Гідрофільно – ліпофільні основи. Біодоступність лікарських засобів Дифузія ліпофільних речовин через мембрану

Позаклітинний через ліпіди простір
Активний
транспорт
Біологічна
мембрана
Мал. 1.1. Основні способи проникнення речовин через біологічні мембрани (З: Rang Н.Р. etal. Pharmacology. - Ln, 2003, з ізм.).

Якщо Л є слабкими електролітами - слабкими кислотами або слабкими основами, то проникнення таких речовин через мембрани залежить від ступеня їх іонізації, так як шляхом пасивної дифузії через подвійний ліпідний шар мембрани легко проходять тільки неіонізовані (незаряджені) молекули речовини.
Ступінь іонізації слабких кислот та слабких основ визначається: значеннями pH середовища; константою іонізації (Ка) речовин.
Слабкі кислоти в більшою міроюіонізовані в лужному середовищі, а слабкі основи - у кислій.
Іонізація слабких кислот
НА ^ Н+ + А~
лужне середовище
Іонізація слабких підстав
ВН+ ^ В + Н+
кисла
середа
Константа іонізації характеризує здатність речовини до іонізації за певного значення pH середовища. Насправді для характеристики здатності речовин до іонізації використовують показник рКа, який є негативним логарифмом Ka(-lg Ка). Показник рК чисельно дорівнює значенню pH середовища, при якому іонізовано половину молекул даної речовини. Значення рКа слабких кислот, як і слабких підстав, варіюють у межах. Чим менше рКа слабкої кислоти, тим легше вона іонізується навіть при відносно низьких значеннях pH середовища. Так, ацетилсаліцилова кислота(рКа= 3,5) при pH 4,5 іонізована більш ніж на 90%, у той же час ступінь іонізації аскорбінової кислоти (рКа=11,5) при тому значенні pH становить частки % (рис. 1.2). Для слабких основ існує зворотна залежність. Чим вище рКа слабкої основи, тим більшою мірою вона іонізована навіть при відносно високих значеннях pH середовища.
Ступінь іонізації слабкої кислоти або слабкої основи можна розрахувати за формулою Гендерсона-Гассельбальха:

Мал. 1.2. Залежність ступеня іонізації слабких кислот від pH середовища та рК сполук.
А - ацетилсаліцилова кислота (рКа = 3,5); Б - аскорбінова кислота(РКа = 11,5).

lg-^-U рН-рК [ОТР] “
для слабких кислот %-Щ- = рН-рКа [ВН + ]
для слабких підстав.
Ця формула дозволяє визначити, якою буде ступінь проникнення ЛВ (слабких кислот або слабких основ) через мембрани, що розділяють середовища організму. різними значеннями pH, наприклад, при всмоктуванні Л В зі шлунка (pH 2) в плазму крові (pH 7,4).
Пасивна дифузія полярних гідрофільних речовин можлива через водні пори (див. рис. 1.1). Це білкові молекули в мембрані клітин, проникні для води та розчинених у ній речовин. Однак діаметр водяних пір невеликий (порядку 0,4 нм) і через них можуть проникати лише невеликі гідрофільні молекули (наприклад, сечовина). Більшість гідрофільних лікарських речовин, Діаметр молекул яких становить більше 1 нм, через водні пори в мембрані клітин не проходять. Тому більшість гідрофільних лікарських речовин не проникають усередину клітин.
Фільтрація - цей термін використовують як щодо проникнення гідрофільних речовин через водні пори в мембрані клітин, так і щодо їх проникнення через міжклітинні проміжки. Фільтрування гідрофільних речовин через міжклітинні проміжки відбувається під гідростатичним або осмотичним тиском. Цей процес має суттєве значеннядля всмоктування, розподілу та виведення гідрофільних Л і залежить від величини міжклітинних проміжків.
Оскільки міжклітинні проміжки в різних тканинахне однакові за величиною, гідрофільні ЛВ при різних шляхахвведення всмоктуються неоднаковою мірою і розподіляються в організмі нерівномірно. Наприклад, про
Проміжки між епітеліальними клітинами слизової оболонки кишечника невеликі, що ускладнює всмоктування гідрофільних ЛВ з кишечника в кров.
Проміжки між ендотеліальними клітинами судин периферичних тканин ( скелетних м'язів, підшкірної клітковини, внутрішніх органів) мають досить великі розміри (порядку 2 нм) і пропускають більшість гідрофільних Л, що забезпечує досить швидке проникнення Л з тканин в кров і з крові в тканини. У той же час в ендотелії судин мозку міжклітинні проміжки відсутні. Ендотеліальні клітини щільно прилягають один до одного, утворюючи бар'єр (гематоенцефалічний бар'єр), що перешкоджає проникненню гідрофільних полярних речовин із крові в мозок (рис. 1.3).
Активний транспорт здійснюється за допомогою спеціальних транспортних систем. Зазвичай це білкові молекули, що пронизують мембрану клітини (див. рис. 1.1). Речовина зв'язується з білком-переносником із зовнішнього боку мембрани. Під впливом енергії АТФ відбувається зміна конформації білкової молекули, що призводить до зменшення сили зв'язування між переносником і речовиною, що транспортується, і вивільнення речовини з внутрішньої сторонимембрани. Таким чином, в клітину можуть проникати деякі гідрофільні полярні речовини.
Фільтрування гідрофільних речовин через міжклітинні проміжки

Пасивна
дифузія
ліпофільних
речовин
Мал. 1.3. Проникнення речовин через стінки капілярів мозку (А) та капілярів скелетних м'язів (Б). (З: Wingard L.B. Human Pharmacology. - Phil., 1991, з ізм.).
Активний транспорт речовин через мембрану має наступні характеристики: специфічність (транспортні білки вибірково пов'язують і пе-

реносять через мембрану тільки певні речовини), насичуваністю (при зв'язуванні всіх білків-переносників кількість речовини, що переноситься через мембрану, не збільшується), відбувається проти градієнта концентрації, вимагає витрати енергії (тому пригнічується метаболічними отрутами).
Активний транспорт бере участь у перенесенні через клітинні мембранитаких речовин, необхідних для життєдіяльності клітин, як амінокислоти, цукру, піримідинові та пуринові основи, залізо, вітаміни. Деякі гідрофільні лікарські речовини проникають через мембрани клітин за допомогою активного транспорту. Ці Л зв'язуються з тими ж транспортними системами, які здійснюють перенесення через мембрани вищеперелічених сполук.
Полегшена дифузія - перенесення речовин через мембрани за допомогою транспортних систем, що здійснюється за градієнтом концентрації та не потребує витрати енергії. Так само, як активний транспорт, полегшена дифузія - це специфічний по відношенню до певних речовин і процес, що насичується. Цей транспорт полегшує надходження у клітину гідрофільних полярних речовин. Таким чином, через мембрану клітин може транспортуватися глюкоза.
Крім білків-переносників, які здійснюють трансмембранне перенесення речовин усередину клітини, у мембранах багатьох клітин є транспортні білки – Р-глікопротеїни, що сприяють видаленню з клітин чужорідних сполук. Р-глікопротеїновий насос виявлено в епітеліальних клітинахкишечника, в ендотеліальних клітинах судин мозку, що утворюють гематоенцефалічний бар'єр, у плаценті, печінці, нирках та інших тканинах. Ці транспортні білки перешкоджають всмоктуванню деяких речовин, їх проникненню через гістогематичні бар'єри впливають на виведення речовин з організму.
Піноцитоз (від грец. ріпо – п'ю). Великі молекули або агрегати молекул стикаються з зовнішньою поверхнеюмембрани та оточуються нею з утворенням бульбашки (вакуолі), яка відокремлюється від мембрани і занурюється всередину клітини. Далі вміст пляшечки може вивільнятися всередині клітини або з іншого боку клітини назовні шляхом екзоцитозу.

Ціль лекції

План лекції

Фармакокінетика

Фармакокінетична схема ліків в організмі

Шляхи введення

Характеристика ін'єкційних шляхів введення

Всмоктування (абсорбція)‏

Біологічні бар'єри

Проходження лікарської речовини через бар'єри (механізми транспорту):

Розподіл

Розподіл

Біотрансформація

Біотрансформація

Шляхи виведення

Елімінація

Біодоступність

біодоступність

Поняття «фармакокінетика» включає:

$Всмоктування лікарських речовин (ЛВ).

$Розподіл ЛВ по органах та тканинах.

$Депонування ЛВ в організмі.

$Біотрансформацію ЛВ.

$Виведення ЛВ із організму.

Введення лікарських засобів через травний трактпозначають терміном:

$Ентеральне введення.

Введення лікарських засобів, минаючи травний тракт, позначають терміном:

$ Парентеральне введення.

Ентеральні шляхи введення лікарських засобів:

$Сублінгвально.

$Трансбуккально.

$У дванадцятипалу кишку.

$Ректально.

Парентеральні шляхивведення лікарських засобів:

$Підшкірно.

$Внутрішньом'язово.

$Внутрішньоартеріально.

$Внутрішньовенно.

$Трансдермально.

Для введення лікарських речовин внутрішньо характерні:

$ Залежність всмоктування слабких електролітів від рН середовища.

$ Залежність всмоктування речовин від вмісту та моторики ШКТ.

$Всмоктування лікарських речовин у ворітну вену.

$Елімінація при першому проходженні через печінку.

Внутрішньом'язово можна вводити:

$Ізотонічні розчини.

$Олійні розчини.

Зависи речовин не можна вводити:

$Внутрішньовенно.

$Внутрішньоартеріально.

Під оболонки мозку.

Лікарські речовини всмоктуються безпосередньо у системний кровотік при введенні:

$Сублінгвально.

$Трансбуккально.

У вену не можна вводити:

$Суспензії.

$Олійні розчини.

Лікарські препарати повинні бути стерильними при введенні:

$Підшкірно.

$Внутрішньом'язово.

$Внутрішньовенно.

$ Під оболонки мозку.

При сублінгвальному та трансбуккальному введенні лікарські речовини:

$ Починають діяти швидше, ніж при введенні всередину.

$Попадають у системний кровотік, минаючи печінку.

$Всмоктуються шляхом пасивної дифузії.

Всмоктування лікарських речовин із порожнини рота може бути обмежене внаслідок:

$Невеликий величини всмоктуючої поверхні.

$Гідрофільність з'єднань.

Основний механізм всмоктування лікарських речовин у травному тракті:

$Пасивна дифузія.

Пасивна дифузія ліпофільних речовин через мембрани клітин визначається:

$ ступенем ліпофільності речовини.

$Трансмембранним градієнтом концентрації речовини.

$Величиною всмоктуючої поверхні.

$Товщиною мембрани

Всмоктування лікарських речовин із кишечника проти градієнта концентрації може забезпечуватися:

$Активним транспортом.

Активний транспорт лікарських речовин через мембрани:

$Вимагає витрати енергії.

$ Специфічний по відношенню до певних речовин.

$ Є процесом, що насичується.

*1 8

Основні механізми всмоктування лікарських речовин при підшкірному та внутрішньом'язовому введенні:

$Пасивна дифузія.

$Фільтрація через міжклітинні проміжки.

* 19

#1 Всмоктування лікарських речовин шляхом фільтрації:

$Характерно для гідрофільних речовин.

$ залежить від величини міжклітинних проміжків.

Всмоктування із ШКТ слабких електролітів при підвищенні ступеня їх іонізації:

$ Послаблюється.

*2 1

Всмоктування слабких кислот із шлунково-кишкового тракту збільшується при зміні рН середовища:

$У кислу сторону.

Всмоктування слабких основ із шлунково-кишкового тракту збільшується при зміні рН середовища:

$В лужний бік.

*2 3

При внутрішньом'язовому введенні добре всмоктуються:

Як ліпофільні, так і гідрофільні сполуки.

При внутрішньом'язовому введенні гідрофільні полярні сполуки:

Добре всмоктуються в кров.

*2 5

При підшкірному та внутрішньом'язовому введенні лікарські речовини всмоктуються переважно шляхом:

$Пасивної дифузії.

$Фільтрації через міжклітинні проміжки.

*2 6

Шляхом фільтрації через міжклітинні проміжки всмоктуються:

$Гідрофільні сполуки.

*2 7

При інгаляційне введеннялікарські речовини:

$всмоктуються шляхом пасивної дифузії.

$ безпосередньо всмоктуються в системний кровотік.

* 28

Через гістогематичні бар'єри з крові в тканини легше проникають:

$Неіонізовані молекули слабких електролітів.

Найбільш поступово розподіляються в організмі:

$Ліпофільні сполуки.

Зв'язування лікарських речовин з білками плазми:

$ Належить до процесу депонування лікарських речовин.

$ Є конкурентним процесом (одна речовина може витісняти інше із зв'язку з білком).

$Пролонгує дію лікарських речовин.

Лікарські речовини, пов'язані з білками плазми:

$ Не проникають через ендотелій судин.

Вивільняються із зв'язку з білками при зниженні концентрації вільної речовини в крові.

$ Є депо цієї лікарської речовини в крові.

*3 2

Лікарські речовини, що інтенсивно зв'язуються з білками плазми крові:

Діють більш тривало.

*3 3

Як зв'язування з білками плазми впливає на ниркову екскрецію лікарських речовин?

$Сповільнює.

*3 4

До процесів метаболічної трансформації відносяться:

$Гідроліз.

$Відновлення.

$ Окислення.

До процесів кон'югації належать:

$Ацетилювання.

$ Утворення сполук із глюкуроновою кислотою.

$Метилювання.

*3 6

Переважна спрямованість процесу біотрансформації лікарських речовин під впливом мікросомальних ферментів:

$Підвищення полярності.

$Підвищення гідрофільності.

*3 7

Мікросомальні ферменти печінки впливають переважно на:

$Ліпофільні сполуки.

* 38

Мікросомальні ферменти печінки впливають на ліпофільні сполуки, тому що:

$Ліпофільні речовини легко проникають через мембрани гепатоцитів.

* 39

$Може відбуватися утворення активних метаболітів.

*4 0

При біотрансформації лікарських речовин:

$Може відбуватися утворення більш токсичних речовин.

*4 1

Метаболіти та кон'югати лікарських речовин, у порівнянні з вихідними речовинами, як правило:

$Більше гідрофільні.

$ Менш токсичні.

*4 2

Біотрансформація лікарських речовин зазвичай призводить до утворення метаболітів та кон'югатів, які:

Найгірше реабсорбуються в ниркових канальцях.

Швидше виводяться з організму.

*4 3

Швидкість біотрансформації лікарських речовин знижена:

$У дітей у перші місяці життя.

$У осіб похилого віку.

$При захворюваннях печінки.

$При застосуванні інгібіторів мікросомальних ферментів печінки.

*4 4

Швидкість біотрансформації більшості лікарських речовин збільшується:

$При індукції мікросомальних ферментів печінки.

$При збільшенні швидкості печінкового кровотоку.

*4 5

Виділення більшості лікарських речовин та продуктів їх біотрансформації з організму відбувається переважно:

$Через нирки.

$ З жовчю в просвіт кишечника.

*4 6

Лікарські речовини можуть виділятися:

$ Потовими залозами.

$Слізними залозами.

$ Слинними залозами.

$ Молочними залозами.

$ Бронхіальними залозами.

Газоподібні лікарські речовини виділяються переважно:

$Через легені.

У ниркових канальцях добре реабсорбуються:

$Неполярні ліпофільні сполуки.

* 49

Нирками ефективніше виводяться:

$Полярні гідрофільні сполуки.

Пасивна реабсорбція в ниркових канальцях характерна для:

$Неполярних ліпофільних сполук.

Ниркова екскреція слабких електролітів у разі підвищення їх іонізації:

$Збільшується.

Для прискорення виведення нирками слабокислих сполук реакцію первинної сечі необхідно змінити:

$В лужний бік.

Для прискорення виведення нирками слабких основ реакцію первинної сечі необхідно змінити:

$У кислу сторону.

У нирках обмежена фільтрація:

$ Речовин, пов'язаних із білками плазми крові.

Ліпофільні речовини порівняно з гідрофільними:

$Добре всмоктуються при ентеральному введенні.

Більш рівномірно розподіляються в органах і тканинах.

Легко піддаються реабсорбції в нирках.

Полярні лікарські речовини:

$ Погано проходять через гістогематичні бар'єри.

$Швидко виводяться нирками у незміненому вигляді.

Поняття біодоступність визначається як:

Частина введеної дози лікарської речовини, яка досягла системного кровотоку.

Біодоступність лікарської речовини при внутрішньовенному введенні в основному залежить від:

$Ступені всмоктування речовини в ШКТ.

$Елімінації речовини при першому проходженні через печінку

Період напівелімінації (період напівжиття) визначається як:

$ Час, за який концентрація речовини в плазмі знижується на 50%.

$Неполярні ліпофільні речовини добре всмоктуються із ШКТ.

$Основний механізм всмоктування лікарських речовин із ШКТ - пасивна дифузія.

Позначте правильні твердження:

Неполярні ліпофільні речовини всмоктуються з поверхні шкіри та слизових оболонок шляхом пасивної дифузії.

$Всмоктування полярних гідрофільних речовин з поверхні шкіри та слизових оболонок утруднене.

Позначте правильні твердження:

$Основні шляхи всмоктування лікарських речовин при підшкірному та внутрішньом'язовому введенні – пасивна дифузія та фільтрація.

$Ліпофільні речовини можуть всмоктуватись шляхом пасивної дифузії при всіх шляхах введення.

Гідрофільні речовини добре всмоктуються при підшкірному та внутрішньом'язовому введенні.

Позначте правильні твердження:

Ліпофільні речовини, на відміну від гідрофільних, краще всмоктуються з ШКТ і рівномірно розподіляються в організмі.

$Гідрофільні речовини на відміну від ліпофільних гірше всмоктуються із ШКТ і не проникають через гісто-гематичні бар'єри.

Позначте правильні твердження:

$Метаболіти та кон'югати ліпофільних речовин швидше виводяться нирками, ніж вихідні сполуки.

У результаті біотрансформації лікарських речовин може відбуватися утворення активних сполук.

Позначте правильні твердження:

У результаті біотрансформації фармакологічна активність деяких лікарських речовин підвищується.

$Проліки - це фармакологічно неактивна речовина, яка в результаті біотрансформації перетворюється на активну сполуку.

Позначте правильні твердження:

$Депонування лікарської речовини в крові обумовлено, як правило, його зв'язуванням з білками плазми.

$ Речовини, пов'язані з білками плазми крові, не впливають на органи і тканини.

Позначте правильні твердження:

Слабокислі сполуки можуть всмоктуватися зі шлунка.

Слабкі основи всмоктуються з кишечника легше, ніж слабкі кислоти.

$Ступінь іонізації слабких електролітів при певних значеннях рН залежить від їхньої константи іонізації.

Позначте правильні твердження:

$Для прискорення виведення слабких кислот рН ниркового фільтрату необхідно збільшувати.

$Для прискорення виведення слабких основ рН ниркового фільтрату необхідно знижувати.

Позначте правильні твердження:

$Поняття "елімінація" включає біотрансформацію та екскрецію лікарських речовин.

Константа швидкості елімінації першого порядку показує:

Яка частина від наявної в організмі кількості речовини елімінується з організму в одиницю часу.

біотрансформації та екскреції.

Площа під кривою, що відображає зміну концентрації речовини в плазмі в часі:

$Прямо пропорційна кількості речовини, що досягла системного кровотоку.

$Використовується для розрахунку біодоступності речовини.

Параметр «здається обсяг розподілу» показує:

$У якому обсязі рідини має рівномірно розподілитися речовина, щоб її концентрація дорівнювала концентрації речовини в плазмі крові.

* 73

Параметр «здається обсяг розподілу» лікарської речовини:

$Дає уявлення про відносний розподіл речовини між рідинами організму (плазмою крові, інтерстиціальної та внутрішньоклітинної рідини).

* 74

Якщо обсяг розподілу лікарської речовини, що здається, дорівнює 3 літрам, то дана речовина:

$Не виходить за межі кровоносного русла.

* 75

Якщо обсяг розподілу лікарської речовини, що здається, дорівнює 40 літрам, то дана речовина:

$Ліпофільне з'єднання.

Добре проникає через клітинні мемрани.

Щодо рівномірно розподіляється в організмі.

* 76

Якщо обсяг розподілу лікарської речовини, що здається, - 15 літрів, то дана речовина:

$Гідрофільне з'єднання.

розподіляється тільки в крові та інтерстиціальної рідини.

* 77

Якщо обсяг розподілу лікарської речовини, що здається, дорівнює 1000 літрів, то дана речовина:

$Депоновано у тканинах.

* 78

При отруєнні речовиною обсяг розподілу якого 2500 літрів проведення гемодіалізу:

$Ефективно.

*7 9

Інтенсивне зв'язування лікарської речовини з білками плазми:

$Може зменшити обсяг розподілу лікарської речовини.

* 80

Інтенсивне зв'язування лікарської речовини з тканинами:

$Збільшує обсяг розподілу лікарської речовини.

$Сповільнює елімінацію лікарської речовини.

$Може викликати ефект післядії

* 81

Елімінація, що відповідає кінетиці 1-го порядку характеризується:

$Елімінацією певної фракції речовини за одиницю часу.

$ Залежність швидкості елімінації від концентрації лікарської речовини в крові.

Системний кліренс характеризує:

Швидкість звільнення організму від лікарської речовини.

* 83

На системний кліренс лікарської речовини впливають:

$Швидкість біотрансформації.

Швидкість екскреції.

* 84

Швидкість звільнення організму від лікарської речовини шляхом біотрансформації визначається як:

$Метаболічний кліренс.

*8 5

Основна складова метаболічного кліренсу – це:

$Пічниковий кліренс.

Печінковий кліренс може визначати:

Величину як метаболічного, так і екскреторного кліренсу.

*8 7

Швидкість внутрішньовенного краплинного введеннялікарської речовини визначає:

Величину стаціонарної концентрації лікарської речовини в крові.

*8 8

Діапазон терапевтичних концентрацій лікарської речовини в крові обмежений:

$Мінімальною ефективною концентрацією.

$Максимальною безпечною концентрацією.

*8 9

Час досягнення стаціонарної концентрації лікарської речовини в крові залежить від:

$Величини періоду напівелімінації лікарської речовини.

Запитання логічного редактора

$У лужному середовищі слабкі підстави мало іонізуються,

Тому вони легше дифундують з кишечника, ніж зі шлунка.

Тому вони легше дифундують зі шлунка, ніж із кишечника.

Шляхом пасивної дифузії через мембрани проникають полярні сполуки.

Шляхом пасивної дифузії через мембрани проникають неполярні сполуки.

Через мембрани проникає іонізована частина слабких електролітів.

Через мембрани проникає неіонізована частина слабких електролітів.

Пасивна дифузія слабких електролітів прямо пропорційна до ступеня їх іонізації.

$Пасивна дифузія слабких електролітів обернено пропорційна ступеня їх іонізації.

Пасивна дифузія слабких електролітів прямо пропорційна їх молекулярної маси.

У кислому середовищі слабкі основи мало іонізуються,

$У кислому середовищі слабокислі сполуки мало іонізуються,

Тому вони легше дифундують із кишечника, ніж зі шлунка.

Тому вони легше дифундують зі шлунка, ніж з кишечника.

$Для прискореного виведенняслабких основ необхідно знизити рН сечі.

Для прискореного виведення слабких основ необхідно підвищити рН сечі.

У канальцях лікарські речовини реабсорбуються в основному шляхом пасивної дифузії.

У канальцях лікарські речовини реабсорбуються переважно шляхом піноцитозу.

У канальцях лікарські речовини реабсорбуються переважно шляхом активного транспорту.

Шляхом піноцитозу реабсорбуються неполярні ліпофільні лікарські речовини,

Шляхом пасивної дифузії реабсорбуються ліпофільні неполярні лікарські речовини,

Шляхом активного транспорту реабсорбуються неполярні ліпофільні лікарські речовини,

$гідрофільні полярні лікарські речовини, як правило, погано реабсорбуються.

Полярні гідрофільні лікарські речовини реабсорбуються шляхом пасивної дифузії.

Гідрофільні полярні лікарські речовини зазвичай добре реабсорбуються.

Ліпофільні неполярні лікарські речовини, як правило, погано реабсорбуються.

Полярні гідрофільні лікарські речовини реабсорбуються гл.обр. шляхом піноцитозу.

$Виведення слабких електролітів пропорційно їх іонізації.

Виведення слабких електролітів обернено пропорційно їх іонізації.

Виведення слабких електролітів пропорційне їх ліпофільності.

Виведення слабких електролітів обернено пропорційно їх гідрофільності.

Виведення слабких електролітів залежить від ступеня їх іонізації.

Для прискореного виведення слабокислих лікарських речовин рН сечі знижують.

Для прискореного виведення слабокислих лікарських речовин необхідно знизити рН сечі.

$Для виведення слабокислих лікарських речовин реакцію сечі змінюють у лужний бік.

Для виведення слабокислих лікарських речовин реакцію сечі змінюють у кислу сторону.

Для прискореного виведення слабких основ необхідно підвищити рН сечі.

Для виведення слабких підстав реакцію сечі змінюють у лужний бік.

Для прискореного виведення слабких основ необхідно підвищити рН сечі.

У канальцях лікарські речовини реабсорбуються в основному шляхом пасивної дифузії.

У канальцях лікарські речовини реабсорбуються переважно шляхом піноцитозу.

У канальцях лікарські речовини реабсорбуються переважно шляхом активного транспорту.

Шляхом піноцитозу реабсорбуються неполярні ліпофільні лікарські речовини,

Шляхом пасивної дифузії реабсорбуються ліпофільні неполярні лікарські речовини,

Шляхом активного транспорту реабсорбуються неполярні ліпофільні лікарські речовини,

$гідрофільні полярні лікарські речовини, як правило, погано реабсорбуються.

Полярні гідрофільні лікарські речовини реабсорбуються шляхом пасивної дифузії.

Гідрофільні полярні лікарські речовини зазвичай добре реабсорбуються.

Полярні гідрофільні лікарські речовини реабсорбуються гл.обр. шляхом піноцитозу.

$Виведення слабких електролітів пропорційно їх іонізації.

Виведення слабких електролітів обернено пропорційно їх іонізації.

Виведення слабких електролітів пропорційне їх ліпофільності.

Виведення слабких електролітів обернено пропорційно їх гідрофільності.

Виведення слабких електролітів залежить від ступеня їх іонізації.

Для прискореного виведення слабокислих лікарських речовин рН сечі знижують.

Для прискореного виведення слабокислих лікарських речовин необхідно знизити рН сечі.

Для виведення слабокислих лікарських речовин реакцію сечі змінюють у кислу сторону.

Для прискореного виведення слабких основ необхідно підвищити рН сечі.

Для виведення слабких підстав реакцію сечі змінюють у лужний бік.

$Для прискореного виведення слабких основ необхідно знизити рН сечі.

Для прискореного виведення слабких основ необхідно підвищити рН сечі.

У канальцях лікарські речовини реабсорбуються в основному шляхом пасивної дифузії.

У канальцях лікарські речовини реабсорбуються переважно шляхом піноцитозу.

У канальцях лікарські речовини реабсорбуються переважно шляхом активного транспорту.

Шляхом піноцитозу реабсорбуються неполярні ліпофільні лікарські речовини,

Шляхом пасивної дифузії реабсорбуються ліпофільні неполярні лікарські речовини,

Шляхом активного транспорту реабсорбуються неполярні ліпофільні лікарські речовини,

$гідрофільні полярні лікарські речовини, як правило, погано реабсорбуються.

Полярні гідрофільні лікарські речовини реабсорбуються шляхом пасивної дифузії.

Гідрофільні полярні лікарські речовини зазвичай добре реабсорбуються.

Ліпофільні неполярні лікарські речовини, як правило, погано реабсорбуються.

Полярні гідрофільні лікарські речовини реабсорбуються гл.обр. шляхом піноцитозу.

$Виведення слабких електролітів пропорційно їх іонізації.

Виведення слабких електролітів обернено пропорційно їх іонізації.

Виведення слабких електролітів пропорційне їх ліпофільності.

Виведення слабких електролітів обернено пропорційно їх гідрофільності.

Виведення слабких електролітів залежить від ступеня їх іонізації.

$Для прискореного виведення слабокислих лікарських речовин рН сечі підвищують.

Для прискореного виведення слабокислих лікарських речовин рН сечі знижують.

Для прискореного виведення слабокислих лікарських речовин необхідно знизити рН сечі.

Для виведення слабокислих лікарських речовин реакцію сечі змінюють у кислу сторону.

$Для виведення слабких підстав реакцію сечі змінюють у кислу сторону.

Для прискореного виведення слабких основ необхідно підвищити рН сечі.

Для виведення слабких підстав реакцію сечі змінюють у лужний бік.

Для прискореного виведення слабких основ необхідно підвищити рН сечі.

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 31 -

пероральний (всередину, per os)\

ректальний (через пряму кишку, per rectum).

Сублінгвальне та трансбуккальне введення. При сублінгвальному та трансбук-

кальному шляху введення через слизову оболонку ротової порожнини добре всмоктуються ліпофільні неполярні речовини (всмоктування відбувається шляхом пасивної дифузії) та відносно погано - гідрофільні полярні.

Сублінгвальний та трансбукальний шляхи введення мають ряд позитивних рис:

вони прості та зручні для хворого;

речовини, введені сублінгвально або трансбуккально, не піддаються впливу хлористоводневої кислоти;

речовини потрапляють в загальний кровотік, минаючи печінку, що запобігає їх передчасному руйнуванню та виділенню з жовчю, тобто усувається так званий ефект першого проходження через печінку (див. стор. 32);

внаслідок хорошого кровопостачання слизової оболонки порожнини рота всмоктування Л відбувається досить швидко, що забезпечує швидкий розвитокефект. Це дозволяє використовувати такі шляхи запровадження при невідкладних станах.

Однак через невелику всмоктувальну поверхню слизової оболонки ротової порожнини сублінгвально або трансбуккально можна вводити тільки високоактивні речовини, що застосовуються в невеликих дозах, такі як нітрогліцерин, деякі стероїдні гормони. Так, для усунення нападу стенокардії сублінгвально застосовують таблетки, що містять 0,5 мг нітрогліцерину – ефект настає через 1-2 хв.

Пероральне введення.При введенні лікарських засобів внутрішньо основним механізмом всмоктування ЛВ є пасивна дифузія - таким чином легко всмоктуються неполярні речовини. Всмоктування гідрофільних полярних речовин обмежено через невелику величину міжклітинних проміжків в епітелії ШКТ. Небагато гідрофільних ЛВ (леводопа, похідне піримідину - фторурацил) всмоктуються в кишечнику шляхом активного транспорту.

Всмоктування слабокислих сполук (ацетилсаліцилової кислоти, барбітуратів та ін) починається вже в шлунку, в кислому середовищі якого більша частинаречовини неіонізована. Але в основному всмоктування всіх ЛХ, включаючи слабкі

кислоти відбувається в кишечнику. Цьому сприяє велика всмоктувальна поверхня слизової оболонки кишечника (200 м2) та її інтенсивне кровопостачання. Слабкі основи всмоктуються в кишечнику краще, ніж слабкі кислоти, тому що в лужному середовищі кишечника слабкі основи в основному перебувають у неіонізованій формі, що полегшує їхнє проникнення через мембрани епітеліальних клітин.

На всмоктування лікарських речовин впливає їх здатність розчинятися у воді (для досягнення місця всмоктування речовини повинні розчинятися у вмісті кишечника), розмір частинок речовини та лікарська форма, в якій його призначають. При застосуванні твердих лікарських форм (таблеток, капсул) велике значеннямає швидкість, з якою вони розпадаються у кишечнику. Швидка розпадність таблеток (або капсул) сприяє досягненню вищої концентрації речовини у місці всмоктування. Для уповільнення всмоктування та створення більш постійної концентрації ЛХ використовують лікарські формиз уповільненим (контрольованим) вивільненням Л. В. Таким чином можна отримати препарати так званої пролонгованої дії, які на відміну від звичайних препаратівдіють набагато довше

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 32 -

(Блокатор кальцієвих каналів ніфедипін у звичайних лікарських формах призначають 3 рази на добу, а його пролонговані форми 1-2 рази на добу).

Прийняті внутрішньо лікарські речовини піддаються впливу хлористоводневої кислоти та травних ферментівшлунково-кишковий тракт. Так, наприклад, бензилпеніцилін руйнується хлористоводневою кислотою шлункового соку, а інсулін та інші речовини поліпептидної структури - протеолітичні ферменти. Щоб уникнути руйнування деяких речовин під дією кислоти хлористоводневої шлункового соку, їх призначають у спеціальних лікарських формах, а саме у вигляді таблеток або капсул з кислоторезистентним покриттям. Такі лікарські форми без зміни проходять через шлунок і розпадаються лише у тонкому кишечнику (кишковорозчинні лікарські форми).

На всмоктування ЛВ у ШКТ можуть впливати й інші фактори. Зокрема, воно залежить від моторики ШКТ. Так, всмоктування багатьох ЛХ, особливо слабких основ (пропранололу, кодеїну та ін.), які в лужному середовищі кишечника знаходяться переважно в неіонізованій формі, відбувається більш інтенсивно при прискоренні випорожнення шлунка (наприклад, при застосуванні гастрокінетика метоклопраміду). Зворотній ефектспостерігається при введенні речовин, що затримують спорожнення шлунка, таких як М-холіноблокатори (наприклад, атропін). У той же час посилення моторики кишечника і, отже, прискорення просування вмісту по кишечнику може порушити всмоктування речовин, що повільно всмоктуються.

Кількість та якісний складвмісту кишечника також впливають на всмоктування ЛХ у ШКТ. Складові компоненти їжі можуть порушувати всмоктування лікарських речовин. Так, кальцій, що міститься в велику кількістьу молочних продуктах, утворює з тетрацикліновими антибіотиками комплекси, що погано всмоктуються. Таннін, що міститься у чаї, утворює із препаратами заліза нерозчинні таннати. Деякі лікарські засоби суттєво впливають на всмоктування інших ЛХ, які призначаються одночасно. Так, коліс-тирамін (застосовується при атеросклерозі для зниження рівня атерогенних ліпопротеїнів) пов'язує у кишечнику жовчні кислотиі таким чином перешкоджає всмоктуванню жиророзчинних сполук, зокрема вітамінів К, А, Е, D. Крім того, він перешкоджає всмоктуванню тироксину, варфарину та деяких інших ЛХ.

З тонкого кишечника речовини всмоктуються у ворітну (портальну) вену і зі струмом крові спочатку потрапляють у печінку і лише потім у системний кровотік (рис. 1.4). У печінці більшість ЛВ частково біотрансформується (і при цьому інактивується) і/або виділяється з жовчю, тому в системний кровотік надходить тільки частина речовини, що всмокталася. Цей процес називається ефектом першого проходження через печінку або елімінацією при першому проходженні через печінку (елімінація включає біотрансформацію та виведення).

У зв'язку з тим, що лікарські речовини мають резорбтивну дію тільки після того, як вони досягли системного кровотоку (і потім розподілилися по органах і тканинах), вводиться поняття біодоступність.

Біодоступність – частина введеної дози лікарської речовини, яка у незміненому вигляді досягла системного кровотоку. Біодоступність зазвичай виражають у відсотках. Біодоступність речовини при внутрішньовенному введенні приймається 100%. При введенні внутрішньо біодоступність, як правило, менша. У довідковій літературі зазвичай наводять значення біодоступності лікарських речовин для внутрішнього введення.

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 33 -

При введенні внутрішньо біодоступність лікарських речовин може бути знижена різних причин. Деякі речовини частково руйнуються під впливом хлористоводневої кислоти та/або травних ферментів шлунково-кишкового тракту. Деякі ЛВ недостатньо добре всмоктуються в кишечнику (наприклад, гідрофільні полярні сполуки) або не повністю вивільняються з таблетованих лікарських форм, що також може бути причиною їх низької біодоступності. Відомі речовини, що метаболізуються у стінці кишечника.

Крім того, багато речовин перед тим, як потрапити в системний кровотік, піддаються дуже інтенсивній елімінації при першому проходженні через печінку і з цієї причини мають низьку біодоступність. Відповідно, дози таких ЛВ при введенні внутрішньо зазвичай перевищують дози, необхідні для досягнення того ж ефекту при парентеральному або сублінгвальному введенні. Так, нітрогліцерин, який практично повністю всмоктується з кишківника, але при першому проходженні через печінку елімінується більш ніж на 90%, призначають сублінгвально у дозі 0,5 мг, а внутрішньо у дозі – 6,4 мг.

Для порівняльної характеристикипрепаратів, зокрема, препаратів, що виробляються різними фармацевтичними підприємствами та містять одну й ту саму речовину в однаковій дозі, використовують поняття "Біоеквівалентність".Два препарати вважаються біоеквівалентними, якщо вони мають однакову

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 34 -

біодоступністю та константою швидкості всмоктування (характеризує швидкість надходження ЛВ у системний кровотік із місця введення). При цьому біоеквівалентні препарати повинні забезпечувати однакову швидкість досягнення максимальної концентраціїречовини у крові.

Пероральний шлях введення, так само як сублінгвальний, має деякі переваги перед парентеральними шляхами введення, а саме є найбільш простим та зручним для хворого, не вимагає стерильності препаратів та спеціально навченого персоналу. Однак всередину можна вводити тільки ті речовини, які не руйнуються в шлунково-кишковому тракті, крім того, на ступінь всмоктування впливає відносна ліпофільність ЛХ. До недоліків цього шляху введення можна також віднести залежність всмоктування лікарських речовин від стану слизової оболонки та моторики кишечника від рН середовища та складу вмісту кишечника, зокрема від взаємодії з компонентами їжі та іншими Л В. Значним недоліком є ​​також те, що багато Л В частково руйнуються при першому проходженні через печінку.

Крім того, самі ЛВ можуть впливати на процес травлення та всмоктування. харчових речовин, зокрема засвоєння вітамінів. Так, наприклад, осмотичні проносні засоби ускладнюють всмоктування харчових речовин із кишечника, а антацидні засоби, нейтралізуючи хлористоводневу кислоту шлункового соку, порушують процес перетравлення білків

Використання перорального шляху введення іноді просто недоступне у деяких хворих (при відмові хворого приймати ліки, при порушенні акта ковтання, наполегливій блювоті, несвідомому стані, у ранньому дитячому віці). У цих випадках лікарські засоби можна вводити тонким шлунковим зондом через носові ходи або через рот в шлунок і/або дванадцятипалу кишку.

Ректальне запровадження.Введення лікарських засобів безпосередньо кишку (ректально) використовується в тих випадках, коли неможливий пероральний шляхвведення (наприклад, при блюванні) або лікарська речовина має неприємний смак і запах і руйнується в шлунку і верхніх відділахкишківника. Дуже часто ректальний шлях введення використовується у педіатричній практиці.

Ректально лікарські речовини призначаються у формі супозиторіїв або лікарських клізмахоб'ємом 50 мл. При введенні таким шляхом речовин, що подразнюють слизову оболонку прямої кишки, їх попередньо змішують із слизами та підігрівають до температури тіла для кращого всмоктування.

З прямої кишки лікарські речовини швидко всмоктуються і надходять до загального кровообігу, на 50% минаючи печінку. Ректальний шлях не використовується для введення високомолекулярних лікарських речовин білкової, жирової та полісахаридної структури, оскільки з товстого кишківника ці речовини не всмоктуються. Деякі речовини ректально вводять для місцевого впливу на слизову оболонку прямої кишки, наприклад, свічки з бензокаїном (анестезином).

Б. Парентеральні шляхи введення

До парентеральним шляхам введення відносяться:

внутрішньовенний;

внутрішньоартеріальний;

інтрастернальний;

внутрішньом'язовий;

підшкірний;

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 35 -

внутрішньочеревний;

під оболонки мозку; та деякі інші.

Внутрішньовенне введення.За такого шляху введення лікарські речовини

відразу потрапляють у системний кровотік, чим пояснюється короткий латентний періодїх дії.

У вену вводять водні розчинилікарських речовин. Введення у вену більшості лікарських речовин слід проводити повільно (часто після попереднього розведення препарату розчином хлориду натрію або глюкози).

Однак, якщо потрібно швидко створити високу концентраціюлікарської речовини в крові, її вводять швидко, струминно. Внутрішньовенне введення розчинів великих обсягівздійснюють крапельним (інфузійним) способом. У таких випадках використовуються спеціальні системи з крапельницями, що дозволяють регулювати швидкість введення. Остання зазвичай становить 20-60 крапель за хв, що відповідає приблизно 1-3 мл розчину.

У невеликих кількостях внутрішньовенно можна вводити гіпертонічні розчини(наприклад, 10-20 мл (40% розчину глюкози). Через ризик закупорки судин (емболії) неприпустимо внутрішньовенне введення масляних розчинів, суспензій, водних розчинів із бульбашками газу. Введення у вену засобів з подразнюючою дією може призвести до розвитку тромбозу.

Внутрішньовенний шлях введення зазвичай використовується при надаванні невідкладної медичної допомогиале може застосовуватися планово і для курсового лікування в умовах стаціонару та амбулаторно.

Внутрішньоартеріальне введення.Введення лікарської речовини в артерію, що забезпечує певний орган, дає можливість створити в ньому високу концентрацію діючої речовини. Внутрішньоартеріально вводять рентгеноконтрастні та протипухлинні препарати. У деяких випадках внутрішньоартеріально вводять антибіотики.

Інтрастернальне введення(Введення в грудину). Цей шлях введення використовують за неможливості внутрішньовенного введеннянаприклад, у дітей, осіб похилого віку.

Внутрішньом'язове введення.Лікарські речовини зазвичай вводять у верхньозовнішню ділянку сідничного м'яза. Внутрішньом'язово вводять як ліпофільні, так і гідрофільні лікарські речовини. Всмоктування гідрофільних Л при внутрішньом'язовому введенні відбувається в основному шляхом фільтрації через міжклітинні проміжки в ендотелії судин скелетних м'язів. Ліпофільні ЛВ всмоктуються у кров шляхом пасивної дифузії. М'язова тканина має хороше кровопостачання і тому всмоктування лікарських речовин у кров відбувається досить швидко, що дозволяє через 5-10 хв створити досить високу концентрацію лікарської речовини у крові.

внутрішньом'язово вводять водні розчини (до 10 мл), а для забезпечення тривалого ефекту - масляні розчинита суспензії, що затримує всмоктування речовини з місця введення у кров (рис. 1.5). Внутрішньом'язово не можна вводити гіпертонічні розчини та дратівливі речовини.

Підшкірне введення.При введенні під шкіру лікарські речовини (ліпофільні та гідрофільні) всмоктуються такими ж способами (тобто шляхом пасивної дифузії та фільтрації), що при внутрішньом'язовому введенні. Однак з підшкірної клітковини лікарські речовини всмоктуються дещо повільніше, ніж з м'язової тканиниоскільки кровопостачання підшкірної клітковини менш інтенсивне, ніж кровопостачання скелетних м'язів.

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 36 -

Підшкірно вводять водні розчини та з обережністю масляні розчини та суспензії (див. рис. 1.5). У підшкірну клітковинуімплантуються силіконові контейнери; таблетовані стерильні тверді лікарські форми імплантуються в міжлопаткову область. Підшкірно не можна вводити речовини з подразнюючою дією та гіпертонічні розчини.

Внутрішньочеревне введення.Речовини вводять у порожнину очеревини між її парієтальним і вісцеральними листками. Цей шлях використовується, наприклад, для введення антибіотиків під час операцій на черевній порожнині.

Введення під оболонки мозку.Лікарські речовини можна вводити субарахноїдально або субдурально. Таким чином при інфекційних ураженняхтканини оболонок мозку вводять антибіотики, що погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Субарахноїдальне введення місцевих анестетиківвикористовують для спинномозкової анестезії.

Внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтрастернальне, внутрішньом'язове, підшкірне введення та введення під оболонки мозку вимагають стерильних лікарських форм та здійснюються кваліфікованим медичним персоналом.

Інгаляційне введення(від лат. inhalare – вдихати). Інгаляційно вводять газоподібні речовини, пари рідин, що легко випаровуються, аерозолі та повітряні суспензії дрібнодисперсних твердих речовин. Всмоктування лікарських речовин у кров із великої поверхні легень відбувається дуже швидко. Таким чином, вводять кошти для інгаляційного наркозу.

Інгаляційне введення (зазвичай у вигляді аерозолів) використовують також для впливу на слизову оболонку та гладкі м'язи дихальних шляхів. Це один з найпоширеніших способів введення бронхорозширювальних засобів та препаратів глюкокортикоїдів при бронхіальній астмі. В цьому випадку всмоктування речовин у кров є небажаним, тому що призводить до появи системних побічних ефектів.

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 37 -

Інтраназальне введення.Речовини вводять у порожнину носа у вигляді крапель або спеціальних інтраназальних спреїв. Всмоктування відбувається із слизової оболонки порожнини носа. У такий спосіб вводять препарати деяких пептидних гормонів, які призначають у малих дозах. Наприклад, десмопресин, аналог антидіуретичного гормону задньої частки гіпофіза, застосовують інтраназально при не цукровому діабетіу дозі 10-20 мкг.

Трансдермальний вступ.Деякі ліпофільні лікарські речовини у формі дозованих мазей або пластирів (трансдермальні терапевтичні системи) наносяться на шкіру, всмоктуються з її поверхні в кров (при цьому речовини потрапляють у системний кровотік, минаючи печінку) і мають резорбтивну дію. У Останнім часомцей шлях використовують для введення нітрогліцерину. За допомогою трансдермальних лікарських форм можна довго підтримувати постійну терапевтичну концентрацію лікарської речовини в крові і таким чином забезпечити тривалий лікувальний ефект. Так, пластирі, що містять нітрогліцерин, мають антиангінальну дію (лікувальний ефект при стенокардії) протягом 12 год.

Можливе введення іонізованих лікарських речовин за допомогою іонофорезу (іонофоретичне введення). Всмоктування таких речовин після нанесення на шкіру чи слизові оболонки відбувається під впливом слабкого електричного поля.

Крім того, лікарські речовини наносять на шкіру або слизові оболонки для отримання місцевої дії. У таких випадках використовують спеціальні лікарські форми для зовнішнього застосування (мазі, креми, розчини для зовнішнього застосування тощо). При цьому всмоктування ЛХ у кров є небажаним.

Лікарські речовини можна вводити також у порожнину плеври (протитуберкульозні засоби), у порожнину суглобової сумки (введення гідрокортизону при ревматоїдний артрит), в тіло і в просвіт органу (наприклад, введення окситФ^ цину в шийку і тіло матки для зупинки післяпологових кровотеч).

1.2. РОЗПОДІЛ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН В ОРГАНІЗМІ

Після надходження в системний кровотік ЛВ розподіляються в різні органита тканини. Характер розподілу ЛВ багато в чому визначається їх здатністю розчинятися у воді або ліпідах (тобто їх відносною гідрофільністю або ліпофільністю), а також інтенсивністю регіонарного кровотоку.

Гідрофільні полярні речовини розподіляються в організмі нерівномірно. Більшість гідрофільних ЛВ не проникають у клітини та розподіляються в основному в плазмі крові та інтерстиціальної рідини. В інтерстиціальну рідину вони потрапляють через міжклітинні проміжки ендотелії судин. В ендотелії капілярів мозку міжклітинні проміжки відсутні - ендотеліальні клітини щільно прилягають одна до одної (між клітинами є так звані щільні контакти). Такий безперервний шар ендотеліальних клітин утворює гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), що перешкоджає розподілу гідрофільних полярних речовин (у тому числі іонізованих молекул) у тканині мозку (див. рис. 1.3). Певну бар'єрну функціювиконують, мабуть, і клітини глії. Через цей бар'єр небагато гідрофільних ЛВ (наприклад, леводопа) проникають лише за допомогою активного транспорту.

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 38 -

Однак є ділянки мозку, які не захищені гематоенцефалічним бар'єром. Тригерна зона блювотного центру доступна для дії речовин, що не проникають через гематоенцефалічний бар'єр, таких як антагоніст дофамінових рецепторів домперидон. Це дозволяє використовувати домперидон як протиблювотний засіб, що не впливає на інші структури мозку. Крім того, при запаленні мозкових оболонокгематоенцефалічний бар'єр стає більш проникним для гідрофільних ЛВ (це дозволяє вводити внутрішньовенно натрієву сільбензилпеніциліну для лікування бактеріального менінгіту).

Крім гематоенцефалічних бар'єрів, в організмі є інші гістогематичні бар'єри (тобто бар'єри, що відокремлюють кров від тканин), які є перешкодою для розподілу гідрофільних ЛВ. та плацентарний бар'єри. Плацентарний бар'єр під час вагітності перешкоджає проникненню деяких полярних гідрофільних ЛВ з організму матері в організм плода.

Щодо рівномірно розподіляються в організмі ліпофільні неполярні речовини. Вони проникають шляхом пасивної дифузії через мембрани клітин та розподіляються як у позаклітинній, так і у внутрішньоклітинній рідині організму. Ліпофільні ЛВ проходять через усі гістогематичні бар'єри, зокрема, дифундують безпосередньо через мембрани ендотеліальних клітин капілярів у тканині мозку. Ліпофільні ЛВ легко проходять через плацентарний бар'єр. Багато лікарських засобів можуть надавати небажану дію на плід і тому прийом препаратів вагітними жінками повинен перебувати під суворим контролем.

Вплив на розподіл ЛВ надає також інтенсивність кровопостачання органів та тканин. Лікарські речовини розподіляються швидше в органи, що добре перфузуються, тобто. органи з інтенсивним кровопостачанням, такі як серце, печінка, нирки та досить повільно – у тканині з відносно поганим кровопостачанням – підшкірну клітковину, жирову та кісткову тканину.

1.3. ДЕПОНУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН В ОРГАНІЗМІ

г При розподілі в організмі деякі Л частково можуть затримуватися і накопичуватися в різних тканинах. Відбувається це в основному внаслідок оборотного зв'язування ЛХ з білками, фосфоліпідами та нуклеопротеїнами клітин. Цей процес називається депонування. Концентрація речовини в місці її депонування (депо) може бути досить високою. З депо речовина поступово вивільняється в кров і розподіляється по інших органах та тканинах, у тому числі досягаючи місця своєї дії. Депонування може призвести до подовження (пролонгування) дії препарату або виникнення ефекту післядії. Так відбувається при введенні засобу для внутрішньовенного наркозу,

Тіопенталу-натрію, високоліпофільного з'єднання, яке накопичується в жировій тканині. Препарат викликає нетривалий наркоз (близько 15 хв), після припинення якого настає післянаркозний сон (протягом 2-3 год), пов'язаний з вивільненням тіопенталу з депо.

Депонування ЛХ у деяких тканинах може призвести до розвитку побічних ефектів. Наприклад, тетрацикліни зв'язуються з кальцієм і накопичуються в кістковій тканині. При цьому вони можуть порушувати розвиток скелета у дітей. З цієї причини ці препарати не повинні призначатися вагітним жінкам.

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 39 -

Багато Л зв'язуються з білками плазми крові. Слабокислі сполуки (нестероїдні протизапальні засоби, сульфаніламіди) пов'язуються в основному з альбумінами (найбільшою фракцією білків плазми), а слабкі основи – з α1-кислим глікопротеїном та деякими іншими білками плазми крові. Зв'язування ЛВ із плазмовими білками - оборотний процес, який може бути представлений наступним чином:

ЛВ + білок<=>комплекс ЛВ-білок.

Комплекси речовина - білок не проникають через мембрани клітин та через міжклітинні проміжки в ендотелії судин (не фільтруються вони і в капілярах ниркових клубочків) і тому є своєрідним резервуаром або депо даної речовини у крові.

Пов'язане з білками ЛХ не виявляє фармакологічної активності. Але оскільки це зв'язування є оборотним, частина речовини постійно вивільняється з комплексу з білком (відбувається це при зниженні концентрації вільної речовини в плазмі крові) і має фармакологічну дію.

Зв'язування Л з білками плазми крові не є специфічним. Різні ЛВ можуть зв'язуватися з одними і тими ж білками з досить високим афінітетом, при цьому вони конкурують за місця зв'язування на молекулах білкових і можуть витісняти один одного. При цьому велике значення має ступінь зв'язування речовин із білками при їх терапевтичних концентраціях у крові. Так, наприклад, толбутамід (гіпоглікемічне засіб, що застосовується при цукровому діабеті) приблизно на 96% зв'язується з білками плазми крові (при цьому у вільному, а отже, в активному стані в крові знаходиться лише близько 5% речовини). При одночасному призначенні сульфаніламідів, які в терапевтичних концентраціях зв'язуються зі значною фракцією білків плазми, відбувається швидке витіснення толбутаміду з місць зв'язування. Це призводить до підвищення концентрації вільного толбутаміду tfc крові. Результатом, як правило, є надмірна гіпоглікемічна дія препарату, а також швидке припинення його ефекту, оскільки одночасно прискорюється біотрансформація та виведення з організму незв'язаної з білками речовини. Особливу небезпеку становить одночасне призначення сульфаніламідів та антикоагулянту варфарину, який зв'язується з білками плазми на 99%. Швидке підвищенняконцентрації вільного варфарину (препарату з малою широтою терапевтичної дії) призводить до різкого зниженнязгортання крові та кровотеч.

1.4. БІОТРАНСФОРМАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН

Біотрансформація (метаболізм)- Зміна хімічної структури лікарських речовин та їх фізико-хімічних властивостейпід впливом ферментів організму. Основною спрямованістю цього процесу є перетворення ліпофільних речовин, які легко реабсорбуються в ниркових канальцях, гідрофільні полярні сполуки, які швидко виводяться нирками (не реабсорбуються в ниркових канальцях). У процесі біотрансформації зазвичай відбувається зниження активності (токсичності) вихідних речовин.

Біотрансформація ліпофільних ЛВ в основному відбувається під впливом ферментів печінки, локалізованих у мембрані ендоплазматичного ретикулу-му гепатоцитів. Ці ферменти називаються мікросомальними, тому що

РОЗДІЛ 1. ♦ Фармакокінетика♦ ФАРМАКОЛОГІЯ ♦- 40 -

вони виявляються пов'язаними з дрібними субклітинними фрагментами гладкого ендоплазматичного ретикулуму (мікросомами), які утворюються при гомогенізації печінкової тканини або тканин інших органів і можуть бути виділені центрифугуванням (осаджуються в так званій "мікросомальній" фракції).

У плазмі крові, а також у печінці, кишечнику, легенях, шкірі, слизових оболонках та інших тканинах є немікросомальні ферменти, локалізовані в цитозолі або мітохондріях. Ці ферменти можуть брати участь у метаболізмі гідрофільних речовин.

Розрізняють два основні види метаболізму лікарських речовин:

несинтетичні реакції (метаболічна трансформація);

синтетичні реакції (кон'югація).

Лікарські речовини можуть піддаватися або метаболічної біотрансформації (при цьому утворюються речовини, які називаються метаболітами), або кон'югації (утворюються кон'югати). Але більшість Л В спочатку метаболізується за участю несинтетичних реакцій з утворенням реакційноздатних метаболітів, які потім вступають у реакції кон'югації.

Кметаболічної трансформації відносяться такі реакції: окиснення, відновлення, гідроліз. Багато ліпофільних сполук піддаються окисленню в печінці під впливом мікросомальної системи ферментів, відомих як оксидази змішаних функцій, або монооксигенази. Основними компонентами цієї системи є цитохром Р-450-редуктаза та цитохром Р-450 - гемопротеїн, який пов'язує молекули лікарської речовини та кисень у своєму активному центрі. Реакція протікає за участю НАДФН. В результаті відбувається приєднання одного атома кисню до субстрату (лікарської речовини) з утворенням гідроксильної групи (реакція гідроксилювання).

RH + 02 + НАДФН + Н + -> ROH + Н2 0 + НАДФ + де RH - лікарська речовина, a ROH - метаболіт.

Оксидази змішаних функцій мають низьку субстратну специфічність. Відомо багато ізоформ цитохрому Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), кожна з яких може метаболізувати декілька лікарських речовин. Так, ізоформа CYP2C9 бере участь у метаболізмі варфарину, фенітоїну, ібупрофену, CYP2D6 метаболізує іміпрамін, галоперидол, пропранолол, а CYP3A4 - карбамазепін, циклоспорин, еритроміцин, ніфедипін, верапам. Окислення деяких лікарських речовин відбувається під впливом немікросомальних ферментів, які локалізовані у цитозолі чи мітохондріях. Для цих ферментів характерна субстратна специфічність, наприклад, моноаміноксидаза А метаболізує норадреналін, адреналін, серотонін, алкогольдегідрогеназа метаболізує етиловий спиртдо ацетальдегіду.

Відновлення лікарських речовин може відбуватися за участю мікросомальних (хлорамфенікол) та немікросомальних ферментів (хлоралгідрат, налоксон).

Гідроліз лікарських речовин здійснюється в основному немікросомальними ферментами (естеразами, амідазами, фосфатазами) у плазмі крові та тканинах. При цьому внаслідок приєднання води відбувається розрив ефірних, амідних та фосфатних зв'язків у молекулах лікарських речовин. Гідролізу піддаються складні ефіри - ацетилхолін, суксаметоній (гідролізуються за участю холінестераз), аміди (прокаїнамід), ацетилсаліцилова кислота (див. табл. 1.1).