Список імунодепресантів та правила їх застосування. Загальні принципи сучасної імуносупресивної терапії Загальні аспекти імуносупресивної терапії у трансплантації

Для лікування ревматичних захворювань іноді застосовують цитостатичні препарати, зокрема азатіоприн, метотрексат, циклофосфамід. Зазначені препарати мають відносно швидку та неспецифічну цитостатичну дію, особливо виражену щодо швидко проліферуючих, у тому числі лімфоїдних, клітин.

Прийнято такі основні правила проведення імуносупресивної терапії:

• достовірність діагнозу;
• наявність показань;
• відсутність протипоказань;
• відповідна кваліфікація лікаря;
• згода хворого;
• систематичне спостереження за хворим у процесі лікування

Імуносупресанти вважаються "препаратами резерву" і серед засобів патогенетичної терапії традиційно застосовуються в останню чергу. Підстави для їх призначення загалом ті ж, що й для глюкокортикостероїдів у хворих на ревматоїдний артрит, дифузні хвороби сполучної тканини та системні васкуліти.

Конкретними показаннями для імуносупресивної терапії названих захворювань служатьїх тяжкий, загрозливий для життя або інвалідний перебіг, особливо при ураженні нирок і центральної нервової системи, а також при резистентності до тривалої стероїдної терапії, стероїдозалежності з необхідністю постійного прийому занадто високих підтримуючих доз глюкокортикостероїдів, протипоказання до їх застосування.

Імуносупресивна терапія дозволяєзменшити добову дозу глюкокортикостероїдів до 10-15 мг преднізолону або навіть відмовитись від їх застосування. Дози імуносупресантів повинні бути невеликими або помірними, а лікування – безперервним та тривалим. При досягненні ремісії захворювання хворий продовжує прийом препарату в мінімальній дозі, що підтримує, протягом тривалого часу (до 2 років).

Протипоказаннями до призначення імуносупресантів єсупутня інфекція, у тому числі приховано протікає та хронічна осередкова, вагітність, лактація, порушення кровотворення (гемоцитопенії).

До несприятливих побічних ефектів, загальних для всіх імуносупресантів, відносятьсяпригнічення функції кісткового мозку, розвиток інфекцій, тератогенність, канцерогенність. Виходячи з вираженості побічних ефектів, рекомендується наступна послідовність застосування імуносупресантів: азатіоприн, метотрексат, циклофосфамід.

Азатіопринявляє собою пуриновий аналог і відноситься до антиметаболітів. Препарат призначають внутрішньо по 2 мг на 1 кг маси тіла на добу. Лікувальний ефект проявляється через 3-4 тижні після початку терапії. Після досягнення явного поліпшення дозу препарату зменшують до підтримуючої - 25-75 мг на добу. Серед специфічних для азатіоприну побічних реакцій найчастіше зустрічаються гепатит, стоматит, диспепсія, дерматит.

Метотрексат- антагоніст фолієвої кислоти, що входить, так само як азатіоприн, до групи антиметаболітів. Препарат призначають внутрішньо або парентерально в дозі 5-15 мг на тиждень (поділяють на три прийоми). Позитивний ефект спостерігається через 3-6 тижнів від початку лікування. Щоб уникнути ураження нирок, небажано поєднувати метотрексат з нестероїдними протизапальними препаратами. Клінічне поліпшення може бути досягнуто застосуванням малих доз метотрексату, що майже не викликають серйозних ускладнень, що вважають основою для його призначення хворим не тільки на ревматоїдний, а й на псоріатичний артрит при важких, прогресуючих формах захворювання, резистентних до терапії нестероїдними протизапальними та базисними. З характерних для метотрексату побічних ефектів слід зазначити виразковий стоматит, депігментацію шкіри, облисіння, фіброз печінки, альвеоліт.

Циклофосфамідвідноситься до алкілуючих агентів і являє собою високоефективний, але найбільш небезпечний серед імуносупресантів лікарський засіб. Даний препарат показаний головним чином для лікування важких форм системного васкуліту, особливо гранулематозу Вегенера та вузликового поліартеріїту у разі неефективності глюкокортикостероїдів та інших лікарських засобів. Зазвичай циклофосфамід призначають внутрішньо по 2 мг на 1 кг маси тіла на добу, проте протягом перших днів можна вводити його внутрішньовенно по 3-4 мг на 1 кг маси тіла. Ознаки лікувального ефекту спостерігаються через 3-4 тижні. Після стабілізації клінічної картини добову дозу поступово зменшують до підтримуючої -25-50 мг на добу. До побічних ефектів, характерних для циклофосфаміду, належать оборотне облисіння, порушення менструального циклу, азооспермія, геморагічний цистит, рак сечового міхура. Для запобігання ураженням сечового міхура рекомендується за відсутності показань профілактично приймати щодобово до 3-4 л рідини. При нирковій недостатності добову дозу циклофосфаміду зменшують.

· Імуносупресивна терапія повинна бути диференційованою, тривалою та безперервною.

· Її слід починати відразу після верифікації діагнозу та проводити протягом перших 3-6 міс. хвороби.

· Скасувати препарат можна у тому випадку, якщо хворий перебуває у стані клініко-лабораторної ремісії не менше 1,5 – 2-х років.

· Скасування імунодепресантів у більшості хворих викликає загострення захворювання.

· Метотрексатнайбільш ефективний при суглобових варіантах Юра: знижує активність захворювання, індукує сероконверсію по РФ. У більшості хворих із системними варіантами ЮРА метотрексат у дозах 10-20 мг/м 2 /тид суттєво не впливає на активність системних проявів.

· Сульфасалазінзнижує активність периферичного суглобового синдрому, купує ентезопатії, ригідність хребта, знижує лабораторні показники активності, індукує розвиток клініко-лабораторної ремісії у хворих з пізнім олігоартикулярним та поліартикулярним ЮРА. Дозування – 30-40мг/кг/добу. Клінічний ефект настає на 4-8 тижні лікування.

Дітям із системними варіантами перебігу хвороби (субсепсис Віслера-Фанконі) призначають кортикостероїдами, зазвичай преднізолон у дозі від 0,8 - 1,0 мг/кг маси на добу. Доза залежить від клінічних проявів хвороби, загального стану та віку дитини. Тривалість лікування преднізолоном – 2-3 тижні з подальшим поступовим зменшенням дози до рівня підтримуючої. Обов'язковою є антибактеріальна терапія.

При лікуванні преднізолоном необхідні корекція рівня калію, контроль за показниками системи згортання крові, діурезом, показниками АТ.

У разі відсутності ефекту від вищезгаданої дози протягом перших 7-10 днів слід провести курс пульс-терапії метпреднізолоном або дексазоном (доза в перерахунку на преднізолон) за загальноприйнятою методикою: протягом 3 діб – у добовій дозі 10-12 мг/кг маси метилпреднізолону - внутрішньовенно крапельно 150 - 200 мл ізотонічного розчину хлориду натрію, з призначенням гепарину в дозі 100 ОД на кг. маси тіла. Зазвичай, у дітей із системним варіантом ЮРА визначається високий рівень активності процесу, про що говорять значні гематологічні та імунологічні показники (висока ШОЕ, лейкоцитоз, високий рівень ЦВК, можливе зниження рівня комплементу та ін.). У зв'язку з цим пульс-терапію преднізолоном можливо синхронізувати з методами екстракорпоральної сорбції, зокрема з плазмаферезом, що дозволяє вивести з організму ЦВК, продукти запалення, різні метаболіти, сприяючи цим поліпшенню загального стану дитини.

Після проведення пульс-терапії та усунення гострого періоду хвороби дитині слід продовжити базисну терапію преднізолоном (0,8 – 1,0 мг/кг маси тіла на добу), з подальшим поступовим зниженням дози до підтримуючої (7,5 мг/добу).

У разі приєднання суглобового синдрому – дітям призначають НСПЗП у комбінації з амінохіноліновим препаратом (переважно плаквеніл), якщо у дитини немає ураження очей.

Тривалість підтримуючої терапії преднізолоном індивідуальна (від 6 міс. До 2 років), вона залежить від віку дитини, активності процесу, наявності ознак розвитку хвороби Стілла, млявого «ревматоїдного васкуліту». Часто у зв'язку зі швидким розвитком гіперкортицизму та недостатнім пригнічуючим ефектом – преднізолон доцільно замінити цитостатичним імунодепресантом. метотрексатом, спочатку в дозі пригнічує активність процесу 10 - 15 мг/м2 на тиждень, з подальшим зниженням дози до 7,5 мг на тиждень, що розглядається як базова підтримуюча терапія. Його можна поєднувати з половинною дозою НСПЗП.

При лікуванні дітей із переважно суглобовими варіантами ЮРАяк базисну терапію можна використовувати внутрішньосуглобове введення гормональних препаратів (краще - дипроспан) та прийом НСПЗП.

В даний час у практичній медицині використовується близько 5 лікарських форм НСПЗП, але в лікуванні дітей з ЮРА перевагу віддають лише деяким з них: натрію диклофенаку, ациклофенаку, ібупрофену, напроксену та піроксикаму. Останнім часом з'явилися повідомлення про ефективність перклюзону, кетопрофену і німесуліду. Створено препарати, які здатні селективно інгібувати ЦОГ-2, що знижує вироблення протизапальних простагландинів, не зменшуючи при цьому кількість простагландинів, необхідних для фізіологічних цілей організму (ці препарати не впливають на рівень та активність ЦОГ-1). До таких препаратів належать мелоксикам, теноксикам та німесулід.

Після призначення НСПЗП клінічний ефект у дітей із переважно суглобовою формою ЮРА настає досить швидко, зазвичай до кінця 1-го тижня, але стійким стає лише при тривалому лікуванні (2-3 роки). Іноді доводиться індивідуально підбирати НСПЗП з огляду на тривалість хвороби, вік дитини, характер перебігу ЮРА та побічні дії препаратів цієї групи. Нерідко НСПЗП призначаються у свічках. Таблетовані форми вимагають паралельного прийому антацидів, що обволікають засобів.

Зазвичай на тлі лікування НСПЗП дитині призначається курс лікування внутрішньосуглобовим введенням гормонів (кенолог, краще дипроспан – це комбінована форма швидко- та повільно діючого бета-метазону). При загостренні суглобового процесу – 2-3 ін'єкції з інтервалом 1 міс. зазвичай дають добрий протизапальний ефект.

Як базисний препарат (з групи цитостатичних депресантів) використовується метотрексат у дозі 5-7,5-10 мг 1 раз на тиждень протягом 2-3 років.Часто призначають тривалі курси лікування (1-1,5 г) салазопрепаратами. Лікарські засоби цієї групи (салазин, сульфасалазин, салазапіридазин) мають хорошу протизапальну та помірну імуномоделюючу дію. Передбачається, що вплив на імунну систему полягає в їхній здатності підвищувати активність Т-клітин. У педіатричній практиці ці препарати використовують рідко.

Останніми роками виявлено модифікуючий вплив циклоспорину А протягом ЮРА в дітей віком. Встановлено, що циклоспорин А (сандімун або сандимун-неорал) у дозі 3,5-4,5 мг/кг маси тіла на добу має високу імуносупресивну дію. Показанням до призначення циклоспорину А служать швидкопрогресуючі ерозивні артрити, які рано призводять пацієнта до інвалідності.

Як маркери швидкого прогресування ЮРА можна розглядати симетричне поліартикулярне ураження суглобів, постійно підвищені ШОЕ і рівень С-РБ (особливо в комбінації з підвищенням ІЛ-6), позитивний РФ і високі показники IgG. Оптимальний курс лікування циклоспорин А-6-8 міс. з наступним переходом на половину його дозу. Тривалість прийому – 1,5-2 роки.

Багаторічний досвід лікування дітей ЮРА показує, що ефекту максимальної імунодепресії слід досягати на ранніх стадіях хвороби, оскільки прогресування, нехай навіть повільне, рано чи пізно призводить до незворотних процесів в організмі дитини і через 3-4 роки – це вже діти-інваліди.

У випадках швидкопрогресуючої течії ЮРА можна використовувати модифіковану схему моста, що «опускається», рекомендовану американськими ревматологами. Терапію починають із 10 мг преднізолону на добу протягом 1 міс. Відсутність ефекту через 1 місяць. свідчить про наявність у дитини «персистирующего синовіту» та про високу ймовірність швидкопрогресуючої течії ЮРА з ранньою деструкцією в суглобах. У такій ситуації до 10 мг преднізолону додають: метотрексат – 10 мг 1 раз на тиждень та сульфасалазин 1 г на добу. При непереносимості сульфасалазину, а це буває часто, його можна замінити хіноліновим препаратом (плаквеніл в дозі ½ -1 таблетка на ніч). Надалі преднізолон скасовують через 3 міс., сульфасалазин (або хіноліновий препарат) – через 1 рік, залишаючи як базисний імуносупресивний препарат – метотрексат на тривалий час (2-2,5 роки), при необхідності - у комбінації з НСПЗП, внутрішньосуглобовим введенням гормональних препаратів та з додатковими курсами (за вище наведеною методикою) лікування ВВІГ.

У лікуванні дітей з ЮРА важливе значення має імунокорекція, але поки що не знайдено дієвих препаратів. Обговорюється застосування спленину курсами по 10 днів внутрішньом'язово в дозі 1 мг на добу. протягом 1 року, Т-активіну. В останні роки відзначено ефективність використання циклоферону за загальноприйнятою методикою.

З інших методів терапії використовуються місцево аплікації з розчином димексиду (15 – 25%) на суглоби, мазі, гелі, до складу яких входять НСПЗП, озокерит, парафін, електрофорез з лідазою. Важливе значення надається масажу, ЛФК. Особливу увагу слід приділяти лікуванню остеопорозу серйозного ускладнення ЮРА.

В останні роки в педіатрії набула поширення ензимотерапія. Ензими називають «каталізаторами здоров'я». Добре зарекомендували себе вобензим, флогензим, мулсал. Вони успішно використовуються у ревматологічній практиці. Діти з ЮРА вобензимпідключається до лікувальної схеми вже на тлі базисної терапії, що пригнічує активність процесу. Дози: 6-8 таблеток на добу (залежно від віку), тривалість – 6-8 міс. Цей препарат стимулює імунну систему, знижує активність системи комплементу, активує моноцити – макрофаги, посилюючи їхню фагоцитарну функцію, підвищує фібринолітичну активність, покращує реологічні властивості крові та мікроциркуляцію, надає протизапальну дію та зменшує набряки.

До складу вобензимувходить комплекс ферментів та препаратів різного походження, що беруть участь у фізіологічних процесах метаболізму в організмі людини. Вобензим – це комбінація рослинних (папаїн, бромелаїн), тваринних препаратів (трипсин, хімотрипсин, панкреатин, амілаза, ліпаза) та неензіматичного препарату – рутина. Ензимопрепарати цієї групи добре переносяться, на їхньому фоні значно покращуються самопочуття та загальний стан пацієнта.

У загальному комплексі терапії дітей із ЮРА важливу роль відіграють оптимальний для дитини режим дня, повноцінне збалансоване харчування з достатньою кількістю білків, жирів, мінералів, вітамінів, ліпотропних речовин, спокійна психоемоційна атмосфера в сім'ї.

У дітей з ЮРА внаслідок хронічного запального процесу, як правило, розвиваються прогресуючі руйнування у структурах суглобового хряща, формується фіброз суглобової капсули, що сприяє анкілозуванню суглоба. У зв'язку з цим виключно важливим є своєчасне включення до комплексу терапії дітей з ЮРА препаратів, що мають хондропротективну дію: хондроїтинсульфат, структум, терафлекс та інші. До їх складу входить хондроїтинсерна кислота, тобто основний компонент протеогліканів, які разом із колагеновими волокнами становлять хрящовий матрикс.

Хондроїтинсульфат має вкрай низьку токсичність, не має мутагенної дії, що дозволяє використовувати його в особливо тяжких випадках ЮРА.

Доведено, що лікувальна дія хондропротекторів реалізується в організмі за кількома напрямками:

● будучи натуральним глікозаміногліканом, безпосередньо замінюють недостатній хондроїтинсульфат суглобового хряща, катаболізований запаленням;

● інгібують ферменти деградації у хрящовому матриксі –металопротеїнази, зокрема – лейкоцитарну еластазу;

● стимулюють здорові хондроцити, що функціонують, у глибоких шарах хряща при синтезі компонентів матриксу;

● на фоні прийому хондропротекторів зменшується викид медіаторів запалення та больових факторів через синовіоцити та макрофаги синовіальної оболонки та синовіальної рідини.

Внаслідок багатостороннього впливу цієї групи препаратів відновлюється механічна та еластична фізіологічна цілісність матриксу, що покращує мобільність суглобів. Одночасно зменшується біль та запалення у суглобах, що дозволяє знизити дозу НСПЗП.

Досвід показує, що традиційні базисні препарати мають обмежену можливість впливати на прогресування ЮРА. Зазвичай клініко-лабораторна ремісія триває 1,5-2,5 року, хоч і на цьому фоні, нехай різними темпами, але йде прогрес артриту. Зазвичай, через 2-2,5 року після початку базисної терапії клініко-лабораторні показники прогресування хвороби починають підвищуватись, а через 3 роки – практично досягають вихідного рівня. Цей феномен "втрати ефекту" базисної терапії активно вивчається. Є відомості, що при лікуванні НСПЗП він настає через 2-2,5 роки, при використанні хінолінових препаратів через 3 роки, а при використанні метотрексату через 2,5-3 роки. Маючи в своєму розпорядженні ці дані, дитині з ЮРА в плановому порядку, не чекаючи явного загострення захворювання, слід кожні 2-2,5 роки змінювати базовий препарат.

В даний час ревматологами рекомендується пилкоподібна стратегія застосування базисних препаратів при лікуванні дітей з ЮРА. Вона ґрунтується на максимально ранньому призначенні базисної терапії, безперервному її застосуванні при регулярній заміні одного базисного препарату іншим орієнтовно кожні 2-2,5 роки протягом усього життя хворого.

Імунодепресанти (ІД) – засоби, які гальмують організму внаслідок пригнічення функцій клітин лімфоїдної системи

До таких препаратів відноситься цілий ряд статичних засобів, вони мають яскраво виражену антипроліферативну дію на клітини, тобто перешкоджає їх розмноженню. Імунодепресанти класифікуються за кількома різновидами:

• ті, що повністю пригнічують імунну реакцію;
• надають специфічний вплив;
• усувають реакції, що супроводжуються імунними процесами;
• із протизапальною дією.

Існують спеціальні імунодепресанти, націлені на зменшення захисних сил організму, вони можуть викликати пригнічення кровотворення, активацію вторинної інфекції та інші небажані ефекти.

Фото 1. Імунодепресанти завжди призначаються при пересадці органів або встановленні протеза. Джерело: Flickr (Andrew Cunningham).

Коли призначають імунодепресанти

Імунодепресанти застосовуються, щоб пригнічувати реакції відторгнення трансплантату, при терапії аутоімунних та алергічних хвороб, а також як протипухлинні засоби.

Медикаментозні засоби допоможуть упоратися з:

• ревматоїдний артрит;
• червоним вовчаком;
• склеродермією;
• васкулітом.

Імунодепресанти призначають при аутоімунному гепатиті, клітинному ураженні тканин печінки або щитовидки, щитовидки, склерозі у розсіяній формі, цукровому діабеті.

Препарати мають вибірковий ефект і застосовуються виключно після проведення трансплантації.

Це цікаво! Практично у всіх випадках до впровадження в практику імунодепресантів пацієнтам не вдавалося пересадити органи іншої людини, і лише з використанням цих препаратів стало можливо проводити трансплантацію.

Підбирати лікарські засоби з цієї групи повинен виключно лікар, оскільки препарати мають різний склад і принцип дії. Також багато хто з них може викликати побічні наслідки.

Перелік імунодепресантів

Існує багато ВД, вони відрізняються своїм складом та характером впливу на організм.

Азатіоприн

Медикаментозний засіб приписують для усунення:

• ревматоїдного артриту;
• дерматоміозиту, вузликового періартеріїту;
• гемолітичної анемії;
• гангренозної піодермії;
• псоріаза;
• синдрому Рейтера;
• захворювання Крона.

Активна речовина імунодефіцитного засобу Azathioprine. Ліки випускається у таблетованій формі. Ефект препарату виникає, коли його активні речовини вступають у метаболічні реакції, зривають синтез нуклеїнових кислот.

Зверніть увагу! Прояв терапевтичного ефекту азатіоприну може не спостерігатися протягом декількох днів або навіть 2-3 тижнів після старту використання речовини. Але якщо протягом 90 діб стан пацієнта не змінюється на краще, необхідно переглянути доцільність використання засобу.

Існують протипоказання.Його не можна застосовувати людям, гіперчутливим до активного компоненту, а також забороняється вживання препарату при печінковій недостатності, вагітності, грудному вигодовуванні, лейкопенії. Забороняється прийом дітьми.

Дозування ліків повинен визначати лікар, залежно від індивідуальних показань пацієнта.

Циклоспорин

Циклоспорин ( Cyclosporin) відноситься до поліпептидної групи, складається з амінокислотних речовин (11 компонентів). Випускається у вигляді розчину для ін'єкцій. Засіб має сильний імунодепресивний вплив, пригнічує захисні функції організму, збільшує термін виживання різного роду трансплантатів.

Cyclosporin застосовується як профілактичний засіб для відторгнення трансплантату при пересадці органів.

Зверніть увагу! Циклоспорин виявляє високу гепатотоксичність, що згубно впливає на функціонування нирок та печінки.

Диклізуму

Препарат використовується для введення у центральну або периферичну вену. За добу зазвичай використовується 0,001 г на добу, препарат змішується з розчином хлориду натрію. Диклізум ефективно допомагає при проведенні пересадки органів, оскільки виконує відторгнення тканин чужорідного характеру.

Правила прийому імунодепресантів

Імунодепресанти застосовуються залежно від виду та форми препарату. Азатіопринвикористовується під час трансплантації органів. Терапія стартує з внутрішнього прийому препарату по 0,005 г на добу. Якщо пацієнт має хронічний активний гепатит або ревматоїдний артрит, то доза скорочується до 0,0012 г на день. При аутоімунних недугах кількість засобу становить 0,0015 г. Курс терапії підбирається індивідуально та триває за вказівками лікаря.

Циклоспориннайчастіше призначається для внутрішньовенного введення. Але іноді може прийматись і перорально. При пересадці органів починають терапію за 5 днів до оперативного втручання. При виконанні трансплантації кісткового мозку запровадження препарату здійснюється напередодні операції.

Середня доза Cyclosporin становить 0,004 г на добу. При внутрішньому прийомі кількість препарату збільшується до 0,015 г на добу. Обов'язковою умовою використання Циклоспорину без виникнення побічних реакцій є виконання процедури введення препарату лише кваліфікованими лікарями.

Побічні реакції та протипоказання

Імунодепресанти – лікарські препарати, застосування яких практикується лише за наявності певних показань протягом зазначеного періоду часу та під наглядом кваліфікованого лікаря.

Серйозними протипоказаннями є вагітність, період грудного вигодовування, ниркова недостатність, алергії на складові препарату.

Реакції на ліки можуть виявлятись у вигляді пригнічення кістковомозкового кровотворення. Також імунодепресанти можуть викликати:

• гемолітичну анемію;
• нудоту;
• відсутність апетиту;
• блювання;
• розлад стільця;
• неприємне відчуття у сфері живота;
• холестаз;
• збої у роботі печінки.

Після використанняімунодепресантів для проведення трансплантації органів може виникати панкреатит, виразка шлунка, кишкові кровотечі, перфорація та некроз кишечника., а при тривалому вживанні – гепатит токсичної форми.

Можуть бути інші наслідки такі, як висипання на шкірі, міалгія, а також лікарська лихоманка.

При правильному прийомі імунодепресантів, дотриманні всіх рекомендацій вдасться уникнути побічних реакцій.

О. С. Ніконенко, член-кореспондент Національної академії наук України,
д. м. н., професор, ДУ «Національний інститут хірургії та трансплантології
ім. А. А. Шалімова НАМН України», м. Київ

Трансплантація органів у всьому світі стала провідним методом лікування багатьох хронічних захворювань. Щороку у світі виконуються десятки тисяч трансплантацій різних органів. Максимальна тривалість життя після трансплантації становить понад 25 років. Після трансплантації органів хворого повністю реабілітовано, що підтверджується не лише відновленням його професійної діяльності, а й участю осіб із пересадженими органами в Олімпійських іграх. Щорічно у цих спортивних заходах беруть участь десятки тисяч пацієнтів, які отримали донорські органи.

Сучасну трансплантологію можна розглядати одночасно як індикатор рівня стану охорони здоров'я у конкретній країні та як показник цивілізованості суспільства. З урахуванням того, що трансплантологія не тільки одна з найбільш високотехнологічних, а й одна з найдорожчих областей, яка до того ж несе в собі складні етичні, соціальні та інші об'єктивні проблеми, для її успішного розвитку необхідне дотримання низки умов. Насамперед необхідні ефективно діюче законодавчо-правове поле, адекватне державне фінансування та повне розуміння суспільства. Така ситуація спостерігається сьогодні у багатьох розвинених країнах, де трансплантація стала стандартним клінічним методом лікування багатьох захворювань. Багато фактів про трансплантацію свідчать про високу ефективність та повноцінну реабілітацію реципієнтів (рис. 1).

У розвинених країнах трансплантація органів є стандартом лікування багатьох захворювань нирок, серця, печінки, легень, кишківника.

За останні десять років відбулися значні зміни у використанні імуносупресивних засобів. Зокрема, поряд із застосуванням циклоспорину почав ширше використовуватися такролімус, азатіоприн став поступово витіснятися з практики мофетилу мікофенолатом (ММФ). Все частіше протоколи імуносупресії включають індукційну терапію даклізумабом або базиліксімабом, антитимоцитарним глобуліном. Основний напрямок у розвитку сучасних протоколів імуносупресії – збільшення довгострокового виживання трансплантатів.

Імуносупресивна терапія є обов'язковим розділом клінічної трансплантології, з якою пов'язують прогрес цього розділу медицини. Трансплантація органу в межах одного біологічного виду стимулює імунну відповідь, яка ініціюється розпізнаванням антигену Т-лімфоцитами, кінцевим результатом цього процесу є відторгнення органу. Тривале функціонування трансплантату можливе лише за умов довічної імуносупресивної терапії.

Найбільш затребувана та економічно виправдана трансплантація нирки. До впровадження у клінічну практику методів замісної терапії (діалізу та трансплантації) ниркова недостатність призводила до смерті хворих у 100% випадків. Починаючи з першої успішної трансплантації нирки в 1954 р., накопичено значний досвід щодо вдосконалення хірургічної техніки, консервації органів, удосконалення та оптимізації протоколів імуносупресії, а також післяопераційного ведення пацієнтів. Трансплантація нирки є методом вибору у лікуванні термінальної стадії хронічної ниркової недостатності (ХНН). Ризик смерті для пацієнтів з нирковим трансплантатом у 2 рази менший, ніж ризик смерті для хворих на діаліз.

Однак навіть після успішної трансплантації органу не виключається ризик відторгнення трансплантата у різні терміни після операції. З цією метою розроблено протоколи імуносупресивної терапії. При проведенні імуносупресії основна увага має бути звернена на своєчасну діагностику реакції відторгнення, профілактику та корекцію побічних ефектів. Слід пам'ятати, що передозування імуносупресивних препаратів може призвести до інфекційних ускладнень, підвищує ризик розвитку злоякісних пухлин, а циклоспорин має виражену нефротоксичність.

На сьогоднішній день відсутній ідеальний і тим паче стандартний режим імуносупресії після трансплантації нирки. Це підтверджується використанням безлічі комбінацій вже відомих та нових імунодепресантів у різних трансплантаційних центрах. Однак потрібно прагнути дотримання протоколу, заснованого на результатах великих клінічних досліджень та існуючих рекомендацій. У той же час завжди існує можливість відхилитися від протоколу та вибрати нестандартний підхід у лікуванні для мінімізації небажаних побічних реакцій у конкретного пацієнта. Використання індивідуального підходу в окремих категорій реципієнтів має ґрунтуватися на загальноприйнятих міжнародних рекомендаціях та власному досвіді трансплантаційного центру.

Всі реципієнти відрізняються за ризиком відторгнення або втрати трансплантату, з урахуванням цього дозування імуносупресивних препаратів повинні бути індивідуальними. Діти та підлітки, реципієнти після одномоментної трансплантації нирки та підшлункової залози або мають високий рівень передіснуючих антитіл (як і перенесли невдалі трансплантації в минулому) потребують більш інтенсивної імуносупресії, а реципієнти трансплантатів від добре сумісних трупних донорів або від сумісних трупних донорів агресивної імуносупресії.

Основною метою імуносупресії є профілактика гострого відторгнення. Останнє закономірно виникає протягом першого року, а епізод відторгнення вважається таким, що відбувся при його морфологічному підтвердженні. Ступінь тяжкості гострого відторгнення оцінюють за модифікованими Banff-критеріями. Субклінічне відторгнення, що виявляється при протокольних біопсіях, досягає 9% до 6 місяців. після трансплантації.

Одним з об'єктивних показників адекватності імуносупресії є концентрація інгібіторів кальциневрину (ІКН) у крові. Низька концентрація супроводжується збільшенням частоти гострого відторгнення, висока – неминуче веде до розвитку нефротоксичності, є частою причиною дисфункції ниркового трансплантату у пізні терміни, має чіткі морфологічні ознаки (рис. 5).

У зв'язку з тим, що імунологічна відповідь виражена максимально протягом найближчого посттрансплантаційного періоду і потім зазвичай слабшає, весь період після пересадки будь-якого органу може бути розділений на етапи імуносупресії, кожному етапу відповідає особливий набір імуносупресорів (табл. 1). Приклади схем імуносупресії представлені у таблиці 2.

Індукційна терапія (до та під час трансплантації) призначена для зменшення або модуляції відповіді T-клітин під час презентації антигену. Для індукційної терапії застосовують:

• Біологічні агенти – антитіла до рецепторів інтерлейкіну-2 (ІЛ-2) – даклізумаб або базиліксимаб, які зв'язують CD25 антиген на поверхні активованих Т-лімфоцитів і тим самим інгібують активацію лімфоцитів, що є вирішальною фазою клітинної імунної реакції відторгнення трансплантату.
• Індукція виснажуючими антитілами (антитимоцитарний глобулін) абсолютно показана пацієнтам з високим імунологічним ризиком або хворим, у яких ймовірна відстрочена функція трансплантату (донори з розширеними критеріями, субоптимальні донори), але слід враховувати, що порівняно з даклізумабом або базитом та злоякісних новоутворень вище.

До факторів високого імунологічного ризику належать:

• несумісність з HLA-DR;
• молодий вік реципієнта;
• наявність донорспецифічних антитіл;
• відстрочена функція трансплантата;
• час холодової ішемії >24 год.

Початкова базисна терапія охоплює перші 3 місяці. після трансплантації, для яких характерні нестійка функція трансплантату та висока ймовірність криз відторгнення. Завданням імуносупресії на цьому етапі є попередження та лікування гострого відторгнення. У той же час тактика імуносупресивної терапії має передбачати зниження ризику побічних ускладнень, насамперед інфекційних.

Вибір протоколу початкової імуносупресивної терапії ґрунтується на оцінці імунологічного статусу реципієнта та особливостей ниркового трансплантату. Терапевтичні стратегії початкової імуносупресії включають комбінацію імуносупресивних лікарських препаратів кількох груп: ВКН, антипроліферативного агента, кортикостероїдів.

Починати прийом ВКН (такролімусу або циклоспорину A) необхідно до або під час трансплантації. У початковий період бажано швидко досягти необхідної концентрації імуносупресивних препаратів у крові реципієнта. Чим раніше вдасться досягти терапевтичного рівня ВКН у крові, тим ефективнішим буде запобігання гострому відторгненню. Переважно використовувати такролімус як першочерговий ВКН. У порівнянні з циклоспорином такролімус більшою мірою знижує ризик гострого відторгнення та збільшує тривалість функціонування трансплантату.

Кортикостероїди зазвичай вважаються основними препаратами підтримуючої імуносупресивної терапії. Однак, побічні ефекти кортикостероїдів змусили розпочати пошуки варіантів підтримуючої імуносупресивної терапії, які виключають або мінімізують їх використання.

Мінімізація дози кортикостероїдів або їх повна відміна рекомендується тільки за таких умов: проведення повноцінної індукції антитимоцитарним глобуліном, низький імунологічний ризик, хороша функція трансплантату, використання як базисного імунодепресанта такролімусу і відсутність ранніх епізодів відторгнення. після трансплантації.

Одним з важливих кроків імуносупресивної терапії є впровадження в практику клінічної трансплантології ММФ - морфоліно-етилового ефіру мікофенолової кислоти (МФК), що є ферментативним продуктом гриба Penicillium. МФК було відкрито 1960-х гг. і вивчалася спочатку як антибактеріальний, антинеопластичний та антипсоріатичний препарат, пізніше її стали застосовувати в трансплантології як імуносупресант.

ММФ селективно оборотно інгібує інозинмонофосфатдегідрогеназу (ІМФДГ) - головний фермент у синтезі нуклеотидів, що містять пуринову основу гуанін, тим самим блокуючи проліферацію Т-і В-лімфоцитів, продукцію антитіл та генерацію цитотоксичних Т-клітин. Таким чином, ММФ впливає на клітинний та гуморальний імунітет. Клітини інших типів, наприклад, нейтрофіли, можуть синтезувати пурини альтернативним шляхом, тому їх проліферацію ММФ порушує меншою мірою, що визначає високу селективність дії та меншу цитотоксичність ММФ.

Після перорального прийому MМФ повністю адсорбується із шлунково-кишкового тракту і далі метаболізується при першому проходженні через печінку з утворенням свого активного метаболіту МФК. Результати багатьох досліджень показали високу ефективність ММФ у комбінації з циклоспорином або такролімусом та кортикостероїдами для профілактики гострого відторгнення.

Підтримуюча імуносупресія

Підтримуюча імуносупресія повинна забезпечувати максимальну тривалість життя реципієнта з функціонуючим трансплантатом, що визначається адекватністю придушення імунної відповіді з одного боку та мінімізацією ризику побічних ефектів імунодепресантів – з іншого.

Підтримуюча імуносупресія може бути поділена на два періоди. Перший (до 1 року) – період ранньої підтримуючої терапії, коли поступово планово знижуються дози імунодепресантів. Другий, що триває протягом усього терміну функціонування пересадженої нирки, - період підтримуючої імуносупресії, коли рівень імуносупресії відносно стабільний і достатній для запобігання відторгненню при мінімізації ризику ускладнень.

Практично у всіх сучасних протоколах імуносупресивної терапії використовуються мікофенолати. У порівнянні з азатіоприном мікофенолати зменшують ризик гострих відторгнень та збільшують виживання трансплантату у віддалені терміни. Є дві форми оригінальних препаратів МФК: мофетилу мікофенолат і мікофенолат натрію з кишковорозчинним покриттям, обидва препарати забезпечують адекватний рівень імуносупресії і мають схожу частоту побічних ефектів.

Так було в дослідженні G. Ciancio і співавт. не виявлено відмінностей у частоті розвитку першого епізоду гострого відторгнення трансплантату, а також у рівні виживання пацієнтів та виживання трансплантату у перші 4 роки після трансплантації, залежно від форми МФК. Крім того, не виявлено відмінностей у частоті гастроінтестинальних побічних ефектів протягом 4 років після трансплантації.

Гастроінтестинальні побічні ефекти при використанні ММФ та мікофенолату натрію з кишковорозчинним покриттям пов'язані як із системною, так і з локальною дією МФК та ​​її метаболітів. Гістологічні зміни при МФК-коліті подібні до обох препаратів. У клінічних рекомендаціях багатьох країн, а також в об'єднаних міжнародних та Європейських рекомендаціях щодо трансплантації нирок вказівки на перевагу застосування будь-якого з препаратів МФК відсутні. Фактори ризику діареї у реципієнтів ниркового трансплантату включають жіночу стать, діабет, тривалий період замісної ниркової терапії методом гемодіалізу, генетичну схильність, приховану целіакію.

Індивідуальний вибір імуносупресивних препаратів, виходячи з профілю ризиків конкретного пацієнта (ризик гострого відторгнення, побічних ефектів), вважається стандартною практикою. Скасування або заміна окремих препаратів є стандартним рішенням, якщо переваги (зменшення симптомів) можуть переважити шкоду (гостре відторгнення). Випадки посттрансплантаційного діабету можуть бути викликані або посилюватися прийомом кортикостероїдів, такролімусу та меншою мірою - циклоспорину. У пацієнтів з порушеннями толерантності до глюкози або у разі посттрансплантаційного діабету доцільним є зменшення дози або скасування прийому стероїдів. Якщо цього недостатньо, слід розглянути варіант переходу від такролімусу до мікроемульсії циклоспорину А.

Дисліпідемія може бути спричинена кортикостероїдами, циклоспорином. У зв'язку з цим контроль дисліпідемії є обов'язковим, так само як і прийом статинів. Артеріальна гіпертензія може бути викликана кортикостероїдами, циклоспорином і меншою мірою – такролімусом. Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією, незважаючи на достатню антигіпертензивну терапію, доцільним є скорочення або відміна стероїдів, або ІКН. Мієлосупресія може виникати при прийомі ММФ, азатіоприну, при цьому зниження дози ММФ або азатіоприну є першочерговим із запропонованих заходів у разі виникнення анемії або лейкопенії. Жоден із застосовуваних режимів імуносупресії не виключає розвитку відторгнення, ймовірність якого найвища в перші 3 міс. після трансплантації.

Основною причиною втрати алотрансплантату у віддалені терміни після трансплантації є прогресуюча хронічна дисфункція трансплантату (ХДТ). Хронічна нефропатія трансплантату/інтерстиціальний фіброз і тубулярна атрофія (CCAN/IF) клінічно проявляються наростаючою протеїнурією, зниженням функції трансплантату з виходом у термінальну стадію ХНН. Для своєчасної діагностики та верифікації причин дисфункції ниркового трансплантату необхідний морфологічний моніторинг, оскільки тільки спеціальні морфологічні методики дають повноцінну інформацію про стан алотрансплантату (рис. 2–5). Оцінка ступеня пошкодження трансплантату заснована на Banff-класифікації-2005.

Біопсія трансплантату нирок виконується за конкретними клінічними показаннями або як частина програми спостереження (протокольна біопсія, передбачена через певні проміжки часу після трансплантації, незалежно від функції нирок). Низка досліджень показала, що протокольна біопсія може виявляти клінічно неочевидне (субклінічне) гостре відторгнення, токсичність ІКН, хронічне пошкодження трансплантату (рис. 2-5).

Лікування гострого відторгнення трансплантата

Гостро відторгнення – результат імунної відповіді реципієнта на антигени донора. Цей стан слід запідозрити при різкому підвищенні рівня креатиніну (на 20–25 % від вихідного рівня) у поєднанні зі зниженням сечовиділення, ущільненням та болісністю трансплантату, а також лихоманкою.

Представлені клінічні симптоми мають низьку чутливість і специфічність і були характерні для раніше використовуваних схем імуносупресії. Тому на першому етапі повинні бути виключені інші причини дисфункції ниркового трансплантату (судинні, урологічні), а для підтвердження гострого відторгнення обов'язкове виконання біопсії. Слід зазначити, що в ідеалі біопсія завжди повинна передувати лікуванню, оскільки це дозволяє уникнути гіпердіагностики гострого відторгнення.

Лікування першого епізоду відторгнення

Перший епізод гострого відторгнення в більшості випадків має характер гострого клітинного відторгнення, чутливого до глюкокортикоїдів. Більшість протоколів пропонують як терапію першої лінії лікування гострого відторгнення пульс-терапію глюкокортикоїдами.

Пульс-терапія глюкокортикоїдами внутрішньовенно дозволяє в більшості випадків усунути криз відторгнення. Для цього використовується метилпреднізолон у дозі 500–1000 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30–60 хв. (3 дні). Підтримуюча доза глюкокортикоїдів може бути збережена на колишньому рівні після завершення пульс-терапії. Ефективність пульс-терапії оцінюється на 2–3 добу лікування за динамікою відновлення рівня креатиніну. Вважається, що на 5-ту добу після початку лікування показник креатиніну повинен повернутися до вихідного рівня або навіть стати нижчим від зареєстрованого на момент початку епізоду гострого відторгнення. Одночасно з терапією необхідно переконатися, що концентрація ІКН знаходиться в межах терапевтичного діапазону. Доза мікофенолатів не повинна бути нижчою за рекомендовану. У разі розвитку епізоду гострого відторгнення на тлі адекватної концентрації циклоспорину можна розглянути конверсію на такролімус.

Лікування повторного та стероїдрезистентного відторгнення

Повторна пульс-терапія глюкокортикоїдами може бути ефективною в лікуванні гострих відторгнень, проте призначати більше двох курсів пульс-терапії перед застосуванням антитіл не слід. Повторний епізод гострого відторгнення є, як правило, важким стероїд-резистентним гострим клітинним відторгненням, що вимагає призначення препаратів поліклональних антитіл.

Рекомендується розпочинати лікування антитілами відразу, якщо не отримано негайної відповіді на пульс-терапію, інші протоколи пропонують очікувати протягом кількох днів. Якщо функція трансплантату швидко погіршується, незважаючи на пульс-терапію, слід негайно розпочинати лікування антитимоцитарним імуноглобуліном.

Дози, в яких антитимоцитарний глобулін застосовується в лікуванні відторгнення, можуть бути вищими порівняно з індукційними, а тривалість лікування повинна становити не менше 5-7 днів. Протягом курсу необхідний контроль гематологічних показників та профілактичне застосування ганцикловіру протягом 2–3 тижнів.

Лікування гуморального (антитіло-опосередкованого) відторгнення

Термін «рефрактерне відторгнення» застосовується для визначення відторгнення, що триває незважаючи на лікування глюкокортикоїдами та антитілами. Найчастіше воно має гуморальну природу.

Повторні курси лікування антитілами, що виснажують, дозволяють зберегти функцію трансплантата у 40-50% реципієнтів. Коли приймається рішення про початок другого курсу терапії антитілами, слід виважено оцінити тяжкість та потенційну оборотність відторгнення за даними біопсії, оскільки ризики розвитку інфекційних ускладнень суттєво підвищуються внаслідок масивної протикризової терапії, особливо, якщо два курси призначаються з невеликим інтервалом.

Для лікування антитіло-опосередкованого гострого відторгнення також застосовують такі альтернативи (із застосуванням або без кортикостероїдів):

• плазмаферез;
• внутрішньовенне введення імуноглобулінів;
• антитіла проти СD20 - В-лімфоцитів (ритуксимаб);
• лімфоциторуйнівні антитіла.

Для пацієнтів, які мають епізоди відторгнення, необхідно додавати мікофенолат, якщо хворий не одержує його.

Лікування хронічного ушкодження трансплантату

Реципієнти ниркового трансплантату з функцією, що поступово знижується, пов'язаною з інтерстиціальним фіброзом і атрофією канальців, класифікуються як аллотрансплантата, що мають хронічне відторгнення або хронічну нефропатію. Однак ХДТ може виникати внаслідок антигеннезалежних причин, таких як цукровий діабет, гіперліпідемія, артеріальна гіпертензія, інфекції, токсичність ІКН та ін.

Усім хворим зі зниженням функції нирки неясної етіології виявлення потенційно оборотних причин доцільно проводити біопсію ниркового алотрансплантата. У разі розвитку ХДТ та гістологічних ознак токсичності ІЧН необхідно скорочувати, скасовувати або замінювати зазначені препарати. Безпечним варіантом терапії є заміна ІКН на препарати МФК, особливо при лікуванні пацієнтів протягом перших трьох років з моменту трансплантації. За наявності протеїнурії призначення інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту або блокатора рецепторів ангіотензину II може сприяти уповільненню темпів прогресування ниркової недостатності. До інших необхідних заходів, що підтримують, відносяться корекція артеріального тиску, ліпідемії, глікемії, анемії, ацидозу та лікування захворювань кісткової системи.

Таким чином, хороші тривалі результати після трансплантації нирки можна отримати лише при раціональному використанні сучасних можливостей імуносупресивної терапії, комплексної медикаментозної терапії, своєчасній діагностиці причин дисфункції алотрансплантату та патогенетично обґрунтованому лікуванні. Трансплантація нирки є методом вибору для лікування термінальної стадії хронічної ниркової недостатності, оскільки асоціюється з меншими економічними витратами, кращими результатами лікування та вищою якістю життя пацієнтів у порівнянні з проведенням діалізу.

Список літератури знаходиться у редакції
"Здоров'я України", тематичний номер "Урологія", червень 2015 р.

Імуносупресивні лікарські засоби (імунодепресанти) - це препарати різних фармакологічних та хімічних груп, які пригнічують імунологічні реакції організму. Призначають для лікування тяжких аутоімунних захворювань та пригнічення реакції відторгнення трансплантату, а також для ослаблення запальних процесів неясної етіології. Деякі імунодепресанти входять до арсеналу протипухлинних лікарських засобів.

Класифікація імуносупресивних лікарських засобів:

1. Антиметаболіти: меркаптопурин, азатіоприн, метотрексат, бреквінар, мікофенолат мофетилу, алопуринол та ін;

2. Алкілуючі сполуки: циклофосфан, хлорбутин та ін.

3. Антибіотики циклоспорин А, такролімус (FK 506), хлорамфенікол, протипухлинні (актиноміцин: дактиноміцин) та ін;

4. Алкалоїди: вінкрістин, вінбластин;

5. ГКС: гідрокортизон, преднізолон, дексаметазон та ін;

6. Антитіла: антилімфоцитарний глобулін (АЛГ), антитимоцитарний глобулін (АТГ), моноклональні антитіла (ОКТ-3, Симулект, Зенапакс) та ін;

7. Похідні різних груп НПЗП (ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, диклофенак натрію, напроксен, кислота мефенамінова та ін), Ферментні препарати (аспарагіназа), похідні 4-амінохіноліну (делагіл), гепарин, кислота амінолапрона.

Серед сучасних методів придушення імунітету (призначення специфічних антигенів та антитіл, антилімфоцитарної та антимоноцитарної сироваток, рентгенівське опромінення, видалення лімфоїдної тканини) перевага віддається призначенню імуносупресантів як у вигляді мототерапії, так і у поєднанні з іншими Л.

Фармакодинаміка. Дія імуносупресантів на клітини імунокомпетентної системи є неспецифічною. Вплив їх спрямований на фундаментальні механізми клітинного поділу та ключові етапи біосинтезу білка у різних клітинах, у тому числі імунокомпетентних. Незважаючи на універсальні цитостатичні властивості, імунодепресанти розрізняються за спрямованістю на певні етапи імуногенезу, що важливо враховувати при виборі препарату, адекватного кожної конкретної ситуації (рис. 15.1). Фармакологія окремих груп наведена в розд. "Протипухлинні засоби".

Усі відомі нині імунодепресанти виявляють різну активність. М'яку імуносупресивну дію мають НПЗЗ, гепарин, препарати золота, пеніциламін, хлорохін та деякі інші, у зв'язку з чим їх нерідко називають "малими" імуносупресантами. Помірний імуносупресивний ефект виявляють середні дози кортикостероїдів. Потужними є цитостатики (препарати, які застосовують як протипухлинні), зокрема антиметаболіти та алкілуючі сполуки, антитіла, антибіотики та ін., які вважають справжніми імуносупресорами, або «великими» імуносупресантами.

Рис. 15.1. Точки застосування імуносупресантів

Показання. Для вибору імунодепресанти загальним орієнтиром може бути класифікація, в якій виділяються 3 основні групи:

I група поєднує сполуки, які виявляють найбільш виражений імуносупресивний ефект при введенні перед антигенною стимуляцією або одночасно з нею. Можливими точками їхнього впливу є механізми розпізнавання, переробки АГ та передачі інформації. До цієї групи належать деякі алкілуючі сполуки, кортикостероїди та ін.

II група препаратів здійснює імуносупресивний ефект при введенні через 1-2 доби після антигенної стимуляції, тому що в цей час відбувається гальмування проліферативної фази імунної відповіді. При їх введенні в організм в АГ або більш ніж через тиждень після нього, імуносупресивний ефект не розвивається. До цієї групи входять антиметаболіти, алкалоїди, актиноміцин та більшість алкілуючих сполук.

ІІІ група містить сполуки, які є ефективними як до, так і після антигенної дії. Вони, як правило, кілька точок застосування в ланцюгу імунної відповіді. До цієї групи належать, наприклад, АЛГ, АТГ, циклофосфамід, аспарагіназ.

Дотримуючись цієї класифікації, препарати І групи слід призначати при трансплантації органів, коли необхідне досягнення імунотолерантності з метою запобігання розвитку реакції "трансплантат проти господаря". При аутоімунних захворюваннях, коли необхідно загальмувати проліферативні процеси, у разі тривалої сенсибілізації антигеном на кшталт "ланцюгової реакції", доцільно застосовувати препарати II або ІН груп.

Спектр препаратів, які необхідно використовувати, та схеми дозування залежать від специфіки розладів. У таблиці 15.3 наведено деякі аспекти клінічного застосування імуносупресивних засобів.

Таблиця 15.3

Показання до призначення імуносупресантів

Практичний досвід показує, що імунодепресанти легко пригнічують первинну імунну відповідь, важче – вторинну. У зв'язку з цим імунодепресанти рекомендують призначати на початку захворювання. Оскільки більшість істинних імуносупресорів мають обмежений вплив на ефекторні механізми імунної відповіді, одночасно з ними застосовують глюкокортикостероїди або НПЗЗ, які зменшують інтенсивність ефекторних реакцій.

Необхідно відзначити, що хоча деякі препарати, що застосовуються при хіміотерапії раку, використовуються і для імуносупресії, лікування цих категорій хворих ґрунтується на різних принципах. Різниця в характері та кінетиці проліферації пухлинних та імунних клітин дозволяє забезпечити більшу вибірковість токсичної дії препарату щодо небажаного імунного клону при аутоімунних захворюваннях, ніж при лікуванні пухлини. Для імуносупресії цітостатики використовують щодня в низьких дозах. Ті ж засоби при хіміотерапії раку призначають уривчасто у великих дозах, що викликає відновлення імунітету між "" ударними "курсами.

Призначаючи імунодепресанти, слід пам'ятати, що ряд препаратів (наприклад, азатіоприн, меркаптопурин, дактиноміцин, циклофосфамід і т.д.) дозою, меншою від лікувальної, можуть стимулювати окремі ланки імунної системи і, таким чином, замість імуносупресорної дії виробляти імунність маятника"). Тому імунодепресанти необхідно призначати такою дозою, яка забезпечує виражене гальмування імунітету (проліферацію). Лікування, як правило, триває від декількох тижнів до року і більше. Через скасування препарату можливі рецидиви або погіршення перебігу захворювання. При досягненні терапевтичного ефекту слід переходити на підтримуючу дозу, яка у 2-3 рази нижча.

Поки що неможливо впливати на ізольовані клітинні групи та проводити селективну імунотерапію, тому найчастіше найбільший терапевтичний ефект викликає комбіноване застосування імуносупресивних засобів. Комбіноване лікування дозволяє знизити дози вибраних засобів у 2-4 рази проти звичних і не тільки досягти кращого ефекту, а й кращої переносимості препаратів.

Побічна дія. Імуносупресанти дуже токсичні. Отже, якщо застосування імуносу-пресорів при трансплантації органів є життєво необхідним, то питання доцільності призначення їх для лікування аутоімунних захворювань кожен раз має вирішуватися індивідуально. Призначення імуносупресорів слід робити тільки тоді, коли можливості іншої терапії вичерпані, а шанси на успіх перевищує ризик імуносупресії.

Ускладнення, викликані імуносупресантами, є надзвичайно небезпечними і повинні враховуватися при кожному вирішенні питання про доцільність проведення імуносупресивної терапії. Побічні ефекти можуть виникати на ранніх та пізніх термінах після призначення імуносупресивної терапії.

На ранніх термінах Найчастіше спостерігаються такі ускладнення.

1. Порушення функцій кісткового мозку. Це ускладнення внаслідок малої селективності імуносупресантів, які вражають усі клітини з високою мітотичною активністю. Кістковий мозок уражається практично у всіх хворих при тривалій терапії із призначенням високих доз. Порушення гемопоезу особливо часто виникають при лікуванні метотрексатом та алкілуючі сполуки. При застосуванні середніх доз азатіоприну та актиноміцину вони спостерігаються рідко.

2. Порушення функцій шлунково-кишкового тракту. При застосуванні імуносупресивних препаратів часто спостерігається нудота, блювання, пронос. Іноді ці розлади самостійно зникають навіть за тривалого лікування. У деяких випадках виникають шлунково-кишкові кровотечі, особливо це характерно для метотрексату. Для зняття або зменшення цих побічних ефектів рекомендується вводити препарати парентерально.

3. Схильність до інфекцій. Найбільша небезпека для виникнення інфекцій спостерігається при комбінуванні імуносупресантів із кортикостероїдами. Слід зазначити, що іноді навіть на цьому фоні можуть виникати грибкові та бактеріальні захворювання, що важко протікають. При проведенні профілактичних щеплень імуносупресивну терапію скасовують.

4. Алергічні реакції. Найчастіше вони виникають при введенні імуносупресантів із групи антитіл і виявляються у вигляді шкірних уражень, медикаментозної лихоманки, еозинофілії.

Порушення, які проявляються на пізніх термінах, ще не вивчені. їх слід відрізняти як від проявів самого захворювання, так і від розладів, що виникають від прийому імуносупресантів:

1. Канцерогенна дія. Цитостатичні препарати можуть мати онкогенну дію, оскільки вони призводять до змін ДНК і водночас генетичного коду. Одночасно може блокуватися імунологічний контроль за індукцією та зростанням пухлинних клітин. Злоякісні пухлини (лімфосаркоми) у хворих, які підлягають імуносупресії з метою придушення реакції відторгнення трансплантату, з'являються у 100 разів частіше, ніж у решти населення.

2. Вплив на репродуктивну функцію та тератогенний ефект. Імуносупресивна терапія може спричинити безпліддя у жінок та чоловіків. Це ускладнення спостерігається від 10 до 70% випадків. Дані про тератогенну дію препаратів не є однозначними. Принаймні рекомендується уникати вагітності протягом 6 місяців після закінчення курсу лікування.

3. Імуносупресанти викликають затримку зростання у дітей.

4. Інші ускладнення (фіброз легень, синдром гіперпігментації, геморагічні цистити, алопеція). При застосуванні антиметаболітів спостерігаються порушення функції печінки. Алкалоїди барвінку мають нейротоксичну дію.

Раціональна імуносупресивна терапія можлива лише за умови імунологічного контролю та постійного спостереження лікаря.

Протипоказання. Оскільки імунні захворювання дуже часто мають несприятливе прогнозування, то протипоказання щодо імуносупресивної терапії є відносними. Особливо обережними слід бути за таких ситуацій: наявність інфекції, недостатня функція кісткового мозку, зниження функції нирок (небезпека кумуляції), вагітність, порушення функції печінки, нирок, органічні порушення в імунній системі, онкозахворювання. Слід підходити виважено до призначення імуносупресантів дітям та підліткам.

• Раніше використовували терміни "імунодепресія", "імунодепресанти" Однак на сьогодні загальноприйнятим є коректне визначення "пригнічення імунітету" як "імуносупресія" ("імунодепресанти").
• Лікарські засоби, зазначені в цій рубриці, не мають самостійного клінічного значення, їх призначають у комплексній імуносупресивній терапії у поєднанні з іншими імуносупресантами, які належать до 1-5 груп.