О. Богданов, FRCA

Летючі анестетики – група хімічних речовин, що застосовуються для проведення наркозу. В даний час ця група препаратів - і наркоз за допомогою летких анестетиків - займають провідне місце в сучасній анестезіологічній практиці. Причин тому кілька. Насамперед - це легка керованість наркозом: його глибина може змінюватись за бажанням анестезіолога залежно від клінічної ситуації; після припинення подачі анестетика пробудження хворого настає через короткий час. З клінічної погляду ці властивості надають умови щодо безпечного і легко контрольованого наркозу. З іншого боку, є деякі характеристики летких анестетиків, що ускладнюють їх застосування. Сюди належать необхідність застосування достатньо складних системподання анестетика та його дозування. Не останнє місце посідає проблема токсичності летких анестетиків, а також забруднення довкілля.

Однак при кінцевій оцінці факторів за та проти клінічні переваги летких анестетиків переважують їх відносно невеликі недоліки. Крім того, ця група препаратів є найбільш вивченою з усіх анестезіологічних препаратів.

Асортимент летких анестетиків, що застосовуються у сучасній анестезіологічній практиці, значно змінився за останні 5 – 10 років. Ряд препаратів нині є лише історичний інтерес - ефір, хлороформ, метоксифлюран, циклопропан. Відповідно розмова піде про більш сучасні анестетики - ізофлюран, енфлюран і так далі. Ці препарати в даний час складають основу анестезіологічного «озброєння», проте докладно буде освітлений і фторотан, який хоча і не такий новий, але є дуже важливою точкою відліку та порівняння для інших анестетиків. За останні роки на ринку з'явилися нові анестетики з незвичайними якостями – десфлюран та севофлюран.

Така широта арсеналу вказує на відсутність ідеального препарату, хоча останні два анестетика найближче до нього.

Для адекватного розуміння і відповідно - грамотного застосування цих препаратів недостатньо лише знання їхньої фармакології та особливостей клінічного застосування. Чи не основне місце у цій темі займають питання прикладної фізіології, фармакології та фармакодинаміки Тому у викладі цієї теми цим питанням буде приділено важливу увагу.

Вимірювання анестезіологічної сили летких анестетиків: як згадувалося, фармакоолгические кампанії пропонують досить широкий вибір летких анестетиків. Необхідність їх точного дозуванняпризвела до появи потреби у системі порівняння анестетиків між собою у клініці та науково-дослідній практиці. Так з'явилася концепція МАК, або мінімальної альвеолярної концентрації, визначення якої служить запобігання руховій реакції у 50% пацієнтів у відповідь на хірургічний стимул (розріз шкіри).

Визначення значення МАК дає лікарю низку важливих характеристик. Насамперед, альвеолярна концентрація, що визначається, після настання рівноваги відображає концентрацію препарату в тканинах. Значення МАК є досить постійним для різних груптварин, що дає можливість використовувати нові препарати, дозуючи їх із достатнім ступенем впевненості на підставі їх фізико-хімічних властивостей. Використовуючи значення МАК, можна порівнювати різні анестетики з погляду з анестетичної сили.

Цифрове значення МАК тісно корелює з розчинністю анестетика в ліпідах - чим вище жиророзчинність, тим нижче значення МАК, і відповідно - потужність анестетика.

Хоча значення МАК відрізняється стабільністю для цього біологічного виду, це значення змінюється залежно від віку та інших обставин. Сюди відносяться:

1. МАК знижується під час застосування премедикації опіатами.
2. МАК знижується під час використання закису азоту.
3. МАК змінюється при деяких патологічних станах, наприклад, підвищується при тиреотоксикозі та знижується при мікседемі.
4. Стимуляція симпатичної нервової системи, як при гіперкапнії, супроводжується збільшенням МАК. Тому визначення значення МАК потребує стабільного рівноважного стану пацієнта.
5. МАК знижується із збільшенням віку. Максимальне значення спостерігається у новонароджених, з поступовим зниженням у міру старіння. Так наприклад, для фторотану ці значення становлять 1.1% для новонародженого, 0.95% для однорічної дитини, поступово знижуючись до 0.65% до 80 років.
6. Препарати, що змінюють викид нейротрансмітерів, впливають на МАК. Значення МАК підвищується при застосуванні ефедрину, амфетамінів та знижується у присутності резерпіну, метилдопу, клонідину.
7. МАК змінюється при зміні атмосферного тиску, оскільки анестезіологічна потужність пов'язана безпосередньо з парціальним тиском. Наприклад, для енфлюрану МАК при атмосферному тиску дорівнює 1.68%, а при тиску 2 атмофсфери - 0.84%.

Таблиця 1: Фізико-хімічні властивості летких анестетиків.

Механізм дії летких анестетиків не зовсім зрозумілий, так само як і механізм настання наркозу. Летючі анестетики переривають проведення імпульсів у багатьох відділах нервової системи. Вони можуть посилювати, так і пригнічувати проведення на рівні аксонів або синапсів. Були виявлені як пре-, так і постсинаптичний ефект летких анестетиків, що ще більше заплутує картину. На загальну думку, хоча загальні механізми поки не зрозумілі, кінцевою точкою застосування летких анестетиків є мембрана клітини. Цілком імовірним є пряма взаємодія анестетиків з мембраною, хоча не виключена можливість залучення до цього процесу вторинної сигнальної системи. Чітка кореляція між МАК та жиророзчинністю летких анестетиків дозволяє припускати, що місцем дії є ліпофільні ділянки мембрани. Анестетики зв'язуються з ліпідами та протеїнами мембрани, порушуючи їх структурне взаємини. Проте нині незрозуміло, який із компонентів є найважливішим і як зміни у структурі мембрани призводять до розвитку стану наркозу.

Абсорбція та розподіл летких анестетиків

Щоб створити в головному мозку концентрацію летючого анестетика, достатню для настання наркозу, необхідна система доставки анестетика до пацієнта. При цьому необхідно уникнути зайвої концентрації анестетика, що призводить до пригнічення життєво важливих центрів. Тому знання факторів, що визначають взаємовідносини між властивостями летючого анестетика, його концентрацією, що вдихається, властивостями використовуваної системи доставки анестетика (дихального контуру) і його концентрацією в головному мозку необхідні для розуміння ведення наркозу за допомогою цих препаратів. Саме ці фактори і становлять основу абсорбції та розподілу анестетиків.

Взаємовідносини між вдихуваною та альвеолярною концентрацією: при вдиханні летючого анестетика створюється градієнт його концентрації на кількох фізіологічно важливих ділянках. Цими ділянками, і відповідно місцями різниці парціального тиску є послідовно: суміш, що вдихається - альвеолярний газ, альвеолярний газ - венозна кров, що забирає анестетик з альвеоли і нарешті - головний мозок. Концентрація анестетика у цих точках не однакова і по-різному впливає швидкість наступу наркозу. В результаті детального вивчення було виявлено, що найбільш важливим градієнтом є градієнт концентрації летючого анестетика у суміші, що вдихається (Fi) і альвеолярним газом (Fa). Альвеолярна концентрація летючого анестетика - це ключовий фактор, що впливає на концентрацію його в решті всіх тканин організму і в першу чергу - в головному мозку. Тому важливо простежити, як співвідносяться значення Fi і Fa, оскільки зрозуміло, що чим швидше значення Fa наблизиться до такого Fi, тобто значення на шкалі випарника, тим швидше ця концентрація в головному мозку наблизиться до Fi, тобто швидше настане наркоз . Два фактори впливають на відношення Fa/Fi: це концентрація анестетика у газі, що вдихається (це питання буде розглянуто трохи пізніше) і альвеолярна вентиляція.

Вплив вентиляції дуже значний. За відсутності пригнічення дихання альвеолярна концентрація швидко наближалася до вдихається концентрації (Fa/Fi=1). Однак у це рівняння необхідно включити ще абсорбцію анестетика кров'ю, тобто швидкість, з якою анестетик уноситься з кров'ю і відповідно - знижується його концентрація в альвеолі. Іншими словами, абсорбція анестетика має ефект, протилежний вентиляції.

Абсорбція анестетика з математичної точки зору визначається добутком трьох величин: розчинності в крові, серцевого викиду та градієнта парціальних тисків анестетика в альвеолі та венозній крові. Так як результуюча абсорбція - це твір, то при нульовому значенні будь-який із залучених величин вся абсорбція стає рівною нулю, тобто припиняється. Це призводить до швидкого зростання альвеолярної концентрації та її наближення до вдихається, що прискорює настання наркозу. Таким чином, якщо розчинність летючого анестетика в крові близька нулю (закис азоту), серцевий викид знижується до низьких значень або зникає зовсім (депресія міокарда або зупинка серця), або зникає альвеолярно-венозний градієнт (тобто настає рівновага концентрацій в альвеолі та венозній) , Абсорбція анестетика з альвеоли припиняється.

Розчинність: коефіцієнт розподілу газ/кров визначає відносну спорідненість анестетика до цих двох фаз та його розподіл у них. Наприклад, для енфлюран цей коефіцієнт дорівнює 1,9, що означає, що в стані рівноваги концентрація енфлюрану в крові буде в 1,9 рази вище, ніж в альвеолярному газі. Іншими словами, 1 кубічний міліметр крові міститиме в 1,9 рази більше анестетика, ніж такий самий обсяг газу.

Значення коефіцієнта розподілу визначається фізико-хіїмічними властивостями летючого анестетика. Високі значення (тобто висока розчинність) призводять до швидшої абсорбції анестика з альвеоли і уповільнює настання рівноваги Fa/Fi. Так як парціальний тиск анестетика в тканинах наближається до такого в альвеолах, отримання концентрації в головному мозку, необхідної для наступу наркозу, може бути відстрочено у разі високорозчинних анестетиків (ефір, метоксифлюран). З клінічної погляду ілюстрацією цьому може бути те що, що вступний інгаляційний наркоз з допомогою ефіру (високий коефіцієнт розчинності) займав тривалий час; той же вступний наркоз з фторотаном (порівняно набагато нижчий коефіцієнт розчинності) - займає набагато менше часу.

Серцевий викид: вплив серцевого викиду на абсорбцію анестетика очевидний: чим більше кровіпрокачується через легені, тим більше анестетика виноситься з альвеол, тим більше менше значення Fa/Fi. І навпаки, зі зниженням серцевого викиду Fa/Fi швидше наближається до 1.

Зміна серцевого викиди певною мірою аналогічна до зміни розчинності: збільшення розчинності в 2 рази збільшує вміст анестетика в одиниці об'єму крові в 2 рази. Збільшення серцевого викиду вдвічі також збільшує вдвічі кількість анестетика, але з допомогою дворазового збільшення обсягу крові.

Альвеолярно-венозний градієнт: різниця в парціальному тиску летючого анестетика в альвеолах та венозній крові виникає внаслідок поглинання анестетика тканинами. Якщо поглинання припиняється, то кров, що повертається в легені, міститиме стільки ж анестетика, скільки альвеолярний газ, тобто градієнт дорівнюватиме нулю.

Факторами, що впливають на абсорбцію анестетика тканинами, є ті ж фактори, що і при абсорбції з альвеол: розчинність анестетика в тканинах, кровотеча тканини, артеріо-венозний градієнт парціального тиску.

Коефіцієнт розподілу кров/газ варіює у широких межах від 0,42 для десфлюрану до 15 для метоксифлюрану. Коефіцієнт ж розподілу летких анестетиків кров/тканину варіює негаразд широко, не більше від 1 до 4. Це означає, що різні тканини дуже сильно різняться у тому здатності поглинати леткі анестетики. Однак різні тканини значно різняться з погляду їхньої перфузії. Відповідно, більший об'єм тканини має великий об'єм для поглинання анестетика. Звідси випливають два висновки: більший обсяг тканини збільшує захоплення анестетика з крові в тканину; для насичення більшого обсягу тканини потрібно більше часу, тобто більший обсяг тканини дозволяє підтримувати наявність артеріо-венозного градієнта протягом тривалого часу за рахунок поглинання анестетика. Головний мозок, що відрізняється високими показниками перфузії, швидко насичується анестетиками до рівноваги. М'язи, перфузія яких становить 1/20 від такої мозку, дійдуть стану рівноваги концентрацій протягом набагато тривалішого часу (в 20 раз).

Жирова тканина має високий коефіцієнт розподілу, який варіює від 2,3 для закису азоту до 62 для фторотану. Це означає, що жирова тканина має величезну потенційну ємність для поглинання летких анестетиків. І хоча зрештою більшість анестетика перейде з крові та інших тканин у жирову тканину, парціальний тиск анестетика в цій тканині наближається до рівноважної точки дуже повільно, що пояснюється її великим об'ємом та низькою перфузією.

Групи тканин

Ключем до розуміння фармакокінетики летких анестетиків та фармакокінетики взагалі є поняття про групи тканин залежно від їхньої перфузії та коефіцієнта розподілу, тобто саме тих характеристик, які визначають тривалість існування артеріально-тканинного градієнта. Виділяють чотири групи тканин (див. таблицю).

Таблиця 2: Характеристики різних груп тканин

Першу групу складають багато васкуляризовані тканини головного мозку, серця, печінки, нирок та ендокринних органів. Ця група становить менше 10% загальної ваги тіла, але отримує близько 75% серцевого викиду. Великий обсяг кровотоку дозволяє цій групі тканин абсорбувати відносно велику кількість летючого анестетика в ранні моменти наркозу. Однак оскільки фізичний обсяг тканин у цій групі невеликий, то рівновага парціальних тисків анестетика та тканин цієї групи настає швидко. Так наприклад, час настання напіврівноваги (тобто парціальний тиск анестетика в тканинах дорівнює половині його в артеріальній крові) для закису азоту становить близько хвилини, для фторотану або енфлюрану - до двох хвилин. Рівновага парціальних тисків (до 90%) у цій групі настає приблизно через 4 - 8 хвилин, тобто через 8 хвилин поглинання анестетика з крові невелике (градієнт наближається до 0), щоб суттєво впливати на альвеолярну концентрацію анестетика. Після цього відрізка часу поглинання анестетика відбувається переважно м'язами.

М'язи і шкіра, що складають наступну групу, мають подібні значення перфузії і коефіцієнта розподілу. Загальна перфузія цієї групи тканин набагато нижча, ніж перша. Загальна маса тканин цієї групи становить приблизно половину маси тіла, проте перфузія становить лише 1 л/хв. Велика маса тканин у поєднанні з відносно невисокою перфузією призводить до того, що практично весь летючий анестетик, що доставляється зі струмом крові, поглинається без залишку. Час настання напіврівноваги варіює від 20 - 25 хвилин (закис азоту) до 70 - 90 хвилин (фторотан, енфлюран). Після того, як перша група тканин вже дійшла рівноваги парціальних тисків анестетика, м'язи продовжують абсорбувати значну кількість анестетика і настання рівноваги займає до 4 годин.

Після того, як настала рівновага парціального тиску летючого анестетика в м'язах і крові, єдиною групою тканин, що продовжує поглинати анестетик є жирової тканини. У нормі жир займає близько 20% від ваги тіла та його кровотік становить близько 300 мл/хв. Однак жирова тканина відрізняється високою здатністю поглинати леткі анестетики, що значно подовжує час настання рівноважного стану. Наприклад, час настання напіврівноваги для закису азоту становить 70 - 80 хвилин, а препаратів типу фторотану чи энфлюрана - от19 до 37 годин. Рівновага парціального тиску летючого анестетика в цій групі не відбувається протягом звичайного наркозу.

До групи погано васкуляризованих тканин відносяться кістки, зв'язки, хрящова тканина. Перфузія цих тканин або дуже невелика, або взагалі відсутня. Ці тканини не беруть участі в абсорбції летких анестетиків, незважаючи на те, що становлять до 20% ваги тіла.

Коротке резюме факторів, що впливають на Fa/Fi

Коротко можна підсумовувати спільний вплив вентиляції, роздратування в ліпідах, розподіл кровотоку на співвідношення Fa/Fi. Початковий швидкий підйом значення Fa/Fi відбувається швидко для всіх летких анестетиків незалежно від їх жиророзчинності.

Такий швидкий підйом пов'язаний з відсутністю альвеолярно-венозного градієнта парціального тиску, оскільки спочатку у легенях немає анестетика для створення цього градієнта. Відповідно – відсутня абсорбція анестетика кров'ю з легень. Таким чином, у перші моменти початку анестезії вентиляція відіграє найбільш важливу роль у визначенні значення Fa/Fi. З часом до альвеол доставляється все більша кількість анестетика, що призводить до прогресивного збільшення альвеолярно-венозного градієнта та відповідного збільшення абсорбції анестетика кров'ю. Тобто абсорбція в даному контексті діє в протилежному напрямку вентиляції, знижуючи Fa/Fi. Зрештою настає відносна рівновага між доставкою анестетика та його абсорбцією кров'ю, що відбивається все більш пологою частиною кривої на графіку. Співвідношення Fa/Fi при якому настає ця рівновага залежить від жиророзчинності анестетика. Вища розчинність призводить до збільшення абсорбції, відповідно рівень плато графіка перебуватиме на нижчому значенні. При цьому можна відзначити появу першого «коліни» на кривій (див. графік) на вищому рівні для закису азоту (низька розчинність), нижчому - для фторотану (вища розчинність).

Рис 1. Взаємини Fa/Fi для різних анестетиків залежно від часу вентиляції

Рівновага, досягнута між вентиляцією з одного боку та абсорбцією анестетика не залишається постійною. Значення Fa/Fi продовжує зростати, хоча набагато повільніше, ніж у перші хвилини. Таке зниження швидкості збільшення співвідношення Fa/Fi пояснюється прогресивним зниженням поглинання анестетика багате на васкуляризовану групу тканин. Поглинання зменшується і стає незначним через 8 хвилин. Таким чином, приблизно через 8 хвилин 75% об'єму крові, що повертається в легені (кількість крові, що забезпечує цю групу тканин) містить майже стільки ж анестетика, скільки і кров, що залишає легені. Відповідно відбувається зниження альвеолярно-венозного коефіцієнта парціального тиску анестетика, що ще більше знижує абсорбцію; ефект вентиляції, що підвищує інтраальвеолярну концентрацію анестетика, переважає.

Після припинення поглинання анестетика групою багато васкуляризованих тканин, основними групами поглинання стають м'язи та жирова тканина. Швидкість зміни градієнта парціального тиску між артеріальною кров'ю та цими тканинами невелика, що призводить до появи пологої фази на графіку Fa/Fi. Поступове підвищення значення Fa/Fi у цей період відбувається у міру того, як відбувається врівноваження парціального тиску анестетика між кров'ю, м'язами та меншою мірою – жировою тканиною. Якби крива тривала кілька годин, можна було б виявити наступне, менш виражене “коліно”, що відбиває настання рівноваги парціального тиску між кров'ю і м'язами. З цього моменту поглинання анестетика залежить лише від жирової тканини.

Чинники, що модифікують швидкість зміни Fa/Fi

У цьому розділі будуть розглянуті такі фактори, як вентиляція та серцевий викид.

Вентиляція: прискорюючи доставку анестетика в легені, збільшення вентиляції призводить до збільшення швидкості Fa/Fi. Найбільший вплив зміна вентиляції має у разі анестетиків, з високим значенням коефіцієнта розчинності кров-газ. Наприклад, збільшення вентиляції з 2 до 8 л/хв потроює альвеолярну концентрацію ефіру до 10 хвилин і практично не впливає на концентрацію закису азоту.

Вплив розчинності анестетика можна пояснити так: у разі анестетика з низьким коефіцієнтом розподілу кров/газ (наприклад - закис азоту) швидкість збільшення значення Fa/Fi висока навіть у разі низьких значень вентиляції. Так як Fa не може бути вищим за Fi, то практично вплив вентиляції на швидкість збільшення співвідношення невеликий. Проте якщо розчинність висока, більшість анестетика, доставляемого в альвеоли, поглинається і відноситься кров'ю. Відповідно збільшення вентиляції (тобто доставки) при незміненому серцевому викиді буде призводити до збільшення значення Fa, а отже - і Fa/Fi.

Оскільки збільшення значення Fa/Fi практично означає збільшення глибини наркозу, а відповідно - і пригнічення серцево-судинної системи, то необхідна обережність у разі використання ШВЛ з анестетиками, які мають високим коефіцієнтом розподілу кров/газ. У разі спонтанного дихання слід мати на увазі, що леткі анестетики самі по собі пригнічують вентиляцію, і відповідно – свою власну абсорбцію. Сучасні анестетики – фторотан, енфлюран, ізофлюран – є досить вираженими депресантами дихання, що прогресивно знижує їх доставку до альвеол.

Вплив змін серцевого викиду: під час обговорення попередніх тем завжди малося на увазі, що величина серцевого викиду залишалася незмінною. Однак у клінічній ситуації це найчастіше негаразд. Збільшення серцевого викиду (потоку крові через легені) підвищує поглинання анестетика кров'ю, тобто уповільнює швидкість зростання Fa/Fi. Як і у випадку з вентиляцією, зміна серцевого викиду мало впливає на альвеолярну концентрацію анестетиків, що погано розчиняються, набагато більше впливаючи на таку у випадку добре розчинних агентів.

Механізм цього ефекту аналогічний такому вентиляції. Зниження серцевого викиду неспроможна вплинути на зростання Fa/Fi у разі поганорозчинних анестетиків, оскільки початковий підйом підйом концентрації Fa високий за будь-яких значеннях серцевого викиду. На противагу цьому практично весь високорозчинний анестетик на початкових фазах наркозу захоплюється кров'ю, тому зниження кровотоку через легкі (серцевого викиду) наполовину призводить до значного (майже 2 рази) збільшення альвеолярної концентрації.

Такий вплив серцевого викиду передбачає, що його зниження може призвести до створення несподівано високої альвеолярної концентрації. У таких випадках для уникнення передозування необхідно зниження концентрації, що вдихається (Fi).

Летні анестетики значно впливають на серцево-судинну систему, зазвичай призводячи до зниження серцевого викиду. Однак на противагу пригніченню дихання це призводить до зниження абсорбції анестетика з альвеол та збільшення Fa, що у свою чергу збільшує Fa/Fi та ще більше пригнічує систему кровообігу. Імовірність такого ланцюга послідовності подій збільшується зі збільшенням розчинності анестетика у крові. Високі концентрації, що вдихаються, таких добре розчинних анететиків, як фторотан або енфлюран повинні використовуватися з обережністю, особливо тоді, коли застосовується ШВЛ.

Період виходу з наркозу

Майже всі перелічені фактори, що впливають на настання наркозу, відіграють таку ж роль при його припиненні та виході з нього. Зниження альвеолярної концентрації анестетика відбувається дуже швидко з припинення його подачі. У міру зниження альвеолярної концентрації градієнт парціального тиску анестетика змінює напрямок і анестетик починає надходити з крові в альвеоли, протидіючи цим ефекту вентиляції, спрямованому на зниження альвеолярної концентрації. Ефективність венозно-альвеолярного градієнта Крайній мірічастково визначається розчинністю анестетика у крові. Високорозчинний препарат матиме великий за обсягом рееервуар (кров), отже падіння парціального тиску відбуватиметься повільніше; відповідно швидкість зниження Fa буде повільнішою порівняно з менш розчинним анестетиком. З клінічної точки зору це означає, що вихід із наркозу відбуватиметься швидше у разі застосування анестетиків із низьким коефіцієнтом розчинності кров/газ.

Дифузійна гіпоксія: застосування закису азоту під час анестезії є досить звичайною практикою. Однак під час виходу з наркозу виведення великої кількості закису азоту з організму протягом короткого часу призводить до розвитку так званої дифузійної гіпоксії, коли спостерігається зниження сатурації до 80 - 85%. Можливе двояке пояснення цього явища. По-перше, потужне виділення закису азоту з крові в альвеоли просто призводить до зниження концентрації кисню в останніх, що клінічно проявляється у вигляді гіпоксії. По-друге, відбувається серйозне розведення альвеолярного вуглекислого газу внаслідок того ж механізму, що призводить до деякого пригнічення. дихального центрувнаслідок гіпокапнії.

Як згадувалося вище, у розвиток цього ефекту необхідний досить великий обсяг закису азоту. Через його низьку розчинність у крові, масивне виділення газу з крові відбувається протягом перших 5 - 10 хвилин після припинення подачі його в дихальній суміші, тобто гіпоксія є реальною небезпекою в ці перші 5 - 10 хвилин. Небезпека такої гіпоксії посилюється тим, що для адекватного відновлення дихання після наркозу потрібно деякий час, особливо у разі застосування опіатів та м'язових релаксантів. Тому звичайною профілактичним заходомє застосування 100% кисню у перші 10 - 15 хвилин після припинення наркозу. Це особливо показано хворим із захворюваннями дихальної та серцево-судинної системи, коли небажана навіть короткочасна гіпоксія.

Фармакологія летких анестетиків

У багатьох аспектах фармакологія сучасних летких анестетиків подібна (фторотан, енфлюран, ізофлюран), тому в цьому розділі розглядатиметься із загальних точок зору, зупиняючись на загальних механізмах дії та порівняльних характеристиках препаратів.

Коротка фармакологія м'язів бронхів: цей розділ важливий розуміння взаємодії летких анестетиків і бронхів. Гладка мускулатура дихальних шляхів поширюється дистально рівня термінальних бронхіол. На її тонус впливають симпатична та парасимпатична розділи нервової системи. Вагусна іннервація бронхів добре описана. Симпатична іннервація хоч і менш окреслена структурно, але грає важливу роль у регуляції тонусу бронхів.

Вплив автономної нервової системи реалізується на клітинному рівнічерез зміну внутрішньоклітинного рівня циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ) та циклічного гуанозинмонофосфату (ЦГМФ) у клітинах гладкої мускулатури бронхів. Ацетилхолін або вагусная стимуляція збільшує концентрацію ЦГМФ у порівнянні з концентрацією ЦАМФ, що веде до скорочення гладких м'язів бронхів. Вивільнення гістаміну може призвести до посилення аферентної вагусної активності з подальшою бронхоконстрикцією. Відповідно, цей ефект може бути усунений або зменшений введенням атропіну.

Адренергічні рецептори обох типів (a - b -) представлені у бронхіальній системі людини. Слід зазначити, що при цьому роль a-рецепторів у бронхах не зрозуміла та їх стимуляція, схоже, не відіграє ніякої суттєвої клінічної ролі.

На противагу цьому, стимуляція b-рецепторів викликає виражену бронходилятацію. Вважається, що це ефект реалізується через збільшення внутрішньоклітинної концентрації ЦАМФ проти ЦГМФ. З цієї точки зору найбільш активні b2-рецептори.

Простагландини також включені в групу речовин, що впливають на бронхіальний тонус Їх конкретна роль поки що обговорюється, проте до 15% хворих, які страждають на бронхіальну астму, чутливі до нестероїдних протизапальних препаратів (аспірин), фармакологічний ефектяких реалізується через блокаду циклооксигенази – ферменту, відповідального за синтез простагландинів з метаболітів арахідонової кислоти.

Летні анестетики та система дихання

Вплив на бронхіальний тонус: від часу введення в клінічну практику фторотан був рекомендований для застосування у хворих на бронхіальну астму або хронічний бронхіт (стани з підвищеним бронхіальним тонусом). Інгаляція фторотану викликає як зниження підвищеного тонусум'язів бронхів, і їх розслаблення за умов нормального тонусу. Подібні властивості притаманні енфлюрану і изофлюрану.

Летючі анестетики мають кілька точок застосування, що призводять до вирішення бронхоконстрикції або запобігання її. Можливі механізми включають прямий вплив на гладку мускулатуру бронхів, а також центральну блокаду імпульсів, що призводять до бронхоконстрикції. Тривалий час циркулювало думка, що принаймні для фторотану бронходилятація є результатом b-стимуляції гладких м'язів бронхів. Однак пізніші експерименти показали, що хоча фторотан і призводить до підвищення внутрішньоклітинної концентрації ЦАМФ в результаті стимуляції аденоциклази, цей ефект не пов'язаний зі стимуляцією b-рецепторів як таких.

Дослідження з внутрішньоклітинним введенням електродів показали, що фторотан знижує рівень іонів кальцію в цитоплазмі міоцитів або призводить до їх біологічної інактивації. Крім того, знижується трансмембранне надходження кальцію до клітини. Останнім часом з'явилася точка зору, згідно з якою вважають, що леткі анестетики мають пряму дію на м'язи бронхів, що реалізується через механізми, що включають ЦАМФ. Істотною частиною броходилятивної дії анестетиків є їх антикальцієва активність на внутрішньоклітинному рівні. Не виключається також можливість взаємодії анестетиків із системою простагландинів, які відіграють досить істотну роль регуляції бронхіального тонусу.

Клінічне значення цього феномена досить велике. Бронхоспазм може виникати не тільки при бронхіальній астмі. У хворих з хронічним обструктивним захворюванням легень завжди є елемент бронхоспазму, що збільшує опір дихальних шляхів. Крім того, описано розвиток бронхоспазму уздорових пацієнтів в результаті стимуляції. легеневої артерії, паренхіми легень або трахеї Аналогічні ускладнення описані під час резекції простати. Взагалі, при недостатній глибині наркозу клінічно бронхоспазм, що визначається, не є рідкістю у відповідь на такі стимули, як наприклад подразнення трахеї ендотрахеальної трубкою при інтубації. Передбачення таких реакцій у хворих з підвищеною реактивністю бронхів, вибір премедикації, агента для вступного наркозу, релаксанту і так далі дозволяють запобігти або принаймні звести до мінімуму подібні ускладнення.

Як згадувалося вище, тривалий час фторотан вважався препаратом вибору хворих астмою. І хоча ряд авторів як і раніше вважає фтортан найсильнішим бронходилятатором, останнім часом було переконливо показано, що і ізофлюран, і енфлюран мають щонайменше таку ж активність щодо бронходилятації і можуть бути використані як альтернативні анестетики в подібних ситуаціях. Крім того, слід зазначити, що бронходилятивний ефект анестетиків повинен доповнюватися достатньою глибиною наркозу для придушення. небажаних реакційіз рефлексогенних зон. Це особливо важливо при проведенні інструментальних втручань на бронхіальному дереві, Найпростішим прикладом яких є інтубація трахеї.

Летючі анестетики та легенева гемодинаміка: хоча безсумнівно існують системні аспекти впливу анестетиків на легеневу гемодинаміку в цілому, важливішим є вплив їх на регіональну легеневу гемодинаміку. В основному це пов'язано з феноменом, який називається гіпоксичною легеневою вазоконстрикцією. Вищезгаданий взаємозв'язок є інтересом, оскільки гіпоксична вазоконстрикиця є важливим механізмом, що оптимізує кровотік у легкому. З практичної точки зору цей феномен проявляється в тому, що при зниженні парціального тиску кисню в альвеолі настає вазоконстрикція судин, які приносять кров до цієї альвеолі. Таким чином відбувається перерозподіл кровотоку в легкому таким чином, що ділянки легені, що погано вентилюються, отримують мінімальне кровопостачання, а основний кровотік прямує у бік добре вентильованих ділянок легені.

Передбачається, що основним механізмом, через який реалізується даний феномен - це місцеві регуляторні механізми, не останню роль в яких відіграє NO - найважливіший ендотеліальний механізм, що регулює тонус багатьох судин. Симпатична нервова система може певною мірою акцентувати цю відповідь, особливо за наявності системної гіпоксії.

У нормальному легкому вазоконстрикція утворюється при зниженні РАО2 нижче 100 мм рт.ст, досягаючи максимуму при РАО2 близько ЗО мм рт.ст. Ацидоз значно посилює вазоконстрикцію у присутності гіпоксії та може викликати її сам собою.

Під час наркозу спостерігається як зниження РаО2, і збільшення градієнта РАО2/РаО2. Для розвитку цих порушень існує багато причин: розвиток прогресивного ателектазування легені під вплив загального наркозу, зниження функціонального залишкового обсягу легень тощо. Ще в 60-х роках було відзначено, що леткі анестетики знижують розвиток легеневої гіпоксичної вазоконстрикції, що є додатковим фактором зниження РаО2. Механізм цього явища не зрозумілий до теперішнього часу, проте сумарний аналіз літератури показує, що цією властивістю мають практично всі леткі анестетики, включаючи ефір.

Такий вплив летких анестетиків на важливий адаптаційний рефлекс має братися до уваги при анестезуванні хворих із супутніми захворюваннями легень, а також розвитку гіпоксії під час наркозу.

Летючі анестетики і функція війчастого епітелію: війчастий епітелій відіграє важливу роль як захисний механізмлегенів. Епітелій поширюється дистально рівня термінальних бронхіолхоча щільність війчастих клітин знижується у напрямку від трахеї до альвеол. Аналогічним чином розподіляються клітини секретуючого епітелію. Рух вій носить скоординований характер як хвилі, спрямованої в проксимальному напрямі. Такий характер руху у поєднанні з секретом, що покриває вії, дозволяє захоплювати сторонні тілавідмерли клітини і видаляти їх з бронхіального дерева.

Вплив наркозу взагалі та летких анестетиків зокрема на функцію війчастого епітелію останнім часом піддається серйозному вивченню, оскільки було переконливо показано, що ступінь пригнічення мукоциліарної функції корелює із частотою розвитку післяопераційних легеневих ускладнень.

Добре відомо, що інгаляція холодного та особливо сухого газу призводять до значного зниження функції війчастого епітелію. Однак навіть тоді, коли температура і вологість газу, що вдихається, контролювалися і були наближені до фізіологічних значень, застосування фторотану все одно супроводжувалося пригніченням мукоциліарної функції. Подібні результати були отримані для інших летких анестетиків, незалежно від того, чи застосовувалися вони з закисом азоту або без нього. Тільки ефір у концентрації до 2,4 МАК не викликав такого ефекту.

Пригнічення було найбільше виражено при використанні ШВЛ з ендотрахеальною ентубацією і тривало до 6 годин після припинення наркозу.

З погляду сучасних знань можна з достатньою впевненістю стверджувати, що тривалий наркоз у поєднанні з ШВЛ, ендотрахеальною інтубацією та використанням летких анестетиків (крім ефіру) супроводжуватиметься пригніченням мукоциліарної функції із затримкою секрету. Хворі на підвищену групу ризику з погляду цих ускладнень - це хворі з аномально високою бронхіальною секрецією, тобто хворі на хронічний бронхіт, астму, інфекції дихального тракту. Існує добре обгрунтована думка, що застосування регіональних методик у таких хворих супроводжується меншою кількістю легеневих ускладнень проти загальним наркозом.

Летючі анестетики та контроль дихальної функції: пригнічення дихальної функції летючими анестетиками зазвичай вимірюється, використовуючи фізіологічні принципи регуляції функцій хеморецепторів. Ці тести включають вимірювання дихальної функції у відповідь на зміну концентрації різних хімічних стимулів, а потім повторення цього ж тесту після застосування анестетиків (тобто під час наркозу).

Респіраторний драйв може бути оцінений зі зміни вентиляції у відповідь на зміну РаСО2 (рівень РаСО2 у спокої, поріг апное) та зниження РаО2 (гіпоксія). Вимірювання рівня РаСО2 у спокої - найбільш часто зустрічається тест з оцінки респіраторного драйву. Відхилення від нормального значення (35 - 45 мм рт.ст.) розцінюється як порушення респіраторного драйву, або порушення механіки дихання. Як відомо, гіперкапнія - одна з найпоширеніших ознак дихальної недостатності.

Летні анестетики є депресантами, ступінь депресії варіює залежно від анестетика. Численні дослідження дозволили встановити, що депресія дихання різними анестетиками може бути виражена наступною послідовністю: фторотан = енфлюран > ізофлюран при використанні еквіпотенційних концентрацій та відсутність хірургічної стимуляції.

Поріг апное - це найвище значенняРаСО2, у якому суб'єкт може довільно затримувати дихання. Цей тест, звісно, ​​може бути перевірений за умов анестезії. Вважається, що поріг апное на 5 мм рт. вище, ніж РаСО2 у спокої. Непрямим тестом для оцінки даного показникав умовах загального наркозу є час відновлення дихання після наркозу з ШВЛ за інших рівних умов. Було переконливо показано, що ефект анестетиків на значення порога апное такий самий, як і рівень РаСО2 у спокої всім трьох анестетиків незалежно від застосовуваної концентрації.

Зміна вентиляції у відповідь різні рівні РаСО2 - звичайний тест з метою оцінки впливу різних препаратів на дихальний драйв. Зазвичай будується крива залежності вентиляції від РаСО2 до та після застосування препарату. Крутизна нахилу цієї кривої є індексом залежності респіраторного драйву від рівня РаСО2.

Усі леткі анестетики пригнічують респіраторний драйв. Ступінь пригнічення варіює залежно від застосовуваного анестетика та його концентрації. Активність анестетиків у цьому тесті така сама, як і в попередньому: фторотан = енфлюран > ізофлюран. Однак при збільшенні концентрації, що вдихається, до 2,5 МАК збільшення вентиляції у відповідь на підвищення РаСО2 не відбувається. Додавання закису азоту до дихальної суміші ще більше посилює дихальну депресію.

Вищеописані властивості анестетиків мають певне клінічне значення. Акумуляція вуглекислого газу під наркозом і супутній ацидоз можуть викликати або погіршувати вже існуючу дисфункцію різних органів, включаючи серце (аритмії). Крім того, під час анестезії система дихання не здатна компенсувати підвищення рівня СО2 під час використання несправного обладнання (абсорбер, дихальний контур). Застосування капнографів під час анестезії дозволяє уникнути багатьох проблем, пов'язаних із накопиченням та елімінацією вуглекислого газу.

Тривалий час підтримувалася думка, що оскільки дихальна відповідь на гіпоксію регулюється зовсім іншими механізмами, ніж відповідь на зміну РаСО2, цей регуляторний механізм залишається інтактним під час анестезії. Однак дослідження, проведені в 70-х роках, показали, що респіраторна відповідь на гіпоксію пригнічується під час анестезії фторотаном концентрації, що пропорційно застосовується. Також було продемонстровано синергічний ефект гіперкапнії та гіпоксії. Подальші дослідження продемонстрували, що наркоз фторотаном у концентрації 1,1 МАК практично повністю усуває вентиляторну відповідь на гіпоксію. Клінічне значення цих даних полягає в тому, що у хворих, у яких регуляція дихання залежить від гіпоксичної стимуляції (хронічні обструктивні захворювання легень, що призводять до хронічної гіперкапнії), застосування навіть помірних концентрацій летких анестетиків може призвести до апное у зв'язку з усуненням гіпоксичного драйву.

Вплив летких анестетиків на серцево-судинну систему

Сумарний ефект анестетиків на систему циркуляції проявляється у зниженні артеріального тиску. Фторотан, енфлюран та ізофлюран у концентрації 1 МАК знижують середній артеріальний тиск на 25%. Фторотан та енфлюран знижують серцевий викид; ізофлюран мало впливає на продуктивність серця. З іншого боку, периферичний судинний опір мало змінюється під впливом фторотану, знижується при використанні енфлюрану та значно падає при застосуванні ізофлюрану. Таким чином, підсумовуючи ефект анестетиків на серцево-судинну систему, можна стверджувати, що вони знижують серцевий викид у наступній послідовності: енфлюран > фторотан > ізофлюран; периферичний судинний опір змінюється під впливом анестетиків: ізофлюран > енфлюран > фторотан. Обидва ефекти призводять до зниження артеріального тиску.

Зниження серцевого викиду пояснюється впливом анестетиків на серцевий м'яз, який може бути декількома шляхами. Летючі анестетики можуть:

1. Знижувати внутрішньоклітинну концентрацію кальцію

• Обмежуючи надходження іонів кальцію через сарколему
• Знижуючи вивільнення кальцію саркоплазматичним ретикулумом.

2. Знижувати чутливість регуляторних і контрактильних протеїнів до іонів кальцію.

Основним механізмом зниження надходження іонів кальцію в клітину є зниження його дифузії через повільні кальцієві канали. Ефект різних анестетиків на ці канали відрізняється за силою у послідовності, представленій вище.

Зниження системного периферичного опору під впливом анестетиків відбувається внаслідок розслаблення гладких м'язів судин. Цей ефект пояснюється також “антикальцієвою” дією анестетиків, як і у випадку з серцевим м'язом. Можливим механізмом також називають зміну швидкості синтезу ендотелієм судин перекису азоту – найбільш потужного вазодилятатора.

Зниження артеріального тиску у нормальному неанестезованому організмі компенсується збільшенням частоти серцевих скорочень та тонусу периферичних судин. Всі ці явища - суть прояв барорецепторного рефлексу, сенсори якого розташовані в районі біфуркації сонної артерії, а сигнали до судинного центру передаються через гілку 1Х пари черепно-мозкових нервів. Цей рефлекс, який відіграє важливу роль у підтримці нормального артеріального тиску, модифікується під впливом анестетиків. Усі три анестетики знижують частоту серцевих скорочень у відповідь зниження артеріального тиску. Ізофлюран найменш активний у цьому відношенні, що пояснює збереження серцевого викиду під його впливом.

Механізм депресії рефлексу не зовсім зрозумілий. Існують докази, що під впливом анестетиків знижується афферентний симпатичний викид.

З клінічної точки зору слід мати на увазі, що при гіповолемії підтримання артеріального тиску здійснюється за допомогою барорефлексу. Застосування летких анестетиків у цій ситуації може призвести до різкого падіння тиску з використанням усіх вищезгаданих механізмів.

Токсичність летких анестетиків

Токсичність летких анестетиків - дуже актуальна тема, особливо зважаючи на той факт, що саме леткі анестетики є “серцевиною” анестезіологічного арсеналу практично у всіх країнах світу. Спроби замінити їх внутрішньовенними анестетиками є досить результативними, але на шляху повсюдного впровадження тотальної внутрішньовенної анестезії постає "всього" одна перешкода - ціна. Поки що леткі анестетики надають дешевий, надійний спосіб забезпечення анестезії для практично всіх видів хірургічних втручань. Питання про безпеку стоїть трохи особняком і впритул стикається з питанням токсичності. Цей розділ включає кілька підрозділів: вплив слідових концентрацій летких анестетиків на організм людини (це в основному стосується персоналу операційних), біотрансформація анестетиків, гепатотоксичність.

Слідові концентрації летких анестетиків - щоденна реальність роботи кожного анестезіолога та персоналу, що працює в операційних. Незалежно від досконалості системи очищення та циркуляції повітря та газових сумішей невеликі кількості анестетиків виявляються у повітрі операційних. Ефект тривалого впливу їх слідових концентрацій на організм людини мало вивчений, але потенційне значення такого впливу дуже велике. Були проведені численні дослідження тварин, проте результати цих досліджень неможливо знайти автоматично перенесено на людини. Тому був використаний ретроградний епідеміологічний аналіз із особливим акцентом на можливий вплив слідових концентрацій анестетиків на організм жінок-анестезіологів.

Оскільки ці дослідження мають ретроградний характер, їх результати досить важко інтерпретувати. Єдиним достовірним результатом є те, що можлива збільшена частота спонтанних абортів у цій групі населення. Не було виявлено жодних доказів зв'язку між токсичними чи іншими ефектами серед анестезіологічного персоналу.

Тим не менш, варто згадати, що є кілька повідомлень про порушення функції печінки у анестезіологів, які піддавалися хронічному впливу слідових концентрацій фторотану з подальшою нормалізацією після припинення використання препарату.

Біотрансформація летких анестетиків: до середини 60-х років вважалося, що леткі анестетики практично не піддаються метаболізму в організмі людини. Однак при більш ретельному вивченні цього питання виявилося, що це не так, що відіграло важливу роль у вирішенні питань токсичності анестетиків.

Таблиця 3: Ступінь біотрансформації летких анестетиків в організмі людини

Анестетик Ступінь метаболізму (%)
Метоксифлюран 75
Хлороформ 50
Фторотан 25
Ефір 6.0
Енфлюран 3.0
Ізофлюран 0.2

Усі сучасні анестетики з хімічної погляду є або галогенізованими вуглеводнями (фторотан), або галогенізованими ефірами (ізофлюран, енфлюран). Найбільш стійка хімічний зв'язоквуглець-фторотан, за нею по спадній слідують зв'язки вуглець-хлор, угдерод-бром, вуглець-йод. Додаткова стабільність молекулі надається наявністю 2 або більше атомів галогенів, приєднаних до одного і того ж атома вуглецю. Наприклад, трифторметилові групи в молекулах фторотану, ізофлюрану, севофлюрану дуже стабільні і для їх руйнування потрібна значна зовнішня енергія. У той же час, конфігурація з однієї або двох атомів хлору, приєднаних з вуглецю, легко піддаються ензиматичній дегалогенізації (трихлоретилен, метоксифлюран).

Біотрансформація летких анестетиків може призводити до появи в організмі токсичних метаболітів та проміжних продуктів, які можуть призвести до пошкодження печінки та нирок. Так, наприклад, метаболізм метоксифлюрану призводить до вивільнення іонів фтору у великій кількості. При застосуванні цього препарату було відзначено появу у вигляді ускладнення поліуричної ниркової недостатності. Це ускладнення пов'язують із високою (понад 40 - 50 нмол/л) концентрацією іонів фтору.

Шляхи біотрансформації летких анестетиків певною мірою залежить від наявності кисню в тканинах печінки. Основним ферментом, пов'язаним із метаболізмом анестетиків, є система цитохромів Р-450, що забезпечують окисний метаболізм багатьох ліків. Однак існує альтернативний (відновлювальний) шлях метаболізму, внаслідок якого утворюються зовсім інші метаболіти. Так у звичайних умовах практично не відбувається дефлюоринізації фторотану; в умовах гіпоксії печінки внаслідок метаболізму утворюється досить значна кількість іонів фтору.

Якщо анестетик піддається метаболізму до потенційно токсичних продуктів, індукція ферментів печінки може значно посилити цей процес. Наприклад, було показано, що фенобарбітал – стандартний ферментоіндуктор – серйозно посилює біотрансформацію метоксифлюрану. Відповідно, інгібітори ферментів мають протилежний вплив. Більш сучасні анестетики (енфлюран, ізофлюран, севофлюран, десфлюран) метаболізуються у незначних кількостях, тому зміна активності ферментів печінки не чинить суттєвого значенняна їхню біотрансформацію. Таким чином, ризик побічних і токсичних реакцій, пов'язаних з метаболітами летких анестетиків, значно знижується із застосуванням нових препаратів.

Гепатотоксичність летких анестетиків: одне з перших повідомлень про післяопераційну жовтяницю та смерть хворого після застосування фторотану з'явилося у 1958 році. З часом було описано досить значну кількість випадків порушень функції печінки, пов'язаних із фтортановим наркозом. Для з'ясування питання було проведено низку досліджень, найбільшим і значним у тому числі було Національне Дослідження Фторотана США 1963 року. У ході цього дослідження були перевірені дані кількох десятків тисяч анестезій із застосуванням фторотану в низці великих хірургічних центрів США. Кінцевим результатом дослідження було висновок, що фторотан є безпечним анестетиком, хоча були виявлені фактори ризику, пов'язані з розвитком порушень функції печінки, які є більш ймовірними при множинних анестезіях, у хворих середнього та старшого віку, з ожирінням, частіше у хворих жіночої статі.

З клінічної погляду порушення функції печінки проявляються подвійно. Найбільш часта реакція, що спостерігається у 8 - 40% хворих через 1 - З дня після фторотанового наркозу, полягає в скороминущому підвищенні рівня амітрансфераз при повній відсутностіклінічні симптоми.

Другий тип реакцій проявляється у вигляді гепатонекрозу. Типово ця реакція проявляється через 5 днів після наркозу та супроводжується різким підйомом активності амінотрансфераз. Тривалість анестезії при цьому не має великого значення; були описані фатальні реакції після коротких операцій. На щастя, реакції цього зустрічаються рідко, середня частота варіює залежно від джерела, що цитується, але загальна думка схиляється до цифри 1: 35000, тобто одна реакція на 35000 наркозів. Летальність за такого ускладнення становить від 50 до 80%.

Для пояснення механізму таких реакцій було здійснено величезну кількість досліджень. Найбільш прийнятою нині моделлю вважається імунологічна. Один з метаболітів фторотану – трифторацетат – зв'язується з білками мембран клітин печінки, включаючи і цитохром Р-450. Така комбінація з білка та трифторацетату у ряду пацієнтів викликає вироблення антитіл до білків печінки, що і призводить до подальшого її некрозу. Практично вдалося продемонструвати наявність антитіл у 70% хворих на печінковий некроз у результаті застосування фторотану. Чому така реакція виникає саме у цих хворих залишається нез'ясованим досі. Деякий час була популярна гіпотеза, що пов'язує некроз печінки з надлишком іонів фтору. Однак з впровадженням у практику севофлюрану, метаболізм якого може викликати підвищення концентрації іонів фтору вище за прийняті норми безпеки, і відсутність будь-яких порушень з боку печінкових проб, ця гіпотеза піддається серйозним сумнівам.

У 1986 році Комітет з Безпеки Медикаментів видав рекомендації, в яких пропонується застосовувати фторотан з інтервалом щонайменше на 3 місяці. Крім того, наявність в анамнезі непоясненої жовтяниці та гіпертермії після застосування фторотану є протипоказанням до його застосування. Заради справедливості слід зазначити, що якщо гепатотоксичність фторотану дійсно реалізується через імунологічні механізми, то саме поняття безпечного інтервалу втрачає будь-який сенс.

Гепатотоксичні реакції були описані і для інших летких анестетиків, хоча їх частота прогресивно знижується в міру застосування нових препаратів. Так наприклад для енфлюрану частота реакцій оцінюється як 1: 200 000, а для ізофлюрану і того рідше - поки було описано лише кілька випадків. Тим не менш, важливим фактором у гепатотоксичності летких анестетиків вважається кількість метаболізованого агента. Відповідно, чим менший ступіньметаболізму, тим вищий рівень безпеки анестетика.

Укладаючи цей розділ слід сказати, що за минулий час відбулися серйозні зміни в арсеналі летких анестетиків, що дозволяє уникнути серйозних токсичних реакцій. Однак це не означає, що нові летючі анестетики є абсолютно безпечними. Було опубліковано випадки токсичних реакцій на ізофлюран, десфлюран. Ці реакції носять суто одиничний характер, проте вони описані.

Характеристика окремих препаратів

Фторотан(2-бромо-2-хлоро-1.1.1-трифторетан) - один з декількох галогеновмісних анестетиків, синтезованих між 1950 і 1955 рр. В даний час фторотан, очевидно, один з найбільш широко застосовуваних у всьому світі анестетиків, хоча в останнє десятиліття його застосування серйозно знизилося в розвинених країну зв'язку з проблемою гепатотоксичності та появою нових, більш сучасних препаратів.

Коефіцієнт розподілу кров/газ для фторотану відносно невеликий (2,3), так що час вступного наркозу і вихід із нього відбуваються досить швидко; глибина наркозу у своїй легко контролюється. Препарат не має аналгетичних властивостей; іноді йому приписують «антианалгетичні» властивості, тобто при його застосуванні у малих концентраціях больовий поріг знижується.

Значна кількість фторотану піддається метаболізму (20 - 45%) та окислюється до трифторацетилової кислоти та іонів хлору та брому. Останні досить повільно виділяються із сечею (особливо іони брому) і можуть бути виявлені в організмі протягом кількох тижнів після наркозу, причому в перший час достатніх, щоб викликати помірну седацію (іони брому).

На противагу окисному, відновний метаболізм фторотану в нормі присутній у дуже невеликих кількостях, хоча саме цей шлях значно посилюється при гіпоксії печінки та призводить до утворення іонів фтору та галогенізованих двокарбонових сполук, наявність яких пов'язують із гепатотоксичністю фторотану.

Фторотан не подразнює дихальний тракт і не збільшує секрецію слини або бронхоларингеальної секреції. Однак як і всі галогеновмісні похідні він викликає оборотне підвищення виробництва муцину, а також знижує активність війчастого епітелію бронхів. Концентрації, що застосовуються у клінічній практиці, пригнічують ларингеальні та фарингеальні рефлекси. Фторотан також знижує тонус м'язів бронхів шляхом комбінації b-стимуляції та прямої дії на мускулатуру бронхів (вважають, що це реалізується через антагонізм кальцію), тому він особливо показаний хворим на астму.

Дихальна відповідь на гіперкарбію при використанні 1 МАК фторотану знижується на 50% і практично відсутня при 2 МАК. Аналогічна відповідь на гіпоксію зникає за 1 МАК. Подібний феномен характерний і для інших летких анестетиків – порушення хеморегуляції системи дихання.

Фторотан значно впливає на серцево-судинну систему. Він посилює вагусний тонус, пригнічує сино-атріальний вузол та його реакцію на симпатичну стимуляцію, що у сукупності призводить до появи вузлового ритму. Скоротимість міокарда також знижується (на 30% при 1 МАК), що супроводжується зниженням серцевого викиду. Слід зазначити, що з тривалої анестезії цей показник відновлюється з часом.

Фторотан викликає відносно невеликі зміни периферичного судинного опору, знижуючи приблизно на 7% при 1,5 МАК. Це зниження відбувається в основному за рахунок зниження опору в судинах шкіри, головного мозку, можливо також в органах черевної порожнини та м'язах. Механізм цього ефекту остаточно не з'ясований. Під час фторотанової анестезії знижується рівень ендогенних катехоламінів, що принаймні частково пояснює ефект, що спостерігається. Зникає ауторегуляція органної перфузії у таких органах, як головний мозок. Тому при фторотановой анестезії кровотік головного мозку безпосередньо залежить від серцевого викиду, що може призводити до небажаним наслідкамза умов підвищеного внутрішньочерепного тиску. Наприклад, за 2 МАК спостерігається збільшення внутрішньочерепного кровотоку в 4 рази з одночасним зниженням печінкового на 25%, хоча наведені цифри залежать від артеріального тиску. На додаток до цього фторотан практично повністю пригнічує регуляцію церебрального кровотоку у відповідь зміну парціального тиску газів крові, особливо вуглекислого газу.

Фторотан знижує коронарний кровотік, однак він може позитивно впливати на оксигенацію міокарда, оскільки під впливом фторотану значно знижується післянавантаження при відносно невеликій зміні доставки кисню. Крім того, знижується чутливість міокарда до ішемії. Тому частота ішемічних епізодів при використанні фторотану невелика.

У цілому нині вплив фторотану на серцево-судинну систему проявляється зниженням артеріального тиску. Ефект залежить від дози, що можна використовувати для проведення керованої гіпотонії.

При застосуванні фторотану досить часто трапляються аритмії. Найчастішою причиною цього є збільшення чутливості міокарда до катехоламінів. Додатковими факторами називають гіпокаліємію, гіпокальціємію, порушення кислотно-лужної рівноваги. Добре відомий феномен сенситизації міокарда до катехоламіну під впливом фторотану. Недавні дослідження показали, що для розвитку сенситизації необхідна стимуляція як a1-і b-рецепторів. Таким чином, будь-які фактори, що призводять до підвищення ендогенної секреції катехоламінів (гіпоксія, гіперкарбія, ендотрахеальна інтубація) можуть викликати розвиток аритмії. Найчастіше при таких ситуаціях зустрічається шлуночкова бігемінія або мультифокальні шлуночкові екстрасистоли, які у тяжких випадках можуть перейти у фібриляцію шлуночків. Особливу небезпеку становлять ін'єкції препаратів, які містять адреналін (місцеві анестетики). В ідеалі такі препарати не повинні застосовуватися під час наркозу фторотаном. Якщо застосування абсолютно необхідне, то має використовуватися концентрація 1:100 000 (10 мкг/мл), максимальна дозатрохи більше 100 мкг. Ця доза може бути збільшена вдвічі при використанні 0,5% лідокаїну. Застосування вазоконстрикторних пептидів не впливає на збудливість міокарда і можуть бути використані при наркозі фторотаном без обмежень.

Аритмії при використанні фторотану зазвичай припиняються самостійно при усуненні дратівливого фактора(Наприклад, гіперкарбії). Специфічна терапіяпоказана лише у випадках аритмій, що загрожують серйозними порушеннями гемодинаміки. Такі аритмії добре коригуються застосуванням лідокаїну або b-блокаторів.

Фторотан, як і всі галогеновмісні анестетики, викликає розслаблення гладкої мускулатури (судини, ШКТ, сечовий міхур, матка), а також кістякових м'язів.

Фторотан посилює дію недеполяризуючих релаксантів дозозалежним чином, хоч і не настільки, як енфлюран і ізофлюран.

Крім пригнічення центральної нервової системи та пресинаптичної інгібіції виділення ацетилхоліну, галогеновмісні анестетики також викликають десенситизацію постсинаптичних рецепторів. Клінічно це проявляється у зниженні потреби в релаксантах при їхньому спільному застосуванні з фторотаном для підтримки адекватної м'язової релаксації. Ефект найбільш виражений при використанні тубокурарину та панкуроніуму, дещо менше – для атракуріуму та векуроніуму.

Підсумовуючи все сказане можна зробити висновок, що фторотан - потужний летючий анестетик. Введення в наркоз і вихід із нього настають швидко, глибина наркозу легко контролюється. Препарат не подразнює дихальний тракт, але викликає досить виражену депресію серцево-судинної системи, викликаючи брадикардію, зниження серцевого викиду, що клінічно проявляється зниженням артеріального тиску. Він потенціює ефект недеполяризуючих м'язових релаксантів і викликає розслаблення гладкої мускулатури, у тому числі матки. Найбільш важливими недоліками фторотану є його здатність викликати сенситизацію міокарда до катехоламінів, а також потенційна можливість викликати ушкодження печінки, хоча важка форма такого ускладнення трапляється дуже рідко.

Енфлюран(2-хлор, 1,1,2-трифторетил дифторметиловий ефір) дуже широко використовувався у США та розвинених країнах Європи в останні 20 років, поступово витіснивши фторотан у зв'язку з загрозою гепатотоксичності останнього. Це летюча прозора рідина із досить приємним запахом. Запалюється тільки в концентраціях вище 5,7%. Енфлюран має низький коефіцієнт розподілу кров/газ (1,8), так що введення в наркоз і вихід з нього легко контролюються. Енфлюран дещо слабший за фторотан за анестетичною потужністю, так що для вступного наркозу застосовують концентрації до 5%, для підтримки - 1 - 2%. При застосуванні в невеликих концентраціях має аналгетичні властивості, тому використовується при перев'язках і один час використовувався для знеболювання пологів. Однак це останнє застосування не знайшло широкого поширення у зв'язку з необхідністю тривалого застосування, що зазвичай супроводжується зайвою седацією.

На відміну від фторотану енфлюран метаболізується в організмі відносно невеликих кількостях, так що більше 90% препарату виділяється в незміненому вигляді. Основний шлях метаболізму - окиснення до вуглекислого газу, дифторметоксидифторацетилової кислоти, іонів фтору та хлору. Ферментоіндуктори та інгібітори практично не впливають на швидкість метаболізму енфлюрану печінкою. Токсичні реакції та реакції гіперчутливості з пошкодженням печінки зустрічаються дуже рідко і навіть після тривалої анестезії енфлюраном відзначаються лише дуже незначні зміни функції печінки, які незабаром приходять у норму.

Іони фтору, яким приписувалася нефротоксична роль, не відіграють істотного значення при використанні енфлюрану, тому що їх рівень підвищується незначно, хоча таке підвищення може тривати тривалий час – 24 – 48 годин.

Енфлюран не дратує дихальний тракт і викликає деяку бронходилятацію, хоча з цієї точки зору поступається фторотану. При спонтанній вентиляції енфлюран викликає збільшення дихання зі зниженням дихального об'єму. При цьому спостерігається пригнічення дихальної відповіді на зміну РаСО2 більшою мірою, ніж при використанні фторотану, що робить енфлюран найпотужнішим депресантом дихання з усіх летючих анестетиків.

Дихальна відповідь на гіпоксію та легеневу гіпоксичну вазоконстрикцію при використанні енфлюрану пригнічуються дозозалежним чином приблизно такою ж мірою, що й іншими летючими анестетиками.

Енфлюран викликає зниження всіх параметрів діяльності серцево-судинної системи. Цей ефект більш виражений, ніж при застосуванні фторотану за винятком поверхневих рівнів анестезії (0,5 МАК). Більш того, рівнозначна зміна концентрації енфлюрану, що вдихається, викликає найбільше пригнічення серцево-судинної системи, ніж при використанні будь-якого іншого летючого анестетика. Тому поріг безпеки енфлюрану нижчий, ніж в інших подібних препаратів. Під час поверхневої анестезії (0,5 МАК) ударний об'єм та серцевий викид не змінюються; Зниження артеріального тиску відбувається за рахунок деякого зниження периферичного судинного опору. У вищих концентраціях енфлюран значно знижує серцевий викид; при концентрації понад 1,5 МАК серцевий викид знижується до 50% вихідного рівня. Негативний інотропний ефектможе бути посилений при одночасному застосуванні b-блокаторів та блокаторів кальцієвих каналів.

Частота серцевих скорочень не змінюється при 0,5 МАК, але з підвищенням концентрації відзначається її підвищення, що певною мірою зменшує ефект зниження серцевого викиду. Периферичний судинний опір знижується на 25% незалежно від глибини наркозу, що у поєднанні зі зниженням серцевого викиду призводить до більш вираженої гіпотензії, ніж при застосуванні фторотану.

Коронарний кровотік при використанні енфлюрану або не змінюється або дещо збільшується.

Всі анестетики, що містять галоген, потенційно можуть викликати серцеві аритмії, сенситизуючи міокард до адреналіну. Під час енфлюранового наркозу секреція біологічно активних амінів знижується, так що з цієї точки зору енфлюран краще фторотану. На відміну від фторотану, енфлюран викликає дуже мало змін у часі проведення імпульсу через атріовентрикулярний вузол, за винятком ситуацій одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, коли тривалість проведення збільшується. Клінічно цей феномен може виражатися як аритмій, особливо вузлових. Однак на практиці аритмії при застосуванні енфлюрану трапляються рідко навіть тоді, коли застосовується інфільтрація тканин місцевими анестетиками, які містять адреналін. Тому енфлюран краще фторотану в ситуаціях, що загрожують розвитком аритмій.

Концентрація енфлюрану 0,5 МАК порушує ауторегуляцію церебрального кровотоку, а збільшення її до 1 МАК усуває її повністю, тому церебральний кровотік безпосередньо залежить від коливань артеріального тиску. Ці зміни потенціюються гіперкарбією та пригнічуються гіпокарбією. Відповідно енфлюран підвищує внутрішньочерепний тиск при ЧМТ, зменшуючи можливості її регуляції. У нейрохірургії енфлюран не застосовується.

Застосування високих (до 3%) концентрацій енфлюрану викликає зміни на ЕЕГ, особливо при гіпокарбії (наприклад, при гіпервентиляції), які вказують на наявність фокальної судомної активності, що спостерігається під час епілептичних судом. Така аномальна активність на ЕЕГ може бути зменшена або повністю припинена зниженням концентрації енфлюрану та відновленням нормального РАСО2. Проте, подібні порушенняЕЕГ можуть продовжуватися досить тривалий час (до 30 днів) після наркозу. І хоча такі зміни рідко асоціюються з будь-якими периферичними проявами, рекомендується не застосовувати енфлюран у хворих на епілепсію або будь-які інші судомні синдроми.

Як і інші галогеновмісні анестетики, енфлюран має непрямі м'язово-релаксуючі властивості, посилюючи ефект недеполяризуючих м'язових релаксантів. Відповідно рекомендують зниження дози останніх при застосуванні високих концентрацій енфлюрану.

Як і фторотан, енфлюран викликає розслаблення мускулатури матки приблизно такою мірою.

Підсумовуючи сказане вище - енфлюран - це інгаляційний анестетик, що володіє хараткеристиками, загальними для всіх галогеновмісних анестетиків. У порівнянні з фторотаном він приблизно в 2 рази слабший, хоча час вступного наркозу для обох препаратів суттєво не відрізняється. Енфлюран не сенситизує міокард до адреналіну, тому викликає набагато менше аритмій, ніж фторотан. Енфлюран має більш виражені міорелаксуючі властивості, ніж фторотан. Препарат може викликати епілептиформні зміни на ЕЕГ та його не рекомендують застосовувати у хворих на епілепсію. Енфлюран порівняно мало метаболізується та практично не викликає порушень функцій печінки та нирок.

Ізофлюран- 1-хлор, 2.2.2 трифторетил дифторметиловий ефір - є ізомером енфлюрану, але при цьому відрізняється від нього цілим рядом якостей. Саме ці відмінності зробили ізофлюран найчастіше застосовуваним анестетиком у розвинених країнах.

Ізофлюран не розкладається на світлі і не потребує консерванту для зберігання. У клінічно застосовуваних концентраціях не є горючим і дуже стійким при використанні з абсорбентом.

p align="justify"> Коефіцієнт розподілу газ/кров низький, так що введення в наркоз і вихід з нього відбуваються швидко, а рівень анестезії легко контролюється. За анестетичною силою ізофлюран займає проміжне положення між фторотаном та енфлюраном (МАК – 1,2). Для вступного наркозу застосовуються концентрації до 4%, для підтримки – як правило 1 – 1,5%. Як і енфлюран, ізофлюран має аналгетичні властивості при застосуванні в невеликих (до 0,5 МАК) концентраціях.

З усіх широко застосовуваних летких анестетиків ізофлюран метаболізується найменше (0,2%), тобто практично весь препарат виводиться з організму в незміненому вигляді. Основним метаболітом ізофлюрану є трифторацетилова кислота, іони фтору та невелика кількість фторорганічних сполук, жоден з яких не був пов'язаний з токсичними реакціями. Рівень іонів фтору підвищується дуже незначно, і це підвищення швидко приходить до норми після наркозу; немає повідомлень про порушення функції нирок при застосуванні ізофлюрану.

Ізофлюран подразнює верхні дихальні шляхи, але не викликає бронхоконстрикції. Кількість ускладнень при його застосуванні не перевищує такої фторотану. Бронходилятуючий ефект виражений слабо, хоча в останній час цей постулат піддається серйозному сумніву, так як ізофлюран виявився щонайменше так само ефективний для лікування астматичного статусу, як і фторотан.

При спонтанній вентиляції ізофлюран спричиняє дозозалежне пригнічення дихання. Ступінь пригнічення займає проміжне положення між таким фторотану та енфлюрану. Депресія легеневої гіпоксичної ізоконстрикції виражена так само, як і у фторотану. Основна різниця між ізофлюраном, фторотаном та енфлюраном полягає в їхньому впливі на серцево-судинну систему. Усі леткі анестетики викликають зниження ударного об'єму та серцевого викиду. Зниження серцевого викиду певною мірою може компенсуватися підвищенням частоти серцевих скорочень. Анестетична концентрація ізофлюрану (1,0 – 1,5 МАК) викликає відносно невелике зниження ударного об'єму (10 – 20%) та серцевий викид змінюється відносно мало. У цьому відзначається деяке збільшення ЧСС; крім того, ізофлюран мало впливає на систему барорецепторів.

Ізофлюран не викликає порушень серцевого ритмуі навіть менше, ніж енфлюран, сенситизує міокард до катехоламінів. Проте слід зазначити, що вступний наркоз тіопенталом майже вдвічі знижує поріг артимій для всіх анестетиків. Час проведення імпульсу через атріо-вентрикулярний вузол при використанні ізофлюрану не змінюється, крім випадків спільного застосування блокаторів кальцієвих каналів.

Характерною рисою впливу ізофлюрану на серцево-судинну систему є його потужний вазодилятуючий ефект, особливо виражений при використанні високих концентрацій. При його застосуванні збільшується кровотік печінки та міокарда, що покращує оксигенацію цих органів.

Вазодилятація судин головного мозку під впливом ізофлюрану відбувається при концентраціях понад 1 МАК. До цієї порогової концентрації кровотік не змінюється і не відбувається підвищення внутрішньочерепного тиску, що дуже важливо у нейроанестезіології. Більше того, ізофлюран у зазначеній концентрації не впливає на ауторегуляцію церебрального кровотоку, тим самим залишаючи можливості для його регулювання залежно від рівня РаСО2. такі властивості роблять ізофлюран препаратом вибору нейроанестезіології.

Протягом досить тривалого часу ставилася під сумнів безпека ізофлюрану у хворих з ішемічну хворобусерця. Вважалося, що виражені вазодилятаторні властивості препарату у хворих на ІХС можуть призвести до розвитку синдрому обкрадання, що ще більше погіршить кровопостачання уражених ділянок міокарда. Однак результати недавнього дослідження, проведеного на групі хворих, анестезованих з приводу аорто-коронарного шунтування, показали, що ні кількість ішемічних епізодів, ні протягом найближчого післяопераційного періоду не відрізнялися при застосуванні всіх трьох анестетиків. Зараз ізофлюран досить широко використовується у кардіохірургії. Слід пам'ятати, що є ряд чинників, які впливають на коронарний кровотік. Гіпотонія, особливо у поєднанні з тахікардією, можуть суттєво погіршити кровопостачання міокарда. Теоретично такі умови більш ймовірні при використанні ізофлюрану – потужного вазодилятатора. Тому при використанні його у хворих з тяжкою або нестабільною ІХС рекомендується застосування максимального моніторингу.

Існує думка, що ізофлюран і фторотан можуть бути навіть корисні при синдромі «кам'янілого» міокарда. Цей стан характеризується тимчасовим (годинник - дні) порушенням контрактильних властивостей міокарда, у тому числі і його розслаблення після систоли у поєднанні з депресією біохімічних процесів у міофібрилах як наслідок короткочасної оклюзії коронарної артерії. Було показано, що ізофлюран та фторотан прискорюють відновлення нормальної скоротливості міокарда.

З теоретичної точки зору існує серйозний потенціал взаємодії між галогеновмісними летючими анестетиками та антагоністами кальцієвих каналів, в основному з точки зору їх впливу на серцево-судинну систему. У механізмі дії обох груп препаратів є багато схожого: фторотан і енфлюран мають антикальцієву активність щодо міокарда, нагадуючи верапаміл і дилтіазем; ізофлюран в основному впливає на внутрішньоклітинний метаболізм кальцію, нагадуючи ніфедипін та накардипін. При одночасному застосуванні летких анестетиків та антагоністів кальцієвих каналів слід мати на увазі небезпеку розвитку серйозної гіпотензії внаслідок пригнічення скоротливості міокарда, порушення ритму серця та вазодилятації. Ситуація може бути ще більш погіршена одночасним застосуванням b-блокаторів. Корекція гіпотензії внаслідок такої взаємодії може бути дуже проблематичною. Застосування катехоламінів зачату не має бажаного ефекту, оскільки внутрішньоклітинне надходження кальцію практично заблоковане. Введення кальцію має лише короткочасний ефект. Найбільш обіцяючим виявилося застосування глюкагону та інгібіторів фосфодіестерази.

На противагу енфлюрану, ізофлюран викликає пригнічення ЕЕГ-активності головного мозку, не викликаючи при цьому жодних судомних змін.

Ізофлюран менш активно, ніж фторотан, потенціює дію недеполяризуючих м'язових релаксантів.

Скоротимість матки під впливом ізофлюрану інгібується так само, як і під дією фторотану. Однак було показано, що застосування ізофлюрану в невеликих концентраціях (приблизно 1 - 1,2%) не впливає на крововтрату при кесаревому перерізі, тому цей препарат широко застосовується в акушерстві.

Підсумовуючи вищесказане, ізофлюран багато в чому відрізняється від фторотану та енфлюрану. Хоча він знижує артеріальний тиск, в основному це відбувається за рахунок вазодилятації, тоді як фторотан та енфлюран викликають суттєве зниження серцевого викиду.

З біохімічної точки зору ізофлюран дуже стійкий, тільки мінімальна його кількість піддається біотрансформації.

За впливом на церебральний кровотік ізофлюран значно перевищує фторотан та енфлюран як препарат для нейроанестезії тим, що він не підвищує церебральний кровотік, не порушує його ауторегуляцію, не суттєво впливає на внутрішньочерепний тиск.

Вищезгадані властивості призвели до того, що ізофлюран практично витіснив фторотан і енфлюран з арсеналу анестезіологів розвинутих країн.

Нові леткі анестетики

При такому, здавалося б, достатньому арсеналі засобів для проведення анестезії, на ринку на початку 90-х років з'явилися ще два препарати, що є новим поколінням летючих анестетиків. До них відносяться севофлюран та десфлюран. Їхня поява продиктована новими вимогами до анестезії - більш висока безпека для хворого, швидше введення та вихід з наркозу, більший ступінь контролю за рівнем наркозу, швидше і повне пробудження після припинення подачі летючого анестетика.

Севофлюранбув вперше синтезований у 1969 році під час дослідження властивостей галогеновмісних сполук у США. У той же час були відзначені анестетичні властивості цієї сполуки. Перші експерименти на людині були проведені 1981 року в Майамі. У силу ряду причин найбільшого поширення севофлюран отримав у Японії, де він широко застосовується 1991 року.

Точка кипіння севофлюрану розташована на позначці 58,5 ° С, тиск насиченої пари при 20 ° С становить 21,33 кРа. З цієї точки зору характеристики препарату більш-менш подібні до таких інших летких анестетиків. У принципі, це означає, що для дозування севофлюрану може бути використаний випарник звичайної конструкції.

Коефіцієнт розподілу кров/газ для севофлюрану становить 0,60, що набагато нижче за показники інших летких анестетиків, наближаючись до значень, отриманих для закису азоту (0,42) і десфлюрану (0,46). Таке низьке значення коефіцієнта поділу передбачає, що швидкість абсорбції анестетика з контуру та його виведення з організму має бути високою.

Оскільки вартість севофлюрану досить висока, його використання з суто економічних міркувань має бути максимально економічним. Такі умови надаються при використанні низькопоточної анестезії по закритому контуру, важливим компонентом якого є адсорбер. Звідси – клінічна проблема стабільності севофлюрану під час використання з абсорбером. В даний час зрозуміло, що при використанні препарату в закритому контурі деяка частина його розкладається. Загальне правиловсім анестетиків свідчить, що й стабільність зменшується зі збільшенням температури. Для всіх летких анестетиків ступінь стабільності при використанні адсорбера має такий вигляд: десфлюран> ізофлюран> фторотан> ​​севофлюран.

Севофлюран розкладається адсорбером зі збільшенням температури і особливо за наявності гідроксиду калію. Одним із продуктів такого розкладання є так звана сполука (або компонент) А, яка в експерименті на щурах викликала ураження нирок аж до розвитку ГНН. Звісно, ​​такі дані викликали тривогу серед клініцистів. Додаткові дослідження показали, що токсичні ураження нирок у щурів викликані не самою сполукою А, а продуктами його метаболізму при розщепленні ферментами, специфічними для тубулярного епітелію щурів. Сама по собі сполука А є нетоксичною для людини, що повністю підтверджується багаторічним досвідом використання цього препарату в Японії (кілька мільйонів наркозів), при яких не було зареєстровано порушень функції нирок, пов'язаних із севофлюраном.

Анестетична сила севофлюрану невелика проти фторотаном - МАК становить 2,0.

Вплив препарату на серцево-судинну та дихальну системупорівняно з ефектами інших летких анестетиків. Зазначається дозозалежне пригнічення дихання, що проявляється збільшенням РаСО2. пригнічується дихальна відповідь на гіпоксію та гіперкарбію. Частота дихання, як правило, збільшується при зниженні дихального об'єму.

Вплив севофлюрану на серцево-судинну систему схоже з таким ізофлюрану; Севофлюран також не сенситизує міокард до катехоламінів. Експерименти на добровольцях продемонстрували зниження артеріального тиску під впливом севофлюрану, при цьому діастолічний тиск знижувався більше, ніж систолічний. Частота серцевих скорочень залишалася практично без змін. Подальше вивченняпрепарату показало, що севофлюран відрізняється від ізофлюрану тим, що спричинює менше збільшення ЧСС при 1,2 МАК.

Не можна сказати, що севофлюран є дуже стабільним з'єднанням. Частина його розкладається при взаємодії з адсорбентом (див. вище); достатньо більша частинапіддається біотрансформації організмом - згідно з різними джерелами від 2 до 6%. Одним із його метаболітів є неорганічний іон фтору, підвищення якого в клінічних умовах не досягає 50 нмоль/л (передбачуваний токсичний поріг). Інтеренсо, що в експерименті при дуже тривалих анестезіях севвофлюраном отримували і більш високі значення рівня фтору, що не супроводжувалося порушенням функції нирок, що ставить під сумнів взагалі всю гіпотезу фторзалежної ренопатії.

Результати ранніх досліджень севофлюрану вказали на деяку тенденцію до гепатотоксичності, в подальшому з'ясувалося, що деяке зниження функції печінки пов'язане переважно зі зниженням печінкового кровотоку, а не з властивостями препарату.

Таким чином, до кінця 90-х років арсенал анестезіолога поповнився новим, досить дорогим анестетиком. До його недоліків можна віднести нестабільність при використанні закритого контуру, досить високий рівень метаболізації з утворенням потенційно токсичних продуктів. Слід наголосити, що питання токсичності севофлюрану в даний час практично закрите - незважаючи на теоретично можливі ефекти, в реальності не було описано жодних токсичних реакцій.

Причиною введення (і масивної популярності попри дорожнечу) севофлюрану у клінічну практику були його переваги перед іншими препаратами. До них слід віднести його досить приємний запахта відсутність подразнення дихальних шляхів. Низький коефіцієнт розподілу кров/газ означає, що введення в наркоз і вихід з нього відбуваються швидко. Вже дві ці якості роблять севофлюран дуже зручним для застосування в педіатрії, де дозволяє уникнути хворобливих ін'єкцій. Застосування високих (8%) концентрацій викликає втрату свідомості в дітей віком протягом 60 секунд, що цілком порівняно з часом з внутрішньовенним введенням пропофолу. Інгаляційний вступний наркоз з успіхом може бути використаний у дорослих.

Севофлюран дозволяє дуже легко та швидко контролювати глибину наркозу, що робить наркоз більш керованим, а отже – безпечнішим. Серцево-судинний та респіраторний профіль севофлюрану подібні до такого ізофлюрану. Швидкий наступ пробудження з його меншим анестетичним «хвістом» надають очевидні перевагиу амбулаторній анестезіології. Безпека препарату в даний час не викликає жодних сумнівів, оскільки не описано жодних токсичних реакцій, пов'язаних із застосуванням препарату.

Десфлюрантакож був синтезований у США в рамках вже згадуваної програми, що призвела до появи енфлюрану, ізофлюрану, а трохи пізніше - севофлюрану.

Хоча спочатку було відзначено, що десфлюран має анестетичні властивості, його вивчення було відкладено до кінця 80-х років через ряд причин. Насамперед серйозні труднощі з його синтезом зробили вартість цього препарату досить високою для використання в клініці при використанні досить дешевих альтерантивних засобів для наркозу. Крім того, тиск насиченої пари десфлюрану становить 88,53 кРа при 20° С (атмосферний тиск - 101,3 кРа). З практичної точки зору це означає, що десфлюран при кімнатній температурі випаровується виключно швидко настільки, що якщо він необережно розлитий, то випаровування відбувається блискавично зі звуком, що нагадує бавовну. Точка кипіння препарату дорівнює 23,5 ° С, тобто дуже близька до кімнатної температури. Поєднання такої низької температури кипіння з дуже високим тиском насиченої пари диктує необхідність використання випарника абсолютно нової конструкції.

Наприкінці 80-х – на початку 90-х років під керівництвом професора Джонса клінічне вивчення десфлюрану, а що ще важливіше – створення спеціального випарника – було завершено.

Фактором, який змусив повернутися до давно синтезованого препарату були його фізико-хімічні властивості, що обіцяли цілу низку позитивних анестетичних властивостей. Десфлюран – фторпохідне метилетилового ефіру, він галогенізований лише фтором, що означає значну стабільність молекули. Анестетична потужність десфлюрану невелика, МАК становить 6%. Одним з найбільш важливих факторів, що звернув на себе увагу дослідників, є дуже низький коефіцієнт розподілу кров/газ - 0,42, що навіть нижче за коефіцієнт закису азоту. Як і у випадку із севофлюраном, таке низьке значенняпередбачає дуже швидку абсорбцію препарату з легенів з таким самим швидким подальшим виведенням.

Хоча МАК десфлюрану досить високий, проте анестетична потужність його достатня для використання з високими (до 80%) концентраціями кисню.

В даний час десфлюран вважається найстійкішим з летючих анестетиків при взаємодії з адсорбентом. Це досить важливо, оскільки через свою високу вартість десфлюран застосовується виключно для низькопоточної анестезії по закритому контуру.

Вплив препарату на серцево-судинну систему схоже з іншими летючими анестетиками, особливо з ізофлюраном. Спостерігається дозо-залежне зниження артеріального тиску, при цьому міокард не сенситизується до катехоламінів.

Десфлюран також викликає дозозалежне зниження опору церебральних судин з дуже невеликим збільшенням церебрального кровотоку (а відповідно внутрішньочерепного тиску). В концентрації до 1,5 МАК. При цьому активність ЕЕГ знижується як і при використанні ізофлюрану.

Як згадувалося, десфлюран є вкрай стійкою молекулою. Так, наприклад, при використанні десфлюрану 1 МАК/год рівень іонів фтору плазми не перевищував значень, отриманих через тиждень після припинення наркозу. Кількість препарату, що піддається біотрансформації – 0,02%. Ферментоіндюсери та інгібітори не впливають на метаболізм десфлюрану. В експерименті навіть після дуже тривалого використаннядесфлюрану. Аналогічні результати були отримані при повторних та багаторазових наркозах.

Десфлюран має досить неприємним запахомта викликає подразнення дихальних шляхів (кашель, затримка дихання). При вступному інгаляційному наркозі десфлюраном у 60% хворих розвивається кашель та ларингоспазм. Слід зазначити, що бронхоспазм у своїй був відзначений у жодному разі. Власне, препарат не застосовується для інгаляційного вступного наркозу. Роздратування верхніх дихальних шляхів призводить ще до одного небажаного ефекту: у невеликої кількості хворих (1 - 2%) різка зміна концентрації десфлюрану, що вдихається, більше ніж на 1 МАК (тобто 6%) викликає стимуляцію симпатичної нервової системи як результат стимуляції верхніх дихальних шляхів. Клінічно це проявляється у вигляді тахікардії, підвищення артеріального тиску. Хоча такий епізод зазвичай короткочасний (до 3 - 5 хвилин), проте у хворих з порушеннями серцево-судинної системи навіть такий короткочасний епізод може призвести до небажаних наслідків. Тому хоча десфлюран і не протипоказаний для хворих з ІХС, все ж таки рекомендується застосовувати його в подібних випадках з обережністю.

Література

1. Burnell R. et al "Biodegradation and organ toxicity of new volatile anesthetics"
2. Kharash ED "Biotransformation of sevoflurane" Anesthesia - Analgesia 1995, Dec 81 (6 suppl) s27 - 38
3. Kazuyuki I et al "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of new volatile anesthetics"
4. Ewart I.A. et al "Volatile anaesthetics: recent developments" Current Anaesthesia and Critical Care, 1991, 2, 243 - 250
5. Young C.J. "Inhalational anaesthetics: desflurane and sevoflurane" J. Clin. Anesth. 1995, Nov 7(7), 564 -577
6. Calvey N.T., Williams N.E. "Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists" Blackwell Scientific Publications, 1991
7. Miller R.D. "Anesthesia", Churchill Livingstone, 1990

(МАК)- це альвеолярна концентрація інгаляційного анестетика, яка запобігає руху 50% хворих у відповідь на стандартизований стимул (наприклад, розріз шкіри).МАК є корисним показником, тому що відображає парціальний тиск анестетика в головному мозку, дозволяє порівнювати потужність різних анестетиків і є стандартом для експериментальних досліджень(Табл. 7-3). Однак слід пам'ятати, що МАК – статистично усереднена величина та її цінність у практичній анестезіології обмежена, особливо на етапах, що супроводжуються швидкою зміноюальвеолярної концентрації (наприклад, під час індукції). Значення МАК різних анестетиків складаються. Наприклад, суміш 0,5 МАК закису азоту (53%) і 0,5 МАК галотану (0,37 %) викликає депресію ЦНС, приблизно порівнянну з депресією, що виникає при дії 1 МАК енфлюрану (1,7 %). На відміну від депресії ЦНС ступеня депресії міокарда у різних анестетиків за однакової МАК не еквівалентні: 0,5 МАК галотану викликає більш виражене пригнічення. насосної функціїсерця, ніж 0,5 МАК закису азоту.

Мал. 7-4.Існує пряма, хоч і не суворо лінійна залежністьміж потужністю анестетика та його жиророство-римостио. (З: Lowe H. J., Hagler K. Gas Chromatography in Biology and Medicine. Churchill, 1969. Відтворено зі змінами, з дозволу.)

МАК являє собою лише одну точку на кривій "доза-ефект", а саме - ЕД 50 (ЕД 50%, або 50% ефективна доза, - це доза лікарського препарату, яка викликає очікуваний ефект у 50% хворих. Прямуючи. пров.).МАК має клінічну цінність, якщо для анестетика відома форма кривої "доза ефект". Орієнтовно можна вважати, що 1,3 МАК будь-якого інгаляційного анестетика (наприклад, для галотану 1,3 X 0,74 % = 0,96 %) запобігає руху при хірургічній стимуляції у 95 % хворих (тобто 1,3 МАК - приблизний еквівалент ЕД (95%); при 0,3-0,4 МАК настає пробудження (МАК неспання).

МАК змінюється під дією фізіологічних pi-фармакологічних факторів (табл. 7-4.). МАК практично не залежить від виду живої істоти, її іола та тривалості анестезії.

Оксид азоту

Фізичні властивості

Закис азоту (N 2 O, "звеселяючий газ") - єдине неорганічне з'єднання з застосовуються в клінічний практиціінгаляційних анестетиків (табл. 7-3). Закис азоту безбарвний, практично не має запаху, не спалахує і не вибухає, але підтримує горіння подібно до кисню. На відміну від решти інгаляційних анестетиків при кімнатній температурі та атмосферному тиску закис азоту є газом (усі рідкі інгаляційні анестетики за допомогою випарників перетворюють на пароподібний стан, тому їх іноді називають пароутворюючими анестетиками). Прямуючи. пров.).Під тиском закис азоту можна зберігати як рідину, тому що її критична температура вища за кімнатну (див. гл. 2). Закис азоту – відносно недорогий інгаляційний анестетик.

Вплив на організм

А. Серцево-судинна система.Закис азоту стимулює симпатичну нервову систему, що пояснює її вплив на кровообіг. Хоча in vitroанестетик викликає депресію міокарда, практично артеріальний тиск, серцевий викид і ЧСС не змінюються або трохи збільшуються внаслідок підвищення концентрації катехоламінів (табл. 7-5).

ТАБЛИЦЯ 7-3. Властивості сучасних інгаляційних анестетиків

1 Представлені значення МАК розраховані для людей віком 30-55 років і виражені у відсотках однієї атмосфери. При використанні у високогір'ї для досягнення того ж парціального тиску слід застосовувати більш високу концентрацію анестетика у суміші, що вдихається. * Якщо МАК > 100 %, то досягнення 1,0 МАК необхідні гіпербаричні умови.

Депресія міокарда може мати клінічне значення при ІХС та гіповолемії: артеріальна гіпотонія, що виникає, підвищує ризик розвитку ішемії міокарда.

Закис азоту викликає звуження легеневої артерії, що збільшує легеневий судинний опір (ЛСС) та призводить до підвищення тиску в правому передсерді. Незважаючи на звуження судин шкіри, загальний периферичний судинний опір (ОПСС) незначно змінюється.

ТАБЛИЦЯ 7-4.Чинники, що впливають на МАК

Оскільки закис азоту підвищує концентрацію ендогенних катехоламінів, його використання збільшує ризик виникнення аритмій.

Б. Система дихання.Закис азоту збільшує частоту дихання (тобто викликає тахіпное) та знижує дихальний об'єм у результаті стимуляції ЦНС та, можливо, активації легеневих рецепторів розтягування. Сумарний ефект – незначна зміна хвилинного об'єму дихання та PaCO 2 у спокої. Гіпоксичний драйв, т. е. збільшення вентиляції у відповідь на артеріальну гіпоксемію, опосередковане периферичними хеморе-цепторами в каротидних тільцях, значно пригнічується при використанні закису азоту навіть не високої концентрації. Це може призвести до серйозних ускладнень, які виникають у пацієнта у післяопераційній палаті пробудження, де не завжди вдається швидко виявити гіпоксемію.

В. Центральна нервова система.Закис азоту збільшує мозковий кровотік, викликаючи певне підвищення внутрішньочерепного тиску. Закис азоту також підвищує споживання кисню головним мозком (CMRO 2). Закис азоту в концентрації, меншій за 1 МАК, забезпечує адекватне знеболювання в стоматології та при виконанні малих хірургічних втручань.

Г. Нервово-м'язова провідність.На відміну від інших інгаляційних анестетиків, закис азоту не викликає помітної міорелаксації. Навпаки, у високій концентрації (при використанні в гіпербаричних камерах) вона викликає ригідність скелетної мускулатури. Закис азоту, найімовірніше, не стимулює злоякісну гіпертермію.

Д. Нирки.Закис азоту зменшує нирковий кровотік унаслідок підвищення ниркового судинного опору. Це знижує швидкість клубочкової фільтрації та діурез.

ТАБЛИЦЯ 7-5.Клінічна фармакологія інгаляційних анестетиків

Примітка:

збільшення;

↓ - зменшення; ± - змін немає; ? - Невідомо. 1 Ha тлі ШВЛ.

2 Метаболічні потреби мозку підвищуються, якщо енфлюран викликає судоми.

Анестетики, швидше за все, пролонгують і деполяризуючий блок, але цей ефект не має клінічного значення.

4 Частина від анестетика, що надійшов у кров, яка піддається метаболізму.

E. Печінка.Закис азоту знижує кровотік у печінці, але меншою мірою, ніж інші інгаляційні анестетики.

Ж. Шлунково-кишковий тракт. У деяких роботах доведено, що закис азоту викликає нудоту і блювання. післяопераційному періодівнаслідок активації хеморецепторної тригерної зони та блювотного центру у довгастому мозку. У дослідженнях інших учених, навпаки, не виявлено жодного зв'язку між закисом азоту та блювотою.

Максимальна альвеолярна концентрація (мак) інгаляційних анестетиків, про. %.

При додаванні 60% N 2 МАК знижують приблизно на 22-25%.

Гексенал-1% 4-6 мг/кг внутрішньовенно, 15-20 мг/кг per rectum

ГОМК-20% 80-100 мг/кг внутрішньовенно

Діазепам

(седуксен) - 0,5% 0,15 - 0,25 мг/кг внутрішньовенно, як компонент атаралгезії

Дроперидол-0,25% 0,2-0,3 мг/кг внутрішньовенно, як компонент нейролептаналгезії

Кетамін-2 мг/кг внутрішньовенно, 8-10 мг/кг внутрішньом'язово, 15 мг/кг per rectum, 6 мг/кг реr os

(Вишневий сироп). Для дітей< 6 мес. могут потребоваться более

високі дози. Перорально дають за 20-30 хв. до індукції.

Інфузія: початкова доза 1-2 мг/кг внутрішньовенно,

підтримка 25-75 мкг/кг/хв

Мідазолам

(Дормікум) - 0,08 - 0,1 мг / кг в / в - як варіант індукції з наступною

постійною інфузією-40-120 мкг/кг/година

Метогекситал-1% розчин-2 мг/кг внутрішньовенно, 8-10 мг/кг внутрішньом'язово, 15 мг/кг per rectum (10% розчин).

Пропофол-індукція: 2,5-3 мг/кг; Інфузія: 1-2 мг/кг початкова доза, потім

0,3 мг/кг/хв. (300 мкг/кг/хв.) протягом 15 хв., після чого

доза знижується до 0,15 мг/кг/хв. (150 мкг/кг/хв.).

Надалі доза титрується на підставі показників ЧСС та

Тіопентал-

натрій-1% дітям до 1 міс.- 3-4 мг/кг;

від 1 міс. до 1 року - 7-8 мг/кг внутрішньовенно.

діти старше 1 року-5-6 мг/кг внутрішньовенно,

per rectum-15-20 мг/кг

Міорелаксанти (інтубація трахеї, підтримка міоплегії)

Сукцинілхолін-<1 года- 2-3 мг/кг в/в

>1 року- 1-2 мг/кг в/в

Інфузія: 7,5 мг/кг/годину

Прекурарізація: спочатку - недеполяризуючі релаксанти

0,02-0,03 мг/кг, або 1/5 їх основної дози на інтубацію, потім

аналгетик, потім сукцинілхолін.

Побічні ефекти: брадикардія та  АТ,  периферичного

опору та звільнення калію,  внутрішньочерепне,

внутрішньоочний та внутрішньочеревний тиск (блювання),

злоякісна гіпертермія.

Панкуроніум - Інтубація: 0,08-0,1 мг/кг. Ефект близько 45 хв.

(Павулон) 40-60% екскретується з сечею, 10% - з жовчю. Стимулятор

СНС-  АТ, ЧСС та серцевого викиду. Визволення

гістаміну-  АТ,  HR.

Піпекуроніум- Інтубація: 0,07-0,08 мг/кг. Ефект-40-45 хв.

(ардуан) 85% екскретується із сечею у незміненому вигляді.

Інфузія-1/3 від дози на інтубацію на годину.

Ардуан сильніший за павулон, немає симпатоміметичного ефекту,

не вивільняє гістамін.

Атракуріум-Інтубація: 0,3-0,5 мг/кг внутрішньовенно. Ефект-30-35 хв.

(Тракріум) Повторно-0,1-0,2 мг/кг.

Інфузія: Болюс-0,1 мг/кг, потім 0,4-0,6 мг/кг/година.

При анестезії із застосуванням фентанілу-навантажувальна доза-

0,4 мг/кг, потім 0,98 Препарат вибору при ГНН, т.к. він

піддається гоффманівській елімінації, яка не залежить від

ниркового кліренсу. При ГНН дія укорочена.

Вивільняє гістамін.

Мівакуріум-Інтубація: 0,2 мг/кг внутрішньовенно. Ефект-5-7 хв. Повторно-0,1 мг/кг.

Інфузія: 0,09-0,12 мг/кг/хв. (9-12 мкг/кг/хв.)

Застосовується у дітей із 2-х років.

Вводити повільно, протягом 20-30 сек.

(Можливий значний викид гістаміну).

Механізм інактивації - ферментний гідроліз з

участю холінестерази плазми.

D-тубокурарин-інтубація: 0,5 мг/кг внутрішньовенно

Доксакуріум-інтубація: 0,03 мг/кг (30 мкг/кг).

Чи не використовується у новонароджених, т.к. містить

бензилалкоголь, який може стати причиною фатальних

неврологічних ускладнень.

Рокуроніум- Інтубація: 0,3-0,6 мг/кг внутрішньовенно. Повторно-0,075-0,125 мг/кг внутрішньовенно.

Інфузія: 0,012 мг/кг/хв.

Піпекуроніум- Інтубація: 0,04-0,05 мг/кг (40-50 мкг/кг) внутрішньовенно.

Векуроніум- Інтубація: 0,1 мг/кг внутрішньовенно.

Інфузія: болюс-0,25 мг/кг (250мкг/кг), потім 0,001 мг/кг/хв.

(1 мкг/кг/хв.)

Примітка:

1. Зменшити дозу на 1/3 за наявності гіпотермії, шоку, ацидозу,

дегідратації, недоношеності.

2. Антибіотики зменшують звільнення ацетилхоліну (АЦХ)

(міастенічна дія) та потенціюють ефект

недеполяризуючих міорелаксантів.

3. Антагоністи кальцію (такі як ніфедипін, препарати магнію)-

потенціюють ефект недеполяризуючих міорелаксантів

4. Еуфілін, стимулюючи звільнення АЦХ та інгібуючи

фосфодіестеразу виступає, як антагоніст недеполяризуючих

релаксантів.

Зняття ефекту недеполяризуючих релаксантів:

Прозерін - 0,05-0,07 мг/кг, разом з атропіном-0,02 мг/кг внутрішньовенно.

Наркотичні анальгетики

Порівняльна аналгетична потужність:

Промедол 0,1

Альфентаніл 40

Фентаніл 150

Суфентаніл 1,500

Альфентаніл-20-25 мкг/кг внутрішньовенно, потім 1-3 мкг/кг/хв як компонент загальної

анестезії N 2 Про / Про 2 .

Морфін-як основний аналгетик у дозі 1-3 мг/кг внутрішньовенно;

як допоміжний аналгетик 0,05-0,1 мг/кг

Інфузія: для пацієнтів >5 років навантажувальна доза становить

60 мкг/кг внутрішньовенно. При титруванні кожні 30 хв., стартова доза

становить 10-40 мкг/кг/год. Контролює частоту дихання.

Морадол-в/м-2 мг/кг. Максимальний ефект розвивається за 30 хвилин.

Тривалість аналгезії-3-4 години. В/в-0,5-2 мг/кг. Повторно можна

вводити у тій же дозі через 1-3 години.  А/Д, ЧСС, внутрішньочерепне

тиск.

Промедол- 0,6-1 мг/кг/годину внутрішньовенно як компонент загальної анестезії N 2 Про /Про 2 /Ft до

0,8-1 об.%. Центральна аналгезія-5 мг/кг/годину внутрішньовенно.

Інфузія із розрахунку 0,5-1 мг/кг/год.

Розрахунок постійної інфузії промедолу:

0,5 мл 2% промедолу (або 1 мл 1% розчину) розводять

20 мл 10% глюкози, при цьому 1 мл отриманого розчину містить 0,5 мг

промедолу, тоді швидкість введення дорівнює вазі дитини (0,5 мг/кг/годину)

Приклад: 3 кг-v=3 мл/годину (0,5 мг/кг/годину);

4,5 кг-v=4,5 мл/годину (0,5 мг/кг/годину);

3 кг-v=6 мл/годину (1 мг/кг/годину).

Суфентаніл-1-2 мкг/кг внутрішньовенно як разова доза на тлі інгаляції N 2 О.

як допоміжний аналгетик-10-15 мг/кг внутрішньовенно

Інфузія: 1-3 мкг/кг/хв.

Фентаніл-10-15 мкг/кг або вага дитини(кг)/5= кількість (мл) фентанілу в

година. Якщо використовуються інгаляційні анестетики, то адекватні та

нижчі дози.

Постійна інфузія фентанілу: 1 мл фентанілу розводять у

20 мл 10% розчину глюкози, при цьому 1 мл отриманого містить

2,5 мкг, тоді швидкість введення дорівнює вазі дитини (2,5 мкг/кг/годину).

приклад: 2,5 кг-v=2,5 мл/год (2,5 мкг/кг/год);

5 кг-v=5 мл/годину (2,5 мкг/кг/годину);

2,5 кг-v=5 мл/годину (5 мкг/кг/годину).

Антагоністи опіоїдів

Антагоністи опіоїдів на практиці використовуються у пацієнтів після опіоїдної анестезії, коли необхідно:

Стимулювати відновлення адекватного дихання;

Домогтися відновлення достатнього рівня свідомості;

Забезпечити відновлення всіх захисних рефлексів;

Налоксон-чистий антагоніст, завдяки високій спорідненості до опіоїдних рецепторів, здатний замінювати будь-який опіоїд, який займав опіатні рецептори (конкурентний антагонізм).

Схема застосування налоксону після опіоїдної анестезії:

Початкова доза 0,04 мг чекати 1-2 хв. частота дихання< 12/мин. налоксон 0,04 мг ждать 1- 2 мин.  частота дыхания >12/хв. через 30-45 хв. перейти на внутрішньом'язове введення  контроль у палаті пробудження!

Налорфін, буторфанол, налбуфін, пентазоцин є змішаними агоністами/антагоністами, мають аналгетичний і седативний ефект при взаємодії з к-опіатними рецепторами, і проявляють антагоністичну активність при взаємодії з м-рецепторами.

Препарати для післяопераційного знеболювання.

Ацетамінофен-10-15 мг/кг реr os або per rectum кожні 4 години

Бупренорфін-3 мкг/кг в/в

Ібупрофен-Дітям старше 5 років-5-10 мг/кг per os кожні 6 годин.

Кеторолак-0,5 мг/кг внутрішньовенно, 1 мг/кг внутрішньом'язово. Повторно-0,5 мг/кг через 6 годин.

Промедол-0,25 мг/кг внутрішньовенно, 1 мг/кг внутрішньом'язово. Інфузія: 0,5-1 мг/кг/годину

Метадон-0,1 мг/кг внутрішньовенно або внутрішньом'язово

Мідазолам-З метою п/операц. седації: початкова доза-250-1000 мкг/кг.

Потім інфузія з розрахунку 10-50 мкг/кг/хв.

Морфін сульфат-в/м: 0,2 мг/кг, в/в:< 6 мес.- 25 мкг/кг/час, >6 міс.- 50 мкг/кг/година

інтратекально: 20-30 мкг/кг

каудальне епідуральне вир-во: 50-75 мкг/кг

люмбальне епідуральне вир-во: 50 мкг/кг

внутрішньовенна інфузія: 0,5 мг/кг морфіну в 50 мл 5% розчину глюкози.

Швидкість інфузії 2 мл/год забезпечить надходження

10 мкг/кг/година морфіну.

Для п/операц. ШВЛ:

Доза навантаження: 100-150 мкг/кг в/в протягом

10 хв. Потім інфузія 10-15 мкг/кг/хв. в/в

новонароджений: навантажувальна доза-25-50 мкг/кг в/в

Потім, інфузія 5-15 мкг/кг/годину внутрішньовенно.

При спонтанній вентиляції:

доза навантаження: 150 мкг/кг в/в. Потім,

інфузія в середньому 5 мг/кг/годину при вазі<10 кг,

10 мг/кггод при вазі >10 кг.

Обов'язковий кардіореспіраторний моніторинг.

При “patient-controlled analgesia” (PCA):

У дітей краще використовувати РСА на тлі внутрішньовенно

інфузії морфіну.

Для пацієнтів від 5 до 17 років починають РСА

коли пацієнт не спить, тобто. здатний

виконувати команди та оцінити ступінь

дискомфорту:

1. Встановити постійну внутрішньовенну інфузію

20 мкг/кг/годину MSO 4 .

2. Включити систему РСА:

а/ Ввести дозу навантаження 50 мкг/кг MSO 4 в/в

Якщо потрібно, можна ввести повторно

б/ Кожна РСА доза MSO 4 залишає 20 мкг/кг

в/ Тимчасовий інтервал 8-10 хв.

г/ 4-х годинний ліміт-не більше 300 мкг/кг.

Пентазоцин-0,2-0,3 мг/кг внутрішньовенно; 1 мг/кг/м.

Суфентаніл-0,05 мкг/кг внутрішньовенно.

Трамал-для п/опер. знеболювання 1-2 мг/кг в/м, або:

мінім. доза (мл) = вага (кг) х 0,02

максим. доза (мл) = вага (кг) х 0,04

Фентаніл-1-2 мкг/кг внутрішньовенно як разова доза або як

доза навантаження.

П/операц. внутрішньовенна інфузія: 0,5-4,0 мкг/кг/годину

П/операц. епідуральна інфузія:

Початкова доза - 2 мкг / кг. Потім, інфузія

0,5 мкг/кг/година.

*Наркотики не рекомендують призначати недоношеним новонародженим у віці<60 недель от момента зачатия, или новорожденным первого месяца жизни, если они не наблюдаются после операции в палате интенсивной терапии. Период выведения морфина сульфата составляет 6,8 часов у детей первой недели жизни и 3,9 часов у детей более старшего возраста. Однако, есть данные, что период элиминации составляет 13,9 часов у новорожденных и 2 часа у более старших детей и взрослых.

Антибіотики

Атибіотики для новонароджених

У таблиці представлені антибіотики, які можна використовувати під час операції. Дано загальні добові дози в мг/кг/24 год.

Примітка: * Ванкоміцинповинен вводитись тільки у вигляді інфузії, повільно, протягом 45-60 хвилин. Можуть бути виражені алергічні реакції, особливо при швидкому введенні. Може знадобитися введення антигістамінних препаратів та стероїдів.

Призначення антибіотиків для профілактики ендокардитів.

При стоматологічних, оториноларингологічних та бронхоскопічних процедурах:

А. Стандартна методика:

1. Пеніцилін 2 гр. рer os за 60 хв. до операції та 1 гр.

через 1 годину після закінчення операції.

2. Пеніцилін 50 000 ОД/кг за 1 годину до операції та 25 000 ОД/кг

через 6 годин операції внутрішньовенно або внутрішньом'язово.

3. При непереносимості пеніцилінових антибіотиків

ряду: еритроміцин 20 мг/кг per os за 1 годину до операції та

10 мг/кг через 6 годин. Або, ванкоміцин 20 мг/кг внутрішньовенно протягом 60

Б. Для пацієнтів із вадами розвитку клапанів серця:

1. Ампіцилін 50 мг/кг та гентаміцин 1,5 мг/кг внутрішньовенно або внутрішньом'язово за 30

хв. до операції, та пеніцилін 1 гр. per os (при вазі<25 кг-

половина цієї дози) через 6 годин.

2. При непереносимості пеніцилінових антибіотиків

ряду: еритроміцин 20 мг/кг per os за 1 годину до операції, та 10

мг/кг через 6 годин. Або ванкоміцин 20 мг/кг per os за 1 годину до

операції та 10 мг/кг через 6 годин.

Малоінвазивні хірургічні маніпуляції:

Амоксицилін 50 мг/кг per os за 1 годину до операції та 25 мг/кг

через 6 годин.

Урологічні та абдомінальні операції, у тому числі з використанням ендоскопічної техніки.

1. Стандартна методика: ампіцилін 50 мг/кг та гентаміцин 2

мг/кг за 30-60 хв. до операції; повтор-та ж доза через 8

2. При алергії на пеніцилін: ванкоміцин 20 мг/кг внутрішньовенно

повільно (45-60 хв.) та гентаміцин 2 мг/кг за 1 годину до

операції; повтор - через 8-12 годин.

Примітка: * - дана схема профілактики ендокардиту рекомендується Американською Асоціацією Серця для всіх пацієнтів із вродженими вадами серця, за винятком пацієнтів із неускладненим вторинним дефектом міжпередсердної перегородки. Крім цього, для хворих з набутими вадами серця супроводжуються деструкцією клапанів, ідіопатичним гіпертрофічним субаортальним стенозом, пролапсом мітрального клапана та наявністю штучного водія ритму.

Деконтамінація кишечника

Проводиться проти аеробних Gr(-) паличок, Gr(+) коків та від умовно-патогенних анаеробів.

1 схема: невіграмон + фузідин + трихопол

2 схема: гентаміцин+ фузидин+ трихопол

схеми 1 і 2 ефективні у дітей, які раніше не отримували антибіотики.

3 схема: бісептол+поліміксин+трихопол

4 схема: рифампіцин+поліміксин+трихопол

Схеми 3 та 4 ефективні при повторних госпіталізаціях

Деконтамінацію починають за 2-3 добу. до операції препарати призначають per os, після операції її продовжують протягом 3 - 5 - 7 діб, поєднуючи з системним введенням антибіотиків.

Препарати для деконтамінації:

гентаміцин-10 мг/кг/добу per os за 3-4 введення

канаміцин-50 мг/кг/добу per os за 3-4 введення

ристоміцин-50 тис. од/кг/сут per os за 3-4 введення

поліміксин М-100 тис. од/кг/сут per os за 3-4 введення

невиграмон-60-100 мг/кг/сут per os за 3-4 введення

бісептол-20 мг/кг/добу per os за 2 введення

фузидин-40 мг/кг/добу per os за 3-4 введення

Антиконвульсанти

Діазепам-0,1-0,3 мг/кг внутрішньовенно зі швидкістю 1-10 мг/хв.

(Реланіум, Седуксен) Якщо немає ефекту протягом 15 хв., дозу

збільшити до 0,25-0,40 мг/кг.

Максим. загальна доза становить 15 мг.

Фенобарбітал-навантажувальна доза: 10 мг/кг внутрішньовенно або 10-20 мг/кг внутрішньом'язово.

Підтримуюча доза: 2-4 мг/кг внутрішньовенно, внутрішньом'язово або per os кожні

Тіопентал натрію-5 мг/кг внутрішньовенно струминно, потім інфузія в дозі 5-10 мг/кг/год.

Фенілтоїн-навантажувальна доза: 15 мг/кг внутрішньовенно протягом 20 хв.

ЕКГ моніторингу під час введення.

Підтримуюча доза: 2-4 мг/кг кожні 12 год.

Не змішувати з іншими внутрішньовенними препаратами.

Антиаритмічні препарати.

Аденозин-При суправентрикуляній тахікардії:

внутрішньовенно повільно 10 мкг/кг до появи необхідного ефекту.

Бретилій-При фібриляції шлуночків: 5 мг/кг внутрішньовенно повільно.

Якщо немає ефекту, повторюють по 5 мг/кг.

Дефібриляція-1 Дж/кг (=1 ват-сек/кг). За потреби,

подвоїти напругу. Максимум = 4 J/кг.

Дігоксин-1. Загальна доза дигіталізації (при

нормальної функції нирок):

недоношені новор.- 15 мкг/кг в/в

доношені новор.- 20 мкг/кг в/в

1-24 міс. - 30 мкг/кг в/в

2-5 років-20-30 мкг/кг в/в

5-10 років-15-30 мкг/кг в/в

2. Початкова доза - 1/3 від загальної дози, повторно (також 1/3 від

загальної дози) - 12 годин по тому, третє введення

(що залишилася 1/3 від загальної дози) - через 24 години.

3. При прийомі через рот загальна доза на 1/3 перевищує внутрішньовенну дозу.

4. Контроль рівня дигоксину у плазмі.

Терапевтичний плазмовий рівень становить

1,0-3,5 нанограм/мл.

5. Виведення може бути сповільнене.

Лабеталол-0,1-0,3 мг/кг одноразово. Ефект настає швидко і

триває 5-6 годин. Повторення через 15 хв. за потреби.

Максимальна загальна доза – 1,75 мг/кг

Лідокаїн-1-2 мг/кг одноразово внутрішньовенно. Потім, 20-50 мкг/кг/хв.

у вигляді інфузії.

Метопролол-0,15 мг/кг внутрішньовенно.

Фенітоїн- При аритміях внаслідок передозування серцевих глікозидів

та бупівакаїну.

Доза навантаження: 2,5 мг/кг внутрішньовенно протягом 10 хв. Контроль ЕКГ.

Повтор- кожні 15 хв., за потреби.

Загальна доза – не більше 10 мг/кг.

Прокаїнамід- Навантажувальна доза: 15 мг/кг внутрішньовенно протягом 30 хв.. Для немовлят-

половина цієї дози. Інфузія: 20-80 мкг/кг/хв.

Моніторинг АТ та ЧСС.

Пропранолол-10-25 мкг/кг внутрішньовенно-одноразова доза. Можна вводити кожні

10 хв, за потреби, але не більше 4 разів.

Протипоказання-бронхоспастичні захворювання.

Верапаміл- При суправентрикулярній тахікардії:

< 1 года- 0,1-0,2 мг/кг в/в, 1-15 лет- 0,1-0,3 мг/кг в/в

Вводити протягом 2 хв. Моніторинг ЕКГ.

Максимально-3 дози. Протипоказання-

синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта.

У дітей до 1 року життя необхідно виявляти обережність,

внаслідок можливого розвитку гіпотензії аж до колапсу.

Історія

Переломний момент

3 завдання (ефекту загальної анестезії)

Області впливу анестетиків

Севофлуран має аналгетичну дію на рівні спинного мозку

Механізм аналгетичної дії севофлурану включає дію на рецептори до ГАМК та опіоїдів.

Етапи анестезії (методологічно)

«Роздільне харчування» чи «шведський стіл»?

10. Який анестетик потрібний анестезіологам?

11. Ситуація на сьогодні

12. 1971 р - початок історії Севорану

13. МАК (англ - MAC)

14. МАК пробудження

15. МАК стимуляції трахеї

16. МАК хірургічна

17. МАК EI (інтубації)

18. МАК-БАР (гемодинамічний блок)

19. Чи можна якось вплинути на МАКи Севорану?

20. А якщо додати інший анестетик?

21. Фактори, що впливають на МАК

22. Єдине, що потрібно запам'ятати

23.

24. Значення МАК севофлурану з урахуванням віку

25. Згадуємо властивості ідеального анестетика

26. Швидкий "вхід"

27.

28. Безпечний «вхід»

29.

30. Севоран – відновлювальний період коротший у порівнянні з пропофолом

31. Згадуємо властивості ідеального анестетика

32. Легке управління анестезією

33.

34. Згадуємо властивості ідеального анестетика

35. Севоран має одне з найменших співвідношень МАСawake/MAC серед інгаляційних анестетиків

36. Згадуємо властивості ідеального анестетика

37. Вплив на ССС

38. Механізми впливу летких анестетиків на систему кровообігу

39.

40.

41. Гемодинамічна стабільність

42. Кардіопротекційний ефект Севофлюрану

43. Потреба в інотропній підтримці та вазоактивних препаратах

44. Механізми прекондиціювання міокарда

45. Севоран захищає міокард від ішемічного та реперфузійного пошкодження за рахунок наступних ефектів

46. ​​Вплив на систему зовнішнього дихання

47. Ступінь подразнення дихальних шляхів за різних концентрацій анестетиків

48.

49. Вплив на нервово-м'язовий апарат

50. Нейробезпека

51. Нейропротекція

52. Вплив на ЦНС

53. Гепатобезпека

54. Гепатобезпека

55.

56.

57. Гепатобезпека

58. Гепатобезпека

59. Нефробезпека

60. Нефробезпека

61. Реакція з адсорбентом

62.

63. Нефробезпека

64. Запалення в дихальному контурі

65. Севоран vs пропофол

66. Індукція анестезії препаратом СЕВОран

67. Індукція анестезії препаратом СЕВОран

68. Індукція анестезії препаратом СЕВОран

69. Гемодинамічна передбачуваність

70. Гемодинамічна передбачуваність

71. Гемодинамічна передбачуваність

72. Неврологічні характеристики

73. Неврологічні характеристики

74. Відновлення та вихід з наркозу

75. Відновлення та вихід з наркозу

76. Севофлуран: широкі показання до застосування

77. Найбільш ефективне використання індукції анестезії севофлураном:

78. Які переваги у індукції Севораном?

79. Методики інгаляційної індукції севофлюраном

80.

81.

82. Чому важливо заповнити контур НДА?

83.

84. NOTA BENE!

85. Як оцінити стан пацієнта під час болюсної індукції Севораном?

86. Безпека індукції Севораном та фактори, що запобігають забрудненню атмосфери

87. Індукція 8% Севорану дозволяє швидко досягти МАК у головному мозку

88. Вплив ваги пацієнта на швидкість індукції

89. Tidal breathing induction

90. СЄВОРАН

91. Вступна анестезія севораном у хворих з прогнозованою важкою інтубацією трахеї

Мінімальна альвеолярна концентрація (МАК) служить для оцінки глибини анестезії, а також для порівняння потужності летких анестетиків; 1,0 МАК – це мінімальна альвеолярна концентрація інгаляційного анестетика, яка запобігає руховій реакції на стандартний подразник (шкірний розріз) у 50% хворих.

Нагадаємо, що під альвеолярною концентрацією (Сд) розуміють концентрацію (парціальний тиск) анестетика в кінцевій порції газової суміші, що видихається, при 37 °С і 760 мм рт. ст. Фактично величина МАК відбиває парціальний тиск анестетика в головному мозку. Концептуально поняття МАК близьке до ПОНЯТТЯ середньої ефективної дози (ЕО50) або ефективної концентрації КОН* (ЕС30), яка прийнята для внутрішньовенних анестетиків. Середні величини МАК різних анестетиків в чистій атмосфері 02 представлені в табл. 2.1.

МАК може змінюватися під впливом різних фізіологічних та фармакологічних факторів (вік, конституційні особливості організму, вольмічний статус, температура тіла, супутні захворювання, прийом інших лікарських препаратів тощо). Так, МАК найвища в дітей віком молодшої вікової групи, після чого поступово знижується, досягаючи мінімуму в осіб похилого віку.

При одночасному використанні двох інгаляційних анестетиків значення МАК кожного препарату підсумовуються. Так, суміш 0,6 МАК20 (66%) і 0,4 МАК севофлурану (0,8%) має такий же наркотичний ефект, як 1,0 МАК кожного з цих засобів окремо, або як 1,0 МАК будь-якого іншого анестетика .

На відміну від 1,0 МАК, величина 1,3 МАК забезпечує адекватний рівень загальної анестезії у більшості пацієнтів (відсутність рухової реакції на стандартний шкірний розріз у 95% хворих). Таким чином, 1,3 МАК - зразковий еквівалент ЕБд5 або ЕС95 і в порівнянні з 1,0 МАК є більш інформативним критерієм депресії ЦНС у більшості хворих.

Важливо пам'ятати, що еквіпотенційні значення МАК дозволяють порівнювати саме глибину анестезії, але не фізіологічні ефекти, що їй супроводжують. Так, 1,3 МАК галотану викликає більш виражену депресію міокарда, ніж 1,3 МАК севофлурану.