Антиретровірусна терапія та лікування грибкових захворювань. Три і більше (високоактивна антиретровірусна терапія (ваарт)). Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Антиретровірусні препарати повинні починатися прийматися пацієнтом, ґрунтуючись на клініко-лабораторних показаннях.

Яка роль гідроксимочевини?

Великий інтерес викликає гідроксимочевина, тому дослідження продовжуватимуться, щоб оцінити її потенційну роль як помічника противірусної терапії. Гідроксимочевина використовувалася як компонент різних режимів високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ), що особливо містять диданозин (ddl), з яким вона має синергічну анти-ВІЛ дію.

Цей новий підхід до антиретровірусної терапії розробляє вибіркове пригнічення гідроксимочевиною клітинної рибонуклеотидної редуктази. Інгібіція рибонуклеагідної редуктази значно знижує пули внутрішньоклітинного діоксирибонуклеозидного трифосфату. Як наприклад, хоча гідроксимочевина не є первинним антиретровірусним агентом, вона пригнічує реплікацію ВІЛ непрямим шляхом, блокуючи зворотну транскриптазу, яка залежить від внутрішньоклітинного діоксирибонуклеозидного трифосфату як субстрату.

Деякі клінічні дослідження демонструють in vitro та in vivo ефективність гідроксимочевини для придушення реплікації ВІЛ при використанні її у комбінації з ddl та іншими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Дослідження також наводять на думку, що здатність гідроксимочевини обмежувати число CD4+ Т-лімфоцитів клітин-мішеней може також сприяти активності цього препарату in vivo у комбінації з антиретровірусними.

Попередні дослідження показують, що режими, що містять гідроксимочевину, ґрунтовно пригнічує вірусну реплікацію, якщо їх починати в період первинної ВІЛ сероконверсії (див. нижче). Щонайменше один пацієнт із маленької групи мав дуже низький провірусний резервуар у периферичній крові, коли лікувався гідроксимочевиною, ddl та інгібіторами протеази та підтримував невизначене вірусне навантаження після припинення ВААРТ. В іншій групі доповідено, що у двох пацієнтів, які приймають тільки ddl та гідроксимочевину, був синдром відміни після припинення лікування. Третя група, однак, виявила, що РНК ВІЛ у плазмі швидко повернулася до високого рівня після припинення ВААРТ з або без гідроксимочевини під час первинної ВІЛ-інфекції. Тим не менш, один пацієнт з цього дослідження мав менше 50 копій РНК ВІЛ у мл плазми протягом 46 тижнів після припинення ВААРТ. Цей випадок дозволяє припустити, що рання терапія може зрідка індукувати ремісію реплікації ВІЛ.

Також має сенс дослідити, як потенційно діє гідроксимочевина на ВІЛ резервуар у хворих, які досягли невизначеного рівня РНК у плазмі на ВААРТ. Гідроксимочевина відносно маленька молекула, яка може проникати через гематоенцефалічний бар'єр і таким чином також здатна перетинати бар'єр кров-тестів.

Крім того, ці антиретровірусні препарати можуть значно інгібувати процес часткової зворотної транскрипції всередині повної довжини зворотної транскрипції, крок, необхідний вірусної інтеграції в геномі господаря. Якщо зворотна транскриптаза в нормі затримується в деяких клітинних резервуарах статевої системи, як і в інших пулах клітин, гідроксимочевина може надалі затримувати зворотну транскрипцію і знижувати провірусну інтеграцію в клітинах статевої системи. Ця гіпотеза передбачає, що гідроксимочевина може бути основним кандидатом для зниження або припинення розвитку резервуарів провірусу ВІЛ та вірусу, що реплікується.

Нещодавні дослідження оцінювали гідроксимочевину, ddl та інгібітори протеази під час гострої ВІЛ-інфекції. Цей режим призводив до невизначеної віремії (в клінічних випробуваннях) і значно знижував латентно інфіковані CD4+ Т-лімфоцити у деяких із цих хворих. Інші дослідження показали, однак, що ВААРТ без гідроксимочевини при ВІЛ інфекції також дозволяє більшій частині хворих досягти невизначеної вірусної РНК у плазмі та може знизити латентний резервуар Т-лімфоцитів. Подібний підхід, що використовує нуклеозидний аналог абакавір та інгібітор проліферації лімфоцитів мікофенолової кислоти, може також змінити залишкову реплікацію ВІЛ.

Один з методів імунотерапії в перерві ВААРТ - метод PANDAs, який включає гідроксіурію, не викликаючу мутаціюВІЛ та компенсаторно ddl, що її викликає. Таким чином, контролюється уривчаста ВААРТ терапія. Авторами (Lor F. et al., 2002) зазначено у своїй підвищення рівня інтерферону. Такий спосіб впливу можна порівняти з «терапевтичною» вакциною, яка як специфічний антигеніндукує Т-клітини.

Автоакцинація

• пацієнти без терапії через високе вірусне навантаження без ВІЛ імунної відповіді
• на тлі ВААРТ нижче порогового рівень ВІЛ не може стимулювати специфічний ВІЛ імунітет
• хворі в період перерви ВААРТ можуть через бустерний ефект підвищувати імунну відповідь
• Панда викликає специфічну імунну відповідь, оскільки число ВІЛ перевищує пороговий рівень, здатний підвищити клітинну імунну відповідь, але при цьому вірусне навантаження нижче за пороговий рівень.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

(ННІОТ) - новий клас речовин, які зупиняють реплікацію ВІЛ. Ці антиретровірусні препарати діють на тих же стадіях процесу, що й нуклеозидні інгібітори від, але іншим чином. Вони не вбудовуються в зростаючий ланцюг ДНК, а приєднуються безпосередньо до зворотної транскриптази, поблизу її каталітичної ділянки, запобігаючи перетворення РНК ВІЛ в ДНК. Кожен із препаратів цього класу має унікальну структуру, проте всі вони пригнічують реплікацію лише ВІЛ-1, але не активні щодо ВІЛ-2.

Принципове обмеження застосування МПІВТ як монотерапії пов'язане зі швидким розвитком вірусної резистентності, можливе формування перехресної стійкості вірусу до різних ННДПТ (але не до нуклеозидних інгібіторів ВІД), що пов'язано з виникненням мутацій у ВІД. ННІОТ синергічні з більшістю нуклеозидних аналогів та інгібіторів протеази. що дозволяє більш успішно використовувати їх у комбінованої терапії.

В даний час у світовій практиці для терапії ВІЛ-інфекції використовуються три НМІОТ-делавірдин, співірапін, ефавірепц (стокрип).

Делавірдін (Rcscriptor, Upjohn) - антиретровірусні препарати, що випускаються в таблетках по 100 мг, добова доза становить 1200 мг (400 мг х 3); 51% препарату виводиться із сечею, 44% – з калом.

Делавірдін метаболізується системою цитохрому Р450, пригнічуючи його ферменти. Оскільки метаболізм багатьох найбільш загальних лікарських засобівтакож пов'язаний з системою цитохрому, делавірдін має виражену лікарську взаємодію, наприклад, з фенобарбіталом, циметидином, ранітидином, цизанрином та ін. до або після прийому ddl. Навпаки, спільне введення делавірдину та індинавіру або саквінавіру підвищує плазмовий рівень інгібіторів протсази, тому рекомендується знижувати дози цих препаратів при спільному використанні з делавірдипом. Не рекомендується спільно з делавірдіном застосовувати рифабутин і ріфампіїн.

Найбільш характерним проявом токсичності делавірдін є висип.

Невірапін (Viramune, Берінгер Інгельхайм) – лікарська форма – таблетки 200 мг та суспензія для перорального застосування. Невірапін безпосередньо з'єднується зі зворотною трапскриптазою, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту, та блокує РНК- та ДНК-залежну полімеразну активність. Невірапін не конкурує із нуклеозидними трифосфатами. Антиретровірусні препарати проникає у всі органи та тканини, у тому числі у плаценту та центральну нервову систему. Приймається за схемою: перші 14 днів – по 200 мг х 1 раз на день, далі по 200 мг 2 рази на день. Метаболізується системою цитохрому Р450. індукуючи його ферменти; 80% речовини виводиться із сечею. 10% – з калом.

Відомо, що при іонотерапії до невірапіну швидко формуються резистентні штами ВІЛ, тому рекомендується використовувати ці антиретровірусні препарати тільки в комплексній терапії з антиретровірусними препаратами. Є дані про спільному застосуванніневірапіну ddl або з АЗТ/ddl у дітей із симптоматичною ВІЛ-інфекцією. Результати дослідження показали, що в цілому комбінована терапія добре перекосилася, проте іноді пацієнти, які отримують невірапін, змушені були перервати лікування через виражені шкірні висипання. Проводяться клінічні дослідження та подальшого вивчення ефективності невірапіну у попередженні перинатальної ВІЛ-інфекції.

Вірамун (невірапін) високоефективний як у початковій, так і в підтримуючій антиретровірусній комбінованій терапії. Дуже суттєво, що вірамун високоефективний як у пацієнтів з розвиненою резистентністю до інгібіторів протеази, так і у пацієнтів з непереносимістю цієї групи препаратів. Слід зазначити, що ці антиретровірусні препарати, нормалізуючи жировий обмін, зменшує побічні ефекти інгібіторів протеази.

Вірамун добре переноситься хворими при тривалому застосуванні, є досвід використання понад 7 років:

• Спектр небажаних ефектів є передбачуваним.
• Чи не впливає на психічний статус і не викликає ліподистрофію.
• Добова доза для комбінованої терапії становить 2 таблетки одноразово або 2 рази по одній таблетці на добу.
• Прийом не залежить від прийому та характеру їжі.
• Вірамун високоефективний у початковій та підтримуючій антиретровірусній комбінованій терапії у дітей та дорослих, як з низьким, так і з високим вірусним навантаженням; високоефективний та найбільш економічний у попередженні перинатальної трансмісії ВІЛ-1 інфекції; ефективний у пацієнтів з резистентністю до інгібіторів протеази; не має перехресної стійкості до інгібіторів протеази та нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Вірамун® має унікальну біодоступність - більше 90%; швидко проникає у всі органи та тканини, включаючи плаценту, нервову систему та грудне молоко.

Широкі можливості комбінації у схемах практично з усіма антиретровірусними препаратами та препаратами для лікування опортуністичних інфекцій.

У дослідженнях, що проводилися P.Barreiro та співавт., 2000, оцінювали ефективність та безпеку переходу від інгібіторів протеази до невірапіну у пацієнтів з вірусним навантаженням менше 50 клітин у мл. З 138 хворих, які мали таке вірусне навантаження і які отримували протягом 6 місяців режими лікування, що включали інгібітори протеази, 104 були переведені на невірапін, а 34 продовжували отримувати попереднє лікування. Автори дійшли висновку, що заміна інгібіторів протеази на невірапін безпечна як у вірусологічному відношенні, так і імунологічно, забезпечує значне поліпшення якості життя і у половини хворих покращує зміни форми тіла, пов'язані з ліподистрофією на 6 місяці прийому, хоча рівень порушення ліпідів у сироватці залишається незмінним . В іншому дослідженні, виконаному RuizL. та співавт., 2001, встановлено, що ІП-пов'язаний режим лікування, що включає невірапін, виявився ефективною альтернативою для хворих. Тритерапія, заснована на невірапіні, досягала підтримуваного контролю рівня РНК ВІЛ та покращення імунологічної відповіді через 48 тижнів спостереження у пацієнтів. Перемикання на невірапін значно покращило ліпідний профіль групи А, хоча не було відмінностей між групами на кінець дослідження.

Невірапін високоефективний та економічний у запобіганні вертикальній передачі ВІЛ від матері до плода. Вартість курсу лікування приблизно в 100 разів дешевша за інші схеми лікування (див. нижче). При цьому частота ВІЛ-трансмісії знижується у 3-4 рази. Ці антиретровірусні препарати не мають перехресної стійкості з інгібіторами протеази та нуклеозидними аналогами, має хорошу переносимість при тривалому застосуванні.

Взаємодія невірапіну з аналогами нуклеозидів (азідотімідіном, віксом або хівідом), а також з інгібіторами протеази (саквінавіром та індинавіром) не потребує корекції режиму дозування.

При сумісному застосуванні невірапіну з інгібіторами протеази, пероральними контрацептивами, рифабутином, рифампіцином знижуються плазмові концентрації цих речовин, тому необхідний ретельний моніторинг.

На 7-й конференції, присвяченій ретровірусам та опортуністичним інфекціям (Сан-Франциско, 2000) повідомлялося про доцільність комбінації невірапіну з комбівіром. Було показано, що комбінація комбівір/невірапін має значно більшу активність, ніж режим, що містить комбівір і нелфінавір. У хворих, які отримували комбінацію комбівіру та невірапіну, через 6 місяців від початку терапії суттєво знижувався рівень вірусного навантаження, аж до невизначеного та підвищувався рівень CD клітин. При цьому лікування хворим призначалося при вихідному вірусному навантаженні більше 1500 копій РНК мл ще до розвитку СНІДу. Слід зазначити, що 39% лікувалися ін'єкційними наркоманами і до цієї терапії антиретровірусне лікування не отримували. У порівнянні з хворими, які отримували нелфінавір з комбівіром, у хворих комбінація невірапін+комбівір рідше давала побічні ефекти і рідше доводилося її скасовувати у зв'язку з її більшою переносимістю. Однак, згідно з загальноприйнятими даними, нелфінавір на відміну невірапіну має менш виражені побічні ефекти дії. Зважаючи на це, можна рекомендувати 2 схеми альтернативно або послідовно.

Інші ННІОТ перебувають у стадії клінічних випробувань, серед нихловірид - неконкурентні антиретровірусні препарати, інгібітори ВІЛ-1, унікальні за структурою, мають однаковий для всіх ННІОТ механізм дії, характеризуються швидким розвитком вірусної резистентності.

Компанією DuPont-Merk був розроблений новий ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ефавіренц (Efavirenz, сустива, DMP-266, стокрин), який має тривалий період напіврозпаду (40-55 годин), у зв'язку з чим можливий одноразовий прийом у дозі 600 Mr/ AIDS Clinical Care, 1998). В даний час ефавіренц затверджений до застосування в Росії.

Ці антиретровірусні препарати були введені у застосування у 1998 році. У комбінації з двома інгібіторами зворотної транскриптази ефавіренц виявився ефективнішим, ніж інгібітори протеази та невірапін. Ефавіренц швидше та триваліше інгібує ВІЛ до 144 тижнів.

Перевагою використання ефавіренца перед іншими препаратами є тривалий період напівжиття (48 годин). Ефавіренц добре переноситься. Початковий побічний ефект на ЦНС помітно знижується після перших тижнів лікування. J.van Lunzen (2002) пропонує нову форму препарату-600 мг в одній таблетці, яка приймається 1 раз на день замість 3 таблеток по 200 мг. Це полегшує прийом і зменшує фактор забудькуватості, тим самим покращуючи прихильність до терапії.

У спеціальному дослідженні(Montana trial, ANRS 091) пропонується у комбінації новий препарат- емітрацитабін (emitricitabine) 200 мг, ddl -400 мг і ефавіренц 600 мг одноразово. Усі медикаменти даються перед сном. При цьому у 95% хворих через 48 тижнів знижувався рівень вірусного навантаження, а рівень CD4 Т-лімфоцитів збільшувався на 209 клітин.

Вітчизняні антиретровірусні препарати

Вітчизняний азидотимідин (тимазид) випускається в капсулах по 0,1 г і рекомендується до використання в тих ситуаціях, коли показано застосування регровіру, зидовудину (Глаксо Веллкам). Одним із найефективніших вітчизняних препаратів є фосфазид, що випускається «Асоціацією АЗТ» під комерційною назвою нікавір (5"-Н-фосфонат) натрієва сільазидотимідину), таблетки 0,2 г. Нікавір відноситься до класу інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ. Антиретровірусні препарати захищені не тільки російським, а й закордонними патентами.

Нікавір близький до широко застосовуваного для терапії ВІЛ-інфекції азидотимідину (Тімазид, Ретровір) за своєю хімічною структурою, механізмом дії, противірусною активністю, проте значно менш токсичний для організму (в 6-8 разів), а також має пролонговану дію, тобто довше зберігається в крові у терапевтичній концентрації, що дає можливість припускати схему його прийому один раз на добу.

На стадії доклінічних випробувань було також показано, що біодоступність та біоеквівалентність нікавіру можна порівняти з азидотимідином: він не має мутагену. ДНК-пошкоджуючою, канцерогенною та аллергізуючою дією. Несприятливе дійсгвіє на розвиток плола при вагітності відзначалося тільки при використанні 20-кратних терапевтичних лоз (при використанні 10-кратних терапевтичних дозне зазначалося).

Результати випробувань показали високу терапевтичну ефективність нікавіру у пацієнтів, які застосовували антиретровірусні препарати як монотерапії, так і у складі комбінованої терапії. Підвищення рівня СD4-лімфоцитів у середньому у 2-3 рази, зниження медіани рівня РНК ВІЛ (вірусне навантаження) у середньому у 3-4 рази (більш ніж на 0,5 log/л) спостерігалися у переважної більшості пацієнтів (73,2%). ), що приймали нікавір.Позитивний терапевтичний ефект (відновлення імунного статусу та зниження загрози розвитку опортуністичних захворювань) носив стійкий характер при всіх дозах, що вивчаються: від 0,4 г до 1,2 г в 2-3 прийоми.

Як стандарт рекомендована схема прийому нікавіру по 0,4 г двічі на день. Для дітей: 0,01-0,02 г на кілограм ваги у 2 прийоми. Рекомендується приймати антиретровірусні препарати перед їдою та запивати склянкою води. При ураженнях центральної нервової системиретровірус препарат призначають у добовій дозі 1,2 г. При виражених побічних явищах (малоймовірно) добова доза знижується до 0,4 г у дорослих і до 0,005 г на кілограм ваги у дітей. Курс лікування – необмежений, за потреби переривчастими курсами не менше трьох місяців.

Нікавір добре переноситься не лише дорослими, а й дітьми. Звичайні для інших антиретровірусних препаратів побічні явища, такі як нудота, блювання, головний біль, діарея, міалгія, анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія практично не спостерігалися у пацієнтів протягом усього часу застосування нікавіру. Крім того, результати досліджень показують можливість застосування нікавіру для пацієнтів, у яких в процесі терапії, що раніше проводилася, розвинулася непереносимість азидотимідину (ретровіру, тимазиду). Не відзначено розвиток резистентності до нікавір при тривалому (більше року) прийомі. Низька токсичність препарату відкриває перспективи застосування його як профілактичний засіб при ризику ВІЛ-інфікування.

Зважаючи на вищевикладене, є всі підстави вважати нікавір перспективним препаратом для терапії ВІЛ-інфекції, що має серйозні переваги перед аналогічними препаратами, що застосовуються в даний час у світовій клінічній практиці, а створення Нікавіра - безперечним досягненням вітчизняної науки та технології.

Вітчизняні антиретровірусні препарати "Нікавір" у 2-3 рази дешевші за закордонні ("Retrovir", "Abacavir". "Epivir" Glaxo Wellcome lnc, "Videx", "Zerit" Bristol-Myers Squit Corn та інші).

Результати застосування нікавіру в трикомпонентній комбінованій антиретровірусній терапії із застосуванням інгібіторів зворотної транскриптази: нікавір, ВІДКС і ненуклеозидний інгібітор вірамун у 25 дорослих хворих виявилося дуже ефективним і не супроводжувалося будь-якими побічними явищами. У Останніми рокамикількість антиретровірусних засобів постійно збільшується, лікування ВІЛ-позитивних осіб стає комплексним та продовжує вдосконалюватися. При призначенні антиретровірусної терапії виділяють пацієнтів з асимптомною та симптоматичною ВІЛ-інфекцією, а серед останніх – категорію осіб із просунутою стадією хвороби. Окремо розглядаються підходи до призначення антиретровірусної терапії в гостру фазузахворювання, а також основні принципи зміни неефективних режимів або їх окремих компонентів.

Інгібітори зворотної транскриптази – аналоги нуклеозидів.

Нуклеозидні аналоги мають злегка змінену структуру натуральних нуклеозидів-тимідину, цитидину, аденозина або гуанозину. Інтрацелюлярно під дією клітинних ферментів ці антиретровірусні препарати перетворюються на активні трифосфатні форми, які зворотна транскриптаза ВІЛ помилково використовує замість натуральних нуклеозидтрифосфатів для подовження ланцюга ДНК. Однак відмінності в структурі аналогів і натуральних нуклеозидів унеможливлюють приєднання наступного нуклеотиду до зростаючого ланцюга вірусної ДНК, що призводить до її термінації.

Найбільш вивчений антиретровірусний препарат, що включає комплекс противірусних засобів, є азидотимидин.

Азидотимидин (3"-азидо,2"3"-дидеокситимідин, АЗТ, зидовудін, ретровір; Glaxo-Smithklein) - синтетичні антиретровірусні препарати, аналоги натурального нуклеозиду тимідину - був запропонований для лікування пацієнтів з ВІЛ-інфекцією в 1985 р. довгий часбув одним із найефективніших противірусних засобів.

У Росії її АЗТ випускається під комерційною назвою тимазид. Другий вітчизняний нуклеозидний аналог фосфазиду також є похідним азидотимідину, він також затверджений для широкого застосування.

Усередині клітини АЗТ фосфорилюється, перетворюючись на активний метаболіт АЗТ-трифосфат, який конкурентно інгібує приєднання тимідину до зростаючого ланцюга ДНК, здійснюване ВІД. Заміщаючи тимідинтрифосфат, АЗТ-трифосфат блокує приєднання наступного нуклеотиду до ланцюга ДНК, оскільки його З-азидогрупа не може утворити фосфодіефірного зв'язку.

АЗТ є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2 в CD4 Т-лімфоцитах, макрофагах, моноцитах, має здатність проникати в ЦНС через гематоенцефалічний бар'єр.

АЗТ рекомендовано для лікування всіх ВІЛ-позитивних дорослих та підлітків із кількістю С04-лімфоцитів менше 500/мм3, а також дітей з ВІЛ-інфекцією. В останні роки АЗТ широко використовується для хіміопрофілактики перинатальної ВІЛ-інфекції.

Ці антиретровірусні препарати добре всмоктуються при пероральному прийомі (до 60%). Період напіввиведення із клітини становить приблизно 3 години. Накопичений досвід показав, що оптимальна доза для дорослих становить 600 мг на добу: по 200 мг х 3 рази або по 300 мг х 2 рази на добу, але, залежно від стадії ВІЛ-інфекції, переносимості може бути знижена до 300 мг/ добу. На думку більшості європейських дослідників, доза АЗТ 500 мг на добу також може розглядатися як оптимальна. АЗТ виводиться нирками, тому у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністюдози мають бути знижені.

Дітям антиретровірусні препарати призначаються із розрахунку 90-180 мг/м2 поверхні тіла кожні 6 годин.

У проведених дослідженнях було показано, що АЗТ чітко уповільнює реплікацію ВІЛ та прогресію ВІЛ-інфекції у пацієнтів з безсимптомною та симптоматичною ВІЛ-інфекцією та покращує якість життя, знижуючи тяжкість опортуністичних інфекцій та неврологічних дисфункцій. При цьому в організмі підвищується кількість CD4 Т клітин та знижується рівень вірусного навантаження.

Побічні ефекти АЗТ здебільшого пов'язані з необхідністю використання великих доз та токсичністю для кісткового мозку. Серед них відзначаються анемія, лейкопенія та інші симптоми – втома, висипи, головний біль, міопатія, нудота, безсоння.

Стійкість до АЗТ формується у більшості хворих при тривалому прийомі (понад 6 місяців). Для зниження вироблення резистентних штамів рекомендується застосування АЗТ у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами.

В даний час поряд з АЗТ у терапії ВІЛ-інфекції застосовуються інші нуклеозидні антиретровірусні препарати та аналоги - диданозин, зальцитабін, ставудін, ламівудін, абакавір та комбівір.

Диданозин (2",3"-дідеоксіонозин, ddl, відекс; Bristol-Myers Squibb) - синтетичні антиретровірусні препарати, аналоги пуринового нуклеозиду дезоксиаденозину був другим антиретровірусним агентом, затвердженим для терапії ВІЛ-інфекції в 1991 році.

Після проникнення в клітину, диданозин перетворюється клітинними ензимами на активний дидеоксіаденозин-трифосфат, виявляючи виражену анти ВІЛ-1 та анти ВІЛ-2 активність.

Спочатку ddl використовувався у дорослих пацієнтів із симптоматичною ВІЛ-інфекцією у комбінації з розпочатою раніше АЗТ-терапією, надалі його стали застосовувати у поєднанні з іншими противірусними засобами, а також як монотерапія. Рекомендовані дози для дорослих: більше 60 кг ваги тіла – 200 мг х 2 рази на добу, менше 60 кг – 125 мг х 2 рази на добу, для дітей – 90 – 150 мг/м2 поверхні тіла кожні 12 годин.

В даний час ddl (відекс) запропоновано призначати 1 раз на добу по 400 мг дорослим та 180-240 мг/кг на добу дітям.

Ефективність вперше розпочатої ddl-монотерапії ВІЛ-інфекції приблизно така сама, як АЗТ-монотерапії. Однак, за даними Spruance S.L. та ін. у пацієнтів, які отримували АЗТ-монотерапію, перехід на ddl-монотерапію був ефективнішим, ніж продовження прийому АЗТ. За даними Englund J. et al., ddl або один, або в комбінації з АЗТ. був ефективнішим, ніж один АЗТ, у терапії ВІЛ-інфекції у дітей.

Отримано дані про те, що in vitro диданозин (а також аналоги цитидину - зальцитабін і ламівудін) більш активний щодо неактивованих мононуклеарів периферичної крові, ніж в активованих клітинах, на противагу зидовудину і ставудину, тому раціонально використовувати комбінації.

Найбільш серйозними побічними ефектами ddl є панкреатити, аж до розвитку панкреонекрозу з летальним кінцем, а також периферичні нейропатії, їхня частота зростає зі збільшенням дози. Серед інших негативних проявів є порушення функції нирок, зміни печінкових тестів. Поява таких симптомів, як нудота, біль у животі, збільшення амілази або ліпази є показанням для перерви в ddl-терапії до виключення панкреатиту.

Такі антиретровірусні препарати, як дапсон, кетоконазол повинні прийматися за 2 години до прийому ddl, оскільки таблетки ddl можуть пригнічувати шлункову абсорбцію дапсону та кетоконазолу. Необхідно виявляти обережність при спільному пероральному прийомі ганцикловіру з ddl, оскільки при цьому збільшується ризик панкреатиту.

Розвиток ddl-резистентних штамів ВІЛ виникає при тривалому прийомі. Дослідження показали, що комбінація ddI/АЗТ не запобігає виникненню вірусної резистентності (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), зниження чутливості до АЗТ розвивається з однаковою частотою у пацієнтів, які отримують АЗТ-терапію або комбінацію A3T/ddl.

Зальцитабін (2", З"-дидеоксицитидин, ddC, хівід; Hoffmann-La Roche) - піримідиновий аналог нуклеозиду цитидину, в якому гідроксильна група в положенні замінена атомом водню. Після перетворення на активний 5"-трифосфат під дією клітинних кіназ він стає конкурентним інгібітором зворотної транскриптази.

DdC був схвалений для застосування в комбінації з АЗТ у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, а також як монотерапію для заміни АЗТ у осіб з прогресуючою ВІЛ-інфекцією або з непереносимістю АЗТ. У дослідженнях було показано, що при поєднанні зальцитабіну та зидовудину достовірно збільшувався вміст CD4+ клітин більш ніж на 50% від вихідного, зменшувалася частота розвитку станів, що визначають діагноз СНІДу та летальних наслідків у раніше не лікованих ВІЛ-інфікованих пацієнтів та у хворих, які отримували противірусну. терапію. Тривалість терапії становила загалом 143 тижня (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Однак, незважаючи на те, що широкі клінічні випробування продемонстрували хороший терапевтичний ефект при сумісному використанні ddC та АЗТ, в даний час рекомендується використовувати ddC у потрійній терапії, що включає інгібітор протеази.

Частими побічними проявами є головний біль, слабкість, розлади ШКТ. Ці антиретровірусні препарати мають найбільш характерні ускладнення – периферичні нейропатії, які зустрічаються у пацієнтів із просунутою ВІЛ-інфекцією приблизно у 1/3 випадків. У 1% осіб, які одержують ddC, розвиваються панкреатити. Ускладнення, що рідко зустрічаються - стеатоз печінки, виразки ротової порожнини або стравоходу, кардіоміопатії.

Лікарські взаємодії: поєднане застосування ddC з деякими препаратами (хлорамфенікол, дапсон, диданозин, ізоніазид, метронідазол, рибавірин, вінкрістин та ін.) підвищує ризик виникнення периферичних нейропатій. Внутрішньовенне введенняпентамідин може викликати панкреатит, тому не рекомендується його застосування одночасно з ddC.

p align="justify"> Резистентність до ddC розвивається приблизно протягом одного року лікування. Спільне використання ddC з АЗТ не запобігає розвитку резистентності. Можлива перехресна резистентність з іншими нуклеозидними аналогами (ddl, d4T, ЗТС) (AmFAR's AIDS/HIV treatment directory, 1997).

Ставудіп (2"3"-дидегідро-2",3"-деокситімідін, d4T, зерит; Bristol-Myers Squibb) - антиретровірусні препарати, аналоги природного нуклеозидатимідіну. Активний щодо ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Ставудин фосфорилюється в ставудин-5"-трифосфат за допомогою клітинних кіназ і інгібує вірусну реплікацію двома шляхами: інгібуючи зворотну транскриптазу і шляхом переривання ланцюга ДНК, що формується.

Не рекомендується використовувати ставудин разом із зидовудином (АЗТ), т.к. вони конкурують за одні й самі клітинні ферменти. Однак зерит успішно можна застосовувати у тих випадках, коли терапія зидовудином не показана або її необхідно замінити. Терапевтичний ефект ставудину посилюється при призначенні його спільно з диданозином, ламівудіном та інгібіторами протеази. Зерит має властивість проникати в ЦНС, запобігаючи розвитку ВІЛ-деменції.

Дози для дорослих та підлітків: більше 60 кг ваги – 40 мг х 2 рази на добу, 30 – 60 кг ваги – 30 мг х 2 рази на добу.

Нещодавно ці антиретровірусні препарати були затверджені для використання при ВІЛ-інфекції у дітей дозою 1 мг/кг ваги кожні 12 годин при вазі дитини менше 30 кг.

Серед побічних явищ зерита відзначають порушення сну, шкірні висипання, головний біль, розлади ШКТ. Рідкісним, але найважчим проявом токсичності є дозозалежна периферична нейропатія. іноді відзначається підвищення рівня печінкових ферментів.

Випадки виникнення d4T – резистентності зустрічалися рідко.

Зерит і відекс були схвалені FDA як терапія першої лінії ВІЛ-інфекції.

На думку S.Moreno (2002) резистентність до d4T розвивається повільніше, ніж до АЗТ. В даний час виділяють три основні побічні ефекти, пов'язані з порушенням обміну ліпідів: ліпоатрофія. ліподистрофія та ліпогіпертрофія. Одне дослідження показало значні відмінності між d4T і АЗТ у хворих з ліпоатрофією, але без гіпертрофії, інше дослідження показало подібну частоту ліподистрофії, що зустрічається при лікуванні d4T і АЗТ. Форма d4T для прийому 1 раз на день (100 мг у таблетці) (зерит PRC) зручна і є оптимальною для дотримання прихильності та може покращити клінічні результати.

Ламівудин (2",3"-дидеокси-3"-таацитидин, ЗТС, епівір; GlaxoSmithKline) використовується при ВІЛ-інфекції з 1995 року. до 15,5 години. Активний L-TP конкурує з натуральним деоксицитидин-трифосфатом за приєднання до зростаючого ланцюга провірусної ДНК, інгібуючи таким чином ВІЛ.

Антиретровірусні препарати мають високу біодоступність при пероральному прийомі (86%), виводиться нирками, приймається по 150 мг двічі на добу (для дорослих та підлітків вагою понад 50 кг), дітям до 13 років призначається по 4 мг/кг ваги кожні 12 годин.

Встановлено синергізм дії ламівудину та ретровіру. При поєднаній терапії затримується поява резистентних до хіміотерапії штамів ВІЛ. Хороший антивірусний ефект відзначений також при використанні ЗТС у комбінації з d4T та інгібіторами протеази. Ламівудін успішно використовується для лікування не тільки ВІЛ-інфекції, а й хронічного вірусного гепатиту В. Перевага ламівудину в порівнянні з іншими інгібіторами зворотної транскриптази полягає у можливості використання 2 рази на добу, що значно полегшує проведення комбінованої терапії.

Вивчається використання комбінацій АЗТ/ЗТС та АЗТ/ЗТС/індинавір при ВІЛ-інфекції у дітей.

Токсичність ламівудину мінімальна. При його прийомі можуть спостерігатися такі симптоми як головний біль, нудота, діарея, нейропатія, нейтропенія, анемія.

Відомо, що резистентність до ЗТС формувалася у пацієнтів, які приймали антиретровірусні препарати понад 12 тижнів.

Фірма GlaxoSmithKline також виробляє комбіновані антиретровірусні препарати - комбівір, одна таблетка якого містить два нуклеозидних аналоги - ретровір (зидовудін) - 300 мг і епівір (ламівудін) - 150 мг. Комбівір приймається по 1 таб. двічі на добу, що спрощує проведення комбінованої терапії. Антиретровірусні препарати добре поєднуються з іншими засобами і виявляє максимальні супресивні властивості у потрійній терапії, рекомендований для ВІЛ-позитивних пацієнтів, які починають противірусну терапію, або вже отримували інші антиретровірусні препарати. Комбівір чітко уповільнює прогресію ВІЛ-хвороби та знижує смертність.

Найбільш частими побічними ефектами комбівіру є головний біль (35%), нудота (33%), втома/нездужання (27%), назальні ознаки та симптоми (20%), а також прояви, пов'язані безпосередньо з зидовудином, що входять до його складу, такі як нейтропенія, анемія, при тривалому застосуванні – міопатії.

Азідотимідин (ретровір), хівід (зальцитабін), відекс (діданозин), ламівудін (епівір), ставудин (зерит), комбівір, затверджені до застосування в нашій країні.

В даний час пройшов клінічні випробування ще один новий ліки з групи нуклеозидних аналогів - абакавір.

Абакавір або зіаген (GlaxoSmithKline) – антиретровірусні препарати, аналоги натурального гуанозину, має унікальні внутрішньоклітинні шляхи фосфорилювання, що відрізняє його від попередніх нуклеозидних аналогів. Приймається в дозі 300 мг 2 рази на добу. Має хорошу біодоступність при пероральному прийомі, здатний проникати в ЦНС.

Дослідження показали, що при монотерапії абакавір значно знижував рівень вірусного навантаження, а у поєднанні з АЗТ та ЗТС, а також з інгібіторами протеази (ритонавір, індинавір, фортоваза, нелфінавір, ампренавір) рівень вірусного навантаження ставав невизначеним. Клінічні дослідження показали, що пацієнти, які перебувають на ddl-, або d4T-терапії, краще реагували на додавання абакавіру, ніж ті, що отримували АЗТ, або АЗТ/ЗТС.

Переносність абакавіра загалом хороша. При його застосуванні іноді виникали алергічні реакції (2-5%), нейтропенія, шкірні висипання, нудота, головний або абдомінальний біль, діарея, проте несвоєчасно виявлені гіперчутливі реакції можуть призвести до серйозних наслідківчи навіть смерті хворого. Проведені клінічні випробування не виявили будь-якої перехресної взаємодії абакавіру з іншими протиретровірусними препаратами.

При проведенні монотерапії абакавіром протягом 12-24 тижнів були відмічені рідкісні випадки формування резистентних штамів ВІЛ, проте АЗТ-терапія або ЗТС-терапія можуть спричинити перехресну резистентність до абакавіру.

Адефовір-дипівоксил (Preveon, Gilead Sciences) - перші антиретровірусні препарати нуклеотидного аналога, що вже містить у своєму складі монофосфатну групу (аденозин-монофосфат), що полегшує подальші етапи фосфорилювання, що і робить його більш активним щодо широкого спектруклітин, що особливо спочивають. Адефовір має тривалий період напівжиття в клітині, що дозволяє використовувати антиретровірусні препарати один раз на добу в дозі 1200 мг. Виводиться нирками. Взаємодії адефовіру коїться з іншими противірусними агентами досі вивчені мало. Встановлено, що адефовір проявляє активність щодо інших вірусних агентів, таких як вірус гепатиту В та цитомегаловірус(ЦМВ), що робить його перспективним у використанні у хворих на ВІЛ-інфекцію з вірусним гепатитом В та ЦМВ-інфекцією.

Розроблено та підготовлено для клінічної апробації нові антиретровірусні препарати компанії GlaxoSmithKline-тризивір, що включає 300 мгретровіру, 150 мг епівіру та 300 мг абакавіру, рекомендований до застосування по 1 табл. 2 рази на день.

Введення в комбівір ще одного з найпотужніших нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази – абакавіру дозволить подолати формування резистентності до ретровіру та епівіру.

Досвід застосування комбінацій з двох нуклеозидних аналогів показав, що в цілому комбінована нуклеозидна терапія (АЗТ/ddl, АЗТ/ddC або АЗТ/ЗТС) є більш ефективною в порівнянні з моно-АЗТ- або ddl-терапією, проте нуклеозидним аналогам властиві недоліки: зворотна гранськриптаза ВІЛ швидко мутує і стає нечутливою до медикаментів, які, у свою чергу, здатні викликати побічні ефекти, тому необхідно використовувати нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази з інгібіторами інших ферментів ВІЛ, зокрема З інгібіторами протеази.

Лікування ВІЛ інфекції – це складний, багатогранний та відповідальний процес, який потребує серйозного відношення. Причому успіх терапії залежить від старань як лікаря, а й пацієнта. Позитивного ефекту можна досягти лише за дотримання великої кількості умов. Їх має знати і чітко виконувати і лікар, і сам хворий.

Російська Федерація – це країна, яка має значний досвід щодо лікування ВІЛ інфекції. Основу складає антиретровірусна терапія(АРВТ), завдяки якій ВІЛ-інфекція перестала звучати як смертельний вирок. Тепер це захворювання розглядається як хронічне. За допомогою антиретровірусної терапії вірус усунути з організму неможливо, проте, не виключено, що в найближчому майбутньому така можливість з'явитися.

Прийом антиретровірусних апаратів здійснюється для досягнення наступних цілей:

Вірусологічна мета. Вона спрямована на зупинення розмноження вірусних клітин в організмі людини. Про успішне досягнення поставленої мети можна судити з вірусного навантаження у крові. Якщо вона перебуває на невизначеному рівні, то вірусологічна мета вважається досягнутою.

Імунологічна мета. Вона спрямовано підвищення імунного статусу пацієнта. Коли вірусне навантаження знижується, а в ідеалі стає невизначеним, у крові починає збільшуватися число CD4 лімфоцитів. Вони відповідальні за імунологічну відповідь організму на будь-які інфекції. Важливо, щоб пацієнт розумів, що прийом антиретровірусних препаратів не допомагає безпосередньо збільшити CD4.

Клінічна мета. Вона спрямована на запобігання розвитку захворювань, які супроводжують СНІД. Тобто, головне у досягненні цієї мети – дозволити організму боротися з ВІЛ інфекцією і не допустити розвитку СНІДу, а отже, і захворювань, які могли б призвести до смерті.

Лікування ВІЛ-інфекції за допомогою прийому антиретровірусних препаратів базується на наступних принципах:

Раніше початок терапії (її слід починати при падінні CD4 нижче за відмітку 350 мкл).

Регулярне застосування препаратів.

Прихильність до лікування ВІЛ.

Якщо лікар пропонує пацієнтові розпочати прийом антиретровірусної терапії, не слід від цієї пропозиції відмовлятися. Більш того, якщо пацієнт хоче досягти ефекту від терапії, йому необхідно суворо дотримуватися всіх рекомендацій лікаря. Тільки так у людини з'являється можливість прожити повноцінне та довге життя. При цьому якість життя ВІЛ інфікованої людини практично нічим не відрізнятиметься від якості життя здорової людини.

Щоб не прогаяти той момент, з якого необхідно починати прийом антиретровірусної терапії, хворий повинен регулярно обстежуватися в Центрі СНІД. Справа в тому, що без проведення спеціальних аналізів виявити у себе симптоми ВІЛ-інфекції практично неможливо. Цей вірус руйнує імунну систему повільно, але планомірно. Тому можна не дочекатися будь-яких суб'єктивних симптомівпротягом багатьох років. Тим часом час буде втрачено.

На те, що необхідно приступати до лікування ВІЛ-інфекції, вкажуть три фактори:

Кількість CD4 клітин, що відображають стан імунного статусу хворого

Кількість вірусних клітин у крові, що відбивають такий показник, як вірусне навантаження.

Наявність захворювань, спричинених ВІЛ-інфекцією. Ці захворювання звуться опортуністичних. Якщо вони діагностуються у людини, терапія починається незалежно від його імунного статусу або вірусного навантаження.

Щоб визначити кількість вірусу у крові, лікарі проводять спеціальні аналізи. Вони видають результат у чисельній кількості копій вірусу в одному мл крові. Чим вищий рівень CD4, тим сильніший імунітетв людини. Крім того, в лабораторних умоввизначають відсоток вмісту лімфоцитів CD4 (CD4%). Тим не менш, при призначенні терапії лікарі відштовхуються від абсолютного, а не від відносної кількості клітин. Тобто від кількості клітин у літрі крові, а не від відсоткового їхнього співвідношення.

Слід враховувати, що CD4 – величина непостійна. Вона залежить від величезної кількості факторів, серед яких: спиртовмісних напоїв, куріння, емоційні потрясіння, інші інфекційні захворювання, негативні умови довкілля та ін. Тому починати лікування ВІЛ інфекції спираючись виключно на один показник, недоцільно. Лікар повинен відстежити динаміку рівня CD4 протягом кількох місяців та співвіднести отримані результати з факторами, які могли б вплинути на стан імунітету людини.

Ризик розвитку опортуністичних хвороб підвищується при кількості CD4 менше 300 клітин/мм3, оскільки імунний захист слабшає. У хворого можуть розвинутись інфекції, пов'язані з діареєю, зневодненням, втратою маси тіла.

Пневмоцистна пневмонія – захворювання, яке спостерігається у більшості ВІЛ інфікованих людей, чиї CD4 нижче порога 200 кл/мм3. Якщо цей показник падає нижче 100 кл/мм3, ризик розвитку серйозних інфекційних захворювань стає дуже високим.

Це не означає на 100%, що інфекція обов'язково виникне, але люди із такою кількістю CD4 значно ризикують своїм здоров'ям. Причому лікарські препарати, спрямовані на лікування опортуністичних інфекцій, часто наносять здоров'ю куди. більша шкода, ніж прийом антиретровірусної терапії

Природно, що перспектива початку прийому антиретровірусної терапії турбує пацієнтів, але слід розуміти, що без належного лікування ВІЛ-інфекція залишається смертельно небезпечною хворобою. Тому починати лікування ВІЛ-інфекції потрібно своєчасно, щоб не було надто пізно. Адже при кількості CD4 менше 200 кл/мм3 смертельно небезпечні хворобиможуть маніфестувати будь-якої миті.

Тому регулярні заплановані відвідування лікаря та чітке дотримання його інструкцій – це необхідність, що забезпечує безпеку життя. Коли лікар не призначає лікування ВІЛ-інфекції, це не означає, що з'являтися в Центрі СНІД більше не потрібно. Важливо відстежувати стан свого імунітету щонайменше раз на рік, а іноді й частіше (раз на 6 місяців або раз на 3 місяці). Під час візиту до лікаря він обов'язково проінформує пацієнта, коли йому необхідно буде з'явитися наступного разу.

Крім того, люди з ВІЛ-інфекцією повинні в міру необхідності спостерігатися у інших фахівців (окуліст, отоларинголог, невропатолог, гінеколог тощо), а також проходити інші процедури (рентгенографію легень, УЗД, ЕКГ тощо).

Прихильність людини до лікування ВІЛ – це поняття, яке визначає ступінь залучення чи ступінь участі пацієнта у своїй терапії. Відданим вважається той пацієнт, який прагне отримувати лікування, виявляє зацікавленість власним здоров'ям, а рішення про початок антиретровірусної терапії приймається пацієнтом на основі знань, отриманих у процесі консультування грамотним інфекціоністом.

Метою прихильності є регулярний прийомантиретровірусної терапії та виникнення стійкого лікувального ефекту. Щоб оцінити ступінь прихильності, можна підрахувати кількість прийнятих препаратів або пройдених процедур. У результаті відсоток виконаних лікарських призначень і буде вказувати на показник прихильності.

Ефективність лікування ВІЛ-інфекції безпосередньо залежить від прихильності пацієнта до терапії. Чим вища прихильність, тим вища ймовірність досягнення позитивного результату. Рівень прихильності залежить від конкретного захворювання. Так, при лікуванні гіпертонічної хворобидостатнім рівнем відданості вважається 61%. Такий відсоток зазвичай буває достатнім для більшості хронічних хвороб. Проте ВІЛ інфекція виділяється з їхньої фоні. Для того щоб антиретровірусна терапія дала позитивний ефект, прихильність до лікування повинна становити не менше 90-95%.

Необхідність настільки високому рівнівідданість пояснюється особливостями вірусу імунодефіциту, а саме його здатністю до мутацій. Кожен пропуск дози антиретровірусного лікарського препарату створює для вірусу умови, в яких він швидко пристосовується до терапії, що отримується, і формує стійкі клітини. Деякі лікарські препарати перестають діяти за наявності 4-6 мутацій, а деякі лише за однієї мутації. Тобто часом буває достатньо одиничного пропуску дози, щоб препарат втратив ефективність для конкретного пацієнта. Вірус отримає можливість розмножуватися незважаючи на терапію, що проводиться.

Ще одна актуальна проблема – це передача стійких до терапії штамів вірусу імунодефіциту від однієї людини до іншої. У результаті зараженого виникає первинна резистентність, тобто спочатку людина інфікується стійким штамом вірусу. Наприклад, у країнах Європейського Союзу таких інфікованих налічується вже понад 10% загальної кількостіВІЛ позитивних людей, і ця цифра постійно зростає.

Чим ширше поширюються резистентні штами вірусу імунодефіциту, тим дорожчою стає терапія, отже, виживання пацієнтів падає.

Дві основні загрози низької прихильності до антиретровірусної терапії:

Підвищення вартості препаратів, зниження ефективності лікування.

Збільшення кількості людей інфікованих стійкими штамами вірусу.

Лікування ВІЛ та поява резистентності

Вірус імунодефіциту, з одного боку, ховається у тих клітинах, куди лікарським препаратам важко проникнути. Там він може жити багато років. Як подібні резервуари виступають латентні CD4 лімфоцити і дендритні фолікулярні клітини лімфоїдної тканини.

З іншого боку, вірус постійно мутує усередині клітини людини. Цей процес мутації зветься реплікації. У процесі реплікації вірус копіює генетичну інформаціюяка укладена в певній послідовності нуклеотидів. Саме цю копіювану інформацію він надалі передає наступному поколінню вірусів.

Вірус має можливість реплікації інформації завдяки наявності білка у нього під назвою зворотна транскриптаза. Цей білок у вірусу працює з похибками, припускаючись помилок. Тобто при збиранні кожного нового вірусу виникатиме від 5 до 10 мутацій (з урахуванням того, що ВІЛ має близько 9000 нуклеотидних пар). Ці мутації для вірусу найчастіше смертельні, оскільки позбавляють можливості подальшого копіювання. Але в деяких випадках мутація змінює вірус настільки, що він може виживати навіть за умови впливу на нього антиретровірусного препарату. Таким чином наступна партія нових вірусів отримує надійний захист і починають відтворювати нові клітини, захищені від згубної дії лікарських засобів, що приймаються людиною. У результаті відбувається втрата чутливості вірусу до антиретровірусного лікування.

Якщо ВІЛ мутує одночасно до кількох препаратів, фахівці вказують на виникнення перехресної резистентності. Виникнення стійких до терапії штамів суттєво ускладнює процес лікування ВІЛ позитивних пацієнтів.

Людина спочатку може бути інфікована стійкою до антиретровірусного лікування штамом ВІЛ. В такому випадку мова йдепро первинну резистентність. Так, у Північної АмерикиТака ймовірність за різними даними становить від 1 до 11%, а в країнах Європейського Союзу від 9 до 21%. Зараження стійкими до терапії штамами з кожним роком зростає. Це просто, адже первинна резистентність – це чиясь індукована резистентність. Друге поняття означає те, що мутації виникли у тілі певної людинипри недостатній ефективності антиретровірусної терапії на фоні вірусного навантаження.

Ризики розвитку стійкості штамів вірусу багато залежить від правильності впливу препарату на організм пацієнта і від впливу організму самого пацієнта на прийнятий препарат. Тобто ймовірність розвитку резистентності залежить від фармакокінетики лікарського засобу та його фармакодинаміки.

Будь-який антиретровірусний препарат необхідно приймати із заданим інтервалом часу для того, щоб він міг правильно всмоктатися, потрапити в кровообіг і накопичиться в тканинах у необхідній концентрації. Вплинути на фармакодинаміку і на фармакокінетику можуть найрізноманітніші фактори, серед яких: вік хворого, його стать, час прийому їжі, генетичні особливості, прийом інших препаратів та ін. Всі ці фактори необхідно враховувати при доборі антиретровірусного препарату. Якщо пацієнт не дотримується дозування, приймає лікарський засіб не у встановлений час або зовсім пропускає прийоми, це може призвести до резистентності. Тому висока прихильність кожного інфікованого – це запорука успішної терапії, отже профілактика резистентності.

Антиретровірусне лікування ВІЛ має підбирати лише лікар, з урахуванням усіх можливих факторів, які можуть вплинути на виникнення резистентності до препаратів у конкретного пацієнта. При необхідності схема лікування може бути відкоригована.

Профілактика резистентності під час лікування ВІЛ

Фахівці з'ясували, що якщо рівень копій вірусу в крові менше 50 і навантаження невизначене, то ризик розвитку резистентності штамів ВІЛ до антиретровірусного лікування дуже малий.

З метою профілактики стійкості ВІЛ до лікарських препаратів повинні дотримуватись наступних принципів:

Регулярний контроль вірусного навантаження у крові хворого.

Чітке дотримання лікарських рекомендацій. Відходити від схеми, призначеної лікарем, категорично заборонено. Антиретровірусний препарат повинен прийматися в визначений часта у встановленому дозуванні. На рівень його всмоктування може вплинути діарея, блювання, прийом інших лікарських засобів, хвороби. Важливо, щоб пацієнт своєчасно сповіщав лікаря про проблеми, що є у нього.

Вперше розпочата антиретровірусна терапія має бути якісно підібрана. Від цього залежать безпосередньо ризики розвитку резистентності.

Резистентні штами ВІЛ можна заразитися повторно. Іноді в організм людини проникають два та більше штами вірусу (коінфекція). Так, кожен четвертий інфікований, який проживає в Сан-Франциско, має резистентність до одного і більше антиретровірусного препарату. Щоб цього не сталося, необхідно дотримуватись заходів профілактики передачі ВІЛ.

Отримання нових знань. Людина з ВІЛ-інфекцією повинна постійно поповнювати свій багаж знань про захворювання, яке має в нього. Джерелом інформації можуть виступати ЗМІ, лікар, популярна і наукова література. Чим глибше пацієнт вникає в суть проблеми, чим більше він має знання щодо суті терапії хвороби, тим вищі шанси того, що він не припуститься помилок, що призводять до резистентності.

Тим не менш, базовим захистом від резистентності на Наразічасу залишається невизначене вірусне навантаження.

Базові принципи Ваарт

Ефективність противірусної хіміотерапії ВІЛ-інфекції безпосередньо залежить від дотримання кількох важливих умов. До таких відносяться:

Ранній початок терапії. Дуже важливо приступити до лікування до того, як рівень CD4-лімфоцитів знизиться нижче 200 мкл. Це значно покращує прогноз перебігу захворювання.

Одночасне використання 3 препаратів із 2 різних класів. При меншому навантаженні знижується ефективність лікування і вірус швидше адаптується до ліків.

Прихильність до лікування – бажання пацієнта сприяти своєму одужанню, регулярний прийом ліків та спостереження у лікаря. Ця проста складова успіху в житті виявляється нелегкою. До половини ВІЛ-інфікованих у Росії - внутрішньовенні наркомани Більшість цієї категорії осіб не відрізняються високою прихильністю до лікування, як прирікаючи себе, а й сприяючи зростанню епідемії.

Від дотримання базових принципівлікування безпосередньо залежить від того, як і скільки живуть люди з ВІЛ-інфекцією

Недоліки існуючих методів лікування

Необхідність періодичної заміни антиретровірусних препаратів у зв'язку з розвитком стійкості вірусу до лікування, токсичною дією на організм та необхідністю лікувати хвороби, що супруводжують. Схеми Ваартзначно знижують ризик того, що мутації вірусу зроблять його стійким до лікування, але такий сценарій не виключений.

Чи варто говорити, що застосовувати таблетки від ВІЛпотрібно довічно та регулярно. Більше того, призначені препарати необхідно приймати не просто щодня, а й у строго призначений час. Затримка в прийомі ліків або прийом у неповній дозі призводить до зменшення його противірусної ефективності, а більш ранній прийом посилює токсичну дію препарату. Пропустивши прийом, не можна приймати збільшену дозу ліків – це створює надмірне лікарське навантаження на організм, але на противірусну активність не впливає.

Все вищеперелічене робить Ваартдосить копіткою процедурою і зменшує прихильність до лікування, проте іншої альтернативи нашого часу немає. Як інакше лікувати ВІЛ-інфекцію, на жаль, поки що не придумали. Втім, зараз вже активно використовуються комбіновані препарати, які містять усі необхідні для лікування компоненти, але деякі з них не зареєстровані на території РФ, а інші не завжди доступні через їх високу вартість.

Як діє антиретровірусна терапія та можливі схеми лікування

Першим з антиретновірусних препаратів, який був допущений до використання фахівцями з лікування ВІЛ-інфекції, став зидовудін. Його почали активно застосовувати ще 1987 року. Однак терапія одним препаратом не показала достатньої ефективності, і роботи зі створення нових ліків від ВІЛпродовжилися і тривають до теперішнього часу.

Класи АРВпрепаратів

• цироз печінки на фоні лікування невірапіном;
• токсичний епідермальний некроліз – невірапін, ефавіренз;
• лактатацидоз – Ставудин + Діданозин, рідше інші;
• запалення підшлункової залози - Зідовудін;
• поразка нирок - Тенофовір.

Існує ще безліч інших побічних ефектів, у яких так чи інакше задіяні всі антиретровірусні препарати.

Початок лікування може бути відкладений при активному туберкульозі, тяжкому ураженні печінки та нирок, а також при інших станах, які потребують стабілізації життєво важливих функцій.

Зразкові схеми терапії

Сьогодні ведуться роботи, мета яких – знайти такий препарат, але однозначних висновків вони поки що дати не можуть. Є думка, що зростання числа CD4клітин надає нові мішені для вірусу, але це твердження носить імовірний характер, як і те, що під впливом імуномодуляторів таке зростання відбувається взагалі.

Єдиний доведений спосіб підняти імунітет при ВІЛу наш час – це зменшити вірусне навантаження, а з цим може впоратися лише антиретровірусна терапія.

Де і як лікують ВІЛінфекцію?

За вітчизняними стандартами ВІЛ-інфекція не завжди потребує лікування взагалі. Поки що імунітет перебуває на високому рівні, на думку вітчизняних посібників, пацієнту потрібне лише періодичне спостереження.

Чи є ліки від ВІЛ, яка б не чинила токсичної дії на організм?

Усі антиретровірусні препарати тією чи іншою мірою токсичні, проте ліки нового покоління набагато легше переносяться хворими.

Найчастіше токсичні властивості цих препаратів перебільшують. Справді, коли людина починає приймати антиретровірусні препарати, вона нерідко почувається дуже погано, але це далеко не завжди наслідок побічних ефектів ліків.

Прямо зараз проводяться клінічні випробування терапевтичної вакцини від ВІЛ, Яка раніше вже показала нехай недостатню, але ефективність. Можливо, вже зовсім скоро проблема ВІЛзалишиться в історії. Поки ж залишається суворо дотримуватися схем Ваартякі нехай і не завжди зручні у застосуванні, але зберігають життя мільйонів людей у ​​всьому світі.

Незважаючи на прогрес сучасної медицини в лікуванні та профілактиці ВІЛ-інфекції, за оцінками ВООЗ, наприкінці 2012 року у світі налічувалося 35,3 мільйона людей із ВІЛ, з яких 2,3 мільйона становили випадки нових заражень. Крім того, понад 1 мільйон людей на рік помирає від ускладнень, пов'язаних із ВІЛ (1). Найбільш швидко ВІЛ поширюється на Східної Європи, та захворюваність в Україні залишається на досить високому рівні. Саме тому головною метою ВООЗ є оптимізація профілактики передачі цього захворювання та існуючих методів терапії, а також забезпечення своєчасного контролю за дієвістю терапії, мінімізації побічних ефектів та підвищення, таким чином, загальної ефективності лікування(1).

Як діє ВІЛ?

ВІЛ вражає імунокомпетентні клітини – CD4+-Т-лімфоцити, що мають також назву – «хелпери» (від англійського словаСаме ця популяція лімфоцитів, що несуть на поверхні рецептори CD4, відповідає на клітинному рівні за імунну відповідь - здатність організму ефективно протистояти інфекціям. Відповідно, кількість CD4+-Т-лімфоцитів в організмі знижується, що призводить до порушення спочатку клітинного імунітету, а потім гуморальної імунної відповіді (вироблення антитіл, що зв'язують чужорідні агенти при їх попаданні в організм) Далі вірус вражає й інші типи клітин, наприклад , макрофаги, відповідальні за «знешкодження» сторонніх агентів, які потрапляють в організм.В результаті порушується зв'язок між різними типами клітин, що лежить в основі імунної відповіді. – туберкульозом, токсоплазмозом, гепатитом В та іншими небезпечними захворюваннями. Більш пізні етапи ураження імунної системи призводить до розвитку злоякісних новоутворень і до синдрому набутого імунодефіциту (СНІДу) - останньої стадії захворювання. За відсутності лікування у більшості ВІЛ-інфікованих людей пацієнтів від моменту встановлення діагнозу ВІЛ до розвитку СНІДу проходить приблизно 10-15 років (3).

Чи можна вилікувати ВІЛ?

Основна складність боротьби з ВІЛ полягає у сильній мінливості протеїнів (білків), що входять до складу оболонки вірусу, через які імунітет не в змозі виробити антитіла, здатні блокувати вірус на виході з клітини та запобігти подальшому його поширенню та загибелі популяції Т-лімфоцитів. Тому на сьогоднішній день немає ліків, здатних повністю вилікувати захворювання, хоча досягнення сучасної медицини дозволяють сподіватися на те, що світ стоїть на порозі відкриття способу терапії, що дозволяє забезпечити повне одужання пацієнта. У 2013 році в американському штаті Міссісіпі був офіційно зареєстрований унікальний випадок дівчинки 2,5 років, якій вдалося одужати відразу після агресивного курсу лікування, проведеного невдовзі після народження. А вченим Орегонського університету вдалося досягти успіху при дослідженнях вакцини проти ВІЛ на тваринах – якщо в 1 фазі дослідження препарат допоміг лише 50% інфікованих мавп, то у 2 фазі повністю позбулися вірусу практично 100% тварин. Це говорить про те, що у перспективі можливий шлях знешкодження вірусу на тому етапі, коли він ще знаходиться у клітині.

Однак на сьогоднішній день, коли засоби, що дозволяє повністю вилікувати ВІЛ, не існує, ключовим фактором, від якого залежить прогноз захворювання, є своєчасний початок антиретровірусної терапії, яка може практично повністю зупинити прогресування захворювання та запобігає подальшій передачі вірусу (1).

Що таке антиретровірусна терапія (АРТ)?

Антиретровірусні препарати спрямовані уповільнення репродукцію вірусу, тобто. зменшення його кількості в організмі. Антиретровірусна терапія (АРТ) суттєво уповільнює прогрес захворювання саме шляхом запобігання реплікації вірусу і, отже, зменшення концентрації вірусної РНК (відомої як «вірусне навантаження» або «віремія») у крові пацієнта. Наприкінці 2012 року антиретровірусну терапію отримувало 9,7 мільйона осіб у країнах із низьким та середнім рівнем доходу. За рекомендацією ВООЗ, вона застосовується лише після всіх необхідних тестів і час її початку визначає лікар, що індивідуально лікує (1). Показання до антиретровірусної терапії та оцінка її ефективності ґрунтуються на регулярному визначенні концентрації вірусної РНК (кількісному визначенні РНК ВІЛ) та рівня лімфоцитів CD4. Зниження концентрації вірусної РНК у крові веде до підвищення рівня лімфоцитів CD4 та віддалення розвитку СНІДу.

Коли слід розпочинати АРТ?

Незалежно від стадії захворювання, АРТ слід призначати всім пацієнтам, у яких рівень лімфоцитів CD4 становить >350 клітин/мм3 та ≤500 клітин/мм3. АРТ також слід призначати всім пацієнтам, у яких рівень лімфоцитів CD4 становить ≤350 клітин/мм 3 на пізній та термінальній стадії захворювання (стадія 3 та 4 за класифікацією ВООЗ). Якщо у пацієнта має місце супутня інфекція, така як туберкульоз на активній стадії або гепатит В з хронічною печінковою недостатністюАРТ призначається незалежно від рівня лімфоцитів CD4(2).

Які препарати призначаються у складі АРТ?

Високоактивна антиретровірусна терапія, згідно з рекомендаціями ВООЗ 2013р, складається з одночасного прийому трьох-чотирьох сильнодіючих препаратів. Існує три групи антиретровірусних препаратів: нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІОТ), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІОТ) та інгібітори протеази (ІП)(2).

Згідно з рекомендаціями ВООЗ, як перша лінія АРТ при ВІЛ-інфекції призначаються два препарати НДПТ і один – ННДПТ (тенофовір (TDF) + ламівудин (3TC) або емтрицитабін (FTC) + ефавіренз (EFV) у фіксованих дозах; при непереносимості даної комбінації, її недоступності на ринку або протипоказання до неї призначаються зидовудин (AZT) + 3TC + EFV, або AZT + 3TC + невірапін (NVP), або TDF + 3TC (or FTC) + NVP. рекомендується зважаючи на його серйозні побічні ефекти, як терапію другої лінії рекомендується комбінація двох НДПТ та ІП, посилених ритонавіром. Загальні принципипереходу на терапію другої лінії, як і у разі терапії першої лінії, ґрунтуються на комбінації двох НДПТ у фіксованих дозах: якщо схема TDF + 3TC (або FTC) виявилася неефективною, слід використовувати схему, засновану на зидовудину та ламівудину (AZT + 3TC), а якщо ця схема, або схема, заснована на ставудині, при її застосуванні як терапія першої лінії, виявилася неефективною, то навпаки, слід замінити її на схему TDF + 3TC (або FTC). (LPV) у фіксованих дозах. Нарешті, режими терапії третьої лінії ВООЗ рекомендує регламентувати національними протоколами, включаючи в них препарати з мінімальним ризиком перехресної резистентності (стійкості) вірусу до тих препаратів, що вже використовувалися в схемах терапії першої та другої лінії у цих пацієнтів, якщо з якихось причин ці схеми довелося скасувати (через погану переносимість, неефективність, вираженість побічних ефектів).

Ефективність терапії визначається за допомогою клінічних досліджень через 6-12 місяців після її початку. Найбільш достовірним є визначення рівня РНК вірусу в крові (вірусного навантаження), але якщо цей тест не доступний, використовується звичайний вимір рівня лімфоцитів CD4, яким можна судити про прогрес захворювання та ефективність застосовуваної схеми (2).

Чому дотримання режиму АРТ має вирішальне значення для подальшого прогнозу пацієнта?

За даними різних джерел, до 50% носіїв ВІЛ після двох-трьох років лікування відмовляються від терапії, тим самим прирікаючи себе на швидкий прогрес захворювання та погіршення якості життя (4). Важливо розуміти, що лікування ВІЛ є довічним, яке не можна припиняти – інакше відновлення життєвого циклувірусу, який «підніме голову» невдовзі після припинення терапії, призведе до початку нового витка загибелі імунокомпетентних клітин, погіршення стану імунітету, приєднання нових інфекцій та прогресу захворювання аж до розвитку СНІДу. Насправді терапія ВІЛ не вимагає особливих змін у звичному режимі пацієнта – препарати АРТ зазвичай приймають один або два рази на день, і пацієнти, у яких правильно підібрано схему терапії, дуже швидко налагоджують режим їхнього прийому. Він нічим не відрізняється від режимів прийому препаратів, які приймаються «здоровою» частиною населення – людьми з діабетом, із захворюваннями щитовидної залози, із серцево-судинними захворюваннями, а іноді й виявляється значно простішим – недарма пацієнти з багаторічною історією прийому АРТ часто кажуть, що п'ють ці таблетки, як вітаміни.

Не можна пропускати прийом таблеток або «забувати» про наступну дозу більш ніж на 2 години після стандартного часу прийому – статистика показує, що АРТ ефективна тоді, коли пацієнт приймає не менше 95% від необхідної дози всіх препаратів (4), що означає, що при прийомі 1 раз на день на місяць можна пропустити лише прийом однієї дози, а при прийомі 2 рази на день – не більше 3 прийомів!

Крім того, необхідно пам'ятати про можливі лікарські взаємодії компонентів АРТ з іншими пацієнтами, що приймаються лікарськими препаратами. Іноді останні можуть посилювати ефект АРТ, інколи ж, навпаки, його зменшувати. Ефект лікарських взаємодійзалежить від фармакокінетики препаратів, що додатково приймаються пацієнтом - швидкості досягнення максимальної концентрації в крові, періоду напіввиведення, всмоктування в кишечнику. Тому не слід розпочинати прийом жодних додаткових лікарських засобів на тлі АРТ без консультації з лікарем-інфекціоністом. Навіть при прийомі знеболюючих препаратів або рослинних засобів(Фітотерапія) слід попередньо отримати консультацію лікаря. Особливо часто у взаємодію з іншими препаратами вступають ІП та НДПТ. Їхня дія може слабшати під дією препаратів, що приймаються для зниження кислотності шлункового соку (наприклад, інгібітори. протонної помпи) або деяких антибіотиків (макролідів). І навпаки, звичайний грейпфрутовий сікможе багаторазово збільшувати ефективність деяких ІТ (4). Спостерігається також і «зворотний» вплив - ліки, які застосовуються для АРТ можуть знижувати ефективність, наприклад, деяких гормональних препаратів, протизаплідних засобів- останні під впливом АРТ дуже швидко виводяться з організму; тому жінкам, які приймають АРТ, рекомендується використовувати додаткові методи контрацепції. Деякі сильнодіючі знеболювальні групи опіоїдів (метадон) також вступають у взаємодію Космосу з препаратами АРТ, унаслідок чого може знадобитися збільшення їх доз.

Окремо слід зазначити препарати, що знижують рівень холестерину (ХС) у крові (статини), які деякі пацієнти приймають постійно. Враховуючи, що однією з побічних дій АРТ є збільшення рівня холестерину, а також інших складових т.зв. «ліпідного профілю» (наприклад, тригліцеридів (ТГ), логічно припустити, що на тлі АРТ продовження прийому статинів сприяє загальному стану здоров'я пацієнта, знижуючи рівень ХС. Однак оскільки в організмі і статини та препарати АРТ метаболізуються одним і тим же шляхом, їх одночасне застосування сприяє посиленню небезпечного побічного ефекту статинів – руйнування м'язів, або рабдоміолізу, тому при одночасному прийомі статинів та препаратів АРТ обов'язково необхідно проконсультуватися з лікарем.

При прийомі препаратів АРТ не слід вірити й у поширений міф про те, що постійний прийом таблеток від ВІЛ шкідливий та пов'язаний із незворотними токсичними ефектами. Терапія ВІЛ дійсно має побічна дія, які, тим не менш, можна мінімізувати, а часто і звести до нуля, якщо дотримуватись рекомендацій з лікування та проходити необхідні обстеження, щоб лікар міг вчасно зорієнтуватися, які органи та системи пацієнта найбільш чутливі до призначених препаратів, та усунути наявні небажані симптоми.

Якими побічними ефектами має АРТ?

Побічні ефекти АРТ поділяють на т.зв. «Ранні» і «пізні» (4). До «ранніх» ефектів відносять такі, як пронос, нудота, блювання, спрага, біль у животі, втома, безсоння, випадання волосся, диспепсія. Іноді можуть спостерігатися також зміни в системі кровотворення, які визначаються шляхом найпростіших досліджень, наприклад, загального аналізу крові (зменшення числа нейтрофілів, або нейтропенія) або біохімічних досліджень (підвищення рівня АЛТ, АСТ («печінкові проби»). Слід пам'ятати, що всі ці побічні явища може бути короткочасними, і навіть те, що й виникнення асоціюється не з АРТ загалом, і з прийомом певного препарату певної групи (НИОТ,ИП).

До «пізніх» ефектів АРТ відносять ті небажані явища, які можуть виникати через багато місяців або років прийому препарату. До найбільш серйозних з них належать порушення вуглеводного обміну (підвищення рівня цукру в крові, аж до розвитку діабету) та зміни ліпідного (жирового) обміну. Ці зміни дуже важливо вчасно діагностувати, оскільки, на відміну від «ранніх» ефектів, можуть залишатися непоміченими пацієнтом, і, будучи нелікованими, збільшувати ризик серцево-судинних захворювань, до інфаркту.

Сучасна медицина має у своєму розпорядженні всі засоби, щоб перешкоджати розвитку «пізніх» побічних ефектів АРТ. Найпомітнішим з них є ліподистрофія, або виснаження жирової тканини на тлі АРТ, що асоціюються з порушеннями ліпідного обміну та змінами ліпідного профілю пацієнтів (5). Дані великих досліджень показують, що наявність ліподистрофії та підвищення рівня CD4+-Т-лімфоцитів у пацієнтів з ВІЛ має сильну кореляцію зі збільшенням ризику серцево-судинних подій (інфаркту)(5). Крім цього, ліподистрофія дуже часто пов'язана з порушеннями ліпідного обміну - зростанням рівня холестерину за рахунок зростання рівня ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНГ) і ТГ. Особливо часто зростання рівня ХС та ТГ спостерігається у пацієнтів, які отримують терапію ІП, посилену ритонавіром. Тому однією з основних рекомендацій для пацієнтів, які отримують ІП, є регулярний контроль показників ліпідного обміну (ліпідограма). За 8-12 годин до проведення цього дослідження, для якого у пацієнта береться кров з вени натще, не слід їсти нічого жирного, а ще краще – не їсти взагалі, щоб отримати точні результати (4). Точність результатів ліпідограми у пацієнтів з ВІЛ набуває першорядного значення, оскільки порушення ліпідного обміну важливо діагностувати на тій стадії, доки препарати АРТ не призвели до виражених порушень. на початкових стадіяхчасто ефективними виявляються зміна способу життя та дотримання дієти, що рекомендується для зниження рівня ХС (антиатеросклеротична дієта), а також помірне фізичне навантаження. Однак при неефективності зазначених заходів пацієнту можуть бути призначені препарати, що знижують рівень ХС та ТГ у крові – статини. Як уже згадувалося, деякі з них вступають у взаємодію з компонентами АРТ, тому призначення кардіолога слід узгоджувати з інфекціоністом, що лікує.

Нарешті, такий небажаний пізній ефект препаратів АРТ, як зростання рівня цукру в крові, легко можна купірувати на початкових стадіях, поки підвищеним виявляється лише рівень глюкози натще - за допомогою дієти та зміни способу життя. Набагато складніше це зробити потім, коли порушення вуглеводного обміну наростають і сягає навіть розвитку пацієнта діабету 2 типу.

Саме тому для пацієнтів, які отримують АРТ-терапію, першорядне значення має регулярний контроль показників вуглеводного (рівень цукру в крові натще) і ліпідного (рівень загального холестерину та тригліцеридів, а при необхідності – більш розширене дослідження, т.зв. ліпідограма)(4) . У деяких регіонах (наприклад, на африканському континенті) такі дослідження рекомендують як рутинний скринінг для всіх пацієнтів з ВІЛ – інфекцією як ефективний засіб зниження ризику ССЗ(6).

Чи може АРТ-терапія забезпечити якість життя пацієнтів?

Хоча на сьогоднішній день АРТ-терапія не забезпечує повного лікування пацієнта, вона може суттєво збільшити його тривалість життя без шкоди для її якості(4). Дуже важливо своєчасно, після підтвердження діагнозу, почати одну з рекомендованих ВООЗ схем терапії і ретельно її дотримуватися, повідомляючи лікаря про всі побічні ефекти, самопочуття на тлі терапії, препарати, що додатково приймаються, а також проходити призначені обстеження. Регулярне вимірювання рівня вірусного навантаження та CD4+-лімфоцитів дозволяє зробити висновки про ефективність лікування, а регулярний контроль вуглеводного (цукор крові) та ліпідного (ХС, ТГ) обміну дозволить вчасно запобігти небажаним побічним ефектам АРТ-терапії на організм. При правильному підборіАРТ-терапії, дотриманні рекомендацій лікаря та регулярних контрольних обстеженнях вона гарантує пацієнтові довге і повноцінне життя, яке нічим не поступається життю здорового пацієнта за якістю.

Список літератури:

1. Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ). ВІЛ/СНІД. Інформаційний бюлетень №360. Жовтень 2013 року.
2. World Health Organization. Налагоджені guidelines з використанням антиретровіральних методів для лікування і профілактики HIV infection: перекази для суспільної медичної допомоги. Geneva: World Health Organization; 2013 року.
3. Терапевтичний довідник Вашингтонського університету. Москва, 200.с 388-404.
4. Elżbieta Bąkowska, Dorota Rogowska-Szadkowska. LECZENIE ANTYRETROWIRUSOWE (ARV) . Materiały informacyjne dla osób żyjących HIV. Krajowe Centrum ds.AIDS, Polska, 2007.
5. De Socio GV та ін. CISAI study group. Визначення HIV пацієнтів з несприятливим cardiovascular ризиком в клінічну практику: результати від SIMONE study. J Infect. 2008 Jul;57(1):33-40.
6. Ssinabulya I et al. Subclinical atherosclerosis among HIV-інфікованих adultes attending HIV/AIDS хворі на дві великі ambulatory HIV клініки в Уганді. PLoS One. 2014 Feb 28;9(2)

Антиретровірусна терапія (АРВТ) та гепатотоксичність: небезпеки, яким наражається ваша печінка

Оригінал статті англійською мовою http://www.aidsmeds.com/articles/Hepatotoxicity_7546.shtml
Переклад: Дем'янюк О. В. http://u-hiv.ru/hiv_livehiv_arv-hepatotoxity.htm

Вступ
Печінка – один із найбільших та найважливіших органів людського тіла. Вона розташована за нижнім правим відділом ребер і виконує безліч функцій, які допомагають нашому тілу залишатися здоровим. Ось деякі з її численних функцій:

Збереження важливих поживних речовин, що надходять із їжею;
Утворення хімічних речовин, необхідних організму підтримки здоров'я;
Руйнування шкідливих речовин, таких як алкоголь або інші хімічні сполуки;
Видалення побічних продуктів із крові.

Для ВІЛ-позитивних людей печінка має виняткову важливість, оскільки вона відповідає за створення нових протеїнів, необхідних для імунної системи, які допомагають організму протистояти інфекції та переробляти лікарські препарати, що використовуються для лікування ВІЛ та СНІД-асоційованих інфекцій. На жаль, ці препарати можуть також і руйнувати печінку, перешкоджаючи виконанню нею необхідних завдань, і, зрештою, можуть призвести до її руйнування.

Гепатотоксичність- Офіційна назва процесу руйнування печінки під впливом медичних препаратів та інших хімічних речовин. Цей курс розроблений з метою допомогти читачам краще зрозуміти явище гепатотоксичності, у тому числі механізм руйнування печінки ліками, фактори, що збільшують ризик розвитку гепатотоксичності, а також деякі з способів контролю та захисту здоров'я печінки. Якщо у вас виникають проблеми або питання щодо гепатотоксичності, особливо якщо вони стосуються антиретровірусних (АРВ) препаратів, які ви приймаєте, сміливо обговорюйте їх з вашим лікарем.
Як антиретровірусні препарати можуть руйнувати печінку?
Незважаючи на те, що препарати проти ВІЛ призначені для покращення здоров'я, печінка розпізнає їх як токсичні сполуки. Крім того, вони не відносяться до речовин, що природно виробляється організмом, і містять певні хімічні речовини, що потенційно становлять небезпеку для нього. Разом із нирками та іншими органами печінка переробляє лікарські препарати, знижуючи їхню шкідливість. Виконуючи переробку, печінка може виявитися перевантаженою, що веде до її руйнування.
Препарати проти ВІЛ можуть руйнувати печінку переважно двома шляхами:
1. Безпосереднє руйнування клітин печінки
Клітини печінки, звані гепатоцитами, відіграють важливу роль у функціонуванні всього органу. Якщо ці клітини мають великі навантаження у зв'язку з видаленням хімічних сполукз крові або якщо їм заподіяно шкоду інфекціями (наприклад, вірусом гепатиту З), у яких можуть розпочатися аномальні хімічні реакції, які призводять до руйнації. Це може відбуватися з трьох причин:

Перевищення дози. Якщо ви прийняли підвищену дозу АРВ або іншого препарату (тобто прийняли велику кількість таблеток замість прописаних однієї або двох), це може призвести до дуже швидкого, іноді досить тяжкого руйнування клітин печінки. Передозування практично будь-якого препарату може викликати у печінці руйнівний ефект цього типу.

Прийом звичайної дози препарату протягом тривалого часу. Якщо ви приймаєте ліки регулярно протягом тривалого часу, ви також ризикуєте руйнувати клітини своєї печінки. Такий ефект може виникнути, якщо ви приймаєте певні лікарські засоби кілька місяців або років. Інгібітори протеази здатні спричинити руйнування клітин печінки, якщо вони приймаються тривалий час.
Алергічна реакція. Коли ми чуємо вираз "алергічна реакція", ми зазвичай уявляємо кожний зудабо очі, що сльозяться. Однак алергічна реакція присутня і в печінці. Якщо у вас алергія на будь-який препарат, ваша імунна система, реагуючи на взаємодію основних протеїнів печінки з препаратом, викликає запальний процес. Якщо не припинити прийом препарату, запалення посилюється, тим самим руйнуючи печінку. Відомо два анти-ВІЛ препарати, що викликають подібну алергічну реакцію (іноді звану “гіперчутливістю”) у ВІЛ – позитивних людей: Зіаген (абакавір) та Вірамун (невірапін). Подібна алергічна реакція, як правило, проявляється протягом декількох тижнів або місяців з початку прийому препарату і може також супроводжуватися іншими алергічними симптомами (наприклад, жаром або висипом).
Неалергічна руйнація печінки. Деякі препарати можуть спричинити деструкцію печінки, яка не має відношення до алергічної реакції або перевищення дозування. Специфічні препарати анти-ВІЛ терапії Аптивус (типранавір) та Презиста (дарунавір) можуть спричинити серйозну руйнацію печінки, хоча й у невеликої групи людей, а саме: з вірусом гепатиту В (HBV) або С (HCV).
2. Лактацидоз
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NRTIs) не переробляються печінкою, вони видаляються з крові та з організму нирками. Тому багато експертів вважають малоймовірним, щоб вони чинили на печінку руйнівну дію. Однак, також відомо, що препарати можуть спричинити руйнування "клітинних мітохондрій" - внутрішньоклітинних "електростанцій", що перетворюють поживні речовиниенергію. Внаслідок цього піднімається рівень молочної кислоти. побічного продуктудіяльності клітин. При надмірно високому рівні лактату виникає захворювання, зване лактацидоз, наслідком якого є різні проблемиу функціонуванні печінки, у тому числі підвищення рівня жирової клітковини, запальні процесиу печінці та прилеглих відділах.
Як виявити руйнівну дію на печінку антиретровірусних препаратів?
Найкращим індикатором на наявність гепатотоксичності є підвищений рівень певних ензимів печінки (ферментів), що знаходяться в крові. Найбільш важливі ензими: AST (аспартат-амінотрансфераза), ALT (аланін-амінотрансфераза), лужна фосфотаза та білірубін. Рівень цих чотирьох ензимів входить до стандартний набірпараметрів “хімічної панелі” – аналізу, швидше за все, що призначається вашим лікарем кожного разу, коли у вас беруть кров на CD4 клітини та вірусне навантаження.
Якщо у вас чи вашого лікаря є якісь причини підозрювати наявність ураження печінки внаслідок прийому лікарських препаратів, необхідно зробити аналіз крові. Виявлення гепатотоксичності на ранніх стадіяхзавжди дозволяє запобігти подальшим погіршенням і сприяє одужанню печінки.

У більшості випадків гепатотоксичність розвивається протягом декількох місяців або років і зазвичай починається зі слабко вираженого підвищення рівня AST або ALT, що з часом прогресує. Загалом, можна сказати, якщо ваш рівень AST або ALT підвищений, але не перевищує нормальний більш ніж у п'ять разів (наприклад, AST більше 43 ме/л, але нижче 215 ме/л або ALT більше 60 ме/л, але нижче 300 ме/л), у вас легка чи помірна гепатотоксичність. Якщо у вас рівень AST вище 215 ме/л або ALT вище 300 ме/л – гепатотоксичність тяжка і згодом може призвести до незворотного ураження печінки та серйозних проблем.

На щастя, як було сказано вище, переважна більшість лікарів регулярно призначає біохімічний аналіз крові (кожні три - шість місяців) і, як правило, може виявити легку або помірну гепатотоксичність (яка найчастіше оборотна) перш, ніж вона прогресує в важку форму. Однак, алергічна реакція в печінці на деякі з препаратів, такі як Зіаген (абакавір) та Вірамун (невірапін), може призвести до різкого підвищення рівня ензимів незабаром після початку лікування. У свою чергу, дуже важливо, щоб ваш лікар перевіряв рівень ензимів кожні два тижні протягом перших трьох місяців прийому одного з цих препаратів.

Підвищений рівень ензимів рідко дається взнаки. Іншими словами, ви можете не відчувати жодних фізичних симптомів, навіть якщо рівень ензимів підвищений. Тому дуже важливо, щоб ви та ваш лікар за допомогою аналізів крові регулярно стежили за рівнем ензимів. З іншого боку, у людей з тяжкою гепатотоксичністю з'являються симптоми, схожі на симптоми вірусних гепатитів (наприклад, В або С). Симптоми гепатиту такі:

анорексія (втрата апетиту);
дискомфорт (погане самопочуття);
нудота;
блювання;
знебарвлений стілець;
нетипова стомлюваність/слабкість;
шлункові чи черевні болі;
жовтяниця (пожовтіння шкіри та білків очей);
втрата пристрасті до сигарет.

Якщо у вас проявляється якийсь із цих симптомів, дуже важливо повідомити про це вашого лікаря або іншого медпрацівника.
Чи у всіх пацієнтів, які приймають антиретровірусні АРВ-препарати, виникає гепатотоксичність?
Ні, не всі. Було проведено низку досліджень, у яких визначався відсоток пацієнтів, у яких розвивалася гепатотоксичність у результаті прийому різних АРВ препаратів. В одному з детальних досліджень, проведених співробітниками Національного Інституту Здоров'я, визначалася кількість випадків гепатотоксичності у 10 611 ВІЛ-позитивних людей, які брали участь у фінансованих урядом клінічних випробуваннях, проведених з 1991 по 2000 рік. У результаті, у 6,2% клінічно випробуваних учасників виникла важка гепатотоксичність. Серед пацієнтів, які приймали один з ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази разом із двома аналогами нуклеозидів, важка гепатотоксичність зустрічалася у 8,2% випадків. Серед учасників, які приймали інгібітори протеази разом із двома аналогами нуклеозидів, у 5% з'явилася тяжка гепатотоксичність.

На жаль, клінічні дослідження не завжди відображають реальний стан справ. Багато клінічних досліджень спостереження за учасниками велися протягом одного року, тоді як ВІЛ-позитивні пацієнти потребують прийому цих препаратів протягом багатьох років, що збільшує ризик появи гепатотоксичності. Більше того, для більшості досліджень відбиралися учасники, які не мали інших захворювань, які могли б посилити ризик розвитку гепатотоксичності. Наприклад, вважається, що до розвитку гепатотоксичності більш схильні жінки та люди старше 50-ти. Повнота та зловживання алкоголем також збільшують можливість появи гепатотоксичності. З високим ступенем ймовірності гепатотоксичністю будуть уражені ВІЛ-позитивні люди, ще до того ж інфіковані гепатитом або С, ніж ті, у яких тільки ВІЛ.
У мене ВІЛ та гепатит С. Чи можу я використовувати АРВ-препарати?
Так. Якщо у вас хронічний гепатитВ або С – два види вірусних інфекцій, що є причиною запалення та деструкції печінки – ви можете приймати анти-ВІЛ препарати. Разом з тим, важливо розуміти, що ви наражаєтеся на більший ризик ураження печінки, ніж, якби ви приймали антиретровірусні препарати і у вас була тільки одна з цих інфекцій.

Незважаючи на те, що було проведено досить велику кількість досліджень щодо визначення частки випадків гепатотоксичності у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ та гепатитом В або С, які приймають анти-ВІЛ препарати, часто результати виявляються суперечливими. Наприклад, одне з досліджень, проведених Community Health Network, Сан Франциско, показало, що єдиним анти-ВІЛ препаратом, який значно збільшує ризик гептотоксичності у пацієнтів з ВІЛ та одним з гепатитів В або С, є Вірамун (невірапін). Але також є результати досліджень, що свідчать про те, що Вірамун викликає гепатотоксичність так само, як і інші анти-ВІЛ препарати. Все ж таки важливо відстежувати підвищення рівня печінкових ензимів протягом перших трьох місяців лікування Вірамуном.

Щодо інгібіторів протеази також було проведено кілька досліджень, які показали, що, швидше за все, Норвір (ритонавір) викликає гепатотоксичність у ВІЛ-позитивних пацієнтів, також інфікованих гепатитом В або С. Проте Норвір рідко призначається у затвердженій дозі (600 мг двічі на день) ). Зазвичай використовується набагато менша доза (100 або 200 мг двічі на день), оскільки препарат найчастіше призначається підвищення рівня інших інгібіторів протеїнази в крові. Це, у свою чергу, ймовірно, знижує ризик розвитку гепатотоксичності у пацієнтів, інфікованих тільки ВІЛ або інфікованих одночасно ВІЛ та гепатитом В або С. навіть помірне ураження печінки.

Очевидно одне, що хворі, інфіковані як ВІЛ, так і гепатитом одного з різновидів С або В, повинні тісно співпрацювати зі своїм лікарем, щоб розробити безпечну та ефективну схему лікування. Наприклад, в даний час багато фахівців вважають, що, якщо у вас ВІЛ та гепатит С, потрібно починати лікування гепатиту С, поки рівень CD4 клітин ще високий, перш ніж курс лікування, необхідний для ВІЛ. Успішне лікування або контроль гепатиту С, мабуть, є найкращим шляхом зниження ризику розвитку гепатотоксичності після того, як розпочато антиретровірусну терапію.

Не менш важливим є уважне спостереження за станом печінки протягом усього курсу лікування АРВ препаратами. Вам слід з'ясувати рівень печінкових ензимів до початку лікування анти-ВІЛ. Навіть якщо він перевищує нормальний у зв'язку з наявністю гепатиту В або С, ви можете ретельніше контролювати цей показник протягом усього курсу лікування.
Чи є способи відновити функції печінки або запобігти гепатотоксичності?

(також: Алкоголь сприяє розвитку ВІЛ-інфекції )

Печінка та раціон харчування
Печінка не тільки відповідає за переробку лікарських препаратів, вона також має переробляти та виробляти детоксикацію їжі та рідин, які ми щодня їмо та п'ємо. Фактично, від 85% до 90% крові, яка рухається від шлунка та кишечника, містить поживні речовини, отримані з рідин та їжі, які ми споживаємо, для подальшої переробки в печінці. Таким чином, ретельно збалансований раціон – чудовий спосіб допомогти печінці зняти навантаження та підтримати її здоров'я. Візьміть до уваги кілька порад:

Їжте багато фруктів та овочів, особливо, темно-зелених листових овочів та помаранчевих та червоних фруктів.
Скоротіть кількість жирів, які сильно навантажують печінку, таких, які у молочних продуктах, перероблених рослинних оліях(Гідрогенізовані жири), сильно засмаженій їжі, несвіжій або містить прогірклі жири їжі, консервованому, а також жирному м'ясі.
Зосередьтеся на поїданні "правильних жирів", які містять незамінні жирні кислоти. Таких, які містяться в рослинних оліях холодного віджиму з насіння, авокадо, риби, насіння льону, сирих горіхів, насіння, бобових. Вважається, що правильні жири не тільки легко переробляються печінкою, вони також беруть участь у будівництві повноцінних клітинних мембраннавколо клітин печінки.
Намагайтеся уникати штучних хімічних сполук і токсинів, таких як інсектициди, пестициди, штучні підсолоджувачі(особливо, аспартам) та консервантів. Також ставтеся з обережністю до вживання кави. Багато дієтологи рекомендують не більше двох чашок кави на день, причому звареної з натуральної кави, а не розчинні кавові порошки. Нещодавні дослідження, до того ж, припускають, що помірне споживання кави, насправді, навіть позитивно впливає на печінку.
Вживайте різні протеїни із зерновими, сирими горіхами, насінням, бобовими, яйцями, морепродуктами і, за бажання, скільки завгодно курятини, свіже пісне червоне м'ясо. Якщо ви дотримуєтеся вегетаріанства, прийміть до відома, що харчування має бути доповнене вітаміном В12 та карнітином для активізації метаболізму та щоб уникнути стомлюваності.
Пийте велику кількість рідини, зокрема води, не менше восьми склянок. Це обов'язково, особливо якщо ви приймаєте АРВ препарати.
Ставтеся з обережністю до сирої риби (суші) та молюсків. У суші можуть бути скупчення бактерій, які можуть завдати шкоди печінці, а в молюсках може міститися вірус гепатиту А, який викликає серйозні порушенняфункції печінки у людей, які не вакциновані проти цього захворювання. Уникайте вживання лісових грибів. Багато видів лісових грибів містять токсини, що викликають тяжкі ураження печінки.
Ставтеся з обережністю до заліза. Залізо - мінерал, що знаходиться в м'ясі та збагачених кашах, - може бути токсичним по відношенню до печінки, особливо у хворих з гепатотоксичністю або інфекційними захворюваннями, які можуть спричинити гепатит. Продукти та кухонне начиння – на кшталт залізних каструль - з високим змістомзаліза повинні використовуватися розумно.
Для здоров'я вашої печінки показані вітаміни та мінерали. Багато фахівців – дієтологів рекомендують шукати у продуктових магазинах такі види продуктів:
Вітамін К. Листові овочі та проросла люцерна – багате джерело цього вітаміну.
Аргінін. Іноді печінки важко справлятися з переробкою протеїнів. Це може спричинити підвищення рівня аміаку в крові. Аргінін, що міститься у квасолі, гороху, сочевиці та насінні, сприяє очищенню організму від аміаку.
Антиоксиданти. Антиоксиданти нейтралізують активні деструктивні сполуки, звані вільними радикалами, які надлишку виробляються високоактивними органами (такими, як печінка, особливо, якщо вона щодня переробляє лікарські препарати). Багаті на антиоксиданти фрукти та овочі, такі, як морква, селера, буряк, кульбаба, яблука, груші та цитрусові. Ще один потужний антиоксидант - селен - міститься в бразильському горіху, пивних дріжджах, морських водоростях, коричневому рисі, печінці, патоці, морепродуктах, пророслі пшениці, цільному зерні, часнику та цибулі.
Метіонін. Нейтралізуюча токсина речовина, що міститься у квасолі, гороху, сочевиці, яйцях, рибі, часнику, цибулі, насінні та м'ясі.

Печінка та біологічно активні добавки та трави

Для запобігання та контролю уражень печінки пропонуються деякі додаткові та альтернативні методиЛікування (CAMS). Найчастіше застосовуваним при захворюваннях печінки та вивченим методом додаткової терапії є використання чортополоху молочного (Sylibum marianum), проте дослідженнями ще остаточно не підтверджено, що він може запобігти, зупинити або обернути розвиток руйнування печінки у пацієнтів з гепатитом. За висновком Національного ЦентруДодаткової та Альтернативної Медицини (NCCAM) Національного Інституту Здоров'я США (NIH) немає достатніх доказів того, що чортополох молочний може бути рекомендований для лікування гепатиту С або інших захворювань, що викликають ураження печінки. HCV Advocate, некомерційна організаціялюдей з гепатитом С, говорить про нешкідливість засобу і рекомендує чортополох молочний за умови, якщо пацієнт, який приймає лікарський засіб, повідомляє про це лікаря і усвідомлює можлива взаємодіяз іншими препаратами, а також не використовує його як замінну терапію гепатиту С.

Н-ацетил-цистеїн (NAC) – ще один додатковий засіб, який часто використовується для лікування інтоксикації печінки внаслідок передозування ацетамінофеном (Тайленолом). Знов-таки, немає переконливих досліджень з використанням NAC для лікування інших типів уражень печінки.

Необхідно пам'ятати, що сам собою факт того, що засоби додаткової терапії можуть бути придбані без рецепта, ще не свідчить про те, що вони завжди безпечні при застосуванні. Деякі додаткові лікарські засоби можуть мати певні побічні ефекти. Також організаціями захисту прав споживачів, що виконували вибіркові перевірки різних трав і добавок, було встановлено, що часто в них міститься набагато більше або менше активних інгредієнтів, ніж зазначено на упаковці. Упевніться в цьому разом з вашим лікарем, перш ніж починати курс будь-якої додаткової терапії.

Ось деякі з трав, з якими пов'язують поразку печінки і яких рекомендується уникати: синьо-зелені водорості, огірковик аптечний (Borago officianalis), володушка, чапарель (Larrea tridentata), живокіст аптечний (Symphytum officinale і S. uplandicum), . polymorpha), дубровник (Eucrium chamaedrys), плаун пильчастий (lycopodium serratum), кофе, омела (Phoradendron leucarpum і viscum album), м'ята болотна (Mentha pulegium), сассафрас (Sassafras albidum), акулій валеріана. Це неповний список трав з відомим або передбачуваним токсичним впливом на печінку.