Механізм дії аміноглікозидних антибіотиків. Аміноглікозиди: побічні ефекти. Побічні ефекти аміноглікозидів

Вони зв'язуються з рибосомою ЗОБ, у такий спосіб пригнічуючи бактеріальний синтез білка.

Фармакологія

Аміноглікозиди погано абсорбуються при пероральному прийомі, але добре всмоктуються через очеревину, плевральну порожнинуі суглоби (і ніколи не повинні інстилюватися в ці порожнини тіла) та пошкоджену шкіру. Аміноглікозиди зазвичай призначають внутрішньовенно. Аміноглікозиди добре розподіляються у позаклітинній рідині за винятком склоподібного тіла, ЦСЖ, респіраторних виділень та жовчі (особливо у пацієнтів із закупоркою жовчних проходів). Ін'єкція у склоподібне волокно потрібна для лікування ендофтальміту. Введення у спинномозкову рідинучасто необхідно для досягнення достатніх для лікування менінгіту рівнів антибіотика у лікворі.

Аміноглікозиди виділяються клубочковою фільтрацією в нирках і мають період напіввиведення із сироватки в 2-3 год; напіввиведення збільшується в геометричній прогресії, оскільки швидкість клубочкової фільтрації падає (наприклад, при ниркової недостатності, У літніх).

Показання

Аміноглікозиди призначаються при тяжких грамнегативних бацилярних інфекціях (особливо тих, що обумовлені Pseudomonas aeruginosa). Аміноглікозиди активні при більшості грамнегативних аеробних та факультативно анаеробних інфекціях, але їм не вистачає активності проти анаеробів та більшості грампозитивних бактерій, за винятком стафілококів; однак деякі грамнегативні бацили та метицилін-резистентні стафілококи є резистентними.

Аміноглікозиди, які є активними при інфекції P. aeruginosa включають тобраміцин (особливо), гентаміцин та амікацин. Стрептоміцин, неоміцин та канаміцин не активні проти P. aeruginosa. У гентаміцину та тобраміцину схожі антибактеріальні спектрипроти грамнегативних бацил, але тобраміцин є активнішим проти Р. aeruginosa, а гентаміцин більш активний проти Serratia marcescens. Амікацин часто активний проти гентаміцин-і тобраміцин-резистентних хвороботворних мікроорганізмів.
Аміноглікозиди рідко використовуються ізольовано, як правило, при чумі та туляремії. Вони зазвичай призначаються поряд з (3-лактамами широкого спектру при важкій інфекції, викликаної різновидами грамнегативних бацил. Однак через збільшення резистентності до аміноглікозидів фторхінолони можуть замінити аміноглікозиди на початкових емпіричних етапах лікування або, якщо виявляється, що прийом аміноглікозидів можна припинити через 2-3 дні, якщо не виявляється чутливості до аміноглікозидів у P. aeruginosa.

Гентаміцин або, рідше, стрептоміцин можуть використовуватися з іншими антибіотиками, щоб лікувати ендокардит, зумовлений стрептококами або ентерококами. Ентерококова резистентність до аміноглікозидів стала поширеною проблемою. Оскільки для лікування ентерококового ендокардиту потрібне пролонговане використання потенційно нефротоксичного та ототоксичного аміноглікозиду плюс активного проти клітинної стінкипрепарату (наприклад, пеніцилін, ванкоміцин), щоб досягти бактерицидного синергізму, вибір аміноглікозиду має бути заснований на оцінці чутливості in vitro. Чутливість лише до високих рівнів аміноглікозидів in vitro передбачає спільні дії, коли лікування низькими дозами аміноглікозидів поєднане з препаратом, активним проти клітинної стінки Якщо штам резистентний до високих рівнів гентаміцину та стрептоміцину, кращий гентаміцин, тому що рівні сироватки можуть бути швидко визначені, а токсичність зменшується. Ентерококова резистентність високого рівня гентаміцину in vitro не виключає чутливість цих штамів до високих рівнів стрептоміцину; у таких випадках має використовуватись стрептоміцин. Деякі терапевтичні варіанти доступні при ендокардиті, зумовленому ентерококами, які є резистентними до високих рівнів гентаміцину та стрептоміцину; немає жодної синергічної комбінації активного проти клітинної стінки препарату/аміноглікозиду при ендокардиті, обумовленому такими штамами, але у пролонгованих курсів одного тільки активного проти клітинної стінки препарату або в комбінації з даптоміцином або лінезолідом був обмежений успіх.

Застосування стрептоміцину обмежене резистентністю та токсичністю. Він використовується поряд з іншими антибіотиками для лікування туберкульозу.

Через токсичність призначення неоміцину та канаміцину обмежене місцевим застосуванняму невеликих кількостях. Неоміцин можна застосовувати для очей, вух, перорально та ректально, а також як метод спринцювання сечового міхура. Перорально неоміцин використовується місцево проти кишкової флори, щоб підготувати кишечник перед операцією і лікувати печінкову кому.

Протипоказання

Аміноглікозиди протипоказані пацієнтам, у яких на них алергія.

Призначення під час вагітності та годування груддю

При вагітності аміноглікозиди належать до категорії D (є докази ризику для людини, але позитивні сторониклінічного плану можуть переважити ризик). Аміноглікозиди легко проникають у грудне молокоале погано абсорбуються перорально. Таким чином, їх використання вважають за можливе під час годування груддю.

Негативні впливи

Всі аміноглікозиди мають

нирковою токсичністю (часто оборотною),
вестибулярною та слуховою токсичністю (часто незворотною),
здатністю продовження ефекту нейром'язових блокаторів.

Симптоми та ознаки вестибулярного ураження – запаморочення, нудота, блювання, ністагм та атаксія.

Фактори ризику при нирковій, вестибулярній та слуховій токсичності такі:

Часті чи дуже великі дози.
Дуже високі рівніпрепарату у крові.
Тривала терапія (особливо >3 днів).
Похилий вік,
Порушення функції нирок в анамнезі.
Одночасне призначення ванкоміцину, циклоспорину або амфотерицину.
При нирковій токсичності – одночасне призначення контрастних речовин,
При слуховій токсичності – проблеми зі слухом в анамнезі та одночасне призначення петлевих діуретиків.

Пацієнти, які отримують аміноглікозиди >2 тижні, і ті, хто належить до групи ризику через небезпеку вестибулярної та слухової токсичності, повинні бути перевірені за допомогою послідовної аудіографії. При першій ознакі токсичності прийом препарату слід припинити (якщо можливо) або дозування має бути відповідно підібрано.

Аміноглікозиди здатні продовжувати дію нейром'язових блокаторів (наприклад, сукцинілоліну, препарату, подібного до курарі) і збільшувати слабкість при порушеннях, що зачіпають нейром'язову передачу (наприклад, міастенія gravis). Такі дії особливо ймовірні, коли препарат дають занадто швидко або рівні у сироватці надмірно високі. Ефект іноді проходить швидше, якщо пацієнтам призначають неостигмін або Ca внутрішньовенно. Інші неврологічні ефекти включають парестезію та периферичну невропатію.

Алергічні реакції нехарактерні. Високі пероральні дози неоміцину можуть погано абсорбуватись.

Вибір дозування

Оскільки токсичність залежить більше від тривалості терапевтичних рівнів, ніж від пікових рівнів, і оскільки ефективність залежить від більшою міроювід концентрації, ніж від часу, частого призначенняпрепарату уникають. Переважно призначення один раз на день внутрішньовенно при більшості захворювань, крім ентерококового ендокардиту. Внутрішньовенно аміноглікозиди вводяться повільно (30 хв при розділеному щоденному дозуванні або 30-45 хв при дозуванні один раз на день).

У пацієнтів з нормальною нирковою функцією одноразове дозування для гентаміцину або тобраміцину становить 5 мг/кг (7 мг/кг, якщо пацієнти перебувають у критичному стані) кожні 24 год, а для амікацину -15 мг/кг кожні 24 год. Якщо пацієнти відповідають більш високу дозугентаміцину клінічно та ниркова функція продовжує залишатися в нормі, щоденна доза може бути зменшена до нижчої дози після перших кількох днів лікування.

У пацієнтів у критичному стані пікові рівні сироватки мають бути визначені після першої дози. У всіх пацієнтів вимірюють пікові та порогові рівні після 2-ї чи 3-ї дози (коли щоденна доза дробова) або коли терапія триває >3 днів, а також після зміни дози. Кожні 2-3 дні вимірюють креатинін у сироватці, і якщо він стійкий, рівні аміноглікозидів у сироватці не слід вимірювати знову. Пікова концентрація - рівень через 60 хв після внутрішньом'язової ін'єкціїабо через 30 хв після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Порогові рівні вимірюються за 30 хв перед наступною дозою.

Бажано досягти пікових рівнів у сироватці, Крайній міріу 10 разів перевищують MIC. Дозування підбирається для досягнення гарантованого терапевтичного пікового рівня у сироватці (щоб забезпечити залежну від концентрації активність) та нетоксичних залишкових рівнів. Для пацієнтів у критичному стані, яким призначають більш високі початкові дози, цільові пікові рівні у сироватці становлять 16-24 мг/мл для гентаміцину та тобраміцину та 56-64 мг/мл для амікацину. Для гентаміцину та тобраміцину залишкові рівніповинні бути<1 мг/мл спустя 18-24 ч после первой дозы при одноразовом назначении и между 1 и 2 мг/ мл при разделенной ежедневной дозировке.

Для пацієнтів з нирковою недостатністю ударна доза - та сама, як і для пацієнтів з нормальною нирковою функцією; зазвичай збільшують інтервал дозування, а чи не знижують дозу. Є посібники з добору дозування на підставі креатиніну в сироватці або кліренсі креатиніну, але вони не точні, і переважно вимірювання рівнів у крові.

Якщо пацієнти отримують велику дозу β-лактаму (наприклад, піперацилін, тикарцилін) і аміноглікозиду, високі рівні β-лактаму в сироватці можуть інактивувати аміноглікозид. чи заморожений. Якщо пацієнти з нирковою недостатністю приймають одночасно аміноглікозид та β-лактам великої дози, рівень аміноглікозиду в сироватці може бути нижчим, тому що взаємодія в природних умовах продовжується.

Спектиноміцин

Спектиноміцин – бактеріостатичний антибіотик, хімічно споріднений з аміноглікозидами. Спектиноміцин зв'язується з під'єдинкою рибосоми 30S, таким чином пригнічуючи синтез бактеріального білка. Його активність обмежена гонококами. Спектиноміцин виводиться клубочковою фільтрацією.

Показники призначення:

Гонококовий уретрит,
Цервіцит.
Проктіт.

Спектиноміцин не є ефективним при гонорейному фарингіті. Він призначається для пацієнтів, яких не можна лікувати цефтріаксоном, цефподоксимом, цефіксимом або фторхінолоном.

Негативні явища, включаючи алергічні реакції та пропасницю, рідкісні.

Аміноглікозидимають широкий спектр дії, мають бактерицидний ефект.

Приєднання аміноглікозидів до специфічного рецепторного білка на 30S субодиниці рибосоми та порушення зчитування інформації і-РНК на ділянці рибосоми. Це призводить до помилкового включення інших амінокислот у пептид та утворення чужорідних, дисфункційних білків.

1 покоління – стрептоміцин, неоміцин, канаміцин

2 покоління – гентаміцин

3 покоління – тобраміцин, сізоміцин, амікацин

4 покоління – ізепаміцин

Аміноглікозиди. Спосіб застосування

Вводять внутрішньом'язово, внутрішньовенно, місцево, інгаляційно, зовнішньо 1-4 рази на добу. Високополярні, погано розчинні у ліпідах, практично не всмоктуються. Всередину клітин не проникають, здатні проходити через плацентарний, нирковий бар'єри, бар'єр середнього вуха, де їхня концентрація в 10 разів вища, ніж у крові. Аміноглікозиди добре всмоктуються через шкірні покриви, наносять на невеликі ділянки.

Спектр дії

ешерихії, клебсієли, сальмонели, протей, ієрсинії, ентеробактер, гемофільні палички, бруцели, збудник туляремії, чуми. Мікобактерії туберкульозу – стрепто, канаміцин, дизентерійні амеби, лейшманії, трихомонади-неоміцин. Друге та третє покоління пригнічують синьогнійну паличку. 4 покоління-літерії, цитробактер, ацинетобактер.

Показання до застосування

бацилярна дизентерія,
сальмонельоз,
преодопераційний період для санації кишечника-нео, канаміцин,
перитоніт,
холецистит,
септицемія,
ускладнені інфекції МВП,
остеомієліт, туберкульоз,
ранова інфекція,
опіки.

У бактерій висока стійкість до аміноглікозидів – руйнуються 15,10 та 3 ензимами бактерій.

Побічні ефекти аміноглікозидів

Ототоксичність (токсична дія на вуха), дітям до року заборонено застосовувати аміноглікозиди, нефротоксичність (токсична дія на нирки), нервово-м'язова блокада з пригніченням дихання.

Алергічні реакції, нейротоксичність – поліневрити, порушення всмоктування прийому внутрішньо, дисбактеріоз.

Протипоказання до застосування

вагітність, міастенія, ураження слуху, нирок.

Аміноглікозиди являють собою велику групу антибіотиків, які використовуються для етіотропної терапії (лікування, спрямоване на знищення збудника) бактеріальних інфекцій, викликаних чутливими до них мікроорганізмами.

Аміноглікозиди є досить ранніми видами антибактеріальних лікарських засобів. Вони були відкриті у 1944 році після отримання пеніциліну.

Механізм дії

Дана група антибактеріальних засобів має бактерицидну дію. Це означає, що сполуки призводять до загибелі бактеріальної клітини, а не лише пригнічують її зростання та розмноження (бактеріостатичну дію). Механізм бактерицидного ефекту полягає в тому, що після проникнення всередину клітини аміноглікозиди незворотно зв'язуються із субодиницею 30S рибосом (органели клітини, що відповідають за синтез білкових сполук). Це призводить до порушення передачі з генетичного матеріалу (відбувається за допомогою транспортної РНК), синтезу необхідних для нормальної життєдіяльності бактерій білків з її подальшою загибеллю. Також дані антибіотики частково пригнічують активність субодиниці 50S рибосоми, що додатково посилює порушення метаболічних синтетичних процесів у бактеріальної клітини.

Спектр дії

Аміноглікозиди мають максимальну бактерицидну дію щодо аеробних грамнегативних бактерій, до яких відносяться ентеропатогенна кишкова паличка, клебсієли, протей, ентеробактер, ацинетобактер, синьогнійна паличка. Антибіотики цієї групи неактивні щодо грампозитивних стрептококів та стафілококів. У зв'язку з особливостями спектра дії аміноглікозиди переважно застосовуються для етіотропної терапії нозокоміальних інфекцій, спричинених патогенною (хвороботворною) та умовно-патогенною мікрофлорою.

Представники групи антибіотиків аміноглікозиди стрептоміцин і канаміцин мають активність щодо мікобактерій, тому застосовуються як препарати другої лінії для етіотропного лікування туберкульозу.

Основні свідчення

Медичним показанням для застосування аміноглікозидів є етіотропна терапія інфекційних процесів різної локалізації в організмі, спричинених чутливими до цих антибіотиків мікроорганізмами:

Також антибіотики групи аміноглікозиди можуть використовуватися для профілактики інфекційних ускладнень перед та після виконання хірургічних втручань, травматичних маніпуляцій, включаючи лікувальні чи діагностичні процедури.

Негативні реакції

На відміну від інших груп антибактеріальних лікарських засобів аміноглікозиди є досить токсичними сполуками, тому на тлі їхнього системного застосування не виключається розвиток негативних патологічних ефектів з боку різних систем організму:

Також рідко може розвиватися локальна негативна патологічна реакція при внутрішньовенне введеннярозчину для парентерального застосування як флебіту (запалення стінки вен). Для мінімізації розвитку негативних побічних ефектів аміноглікозиди повинні використовуватись з урахуванням принципів раціональної антибіотикотерапії.

Правильне застосування

Аміноглікозиди є досить токсичним антибактеріальним засобом, тому вони повинні обов'язково використовуватися з урахуванням декількох особливостей, до яких належать:

У зв'язку з досить високою токсичністю, аміноглікозиди є антибіотиками другого ряду, вони використовуються лише за суворими показаннями. До цих антибіотиків належать неоміцин, стрептоміцин, тобраміцин, канаміцин, гентаміцин.

Сучасна фармацевтика виробляє велику різноманітність різних антибіотиків. Деякі з них на ринку з'явилися відносно недавно, а якісь працюють та рятують життя людей багато десятиліть поспіль.

З далекого 1943 року в медицині почали застосовувати препарати з групи аміноглікозидів, багато з них не втратили своєї актуальності і зараз.

Загальний опис групи медикаментів

Аміноглікозиди – це клас антибіотиків, що отримуються або природним шляхом з дріжджових грибів, або напівсинтетичним, поєднуючи природні частини з компонентами хімічного виробництва. Названі через те, що в їхній хімічній будові молекули є аміносахариди.

Зараз клас аміноглікозидів налічує близько десятка суто природних антибіотиків, отриманих з гриба актиноміцету, а також кілька напівсинтетичних препаратів, виготовлених із природних, шляхом їхнього хімічного вдосконалення.

Основа впливу на патоген у всіх антибіотиків цієї групи однакова – вони пригнічують білковий синтез у рибосомах бактерій, тим самим роблячи можливість існування клітини мікроорганізму неможливою. Підсумком є повна руйнація мікроба, тобто бактерицидний ефект.

В даний час відомо 4 покоління аміноглікозидів.

До першого відносяться: Канаміцин, Мономіцин, Стрептоміцин та Неоміцин.
Друге покоління представлене лише одним препаратом – Гентаміцином.
Третє покоління включає: Тобраміцин, Сізоміцин, Нетілміцин та Амікацин.
Четверте найновіше покоління має у складі лише один Ізепаміцин.

Усі аміноглікозидні антибіотики мають широку активність щодо збудників. Більшою мірою від їхнього впливу гине грамнегативна флора.

Представники цієї флори, які високочутливі до аміноглікозидів, представлені нижче:

Список можна продовжити менш відомими і більш рідко ентеробактеріями, протеусом і багатьма іншими. Мають чутливість, але меншою мірою і грампозитивні коки – стафілококи та стрептококи.

Основні фармакокінетичні особливості

Фармакокінетичні особливості у всіх препаратів групи аміноглікозидів подібні. При внутрішньому прийомі вони не всмоктуються і створюють бактерицидні концентрації тільки в просвіті кишки. Найчастіше їх застосовують парентерально.

Середня тривалість дії ліків близько 10-12 годин, у зв'язку з чим їх потрібно застосовувати щонайменше двічі на добу.

Основні органи та тканини, де створюються найбільш активні концентрації ліків, представлені нижче:

В організмі аміноглікозиди практично не трансформуються, виводяться з нирками у незміненому вигляді. При цьому у сечі визначаються високі концентрації ліків. Аміноглікозиди практично не надходять у жовч, бронхіальний секрет та грудну залозу. Там не створюються ефективні дози препаратів, у зв'язку з чим використання при бактеріальних процесах у цих органах видається недоцільним.

Побічні прояви прийому

Усі антибіотики цієї групи мають значну токсичну дію. Головні органи, які страждають від впливу цієї групи препаратів, наведені нижче:

Інші небажані явища виражені меншою мірою. Набагато рідше, ніж пеніциліни, можуть спричинити алергічні реакції. Всі ліки групи аміноглікозидів проникають через плаценту і можуть завдати шкоди плоду, що розвивається у вигляді незворотної глухоти. Тому при вагітності ці ліки не використовуються. Так само ситуація і з годуванням грудьми.

Щоб уникнути розвитку проблем із життєво важливими органами дитини, при лактації аміноглікозиди заборонені.

Які ліки застосовуються найчастіше?

Назви препаратів, що найчастіше використовуються, та їх коротка характеристика наведені нижче.

Канаміцин

Препарат першого покоління регулярно застосовується і в даний час.

Вводиться або внутрішньовенно, або всередину порожнин. Основні показання до застосування препарату такі:

туберкульоз легень;

гнійні ускладнення після операцій;

абсцес легені;

сепсис;

тяжка опікова інфекція.

Через високу токсичність та наявність більш якісних препаратів, застосовується обмежено.Середня разова доза 500 міліграм, добова 1.5 грама. Кратність запровадження щонайменше двічі.

Крім пошкодження органів слуху та нирок, може негативно впливати на систему кровотворення, викликаючи порушення вироблення всіх формених елементів крові, а також на шлунково-кишковий тракт. Абсолютні протипоказання для препарату такі:

будь-яка патологія слухового нерва;

вагітність;

тяжка патологія нирок;

непереносимість діючої речовини.

Препарат застосовується парентерально та зовнішньо. Парентеральне застосування обмежене, тому його витіснив менш токсичний і ефективніший Амікацин. Монотерапія Гентаміцином не застосовується.

У поєднанні з антибіотиками, що впливають на грампозитивну флору, використовується для лікування пневмонії, гнійних процесів у плевральній порожнині.

Крім того, можливе використання при запальних процесах нирок та остеомієлітах.

Вводяться ліки у добовій дозі 240 мг для дорослого пацієнта. Бажана кратність застосування – не менше трьох разів, але допустиме введення всієї дози одноразово. При місцевому застосуванні використовується у вигляді мазей та крапель для офтальмологічного лікування та мазей для лікування інфікованих ран.

Крім протипоказань, характерних для канаміцину, ліки не можна застосовувати при міастенії.

У літньому віці, у дітей до року, особливо народжених недоношеними і вагітних, краще утриматися від застосування ліків, оскільки вплив на нирки та слух у цих категорій людей особливо негативний.

Це найпопулярніший препарат із групи аміноглікозидів. Його спектр активності ширший за рахунок впливу на грампозитивну флору.

Його використовують при багатьох гнійних інфекціях, включаючи:

перитоніт;

менінгіт;

сепсис;

ендокардит;

пневмонію;

абсцес легені.

Зручне внутрішньовенне дозування у вигляді одноразового введення на добу (1.5 г) забезпечує стійкий 24-годинний ефект.Можна застосовувати і внутрішньом'язово.

У порівнянні з іншими аміноглікозидними препаратами, надає менше токсичних впливів на організм. Чи не впливає на систему крові. Набагато рідше спричиняє пошкодження слуху та нирок, процеси в більшості випадків оборотні. Не можна застосовувати при вагітності та будь-якій патології слухового нерва.

Тобраміцин має широке застосуваннялише в офтальмології. Системне його використання пов'язане з дорожнечею ліків та відсутністю переваг перед Амікацином. Тим не менш, у хворих на муковісцидоз він є препаратом вибору.

Ізепаміцин у Росії нині лише проходить реєстрацію. Препарат має стійкіший ефект щодо синьогнійної палички і, ймовірно, буде антибіотиком резерву при неефективності інших препаратів.

Таким чином, препарати групи аміноглікозидів широко представлені у сучасній фармакології. Маючи широкий спектр активності, вони можуть бути корисними при тяжких гнійних процесах в організмі пацієнта.

Проте ліки токсичні, безконтрольне їх застосування, особливо в домашніх умовах, неприпустимо.

Група аміноглікозидівпоєднує препарати, споріднені з хімічною будовою, антимікробним спектром, фармакокінетичними властивостями. Загальна назва "аміноглікозиди" обумовлена наявністю в їх молекулі аміносахарів, з'єднаних глікозидним зв'язком. Аміноглікозидихарактеризуються широким спектромантибактеріальної дії, особливо на стафілококи та грамнегативну флору.

Виділяють аміноглікозиди 1-го, 2-го та 3-го поколінь. До аміноглікозидів 1-го покоління належать стрептоміцин, неоміцин, мономіцин, канаміцин. Впровадження в практику гентаміцину (2-ге покоління) пов'язане з виникненням стійких штамів мікроорганізмів до аміноглікозидів 1-го покоління та високою активністю цього препарату по відношенню до синьогнійної палички.

Аміноглікозиди 3-го покоління (тобраміцин, сисоміцин, амікацин, дідезоксиканаміцин В, нетилміцин і т.д.) створені в той час, коли були розкриті молекулярні механізми резистентності, виявлені та виділені специфічні ферменти, що інактивують дані антибіотики. Аміноглікозиди 2-го та 3-го поколінь відрізняються вищою антибактеріальною активністю, ширшим спектром антимікробної дії; вони поступово витісняють препарати 1-го покоління із традиційних областей їх застосування.

За ступенем зменшення сили антимікробної дії аміноглікозиди розташовуються в наступному порядку: нетилміцин > сисоміцин > гентаміцин > тобраміцин > неоміцин > канаміцин > мономіцин.

Стійкість до аміноглікозидамиу клінічних штамів мікроорганізмів частково перехресна. Стрептоміцинустійкі штами стафілококів та грамнегативних мікроорганізмів у більшості випадків чутливі до всіх інших аміноглікозидів. Резистентні до канаміцину збудники найчастіше стійкі до мономіцину, але багато з них чутливі до неоміцину. Мікроорганізми, стійкі до аміноглікозидів 1-го покоління, чутливі до гентаміцину та інших нових аміноглікозидів. Однак гентаміцин стійкі штами в більшості випадків резистентні до препаратів 1-го покоління. Аміноглікозиди 3-го покоління активно діють на мікроорганізми, стійкі до гентаміцину.

Для всіх аміноглікозидівхарактерна вибіркова нейро- та нефротоксична дія, що визначає необхідність чіткого обґрунтування показань до їх призначення та ретельного контролю концентрації їх у крові, ниркової функціїта зняття аудіограми не рідше одного разу на тиждень. За ступенем зниження загальної токсичностіпрепарати можна розташувати наступним чином: сисоміцин > гентаміцин > тобраміцин > нетилміцин > неоміцин > стрептоміцин > мономіцин > канаміцин.

СТРЕПТОМІЦИНпригнічує зростання бруцел, мікобактерій, сальмонел, шигел, H.influenzae, стафілококів, Y.pestis, клебсієли та інших грамнегативних бактерій. Антибіотик не має впливу на анаероби, майже на всі гриби, найпростіші, рикетсії та віруси. Активний по відношенню не тільки до збудників, що розмножуються, а й перебувають у стадії спокою (на відміну від пеніциліну). Для прояву антимікробного ефекту стрептоміцину потрібний активний метаболізм у бактеріальній клітині. Препарат діє на мікроорганізми, розташовані лише поза клітинами організму. У лікувальній практицінайчастіше застосовують сірчанокислу сіль, кристалічний хлоркальцієвий комплекс і сірчанокислу сіль дигідрострептоміцину.

Хлоркальцієвий комплекс вводять у спинномозковий канал, інші препарати – парентерально. Стрептоміцин отримав найбільш широке застосування не тільки у фтизіатрії, а й у лікувальній практиці терапевтичних відділень. Внутрішньо препарат не приймають, тому що він погано всмоктується з шлунково-кишковий тракт.

У порівнянні з пеніциліном стрептоміцин при внутрішньом'язовому введеннівсмоктується повільніше, а терапевтична концентрація їх у крові підтримується протягом 8 год і більше. У вену антибіотик вводять повільно краплинно, тому що при створенні дуже високої концентраціїу крові можуть виникнути токсичні реакції. Стрептоміцин проникає в плевральну порожнину (до 50%), в перитонеальну рідину (50-100% рівня в крові), у нирки, серце, легені, печінку (концентрація у 2 рази вища, ніж у крові), у жовч печінкових ходів. При порушенні функції печінки до жовчі надходить незначна кількість препарату, а при холециститі – 70-80% його рівня в крові. Стрептоміцин швидко виводиться з організму, проте після повторного введення великих доз, навіть при нормальної функціїнирок, відзначається кумуляція препарату. Основна кількість його (60%) виводиться нирками протягом 12-24 год шляхом клубочкової фільтрації. Середній дефіцит виведення (при нормальній функції виділення нирок) - 20-30%. Однак продукти інактивації та метаболізму препарату не виявляються, що є свідченням депонування антибіотика в різних органах. Зокрема є відомості про накопичення стрептоміцину в перилимфе. При повторному введенні 2% дози препарату виділяється з фекаліями. При порушеній функції нирок виведення стрептоміцину різко сповільнюється. У хворих з анурією Т1/2 становить 110 годин. У цих умовах навіть введені невеликі дози антибіотика можуть викликати тяжкі нейро- та нефротоксичні реакції. Оскільки стрептоміцин, як і інші аміноглікозиди, розподіляється головним чином позаклітинної рідини, необхідно враховувати накопичення препарату в хворих з набряками; Гарячі та анемізовані хворі мають більш короткий Т1/2 Вік та стать хворого також впливають на фармакокінетику препарату. Серйозною проблемою стрептоміцинотерапії є швидка поява стійкої мікрофлори, у зв'язку з чим у лікувальній практиці він практично витіснений іншими, більш ефективними антибіотиками, і втратив своє значення.

Стрептоміцин застосовують переважно при лікуванні туберкульозу та інфекцій, спричинених чутливими до стрептоміцину збудниками. У поєднанні з бензилпеніциліном або ампіциліном стрептоміцин використовується при лікуванні септичного ендокардиту, спричиненого S.viridans або S.faecalis. Антибіотик слід призначати обережно при функціональних розладахслухового та вестибулярного апаратуі при порушенні функції виділення нирок. Необхідний ретельний контроль функції VIII пари черепних нервів, стану видільної функції нирок, гематологічних показників У хворих з порушеною функцією нирок добова дозапрепарату не повинна перевищувати 0,5 г при кліренсі ендогенного креатиніну 50-60 мл/хв та 0,4 г при зниженні клубочкової фільтрації до 40 мл/хв.

ГЕНТАМІЦИН(Гараміцин) володіє широким спектром антимікробної активності. За характером дії близький до аміноглікозидів 1-го покоління, проте ефективність на стафілококи, бруцели та інші мікроорганізми у нього вища. На відміну від аміноглікозидів 1-го покоління гентаміцин активно діє на синьогнійну паличку. Існує відмінність у концентраціях гентаміцину, що діють бактеріостатично і бактерицидно, але воно не таке велике: при його дозах, наближених до максимальних значень, можливий бактерицидний ефект, що дає підставу застосовувати його при сепсисі у фазі напруги та катаболічній фазі як один з основних антибіотиків. Не діє він на стрептококи та ентерококи.

За основними фармакокінетичними параметрами гентаміцин мало відрізняється від аміноглікозидів 1-го покоління. Терапевтична концентрація його в крові (5-8 мкг/мл) підтримується протягом 6-8 годин. При повторних ін'єкціях через 8 годин відмічено тенденцію до кумуляції антибіотика, яка збільшується при нирковій недостатності. Розподіл гентаміцину по органах і тканинах схильний до значних індивідуальних коливань і залежить як від величини дози, що вводиться, так і від інших факторів. Характерно, що 20-50% гентаміцину проникає в нормі через гематоенцефалічний бар'єр, а також у кістки, мокротиння, тканини. передміхурової залозиде концентрація препарату дорівнює його рівню в крові. Він проходить через плаценту, та його концентрація у сироватці плода становить 50-100% вмісту препарату в крові матері. У бронхіальному секретінакопичується до 25-50% сироваткової концентрації; при цьому накопичення відбувається повільно, а елімінація з бронхіального дереваздійснюється швидко. Гентаміцин не метаболізується в організмі та виділяється нирками шляхом клубочкової фільтрації протягом 24 год. Виводиться із сечею 40-100% добової дози. Антибіотик у невеликих кількостях виділяється із жовчю. При деструктивній пневмонії доза препарату досягає 2,4-3,2 мг/кг на добу та більше (до 5 мг/кг). Збільшення дози повинно супроводжуватись контролем концентрації гентаміцину в крові та функції нирок, повторними аудіометричними дослідженнями. Не рекомендується застосовувати препарат більше 10-14 діб без ретельного контролю за побічними ефектами. Терапевтична концентрація гентаміцину у крові 5-12 мкг/мл.

Гентаміцин показаний при сепсисі, викликаному стійкими штамами стафілококів, синьогнійною паличкою, групою протею, поєднанням цих збудників. Токсичність його щодо низька. Однак необхідно пам'ятати, що гентаміцин - антибіотик "резерву", і призначення його без суворих показань може призвести надалі до "безсилля лікаря перед збудником інфекції". Інші показання – інфекції дихального тракту, хірургічні захворювання, менінгіт, шкірні захворюванняі т.д. Його призначають тільки за тяжкому перебігуінфекційного захворювання, спричиненого, зокрема, змішаною мікрофлорою до визначення антибіограми збудників.

ТОБРАМІЦИН(обрацин, тобраміцетин, небцин, обраміцин) за спектром антимікробної дії аналогічний гентаміцину. По відношенню до Р.aeruginosa тобраміцин у 2-4 рази ефективніший за гентаміцин, але поступається йому в активності при дії на стафілококи, клебсієлу, серрацію та протей.

Білками сироватки крові тобраміцин не зв'язується. За основними фармакокінетичними характеристиками він схожий на гентаміцин. При внутрішньом'язовому введенні добре всмоктується. Пік концентрації тобраміцину в крові фіксується через 30 хв – 1 год та становить 2,5-2,7 мкг/мл (при введеній дозі 50 та 75 мг відповідно). Т1/2 - 2-2,5 год. При повторних введеннях препарату через 8 годин у дозах 25 і 50 мг або по 100 мг через 12 годин кумуляції його в організмі не спостерігається. Дозу від 2 до 4-5 мг/кг вводять 3-4 рази на день протягом 7-10 днів.

При внутрішньовенному введенні тобраміцину його Т1/2 дорівнює 1,6 год. Пік концентрації становить не більше 12 мкг/мл. внутрішньовенно крапельно вводять 100 мг препарату протягом години, при цьому концентрація його в крові досягає 5 мкг/мл. Через 2 години після закінчення інфузії концентрація знижується до 3,6 мкг/мл.

При порушенні функції нирок виведення препарату уповільнюється, а концентрація його у крові зростає. При кліренсі креатиніну менше 2 мл/хв Т1/2 може становити 56 год, при 5-10 мл/хв - 20-36 год. Тобраміцин добре проникає у більшість тканин; найбільша кількістьйого виявляється у нирках, найменше – у тканинах мозку. У хворих на кістозний фіброз його концентрація досягає 5-10 мкг/мл. З нирками виводиться за добу 90% препарату біологічно активної форми. При вживанні він не всмоктується. При гемодіалізі, що періодично проводиться у хворих, концентрація антибіотика в крові знижується в середньому на 50%. Терапевтична безпечна концентрація препарату у крові 5-12 мкг/мл.

Показання для застосування тобраміцину ті ж, що для гентаміцину. Антибіотик використовують як резервний препарат для лікування інфекцій, викликаних стійкими штамами P.aeruginosa. При тяжкому перебігу інфекційного процесута необхідності негайного хіміотерапевтичного втручання тобраміцин у комбінації з бета-лактамними антибіотиками можна призначати до встановлення бактеріологічного діагнозу та визначення антибіограми збудника.

СИСОМІЦИН(у медичної практикизастосовують сульфат сисоміцину) за фармакодинамічними особливостями аналогічний гентаміцину, але перевершує його в активності при дії на штами Proteus, особливо індолнегативні, а також синьогнійну паличку, Klebsiella і Enterobacter.

Білками сироватки сисоміцин зв'язується на 25%, при внутрішньому прийомі препарат всмоктується погано. Після внутрішньом'язового введення надходить у кров швидко, його максимальна концентраціяу крові досягається через 30 хв. Т1/2 становить 2-2,5 год. Одноразово введена доза 1 мг/кг створює пік концентрації у крові 5 мкг/мл, доза 2 мг/кг – 8 мкг/мл. Добову дозу сисоміцину ділять на 2 прийоми, важких випадках- на 3-4 прийоми. Концентрація сисоміцину в крові знижується повільно - протягом 8 годин. При внутрішньовенному швидкому введенні препарату в дозі 1 мг/кг максимальна концентрація його в крові досягає 5,8 мкг/мл. У тяжких випадках у перші 2-3 дні призначають максимальну дозупрепарату, потім її знижують та переходять на внутрішньом'язове введення. Кумуляції сисоміцину в організмі не відбувається. При порушенні функції нирок потрібна корекція дози. За характером розподілу у тканинах та середовищах організму препарат близький до гентаміцину. Він погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Виводиться з організму нирками у незмінному вигляді (80-84%).

Показання для застосування сисоміцину ті ж, що для гентаміцину. Його призначають також при лікуванні гнійно-септичних станів у хворих на лейкози, злоякісними новоутвореннями, що виникли на тлі цитостатичної терапії, - при застосуванні імунодепресантів

АМІКАЦИН(амікін, біклін) має широкий спектр дії, як і інші нові аміноглікозиди, але не діє на більшість анаеробів. Переважає за активністю гентаміцин та інші аміноглікозиди за впливом на Klebsiella та Providencia. Гентаміцин- та тобраміцинстійкі штами грамнегативних бактерій, у тому числі P.aeruginosae, чутливі до амікацину.

При внутрішньому прийомі амікацин не всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, при внутрішньом'язовому введенні всмоктується повільніше, ніж гентаміцин. Пік концентрації в крові спостерігається через 1 годину при введених дозах 0,5 і 0,25 г і становить 20 і 11,3 мкг/мл відповідно. Добову дозу 15 мг/кг ділять на 2-3 прийоми. Т1/2 - 2-2,4 год. Призначають по 7,5 мг/кг кожні 12 год чи 5 мг/кг кожні 8 год. У мокротинні амікацин накопичується погано: до 2,3-8,4 мкг/мл, хоча в плевральну рідинупроникає до 80% сироваткової концентрації. Тривалість курсу лікування 7-10 днів, а за потреби і довше. При внутрішньовенному введенні максимальна добова доза становить 15 мг/кг. Терапевтична безпечна концентрація у крові становить 15-25 мкг/мл.

Амікацин показаний при тяжких інфекційних захворюваннях, викликаних переважно грамнегативними бактеріями Висока чутливістьдо амікацину більшості збудників гнійної інфекціїобумовлює можливість застосування препарату до виділення збудника та визначення його чутливості до препарату. Антибіотик активний при інфекціях, спричинених гентаміцин-і тобраміцин стійкими штамами грамнегативних бактерій. Амікацин доцільно призначати як засіб початкової терапії при підозрі на змішану інфекцію, що викликається стафілококами та грамнегативними бактеріями, а також при стафілококової інфекціїу разі непереносимості інших антибіотиків.

НЕТИЛМІЦИН(Нетиллін) за антимікробним спектром дії аналогічний сисоміцину, амікацину, гентаміцину. Відомі випадки, коли збудники, стійкі до амікацину, були чутливими до нетилміцину. Нетилміцин активно діє головним чином на збудників, які інактивують аміноглікозиди шляхом фосфорилювання або аденілювання. Перевагою над іншими аміноглікозидами є менша ото- та нефротоксичність препарату.

Нетилміцин вводять лише парентерально. При порівнянні з іншими аміноглікозидами за основними параметрами не виявляється особливих відмінностей, дози при лікуванні інфекцій сечового трактуповинні бути нижчими, а для системних захворювань- Више. При масі тіла пацієнта 40-60 кг вводять по 100 мг через кожні 12 годин. Концентрація препарату в сироватці крові не повинна перевищувати 16 мкг/мл. Нетилміцин не метаболізується в організмі. Екскретується переважно шляхом клубочкової фільтрації. Після багаторазового прийому кількість нетилміцину, екскретована сечею, наближається до дози препарату, що щодня вводиться. Після введення препарату невеликі кількості визначаються в сечі протягом тижня. У пацієнтів з порушеною нирковою функцією знижується концентрація нетилміцину в сечі. Константа швидкості елімінації корелює з кліренсом ендогенного креатиніну, T1/2 у сироватці – з концентрацією сироваткового креатиніну.

Розподіл по тканинах та рідинах в організмі нетилміцину аналогічний розподілу аміноглікозидів 3-го покоління. Безпечна концентрація препарату в крові – 5-12 мкг/мл.

Показання для застосування нетилміцину дуже широкі:

при бактеріємії та септицемії, включаючи сепсис новонароджених, інфекції урогенітального тракту, важких інфекціяхдихального тракту, шкіри та зв'язкового апарату, остеомієліті, ранової, передопераційної та внутрішньочеревної інфекціях, інфекційних захворюваннях шлунково-кишкового тракту;
для лікування передбачуваної інфекції, спричиненої грамнегативними мікробами;
у випадках, коли збудник невідомий, нетилміцин краще вводити у комбінації з пеніцилінами або цефалоспоринами до отримання результатів бактеріологічного дослідження;
новонародженим при серйозній стафілококовій (сепсис або пневмонія) інфекції рекомендують вводити нетилміцин з пеніциліном;
за наявності факторів ризику у хірургічних хворих на профілактику післяопераційної інфекції.

Протипоказання до застосування нетилміцину ті ж, що і для всієї групи аміноглікозидів. Нетилміцин не можна призначати (або треба призначати з великою обережністю) одночасно з препаратами конкурентної дії та посилюючими його токсичні властивості: поліміксином В, колістином, цефалоридином та цефалотином, ванкоміцином та всіма аміноглікозидами, етакриновою кислотою та фуросемідом, нейром'язовими блокаторами, анестетиками та при масивних трансфузіях цитратної крові, з курареподібними засобами. Вплив нетилміцину на вагітних не вивчений.