Метаболізм лікарських засобів. Метаболізм лікарських речовин. Етап - всмоктування

Фармакокінетика(«людина – ліки») – вивчає вплив організму на лікарську речовину, шляхи її надходження, розподілу, біотрансформації та виведення ліків з організму. Фізіологічні системи організму в залежності від їх вроджених та набутих властивостей, а також способів та шляхів введення лікарських препаратів різною мірою змінюватимуть долю лікарської речовини. Фармакокінетика лікарської речовини залежить від статі, віку та характеру захворювання.

Основним інтегральним показником для судження про долю лікарських речовин в організмі є визначення концентрації цих речовинта їх метаболітів у рідинах, тканинах, клітинах та клітинних органелах.

Тривалість дії препаратів залежить від його фармакокінетичних властивостей. Період напіввиведення- час, необхідний очищення плазми крові від лікарської речовини на 50%.

Етапи (фази) фармакокінетики.Рух лікарської речовини та зміна його молекули в організмі є рядом послідовних процесів. всмоктування, розподілу, метаболізму та екскреції (виведення)лікарських засобів. Для всіх цих процесів необхідною умовою служить їхнє проникнення через клітинні оболонки.

Проходження лікарських речовин через клітинні оболонки.

Проникнення лікарських речовин через оболонки клітин регулюєтьсяприродними процесами дифузії, фільтрації та активного транспорту.

Дифузіязаснована на природному прагненні будь-якої речовини рухатися з області високої концентрації у напрямку до області нижчої концентрації.

Фільтрування. Водні канали в місцях тісної сполуки прилеглих епітеліальних клітин пропускають через порилише деякі водорозчинні речовини. Нейтральні або незаряджені (тобто неполярні) молекули проникають швидше, оскільки пори мають електричний заряд.

Активний транспорт -цей механізм регулює рух деяких лікарських речовин у клітини або їх проти концентраційного градієнта. Для цього процесу потрібна енергія, і він відбувається швидше, ніж перенесення речовин шляхом дифузії. Молекули зі схожою будовою конкурують за молекули-переносники. Механізм активного транспорту є високоспецифічним для певних речовин.

Деякі органні особливості клітинних мембран.

Мозок та спинномозкова рідина.Капіляри в мозку відрізняються від більшості капілярів інших ділянок організму тим, що їх ендотеліальні клітини не мають просторів, якими речовини проникають у позаклітинну рідину. Ендотеліальні клітини капілярів, що тісно примикають одна до одної, з'єднані з базальною мембраною, а також тонкий шар відростків астроцитів перешкоджають контакту крові з мозковою тканиною. Цей гематоенцефалічний бар'єрзапобігає проникненню деяких речовин із крові в мозок та спинномозкову рідину (СМР). Жиронерозчинніречовини через бар'єр не проникають. Навпаки, жиророзчинніречовини легко проникають через гематоенцефалічний бар'єр.

Плацента. Хоріонічні ворсини, які з шару трофобластів, тобто. клітин, що оточують капіляри плода, занурені у материнську кров. Кровоток вагітної та плода розділені бар'єром, особливості якого самі, що в усіх ліпідних мембран організму, тобто. він проникний тільки для жиророзчинних речовин і непроникний для речовин, розчинних у воді (особливо якщо їхня відносна молекулярна маса (ОММ) перевищує 600). Крім того, плацента містить моноаміноксидазу, холінестеразу та систему мікросомальних ферментів (подібну до такої в печінці) здатну метаболізувати лікарські речовини та реагує на препарати, які приймає вагітна.

Всмоктування - процес надходження ліків із місця введення в кровоносне русло. Незалежно від шляху введення швидкість всмоктуванняпрепарату визначається трьома факторами: а) лікарською формою (таблетки, свічки, аерозолі); б) розчинність у тканинах; в) кровотоком у місці введення.

Існує низка послідовних етапів всмоктуваннялікарських засобів через біологічні бар'єри:

1) Пасивна дифузія. Таким шляхом проникають добре розчинні у ліпоїдах лікарські речовини. Швидкість всмоктування визначається різницею його концентрації із зовнішньої та внутрішньої сторони мембрани;

2) Активний транспорт. І тут переміщення речовин через мембрани відбувається з допомогою транспортних систем, які у самих мембранах;

3) Фільтрування. Внаслідок фільтрації ліки проникають через пори, що є в мембранах (вода, деякі іони та дрібні гідрофільні молекули лікарських речовин). Інтенсивність фільтрації залежить від гідростатичного та осмотичного тиску;

4) Піноцитоз.Процес транспорту здійснюється у вигляді утворення з структур клітинних мембран спеціальних бульбашок, у яких укладено частинки лікарської речовини. Бульбашки переміщаються до протилежної сторони мембрани та вивільняють свій вміст.

Розподіл. Після введення в кровоносне русло лікарська речовина розподіляється на всі тканини організму. Розподіл лікарської речовини визначається його розчинністю в ліпідах, якістю зв'язку з білками плазми, інтенсивністю регіонарного кровотоку та іншими факторами.

Значна частина ліків спочатку після всмоктування потрапляє в ті органи і тканини, які найбільш активно кровопостачаються(Серце, печінка, легені, нирки).

Багато природних речовин циркулюють у плазмі частково у вільному вигляді, а частково у зв'язаному стані з білками плазми. Лікарські засоби також циркулюють як у зв'язаному, так і у вільному стані. Важливо, що фармакологічно активна лише вільна, незв'язана фракція препарату, а пов'язана з протеїном є біологічно неактивною сполукою. З'єднання та розпад комплексу препарату з білком плазми відбуваються як правило швидко.

Метаболізм (біотрансформація) - це комплекс фізико-хімічних та біохімічних перетворень, яким піддаються лікарські речовини в організмі. В результаті утворюються метаболіти(водорозчинні речовини), які легко виводяться з організму.

В результаті біотрансформації речовини набувають великого заряду (стають більш полярними) і як наслідок велику гідрофільність, тобто розчинність у воді. Подібна зміна хімічної структури спричиняє зміну фармакологічних властивостей (як правило, зменшення активності), швидкість виділення з організму.

Це відбувається за двома основними напрямками: а) зниження розчинності препаратів у жирах та б) зниження їх біологічної активності.

Етапи метаболізму : Гідроксилювання. Диметилювання. Окислення. Утворення сульфоксидів.

Виділяють два типи метаболізмулікарських препаратів в організмі:

Несинтетичні реакціїметаболізму ліків, що здійснюються ферментами. До несинтетичних реакцій відноситься окислення, відновлення та гідроліз. Вони поділяють на каталізовані ферментами лізосом клітин (мікросомальні) і ферментами, що каталізуються, іншої локалізації (немікросомальні).

Синтетичні реакції, що реалізуються за допомогою ендогенних субстратів В основі цих реакцій лежить кон'югація лікарських препаратів з ендогенними субстратами (глюкуронова кислота, гліцин, сульфати, вода та ін.).

Біотрансформація препаратів відбувається головним чином у печінці, проте вона здійснюється також у плазмі кровіі в інших тканинах. Інтенсивні та численні реакції метаболізму протікають вже у стінці кишечника.

На біотрансформацію впливають захворювання печінки, характер харчування, статеві особливості, вік та низка інших факторів. При ураженні печінки посилюється токсична дія багатьох лікарських речовин на центральну нервову систему та різко зростає частота розвитку енцефалопатії. Залежно від тяжкості захворювання печінки деякі лікарські препарати застосовуються з обережністю або вони зовсім протипоказані (барбітурати, наркотичні анальгетики, фенотіазини, андрогенні стероїди та ін.).

Клінічні спостереження показали, що ефективність і переносимість тих самих лікарських речовин у різних хворих неоднакова. Ці відмінності визначаються генетичними факторами, що детермінують процеси метаболізму, рецепції, імунної відповіді та ін. Вивчення генетичних основ чутливості організму людини до лікарських речовин становить предмет фармакогенетики. Виявляється це найчастіше недостатністю ферментів, що каталізують біотрансформацію препаратів. Атипові реакції можуть виявлятись і при спадкових порушеннях обміну речовин.

Синтез ферментів перебуває під суворим генетичним контролем. При мутації відповідних генів виникають спадкові порушення структури та властивостей ферментів. ферментопатії.Залежно від характеру гена мутації змінюється швидкість синтезу ферменту або синтезується атиповий фермент.

Серед спадкових дефектів ферментних систем часто трапляється недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенези(Г-6-ФДГ). Вона проявляється масивним руйнуванням еритроцитів (гемолітичні кризи) при застосуванні сульфаніламідів, фуразолідону та інших препаратів. Крім того, люди з недостатністю Г-6-ФДР-чутливі до харчових продуктів, що містять кінські боби, аґрус, червону смородину. Існують хворі з недостатністю ацетилтрансферази, каталази та інших ферментівв організмі. Атипові реакції на лікарські засоби при спадкових порушеннях обміну речовин зустрічаються при уродженої метгемоглобінемії, порфірії, спадкових негемолітичних жовтяниць.

Елімінація . Розрізняють декілька шляхів виведення (екскреції) лікарських речовин та їх метаболітів з організму: з калом, сечею, повітрям, що видихається, слинними, потовими, слізними і молочними залозами..

Елімінація нирками . Екскреція лікарських речовин та їх метаболітів нирками відбувається за участю кількох фізіологічних процесів:

Клубочкова фільтрація.Швидкість, з якою речовина переходить у клубочковий фільтрат, залежить від його концентрації у плазмі, ЗММ та заряду. Речовини з ОММ більше 50 000 не потрапляють у клубочковий фільтрат, і з ОММ менше 10 000 (т. е. майже більшість лікарських речовин) фільтруються в ниркових клубочках.

Екскреція у ниркових канальцях. До важливих механізмів екскреторної функції нирок відноситься здатність клітин проксимальних ниркових канальців активно переносити заряджені (катіони та аніони) молекули з плазми в канальцеву рідину.

Ниркова канальцева реабсорбція. У клубочковому фільтраті концентрація лікарських речовин та ж, що й у плазмі, але в міру просування нефроном він концентрується зі збільшенням концентраційного градієнта, тому концентрація препарату у фільтраті перевищує його концентрацію в крові, що проходить через нефрон.

Елімінація через кишечник.

Після прийому препарату внутрішньо для системної дії його частина, не абсорбуючись,може екскретуватись з каловими масами. Іноді внутрішньо приймають лікарські засоби, спеціально не призначені для абсорбції в кишечнику (наприклад, неоміцин). Під впливом ферментів та бактеріальної мікрофлори шлунково-кишкового тракту лікарські препарати можуть перетворюватися на інші сполуки, які знову можуть доставлятися до печінки, де й проходить новий цикл.

До найважливіших механізмів, що сприяють активномутранспорту препарату в кишечник, відноситься біліарна екскреція(печінкою). З печінки за допомогою активних транспортних систем лікарські речовини у вигляді метаболітів або, не змінюючись, надходять у жовч, потім у кишечник, де і виводяться з калом.

Ступінь виведення лікарських речовин печінкою слід враховувати при лікуванні хворих, які страждають на хвороби печінки та запальні захворювання жовчних шляхів.

Елімінація через легені . Легкі служать основним шляхом введення та елімінації летких анестезуючих засобів. В інших випадках медикаментозної терапії їхня роль в елімінації невелика.

Елімінація лікарських речовин грудним молоком . Лікарські речовини, що містяться в плазмі жінок, що годують, екскретуються з молоком; їх кількості в ньому занадто малі для того, щоб істотно впливати на їх елімінацію. Однак іноді лікарські засоби, що потрапляють в організм немовляти, можуть на нього істотно впливати (снодійні, анальгетики та ін.).

Кліренсдозволяє визначити виведення лікарської речовини із організму. Терміном « нирковий кліренс креатинінувизначають виведення ендогенного креатиніну з плазми. Більшість лікарських речовин елімінується через нирки, або через печінку. У зв'язку з цим загальний кліренс в організмі є сумою печінкового та ниркового кліренсу, причому печінковий кліренсрозраховують шляхом віднімання значення ниркового кліренсу із загального кліренсу організму (снодійні, анальгетики та ін.).

Органічні речовини піддаються в організмі різним хімічним перетворенням ( біотрансформації).Виділяють два види перетворень лікарських речовин: метаболічну трансформацію та кон'югацію. Метаболічна трансформація- Перетворення речовин за рахунок окислення, відновлення та гідролізу. Кон'югація– біосинтетичний процес, що супроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів низки хімічних угруповань. (Мал.2)

ЕКСКРЕЦІЯ

Рис. 2 Шляхи біотрансформації ЛЗ в організмі

Ці процеси спричиняють інактивацію або руйнування лікарських речовин (детоксикацію), утворення менш активних сполук, гідрофільних та легко виведених з організму.

Іноді в результаті метаболізму деяких речовин утворюються активніші сполуки – фармакологічно активні метаболіти. У цьому випадку йдеться про « проліки».

Головна роль біотрансформації належить мікросомальним ферментам печінкиТому ми говоримо про бар'єрну і знешкоджуючу функцію печінки. При захворюваннях печінки порушуються процеси біотрансформації та дещо посилюється дія ЛЗ (за винятком «проліків»).

Виділення лікарських речовин із організму (екскреція)

Лікарські речовини через певний час виводяться з організму у незміненому вигляді або у вигляді метаболітів. Гідрофільніе (розчинні у воді) речовини виділяються нирками. У такий спосіб виділяється більшість ЛЗ. Тому при отруєнні для прискорення видалення отрути з організму вводять діуретики (рис.3).

Багато ліпофільніе (розчинні в жирах) лікарські речовини та їх метаболіти виводяться через печінку у складі жовчі, що надходить у кишечник. Виділилися в кишечник з жовчю ЛЗ та їх метаболіти можуть виділитися з калом, всмоктатися назад у кров чи метаболізуватися ферментами жовчі, кишечника. Таким чином, лікарський засіб довго затримується в організмі. Цей циклічний процес має назву кишково-печінкової циркуляції(ентерогепатичний кумуляції) – дигітоксин, дифенін. Це необхідно враховувати при призначенні ЛЗ, які мають токсичну дію на печінку та хворим із захворюванням печінки.

МЕТАБОЛІЗМ

АБСОРБЦІЯ ниркова екскреція

(гідрофільні)

ЛЗ

ліпофільне

(ацетилювання

окислення

відновлення

гідроліз

кон'югація

ЛЗ

гідрофільне

Рис. 3 Всмоктування, метаболізм та виведення ЛЗ

Лікарські речовини можуть виводитися через потові та сальні залози (йод, бром, саліцилати). Летючі лікарські речовини виділяються через легені з повітрям, що видихається. Молочні залози виділяють з молоком різні сполуки (снодійні, спирт, антибіотики, сульфаніламіди), що слід враховувати при призначенні лікарського засобу жінкам, що годують.

Процес звільнення організму від лікарської речовини внаслідок інактивації та виведення позначається терміном елімінація(Від лат. - Eliminare - виганяти).

Константа швидкості екскреції- Швидкість виведення ЛЗ з сечею та іншими шляхами.

Загальний кліренс(від англ. сlearance – очищення ) ЛЗ – обсяг плазми крові, що очищається від ЛЗ за одиницю часу (мл/хв) за рахунок виведення нирками, печінкою та довгими шляхами.

Період напіввиведення (Т 0,5)- Час, протягом якого концентрація ЛЗ у плазмі зменшується наполовину від її початкової величини.

Цей показник відбиває зв'язок між обсягом розподілу та кліренсом речовини. Відомо, що при введенні постійної підтримуючої дози ЛЗ через однакові часові інтервали, в середньому через 4-5 Т 0,5 у плазмі створюється його рівноважна концентрація (див. нижче). Тому за цей період найчастіше оцінюється ефективність лікування.

Чим коротше Т 0,5 тим швидше настає і припиняється лікувальна дія ЛЗ, тим більше виражені коливання його рівноважної концентрації. Тому зменшення різких коливань рівноважної концентрації при тривалої терапії використовують ретардні форми ЛЗ.

Розділ 2.2 Питання фармакодинаміки

Фармакодинаміка (від грец. рharmakon – ліки, dinamis – сила) – розділ загальної фармакології, що розглядає механізми та локалізацію дії лікарських засобів, зміни в органах та тканинах під дією лікарських речовин, тобто. фармакологічні ефекти

Механізм дії ЛЗ

Лікарські речовини, впливаючи на організм, викликають зміни у діяльності певних органів, тканин та систем (підсилюють роботу серця, усувають спазм бронхів, знижують або підвищують артеріальний тиск тощо). Подібні зміни називаються фармакологічними ефектами.До кожного ЛЗ характерні певні фармакологічні ефекти. Сукупність ефектів ЛЗ характеризує спектр його дії.

Всі ефекти є результатом взаємодії ЛЗ з клітинами та внутрішньоклітинними утвореннями тканин та органів або позаклітинними утвореннями (наприклад, ферментами). Під механізмом діїЛЗ розуміють характер взаємодії його з клітинами, що зумовлює специфічні для цієї речовини фармакологічні ефекти.

1 - Найчастіше лікарські речовини взаємодіють зі специфічними рецепторамиклітинних мембран, якими здійснюється регуляція діяльності органів прокуратури та систем. Рецептори – це активні угруповання макромолекул, із якими специфічно взаємодіють медіатори чи гормони.

Лікарські речовини, що стимулюють (збудливі) ці рецептори та викликають такі ефекти, як і ендогенні речовини (медіатори), отримали назву міметиків(від грец. - mimesis - наслідування) або стимуляторівабо агоністів(Від грец. agonistes - суперник, agon - боротьба). Агоністи завдяки подібності до природних медіаторів стимулюють рецептори, але діють більш тривало у зв'язку з їх більшою стійкістю до руйнування.

Речовини, що пригнічують (блокують) рецептори та перешкоджають дії ендогенних речовин блокаторамиабо інгібіторамиабо антагоністами. Антагоністи, займаючи рецептор, не викликають їхньої активації і не дозволяють природному агоністу активувати рецептори. (Мал.4).

Нервове закінчення

Рис. 4 Принципи дії лікарських речовин у галузі синапсу

2 - У багатьох випадках дія ЛЗ пов'язана з їх впливами на ферментні системиабо окремі ферменти;

3 - Іноді лікарські засоби пригнічують транспорт іонів через клітинні мембраниабо стабілізують клітинні мембрани

Ряд речовин впливають на метаболічні процеси всередині клітини, а також виявляють інші механізми дії, які будуть розглянуті у відповідних розділах приватної фармакології.

При взаємодії з відповідними частинами клітин та позаклітинних утворень лікарські речовини вступають у хімічні зв'язки: іонні, ковалентні, ван-дер-ваальсові та ін.

Дія ЛЗ може бути специфічнимі неспецифічним. До ЛЗ, що володіє специфічною дією, відносяться ЛЗ, що діють на певні субстанції, що сприймають (рецептори, канали та ін) і викликають чітко позначений фармакологічний ефект. Яскравим прикладом може бути дія ЛЗ, що блокують або збуджують симпатичну або парасимпатичну нервову систему. До неспецифічних відносяться викликані ЛЗ різноманітні ефекти, жоден з яких неможливо позначити як основний фармакологічний ефект. До таких ЛЗ відносяться вітаміни, мікроелементи, адаптогени та ін.

Селективність дії ЛЗ- це здатність надавати певний бажаний ефект і не викликати інших небажаних ефектів завдяки дії на окремі типи або підтипи рецепторів, каналів, ферментів та ін.

Фармакологічна активність ЛЗ– здатність речовини чи комбінації кількох речовин змінювати стан та функції живого організму.

Ефективність ЛЗ- Характеристика ступеня позитивного впливу ЛЗ на перебіг або тривалість захворювання, запобігання вагітності, реабілітацію хворих шляхом внутрішнього або зовнішнього застосування.

Показником проникності ПБ для кожної речовини може бути час, необхідний встановлення рівноваги між концентрацією їх у крові матері в плода. Більшість лікарських речовин в організмі плода не піддаються хімічним перетворенням взагалі або метаболізуються у невеликих кількостях. Тому після зниження їхньої концентрації в крові матері (за рахунок метаболізму або екскреції) вони можуть через плаценту поступити назад в організм жінки. Якщо препарат введений незадовго до пологів, він може залишитися в організмі плода і негативно вплинути на стан новонародженого.

При токсикозі вагітності, гіпоксії, кровотечах, ендокринних розладах проникність плаценти зростає. У цих випадках через неї можуть проникати такі речовини, які у звичайних умовах через плаценту не проходять.

Метаболізм лікарських речовин в організмі

Метаболізм (від грец. metabole - перетворення, зміна) лікарських речовин в організмі - це їхня біотрансформація, зміна хімічної структури. Комплекс речовина - циторецептор через деякий час розпадається, і речовина під впливом ферментативних систем організму піддається біотрансформації, тобто зазнає ряду хімічних перетворень, вичерпує свою біохімічну активність і у вигляді метаболітів виводиться з організму. У деяких випадках високу активність мають не самі речовини, а їх метаболіти.

Сенсом біотрансформації є дезактивація лікарської речовини як чужорідної сполуки. Головний детоксикуючий орган у вищих ссавців – печінка. Саме тут і відбувається основний обсяг дезактивації, хоча біотрансформація лікарських речовин може протікати в інших органах нирках, легенів, крові та ін.).

Біотрансформація ліків у печінці відбувається зазвичай у кілька етапів. Насамперед, речовина має бути активно захоплена з крові клітиною печінки, тому в ній вона може бути значно більшою концентрацією (у 50 і більше разів), ніж у плазмі.

У клітинах печінки виявлено 4 типи цитозольних білків - лігандів, що зв'язують аніони, жовчні кислоти, органічні катіони та нейтральні сполуки.

Вилучені печінкою речовини можуть пройти послідовно два етапи хімічних перетворень: метаболічну трансформацію та кон'югацію.

Перший етап біотрансформації (метаболічна трансформація) – це перетворення речовини за рахунок окислення, відновлення та гідролізу) відбувається під впливом ферментів монооксигеназної системи, головними з яких є цитохром Р-450 та нікотину аденіндинуклеотид фосфорильований та відновлений (НАДФ. Н.). Цитохром Р-450 - велика група ізоферментів, що взаємодіють з різноманітними хімічними речовинами, піддаючи їх окислювальному деалкплюванню, дезамінуванню, декарбоксилірованію та ін.

Окислення піддаються імізін, ефедрин, аміназин, гістамін, фенацетин, кодеїн.

Процес відновлення важливий для метаболічної трансформації хлоралгідрату, левоміцетину, нітразе-паму та ін. Процес відновлення відбувається під впливом системи нітро- та азоредуктаз та ін ферментів. Складні ефіри (новокаїн, атропін, ацетилхолін, ди-тилін, кислота ацетилсаліцилова) та аміди (іовокаїнамід, саліциламід) гідролізуються за участю естераз, карбоксилестераз, амідаз, фосфатаз та ін.

Другий етап біотрансформації (кон'югація - це біосинтетичний процес, що супроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів ряду хімічних угруповань або молекул біогенних сполук) полягає в утворенні парних ефірів з гіалуронової, сірчаної, оцтової кислоти та кон'югатів з глутатионом.

У процесах кон'югації беруть участь багато ферментів: глюкуронілтрансфераза, сульфотрансфераза, трансса-ліцилаза, метилтрансфсраза, глутатіоніл-5-трансфераза та ін. (морфін, оксазепам), сульфатами (левоміцетин, фенол), глутатіоном (парацетамол) і т.д.

Ефіри і кон'югати, що утворилися, характеризуються високою розчинністю у воді, що сприяє швидкому їх видаленню з організму нирками, і відсутністю (у переважній більшості випадків) фармакологічної активності.

Швидкість та інтенсивність цих біосинтетичних процесів для різних речовин неоднакова. При патології печінки вони відбуваються значно повільніше, тоді речовина довше залишається у незмінному вигляді в організмі, викликаючи тривалішу дію. При повторних вступах така речовина може накопичуватися в організмі - кумулюватися.

Біотрансформація лікарських речовин у печінці дітей молодшого віку, особливо перших місяців життя, відрізняється від такої у дорослих у якісному та кількісному відношенні.

А, тим самим, до остаточної детоксикації ліків, розвинена недостатньо не тільки у грудних дітей, а й у дітей дошкільного та шкільного віку. , урідінтрансферази, дегідро-генази уридиндифосфоглюказги і глкжуронілтранефера-зи. Два останні ферменти у новонароджених функціонують ще дуже слабо. Природно, що це затримує і інактивацію значного ряду ліків, і їх виведення з організму. повільніше біотрансформуються індометацин, бу-тамід, амідопірин, сибазон, канаміцин, гентаміцин, оксазепам, фенобарбітал, дифенін, теофпллнн, кофеїн та ін.

У печінці плода новонародженого можуть утворюватися незвичайні метаболіти ліків, в нормі не виявлені у дорослої людини. У новонароджених параамінобензойна кислота (ПАБК) перетворюється на ацетил-ПАБК, а у старших дітей з'єднується з гліцином і перетворюється на парааміногіппурову кислоту.

Утворення ж сульфатів (парацетамолу та ін.) у новонароджених відбувається достатньо, але в процесі постнатального життя глюкуронізація стає переважаючою (принаймні для деяких речовин).

При деяких патологічних станах кон'югаційна функція печінки порушується, наприклад, при функціональній гіпербілірубінемії, хронічному гепатиті. Деякі лікарські речовини, наприклад антибіотики групи тетрациклінів, левоміцетин, можуть погіршувати цю функцію. У той же час глюкокортико-іди інсулін стимулюють знешкоджуючу функцію печінки, що використовують при лікуванні гострих отруєнь у дітей. Але цей ефект гдюкокортикоїдів може мати і небажані наслідки, тому що прискорює інактивацію ряду ліків в організмі, знижує їх ефективність.

Виявлено низку негормональних ліків, які здатні посилювати синтез ферментів у печінці та підвищувати її активність. Так, прийом фенобарбіталу протягом 2-3 днів призводить до більш інтенсивного захоплення з крові та утримання печінкою хімічних речовин, їх глюкуронізації та екскреції з жовчю. У новонароджених цей стимулюючий ефект зберігається 3-4 тижні, а у дорослих – лише 5-7 днів.

Аналогічна стимулююча дія на печінку здатна надавати дифенін, бутадієн, і в дещо меншій мірі - кордіамін, камфора, кофеїн, теофілін, рифамшицин та ін.

За інтенсивністю метаболізму ліків органи можна умовно розташувати один за одним у спадному порядку: печінка > шлунок > кишечник > нирки > легкі > кожа > мозок. Проте, деякі речовини в легенях та інших органах можуть мстаболізуватися швидше, ніж у печінці.

Виведення лікарських речовин із організму

Лікарські речовини виділяються з організму різними органами та тканинами: нирками, печінкою, молочними залозами, слизовою оболонкою. харчового каналу, слізними залозами, легенями. З усіх виділяючих органів тільки нирки і печінка мають найбільш виражену здатність до активного транспорту речовин, що екскретуються.

Виведення нирками ліків) та їх метаболітів може здійснюватися шляхом фільтрації в клубочках та активної екскреції (секреції) у канальцях.

У клубочках нирок фільтруються рідка частина плазми крові розчинені в ній хімічні речовини, як іонізовані, так і неіонізовані. Не проходять через стінку ниркових капілярів лише лікарські речовини, пов'язані з білками плазми, або великі молекули з молекулярною масою більше 5000 – 10000 (наприклад, поліглюкіп). Інтенсивність клубочкової фільтрації знаходиться в прямій залежності від величин вільної фракції лікарської речовини і гідростатичного тиску в судинах нирок (визначеного роботою серця, загальним периферичним опором судин н резнстентністю судин клубочка нирок), що становить приблизно 60% від артеріального тиску.

Торкаючись печінки, як органу виведення лікарських речовин, слід пам'ятати, що мембрани гепатоцитів мають високу пропускну здатність і проникні для більшості молекул та іонів, що мають менші розміри, ніж молекули білка. Тому багато речовин містяться в жовчі приблизно в тон же концентрації, що і в крові. Але високополярні сполуки (такі як кон'югати) виділяються в жовч шляхом активного надмембранного транспорту. Крім того, в жовч виділяється і ряд незмінних лікарських речовин.

ПОНЯТТЯ ПРО ЛІКИ ТА ОТРУГУ

Продукти рослинного, тваринного та мінерального походження застосовувалися як лікарські засоби з давніх часів і застосовуються в даний час.

Матеріалістична філософія як метод пізнання відкрила нові перспективи в оцінці ефективності лікарських засобів, у розумінні їхньої природи та механізму впливу на організм тварин і людини. Велике значення мало запровадження наукову практику як основу пізнання експерименту, що дозволяє відокремити помилку від істини.

Наріжний камінь вчення про ліки - положення матеріалістичної біології про єдність організму та середовища, яке свідчить, що кожен організм для свого нормального розвитку та життєдіяльності вимагає певного комплексу факторів, які його породили і які необхідні для побудови тіла та обме-на речовин. взаємозв'язку між організмом та умовами навколишнього середовища супроводжується різними порушеннями життєдіяльності організму.Загальне уявлення про принципи порушення життєдіяльності організму створює об'єктивні методологічні передумови для розуміння сутності про ліки та отруту.

Якщо хвороба виникає внаслідок випадання з комплексу необхідних умов одного або декількох компонентів, а в ролі лікарської речовини виступають ті ж компоненти, призначення цих компонентів буде призводити до компенсації. Наприклад, одним із компонентів комплексу необхідних умов є йод у кількості 400-500 мкг на добу. Якщо вміст йоду в їжі або воді зменшується, а тим більше якщо він зовсім відсутній, розвивається ендемічний зоб. Отже, в цих ендемічних ділянках як ефективний засіб профілактики та лікування даного захворювання буде йод, що додається в сіль або воду. У цьому випадку ця речовина, як один із факторів зовнішнього середовища, після спеціальної обробки виступає вже в новій якості – стає ліками. Подібними речовинами середовища є вітаміни.

Різні порушення життєдіяльності організму можливі при розладі його взаємозв'язку з умовами довкілля, а й за змінах внутрішнього середовища організму.

Нормальна життєдіяльність організму можлива лише за відносної сталості умов внутрішнього середовища - гомеостазі. При нестачі або випаданні одного з його компонентів можуть виникати різні форми патології. У таких випадках необхідно компенсувати нестачу цих компонентів штучним введенням їх в організм, але вже, як лікарські засоби.

Однак порушення життєдіяльності організму можливе не тільки у разі дефіциту того чи іншого фактора в комплексі необхідних умов, але й за надмірного впливу на організм адекватних умов або чужорідних агентів, які не є необхідними для нормальної життєдіяльності. У цих випадках використовують найрізноманітніші речовини.

Таким чином, ліками можна назвати будь-яку речовину мінерального, рослинного, тваринного, синтетичного або напівсинтетичного походження, яке може бути використане для цілеспрямованого впливу на організм людини або тварини з метою профілактики захворювань і лікування хворих.

Оцінюючи фармакологічних властивостей лікарських речовин необхідно пам'ятати, що характер їх біологічної активності у кожному даному випадку визначається як якістю, а й дозою, т. е. переходом кількості у якість. Матеріалістична діалектика, на відміну метафізики, вчить, що щось, за певних умов, може переходити на свою протилежність і навпаки.

Проте, те саме лікарська речовина залежно від дози може надавати як сприятливий, і шкідливий вплив, т. е. може ставати отрутою. Цьому закону підпорядковуються всі лікарські засоби, що застосовуються у практичній медицині з найдавніших часів. Видатний давньоіндійський лікар Сушрута, торкаючись джерела та природи лікарських речовин, писав: «Ми живемо у світі ліків. У руках невігласа ліки - отрута і за своєю дією можна порівняти з вогнем, а в руках людей обізнаних вони уподібнюються напою безсмертя». Наприклад, американські індіанці давно помітили властивість кураре при попаданні в кров викликати знерухомлення тварини і навіть смерть. Вони виготовляли з курарі мазь, якою намазували кінчики стріл, що використовуються на полюванні. Звідси назва цієї речовини – «стрільна отрута». Невеликі дози кураре, а найчастіше його штучні аналоги та замінники (диплацин, дитилін та ін) широко застосовуються в сучасній медицині при комбінованому наркозі з метою тимчасового розслаблення скелетної мускулатури. Таким чином, правильне уявлення про фармакологічну дію лікарського засобу можна скласти тільки при діалектико-матеріалістичному підході до оцінки взаємодії організму та навколишнього середовища.

Фармакодинаміка

Головна мета фармакології - вивчення первинної фармакологічної реакції, т. е. вивчення явищ, які відбивають початкові етапи взаємодії лікарської речовини та організму. Сучасна фармакологія вивчає якісні та кількісні зрушення у діяльності організму на молекулярному, клітинному, органному та системному рівнях при введенні ліків.

Так фармакодинаміка - це фармакологічний ефект, що виникає при дії лікарської речовини на організм. Первинна фармакологічна реакція, що виникає на місці взаємодії ліків з рецептором, є лише пусковою ланкою в дії лікарської речовини. Воно переростає в складний багатокомпонентний і багатоступінчастий процес. системний рівень, рівень організму. Вивчення цього комплексу виникаючих реакцій у всій сукупності і динаміці визначає зміст поняття, «фармакодинаміка». Фармакодинаміка включає питання про види і характер дії ліків, механізми їх дії і фактори, що впливають на фармакологічний ефект. (Види, характер та механізми дії лікарських речовин на організм: зміна чутливості організму на лікарські речовини при їх повторному введенні; комбінована дія лікарських речовин; види синергізму та антагонізму необхідно вивчити самостійно за підручником «Фармакологія» під ред. А. Д. Харкевича, 1987 стор 46 - 63).

Проте значення фізико-хімічних властивостей та хімічної структури для дії лікарських речовин на організм нам необхідно розглянути зараз.

Можливість первинної фармакологічної реакції у клітині визначається двома обставинами. По-перше, молекули лікарської речовини повинні опинитися у безпосередній близькості до циторецепторів. "По-друге, можливість взаємодії молекул лікарської речовини та циторецепторів визначається можливістю утворення між взаємодіючими молекулами хімічних зв'язків певного типу (вандерваальсових, водневих, диполь-дипольних, іонних).

Розглядаючи залежність дії лікарської речовини від її фізичних властивостей слід пам'ятати і це треба знати, що «тіла не діють (не активні), якщо вони не розчинені або не розчиняються», тобто лікарські речовини можуть проявляти свою біологічну активність тільки в розчиненому стані . Розчинність речовини залежить, з одного боку - з його хімічної сполуки, з іншого - від природи розчинника. Відомо, що неполярні сполуки добре розчиняються у неполярних або малополярних розчинниках (ефірі, хлороформі, етиловому спирті, жирах) і погано розчиняються у воді, що є полярною сполукою.

Навпаки, полярні сполуки добре розчиняються у воді. Якщо в організмі неполярні сполуки перетворюються на полярні, наприклад шляхом утворення в його молекулі ОН- або СООН-груп, воно набуває хорошої розчинності у воді.

Розчинність у воді покращується також при іонізації речовини у кислому середовищі шлунка (алкалоїди), у лужному середовищі кишок (барбітурати) або при фізіологічному РЬ крові (багато алкалоїдів).

Фармакологічна активність полярних та неполярних сполук різна. Неполярні сполуки легко розчиняються в ліпоїдах і тому вільно проникають через біологічні бар'єри: шкіру, слизову оболонку, гематоенцефалічний бар'єр, багату ліпідами цитоплазматичну мембрану, плацентарний бар'єр та ін.

Полярні сполуки, тим паче іонізовані, погано проникають через фізіологічні бар'єри. Вони можуть взагалі не потрапляти в кров, наприклад, через шкіру або слизові оболонки, а будучи введеними (безпосередньо в кров, - погано або взагалі не надходити в деякі тканини, наприклад в ЦНС. При введенні таких речовин ефект дії виявиться незначним.

Таким чином, фізичні властивості речовини (агрегатний стан, молекулярна маса, розчинність) визначають характер, силу та швидкість дії лікарської речовини не тільки прямо, а й побічно, оскільки саме від фізичних властивостей речовини залежить лікарська форма, шляхи введення, здатність всмоктування, розподілу в організмі, швидкість біотрансформації та виведення введеної речовини або її метаболітів з організму.

ЗАЛЕЖНІСТЬ ДІЇ ЛІКАРСЬКОЇ РЕЧОВИНИ ВІД ЙОГО ХІМІЧНОГО БУДУВАННЯ

Всмоктування, розподіл, метаболізм, фармакологічний ефект та виведення лікарської речовини з організму залежить від його хімічної будови, від характеру та послідовності атомів у молекулі.

Заміна одного атома в молекулі фармакологічно активної речовини іншим може супроводжуватися суттєвою зміною активності.

Так, адреналіну гідротартрат у своїй хімічній структурі має три гідроксильні (ОН-) групи, розташовані у бензольного кільця і бічного ланцюжка, а ефедрину гідрохлорид має лише одну гідроксильну групу, і це вже позначається на здатності препаратів проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Ефедрину гідрохло-1

рід проникає через гематоенцефалічний бар'єр швидше, і, крім того, надає

найбільш виражена центральна фармакологічна дія. Інший приклад:

Теофілін

Кофеїн, у своїй хімічній структурі, маючи три ме-тильні (СНз) групи, має переважно центральну дію, у той час як теофілін (також відноситься до ксантинів) за наявності двох метиль-них груп діє переважно на периферичні тканини та органи організму тварини людини.

Фармакологічна активність речовини залежить не тільки від характеру та послідовності атомозу, а й від просторового становища в молекулі відносно один одного, тобто від просторової ізомерії (стереоізомерії) молекул: оптичної, геометричної, конформаційної.

Таким чином, з'ясування залежності між хімічною структурою речовин та їх біологічною активністю є одним із найважливіших напрямків у створенні нових препаратів. Крім того, зіставлення оптимальних структур для різних груп сполук з однаковим типом дії дозволяє скласти певне уявлення про організацію тих рецепторів, з якими взаємодіють ці лікарські засоби.

ДОЗУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН

Пряма резорбтивна дія будь-якої лікарської речовини залежить від її концентрації в крові та тканинах організму. Концентрація речовини у крові зростає зі збільшенням дози. Як зазначалося раніше, лікарські речовини розподіляються, руйнуються (метабодизуються), пов'язуються зі складовими частинами крові, з рецепторами організму і виводяться з нього. Тому не вся кількість введеної речовини досягає місця своєї прямої специфічної дії. Доза визначає концентрацію лікарської речовини, що входить у зіткнення та у взаємодію з живою речовиною, і тим самим зумовлює інтенсивність процесу, що становить зміст первинної фармакологічної реакції, тобто. "силу" дії ліки. Від дози лікарської речовини залежить як інтенсивність, а й характер його дії. Підвищуючи кількість введених в організм ліків, можна досягати не лише кількісного наростання фармакологічного ефекту, а й якісної його зміни.

При введенні дуже малих доз лікарської речовини дія може зовсім не виявлятися і не позначатися на перебігу фізіологічних процесів. Дія ліки починає проявлятися тільки при досягненні якоїсь порогової дози. Цю дозу називають мінімальною дією.

Дози лікарської речовини, що перевищують мінімальну діючу, які можуть служити для лікувальних цілей і в яких лікарська речовина не викликає патологічних відхилень у життєдіяльності організму, називають лікувальними або терапевтичними дозами (середні терапевтичні, максимальні терапевтичні дози). Вищі дози, у яких можуть виявлятися патологічні зміни, звуться токсичних доз. У свою чергу токсичні дози можна поділити на два види доз - мінімальну токсичну, що викликає незначні патофізіологічні зміни, та максимальну токсичну ЛД50, ЛД100. що викликає летальний кінець.

Таким чином, одна і та ж речовина, залежно від того, в якій дозі вона введена, може бути і лікарською речовиною, і отрутою.

Цілком очевидно, що в лікувальній практиці можуть бути використані ті дози лікарської речовини, які лежать в діапазоні між мінімальною діючою і мінімальною токсичною дозами. Цей діапазон називають широтою терапевтичної дії лікарської речовини або це відповідає терапевтичному індексу, що представляє собою відношення мінімальної смертельної дози до мінімальної терапевтичної.

Тому в експериментальній фармакології для кількісної оцінки фармакологічної активності та токсичності визначають на підставі експериментів. Терапевтичний індекс дорівнює:

де ЛД5о відповідає 50% загибелі тварин під час введення середньої смертельної дози лікарської речовини; ЕД5о – у 50% експериментальних тварин виявився первинний фармакологічний ефект при введенні середньої ефективної дози. Однак ці параметри, обчислені на підставі дослідів на тваринах, не можуть бути перенесені на людину. Орієнтовні дані про ефективні та токсичні дози фармакологічних речовин стосовно людини можуть бути отримані тільки з клінічних спостережень.

Крім цих доз слід виділити ще кілька: вищу разову дозу, вищу добову, ударну, курсову. Останню слід враховувати при застосуванні хіміотерапевтичних засобів. Вищі терапевтичні дози (разові та добові) отруйних та сильнодіючих речовин наведені у Державній фармакопеї СРСР.

Фармакокінетика («людина – ліки») – вивчає вплив організму на лікарську речовину, шляхи її надходження, розподілу, біотрансформації та виведення ліків з організму. Фізіологічні системи організму в залежності від їх вроджених та набутих властивостей, а також способів та шляхів введення лікарських препаратів різною мірою змінюватимуть долю лікарської речовини. Фармакокінетика лікарської речовини залежить від статі, віку та характеру захворювання.

Основним інтегральним показником для судження про долю лікарських речовин в організмі є визначення концентрації цих речовин та їх метаболітів у рідинах, тканинах, клітинах та клітинних органелах.

Тривалість дії препаратів залежить від його фармакокінетичних властивостей. Період напіввиведення – час, необхідний для очищення плазми від лікарської речовини на 50%.

Етапи (фази) фармакокінетики. Рух лікарської речовини та зміна її молекули в організмі є рядом послідовних процесів всмоктування, розподілу, метаболізму та екскреції (виведення) лікарських засобів. Для всіх цих процесів необхідною умовою служить їхнє проникнення через клітинні оболонки.

Проходження лікарських речовин через клітинні оболонки.

Проникнення лікарських речовин через оболонки клітин регулюється природними процесами дифузії, фільтрації та активного транспорту.

Дифузія заснована на природному прагненні будь-якої речовини рухатися з області високої концентрації у напрямку до нижчої концентрації.

Фільтрування. Водні канали в місцях тісної сполуки прилеглих епітеліальних клітин пропускають через пори лише деякі водорозчинні речовини. Нейтральні або незаряджені (тобто неполярні) молекули проникають швидше, оскільки пори мають електричний заряд.

Активний транспорт - цей механізм регулює рух деяких лікарських речовин у клітини чи їх проти концентраційного градієнта. Для цього процесу потрібна енергія, і він відбувається швидше, ніж перенесення речовин шляхом дифузії. Молекули зі схожою будовою конкурують за молекули-переносники. Механізм активного транспорту є високоспецифічним для певних речовин.

Деякі органні особливості клітинних мембран.

Мозок та спинномозкова рідина. Капіляри в мозку відрізняються від більшості капілярів інших ділянок організму тим, що їх ендотеліальні клітини не мають просторів, якими речовини проникають у позаклітинну рідину. Ендотеліальні клітини капілярів, що тісно примикають одна до одної, з'єднані з базальною мембраною, а також тонкий шар відростків астроцитів перешкоджають контакту крові з мозковою тканиною. Цей гематоенцефалічний бар'єр запобігає проникненню деяких речовин із крові в мозок та спинномозкову рідину (СМР). Жиронерозчинні речовини через цей бар'єр не проникають. Навпаки, жиророзчинні речовини легко проникають через гематоенцефалічний бар'єр.

Плацента. Хоріонічні ворсини, які з шару трофобластів, тобто. клітин, що оточують капіляри плода, занурені у материнську кров. Кровоток вагітної та плода розділені бар'єром, особливості якого самі, що в усіх ліпідних мембран організму, тобто. він проникний тільки для жиророзчинних речовин і непроникний для речовин, розчинних у воді (особливо якщо їхня відносна молекулярна маса (ОММ) перевищує 600). Крім того, плацента містить моноаміноксидазу, холінестеразу та систему мікросомальних ферментів (подібну до такої в печінці) здатну метаболізувати лікарські речовини та реагує на препарати, які приймає вагітна.

Всмоктування - процес надходження ліків із місця введення в кровоносне русло. Незалежно від шляху введення, швидкість всмоктування препарату визначається трьома факторами: а) лікарською формою (таблетки, свічки, аерозолі); б) розчинність у тканинах; в) кровотоком у місці введення.

Існує ряд послідовних етапів всмоктування лікарських засобів через біологічні бар'єри:

1) Пасивна дифузія. Таким шляхом проникають добре розчинні у ліпоїдах лікарські речовини. Швидкість всмоктування визначається різницею його концентрації із зовнішньої та внутрішньої сторони мембрани;

2) Активний транспорт. І тут переміщення речовин через мембрани відбувається з допомогою транспортних систем, які у самих мембранах;

3) Фільтрування. Внаслідок фільтрації ліки проникають через пори, що є в мембранах (вода, деякі іони та дрібні гідрофільні молекули лікарських речовин). Інтенсивність фільтрації залежить від гідростатичного та осмотичного тиску;

4) Піноцитоз. Процес транспорту здійснюється у вигляді утворення з структур клітинних мембран спеціальних бульбашок, у яких укладено частинки лікарської речовини. Бульбашки переміщаються до протилежної сторони мембрани та вивільняють свій вміст.

Розподіл. Після введення в кровоносне русло лікарська речовина розподіляється на всі тканини організму. Розподіл лікарської речовини визначається його розчинністю в ліпідах, якістю зв'язку з білками плазми, інтенсивністю регіонарного кровотоку та іншими факторами.

Значна частина ліків спочатку після всмоктування потрапляє в ті органи і тканини, які найбільш активно кровопостачаються (серце, печінка, легені, нирки).

Багато природних речовин циркулюють у плазмі частково у вільному вигляді, а частково у зв'язаному стані з білками плазми. Лікарські засоби також циркулюють як у зв'язаному, так і у вільному стані. Важливо, що фармакологічно активна лише вільна, незв'язана фракція препарату, а пов'язана з протеїном є біологічно неактивною сполукою. З'єднання та розпад комплексу препарату з білком плазми відбуваються як правило швидко.

Метаболізм (біотрансформація) – це комплекс фізико-хімічних та біохімічних перетворень, яким піддаються лікарські речовини в організмі. Внаслідок цього утворюються метаболіти (водорозчинні речовини), які легко виводяться з організму.

Це відбувається за двома основними напрямками: а) зниження розчинності препаратів у жирах і б) зниження їх біологічної активності.

Етапи метаболізму: Гідроксилювання. Диметилювання. Окислення. Утворення сульфоксидів.

Виділяють два типи метаболізму лікарських препаратів в організмі:

Несинтетичні реакції метаболізму ліків, які здійснюють ферменти. До несинтетичних реакцій відноситься окислення, відновлення та гідроліз. Вони поділяють на каталізовані ферментами лізосом клітин (мікросомальні) і ферментами, що каталізуються, іншої локалізації (немікросомальні).

Синтетичні реакції, що реалізуються за допомогою ендогенних субстратів. В основі цих реакцій лежить кон'югація лікарських препаратів з ендогенними субстратами (глюкуронова кислота, гліцин, сульфати, вода та ін.).

Біотрансформація препаратів відбувається головним чином у печінці, проте вона здійснюється також у плазмі крові та в інших тканинах. Інтенсивні та численні реакції метаболізму протікають вже у стінці кишечника.

Клінічні спостереження показали, що ефективність і переносимість тих самих лікарських речовин у різних хворих неоднакова. Ці відмінності визначаються генетичними факторами, що детермінують процеси метаболізму, рецепції, імунної відповіді та ін. Вивчення генетичних основ чутливості організму людини до лікарських речовин є предметом фармакогенетики. Виявляється це найчастіше недостатністю ферментів, що каталізують біотрансформацію препаратів. Атипові реакції можуть виявлятись і при спадкових порушеннях обміну речовин.

Синтез ферментів перебуває під суворим генетичним контролем. При мутації відповідних генів виникають спадкові порушення структури та властивостей ферментів – ферментопатії. Залежно від характеру гена мутації змінюється швидкість синтезу ферменту або синтезується атиповий фермент.

Серед спадкових дефектів ферментних систем часто трапляється недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенези (Г-6-ФДГ). Вона проявляється масивним руйнуванням еритроцитів (гемолітичні кризи) при застосуванні сульфаніламідів, фуразолідону та інших препаратів. Крім того, люди з недостатністю Г-6-ФДР-чутливі до харчових продуктів, що містять кінські боби, аґрус, червону смородину. Існують хворі з недостатністю ацетилтрансферази, каталази та інших ферментів в організмі. Атипові реакції на лікарські засоби при спадкових порушеннях обміну речовин трапляються при вродженій метгемоглобінемії, порфірії, спадкових негемолітичних жовтяницях.

Елімінація. Розрізняють кілька шляхів виведення (екскреції) лікарських речовин та їх метаболітів з організму: з калом, сечею, повітрям, що видихається, слинними, потовими, слізними та молочними залозами.

Елімінація нирками. Екскреція лікарських речовин та їх метаболітів нирками відбувається за участю кількох фізіологічних процесів:

Клубочкова фільтрація. Швидкість, з якою речовина переходить у клубочковий фільтрат, залежить від його концентрації у плазмі, ЗММ та заряду. Речовини з ОММ більше 50 000 не потрапляють у клубочковий фільтрат, і з ОММ менше 10 000 (т. е. майже більшість лікарських речовин) фільтруються в ниркових клубочках.

Екскреція у ниркових канальцях. До важливих механізмів екскреторної функції нирок відноситься здатність клітин проксимальних ниркових канальців активно переносити заряджені (катіони та аніони) молекули з плазми в канальцеву рідину.

Ниркова канальцева реабсорбція. У клубочковому фільтраті концентрація лікарських речовин та ж, що й у плазмі, але в міру просування нефроном він концентрується зі збільшенням концентраційного градієнта, тому концентрація препарату у фільтраті перевищує його концентрацію в крові, що проходить через нефрон.

Елімінація через кишківник.

Після прийому препарату внутрішньо для системної дії його частина, не абсорбуючись, може екскретуватися з каловими масами. Іноді внутрішньо приймають лікарські засоби, спеціально не призначені для абсорбції в кишечнику (наприклад, неоміцин). Під впливом ферментів та бактеріальної мікрофлори шлунково-кишкового тракту лікарські препарати можуть перетворюватися на інші сполуки, які знову можуть доставлятися до печінки, де й проходить новий цикл.

До найважливіших механізмів, які сприяють активному транспорту препарату в кишечник, відноситься біліарна екскреція (печінкою). З печінки з допомогою активних транспортних систем лікарські речовини як метаболітів чи, не змінюючись, надходять у жовч, потім у кишечник, де й виводяться з калом.

Елімінація через легені. Легкі служать основним шляхом введення та елімінації летких анестезуючих засобів. В інших випадках медикаментозної терапії їхня роль в елімінації невелика.

Елімінація лікарських речовин грудним молоком. Лікарські речовини, що містяться в плазмі жінок, що годують, екскретуються з молоком; їх кількості в ньому занадто малі для того, щоб істотно впливати на їх елімінацію. Однак іноді лікарські засоби, що потрапляють в організм немовляти, можуть на нього істотно впливати (снодійні, анальгетики та ін.).

Кліренс дозволяє визначити виведення лікарської речовини з організму. Терміном «нирковий кліренс креатиніну» визначають виведення ендогенного креатиніну із плазми. Більшість лікарських речовин елімінується через нирки, або через печінку. У зв'язку з цим загальний кліренс в організмі є сумою печінкового та ниркового кліренсу, причому печінковий кліренс розраховують шляхом віднімання значення ниркового кліренсу із загального кліренсу організму (снодійні, анальгетики та ін).

1) Введення лікарського засобу в організм;
2) Вивільнення лікарської речовини із лікарської форми;
3) Дія та проникнення лікарської речовини через біологічні мембрани в судинне русло та тканини;
4) Розподіл лікарської речовини в біологічних рідинах органів та тканин;
5) Біодоступність;
6) Біотрансформація;
7) Виведення лікарської речовини та метаболітів.

а) лікарською формою (таблетки, свічки, аерозолі);
б) розчинність у тканинах;
в) кровотоком у місці введення.

Існує ряд послідовних етапів всмоктування лікарських засобів через біологічні бар'єри:

1) Пасивна дифузія. Таким шляхом проникають добре розчинні у ліпоїдах лікарські речовини. Швидкість всмоктування визначається різницею його концентрації із зовнішньої та внутрішньої сторони мембрани;
2) Активний транспорт. І тут переміщення речовин через мембрани відбувається з допомогою транспортних систем, які у самих мембранах;
3) Фільтрування. Внаслідок фільтрації ліки проникають через пори, що є в мембранах (вода, деякі іони та дрібні гідрофільні молекули лікарських речовин). Інтенсивність фільтрації залежить від гідростатичного та осмотичного тиску;
4) Піноцитоз. Процес транспорту здійснюється у вигляді утворення з структур клітинних мембран спеціальних бульбашок, у яких укладено частинки лікарської речовини. Пухирці переміщаються до протилежної стороні мембрани і вивільняють свій вміст.

Це відбувається за двома основними напрямками:

а) зниження розчинності препаратів у жирах та
б) зниження їхньої біологічної активності.

Етапи метаболізму:

1. Гідроксилювання.
2. Диметилювання.
3. Окислення.
4. Утворення сульфоксидів.

Виділяють два типи метаболізму лікарських препаратів в організмі:

Несинтетичніреакції метаболізму ліків, які здійснюють ферменти. До несинтетичних реакцій відноситься окислення, відновлення та гідроліз. Вони поділяють на каталізовані ферментами лізосом клітин (мікросомальні) і ферментами, що каталізуються, іншої локалізації (немікросомальні).

Синтетичніреакції, що реалізуються за допомогою ендогенних субстратів. В основі цих реакцій лежить кон'югація лікарських препаратів з ендогенними субстратами (глюкуронова кислота, гліцин, сульфати, вода та ін.).

Клінічні спостереження показали, що ефективність і переносимість тих самих лікарських речовин у різних тварин неоднакова. Ці відмінності визначаються генетичними факторами, що детермінують процеси метаболізму, рецепції, імунної відповіді та ін. Вивчення генетичних основ чутливості організму до лікарських речовин є предметом фармакогенетики. Виявляється це найчастіше недостатністю ферментів, що каталізують біотрансформацію препаратів. Атипові реакції можуть виявлятись і при спадкових порушеннях обміну речовин.

Елімінація. Розрізняють кілька шляхів виведення (екскреції) лікарських речовин та їх метаболітів з організму: з калом, сечею, повітрям, що видихається, слинними, потовими, сльозними та молочними залозами.

Елімінація через кишківник.

Елімінація лікарських речовин молоком. Лікарські речовини, що містяться в плазмі лактуючих тварин, екскретуються з молоком; їх кількості в ньому занадто малі для того, щоб істотно впливати на їх елімінацію. Однак іноді лікарські засоби, що потрапляють в організм дитинчати, можуть на нього істотно впливати (снодійні, анальгетики та ін.).