TPA (тканинний активатор плазміногену, фактор III, тромбопластин, ТАП). Тканинні активатори плазміногену Протипоказання до проведення тромболізису

Активатори плазміногену (АП) – високоспецифічні серинові протеази регуляторного типу. Відомо багато АП, виділених із крові та інших біологічних рідин та тканин людини. Вони поділяються на фізіологічні активатори, які залежно від джерела одержання можуть бути тканинними (органними), судинними (тканинний активатор плазміногену), плазмовими, кров'яними, сечовими (урокіназа) тощо. і що виділяються з мікроорганізмів (стрептокіназу). Майже всі АП утворюються у вигляді проферментів (проактиваторів плазміногену).

Активування плазміногену може бути:

зовнішнім – під впливом активаторів тканин, крові, судинної стінки, які вивільняються у кров під впливом різних чинників;

внутрішнім – за участю білків плазми – фактора Хагемана, прекаллікреїну, високомолекулярного кініногену;

екзогенним – після введення в організм активаторів плазміногену (стрептокіназу та створені на її основі препарати, урокіназа, комплекс стрептокіназу – ліз-плазміноген; тканинний активатор плазміногену, що отримується методом генної інженерії, та інші препарати) з терапевтичною метою.

Внутрішній шлях активації фібринолізу(Хагеманзавісімий фібриноліз) ініціюється фактором Хагемана (фактор ХП) плазми крові. Після фіксації фактора XII та комплексу високомолекулярний кініноген-прекалікреїн на чужорідній або зміненій поверхні (колаген або ін.), шляхом обмеженого протеолізу відбувається утворення активного калікреїну, який каталізує перетворення фактора XII на його активну форму – фактор XIIa. Останній сприяє перетворенню плазміногену на плазмін. Вільний калікреїн є прямим активатором плазміногену.

Хагеманзалежний фібриноліз активується одночасно з включенням каскаду реакцій утворення протромбінази за внутрішнім механізмом та його основне призначення – очищення судинного русла від фібринових згустків, що утворюються у процесі внутрішньосудинного згортання крові. У активуванні Хагеманзалежного фібринолізу можуть брати участь АПГ, які містяться у формених елементах крові.

Зовнішній шлях активації плазміногену– провідний шлях при пошкодженні тканин, що стимулюється різними тканинними активаторами плазміногену. Найважливіший із них – тканинний активатор плазміногену (тАП) , який синтезується ендотеліальними клітинами кровоносних судин і в разі потреби витрачається на активацію фібринолізу (рис.13.15).

Рис.13.15.Схема будови ТАП

Його мовляв. маса 70 кДа, має один домен, структурно подібний до ЕФР, 2 крингла і пальцеподібний домен, що нагадує структуру плазміну. Секреція ТАП ендотеліоцитами відбувається не тільки при тромбозі судин, а й при стисканні манжеткою, при фізичних навантаженнях, під впливом вазоактивних речовин (адреналіну, норадреналіну) та деяких лікарських препаратів. Цей активатор та його інгібітори забезпечують постійно діючу регуляцію фібринолітичної активності. Перед тАП припадає 85 % зовнішньої фібринолітичної активності крові.

За структурою та механізмом дії до ТАП близькі інші активатори фібринолізу, що містяться в різних тканинах, які надходять у кров при пошкодженні тканин (травми, деструкція тканин, акушерська патологія та ін.). Особливе місце серед тканинних (органних) факторів фібринолізу займає продукована нирковою тканиною та епітелієм сечовивідних шляхів. урокіназа,більшість якої виділяється із сечею. Урокіназа забезпечує близько 10-15% зовнішньої фібринолітичної активності крові. Вона здатна проникати всередину тромбу і там каталізувати перетворення плазміногену на плазмін, руйнуючи таким чином тромб не тільки зовні, а й зсередини.

Кров'яні активатори плазміногенумістяться в клітинах крові (еритроцитах, тромбоцитах та лейкоцитах) і вивільняються при їх активації та руйнуванні, а також при тромбоутворенні, особливо індукованому ендотоксином.

З екзогенних активаторів найбільше вивчено стрептокіназа –неферментний білок (мол. маса 47 кДа), що продукується β-гемолітичним стрептококом і у звичайних умовах відсутній у крові. Стрептокіназа, як і деказу, целіазу, авелізин та інші, не мають самостійної ферментативної активності по відношенню до плазміну, але, з'єднуючись з плазміногеном, вони утворюють комплекс, що ініціює перетворення плазміногену на плазмін. Таким чином, стрептокіназа активує плазміноген, пов'язаний з фібриновим згустком, так само, як і плазміноген у розчинній фазі, що супроводжується утворенням вільного плазміну. При стрептококовій інфекції можливе утворення стрептоконази у великій кількості, що може призводити до посиленого фібринолізу (фібриногенолізу) та розвитку геморагічного діатезу. Перетворення плазміногену на плазмін, так само, як і сам процес лізису фібринових згустків, відбувається на поверхні даних згустків. Згустки фібрину вибірково адсорбують та утримують плазміноген. Багаті лізинами ділянки (ЛП), розташовані в центральній частині молекули фібрин(оген)а, зв'язуються з доменами-кринглами плазміногену, при цьому одна молекула плазміногену зв'язується з декількома молекулами фібрин(оген)а., що дозволяє молекулі плазміну діяти на нові інтактні молекули фібрину, залишаючись пов'язаною з субстратом і уникаючи при цьому переходу в розчин та інактивацію при контакті з a2-антиплазміном. Разом з плазміногеном потік фібрину специфічно пов'язує активатори плазміногену. Тканинні активатори плазміногену мають низьку каталітичну активність без фібрину і активуються при зв'язуванні з ним. Активатори тканинного типу, за винятком урокінази, мають більш високу спорідненість до фібрину порівняно з фібриногеном, що пояснює переважний фібриноліз і дуже слабко фібриногеноліз. Одночасна присутність плазміногену та його активаторів на поверхні фібрину забезпечує природне формування плазміну, і фібрин розщеплюється на розчинні фрагменти, що отримали назву продукти деградації фібрину(ПДФ).

Різні ПДФ виявляють антикоагулянтні, антиполімеризаційні, антиагрегаційні та інші властивості. Визначення ранніх та пізніх ПДФ проводять для ранньої діагностики змін фібринолітичної активності, стадій ДВС-синдромів, диференціації первинного та вторинного фібринолізу. Ні плазмін, ні активатор плазміногену не зв'язуються з ПДФ і в міру розчинення згустку виходять у плазму, де інактивуються природними інгібіторами.

Активатор плазміногену тканинного типу (t-PA) є сериновою протеазою. Він високоспецифічний; його єдиним доведеним субстратом є плазміноген. Мабуть, t-PA-основний фізіологічний активатор фібринолізу в просвіті судини. Основним місцем синтезу t-PA є ендотелій. Крім ендотелію, t-PA синтезується в багатьох інших клітинах: моноцитах, мегакаріоцитах, мезотеліальних клітинах, м'язових клітинах судин, фібробластах серця та ін. Велика частина плазмового t-PA пов'язана з його основним інгібітором PAI-1. Як зв'язаний, так і вільний активатор швидко видаляються із струму крові клітинами печінки.

Крім активації фібринолізу, t-PA бере участь у протизапальних реакціях, стимуляції проліферації ендотелію. Існують дані, що t-PA може активувати ф.VII.

Функція t-PA пов'язані з наявністю низки рецепторів. Рецептори t-PAділяться на 2 великі групи - активуючі та видаляючі.

Активуючі t-PA-рецептори розміщуються на клітинних поверхнях і посилюють активацію плазміногену t-PA. Найбільш вивченим активуючим t-PA-рецептором є анексин II.Надмірна експресія анексину II у пацієнтів з промієлоцитарним лейкозом веде до гіперфібринолізу з геморагічних проявів.

Система фібринолізу

У групі рецепторів, що сприяють елімінації t-PA, вивчено маннозний рецептор та рецептор LRP/α 2 -макроглобуліну.Перший розташу-

Урокіназний активатор плазміногену (уро-кіназа, u-РА) знайдено у великих кількостях у сечі людини. Попередником u-РА є білок проурокіназу, або scu-PA. Проуроки-наза синтезується у різних клітинах. Особливо активно scu-PA синтезується епітеліальними клітинами ниркових проток, а також обкладинними клітинами практично всіх проток, включаючи протоки потових, слізних та інших залоз. У протоках урокіназа необхідна деградації білкових компонентів секретів. Основну роботу урокіназу виконує у тканинах, сприяючи деградації позаклітинного матриксу, що полегшує процеси міграції клітин. Роль урокінази значна в багатьох фізіологічних

дружин на мембрані ендотеліоцитів печінки та куп-ферівських клітин, другий працює на мембрані гепатоцитів.

ких і патологічних процесах - загоєнні ран, запаленні, ембріогенезі, метастазуванні пухлинних клітин.

Відомий ще ряд функцій урокінази, крім активації плазміногену. Найбільш важливі з них - активація ростових факторів, модуляція міграції та інвазії клітин, надання мітогенного ефекту на клітини меланоми.

Рецептор урокінази (u-PAR)виявлено на моноцитах. Він сприяє активації плазміногену урокіназою, що необхідне участі моноцитів у деградації фібринового тромбу. Такий самий рецептор знайдено на тромбоцитах. Описано 2 рецептори, що елімінують урокіназу та комплекс урокіназу-серпін з кровотоку.

Інші активатори плазміногену

Крім зазначених вище основних фізіологічних активаторів плазміногену, описані інші фізіологічні та нефізіологічні активатори.

Є дані, що ф.ХIIа може безпосередньо активувати плазміноген. Швидкість активації плазміногену ф.ХІІау порівнянні з еквімолярною кількістю t-PA в 10 разів нижче, проте його

молярна концентрація в циркулюючій крові в 5000 разів вища. Таким чином, роль прямої активації плазміногену ф.ХIIа може бути досить високою. Іншими відомими активаторами плазміногену є стрептокіназа, стафілокіназа, активатор плазміногену, виділений зі слини кажанів-вампірів.

Механізм активації фібринолізу

У фібринолізі, так само як у системі коагуляції, є 2 шляхи: зовнішній та внутрішній шлях активації плазміногену (рис. 57). Зовнішній шлях

активації плазміногену забезпечується переважно тканинним активатором, внутрішній шлях -урокіназою.

Мал. 57. Основні ланки фібринолізу.Утворення основного ферменту фібринолізу плазміну відбувається під впливом факторів внутрішнього або зовнішнього шляху активації фібринолізу. Внутрішній шлях починається з активації проурокінази. Зовнішній шлях визначається впливом тканевого активатора плазміногену (t-PA). Накопичення вільного плазміну в системному кровотоку запобігає групі острофазних білків, КК - калікреїн, ВМК - високомолекулярний кініноген, u-РА - урокіназа, Cl-Ing - інгібітор 1-го компонента комплементу, PAI-1 -інгібітор тканинного активатора плазм. продукти деградації фібрину

Система фібринолізу

Тканинний активатор плазміногену. Ектоензими. Роль ендотелію в системі згортання. Тканинний фактор. Інгібітор активатора плазміногену. Чинник Віллебранда. Антикоагулянти.

Тканинний активатор плазміногену- це білок, що відтворюється і постійно секретується ендотелієм судин. Забезпечує пряму локальну тромболітичну активність щодо тромбу, що утворився. У крові підтримується постійний рівень цього фактора, що забезпечує системну тромболітичну активність крові.

Ектоензими- це утворювані ендотелією АДФаза, АТФаза та аденозинконвертуючий фермент. Ендотеліальна АДФаза швидко розщеплює проагрегант – АДФ, що секретується активованими тромбоцитами.

Клітини ендотелію судинсинтезують та протромботичні фактори: тканинний фактор, інгібітори активатора плазміногену, фактор Віллебранда.

Тканинний фактор- Це складний білок мембрани клітин масою 46 кДа. Частина його молекули при пошкодженні клітини щільно пов'язується з фактором коагуляції Vila, підтримуючи його функцію прискорювача зовнішньому шляху зсідання крові.

Інгібітор активатора плазміногену-I - це білок масою 52 кДа, що міститься в крові, що циркулює. Тісно зв'язуючись з активатором плазміногену, він інактивує його, беручи участь таким чином у регуляції фібринолізу в організмі.

Фактор Віллебранда- це багатовимірна молекула масою 1-20 млн Так, синтезується ендотелієм і зберігається в ендотеліальних секреторних гранулах. Вивільняючись із них, виконує функцію адгезивної молекули для тромбоцитів, підтримує їхню агрегацію. Збільшене вивільнення фактора Віллебранд з ендотелію індукується тромбіном.

Згортання крові у посудиніпопереджає і гладка поверхня ендотелію, що перешкоджає включенню внутрішнього шляху формування активної протромбінази. Мономолекулярний шар білка, адсорбований на поверхні ендотелію, відштовхує фактори згортання та тромбоцити, також попереджає згортання крові.

Антикоагулянтизастосовуються у клінічній практиці. Наприклад, для зниження підвищеної згортання крові у хворих на ішемічну хворобу серця, для підтримки крові в рідкому стані при використанні апарату штучного кровообігу, що викликають травматизацію клітин крові, в результаті чого активується внутрішній шлях згортання крові.

Головний компонент плазмової фібринолітичної системи. Активатори плазміногену з погляду їх фізіологічного та патофізіологічного значення можуть бути природного (фізіологічного) та бактеріального походження.

Фізіологічні активатори плазміногену

Аналогічно системі згортання, розрізняють два шляхи активації плазміногену – внутрішній та зовнішній.

Внутрішній механізмзапускається тими ж факторами, які ініціюють згортання крові, а саме фактором XIIa (активований фактор Хагемана), який, взаємодіючи з прекалікреїномта високомолекулярним кініногеномплазми, що активує плазміноген.

Контакт плазми з сторонньою поверхнею через фактор XII, що активує згортання крові, одночасно викликає і активацію фібринолізу. При цьому в процесі активації фактора XII особливий проактиватор плазміногену плазми, ідентичний прекаллікреїну (фактору Флетчера), переводиться в активатор плазміногену, який активує плазміноген в плазмін.

Далі виявилося, що під впливом протеолітичних ферментів на фактор XII утворюються преальбумінові фрагменти. Вони, як прокоагулянти, менш активні, ніж активований фактор XII, але мають два інші види активності: збуджують фібриноліз та утворення кінінів. Фрагменти фактора XII перетворюють проактиватори на активатор плазміногену. Пряму активацію плазміногену викликає калікреїн. Однак у нормі в крові людини вільного калікреїну немає: він знаходиться в неактивному стані або в комплексі з інгібіторами, тому активація плазміногену калікреїном можлива лише у разі значного підвищення активності кінінової системи.

Таким чином, внутрішній шлях фібринолізу забезпечує активацію плазмінової системи не слідом за зсіданням крові, а одночасно з ним. Він працює за «замкненим циклом», так як перші порції калікреїну і плазміну, що утворюються, піддають протеолізу фактор XII, відщеплюючи фрагменти, під впливом яких наростає трансформація прекалікреїну в калікреїн.

Активація по зовнішньому шляхуздійснюється, насамперед, за рахунок тканинного активатора плазміногену(ТАП), який синтезується в клітинах ендотелію, що вистилає судини. Ідентичні або дуже подібні до нього активатори містяться в багатьох тканинах і рідинах організму. Секреція тканинного активатора плазміногену з клітин ендотелію здійснюється постійно та посилюється під впливом різних стимулів: тромбіну, низки гормонів та лікарських препаратів (адреналін, вазопресин та його аналоги, нікотинова кислота), стресу, шоку, тканинної гіпоксії, хірургічної травми. Плазміноген і тканинний активатор плазміногену мають виражену спорідненість до фібрину. При появі фібрину плазміноген та його активатор зв'язуються з ним з утворенням потрійного комплексу (фібрин-плазміноген-тканинний активатор плазміногену), всі складові якого розташовані таким чином, що відбувається ефективна активація плазміногену. В результаті плазмін утворюється прямо на поверхні фібрину; останній далі піддається протеолітичній деградації.

Другим природним активатором плазміногену є урокіназа, синтезована нирковим епітелієм, яка на відміну тканинного активатора не має спорідненості до фібрину. Активація плазміногену при цьому відбувається на специфічних рецепторах поверхні клітин ендотелію та ряду формених елементів крові, які безпосередньо беруть участь в утворенні тромбу. У нормі рівень урокінази в плазмі в кілька разів вищий за рівень тканинного активатора плазміногену; є повідомлення про важливу роль урокінази у загоєнні пошкодженого ендотелію.

Як тканинний активатор плазміногену, так і урокіназу синтезуються в даний час методами рекомбінантної ДНК і використовуються як лікарські препарати.

Бактеріальні активатори фібринолізу

До бактеріальних активаторів фібринолізу відносяться стрептокіназа та стафілокіназа. Оскільки людина протягом життя часто хворіє на явні або приховані стрептококові та стафілококові захворювання, тобто можливість попадання стрептоконази та стафілокінази в кров.

Стрептокіназа– потужний специфічний активатор фібринолізу. Продукується вона гемолітичним стрептококом груп A, C.

Стрептокіназа є непрямим активатором плазміногену. Вона діє на проактиватор плазміногену, переводить його в активатор, який активує плазміноген в плазмін.

Реакція між стрептокіназою та проактиватором плазміногену проходить у дві стадії: у першій із проактиватора I утворюється проактиватор II, у другій проактиватор II перетворюється на активатор, який і активує плазміноген.

Plasminogen activator, urokinase Позначення Символи PLAU Entrez Gene … Вікіпедія

I Фібринолітичні засоби (фібрин + грец. lytikos здатний розчиняти; синонім тромболітичні засоби) лікарські засоби, що сприяють розчиненню внутрішньосудинних тромбів і застосовуються при артеріальних та венозних тромбозах, а також … Медична енциклопедія

- (від Фібрин і грец. lýsis – розкладання, розчинення) процес розчинення тромбів і згустків крові, невід'ємна частина системи гемостазу, що завжди супроводжує процес згортання крові та культивується факторами, що беруть участь у даному… … Вікіпедія

Діюча речовина ›› Алтеплаза* (Alteplase*) Латинська назва Actilyse АТХ: ›› B01AD02 Алтеплаза Фармакологічна група: Фібринолітики Нозологічна класифікація (МКХ 10) ›› I21 Гострий інфаркт міокарду ›› Словник медичних препаратів

Ідіограма 8 й хромосоми людини 8 я хромосома людини одна з 23 людських хромосом, що містить близько 145 мільйонів пар основ, що становить від 4,5% до 5% всього генного матеріалу клітини. На коротке пле… Вікіпедія

ІНФАРКТ ЛЕГКОГО- Мед. Інфаркт легені (ІЛ) геморагічна консолідація паренхіми легені як результат ТЕЛА. Етіологія та фактори ризику Гіперкоагуляційні стани Поліцитемія Серповидноклітинна анемія Флебіт Тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок. Довідник з хвороб

ІНФАРКТ МІОКАРДА- Мед. Інфаркт міокарда (ІМ) гострий вогнищевий некроз серцевого м'яза внаслідок абсолютної або відносної недостатності коронарного кровотоку. Більш ніж у 95% випадків в основі ІМ лежить атеросклероз коронарних артерій, ускладнений… Довідник з хвороб

ОККЛЮЗІЇ АРТЕРІЙ ГОСТРІ- Мед. Гострі оклюзії артерій гостре порушення кровообігу дистальніше місця оклюзії артерії емболом або тромбом. Стан вважають невідкладним. Проксимальніше та дистальніше ділянки оклюзії порушується нормальний струм крові, що призводить до… Довідник з хвороб