з триптофаном, L-тироксином, бензодіазепіновими транквілізаторами, ібупрофеном, пеніцилінами. Бензодіазепіни можуть витісняти інші ЛХ, а також триптофан з їхнього комплексу з сироватковим альбуміном, підвищуючи тим самим їхню концентрацію в плазмі крові.

Таблиця 2.2. Зв'язування деяких лікарських речовин з альбумінами3

Таблиця 2.3. Лікарські речовини, що взаємодіють з різними ділянками сироваткового альбуміну.

• Отже -

1. Найбільш часто ЛВ зв'язуються з сироватковим альбуміном, так як його вміст у крові та зв'язуюча ємність значно вищий у порівнянні з іншими транспортними білками - Р-глобулінами та кислими глікопротеїнами.
2. Виражене порушення зв'язування ЛВ спостерігається при зниженні концентрації альбумінів у крові (гіпоальбу-мінемія).

• лікарських речовин

концентрацією лікарської речовини. Оскільки транспортні системи крові мають обмежену ємність, то надмірне підвищення концентрації ЛВ призводить до зменшення ступеня зв'язування, збільшення вільної фракції та ймовірності розвитку побічних ефектів (рис. 2.5а);
концентрацією альбуміну. Чим більша концентрація альбуміну, тим більше лікарського препарату зв'язується ним (рис. 2.5б). Гіпоальбумінемія призводить до зменшення ступеня зв'язування ЛХ та підвищення ймовірності розвитку побічних ефектів, особливо тих лікарських речовин, ступінь зв'язування яких високий (дигітоксин, варфарин, фенітоїн та ін.);
наявністю інших лікарських речовин, що взаємодіють з альбумінами. p align="justify"> Особливу увагу слід приділяти ЛВ з високим ступенем зв'язування з альбумінами (див. табл. 2.2), т.к. ці препарати можуть витісняти інші із зв'язку з альбумінами, що може призводити до зміни їх ефекту 6 7, а також підвищення ймовірності розвитку небажаних реакцій;
наявністю речовин ендогенного походження, які можуть витісняти лікарські речовини із зв'язку з альбумінами. У першу чергу до таких речовин відносяться жирні кислоти та білірубін. Витіснення ЛВ із зв'язку з альбуміном призводить до підвищення концентрації його вільної фракції та, відповідно, до ймовірності розвитку побічних ефектів.

Можна розрахувати належну зміну дози лікарської речовини порівняно з вихідною для того, щоб концентрація пов'язаної фракції лікарського препарату залишилася незмінною. У графічному вигляді ці розрахунки представлені на рис. 2.6. Наведені на малюнку дані правильні, якщо припустити наявність лінійного зв'язку між дозою лікарської речовини та її концентрацією у плазмі крові.
Результати розрахунків (рис. 2.6) показують, що якщо ступінь зв'язування лікарської речовини з білками крові становить близько 99%, то при гіпоальбумінемії його дозування необхідно знижувати пропорційно до ступеня зниження концентрації білків крові. При вираженій гіпоальбумінемії ці препарати не повинні застосовуватись, т.к. у цих умовах може порушуватися лінійний зв'язок між дозою препарату та його концентрацією у плазмі крові. Крім того, навіть незначне перевищення концентрації вільної фракції лікарської речовини може спричинити розвиток побічних ефектів.

Вміст білків крові, % нормативних значень
Рис. 2.6. Орієнтовна зміна дозування лікарських речовин при гіпоальбумінемії
Цифри ліній - ступінь зв'язування (СС) лікарської речовини з білками плазми крові. Для того, щоб знайти дозу лікарської речовини, необхідно по осі Х знайти ступінь гіпоальбумінемії, підняти з цієї точки перпендикуляр до перетину з лінією, що відповідає СС шуканої лікарської речовини. Значення отриманої точки по осі Y надасть значення дози лікарської речовини, що рекомендується.

Для лікарських речовин, що мають низький ступінь зв'язування з білками крові, корекція дозування потрібна лише за вираженої гіпоальбумінемії.
Зазначимо, що кровозамінні розчини (декстрани, реополіглюкін та ін.) дозволяють відновити об'єм циркулюючої крові. Однак при цьому вони практично не мають транспортної функції.

• Отже -

1. До основних факторів, що визначають ступінь комплексоутворення ЛХ з білками плазми крові, належать: хімічна структура та концентрація ЛХ, наявність інших лікарських речовин або ендогенних сполук, які можуть конкурувати за одні місця зв'язування на альбуміні.
2. Ступінь зв'язування з білками крові змінюється при гіпоальбумінемії. Найбільше клінічне значення це може мати для ЛХ, що з білками крові більш ніж на 90%. При гіпоальбумінемії дози таких ЛХ необхідно знижувати пропорційно до ступеня зниження концентрації білків крові.

Транспорт ліківв організмі до місця застосування їх дії здійснюється рідкими тканинами організму – кров'ю та лімфою. У крові ліки можуть перебувати у вільному стані та у стані, пов'язаному з білками та форменими елементами крові. Фармакологічно активним, тобто. здатним проникати з крові в тканини-мішені та викликати ефект, є вільна фракція ліків.

Пов'язана фракція ліків є неактивним депо ліками і забезпечує більш тривале його існування в організмі.

Як правило, основні ліки зв'язуються з кислим a 1 -глікопротеїнами плазми крові, а кислі ліки транспортуються на альбумінах. Деякі лікарські засоби (гормональні, вітамінні або медіаторні речовини) можуть транспортуватися на специфічних білках переносниках (тироксин-зв'язуючий глобулін, транстеритин, секс-глобулін та ін.). Деякі ліки можуть зв'язуватися та транспортуватися на ЛПНЩ або ЛПВЩ.

Залежно від здатності зв'язуватися з білками, всі лікарські засоби можна розділити на 2 класи:

· Клас I: Лікарські засоби, які застосовуються у дозах менших, ніж кількість місць їх зв'язування на білках. Такі ліки в крові практично повністю (на 90-95%) пов'язані з білком і частка їх вільної фракції невелика;

· Клас II: Лікарські засоби, які застосовують у дозах більших, ніж кількість місць їх зв'язування на білках. Такі лікарські засоби в крові перебувають переважно у вільному стані і частка їх пов'язаної фракції не перевищує 20-30%.

Якщо пацієнту, який приймає ліки з класу I, які на 95% пов'язані з білком (наприклад, толбутамід) одночасно ввести інші ліки, вони почнуть конкурувати за місця зв'язування та витіснять частину перших ліків. Навіть якщо припустити, що частка витіснених ліків становитиме лише 10% рівень вільної фракції ліків із класу I становитиме 5+10=15%, тобто. збільшиться в 3 рази (!) і ризик розвитку токсичних ефектів у такого пацієнта буде дуже великим.

Якщо пацієнт приймає ліки з класу II, які на 30% пов'язані з білком, то при витісненні 10% за рахунок призначення інших ліків, вільна фракція складе всього 70+10=80% або зросте в 1,14 рази.

Схема 3. Зв'язування лікарського засобу I класу та II класу з альбуміном, у тому випадку, коли вони призначаються окремо та спільно. А. I клас лікарських засобів. Доза ліків менша, ніж кількість доступних місць зв'язування. Більшість молекул ліків пов'язані з альбуміном і концентрація вільної фракції лікарського засобу низька.

В. ІІ клас лікарських засобів. Доза більша за кількість доступних місць зв'язування. Більшість молекул альбуміну містять пов'язані ліки, але концентрація вільної його фракції все ще залишається значною.

С. Спільне призначення І та ІІ класу лікарських засобів. При одночасному введенні відбувається витіснення ліків І класу через зв'язок з білком і рівень його вільної фракції зростає.

Таким чином, ліки, які значною мірою пов'язані з білком мають більш тривалий ефект, але можуть викликати розвиток токсичних реакцій, якщо на тлі їх прийому пацієнту проводять призначення додаткових ліків, без корекції дози першого засобу.

Деякі ліки знаходяться у крові у зв'язаному з форменими елементами стані. Наприклад, на еритроцитах переноситься пентоксифілін, а на лейкоцитах – амінокислоти, деякі макроліди.

розподіломлікарських засобів називають процес його поширення по органах та тканинах після того, як він надійде в системний кровотік. Саме розподіл ліків забезпечує його потрапляння до клітин-мішеней. Розподіл ліків залежить від наступних факторів:

· Природи лікарської речовини – чим менші розміри молекули та ліпофільніші ліки, тим швидше та рівномірніше його розподіл.

· Розмірів органів – що більше розмір органу, то більше вписувалося лікарського засобу може надійти до нього без істотного зміни градієнта концентрацій. Наприклад, обсяг кістякових м'язів дуже великий, тому концентрація ліків у них залишається низькою навіть після того, як відбулася абсорбція значної кількості ліків. Навпаки, обсяг головного мозку обмежений і надходження до нього навіть невеликої кількості ліків супроводжується різким підвищенням його концентрації у тканині ЦНС та зникнення градієнта.

· Кровотік в органі. У тканинах, що добре перфузуються (мозок, серце, нирки) терапевтична концентрація речовини створюється значно раніше, ніж у тканинах погано перфузованих (жирова, кісткова). Якщо лікарський засіб швидко піддається руйнуванню, то в тканинах, що погано перфузуються, його концентрація може так і не підвищиться.

· Наявність гістогематичних бар'єрів (ГДБ). ГГБ називають сукупність біологічних мембран між стінкою капіляра та тканиною, яку він кровопостачає. Якщо тканина має погано виражений ГГБ, ліки легко проникає через нього. Така ситауція має місце у печінці, селезінці, червоному кістковому мозку, де є капіляри синусоїдного типу (тобто. капіляри, у стінці яких є отвори – фенестри). Навпаки, у тканині із щільними ГГБ розподіл ліків відбувається дуже погано і можливий лише для високоліпофільних сполук. Найбільш потужними ГГБ в організмі людини є:

[Гемато-енцефалічний бар'єр – бар'єр між кровоносними капілярами та тканиною мозку. Покриває всю мозкову тканину за винятком гіпофіза та дна IV шлуночка. При запаленні проникність бар'єру різко зростає.

[Гемато-офтальмічний бар'єр – бар'єр між капілярами та тканинами очного яблука;

[Гемато-тиреоїдний бар'єр – бар'єр між капілярами та фолікулами щитовидної залози;

[Гемато-плацентарний бар'єр – поділяє кровообіг матері та плода. Один із найпотужніших бар'єрів. Майже не пропускає лікарські речовини від Mr>600 І незалежно від їх ліпофільності. Проникність бар'єру підвищується з 32-35 тижнів вагітності. Це з його витонченням.

[Гемато-тестикулярний бар'єр – бар'єр, який поділяє кровоносні судини та тканини яєчок.

· Зв'язування ліків з білками плазми. Чим більше пов'язана фракція ліків, тим гірше його розподіл у тканині. Це з тим, що залишати капіляр можуть лише вільні молекули.

· Депонування ліків у тканинах. Зв'язування ліків з білками тканин сприяє його накопиченню у яких, т.к. знижується концентрація вільних ліків у периваскулярному просторі та постійно підтримується високий градієнт концентрацій між кров'ю та тканинами.

Кількісною характеристикою розподілу ліків є обсяг розподілу (V d), що здається. Здається обсяг розподілу – це гіпотетичний обсяг рідини, в якому може розподілитися вся введена доза ліків, щоб утворилася концентрація, що дорівнює концентрації в плазмі крові. Т.о. V d дорівнює відношенню введеної дози (загальної кількості ліків в організмі) до його концентрації в плазмі крові:

.

Розглянемо дві гіпотетичні ситуації (див. схему 4). Деяка речовина практично не пов'язується з макромолекулами (жирні звивисті лінії на схемі) як у судинному, так і у позасудинному компартментах гіпотетичного організму. Тому речовина А вільно дифундує між цими двома компартментами. При введенні 20 ОД речовини в організм стан стійкої рівноваги виникає при концентрації в крові речовини А в 2 ОД/л та обсяг розподілу, відповідно, дорівнює 10 л. Речовина, навпаки, міцно зв'язується з білками крові, дифузія речовини істотно обмежена. При встановленні рівноваги, тільки 2 ОД від загальної кількості речовини дифундують в екстраваскулярний об'єм, а решта 18 ОД залишаються в крові і об'єм розподілу становить 1,1 л. У кожному випадку загальна кількість ліків в організмі однакова (20 ОД), але розраховані обсяги розподілу, як це легко бачити, дуже різні.

Схема 4. Вплив зв'язування речовин тканинами обсяг їх розподілу.Пояснення у тексті.

Таким чином, чим більший обсяг розподілу, тим більша частина ліків розподіляється в тканині. Людина масою 70 кг обсяги рідких середовищ становлять загалом 42 л (див. схему 5). Тоді, якщо:

[V d =3-4 л, всі ліки розподілено в крові;

[V d<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[ V d =14-48 л, всі ліки приблизно рівномірно розподілено в організмі;

[ V d >48 л, всі ліки перебуває переважно у позаклітинному просторі.

Схема 5. Відносна величина різних обсягів рідких середовищ організму, де відбувається розподіл лікарських засобів у людини вагою 70 кг.

Здається обсяг розподілу часто застосовують при плануванні режиму дозування для розрахунку навантажувальних доз ( D н) та їх корекції. Навантажувальною називають дозу ліків, яка дозволяє повністю наситити організм лікарським засобом та забезпечити в крові його терапевтичну концентрацію:

ЕЛІМІНАЦІЯ ЛІКІВ

Елімінацією ліків ( лат. elimino– виносити за поріг) – називають сукупність процесів метаболізму та виведення, які сприяють видаленню активної форми ліків з організму та зниженню його концентрації в плазмі крові. Елімінація включає 2 процеси: біотрансформацію (метаболізм) і екскрецію ліків. Основними органами елімінації є печінка та нирки. У печінці елімінація протікає шляхом біотрансформації, а нирках – шляхом екскреції.

Загальна фармакологія Фармакокінетика. Шляхи та способи введення лікарських речовин в організм.

Предмет та завдання клінічної фармакології.

Клінічна фармакологія (КФ)– наука, що вивчає принципи та методи ефективної та безпечної фармакотерапії, способи визначення клінічної цінності та оптимального застосування лікарських засобів (ЛЗ).

Предметом клінічної фармакологіїє ліки за умов клінічної практики.

Фармакокінетика– зміни концентрації лікарських речовин у середовищах організму здорової та хворої людини, а також механізми, за допомогою яких здійснюються ці зміни.

Фармакокінетика - всмоктування, розподіл, депонування, перетворення

та виведення лікарських речовин.

Всі шляхи введення лікарських засобів в організм можна поділити на ентеральні та парентеральні. Ентеральні шляхи введення ( enteros– кишечник) забезпечують введення лікарського засобу в організм через слизові оболонки шлунково-кишкового тракту. До ентеральних шляхів введення відносять:

· Оральне введення (всередину, per os)- Введення ліків в організм шляхом проковтування. При цьому ліки потрапляють спочатку в шлунок та кишечник, де протягом 30-40 хв відбувається його всмоктування у систему ворітної вени. Далі зі струмом крові ліки надходять у печінку, потім у нижню порожню вену, праві відділи серця і, нарешті, мале коло кровообігу. Цим шляхом найчастіше вводять тверді та рідкі лікарські форми (таблетки, драже, капсули, розчини, пастилки та ін.).

· Ректальний шлях (per rectum)- Введення ліків через анальний отвір в ампулу прямої кишки. Цим шляхом вводять м'які лікарські форми (супозиторії, мазі) або розчини (за допомогою мікроклізми). Всмоктування речовини здійснюється у систему гемороїдальних вен. Ректальний шлях вступу часто застосовується у дітей перших трьох років життя.

· Сублінгвальне (під язик) і суббукальне (в порожнину між яснами та щокою) введення.У такий спосіб вводять тверді лікарські форми (таблетки, порошки), деякі з рідких форм (розчини) та аерозолі. При цих способах введення лікарський засіб всмоктується у вени слизової оболонки ротової порожнини і далі послідовно надходить у верхню порожню вену, праві відділи серця та мале коло кровообігу. Після цього ліки доставляють у ліві відділи серця і з артеріальною кров'ю надходить до органів мішеней.

Парентеральне введення - шлях введення лікарського засобу, при якому воно надходить в організм, минаючи слизові оболонки шлунково-кишкового тракту.

· Ін'єкційне введення.При цьому шляхи введення ліки відразу потрапляють у системний кровотік, минаючи притоки ворітної вени та печінку. До ін'єкційного введення відносять усі способи, за яких ушкоджується цілісність покривних тканин. Вони здійснюються за допомогою шприца та голки.

· Внутрішньовенне введення.При цьому способі введення голка шприца проколює шкіру, гіподерму, стінку вени та ліки безпосередньо вводять у системний кровотік (нижню або верхню порожнисті вени). Ліки можуть вводитися струминно повільно або швидко (болюсом), а також крапельним способом.

· Внутрішньом'язове введення.Даним шляхом вводять усі види рідких лікарських форм та розчини порошків. Голкою шприца проколюють шкіру, гіподерму, фасцію м'яза і потім її товщу, куди і впорскують ліки. Ефект розвивається через 10-15 хв. Об'єм розчину, що вводиться, не повинен перевищувати 10 мл. При внутрішньом'язовому введенні ліки всмоктуються менш повно порівняно з внутрішньовенним введенням, але краще, ніж при пероральному застосуванні.

Інгаляційне введення- Введення лікарської речовини шляхом вдихання її пар або дрібних частинок.

Трансдермальне введення– аплікація на шкіру лікарської речовини для забезпечення її системної дії.

Місцеве нанесення. Включає аплікацію ліків на шкіру, слизові оболонки очей (кон'юнктиву), носа, гортані.

Механізми всмоктування лікарських речовин.

Всмоктування- Це процес надходження ЛЗ з місця введення в кров. Всмоктування лікарської речовини залежить від шляху введення його в організм, лікарської форми, фізико-хімічних властивостей (розчинності в ліпідах або гідрофільності речовини), а також від інтенсивності кровотоку на місці введення.

ЛЗ, прийняті перорально, піддаються всмоктування, проходячи через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, що визначається їх розчинністю в ліпідах та ступенем іонізації. Розрізняють 4 основні механізми всмоктування: дифузія, фільтрація, активний транспорт, піноцитоз.

Пасивна дифузія здійснюється через клітинну мембрану. Всмоктування відбувається до тих пір, поки концентрація лікарської речовини з обох боків біомембрани не зрівняється. Подібним чином всмоктуються ліпофільні речовини (наприклад, барбітурати, бензодіазепіни, метопролол та ін.), причому чим вище їхня ліпофільність, тим активніше їх проникнення через клітинну мембрану. Пасивна дифузія речовин іде без витрати енергії за градієнтом концентрації.

Спрощена дифузія – це транспорт лікарських речовин через біологічні мембрани за участю молекул специфічних переносників. При цьому перенесення ліків здійснюється також за градієнтом концентрації, але швидкість перенесення при цьому значно вища. Наприклад, таким чином всмоктується ціанокобаламін. У його дифузії бере участь специфічний білок – гастромукопротеид (внутрішній чинник Кастла), що утворюється в шлунку. Якщо продукція цієї сполуки порушена, то знижується всмоктування ціанокобаламіну і, як наслідок, розвивається перніціозна анемія.

Фільтрація здійснюється через пори клітинних мембран. Цей механізм пасивного всмоктування йде без витрати енергії та здійснюється за градієнтом концентрації. Характерний для гідрофільних речовин (наприклад, атенолол, лізиноприл та ін), а також іонізованих сполук.

Активний транспорт здійснюється за участю специфічних транспортних систем клітинних мембран. На відміну від пасивної дифузії та фільтрації, активний транспорт процес енерговитратний і здатний здійснюватися проти градієнта концентрації. У цьому випадку кілька речовин можуть конкурувати за той самий транспортний механізм. Способи активного транспорту мають високу специфічність, оскільки сформувалися в процесі тривалої еволюції організму для забезпечення його фізіологічних потреб. Саме ці механізми є основними для здійснення доставки клітини поживних речовин і виведення продуктів обміну.

Піноцитоз (корпускулярна абсорбція або пенсорбція) є також різновидом всмоктування з витратою енергії, здійснення якого можливе проти градієнта концентрації. При цьому відбувається захоплення лікарської речовини та інвагінація клітинної мембрани з утворенням вакуолі, яка прямує до протилежної сторони клітини, де відбувається екзоцитоз із вивільненням лікарської сполуки.

Подробиці

Загальна фармакологія Фармакокінетика

Фармакокінетика- Розділ фармакології, присвячений вивченню кінетичних закономірностей розподілу лікарських речовин. Вивчає вивільнення лікарських речовин, всмоктування, розподіл, депонування, перетворення та виділення лікарських речовин.

Шляхи введення лікарських засобів

Від шляху введення залежить швидкість розвитку ефекту, його вираженість і тривалість. В окремих випадках шлях запровадження визначає характер дії речовин.

Розрізняють:

1) ентеральні шляхи введення (через травний тракт)

При цих шляхах введення речовини добре всмоктуються переважно шляхом пасивної дифузії через мембрану. Тому добре всмоктуються ліпофільні неполярні сполуки і погано гідрофільні полярні.

Під мову (сублінгвально)

Всмоктування відбувається дуже швидко, речовини потрапляють у кров, минаючи печінку. Однак, поверхня, що всмоктує, невелика, і таким шляхом можна вводити тільки високоактивні речовини, що призначаються в малих дозах.

Приклад: таблетки нітрогліцерину, що містять 0,0005 г нітрогліцерину. Дія настає через 1-2 хв.

Через рот (per os)

Лікарські речовини просто ковтають. Всмоктування відбувається частково зі шлунка, але здебільшого – з тонкого кишечника (цьому сприяють значна всмоктувальна поверхня кишечника та її інтенсивне кровопостачання). Основним механізмом всмоктування у кишечнику є пасивна дифузія. Всмоктування тонкої кишки відбувається відносно повільно. Воно залежить від моторики кишечника, рН середовища, кількості та якості вмісту кишечника.

З тонкого кишечника речовина через систему ворітної вени печінки потрапляє до печінки і тільки потім – до загального кровообігу.

Абсорбція речовин регулюється також спеціальним мембранним транспортером – Р-глікопротеїном. Він сприяє виведенню речовин у просвіт кишечника та перешкоджає їх абсорбції. Відомі інгібітори цієї речовини – циклоспорин А, хінідин, верапаміл, ітракназол тощо.

Слід пам'ятати, що деякі лікарські речовини недоцільно призначати внутрішньо, оскільки вони руйнуються в шлунково-кишковому тракті під дією шлункового соку та ферментів. У такому випадку (або якщо препарат має подразнюючу дію на слизову оболонку шлунка), його призначають у капсулах або драже, які розчиняються тільки в тонкому кишечнику.

Ректально (per rectum)

Значна частина речовини (близько 50%) надходить у кровотік, минаючи печінку. Крім того, при цьому шляхи введення речовина не піддається впливу ферментів ШКТ. Всмоктування відбувається шляхом простої дифузії. Ректально речовини призначають як супозиторіїв чи клізм.

Лікарські речовини, що мають структуру білків, жирів та полісахаридів, у товстій кишці не всмоктуються.

Також застосовують подібний шлях запровадження і місцевого впливу.

2) парентеральні шляхи введення

Введення речовин, минаючи травний тракт.

Підшкірний

Речовини можуть всмоктуватись шляхом пасивної дифузії та фільтрації через міжклітинні проміжки. Таким орбазом, під шкіру можна вводити і неполярні ліпофільні, і гідрофільні полярні речовини.

Зазвичай підшкірно розчини вводять лікарських речовин. Іноді – масляні розчини чи суспензії.

Внутрішньом'язове

Речовини всмоктуються так само, як і при підшкірному введенні, але швидше, оскільки васкуляризація скелетних м'язів більш виражена в порівнянні з підшкірно-жировою клітковиною.

У м'язи не можна вводити гіпертонічні розчини, які подразнюють речовини.

У той же час в м'язи вводять масляні розчини, суспензії, для того, щоб створити депо препарату, при якому лікарська речовина може довго всмоктуватися в кров.

внутрішньовенно

Лікарська речовина відразу потрапляє у кров, тому її дія розвивається дуже швидко – за 1-2 хвилини. Щоб не створювати занадто високу концентрацію речовини в крові, її зазвичай розводять в 10-20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду і вводять повільно, протягом декількох хвилин.

У вену не можна вводити масляні розчини, зважи через небезпеку закупорки судин!

Внутрішньоартеріально

Дозволяє створити в ділянці, що кровопостачається даною артерією, високу концентрацію речовини. Таким шляхом іноді вводять протипухлинні препарати. Для зменшення загальнотоксичної дії може бути штучно утруднений відтік крові шляхом накладання джгута.

Інтрастернальний

Зазвичай використовують за технічної неможливості внутрішньовенного введення. Ліки вводять у губчасту речовину грудини. Метод використовується для дітей та людей похилого віку.

Внутрішньочеревний

Рідко використовують, як правило, на операціях. Дія настає дуже швидко, оскільки більшість ліків добре всмоктується через листки очеревини.

Інгаляційно

Введення лікарських засобів шляхом вдихання. Так вводять газоподібні речовини, пари летких рідин, аерозолі.

Легкі добре кровопостачаються, тому всмоктування відбувається дуже швидко.

Трансдермально

За потреби тривалої дії високоліпофільних лікарських речовин, які легко проникають через неушкоджену шкіру.

Інтраназально

Для введення в порожнину носа у вигляді крапель або спрею з розрахунку на місцеву або резорбтивну дію.

Проникнення лікарських речовин через мембрану. Ліпофільні неполярні речовини. Гідрофільні полярні речовини.

Основні способи проникнення пасивна дифузія, активний транспорт, полегшена дифузія, піноцитоз.

Плазматична мембрана складається в основному з ліпідів, а це означає, що проникати шляхом пасивної дифузії через мембрану можуть лише неполярні ліпофільні речовини. Навпаки, гідрофільні полярні речовини (ГПЗ) таким шляхом через мембрану практично не проникають.

Багато лікарських речовин є слабкими електролітами. У розчині частина таких речовин перебуває у неіонізованій формі, тобто. у неполярній, а частина – у вигляді іонів, що несуть електричні заряди.

Шляхом пасивної дифузії через мембрану проникає неіонізована частина слабкого електроліту

Для оцінки іонізації використовують величину pK a – негативний логарифм константи іонізації. Чисельно pK a дорівнює pH, у якому іонізована половина молекул сполуки.

Для визначення ступеня іонізації використовують формулу Хендерсона-Хасельбаха:

pH = pKa+-для основ

Іонізація основ відбувається шляхом їх протонування

Ступінь іонізації визначається так

pH = pK а +-для кислот

Іонізація кислот відбувається шляхом їхнього протонування.

НА = Н + + А -

Для ацетилсаліцилової кислоти рКа = 3.5. При рН = 4.5:

Отже, при рН = 4.5, ацетилсаліцилова кислота буде майже повністю дисоційована.

Механізми всмоктування речовин

Лікарські речовини можуть проникати в клітину шляхом:

Пасивної дифузії

У мембрані є аквапорини, якими надходить вода в клітину і можуть проходити шляхом пасивної дифузії по градієнту концентрації розчинені у воді гідрофільні полярні речовини з дуже малими розмірами молекул (ці аквапорини дуже вузькі). Однак такий тип надходження лікарських речовин в клітині дуже рідкісний, так як розмір більшості молекул лікарських речовин перевищує розмір діаметр аквапоринів.

Також шляхом простої дифузії проникають неполярні ліпофільні речовини.

Активного транспорту

Транспорт лікарської гідрофільної полярної речовини через мембрану проти концентрації градієнта за допомогою спеціального переносника. Такий транспорт вибірковий, насичуємо та потребує витрат енергії.

Лікарська речовина, що має афінітет до транспортного білка, з'єднується з місцями зв'язування цього переносника з одного боку мембрани, потім відбувається конформаційна зміна переносника, і, нарешті, вивільняється речовина з іншого боку мембрани.

Полегшеної дифузії

Транспорт гідрофільної полярної речовини через мембрану спеціальною транспортною системою за градієнтом концентрації, без витрат енергії.

Піноцитоз

Вп'ячування клітинної мембрани, навколишні молекули речовини та утворюють везикули, які проходять через цитоплазму клітини та вивільняють речовину з іншого боку клітини.

Фільтрації

Через пори мембран.

Також має значення фільтрація лікарських речовин через міжклітинні проміжки.

Фільтрація ГПВ через міжклітинні проміжки має важливе значення при всмоктуванні, розподілі та виведенні та залежить від:

а) величини міжклітинних проміжків

б) величини молекул речовин

1) через проміжки між клітинами ендотелію в капілярах ниркових клубочків шляхом фільтрації легко проходять більшість лікарських речовин, що у плазмі крові, якщо вони пов'язані з білками плазми.

2) у капілярах та венулях підшкірно-жирової клітковини, скелетних м'язів проміжки між клітинами ендотелію достатні для проходження більшості лікарських речовин. Тому при введенні під шкіру або в м'язи добре всмоктуються і проникають у кров і неполярні ліпофільні речовини (шляхом пасивної дифузії в ліпідній фазі), і гідрофільні полярні (шляхом фільтрації та пасивної дифузії у водній фазі через проміжки між клітинами ендотелію).

3) при введенні ГПВ у кров речовини швидко проникають у більшість тканин через проміжки між ендотеліоцитами капілярів. Винятки речовини, для яких існують системи активного транспорту (протипаркінсонічний препарат левадопа) та тканини, відокремлені від крові гістогематичними бар'єрами. Гідрофільні полярні речовини можуть проникнути через такі бар'єри тільки в деяких місцях, в яких бар'єр мало виражений (у area postrema довгастого мозку проникають ГПВ у тригер-зону блювотного центру).

Ліпофільні неполярні речовини легко проникають у центральну нервову систему через гемато-енцефалічний бар'єр шляхом пасивної дифузії.

4) В епітелії ШКТ міжклітинні проміжки малі, тому ГПВ досить погано всмоктуються у ньому. Так, гідрофільна полярна речовина неостигмін під шкіру призначають у дозі 0,0005 г, а для отримання подібного ефекту при призначенні внутрішньо потрібна доза 0,015 г.

Ліпофільні неполярні речовини легко всмоктуються з шлунково-кишкового тракту шляхом пасивної дифузії.

Біодоступність. Пресистемна елімінація.

У зв'язку з тим, що системна дія речовини розвивається тільки при попаданні її в кровотік, звідки вона надходить у тканини, запропоновано термін «біодоступність».

У печінці багато речовин піддаються біотрансформації. Частково речовина може виділятися в кишечник із жовчю. Саме тому в кров може потрапити лише частина речовини, що вводиться, решта піддається елімінації при першому проходженні через печінку.

Елімінація- біотрансформація + екскреція

Крім того, ліки можуть не повністю всмоктуватися в кишечнику, метаболізму в стінці кишечника, частково виводитися з нього. Все це разом з елімінацією при першому проходженні через печінку називають пресистемною елімінацією.

Біодоступність– кількість незміненої речовини, що потрапила у загальний кровотік, у відсотковому відношенні до введеної кількості.

Як правило, у довідниках зазначено значення біодоступності при їхньому призначенні всередину. Наприклад, біодоступність пропранололу – 30%. Це означає, що при внутрішньовенному введенні в дозі 0.01 (10 мг) тільки 0,003 (3 мг) незміненого пропранололу потрапляє в кров.

Для визначення біодоступності ліки вводять у вену (при внутрішньовенному способі введення біодоступність речовини становить 100%). Через певні інтервали часу визначаються концентрації речовини у плазмі крові, потім будують криву зміни концентрації речовини у часі. Потім ту ж дозу речовини призначають внутрішньо, визначають концентрацію речовини в крові і будують криву. Вимірюють площі під кривими – AUC. Біодоступність – F – визначають як відношення AUC при призначенні внутрішньо до AUC при внутрішньовенному введенні та позначають у відсотках.

Біоеквівалентність

При однаковій біодоступності двох речовин швидкість їх надходження до загального кровообігу може бути різною! Відповідно різними будуть:

Час досягнення пікової концентрації

Максимальна концентрація у плазмі крові

Розмір фармакологічного ефекту

Саме тому вводять поняття біоеквівалентність.

Біоеквівалентність - означає подібні біодоступність, пік дії, характер та величину фармакологічного ефекту.

Розподіл лікарських речовин.

При попаданні в кровотік ліпофільні речовини зазвичай розподіляються в організмі відносно рівномірно, а гідрофільні полярні - нерівномірно.

Істотний вплив на характер розподілу речовин мають біологічні бар'єри, які зустрічаються у них на шляху: стінки капілярів, клітинні та плазматичні мембрани, гемато-енцефалічний та плацентарний бар'єри (доречно переглянути розділ «Фільтрафія через міжклітинні проміжки»).

Ендотелій капілярів мозку не має часу, там практично відсутній піноцитоз. Також роль відіграють астроглії, які підвищують бар'єрну силу.

Гематоофтальмічний бар'єр

Перешкоджає проникненню гідрофільних полярних речовин із крові у тканину ока.

Плацентарний

Перешкоджає проникненню гідрофільних полярних речовин із організму матері в організм плода.

Для характеристики розподілу лікарської речовини в системі однокамерної фармакокінетичної моделі (організм умовно представляється як єдиний простір, заповнений рідиною. При введенні лікарська речовина миттєво і рівномірно розподіляється) використовують такий показник як обсяг розподілу, що здається, - V d

Здається обсяг розподілувідбиває приблизний обсяг рідини, у якому розподіляється речовина.

Якщо для лікарської речовини V d = 3 л (об'єм плазми крові), це означає, що речовина знаходиться в плазмі крові, не проникає у формові елементи крові і не виходить за межі кровоносного русла. Можливо, ця високомолекулярна речовина (V d для гепарину = 4 л).

V d = 15 л означає, що речовина знаходиться в плазмі крові (3 л), міжклітинної рідини (12 л) і не проникає в клітини тканин. Ймовірно, це гідрофільна полярна речовина.

V d = 400 – 600 – 1000л означає, що щество депоноване в периферичних тканинах та її концентрація у крові низька. Наприклад, для іміпраміну – трициклічний антидепресант – V d = 23л/кг, тобто приблизно 1600 л. Це означає, що концентрація іміпраміну в крові дуже низька і при отруєнні іміпраміном гемодіаліз є неефективним.

Депонування

При розподілі лікарської речовини в організмі частина може затримуватись (депонуватись) у різних тканинах. З депо речовина вивільняється в кров і має фармакологічну дію.

1) Ліпофільні речовини можуть депонуватися у жировій тканині. Засіб для наркозу тіопентал-натрій викликає наркоз тривалістю 15-20 хвилин, тому що 90% тіопенталу-натрію депонується у жировій тканині. Після припинення наркозу настає післянаркозний сон 2-3 години у зв'язку з вивільненням тіопенталу-натрію.

2) Тетрацикліни на тривалий час депонуються у кістковій тканині. Тому не призначають дітям до 8 років, оскільки можуть порушити розвиток кісток.

3) Депонування, пов'язане із плазмою крові. У поєднанні з білками плазми речовини не виявляють фармакологічної активності.

Біотрансформація

У незмінному вигляді виділяться лише високогідрофільні іонізовані сполуки, засоби інгаляційного наркозу.

Біотрансформація більшості речовин відбувається у печінці, де зазвичай створюються високі концентрації речовин. Крім того, може відбуватися біотрансформація у легенях, нирках, стінці кишечника, шкірі тощо.

Розрізняють два основні видибіотрансформації:

1) метаболічна трансформація

Перетворення речовин за рахунок окислення, відновлення та гідролізу. Окислення відбувається, в основному, за рахунок мікросомальних оксидаз змішаної дії за участю НАДФ, кисню та цитохрому Р-450. Відновлення відбувається під впливом системи нітро- та азоредуктаз тощо. Гідролізують, як правило, естерзи, карбоксилестерази, амідази, фосфатази і т.д.

Метаболіти, як правило, менш активні, ніж вихідні речовини, але іноді активніші за них. Наприклад: еналаприл метаболізується в енаприлат, який має виражену гіпотензивну дію. Однак, він погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту, тому намагаються вводити внутрішньовенно.

Метаболіти можуть бути токсичнішими за вихідні речовини. Метаболіт парацетамолу - N-ацетил-пара-бензохінонімін при передозуванні викликає некроз печінки.

2) кон'югація

Біосинтетичний процес, що супроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів низки хімічних угруповань або молекул ендогенних сполук.

Процеси йдуть або один за одним або протікають окремо!

Розрізняють також:

-специфічну біотрансформацію

Окремий фермент впливає одне чи кілька сполук, виявляючи у своїй високу субстратную активність. Приклад: метиловий спирт окислюється алкогольдегідрогеназою з утворенням формальдегідом та мурашиної кислоти. Етиловий спирт також окислюється аклогольдегідрогеназою, але афінітет етанолу до ферменту значно вищий, ніж у метанолу. Тому етанол може уповільнювати біотрансформацію метанолу та зменшувати його токсичність.

-неспецифічну біотрансформацію

Під впливом мікросомальних ферментів печінки (переважно оксидази змішаних функцій), локалізованих у гладкоповерхневих ділянках ендоплазматичного ретикулуму клітин печінки.

В результаті біотрансформації ліпофільні незаряджені речовини зазвичай перетворюються на гідрофільні заряджені, тому легко виводяться з організму.

Виведення (екскреція)

Лікарські речовини, метаболіти та кон'югати, в основному виводяться із сечею та жовчю.

-З сечею

У нирках низькомолекулярні сполуки, розчинені у плазмі (не пов'язані з білками), фільтруються через мембрани капілярів клубочків та капсул.

Також активну роль грає активна секреція речовин у проксимальному канальці за участю транспортних систем. Цим шляхом виділяються органічні кислоти, саліцилати, пеніциліни.

Речовини можуть сповільнювати виведення один одного.

Ліпофільні незаряджені речовини піддаються реабсорбції шляхом пасивної дифузії. Гідрофільні полярні не реабсорбуються та виводяться із сечею.

Велике значення має рН. Для прискореного виведення кислих сполук реакцію сечі варто змінювати в лужний бік, а для виведення основ – у кислу.

- з жовчю

Так виводяться тетрацикліни, пеніциліни, колхіцин та ін. Ці препарати значно виділяються з жовчю, потім частково виводяться з екскрементами, або реабсорбуються ( кишково-печінкова рециркуляція).

- із секретами різних залоз

Особливу увагу варто звернути на те, що в період лактації молочними залозами виділяються багато речовин, які отримує мати, що годує.

Елімінація

Біотрансформація + екскреція

Для кількісної характеристики процесу використовують ряд параметрів: константа швидкості елімінації (К elim), період напівелімінації (t 1/2), загальний кліренс (Cl T).

Константа швидкості елімінації - До elim- Відбиває швидкість видалення речовини з організму.

Період напівелімінації – t 1/2– відображає час, необхідний зниження концентрації речовини у плазмі на 50%

Приклад: у вену введено речовину А дозі 10 мг. Константа швидкості елімінації = 0,1/год. За годину в плазмі залишиться 9 мг, за дві години – 8,1 мг.

Кліренс - Cl T- Кількість плазми крові, що очищається від речовини в одиницю часу.

Розрізняють нирковий, печінковий та загальний кліренс.

При постійній концентрації речовини в плазмі крові нирковий кліренс – Cl r визначається так:

Cl = (V u х C u)/ C p [мл/хв]

Де Cu і C p - концентрація речовини в сечі та плазмі крові, відповідно.

Vu - швидкість сечовиділення.

Загальний кліренс Cl T визначається за формулою: Cl T = V d х K el

Загальний кліренс показує яка частина обсягу розподілу звільняється від речовини в одиницю часу.