Фармакокінетика– це розділ фармакології, який вивчає різні етапи проходження розподілу по органах та тканинах, біотрансформації, виведення ЛЗ з організму.

Від шляху введення препарату в організм залежить:

Швидкість та повнота доставки ЛЗ у вогнище хвороби; - ефективність та безпека застосування ліків

1. Ентеральний шлях введення – шлях надходження ліків до організму через ШКТ.

Зручність застосування; - безпека - прояв місцевого та резорбтивного ефектів.

До ентерального шляху відноситься: - пероральний - сублінгвальний - інтрадуоденальний - ректальний

2. Парентеральний шлях введення - минаючи органи ШКТ. - Досягнення точного дозування;

Швидка реалізація ефекту ЛЗ.

1. Всмоктування - процес надходження ліків із місця його введення в системний кровотік при позасудинному введенні.

Швидкість всмоктування ЛЗ залежить від: - лікарської форми препарату; - ступеня розчинності ЛЗ у жирах або у воді; - дози або концентрації ЛЗ; - шляхи введення;

Швидкість всмоктування при пероральному застосуванні ЛЗ залежить від:

РН середовища у різних відділах ШКТ;

характеру та обсягу вмісту шлунка;

Мікробної обсіменіння кишок;

активності харчових ферментів;

Стан моторики ШКТ;

Процес всмоктування ЛЗ характеризується такими фармакокінетичними параметрами:

Біодоступність (f) – відносна кількість препарату, що надходить із місця введення в кров.

Період напівабсорбції (t .α) – час, необхідний всмоктування з місця введення у кров. введеної дози (год, хв).

Час досягнення максимальної концентрації (tmax) – це час, за який досягається максимальна концентрація ЛЗ у крові

2. Біотранспорт - оборотні взаємодії ЛВ з транспортними білками плазми крові та мембранами еритроцитів.

Фармакологічну активність має лише незв'язана з білком) фракція, а пов'язана – є свого роду резервом препарату в крові.

Пов'язана частина ЛЗ із транспортним білком визначає:

Силу фармакологічної дії ліків;

Тривалість фармакотерапевтичної дії.

3. Розподіл ліків у організмі.

Як правило, ліки в організмі розподіляються по органах та тканинах нерівномірно з урахуванням їхньої тропності (спорідненості).

На характер розподілу ліків в організмі впливають такі фактори:

Ступінь розчинності у ліпідах;

Інтенсивність місцевого кровопостачання;

Ступінь спорідненості до транспортних білків;

Стан біологічних бар'єрів

Основними місцями розподілу ЛЗ в організмі є:

Позаклітинна рідина;

внутрішньоклітинна рідина;

Жирова тканина.

Основні механізми всмоктування:

пасивна дифузія – через мембрану, за градієнтом концентрації речовин, без витрати енергії. Легко всмоктуються ліпофільні речовини. Чим ліпофільність речовини, легше вони проникають через клітинну мембрану.

фільтрація – через пори мембрани. Дифундують вода, деякі іони, гідрофільні молекули.

Активний транспорт – транспортні системи клітинних мембран => вибірковість до певних сполук, можливість конкуренції, насичуваність проти градієнта концентрації. Всмоктуються гідрофільні полярні молекули, неорганічні іони, цукру, а/кислоти.

Піноцитоз - інвагінація клітинної мембрани з подальшим утворенням бульбашки. Він мігрує цитоплазмою до протилежної стороні клітини =>екзоцитоз.

Всмоктування залежить від: функціонального стану слизової оболонки, рН середовища, кол-ва та якості вмісту клітини.

Біодоступність- Кількість незміненої речовини, яка досягла плазми крові, щодо. вихідної дози препарату. Системна дія речовини – після її потрапляння в кровотік.

Визначення біодоступності:

Виміряти площу під кривою, яка відображає залежність між концентрацією речовини в плазмі та часом (прямопропорц. кількості речовини, що потрапила в системний кровотік).

Визначити мах концентрацію вільної речовини в плазмі та час для її досягнення

В/в - біоД = 100%

Ректально=>всмоктування швидко, минаючи ШКТ, без токсичної дії на печінку.

Парентерально: п/к, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, внутрішньовенно, черевно, інгаляційно, субарахноїдально, субокципітально, інтрастернально, інтраплеврально, інтраназально.

Розподіл лікарських засобів в організмі. Депонування.

Біологічні бар'єри: клітинна стінка, стінка капілярів, гематоенцефалічний бар'єр, плацентарний,

Стінка капілярів- Пориста мембрана 2 нм, білки плазми погано проходять.

Кліт.мембрана– гідрофільні сполуки не дифундують.

ГЕБ– немає часу, немає піноцитозу, погано проходять полярні сполуки, ліпофільні молекули легко. Основний механізм – дифузія, активний транспорт. Неефективний - епіфіз, задн.частка гіпофіза. При патологічних станах його проникність.

Плацентарний бар'єр- ліпофільні сполуки дифузно, іонізуючі полярні речовини погано проходять.

Екстарцелюлярне депо – білки плазми.

Місця депонування: сполучна тканина, кісткова тканина. + Кліт. та жирові депо.

Депонування речовин з допомогою оборотних зв'язків.

Vd - обсяг розподілу, що здається.

Vd = загальна кількість речовини в організмі/концентрація речовини в плазмі =>картина офракції реч-ва

Vd для ліпофільних сполук -(у плазмі) Vd -↓ (у крові)

Kelim – швидкість елімінації, t 1/2 – період п/життя.

Особливості всмоктування ЛЗ при внутрішньопорожнинному введенні

Особливості всмоктування ЛЗ при підшкірному способі введення

Особливості всмоктування ЛЗ при внутрішньом'язовому способі введення

1. досить швидке настання терапевтичного ефекту (10 – 30 хвилин);

2. можливе введення ЛЗ, які мають помірно дратівливу дію (магнію сульфат);

3. використовується для створення в тканині депо препарату (імплантація еспералі, введення біциліну, дипроспану та ін);

Недоліки способу введення:

1. можливе попадання голки до артеріальної або венозної судини і нервового стовбура (слід враховувати розташування судин і нервів);

2. ризик розвитку на місці ін'єкції асептичних інфільтратів та інфікованих абсцесів;

3. обсяг розчину, що вводиться, не повинен перевищувати 10 мл;

4. слід враховувати різну швидкість кровотоку у м'язах задля досягнення швидкості ефекту.

Переваги способу введення:

1. можливе забезпечення тривалого терапевтичного ефекту ЛЗ (введення депопрепаратів);

2. можливість проведення ін'єкції самим пацієнтом (інсулін).

Недоліки способу введення:

1. ризик розвитку жирової дистрофії тканини дома повторних ін'єкцій, що зменшує всмоктування ЛЗ (інсулін).

Застосовується з метою створення високої концентрації ЛЗ дома введення (цитостатики, антибіотики). Слід пам'ятати про можливість реабсорбції застосовуваних препаратів та надання ними системного ефекту.

Абсорбція (всмоктування) ЛЗ- процес надходження речовини з місця введення у системний кровотік.

Механізми, що забезпечують абсорбцію лікарських засобів:

1. дифузія:

- пасивна дифузія- переміщення ЛЗ через водяні канальці в мембрані або за допомогою розчинення в ній з місць з вищою концентрацією в місця, де його концентрація нижче, до повного зрівнювання без витрати енергії (діакарб, тіопентал, аміназин, резерпін);

Полегшена дифузія – транспорт ЛЗ через біомембрани за градієнтом концентрації за участю молекул специфічних переносників (вітамін В 12 за участю гастромукопротеїну Кастла);

2. фільтрація - проникнення ЛЗ через пори в клітинній мембрані в результаті різниці гідростатичного або осмотичного тиску по обидві сторони (великі молекули не проникають);

3. активний транспорт – транспорт ЛЗ за допомогою спеціальних транспортних систем проти градієнта концентрації з використанням енергії (йод у фолікули щитовидної залози, цитостатик 5-фторурацил);

4. піноцитоз – транспорт ЛЗ шляхом випинання та «охоплення» біомембраною ЛЗ та переміщення його всередину клітини (поглинання мембранами ЛЗ з утворенням везикул).

Чинники, що впливають на абсорбцію ЛЗ:

1. характер кінетики препарату;

2. особливості лікарської форми для прийому внутрішньо: швидкорозчинні ЛЗ (наприклад, водні розчини) абсорбуються швидше, а розчинні (масляні розчини або тверді форми) – повільніше;

3. поверхню абсорбції та спосіб введення;

4. присутність у шлунково-кишковому тракті низки інших препаратів чи харчових продуктів, які впливають абсорбцію ЛЗ;

5. моторика різних відділів ШКТ;

6. об'єм та склад їжі;

7. кількість рідини, що приймається;

8. інтервал часу між прийомом їжі та препаратів.

1.1. Всмоктування лікарських речовин

Всмоктування(Абсорбція, від лат. absorbeo- всмоктую) - процес, в результаті якого речовина надходить з місця введення в кровоносну та/або лімфатичну систему. Всмоктування ЛВ починається відразу після його введення. Від шляху введення ЛЗ залежать швидкість і ступінь його всмоктування, і зрештою швидкість розвитку фармакологічного ефекту, його величина та тривалість.

Шляхи введення лікарських засобів

Розрізняють ентеральні(через травний тракт) та парентеральні(минаючи травний тракт) шляхи введення ЛЗ.

Ентеральні шляхи введення

До ентеральних (від грец. e nto- всередині та enteron- кишка) шляхів введення відносяться сублінгвальний (під язик); трансбукальний (за щоку); пероральний (всередину, per os);ректальний (через пряму кишку, per rectum).

Сублінгвальне та трансбуккальне введення. При сублінгвальному та трансбуккальному шляхах введення через слизову оболонку ротової порожнини добре всмоктуються (шляхом пасивної дифузії) ліпофільні неполярні та незначно гідрофільні полярні речовини.

Сублінгвальний та трансбукальний шляхи введення ЛХ мають такі переваги перед іншими шляхами введення:

Простота та зручність для хворого;

Відсутність впливу на ЛВ хлористоводневої кислоти;

Надходження ЛВ у загальний кровотік, минаючи печінку, що запобігає їх передчасному руйнуванню та виділенню з жовчю (відсутність ефекту першого проходження через печінку);

Швидкість всмоктування ЛХ внаслідок хорошого кровопостачання слизової оболонки ротової порожнини, а отже, швидкість розвитку терапевтичного ефекту (можливість застосування при невідкладних станах).

Однак через невелику всмоктувальну поверхню слизової оболонки порожнини рота ці шляхи введення прийнятні лише для високоактивних речовин, що застосовуються в малих дозах, таких як нітро-

гліцерин, деякі стероїдні гормони. Так, для усунення нападу стенокардії сублінгвально застосовують таблетки, що містять 0,5 мг нітрогліцерину – ефект розвивається через 1-2 хв.

Пероральне введення. При введенні внутрішньо лікарські речовини всмоктуються переважно шляхом пасивної дифузії. Таким чином, легко всмоктуються ліпофільні неполярні речовини. Всмоктування гідрофільних полярних речовин обмежене через невелику величину міжклітинних проміжків в епітелії ШКТ. Деякі гідрофільні ЛВ (наприклад, леводопа) всмоктуються за участю транспортних білків.

Всмоктування слабокислих сполук (ацетилсаліцилової кислоти, барбітуратів та ін.) починається в шлунку, в кислому середовищі якого більша частина речовини не іонізована. Однак основним місцем всмоктування всіх ЛХ, включаючи слабкі кислоти, є кишечник. Цьому сприяють велика всмоктувальна поверхня слизової оболонки кишечника (200 м 2 ) та її інтенсивне кровопостачання. Слабкі основи всмоктуються в кишечнику краще за слабкі кислоти, оскільки в лужному середовищі кишечника слабкі основи, в основному, знаходяться в неіонізованій формі, що полегшує їх проникнення через мембрани епітеліальних клітин.

На всмоктування ЛХ впливає їх здатність розчинятися у воді. Для досягнення місця всмоктування речовина повинна розчинитись у вмісті кишечника (у водному середовищі). Тому з шлунково-кишкового тракту краще всмоктуються речовини, що володіють не тільки ліпофільними (що полегшує їх проникнення через мембрани), а й, певною мірою, гідрофільними властивостями. Так, прийом внутрішньо слабких кислот і основ у вигляді солей покращує їхнє всмоктування, оскільки солі краще розчиняються у воді.

Певне значення мають також розмір часток ЛХ та лікарська форма. Найчастіше найкращі умови більш повного і швидкого всмоктування ЛВ створюються за її введенні як рідких лікарських форм (водних розчинів, суспензій, мікстур). Деякі малорозчинні у воді речовини призначають як водно-спиртових розчинів. Всмоктування ЛХ при призначенні у формі суспензій залежить від розміру частинок речовини. Чим вищий ступінь диспергування речовини (і, отже, менший розмір частинок), тим вища швидкість його всмоктування. Ступінь диспергування речовини підвищується при додаванні до суспензії поверхнево-активних речовин.

Більшість ЛЗ для внутрішнього застосування застосовують у вигляді твердих лікарських форм (таблеток, капсул). У цьому випадку процес всмоктування ЛХ багато в чому залежить від швидкості, з якої тверді лікарські форми розпадаються в кишечнику. Швидка розпадність (дезінтеграція) таблеток або капсул сприяє більш повному та швидкому всмоктування ЛХ. Для прискорення розпаду таблеток до їх складу включають спеціальні дезінтегруючі речовини, що сприяють руйнуванню таблеток. Після дезінтеграції таблеток (або капсул) процес всмоктування ЛЗ залежить від швидкості його розчинення у вмісті кишечника та надходження до місця всмоктування. Збільшення кількості та зменшення розмірів мікрочастинок, що містять лікарську речовину, прискорюють його всмоктування.

Оскільки таблетки в шлунково-кишковому тракті розпадаються досить повільно, різниця у швидкості і ступеня всмоктування однієї й тієї ж речовини при введенні її у вигляді таблеток і розчинів може бути досить суттєвою. Так, через 30 хв після прийому ацетилсаліцилової кислоти у вигляді таблеток її концентрація у плазмі крові виявляється у 2 рази нижчою, ніж при застосуванні цієї речовини у тій же дозі у вигляді розчину. Для уповільнення всмоктування та створення більш постійної концентрації ЛХ у крові використовують лікарські форми з уповільненим (контрольованим) вивільненням ЛХ. Таким чином, можна отримати препарати пролонгованої дії, які діють набагато довше (блокатор кальцієвих каналів ніфедипін у звичайних лікарських формах призначають 3 рази на добу, а його пролонговані форми - 1-2 рази на добу).

У ШКТ лікарські речовини піддаються впливу хлористоводневої кислоти та травних ферментів. Наприклад, бензилпеніцилін руйнується хлористоводневою кислотою шлункового соку, а інсулін та інші речовини поліпептидної структури – протеолітичними ферментами. Щоб уникнути руйнування деяких речовин у кислому середовищі шлунка, їх призначають у спеціальних лікарських формах (таблетках або капсулах із кислотостійким покриттям). Такі лікарські форми без зміни проходять через шлунок і розпадаються лише в тонкому кишечнику (так звані кишковорозчинні лікарські форми).

Кількість та якісний склад вмісту ШКТ також впливає на всмоктування ЛХ. Жирна їжа, затримуючи спорожнення шлунка і, отже, надходження ЛР у кишечник, уповільнює та зменшує всмоктування більшості ЛХ. Виняток становлять ліпофільні

погано розчинні у воді речовини (наприклад, жиророзчинні вітаміни), які краще всмоктуються у присутності жирів. Компоненти їжі здатні порушувати всмоктування ЛХ. Так, наприклад, іони кальцію, що містяться в молочних продуктах, утворюють з антибіотиками тетрациклінового ряду комплекси, що погано всмоктуються, а компонент чаю танін утворює з препаратами заліза нерозчинні танати.

Деякі лікарські речовини суттєво впливають на всмоктування інших ЛХ, які приймаються одночасно. Активоване вугілля та інші ентеросорбенти пригнічують всмоктування практично всіх ЛХ. Антациди перешкоджають всмоктуванню протимікробних засобів групи фторхінолонів, оскільки магній, кальцій, алюміній, що входять до складу антацидів, утворюють з фторхінолонами хелатні комплекси, що не всмоктуються. Крім того, антациди та антисекреторні засоби (знижують секрецію соляної кислоти), підвищуючи рН вмісту шлунка, порушують всмоктування слабких кислот (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти, сульфаніламідів), але покращують всмоктування слабких основ. Впливи одного ЛВ на всмоктування іншого можна уникнути, якщо між їх прийомами зробити перерву (2 год і більше).

Всмоктування ЛХ при внутрішньому прийомі залежить також від моторики ШКТ. Оскільки кишечник є основним місцем всмоктування речовин, більшість ЛХ, особливо слабкі підстави (пропранолол, кодеїн), що знаходяться в лужному середовищі кишечника переважно в неіонізованій формі, всмоктуються інтенсивніше при прискоренні спорожнення шлунка (наприклад, при застосуванні прокінетика метоклопраміду).

Посилення моторики кишечнику може порушити всмоктування речовин, що повільно всмоктуються, наприклад дигоксину, тому його всмоктування різко зменшується при одночасному прийомі з прокінетиком метоклопрамідом. При прийомі ЛХ, що пригнічують перистальтику кишечника, таких як М-холіноблокатори (атропін), всмоктування речовин, що повільно всмоктуються (дигоксину, препаратів заліза), може різко збільшитися, що підвищує ризик виникнення їх токсичних ефектів.

З тонкого кишечника речовини всмоктуються у ворітну вену, зі струмом крові надходять спочатку в печінку і лише потім у системний кровотік (рис. 1-4). У печінці багато ЛВ частково піддаються біо- трансформації (більшість речовин при цьому інактивується) та/або виділяються з жовчю в просвіт кишечника, тому в сис-

Мал. 1-4.Всмоктування лікарських речовин при введенні внутрішньо

темний кровотік надходить лише частина речовини, що всмокталася. Цей процес називається ефектом першого проходження через печінку або елімінацією при першому проходженні через печінку (термін «елімінація» включає біотрансформацію та виведення ЛХ).

Більшість ЛВ діє тільки після досягнення системного кровотоку і подальшого розподілу по органах і тканинах. Про кількість ЛВ, яка досягла місця своєї дії, судять за загальною кількістю незміненої речовини, що надійшла до системного кровотоку (вважається, що існує пряма кореляція між кількістю речовини в системному кровотоку та в органах та тканинах, де вона надає свою дію). Для цього використовують термін біодоступність.

Біодоступністьвизначають як частину введеної дози ЛЗ, яка у незміненому вигляді досягла системного кровотоку, і зазвичай виражають у відсотках. Біодоступність речовини при внутрішньовенному введенні приймають 100%. Біодоступність ЛВ при внутрішньому прийомі, як правило, менше 100%. У довідковій літературі зазвичай наводять значення біодоступності ЛЗ при введенні всередину.

Зменшення біодоступності ЛВ при внутрішньому прийомі може бути пов'язане з різними причинами. Одні ЛВ частково руйнуються під впливом хлористоводневої кислоти та/або травних ферментів ШКТ, інші неповністю всмоктуються в кишечнику (наприклад, гідрофільні полярні сполуки) або піддаються метаболізму в стінці кишечника (наприклад, леводопа, яка під дією дофа-декарбоксилази) перетворюється .

Крім того, багато речовин піддаються інтенсивній елімінації при першому проходженні через печінку і тому мають низьку біодоступність. Відповідно, дози таких ЛХ при внутрішньовенному введенні зазвичай перевищують дози, необхідні для досягнення того ж ефекту при парентеральному або сублінгвальному введенні. Так, нітрогліцерин, який практично повністю всмоктується з кишечника, але при першому проходженні через печінку елімінує більш ніж на 90%, призначають сублінгвально в дозі 0,5 мг, а внутрішньо в дозі 6,4 мг.

Причиною низької біодоступності препарату може бути неповне вивільнення діючої речовини з таблетованих лікарських форм (або капсул). Тому навіть препарати, що містять одну і ту ж речовину в однаковій дозі і в одній лікарській формі при тому самому шляху введення (тобто препарати, що володіють так званою фармацевтичною еквівалентністю),можуть мати різну біодоступність.

Фармацевтично еквівалентні препарати, які виробляються в різних умовах, можуть відрізнятися не тільки за біодоступністю, але також за швидкістю всмоктування ЛХ. При цьому препарати з однаковою біодоступністю мають різну константу швидкості абсорбції (час досягнення максимальної концентрації речовини в крові при введенні таких препаратів може суттєво відрізнятися). Це, зазвичай, пов'язані з відмінностями фізичних властивостей субстанції (розмірів мікрочастинок, ступеня гідратації та інших.), технології виробництва препарату (зокрема способів

таблетування, характеру та кількості допоміжних речовин тощо).

У зв'язку з цим для характеристики ідентичності фармацевтично еквівалентних препаратів з різних партій і особливо препаратів, що виробляються різними фармацевтичними підприємствами, введено поняття біоеквівалентність.Два препарати вважають біоеквівалентними, якщо вони забезпечують однакову біодоступність ЛХ та однакову швидкість досягнення його максимальної концентрації в крові (тобто однакову швидкість надходження ЛХ у системний кровотік із місця введення). Порівняння з біоеквівалентності має велике значення при отриманні відтворених лікарських препаратів, або «дженериків», при цьому відтворений препарат має бути еквівалентним оригінальному фірмі-розробнику.

Пероральний шлях введення, як і сублінгвальний, має низку переваг перед парентеральними шляхами введення: найбільш простий і зручний для хворого, не вимагає стерильності препаратів і спеціально навченого персоналу. Однак всередину можна призначати речовини, які не руйнуються в шлунково-кишковому тракті значною мірою. На ступінь всмоктування впливає також відносна ліпофільність ЛХ. До недоліків цього шляху введення можна також віднести залежність всмоктування ЛХ від стану слизової оболонки та моторики кишківника, рН середовища та складу вмісту кишечника (можливість взаємодії з компонентами їжі та іншими ЛХ), а також часткова інактивація багатьох ЛХ при першому проходженні через печінку.

Крім того, самі ЛХ можуть впливати на процес варення та всмоктування компонентів їжі, у тому числі на засвоєння вітамінів. Наприклад, осмотичні проносні засоби ускладнюють всмоктування поживних речовин із кишечника, а антацидні засоби, нейтралізуючи хлористоводневу кислоту шлункового соку, порушують процес перетравлення білків.

Призначення лікарських препаратів усередину неможливе у деяких хворих (наприклад, при відмові хворого від лікування, порушенні акта ковтання, відсутності свідомості, у дітей раннього віку). У цих випадках ЛЗ можна вводити за допомогою тонкого шлункового зонда через носові ходи або через рот у шлунок та/або дванадцятипалу кишку.

Ректальне запровадження. Введення ЛЗ в пряму кишку(ректально) використовують при неможливості перорального прийому (наприклад,

при блювоті), при неприємному смаку та запаху ЛВ або його руйнуванні у шлунку та верхніх відділах кишечника. Цей шлях вступу часто використовується в педіатричній практиці.

Ректально ЛВ призначають у формі супозиторіїв або в лікарських клізмах (середній об'єм 50 мл). Якщо ЛВ має місцевоподразнюючу дію на слизову оболонку прямої кишки, його попередньо змішують зі слизами.

З прямої кишки ЛВ швидко надходить у системний кровотік, причому більше 50% введеної дози всмоктується, минаючи печінку. Ректальний шлях не використовують для введення високомолекулярних ЛХ (білків, жирів, полісахаридів). Деякі речовини ректально вводять для місцевого впливу на слизову оболонку прямої кишки (наприклад, ректальні супозиторії з бензокаїном).

Парентеральні шляхи введення

До парентеральних шляхів запровадження відносять: внутрішньовенний; внутрішньоартеріальний; інтрастернальний (у грудину); внутрішньом'язовий; підшкірний; внутрішньочеревний; під оболонки мозку; деякі інші.

Внутрішньовенне введення. При цьому шляхи введення ЛХ одразу потрапляють у системний кровотік, що пояснює короткий латентний період їхньої дії.

У вену вводять лише водні розчини лікарських речовин. Щоб уникнути різкого підвищення концентрації, більшість ЛХ вводять повільно (протягом 1 хв), часто після попереднього розведення, наприклад, розчином натрію хлориду. Великі обсяги розчинів вводять крапельним (інфузійним) способом. У цих випадках використовуються спеціальні системи з крапельницями, що дозволяють регулювати швидкість введення (зазвичай становить 20-60 крапель за хвилину, що відповідає приблизно 1-3 мл розчину за хвилину). Внутрішньовенно можна вводити гіпертонічні розчини. Через ризик закупорки судин (емболії) неприпустиме внутрішньовенне введення масляних розчинів, суспензій, водних розчинів із бульбашками газу.

Основний недолік внутрішньовенного введення - дія речовини, що потрапила в системний кровотік, не може бути швидко припинена у разі потреби (наприклад, при передозуванні або непереносимості препарату).

Внутрішньовенний шлях введення зазвичай використовують при наданні невідкладної медичної допомоги, але можна застосовувати планово і для курсового лікування в умовах стаціонару та амбулаторно.

Внутрішньоартеріальне введення. Введення ЛХ в артерію, що кровопостачає певний орган, дає можливість створити в ньому високу концентрацію діючої речовини. Внутрішньоартеріально вводять рентгеноконтрастні та протипухлинні препарати. У деяких випадках внутрішньоартеріально вводять антибіотики.

Інтрастернальне введення (введення в грудину) застосовують при неможливості внутрішньовенного введення, наприклад у дітей, пацієнтів похилого віку.

Внутрішньом'язове введення. ЛВ зазвичай вводять у сідничний м'яз (верхній зовнішній квадрант сідниці). Внутрішньом'язово вводять як ліпофільні, так і гідрофільні сполуки. Всмоктування гідрофільних ЛХ відбувається переважно шляхом фільтрації через міжклітинні проміжки в ендотелії судин скелетних м'язів. Ліпофільні ЛВ всмоктуються у кров шляхом пасивної дифузії через мембрани ендотеліальних клітин. Швидкість всмоктування залежить від інтенсивності кровотоку у місці введення. М'язова тканина має хороше кровопостачання, тому всмоктування ЛХ відбувається досить швидко, що дозволяє в більшості випадків створити досить високу концентрацію ЛХ у крові через 5-10 хв.

Внутрішньом'язово вводять водні розчини (до 10 мл), а для забезпечення тривалого ефекту - масляні розчини та суспензії (рис. 1-5). Внутрішньом'язово не можна вводити гіпертонічні розчини та дратівливі речовини.

Підшкірне введення. При введенні під шкіру ліпофільні та гідрофільні речовини всмоктуються такими ж способами, що і при внутрішньом'язовому введенні (тобто шляхом пасивної дифузії та фільтрації), однак у зв'язку з менш інтенсивним кровопостачанням з підшкірної клітковини речовини всмоктуються повільніше . Для прискорення всмоктування ЛВ використовують компреси, що зігрівають, і місцевий масаж, що стимулює кровотік у місці введення. Для прискорення всмоктування можна одночасно з ЛХ вводити гіалуронідазу, фермент руйнуючий мукополісахариди сполучної тканини (при цьому збільшується площа всмоктування ЛХ). При підшкірному введенні речовин, всмоктування яких є небажаним (наприклад, місцевих анестетиків), одночасно вводять судинозвужувальні речовини (адреналін), що зменшує кровотік у місці введення.

Мал. 1-5.Парентеральні шляхи введення лікарських речовин

Підшкірно вводять водні розчини (до 2 мл) та з обережністю масляні розчини та суспензії, які забезпечують повільніше всмоктування ЛХ у кров. У підшкірну клітковину можна імплантувати силіконові контейнери, стерильні таблетовані лікарські форми. Завдяки повільному вивільненню речовин із цих лікарських форм досягається досить постійна концентрація ЛХ у крові протягом тижнів і навіть місяців. Таким чином, вводять деякі контрацептиви, препарати тестостерону. Підшкірно не можна вводити речовини з подразнюючою дією та гіпертонічні розчини.

Внутрішньочеревне введення. Речовини вводять у порожнину очеревини між її парієтальним та вісцеральними листками. Цей шлях використовують, наприклад, для введення антибіотиків під час хірургічних втручань на органах черевної порожнини.

Введення під оболонки мозку. ЛВ можна вводити субарахноїдально або субдурально. Так при інфекційних ураженнях тканин та оболонок мозку вводять антибіотики, що погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Субарахноїдальне введення місцевих анестетиків використовують для спинномозкової анестезії.

внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, інтрастернально, внутрішньом'язово, підшкірно і під оболонки мозку вводять тільки стерильні лікарські форми; запровадження здійснює кваліфікований медичний персонал.

Інгаляційне введення (Від лат. inhalare- Вдихати). Інгаляційно вводять газоподібні речовини, пари рідин, що легко випаровуються, аерозолі (повітряні суспензії дрібнодисперсних частинок рідких або твердих речовин зазвичай діаметром від 1 до 10 мкм).

Всмоктування ЛВ у кров із великої поверхні легень відбувається дуже швидко, при цьому краще всмоктуються ліпофільні неполярні сполуки. Цей спосіб використовують для введення засобів для інгаляційного наркозу (газоподібних речовин і рідин, що легко випаровуються).

Інгаляційне введення у вигляді аерозолів використовують в основному для місцевого впливу на слизову оболонку і гладкі м'язи дихальних шляхів, при цьому дрібні частинки (менше 2 мкм) досягають альвеол, а більші (6 мкм і більше) затримуються епітелієм бронхіол і верхніх дихальних шляхів. Інгаляційне введення – один із найпоширеніших способів введення бронхорозширювальних засобів та препаратів глюкокортикоїдів при лікуванні бронхіальної астми (у цьому випадку всмоктування речовин у кров небажане, оскільки призводить до появи системних побічних ефектів). З дихальних шляхів частинки речовин видаляються за допомогою мукоциліарного транспорту, при цьому значна кількість речовини досягає ротової порожнини, проковтується і може всмоктуватися з кишківника. Тому для попередження резорбтивної дії речовин при інгаляційному введенні у вигляді аерозолів використовують або гідрофільні сполуки, що погано всмоктуються (наприклад, іпратропія бромід), або речовини, що піддаються інтенсивній пресистемній елімінації, такі як сальбутамол або глюкокортикоїди.

Інтраназальне введення. ЛВ вводять у порожнину носа у вигляді крапель або спеціальних інтраназальних спреїв. Всмоктування відбувається із слизової оболонки порожнини носа. Таким шляхом вводять препарати деяких пептидних гормонів, які призначаються в малих дозах. Наприклад, десмопресин, аналог антидіуретичного гормону задньої частки гіпофіза застосовують інтраназально при нецукровому діабеті в дозі 10-20 мкг.

Трансдермальний вступ. Деякі ліпофільні ЛВ у вигляді дозованих мазей або пластирів (трансдермальні терапевтичні системи) наносять на шкіру. Вони всмоктуються з її поверхні, потрапляють у системний кровотік, минаючи печінку, і мають резорбтивну дію. Таким шляхом вводять нітрогліцерин для попередження нападів стенокардії, скополамін при морській та повітряній хворобі, нікотин для відвикання від куріння. За допомогою трансдермальних лікарських форм можна тривалий час підтримувати постійну терапевтичну концентрацію ЛХ у крові та таким чином забезпечити тривалий лікувальний ефект. Так, пластирі, що містять нітрогліцерин, мають антиангінальну дію (лікувальний ефект при стенокардії) протягом 12 годин.

Всмоктування ЛХ, у тому числі гідрофільних речовин з поверхні шкіри, значно підвищується під дією диметилсульфоксиду (димексиду*), який застосовується іноді разом з мазями та кремами, що містять протизапальні засоби.

Можливе введення іонізованих ЛВ за допомогою іонофорезу (іонофоретичне введення). Всмоктування таких речовин після нанесення їх на шкіру або слизові оболонки відбувається під впливом слабкого електричного поля. Іонофоретичний спосіб введення нерідко застосовують у стоматології.

Крім того, ЛВ наносять на шкіру або слизові оболонки для одержання місцевої дії. У таких випадках використовують спеціальні лікарські форми для зовнішнього застосування (мазі, креми, розчини для зовнішнього застосування тощо). Всмоктування ЛВ у кров у цьому випадку небажане.

ЛВ можна вводити також у порожнину плеври (протитуберкульозні засоби), у порожнину суглобової сумки (гідрокортизон при ревматоїдному артриті), у тіло та у просвіт органу (введення окситоцину в шийку та тіло матки для зупинки післяпологових кровотеч).

лікарський антиаритмічний скорочувальний матка

Механізми всмоктування лікарських речовин у організмі.

Всмоктування - процес надходження ліків із місця введення в кровоносне русло. Незалежно від шляху введення, швидкість всмоктування препарату визначається трьома факторами:

• а) лікарською формою (таблетки, свічки, аерозолі);
• б) розчинність у тканинах;
• в) кровотоком у місці введення.

Існує ряд послідовних етапів всмоктування лікарських засобів через біологічні бар'єри:

1) Пасивна дифузія. Таким шляхом проникають добре розчинні у ліпоїдах лікарські речовини. Дифузія відбувається прямо через мембрани клітин за градієнтом концентрації шляхом розчинення в ліпідах мембран. Це найбільш значущий механізм, тому що для більшості ліків характерна значно більша розчинність у ліпідах, ніж у воді. Таким чином, для здійснення всмоктування (абсорбції) по другому шляху пасивної дифузії ліки повинні бути ліпофільними, тобто мають бути зі слабким ступенем іонізації. Іншими словами, воно має бути мало іонізованим, недисоційованим.

Встановлено, що якщо лікарська речовина при значеннях pH, властивих середовищах організму, знаходиться головним чином у неіонізованому вигляді (тобто у ліпофільній формі), вона краще розчинна у ліпідах, ніж у воді та добре проникає через біологічні мембрани.

І навпаки, якщо речовина іонізована, вона погано проникає через мембрани клітин у різні органи та тканини, але має кращу водорозчинність.

Таким чином, швидкість і ступінь всмоктування ліків, наприклад, у шлунку та кишечнику залежать від того, чи є речовина переважно водорозчинною (іонізованою, дисоційованою) або жиророзчинною (неіонізованою), а це багато в чому визначається тим, чи є вона (ліки) слабкою кислотою. або слабкою основою.

Знаючи фізико-хімічні властивості лікарських засобів та характеристику процесів проникнення ксенобіотика через різні тканинні бар'єри, можна передбачити, як той чи інший препарат всмоктуватиметься в кров, розподілятиметься в органах та тканинах, виводитиметься з організму.

Лікарські засоби з властивостями сильних кислот або лугів при pH крові та вмісту кишечника знаходяться в іонізованій формі і тому погано абсорбуються. Наприклад, стрептоміцин, канаміцин є препаратами, що мають властивості сильних лугів, тому всмоктування їх із шлунково-кишкового тракту незначне і непостійне. Звідси висновок, що такі ліки потрібно вводити лише парентерально.

Помічено, що всмоктування ліків знижується, сповільняться під час посилення перистальтики кишечника, і навіть при: діареї (проносі). Змінюється абсорбція та під вплив засобів, що знижують рухову активність кишечника, наприклад, під впливом холінолітичних засобів (препарати групи атропіну).

Запальні процеси слизової оболонки кишечника, її набряк також супроводжуються пригніченням абсорбції лікарських засобів, наприклад різко знижується всмоктування, гіпотіазиду у хворих з застійною недостатністю серця.

На абсорбцію впливає і хіміко-фізична будова лікарської речовини. Наприклад, деякі четвертинні амонієві сполуки (що містять чотиривалентний атом азоту N), які є курареподатними препаратами (тубокурарин, анатруксоній, дитилін та ін) - міорелаксантами, зовсім не проникають через ліпідний шар клітин, а тому їх необхідно вводити лише внутрішньовенно.

На всмоктування препарату впливає розмір його частинок. Таблетки, що складаються з великих агрегатів активної речовини, навіть при тривалому перебуванні в шлунково-кишковому тракті погано розпадаються і тому погано всмоктуються. Лікарські речовини в дисперсній формі або емульговані краще всмоктуються.

2) Активний транспорт. І тут переміщення речовин через мембрани відбувається з допомогою транспортних систем, які у самих мембранах;

Активний транспорт передбачає, що всмоктування відбувається за допомогою спеціальних носіїв (полегшене всмоктування) - переносників, тобто воно передбачає перенесення деяких речовин через клітинні мембрани за допомогою наявних білкових переносників (білків-ферментів або транспортних білків). Так здійснюється перенесення амінокислот (цукорів, піримідинових основ) через гематоенцефалічний бар'єр, плаценту, слабких кислот – у проксимальних канальцях нирок.

Активний транспорт - здійснюється спеціальними носіями із споживанням енергії та може протікати проти градієнта концентрації; для даного механізму характерні вибірковість, конкуренція двох речовин за один носій і «насичуваність», тобто досягнення максимальної швидкості процесу, що лімітується кількістю носія і не збільшується при подальшому підвищенні концентрації речовини, що абсорбується; у такий спосіб всмоктуються гідрофільні полярні молекули, ряд неорганічних іонів, цукрів, амінокислот та ін;

Важливо пам'ятати, що впливати на активний транспорт практично не можемо.

• 3) Фільтрування(Конвекційний транспорт) - проходження молекул лікарської речовини через пори мембран, що має досить обмежене значення у зв'язку з незначною величиною пор (в середньому до 1 нм); крім величини молекул фільтрація залежить від їхньої гідрофільності, здатності до дисоціації, співвідношення заряду частинок і пор, а також від гідростатичного, осмотичного та онкотичного тисків; таким шляхом всмоктуються вода, деякі іони та дрібні гідрофільні молекули;
• 4) Піноцитоз. Лікарські засоби, молекулярна маса яких перевищує 1000 дальтонів, можуть увійти в клітину тільки за допомогою піноцитозу, тобто поглинання позаклітинного матеріалу мембранними везикулами. Цей процес особливо важливий для лікарських засобів поліпептидної структури, а також, мабуть, комплексу ціанокобаламіну (вітамін В-12) із внутрішнім фактором Касла.

Перелічені механізми абсорбції (всмоктування) «працюють», як правило, паралельно, але переважний внесок робить зазвичай один з них (пасивна дифузія, активний транспорт, фільтрація, піноцитоз). Так, у ротовій порожнині та в шлунку головним чином реалізується пасивна дифузія, меншою мірою – фільтрація. Інші механізми практично не задіяні.

У тонкому кишечнику немає перешкод реалізації всіх механізмів всмоктування; який із них домінує, залежить від лікарського засобу.

У товстому кишечнику та прямій кишці переважають процеси пасивної дифузії та фільтрації. Вони є основними механізмами всмоктування лікарських засобів через шкіру.

Застосування будь-яких ліків з лікувальною чи профілактичною метою починається з його введення в організм або нанесення на поверхню тіла. Від шляхів запровадження залежить швидкість розвитку ефекту, його вираженість і тривалість.

Розподіл та транспорт лікарських речовин в організмі

Після абсорбції лікарські речовини потрапляють, як правило, у кров, а потім розносяться в різні органи та тканини. Характер розподілу лікарського засобу визначається безліччю факторів, залежно від яких ліки розподілятимуться в організмі рівномірно або нерівномірно. Слід сказати, більшість лікарських засобів розподіляється нерівномірно і лише незначна частина - відносно рівномірно (інгаляційні засоби для наркозу). Найбільш важливими факторами, що впливають на характер розподілу лікарського засобу, є:

• 1) розчинність у ліпідах,
• 2) ступінь зв'язування з білками плазми,
• 3) інтенсивність регіонарного кровотоку.

Розчинність у ліпідах лікарського засобу визначає здатність його проникати через біологічні бар'єри. Це насамперед стінка капілярів і клітинні мембрани, що є основними структурами різних гістогематичних бар'єрів, зокрема, таких як гематоенцефалічний і плацентарний бар'єри. Неіонізовані жиророзчинні лікарські засоби легко проникають через клітинні мембрани та розподіляються у всіх рідких середовищах організму. Розподіл лікарських засобів, що погано проникають через клітинні мембрани (іонізовані лікарські речовини), здійснюється не настільки рівномірно.

Проникність гематоенцефалічних бар'єрів зростає при підвищенні осмотичного тиску плазми крові. Різні захворювання можуть змінювати розподіл ліків у організмі. Так, розвиток ацидозу може сприяти проникненню в тканини ліків - слабких кислот, які менше дисоціюються в таких умовах.

Іноді розподіл лікарської речовини залежить від спорідненості препарату до тих чи інших тканин, що призводить до їх накопичення в окремих органах та тканинах. Як приклад можна назвати утворення тканинного депо у разі використання препаратів, що містять йод (J) у тканинах щитовидної залози. При використанні тетрациклінів останні можуть вибірково накопичуватися в кістковій тканині, зокрема зубах. Зуби в такому випадку, особливо у дітей, можуть набути жовтого забарвлення.

Така вибірковість дії обумовлена ​​спорідненістю тетрациклінів до біологічних субстратів кісткової тканини, а саме утворенням

тетрациклінкальцієвих комплексів на кшталт хелатів (hela - клешня раку). Дані факти важливо пам'ятати, особливо педіатрам та акушер-гінекологам.

Деякі препарати можуть у великих кількостях накопичуватися всередині клітин, утворюючи клітинні депо (акрихін). Відбувається це за рахунок зв'язування лікарської речовини із внутрішньоклітинними білками, нуклепротеїдами, фосфоліпідами.

Деякі засоби для наркозу через свою ліпофільність можуть утворювати жирові депо, що також слід враховувати.

Депонуються лікарські засоби, як правило, за рахунок оборотних зв'язків, що в принципі визначає тривалість їх знаходження в тканинних депо. Однак якщо утворюються стійкі комплекси з білками крові (сульфадиметоксин) або тканин (солі важких металів), то знаходження цих засобів у депо суттєво подовжується.

Слід також мати на увазі, що після всмоктування в системний кровотік більша частина лікарської речовини в перші хвилини потрапляє в ті органи та тканини, які найактивніше перфузуються кров'ю (серце, печінка, нирки). Повільніше відбувається насичення лікарським засобом м'язів, слизових оболонок, шкіри та жирової тканини. Для досягнення терапевтичних концентрацій лікарських речовин у цих тканинах потрібен час від кількох хвилин до кількох годин.

Від шляху введення лікарського засобу багато в чому залежить, чи зможе він потрапити до місця дії (біофазу) (наприклад, в осередок запалення) і надати лікувальний ефект.

Проходження лікарських засобів через травний тракт тіснопов'язане з їх розчинністю в ліпідах та іонізацією. Встановлено, що при прийомі лікарських речовин внутрішньо швидкість їх абсорбції в різних відділах шлунково-кишкового тракту неоднакова. Пройшовши через слизову оболонку шлунка та кишечника, речовина надходить у печінку, де під дією ферментів печінки піддається значним змінам. На процес всмоктування ліків у шлунку та кишечнику впливає рН. Так, у шлунку рН 1-3, що сприяє легшому всмоктування кислот, а підвищення у тонкій та товстій кишках рН до 8 основ. У той же час у кислому середовищі шлунка деякі препарати можуть руйнуватися, наприклад, бензилпеніцилін. Ферменти шлунково-кишкового тракту інактивують білки та поліпептиди, а солі жовчних кислот можуть прискорити всмоктування ліків або сповільнити, утворюючи нерозчинні сполуки. На швидкість всмоктування у шлунку впливають склад їжі, моторика шлунка, інтервал часу між їжею та прийомом препаратів. Після введення в кровоносне русло ліки розподіляються по всіх тканинах організму, при цьому важливі розчинність його в ліпідах, якість зв'язку з білками плазми, інтенсивність регіонарного кровотоку та інші фактори. Значна частина ліків спочатку після всмоктування потрапляє в органи і тканини, що найбільш активно кровопостачаються (серце, печінка, легені, нирки), а м'язи, слизові оболонки, жирова тканина і шкірні покриви насичуються лікарськими речовинами повільно. Водорозчинні препарати, що погано всмоктуються в системі травлення, вводяться тільки парентерально (наприклад, стрептоміцин). Жиророзчинні препарати (газоподібні анестетики) швидко розподіляються по всьому організму.

Розділ 3 Всмоктування ліків.

Розділ 3 Всмоктування ліків.

М.І. Савельєва

3.1. ЗАГАЛЬНІ Уявлення про всмоктування ліків.

Абсорбція, розподіл, метаболізм та виділення – біологічні процеси, важливі в оцінці фармакокінетики ЛЗ. На ці процеси впливають фізико-хімічна природа ЛЗ та шляхи їх введення в організм, що визначає початок дії, його тривалість та інтенсивність фармакологічної відповіді ЛЗ. Наприклад, парентеральний (внутрішньосудинний)шлях введення ЛЗ позбавлений стадії абсорбції, що забезпечує безпосередній початок його дії при введенні в організм людини. Для позасудинних (ентеральних, аплікаційних та спеціалізованих)шляхів введення ЛЗ, коли ЛЗ перед досягненням системного кровотоку дифундують через бар'єр, характерна затримка початку дії, величина якої залежить від складності бар'єру, фізико-хімічних особливостей препарату та його лікарської форми. Численні шляхи введення обумовлена ​​прагненням лікаря або швидше впливати на патологічний процес, або здійснювати постійний на нього вплив при тривалій терапії, минаючи шляхи руйнування ЛЗ в організмі. Немаловажний фактор при виборі шляху введення препарату - його доступність, можливість обійтися без пост-

ного спостереження медперсоналу, уникнути розвитку небажаних лікарських реакцій. Наступні розділи у цьому розділі систематизують абсорбційний процес та її особливості, залежно від шляхів запровадження ЛЗ в організм людини.

3.2. ШЛЯХИ ВСТУП ПРЕПАРАТІВ

Ці ЛЗ необхідно вводити безпосередньо в системний кровотік, тому ці шляхи введення називають «парентеральні» або «внутрішньосудинні».

Ін'єкційний шлях введення безпосередньо до судинної системи:

внутрішньовенний;

Внутрішньоартеріальний.

Основна перевага внутрішньовенного способу введення – безпосереднє надходження препарату в кров – забезпечує швидкість настання ефекту, а також точність дозування. Внутрішньовенний шлях введення незамінний в екстрених ситуаціях. ЛЗ можна вводити швидко (болюсно), відносно повільно (протягом декількох хвилин), повільно та тривало (крапельно). Останній спосіб нерідко застосовують у комбінації з болюсним внутрішньовенним введенням з метою швидкого досягнення в крові терапевтичної концентрації ЛЗ та подальшої тривалої його підтримки (наприклад, введення лідокаїну у хворих з гострим інфарктом міокарда, ускладненим шлуночковою екстрасистолією). Як внутрішньовенний, так і внутрішньоартеріальний шлях введення дозволяє уникнути швидкої біотрансформації препарату в печінці, характерної для багатьох ЛЗ, що застосовуються перорально (пропранолол, верапаміл, лідокаїн тощо). Тому при внутрішньоартеріальному та внутрішньовенному введенні доза їх у кілька разів менша від пероральної. Внутрішньоартеріальний шлях введення використовують значно рідше, ніж внутрішньовенний, і лише за особливими показаннями.

До цієї категорії відносять ЛЗ, які перед досягненням системного кровотоку повинні пройти через бар'єр тканини. Мета використання цих позасудинних шляхів запровадження - досягнення системного, а чи не місцевого ефекту.

Пероральні шляхи введення:

пероральний;

Сублінгвальний;

Букальний.

Інгаляційний шлях.

Ін'єкція в тіло, але не в судинну систему:

Підшкірна;

внутрішньом'язова;

Внутрішньошкірна.

Назальний;

Ректальний;

Піхвовий.

До цієї категорії відносять місцеві або аплікаційні позасудинні шляхи введення ЛЗ, мета яких - досягнення системного ефекту за допомогою нанесення ЛЗ на шкіру. Абсорбція через шкіру, яка представлена ​​найвіддаленішим від судин роговим шаром. (stratum corneum),- це складніший шлях, ніж шляхи запровадження першої категорії. На додаток до фізико-хімічних особливостей препарату та його лікарської форми такі екологічні фактори, як вологість, температура та фізіологічні умови шкіри відіграють важливу роль в абсорбційному процесі. Абсорбція ЛЗ, навіть дуже ліпофільних, відбувається не відразу, оскільки концентрація препарату в плазмі поступово підвищується після подолання порогу найменшої концентрації.

Місцеві шляхи запровадження:

Трансдермальний;

До цієї категорії відносять ЛЗ, що мають спеціалізовані шляхи введення, які призначені для місцевої та цільової терапії. Зокрема, ці позасудинні шляхи введення використовують лікарі хірургічних спеціальностей (нейрохірурги, торакальні та абдомінальні хірурги, офтальмологи, нефрологи, гінекологи та урологи). Незважаючи на те, що мета їх використання – досягнення місцевого та цільового ефекту, частина препарату може досягати системного кровотоку та відповідно викликати системний ефект.

Вид ін'єкції:

Безпосередньо в уражений орган або тканину;

Епідуральний (також використовують терміни «перидуральний» та «екстрадуральний»);

Інтрацекальний;

Інтрацистернальний;

Інтракардіальний;

Інтравентрикулярний;

Інтраокулярний;

Інтраартикулярний;

Інтраперитонеальний.

Шляхи введення через природні отвори:

Інтрааурикулярні;

Внутрішньоматковий;

Інтрауретральний;

Кон'юнктивальний.

Кон'юнктивальне введення ЛЗ застосовують для місцевої терапії захворювань очей. Кон'юнктива добре абсорбує препарати. Прикладом цього може бути місцеве використання різних ЛЗ на лікування глаукоми чи офтальмологічних інфекцій.

У наступних розділах розглянемо ті шляхи введення, де препарати повинні перетнути бар'єр перед тим, як потрапити в системний кровотік для загального розподілу. Шляхи введення, які обходять абсорбційний процес та викликають лише місцевий ефект, у цьому розділі не розглянуті.

3.2.1. Абсорбція ЛЗ у шлунково-кишковому тракті

Попадання ЛЗ у системний кровотік після всмоктування із травного тракту визначається як послідовність проникнення препарату з просвіту тонкої кишки через її стінку та подальшою дифузією через капіляри в кров.

3.2.1.1. Чинники, що впливають на абсорбцію у шлунково-кишковому тракті

Серед факторів, що впливають на абсорбцію ЛЗ, введених пероральним шляхом, важливими вважаються такі.

Вплив різної регіональної рН травного тракту на фармакокінетику (рКа) препарату.

Процес евакуації вмісту зі шлунка в кишечник, або шлункове спорожнення.

Кишкова рухливість, яка визначається як найменший час транзиту через тонкий кишечник (SITT).

Первинне проходження:

Печінкове;

Шлунково-кишкова мікрофлора;

Кишкові метаболічні ферменти типу цитохрому Р450 3А4 (СУР3А4);

Глікопротеїн-Р.

Захворювання.

Інші фактори.

3.2.1.2. Вплив різного рН у травному тракті на абсорбцію препаратів

ЛЗ, введені перорально, проходять через два різні середовища: шлункову та тонку кишечнику. Крім анатомічних відмінностей, існують відмінності в рН, що впливає на абсорбцію слабокислих та основних речовин. Шлунковий рН натще дуже низький і зіставний з pH 0,15 М HCl. Однак під час їжі через буферну роль їжі шлункова рН підвищується і таким чином вона змінюється протягом усього дня. Лужне середовище тонкого кишечника залишається більш стабільним і мало змінюється протягом життя; рН тонкого кишечника зростає від 5,5-6,0 - у дванадцятипалій кишці до 9-11 - у здухвинній кишці (приблизно).

Оскільки здатність до всмоктування багатьох ксенобіотиків, які є слабкими кислотами або слабкими основами, залежить від константи дисоціації, то тільки неіонізовані форми молекул здатні до проникнення через мембрану бар'єру. Тому низький рН шлунка збільшує концентрацію неіонізованих слабокислих препаратів, а високий рН кишківника формує неіонізовані слабоосновні препарати. Таким чином, слабоосновні препарати у шлунку та слабокислі препарати в кишечнику знаходяться в іонізованій формі. Рівняння Гендерсона-Хассельбаха може бути використане до взаємин між фармакокінетикою (рКа) препарату та рН травного тракту як відношення між іонізованими та неіонізованими різновидами молекул.

Тому при рН=2 для кожних 10 неіонізованих молекул препарату А з рКа=3 лише одну молекулу буде іонізовано. Відношення змінюється значно для препарату з рКа=8, де для кожної неіонізованої молекули 10 6 молекул будуть іонізовані. При рН=7 відношення для препаратів А і будуть виглядати як 10 -4 і 10 -1 відповідно. Таким чином, що вище рН для слабоосновних препаратів, то більше вписувалося неіонізованих молекул, а кислих препаратів - більше іонізованих молекул і навпаки - при низькому рН.

Було помічено, що, хоча слабокислі препарати перебувають у основному неіонізованої формі в шлунку, вони абсорбуються головним чином кишечнику. Причини цього: обмежена поверхня шлунка, непроникність шлункової стінки для малих гідрофільних молекул і короткий проміжок часу перебування ЛЗ в шлунку. Таким чином, розумно припустити, що більшість слабокислих ЛЗ також абсорбується у тонкому кишечнику. Однак початок дії для кислих препаратів більш ранній (безпосередньо при попаданні в тонкий кишечник), ніж для основних препаратів.

3.2.1.3. Спорожнення шлунка, або шлункова евакуація

Випорожнення шлунка та проходження їжі в кишечник регулюється гуморальною та нервовою системами. Скорочення шлунка та тонкої кишки скоординовані між собою. Цей процес можна подати у вигляді наступної схеми. Проковтнута їжа, попередньо подрібнена в ротовій порожнині і змішана зі слиною, надходить у кардіальний відділ шлунка. За рахунок постійних перистальтичних рухів харчова грудка переміщається до дистального відділу. Дистальна частина шлунка розтирає їжу до дрібних частинок і виконує функцію воріт, пропускаючи в дванадцятипалу кишку тільки рідину та малі частинки, і не допускаючи зворотного закидання їжі. Перистальтичні скорочення проксимального та дистального відділу.

Вилов шлунка знаходяться під контролем блукаючого нерва, основним нейромедіатором якого виступає ацетилхолін. Ацетилхолін взаємодіє з рецепторами гладких клітин шлунка, тим самим стимулюючи їх скорочення і розслаблення під час акту ковтання. Крім цього, ряд гормонів також впливає на скорочення шлунка, посилюючи або послаблюючи їх. Наприклад, холецистокінін знижує перистальтику проксимального відділу шлунка, водночас стимулюючи скорочення дистального відділу, а секретин та соматостатин послаблюють скорочення обох відділів.

Шлункова евакуаціязаймає той час, за який шлунок звільняється від свого вмісту, який далі потрапляє у дванадцятипалу кишку. Відхилення від нормального часу шлункової евакуації у бік збільшення сприяє розвитку затримки початку дії певних ксенобіотиків та/або різних лікарських форм препаратів. Згідно з теорією залежності здатності всмоктування від константи дисоціації, слабоосновні препарати, що очікують переходу в іонізовану форму в шлунку, при повільній швидкості шлункової евакуації могли б відкласти початок дії основних ЛЗ. На швидкість шлункової евакуації впливають такі чинники.

Препарати, які блокують ацетилхолінові рецептори гладких клітин шлунка, затримуючи евакуацію шлункового вмісту (наприклад, пропантелін ¤).

Висока кислотність шлункового хімусу також затримує евакуацію вмісту шлунка.

Хімічний склад хімусу у межах шлунка визначає час шлункової евакуації. У людей рідини виводяться приблизно за 12 хв, а тверді частки – приблизно за 2 години, залежно від хімічного складу хімусу. Вуглеводи евакуюються швидше, ніж білки, а білки швидше, ніж жири.

Шлункова евакуація відповідає калорійності вмісту шлунка так, що кількість калорій, переданих тонкому кишечнику, залишається постійною для різних поживних речовин протягом тривалого часу, але евакуація вмісту зі шлунка йде тим повільніше, чим багатша їжа калоріями.

Швидкість шлункової евакуації залежить кількості споживаної їжі. Наприклад, зміна кількості твердої їжі з 300 до 1692 р. збільшує час евакуації зі шлунка з 77 до 277 хв. Розмір частинок їжі також має значення, оскільки

великі частинки їжі чинять тиск на стінки шлунка, тим самим стимулюючи евакуацію вмісту шлунка.

Моделювання рецепторів тонкого кишечника (наприклад, дуоденальних рецепторів, чутливих до осмотичного тиску) гіпертонічним чи гіпотонічним розчином уповільнює шлункову евакуацію.

Температура твердої чи рідкої їжі може проводити швидкість шлункової евакуації. Температура вище або нижче за фізіологічну норму (37 °С) може пропорційно зменшити евакуацію вмісту шлунка.

Інші фактори, такі як гнів або ажитація можуть збільшити швидкість евакуації зі шлунка, тоді як депресії або травми, ймовірно, зменшують її. Положення тіла також має значення. Наприклад, стоячи чи лежачи правому боці, можна полегшити проходження вмісту в тонку кишку рахунок збільшення тиску в проксимальної частини шлунка.

3.2.1.4. Кишкова рухливість, яка визначається як найменший час транзиту через тонкий кишечник

Тонка кишка має довжину приблизно 300-400 см із лужним середовищем. Тонка кишка починається з пілоричного сфінктера, триває дванадцятипалою кишкою, потім переходить у худу кишку, далі - в проксимальний і дистальний відділи клубової кишки і закінчується ілеоцекальним клапаном, що відкривається в товсту кишку. У дванадцятипалій кишці рН приблизно 6,0 і поступово збільшується усюди по ходу тонкого кишечника. Тонка кишка дуже багата на травні ферменти (ліпази, протеази, амілази, естерази та нуклеази). Крім того, в її просвіт виділяється жовч, багата на міцели жовчних солей і яка, у свою чергу, додається до вмісту тонкої кишки. Рухливість тонкого кишечника є сегментарним скороченням, що складається з змішуючої і пропульсивної фаз. Але головна ділянка абсорбції в травному тракті знаходиться в худій кишці, так як шлунок і обода кишка мають невелику всмоктувальну (абсорбційну) поверхню, а в просвіті ободової кишки є багато бактерій, що перешкоджають абсорбційного процесу.

Кишкова рухливість має чітко визначену циклічність і складається з чергування травних та міжтравних

циклів. Один повний цикл може тривати від 90 до 120 хв у здорових суб'єктів. Травний цикл, під час якого відбуваються основні процеси перетравлення їжі, здійснюється тоді, коли перистальтична діяльність шлунка та тонкого кишечника сповільнюється. На 30-40 хв мінімальної скорочувальної діяльності гладкої мускулатури цих органів запускається міжтравний цикл, який є наростаючими круговими і мігруючими по тонкій кишці скороченнями, що отримали назву «перистальтичні». За час перистальтичного циклу з тонкого кишечника видаляється все, що надійшло та перетравилося у тонкій кишці. Нарешті, скорочення зменшують частоту та інтенсивність, і цикл повторюється знову. Їда припиняє міжтравний цикл і встановлює кишковий тип рухливості для травного циклу. Травний цикл включає, переважно, змішуючі скорочення з нечисленними просуваючими (пропульсивними) скороченнями. Час транзиту через тонкий кишечник (SITT) протягом кишкового циклу досить важко визначити, і розгляд мінливості серед людей та типів їжі залишається питанням відкритим. Одне повідомлення, однак, вказувало, що SITT для 95% (SITT 95) здорових людей становить приблизно 80 хв, зі стандартним відхиленням 70 хв. Час транзиту через стравохід, дванадцятипалу кишку та худу кишку для здорових суб'єктів, яких годували картопляним пюре, поміченим сіркою, як повідомлялося, становило 378+90 хв.

Більшість факторів, які відіграють важливу роль у швидкості шлункової евакуації, такі як присутність жирів та/або збільшений обсяг їжі, також впливають і на кишкову рухливість. Наприклад, багата їжа, багата на жири, вимагає більш довгих і сильних кишкових скорочень.

3.2.1.5. Первинне проходження через печінку

Після того, як препарати та поживні речовини були абсорбовані епітелієм, вони потрапляють у капіляри підслизової оболонки, які, у свою чергу, підходять до вен тонкої кишки. Відня тонкої кишки, після з'єднання з венами селезінки та підшлункової залози, транспортують препарат та поживні речовини через систему ворітної вени до печінки. У печінці ретикулоендотеліальні клітини абсорбують поживні речовини, дрібні частини-

ци та краплі, а гепатоцити метаболізують вільні ЛЗ та поживні речовини. Ферментативна діяльність - найважливіша складова всього циклу первинного проходження через печінку. Кількість препарату, який елімінується шляхом печінкового метаболізму, може бути оцінений як відсоток видалення або екстракційне відношення (ER), яке є ставленням норми метаболізму препарату через печінку до норми надходження препарату до печінки (рис. 3-1):

де Q- кровотік; З -концентрація препарату; ER- Відношення вилучення.

Кількість препарату, яке буде доступним для прояву системного ефекту, можна оцінити в термінах фракції доступності (F оступності), яка уникає метаболізму первинного проходження через печінку:

Мал. 3-1.Схематичне подання абсорбції препарату з капілярів тонкої кишки через гепатопортальну вену в печінку, де здійснюється метаболізм первинного проходження, та та кількість препарату, яка, уникнувши метаболізму первинного проходження через печінку, надходить у системний кровотік

Вищенаведене рівняння ґрунтується на метаболізмі першого порядку та передбачається, що екстракційне відношення є постійним для цього складу. У разі нелінійного метаболізму, через обмежену місткість ферментів для метаболізму, відношення вилучення буде дозозалежною змінною, яка зменшується зі збільшенням дози. Тому фракція доступності для системного ефекту (тобто біодоступність) значно збільшується із збільшенням дози препарату.

3.2.1.6. Шлунково-кишковий метаболізм за допомогою мікрофлори

Шлунково-кишкова мікрофлора представлена ​​різними прокаріотами та еукаріотами, які поселяються в травному тракті невдовзі після народження людини. Вони колонізують не тільки товсту кишку, але також і дистальний відділ клубової кишки. Усі ссавці, включаючи людину, перебувають у симбіозі з бактеріями. Прикладами місцевої мікрофлори травного тракту у людей є Bifidobacterium, Bacteroides fragilisі Bacteroides thetaiotaomicron.У багатьох випадках вони мають важливе значення для життя господаря. Оскільки шлунково-кишкове середовище фактично існує без кисню, то там відсутнє окислення, а для виживання у шлунково-кишковому середовищі бактерії виконують біохімічні реакції, і головним чином – гідроліз. Мікроорганізми також здатні руйнувати кон'юговані метаболіти типу глюкуронідів, сульфатів, глутатіонів та інших форм кон'югатів. Інші ефекти мікрофлори травного тракту – скорочення кишкового часу транзиту, гідроліз макромолекул, а також дієтичних полімерів у товстій кишці.

Тонка кишка вільна від бактерій до дистального відділу клубової кишки, де мікрофлора починає збільшуватися в числі різноманітності форм. У тому випадку, якби активний компонент форми дозування препарату не повністю абсорбувався перед досягненням дистального відділу клубової кишки, то мікрофлора метаболізувала б його та перероблені продукти були б повністю абсорбовані. Розглядаючи різноманітність мікрофлори та їх метаболічних побічних продуктів, які можуть змінюватись

від людини до людини, слід мати на увазі, що цим вони можуть знижувати біодоступність, ефективність і безпеку ЛЗ.

3.2.1.7. Шлунково-кишковий метаболізм за допомогою ізоферментів цитохрому Р-450 (СУР3А4)

Серед найважливіших ферментів, відповідальних за метаболізм ксенобіотиків в організмі людини, ізозими цитохрому Р-450 (СУР) – найважливіша та досліджена група ферментів. Їх роль, класифікація та функції будуть обговорені в окремому розділі. Підродина СУР, відома як СУР3А, найбільш вивчена, оскільки СУР3А залучений до метаболізму понад 50% усіх ксенобіотиків. Член підродини СУР3А, ізофермент СУР3А4 – основний цитохром Р-450 у людській печінці. Його кількість становить у середньому близько 30% від усіх печінкових цитохромів Р-450 і це співвідношення, можливо, зросте до 60% в індукованій печінці. В епітеліальному бар'єрі тонкої кишки кількість CУP3A4 становить приблизно 70% від загальної кількості цитохромів Р-450, представлених у тонкій кишці. Тому вони відіграють найважливішу роль у кишковому метаболізмі первинного проходження препаратів, і ці препарати слід вважати субстратами для СУР3А4. На системну доступність цих препаратів істотно впливає присутність цього ферменту у кишечнику, а й у печінці. Очевидно, наявність інгібіторів або індукторів ферментативної системи збільшили б або, навпаки, зменшили б відповідно доступність ЛЗ.

3.2.1.8. Ефект глікопротеїну-Р

Глікопротеїн-Р належить до великої білкової групи мембранних активних транспортерів, які існують у різних галузях організму людини, і відомий як АТФ-транспортер. У травному тракті цей білок присутній на мембрані епітеліальних клітин, перетворених у просвіт тонкого кишечника, де виконує функції транспортера виведення або ефлюксу. Він є універсальним мембранним транспортером, який діє у широкому діапазоні ендогенних та екзогенних компонентів. Глікопротеїн-Р структурований таким чином, що відіграє визначальну роль у проходженні препарату крізь мембрану клітини. Глікопротеїн-Р - частина захисного механізму, який сприяє витісненню безлічі структурно різноманітних

ксенобіотиків із епітеліальних клітин. Таким чином, шляхом перенесення ксенобіотиків із клітин цей білок зменшує системну доступність ЛЗ, введених в організм пероральним шляхом. У хіміотерапії раку глікопротеїн-Р є фокусом для стимулювання області множинного лікарського опору. У великій кількості досліджень in vitroі in vivoбуло показано, що цей трансмембранний білок впливає на витік числа структурно незв'язаних ЛЗ, включаючи протипухлинні препарати, що широко використовуються (антрациклін р), блокатори повільних кальцієвих каналів (верапаміл) і хіміотерапевтичних агентів (тамоксифен). Найголовніша функція цього глікопротеїну полягає в тому, що він спричинює збільшення витіснення хіміотерапевтичних агентів з пухлинних клітин. Така думка була запропонована через близькість глікопротеїну-Р до СУР3А4, подібність їх взаємодії з різними речовинами в тонкому кишечнику і те, що їх функції в кишковому бар'єрі не тільки рівні за значимістю, але також доповнюють один одного.

3.2.1.9. Вплив їжі на абсорбцію у травному тракті

Загалом, ефект харчових продуктів на абсорбцію препаратів заснований на їх вплив на рівень та ступінь всмоктування. У певних ситуаціях рівень всмоктування може змінюватись (затримуватись або прискорюватися) у присутності їжі, але ступінь абсорбції залишається незмінною. Однак у деяких випадках ступінь абсорбції зменшується, а рівень всмоктування залишається незмінним. Очевидно, будь-яка зміна рівня всмоктування зачіпає початок фармакологічної відповіді, тоді як зміна ступеня абсорбції може впливати на тривалість дії препарату.

Взаємодія їжі з ЛЗ у кишечнику – багатостороння та неоднозначна. По-перше, їжа може бути механічним бар'єром, який перешкоджає контакту ЛЗ з епітелієм кишечника. По-друге, їжа, стимулюючи кровотік у травному тракті, сприяє прискоренню всмоктування. По-третє, їжа може вступати з ЛЗ у взаємодію, утворюючи хелатні комплекси (молоко, молочні продукти та інші харчові суміші, що містять іони кальцію, магнію, заліза, можуть зв'язуватися з тетрациклінами, утворюючи нерозчинні

комплекси). Їжа з високим вмістом вуглеводів, жирів чи білків значно знижує всмоктування ампіциліну, оксациліну, ізоніазиду. У той же час зазначений склад їжі сприяє кращому всмоктування гризеофульвіну. Необхідно також враховувати, що у харчовій масі краще розчиняються ЛЗ із великою молекулярною масою (спіронолактон, нітрофурани, гризеофульвін). Їжа посилює секрецію жовчних кислот, в результаті підвищується розчинність, а отже, і абсорбція жиророзчинних ЛЗ (карбамазепіну, спіронолактону, дикумарину, гризеофульвіну та циклоспорину). Інший приклад: збільшення ступеня абсорбції мідазоламу, тріазоламу ¤ , ніфедипіну та циклоспорину, коли ці препарати запивають соком грейпфрута.

Не завжди уповільнення всмоктування супроводжується зменшенням загальної кількості ЛЗ, що потрапляє у системний кровообіг, а призводить лише до зниження максимальної концентрації його в крові та збільшення часу її досягнення. Тим не менш, оскільки терапевтичний ефект залежить від концентрації ЛЗ у крові, а не від дози, що надійшла в організм, то уповільнення всмоктування може призвести до втрати ефекту, особливо у разі призначення препаратів з невеликим періодом напіввиведення (наприклад, фуросемід). Отже, якщо потрібно швидко створити високу концентрацію, краще приймати препарат до їжі (якщо немає індивідуальних протипоказань). За відсутності екстрених ситуацій, коли необхідно проводити підтримуючу терапію, доцільніше призначати препарати після їжі. Травні ферменти та вітаміни доцільніше призначати під час їжі, сольові препарати та більшість рослинних настоянок – після їжі (якщо немає спеціальних показань). У той же час слід врахувати, що зниження всмоктування (і біодоступності) при прийомі з їжею деяких препаратів ще не є показанням до їх призначення перед їжею, тому що при цьому ЛЗ може мати подразнюючу дію, викликати загострення гастриту, виразкову хворобу або сприяти розвитку диспепсичних. явищ.

Таким чином, вплив їжі на абсорбцію більшості ЛЗ неоднозначний, оскільки, поряд з дією пиши на кровотік, секрецію ферментів, кількість соку, перистальтику, включаються й інші механізми (початковий стан функціональних систем, печінки, характер їжі та багато інших факторів).

Таблиця 3-1.Вплив їжі на всмоктування препарату

Говорячи про взаємодію ЛЗ та їжі, слід зазначити, що багато ЛЗ, особливо при тривалому застосуванні, можуть порушувати всмоктування деяких інгредієнтів їжі та в результаті викликати різні патологічні стани. Наприклад, гормональні пероральні контрацептиви порушують всмоктування фолієвої, аскорбінової кислот, рибофлавіну; антикоагулянти непрямої дії пригнічують всмоктування вітаміну К♠, проносні засоби - всмоктування всіх жиророзчинних вітамінів тощо.

3.2.1.10. Вплив захворювань

Такі серйозні захворювання, як виразковий коліт та хвороба Крона (запальні захворювання кишківника) можуть значно зменшувати ступінь всмоктування препаратів. Крім того, повідомлялося, що звільнення шлунка може бути відстрочене у пацієнтів із цукровим діабетом. Больовий синдром, зниження артеріального тиску, кровотеча також викликають достовірне зниження абсорбції ЛЗ із травного тракту.

Залежно від типу хвороби можна очікувати різні зміни в процесі абсорбції препаратів.

3.2.1.11. Інші фактори, що впливають на абсорбцію при пероральному прийомі лікарських засобів

Так звані нефізіологічні фактори, які можуть впливати на всмоктування препаратів.

ЛЗ можуть існувати у вигляді рацемічної суміші R та S енантіомерів. Різні енантіомер мають різний рівень і ступінь абсорбції і тому можуть давати різні фармакологічні відповіді.

Складові різних лікарських форм препарату можуть призводити до різного рівня і ступеня всмоктування. Наприклад, так звана пероральна форма керованого повільного вивільнення має інший профіль абсорбції, який відрізняється від звичайних твердих лікарських форм, які готуються шляхом прямого стиснення.

Фізико-хімічні властивості препаратів (гідрофобність та гідрофільність) впливають на абсорбцію. Препарати з вищим коефіцієнтом поділу зазвичай всмоктуються швидше та повніше. Наприклад, гідрофобні β-адреноблокатори пропранолол і метопролол мають швидший рівень всмоктування та високий ступінь абсорбції, ніж гідрофільні атенолол та надолол ® . Тип солі або кристала, що входить до препарату, може мати різну густину і, отже, може змінювати абсорбційну поведінку препарату.

Вибір часу прийому препаратів щодо режиму харчування – також важливий фактор, який може вплинути на їхню абсорбцію. Наприклад, прийом пеніциліну G або еритроміцину за 1 годину до їди або через 2 години після того, покращує рівень і ступінь всмоктування цих препаратів. Прийом препаратів безпосередньо під час їжі спричинить зниження швидкості шлункової евакуації та збільшить час перебування у кислому середовищі шлунка. Рівень і ступінь всмоктування деяких препаратів типу галофантрину p поліпшується при спільному прийомі з жирними харчовими продуктами.

Руйнування та розчинення твердої форми може також обмежити ступінь абсорбції препаратів. Відмінності в характері наповнювачів лікарських форм можуть бути причиною значних відмінностей у концентраціях ЛЗ у крові в одного і того ж хворого. У таких випадках говорять про відсутність біоеквівалентності різних лікарських форм.

3.2.2. Основні механізми абсорбції у травному тракті

Основні механізми, залучені до транспорту препаратів через всмоктуючий епітелій травного тракту до системного кровообігу, полягають у наступних етапах.

Пасивна дифузія:

Транцелюлярна (надклітинна) дифузія;

Парацелюлярна (надклітинна) дифузія.

Трансцелюлярна дифузія, опосередкована носієм чи кур'єром (полегшена дифузія).

Транцелюлярна дифузія за допомогою глікопротеїного-Р еффлюксу.

Активний транспорт

Піноцитоз.

Два інші механізми можуть, по можливості, бути залучені до абсорбції препаратів із травного тракту:

Опір розчиннику;

Іон-парна абсорбція.

3.2.2.1. Пасивна дифузія: трансклітинна та параклітинна

Пасивна дифузія відіграє у великій кількості фізіологічних процесів. Більшість ЛЗ транспортується через мембрану травного тракту шляхом пасивної дифузії. Рухаюча сила в цьому типі проникнення через бар'єр - різниця концентрації між середовищем у порожнині травного тракту та системним кровообігом. Це означає, що концентрація препарату більша на ділянці поглинання. Розглядаючи великий обсяг системного кровотоку та менший обсяг рідини у травному тракті, можна констатувати, що концентрація препарату на ділянці всмоктування більша, ніж концентрація вільного препарату у системному кровотоку.

3.2.2.2. Трансцелюлярна дифузія за допомогою переносника (полегшена дифузія)

Коли абсорбція нагадує пасивну дифузію, але при цьому опосередковано використовує носій або кур'єра, то цей процес називають трансцелюлярною дифузією, опосередкованою носієм.

лем, або полегшеною дифузією. Великі гідрофільні молекули, які не розпадаються в ліпідній частині бар'єру, і якщо їх розміри більші, ніж пори бар'єру, вони можуть використовувати інший тип транспорту. Мембрана містить макромолекули, які діють як переносник і цим полегшують проходження препарату через мембрану, не витрачаючи при цьому енергію. Швидкість проходження залежить від наступних факторів:

Градієнт концентрації препарату;

Кількості макромолекул, тобто. переносників, наданих для абсорбції;

рівня взаємодії препарату з переносником (тобто, і разом - на вході в мембрану, і порізно - на виході з мембрани);

Коефіцієнт проходження комплексу переносник-препарат через мембрану.

Очевидно, що вплив будь-якого із запропонованих механізмів може обмежувати абсорбцію.

Хоча полегшений транспорт - це процес, що не вимагає енергетичних витрат і який не протистоїть градієнту концентрації, проте він має суттєві відмінності від пасивної дифузії: цей процес залежить від кількості кур'єрів, що перебувають у бар'єрі, що, у свою чергу, може виявитися так званим феноменом насичення. Тому при високих концентраціях препаратів абсорбційна кінетика може стати нелінійною. Важливо, що кілька екзогенних складових використовують полегшений транспорт. Серед них – ендокринні стероїди (рецептор – опосередкована клітинна абсорбція) та вітамін В 12 (глікопротеїн-опосередкований кишковий транспорт).

3.2.2.3. Транцелюлярна дифузія за допомогою P-глікопротеїнного еффлюксу

Глікопротеїн-Р із молекулярною масою 170 кД - АТФ-залежний транспортер еффлюксу, взаємодіє з великою кількістю ксенобіотиків. Цей білок поширений у великій кількості тканин, особливо в епітеліальних клітинах травного тракту, печінки, нирках, підшлунковій залозі та в капілярах ендотелію мозку та яєчок. Його головна фізіологічна роль – запобігти смерті клітини шляхом перекачування препарату з клітини проти градієнта концентрації. Цей білок відомий як відповідальний за так званий множинний опір. Знижуючи внутрішньоклітини

точні концентрації препаратів, він перешкоджає їм у досягненні їх терапевтичних цілей. Роль глікопротеїну-Р полягає в обмеженні абсорбції в травному тракті та в біодоступності ЛЗ, що має важливе захисне значення для організму людини.

3.2.2.4. Активний транспорт

В активному транспорті, подібному до полегшеного транспорту, переносники використовуються, щоб передати через бар'єр певні молекули. Переносники - це білки, і як протилежність полегшеного транспорту вони вимагають витрат енергії для абсорбції. Активний транспорт відбувається, головним чином, проти градієнта концентрації і лише в деяких органах – у кишечнику, печінці та нирках. Оскільки процес вимагає витрат енергії, а концентрація переносників білка обмежена, активний транспорт здатний до прояву ефекту насичення. Крім того, кур'єри білка схильні до конкурентного інгібування складами подібної структури. Шляхи активного транспорту в тонкому кишечнику необхідні транспорту певних поживних речовин, типу урацилу, холіну, похідних фолату і солей жовчі. Молекули препарату, структурно схожі на ці поживні речовини, використовують ті ж шляхи абсорбції. Наприклад, протипухлинний препарат фторурацил використовує шлях урацилу, а інший протипухлинний препарат – метотрексат – використовує шлях похідних фолату.

Точний механізм активного транспорту невідомий. Очевидно, переносники мають бути дуже специфічними для певних складів ЛЗ. Наприклад, білковий переносник може захопити молекулу препарату, пройти через конформаційну зміну, що не вимагає енергії, і, перевернувшись на 180°, випустити його в протилежній стороні (рис. 3-2, а). Інший сценарій: білковий кур'єр міг би бути дуже великою молекулою зі зв'язаними між собою ділянками та функціональними групами через усю її поверхню, дозволивши цим перевозити молекули препарату між пов'язаними ділянками до протилежної сторони (рис. 3-2, б).

3.2.2.5. Піноцитоз

У цьому типі абсорбції ЛЗ з великими молекулами, типу білкових або ліпофільних переносників, таких як ліпосоми або крапельки мікроемульсії, можуть перетинати мембрану шляхом всмоктування цієї

Мал. 3-2.Гіпотетичні механізми активного транспорту: а- Пряма гіпотеза; б- курсуюча гіпотеза

мембраною молекули препарату чи комплексу (препарату разом із переносником). Процес починається, коли мембрана охоплює молекулу або частинку, переривається та формує покриту мембраною частинку. Потім покрита молекула або частка транспортується крізь бар'єр, де препарат або частка вивільняється з мембрани.

Ми знаємо дуже небагато про фізіологічне значення піноцитозу. Він не належить до основних механізмів абсорбції препаратів, хоча цей процес міг би бути відповідальним за транспортування малих кількостей макромолекул.

3.2.2.6. Абсорбція, залежна від розчинника

Передбачається, що у цьому типі механізму абсорбція препарату залежить від фізико-хімічних особливостей розчинника. Тому проникнення розчинника сприятиме транспорту розчинених у ньому молекул препарату крізь мембрану.

3.2.2.7. Іон-парна абсорбція

Відповідно до теорії залежності ступеня абсорбції від константи дисоціації, іонізовані форми препаратів не можуть безпосередньо дифундувати через біологічний бар'єр, проте багато

іонізованих препаратів, типу четвертинних амонієвих сполук та сірчаних кислот, абсорбуються після перорального прийому. Механізм абсорбції іонізованих молекул не зовсім зрозумілий. Одне з пояснень – гіпотеза абсорбції іонної пари. Відповідно до цієї гіпотези, протилежно заряджені молекули можуть взаємодіяти та формувати нейтральний комплекс. Потім нейтральний комплекс перетинає біологічний бар'єр шляхом пасивної дифузії. Оскільки формування нейтрального комплексу є простою хімічною рівновагою, то надлишок одного іона може збільшити формування комплексу. Таким чином, формування та поглинання комплексу залежить від концентрації одного або обох іонів, і ця залежність робить свій внесок у безладне поглинання препарату. Це означає, що формування комплексу може обмежувати процес абсорбції. Руйнування комплексу також базується на хімічній рівновазі. При попаданні нейтрального комплексу всередину мембрани встановиться нова рівновага, і всі три хімічні різновиди молекулярних частинок – позитивні, негативні та нейтральні – будуть присутні у мембрані одночасно. Щойно заряджені молекули залишають бар'єр, то більше нейтральних комплексів розпадається на заряджені молекули. Ця гіпотеза повністю підтверджена експериментальними даними in vivo.

3.2.3. Абсорбція за інших існуючих шляхів введення препаратів

3.2.3.1. Сублінгвальна та буккальна абсорбція

Абсорбція відбувається у присутності слини з рН приблизно дорівнює 6,0 або 7,0. Всмоктування препаратів здійснюється через рясно васкуляризовану слизову оболонку в системний кровотік тільки пасивною дифузією або піноцитозом і обмежено молекулярною масою препарату. Цей шлях введення найбільше підходить для препаратів, які нестабільні при низькій рН шлунка, руйнуються травними ферментами або піддаються метаболізму в печінці. Однак потік власної слини зі швидкістю 0,5 мл/хв може змивати препарат із ділянки абсорбції у шлунок. Тому лікарська форма може також відігравати важливу роль у сублінгвальному/буккальному всмоктуванні та його біодоступності.

ти. Крім того, відомо, що з віком абсорбція в шлунково-кишковому тракті поступово зменшується, а сублінгвальне/буккальне всмоктування зберігає свою сталість.

Відому здатність нітрогліцерину та ізосорбіду динітрату всмоктуватися через слизову оболонку порожнини рота використовують у нових буккальних лікарських формах цих препаратів, здатних досить довго підтримувати терапевтичну концентрацію препаратів у крові.

3.2.3.2. Інгаляційний шлях

Абсорбція інгальованих субстанцій, що випускаються у вигляді аерозолів або газів, здійснюється від мембрани або слизової оболонки носа, глотки, трахеї, бронхів, бронхіол, альвеолярних мішечків та альвеол. Цей шлях вступу використовують для досягнення місцевого, а також системного ефекту. Всмоктування жиророзчинних та летких газів, типу ефіру та хлороформу, здійснюється дуже швидко, а системний анестезуючий ефект проявляється практично миттєво. Водорозчинні гази не проникають далі за носоглоткову ділянку. Абсорбція препаратів у формі аерозолів, що становлять розсіяні тверді частинки або крапельки, залежить від депозиції цих частинок або крапельок. Розмір частинок і швидкість повітряного потоку обмежує їхнє переміщення через легеневу систему. Великі частинки (5-30 мкм) залишаються у носоглотковій ділянці. Дрібні частки (1-5 мкм) осідають у трахеї, бронхах та бронхіолах у вигляді осаду. Найдрібніші частинки (1 мкм) проникають глибоко в легеневе дерево, досягають альвеолярних мішечків і розчиняються в рідині, що є там. Тому всмоктування дрібних частинок, які ніби спіймані в пастку рідини, відбувається головним чином через пасивну дифузію. Частинки також можуть проникати безпосередньо через епітеліальну мембрану та абсорбуватися за допомогою піноцитозу. Інгаляційний шлях введення широко використовують в анестезіології для проведення інгаляційного наркозу (введення анестетиків) та в пульмонології, де в останні роки з успіхом застосовують β2-адреноміметики, інгаляційні глюкокортикоїди та М-холіноблокатори.

Препарати, введені інгаляційним шляхом, мають системний ефект, уникаючи етапів проходження низького рН шлунка та первинного проходження через печінку. Однак абсорбція та біодоступність препаратів, введених шляхом інгаляції, може бути непостійною.

ної через випадкове видалення частинок при видиху або кашлі. Варто зазначити, що максимальна повітряна місткість легень дорівнює приблизно 5700 см З, а загальний повітряний потік, що проходить через легені при вдиху і видиху, при нормальному диханні дорівнює приблизно 4500 см З; тому в легенях зберігається лише 1200 см З повітря. Число подихів за хвилину - близько 12-20. У спокої цей обсяг повітря знижується до 500 см З. Швидкість потоку повітря дуже висока в носоглотковій ділянці та зменшується в міру досягнення альвеол. Отже, якщо частинки не встигли абсорбуватись, то при видиху вони видаляються з ділянки абсорбції. Для дрібних часток завжди існує велика можливість бути віддаленими при видиху. Само собою зрозуміло, що при кашлі або чханні може бути видалено з ділянки абсорбції значне число часток, особливо якщо це відбувається відразу після інгаляції препарату.

3.2.3.3. Підшкірне всмоктування

Підшкірне введення зазвичай використовують для ін'єкції невеликих обсягів вакцин або препаратів типу інсуліну і місцевих анестетиків. Цей спосіб також використовують для імплантування препаратів з лікарською формою на кшталт повільного вивільнення, у вигляді полімерних паличок і кульок. Після введення препарати поширюються шляхом пасивної дифузії, щоб досягти первинної мембрани капілярної стінки. Якщо склад ЛЗ є ліпофільним, він може поширитися безпосередньо через капілярну мембрану шляхом трансцелюлярної пасивної дифузії. Водорозчинні препарати дифундують через прокладені пори та везикулярні канали мембрани шляхом параклеточной пасивної дифузії. Таким чином, підшкірне введення сприяє швидкому всмоктування водорозчинних речовин, масляні розчини всмоктуються повільно, і їх всмоктування зазвичай супроводжується вираженими больовими відчуттями. Досягнення системного ефекту при підшкірному введенні залежить від лікарської форми препарату та швидкості кровотоку в цій галузі. Тому фактори, що викликають звуження капілярів (охолодження, прийом вазоконстрикторів) значно зменшують абсорбцію препаратів з цієї ділянки.

3.2.3.4. Внутрішньом'язове всмоктування

Абсорбція при внутрішньом'язовому введенні препаратів подібна до абсорбції при підшкірному введенні. Ліпофільні склади всаси-

ються дуже швидко шляхом трансцелюлярної пасивної дифузії, тоді як жиронерозчинні молекули абсорбуються шляхом параклеточной пасивної дифузії через прокладені пори та везикулярні канали. Рівень абсорбції залежить від наступних факторів:

Препарати всмоктуються швидше з дельтоподібного м'яза, ніж з сідничного.

Абсорбція препаратів з сідничного м'яза у людей із нижчим співвідношенням жирової тканини до м'язової швидше, ніж у людей із вищим співвідношенням.

Місцеве проникнення жиророзчинних речовин вище у людей із вищим співвідношенням жирової тканини до м'язової, ніж у людей із нижчим співвідношенням.

Абсорбція препаратів при внутрішньом'язовому введенні залежить від кровотоку. Кровоток у м'язах у спокої дорівнює приблизно 3-4 мл/хв у 100 г м'язової маси. Він збільшується до максимуму, який становить 80-90 мл/хв 100 г м'язової маси. Тому абсорбція препаратів із м'язів у активних людей відбувається швидше, ніж у людей, які ведуть малорухливий спосіб життя.

Препарати, введені в м'яз або підшкірну область, на відміну від травних трактів, не обмежені в термінах знаходження в цих областях, тому можливе використання форм повільного вивільнення.

Якщо препарати введені у формі розчину, емульсії або суспензії, то максимальний об'єм не повинен перевищувати 10 мл.

Внутрішньом'язове введення може використовуватися для препаратів, які руйнуються в травному тракті або погано всмоктуються, проте неповне всмоктування може також проявитися і в м'язах через випадання в осад або розкладання препаратів. Крім того, деякі стани (гіпотонія та хвороби органів кровообігу) можуть також зменшувати рівень та ступінь абсорбції.

3.2.3.5 Внутрішньочеревна абсорбція

Брюшина з її великою площею поверхні та багатим кровопостачанням є ділянкою абсорбції або ресорбції препаратів для внутрішньоочеревинного введення. Препарат, що надійшов у кров очеревинної капілярної мережі, досягає портального кровообігу і доставляється в печінку, а потім і тканини організму. Тому препарат може зазнавати елімінації при первинному проходженні через печінку. У практичній медицині внутрішньобрю-

шинний обмін препаратами використовують під час проведення перитонеального діалізу. Препарати, додані до діалізу (розчини для діалізу), потрапляють до системного обігу за допомогою пасивної дифузії або можуть бути видалені із системного поводження разом з діалізатом, який не містить жодного препарату.

3.2.3.6. Внутрішньошкірна абсорбція

Ділянка ін'єкції при внутрішньошкірному введенні ЛЗ розташована нижче рогового шару (Stratum corneum).Цей шлях вступу не використовують для досягнення системного ефекту. Внутрішньошкірну ін'єкцію часто застосовують для алергічного тестування ЛЗ або для введення кількох вакцин, призначених для визначення місцевої реакції, наприклад, з діагностичною метою.

3.2.3.7. Інтраназальна абсорбція

Назальний шлях введення ЛЗ можна як зручний спосіб введення для досягнення системного ефекту. Носовий прохід покритий високоспеціалізованим та унікальним епітелієм, до складу якого входять: нюховий епітелій, щіткові клітини, келихоподібні клітини, війчасті та базальні клітини. Важлива особливість цієї ділянки абсорбції – здатність епітелію метаболізувати ксенобіотики. Число ізоформ цитохрому Р-450 типу СУР1А1, СУР2В1 і СYР4В1 виявлено в порожнині носа в декількох різних різновидах. Тому носовий метаболізм може зменшувати біодоступність препаратів. Область всмоктування починається в носових ходах і закінчується в горлянці. Абсорбція препаратів із цієї ділянки здійснюється також за допомогою пасивної дифузії. Жиророзчинні гази абсорбуються чи метаболізуються епітелієм. Нерозчинні частинки зазвичай видаляються або проковтуються після їх депозиції. Водорозчинні гази або частинки, розчинені в слизу, проходять через епітелій і проникають у капіляри. Інші фактори, які можуть впливати на абсорбцію препаратів з цієї ділянки, - це кровопостачання даної області, в'язкість слизу та швидкість її вироблення, рН, доза ЛЗ, екологічні фактори (вологість та температура).

3.2.3.8. Ректальна абсорбція

Пряма кишка довжиною 15-20 см і площею поверхні 200-400 см2 розташована в термінальній частині товстої кишки. Цей

ділянка абсорбції має рН між 7,4 та 8,0 з обмеженою буферною ємністю та температурою 37 °С. Це – високоваскуляризована область. Верхня ректальна артерія – головна артерія, а венозна мережа ректальної області включає верхню ректальну вену, середню ректальну вену та нижню венозну ректальну систему. Верхня ректальна вена пов'язана з гепатопортальною венозною системою; середня та нижня вени впадають у нижню кувальну вену. Тому препарати, що абсорбуються у верхній частині прямої кишки, потрапляють у верхню ректальну вену і піддаються метаболізму при первинному проходженні через печінку перед розподілом у тканинах. Препарати, які всмоктуються у середню та нижню ректальні вени, уникають печінки та розподіляються по тілу, шляхом абсорбції потрапляючи до системного кровообігу. Механізми абсорбції на цій ділянці відповідають трансцелюлярної та параклеткової пасивної дифузії. Доведено, що у прямій кишці відсутні активні види абсорбції та кур'єр-опосередкований транспорт. Небагато переваг використання цього шляху введення препаратів полягають в наступному.

Це стійке середовище для всмоктування препаратів; рН, в'язкість і температура постійні, ректальна рухливість дуже низька, і час перебування препаратів у прямій кишці залежить від акта дефекації. Ці умови підходять для препаратів з лікарською формою на кшталт повільного вивільнення.

Лімфатична циркуляція в ректальній ділянці суттєва, і тому препарати, дія яких спрямована на лімфу, можна вводити ректально.

У прямій кишці немає ферментів, тому немає метаболізму на цій ділянці, проте метаболічна діяльність кишкової флори продовжує залишатися істотною проблемою.

Альтернативний шлях до введення препаратів, для яких характерна низька біодоступність після перорального прийому.

Це зручний шлях введення препаратів для пацієнтів, які не можуть прийняти тверді форми дозування через рот, наприклад, немовлята, пацієнти у несвідомому стані, люди похилого віку.

Ректальний шлях введення препаратів має кілька недоліків:

Елімінація при первинному проходженні через печінку препарату, абсорбованого у верхній частині прямої кишки.

Непридатність введення подразнюючих препаратів.

Постійна біодоступність.

3.2.3.9. Внутрішньовагінна абсорбція

Абсорбція відбувається у високоваскуляризованій області піхви; рН цього середовища у дорослій популяції зазвичай кисла - між 4,0 та 5,0. Низька рН обумовлена ​​ферментативним процесом бродіння нормально секретується глікогену в молочну кислоту за допомогою бактерій, які зазвичай колонізують цю ділянку. Більшість вагінальних форм дозувань призначена для прояву місцевого ефекту (клотримазол, флуконазол, препарати, що нормалізують мікрофлору піхви та ін.); проте ця ділянка може бути ефективно використана для досягнення системного ефекту, наприклад, для препаратів, що містять прогестерон. Абсорбція з цієї ділянки відбувається за допомогою трансцелюлярної та парацелюлярної пасивної дифузії.

3.2.3.10. Трансдермальна абсорбція

Механізм надшкірної абсорбції ксенобіотиків, хоч і базується на дифузії, але відрізняється від вищезазначених шляхів введення препаратів через складність цього бар'єру. Шкіра складається з наступних шарів.

Епідерміс, що складається з рогового, зернистого, шипуватого та зародкового (базального) шару.

Дерма представлена ​​сполучною тканиною, жировою тканиною, капілярами та залізистою тканиною.

Придатки шкіри включають: потові залози, сальні залози та волосяні фолікули.

Зовнішній роговий шар (stratum corneum)обмежує абсорбцію. Роговий шар представлений щільно упакованим кератином, тому він запобігає всмоктуванню. Можливість проходження через шкіру ксенобіотиків забезпечують придатки шкіри, які становлять приблизно 1% загальної площі поверхні тіла. Передача препаратів через ці відкриті доступи швидка, але не становить істотної важливості, порівняно з абсорбцією через 99% поверхні поверхні, що залишилася. Тому два головні механізми, надшкірна абсорбція та абсорбція через придатки шкіри, беруть участь у всмоктуванні препаратів через шкіру. Дерма або власне шкіра – шар вище підшкірної області. Коли препарати досягають дерми,

то вони можуть вільно дифундувати капіляри підшкірної області і потрапити в системне звернення. Рівень та ступінь трансдермальної абсорбції залежать від наступних факторів:

Чинники, пов'язані зі шкірою:

Цілісність шкіри та її стан;

Частота застосування (нанесення) препаратів;

Місце нанесення препарату;

Площа нанесення препарату;

Шкірна біотрансформація через присутність у ній ферментів.

Ізоферменти цитохрому Р-450:

Ферменти ІІ фази метаболізму.

UDP-глюкуронозил трансферазу:

Рибізозими трансферази глутатіону;

Катаболічні ферменти:

Протеази;

Глікозидази;

фосфатази.

Чинники, пов'язані з препаратом:

Коефіцієнт поділу (розведення) препарату;

Частка та молекулярний розмір;

В'язкість;

Коефіцієнт дифузії препарату у лікарській формі;

Коефіцієнт дифузії препарату у шкірі.

Екологічні фактори:

Температура;

Вологість;

Швидкість повітряного потоку.

Доповнення, що посилюють проникнення агентів у лікарській формі:

Алкоголь чи інші органічні розчинники;

Сурфактанти (сульфат лаурила натрію);

Заборонені склади, такі як диметилсульфоксид (dmso), диметилформамід (dmf), диметилацетамід (dma).

Традиційно нашкірні аплікації застосовували для місцевих впливів, в останні роки трансдермальний шлях введення набув великого значення і для системного введення ЛЗ. Наприклад, у кардіології для профілактики нападів стенокардії широко використовують нітрогліцеринову мазь, пластирі. Дерма проникна як жиророзчинних, так полярних водорозчинних сполук. Через епідерміс добре проникають тільки жиророзчинні сполуки, а іони, які не розчиняються в ліпідах, проникають повільно, минаючи ліпідний бар'єр епідермісу через волосяні цибулини та сальні залози.

Таким чином, знання особливостей всмоктування ЛЗ за різних способів введення допомагає лікарю правильно призначати препарат, визначати дозу ксенобіотика та схему його прийому.

Література

Amlacher R., Hartl А., Neubert R. та ін.Вплив ion-pair formation про фармакокінетичні властивості з пацієнтів: фармакокінетичні взаємини bretylium і hexasalicylic acid in rabbit // J Pharm. Pharmacol. – 1991. – Vol. 43. – P. 794.

Burks T.F., Galligan JJ, Porreca F., Barker W.D. Regulation of gastric emptying // Fed. Proc. – 1985. – Vol. 44. – P. 2897.

Christian Р.Є., More J.G., Sorenson J.A. та ін.Ефект свердління і корекції технології оп gastric emptying time: studies with two tracers and opposed detectors // J. Nucl. Med. – 1980. – Vol. 21. – P. 883.

Ehle F. R., Robertson J. Ст, Van Soest. Inf1uence of dietary fibers оп fermentation в human large intestine // J. Nutr. – 1982. – Vol. 112. - P. 156.

Finegold S.M., Sutter V.L., Mathisen G.E. Normal indigenous intestinal flora // Human Intestinal Microflora in Health and Disease / Ed. DJ. Hentges. - N. Y.: Academic Press, 1983.

Gibaldi М. Limitation of classical theories of drug absorption // Drug Absorption / Eds L.E. Prescott, W.S. Nimmo. - Lancaster: МТР Press Limited Falcon House, 1981.

Guyton А.С., Hall J.E. Textbook of Medical Physiology. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1996. - 793 p.

Hall S.D., Thummel К. Е, Watkins Р.В. та ін. Molecular and physical mechanism of first-pass extraction // Drug Metab. Dispos. - 1999. -

Vol. 27. - P. 161.

Hartl А., Amlacher R., Neubert R., Hause. З.Вплив ion-pair формування beryllium і hexylsalicylic acid оп їх blood levels in dogs //

Pharmazie. – 1990. – Vol. 45. - P. 295.

Hayton W.L.Зниження обмеження barriers до intestinal drug absorption: а review // J. Pharmacokinet. Biopharm. – 1980. – Vol. 8. – P. 321.

Kim R.B., Fromm M.F., Wandel С. та ін.Наявний транспортер P-glycoprotein limits oral absorption and brain entry of protease inhibitors // J. Clin.

Invest. – 1998. – Vol. 101. – P. 289.

Lown K. S., Baily D. G., Fontana .R. J. та ін. Grapefruit juice спричиняє felodipine oral availability in humans by decreasing intestinal СУР3А4 protein expression // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 99. – P. 25-45.

Lown K. S., Мауо R. R., Leichtman А. B. et al.Відомості про intestinal P-glycoprotein (mdr 1) у відмінній варіації в орієнтовій біодоступності cyclosporin А // Clin. Pharmacol. Ther. – 1997. – Vol. 62. – P. 248.

Nimmo W.S. Gastric emptying and drug absorption // Drug Absorption / Eds L.E. Prescott, W.S. Nimmo. - Lancaster: МТР Press Limited Falcon

Oberle R.L., Amidon G.L.Вплив варіаційної gastric emptying і intestinal transit rates про plasma level curve of cimetidine: ап explanation for double peak phenomenon // J. Phartasokiπеt. Biopharm. – 1987. – Vol. 15. – P. 529.

O"Reilly S, Wison C.G., Hardy J.G.Вплив фруктів до gastric emptying multiparticulate dosage forms // Int. J. Pharm. - 1987. -

Vol. 34. – P. 213.

Pond S.M., Tozer T.N. First-pass elimination: basic concepts and clinical consequences // Clin. Pharтасоkin. – 1984. – Vol. 9.

Rabinson P.H., Moran Т., McHugh P.R.Усунення gastric emptying and feeding by fenfluramine // J. Physiol. – 1986. – Vol. 250.

Savage D.C. Gastrointestinal microflora in mammalian nutrition // Аnnu.

Rev Nutr. – 1986. – Vol. 6. – P. 155.

Ueda K., Yoshida А., Amachi Т. Recent progress в P-glycoprotein research //

Anticancer Drug Des. – 1999. – Vol. 14. – P. 115.

van der Ohe М., Camillari М.Відомості про невеликий ящик і колонічний перехід: показники і методи // Мауо Clin. Proc. – 1992. – Vol. 67. -

Welling P.G.Ефект offood оп drug absorption //Аnnu. Rev. Nutr. - 1996. -

Vol. 16. – P. 383.

Yu D.K.Розвиток P-glycoprotein до фармакокінетичної drug-drug interaction // J. Clin. Pharmacol. – 1999. – Vol. 39. – P. 1203-1211.

Клінічна фармакокінетика: теоретичні, прикладні та аналітичні аспекти: керівництво / За ред. В.Г. Кукес. – 2009. – 432 с