Ангіотензин, де виробляється. Сартани: дія, застосування, перелік препаратів, показання та протипоказання. Механізм дії та фармакологічні ефекти

Антагоністи рецепторів ангіотензину II (АРА) в даний час є одним із основних класів лікарських препаратів, які застосовуються в кардіології. До представників цього класу належать лозартан, епросартан, кандесартан, валсартан, ірбесартан, телмісартан.

Показання до застосування та режим дозування

У 2009 р. були представлені нові результати дослідження ONTARGET/TRANSCEND щодо вивчення ефективності телмісартану в контролі за рівнем АТ протягом доби, можливості в кардіо- та нефропротекції. Дані щодо аналізу антигіпертензивної ефективності за допомогою добового моніторування АТ вихідно і через 24 міс лікування телмісартаном і раміприлом у відповідних групах хворих у дослідженні ONTARGET свідчили про те, що ці препарати в денний час мають однаковий антигіпертензивний ефект, а в нічні та передміщені. ефективнішим, ніж раміприл (рис. 1).

Як зазначалося вище, збільшена маса лівого шлуночка, чи ГМЛШ, є встановленим чинником ризику розвитку серцево-судинних ускладнень. Тому дуже важливо, щоб препарат мав кардіопротективний ефект - здатність викликати регрес або запобігати розвитку ГМЛШ у хворих на АГ. У дослідженні TRANSCEND встановлено, що через 5 років спостереження телмісартан значно краще (на 37%) знижував ймовірність розвитку ГМЛШ, ніж плацебо (при прийомі плацебо ГМЛШ зареєстрована у 7,8% випадків, при прийомі телмісартану – у 4,9%, р<0,001; рис. 2). Здесь также необходимо подчеркнуть, что пациенты в группе плацебо получали стандартную антигипертензивную терапию - диуретики и антагонисты кальция. Полученные результаты подтверждают целесообразность использования АРА не только у больных с АГ и ГМЛЖ для регресса массы миокарда левого желудочка, но и для профилактики ГМЛЖ у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Нарешті, значне місце у дослідженні ONTARGET/TRANSCEND приділялося вивченню нефропротективних ефектів телмісартану. У хворих з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень вплив телмісартану на ниркові наслідки не поступався такому раміприлу. У той же час телмісартан при порівнянні з плацебо продемонстрував значне зниження ризику розвитку основних несприятливих маркерів ураження нирок, включаючи уповільнення розвитку мікро- та макроальбумінурії (табл. 4).

Телмісартан - нове показання до застосування

8. Barnett AH, Bain SC, Bouter P et al. Діабетики досліджували telmisartan і enalapril study group. Angiotensin-рецептор блокада versus converting-enzyme inhibition в type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351 (19): 1952-61.

9. Schmieder R, Delles C, Mimran A та ін. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial функція в пацієнтів з hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1351-6.

10. Makino H, Haneda M, Babazono T et al. Телмісартан ренопротективний хід від тяжкого непропати - до реагування непропати - раціональний, студійний дизайн, аналіз плану і основного аспекту incipient до спрямування: angiotensin ii receptor blocker, telmisartan, investigation on type 2 diabetic nephropaty (INNO. J Int Med Res 2005; 33: 677-86.

11. Galle J, Schwedhelm E, Pinnetti S et al. VIVALDI дослідників. Antiproteinuric ефекти angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartan в hypertensive пацієнтів з 2 типами diabetes mellitus and over nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008; 23 (10): 3174-83.

12. Prasad B, Ravi N, Asma K et al. Angiotensin receptor blockers для зменшення proteínу в діабетичних пацієнтів з впевненою непропати: результати від AMADEO Study. Vasc Health Risk Manag 2009; 5: 129-40.

Це препарати, що діють на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Вони блокують ангіотензинові рецептори-1 типу та усувають такі ефекти ангіотензину II, як вазоконстрикція, підвищення секреції альдостерону, вазопресину, норадреналіну, затримка натрію та води, ремоделювання судинної стінки та міокарда, активація симпато-адреналової системи. В результаті реалізується гіпотензивна, антипроліферативна, натрійуретична дія антагоністів рецепторів ангіотензину II.

В даний час група сартани представлена ​​чотирма підгрупами, що розрізняються за хімічною структурою:

біфенілові похідні тетразолу (лозартан, ірбесартан, кандесартан);

небіфенілові похідні тетразолу (телмісартану);

небіфенілові нететразоли (епросартан);

негетероциклічні сполуки (валсартан).

Лозартан і кандесартан є проліками та діють через свої активні метаболіти, що утворюються після перетворення в печінці, решта препаратів є безпосередньо активними формами.

БРА розрізняються також характером зв'язування з рецепторами. Лозартан, валсартан, ірбесартан, кандесартан, телмісартан діють на АТ-рецептори як неконкурентні антагоністи АТ II, а епросартан, навпаки, є конкурентним антагоністом АТ II. Для всіх БРА характерна висока афінність до АТ-рецептора, що перевищує таку АТ II у тисячі разів. Блокада РААС, що досягається за допомогою сартанів, є максимально повною, оскільки запобігає впливу на специфічні рецептори АТ II, що продукується не лише по основному, але й додатковим шляхам. Селективна дія на рецептори АТ II типу 1 поєднується зі збереженням метаболізму енкефалінів, брадикініну та інших біологічно активних пептидів. Слід зазначити, що саме з підвищенням активності кінінової системи пов'язані такі небажані ефекти ІАПФ, як сухий кашель та ангіоневротичний набряк. Деякі представники класу мають додаткові властивості: агонізм до PPARγ-рецепторів, відповідальний за чутливість периферичних тканин до інсуліну, урикозуричний ефект, здатність пригнічувати симпатичну нервову систему. Можливо, особливості метаболізму та фармакології пояснюють відмінності у дії препаратів на організм, обумовлюючи те, що деякі ефекти будь-якого окремого препарату не можна перенести на групу в цілому. Проте вже сьогодні на підставі результатів великих клінічних досліджень можна стверджувати про наявність у всіх загальних, класових, сартанів ефектів, головним з яких є стабільний і тривалий контроль АТ. Крім того, в низці досліджень було отримано додаткові АТ-незалежні органопротективні ефекти: кардіопротекція, нефропротекція, нейропротекція та покращення глікемічного контролю.

Показання:

період після інфаркту міокарда;

мікроальбумінурія/протеїнурія;

нефропатія при ЦД II;

гіпертрофія лівого шлуночка;

фібриляція передсердь;

метаболічний синдром;

непереносимість ІАПФ.

З усієї групи БРА найбільш вивченим в експерименті та клініці є лозартан. Саме для нього показаний весь спектр позитивних ефектів при різних патологічних станах і саме він є еталонним препаратом, коли говорять про групу загалом.

Побічні ефекти

Блокатори рецепторів ангіотензину II дуже рідко викликають побічні ефекти. Всі перелічені побічні ефекти відзначають лише в поодиноких випадках.

З боку ССС – ортостатичні реакції, серцебиття.

З боку шлунково-кишкового тракту – діарея, диспепсія, нудота.

З боку ЦНС – головний біль, запаморочення, астенія, депресії, судоми.

З боку крові – нейтропенія, зниження вмісту гемоглобіну.

З боку органів дихання – фарингіт, бронхіт.

Алергічні реакції.

З боку кістково-м'язової системи – міалгії, болі у спині, артралгії.

Гіперкаліємія, підвищення аланінамінотрансферази (АЛТ).

Протипоказання:

вагітність,

гіперкаліємія,

індивідуальна нестерпність.

телмісартану також протипоказаний хворим з обструкцією жовчовивідних шляхів.

Лікарська взаємодія

Небажано поєднання препаратів цієї групи з препаратами калію та калійзберігаючими діуретиками.

Можливі комбінації

Ця група препаратів може комбінуватися практично з будь-якими іншими антигіпертензивними препаратами, проте за двокомпонентною схемою лікування раціональною вважається комбінація з діуретиками або антагоністами кальцію. Причому для всіх представлених на ринку сартанів є готові лікарські форми з діуретиком гідрохлортіазидом.

Для цитування:Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В., Заїкіна Н.В. ФАРМАКОТЕРАПІЯ ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ. Частина VI. Блокатори ангіотензинових рецепторів типу I як антигіпертензивні препарати // РМЗ. 1998. №24. С. 4

Розглянуто фізіологію ренін-ангіотензинової системи та роль її підвищеної активності у патогенезі гіпертонічної хвороби. Подано порівняльну характеристику блокаторів ангіотензинових рецепторів І типу.

Папір розглядає фізіологію реніну-ангіотенсійної системи і роль її вдосконаленої діяльності в pathogenesis essential hypertension. Він є comparativecharacterises antihypertensive angiotensin I receptor antagonists.

Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенський,
Н.В. Заїкіна - Медичний центр Управління справами Президента Російської Федерації, Москва

V. A. Sidorenko, D. V. Preobrazhensky,
N. V. Zaikina - Медицинський центр, Administration of Affairs of President of Russian Federation, Moscow

Частина VI. Блокатори ангіотензинових рецепторів І типу як антигіпертензивні препарати

Підвищена активність ренін-ангіотензинової системи (РАС) у кров'яному руслі та тканинах, як відомо, є важливим фактором патогенезу гіпертонічної хвороби (ГХ) та деяких вторинних форм артеріальної гіпертензії. Висока активність реніну в плазмі крові, що відображає гіперактивність РАС, є прогностичним несприятливим показником при ГБ. Так, у хворих на ГБ з високою активністю реніну в плазмі ризик розвитку інфаркту міокарда в 3,8 рази вищий, ніж у хворих з низькою активністю реніну. Висока активність реніну в плазмі крові поєднується зі збільшенням ймовірності розвитку серцево-судинних ускладнень у 2,4 раза та смертності від усіх причин – у 2,8 раза. Донедавна для придушення надмірної активності РАС у хворих на ГХ використовувалися симпатолітичні засоби центральної дії (резерпін), агоністи центральних a 2 -адренорецепторів (метилдопа, клонідин), b -адреноблокатори (пропранолол, атенолол, метопролол та ін.) та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). У 90-ті роки з'явилася нова група високоефективних антигіпертензивних препаратів, дія яких заснована на гальмуванні активності РАС на рівні ангіотензинових рецепторів типу I (АТ 1 -рецепторів) для ангіотензину II. Ці препарати дістали назву блокатори АТ 1 -рецепторів або антагоністи рецепторів для ангіотензину II.

Фізіологія ренін-ангіотензинової системи

Для кращого розуміння механізмів антигіпертензивної дії блокаторів АТ 1 -рецепторів необхідно зупинитися на молекулярних та функціональних аспектах РАС.
Головним ефекторним пептидом РАС є ангіотензин II, який утворюється з неактивного ангіотензину I під дією АПФ та деяких інших серинових протеаз. Дія ангіотензину II на клітинному рівні опосередковується двома типами мембранних рецепторів – АТ 1 та АТ 2 . Майже всі відомі фізіологічні (серцево-судинні та нейроендокринні) ефекти ангіотензину II опосередковуються АТ 1 -рецепторами. Наприклад, при ГБ мають важливе значення такі опосередковані АТ 1 -рецепторами ефекти ангіотензину II, як артеріальна вазоконстрикція та секреція альдостерону, а також стимуляція проліферації кардіоміоцитів та гладком'язових клітин судинної стінки. Всі ці ефекти ангіотензину II, як вважають, сприяють підвищенню артеріального тиску (АТ), розвитку гіпертрофії лівого шлуночка та потовщенню стінок артерій, що супроводжується зменшенням їхнього просвіту, у хворих на ГБ.
Таблиця 1. Фізіологічні ефекти ангіотензину II, які опосередковуються АТ1- та АТ2-рецепторами (за C. Johnston та J. Risvanis)

Ефекти ангіотензину II, опосередковані АТ 2 -рецепторами, стали відомі лише останніми роками. При ГБ найбільш важливе значення мають ті фізіологічні ефекти ангіотензину ІІ (а також ангіотензину ІІІ), які опосередковуються АТ 2 -рецепторами, а саме вазодилатація та гальмування проліферації клітин, у тому числі кардіоміоцитів, фібробластів та гладком'язових клітин судинної стінки (табл. 1). Як бачимо, при стимуляції АТ 2 -рецепторів ангіотензин II частково послаблює власні ефекти, пов'язані зі стимуляцією АТ 1-рецепторів.

Схема 1. Шляхи утворення двох основних ефекторних пептидів РАС – ангіотензину II та ангіотензину-(I-7). Ангіотензин II надалі перетворюється на ангіотензин III і ангіотензин IV, які мають деяку біологічну активність, яка опосередковується відповідно АТ 3 - і АТ 4 -рецепторами (на схемі не позначені).

АТ 1 -рецептори на мембранах гепатоцитів та клітин юкстагломерулярного апарату (ПІВДНЯ) нирок опосередковують механізми негативного зворотного зв'язку в РАС Тому в умовах блокади АТ 1 -рецепторів внаслідок порушень цих механізмів негативного зворотного зв'язку збільшуються синтез ангіотензиногену в печінці та секреція реніну клітинами Півдня нирок Іншими словами, при блокаді АТ 1 -рецепторів відбувається реактивна активація РАС, яка проявляється підвищенням рівня ангіотензиногену, реніну, а також ангіотензину І та ангіотензину ІІ.
Підвищена освіта ангіотензину ІІ в умовах блокади АТ 1 -рецепторів призводить до того, що починають переважати ефекти ангіотензину II, опосередковані АТ 2 -рецепторами. Отже, наслідки блокади АТ 1 -рецепторів подвійні. Прямі наслідки пов'язані з ослабленням фармакологічних ефектів, що опосередковуються АТ 1 -рецепторами. Непрямі наслідки є результатом стимуляції АТ 2 -рецепторів ангіотензином II, який в умовах блокади АТ 1 -рецепторів утворюється у підвищеній кількості.
Третій механізм антигіпертензивної дії блокаторів АТ 1 -рецепторів пояснюється підвищеною освітою в умовах блокади АТ 1 -рецепторів іншого ефекторного пептиду РАС - ангіотензину-(I-7), що має вазодилатуючі властивості. Ангіотензин-(I-7) утворюється з ангіотензину I під дією нейтральної ендопептидази та з ангіотензину II під дією пролілової ендопептидази. В умовах блокади АТ 1 -рецепторів підвищений рівень ангіотензину I та ангіотензину II у крові привертає до посиленого перетворення їх на ангіотензин-(I-7).
Ангіотензин-(I-7) має вазодилатуючу дію та натрійуретичні властивості, які опосередковуються простагландинами I2, кінінами та оксидом азоту. Ці ефекти ангіотензину-(I-7) обумовлені його дією на неідентифіковані поки АТ-рецептори - АТх-рецептори (схема 1).
Таким чином, механізми антигіпертензивної дії у блокаторів АТ 1 -рецепторів три - один прямий і два непрямих. Прямий механізм пов'язаний з ослабленням ефектів ангіотензину II, які опосередковуються АТ 1 -рецепторами. Непрямі механізми пов'язані з реактивною активацією РАС за умов блокади АТ 1 -рецепторів, що веде до підвищеної освіти як ангіотензину II, так і ангіотензину-(I-7) Ангіотензин II має антигіпертензивну дію, стимулюючи незаблоковані АТ 2 -рецептори, тоді як ангіотензин-(I-7) має антигіпертензивну дію, стимулюючи АТх-рецептори (схема 2).

Клінічна фармакологія блокаторів АТ 1 -рецепторів

Існують два основні типи АТ-рецепторів - АТ 1 та АТ 2 . Відповідно розрізняють селективні блокатори АТ 1 - та АТ 2 -Рецепторів. У клінічній практиці використовуються блокатори АТ 1 -рецепторів, які мають антигіпертензивну дію. В даний час застосовуються або проходять клінічні випробування щонайменше вісім непептидних селективних блокаторів АТ 1 -рецепторів: вальзартан, золарзартан, ірбезартан, кандезартан, лозартан, тазозартан, тельмізартан та епрозартан.
За хімічною структурою непептидні блокатори АТ 1 -рецепторів можна поділити на три основні групи:
. біфенілові похідні тетразолу - лозартан, ірбезартан, кандезартан та ін;
. небіфенілові похідні тетразолу - епрозартан та ін;
. негетероциклічні сполуки - вальзартан та ін.
Деякі блокатори АТ 1 -рецепторів самі по собі мають фармакологічну активність (вальзартан, ірбезартан), інші (наприклад, кандезартану цилексетил) стають активними лише після низки метаболічних перетворень у печінці. Нарешті, такі активні АТ 1 -блокаторів, як лозартан і тазозартан, є активні метаболіти, які мають більш сильну та тривалу дію, ніж самі препарати. Отже, блокатори АТ 1 -рецептори можна розділити на активні препарати та пролікарські форми АТ 1 -Блокаторів.
За механізмом зв'язування з АТ 1 -рецепторами доступні АТ 1 -блокатори поділяються на конкурентні та неконкурентні антагоністи ангіотензину II. До конкурентних АТ 1 -блокаторам відносяться вальзартан, ірбезартан та лозартан, до неконкурентних – активна форма кандезартану цілексетилу (кандезартан) та активний метаболіт лозартану (Е-3174).
Тривалість антигіпертензивної дії блокаторів АТ 1 -рецепторів визначається як міцністю їхнього зв'язку з АТ 1 -рецепторами, так і періодом напівжиття препаратів або їх активних лікарських форм та активних метаболітів (табл. 2).
Поряд із блокаторами АТ 1 -рецепторів існують селективні блокатори АТ 2 -рецепторів - CGP 42112 та PD 123319. На відміну від АТ 1 -блокатори блокатори АТ 2 -рецепторів не мають антигіпертензивної дії і поки не використовуються в клінічній практиці.
Лозартан- Перший непептидний блокатор АТ 1 -рецепторів, який успішно пройшов клінічні випробування та дозволений до використання для лікування ГХ та хронічної серцевої недостатності.
Після прийому внутрішньо лозартан всмоктується у шлунково-кишковому тракті; концентрація препарату в плазмі досягає максимуму протягом 30 - 60 хв. При першому проходженні через печінку лозартан значною мірою метаболізується, внаслідок чого його системна біодоступність становить 19-62% (в середньому 33%). Період напівжиття лозартану в плазмі крові становить 2,1 ± 0,5 год. Проте антигіпертензивний ефект препарату зберігається протягом 24 годин, що пояснюється наявністю у нього активного метаболіту – Е-3174, який у 10 – 40 разів сильніше блокує АТ. 1 -рецептори, ніж лозартан Крім того, у Е-3174 більш тривалий період напівжиття у плазмі крові – від 4 до 9 год. Лозартан та Е-3174 виводяться з організму як через нирки, так і через печінку. Через нирки виводиться приблизно 50% від кількості Е-3174.
Рекомендована доза лозартану при лікуванні артеріальної гіпертензії - 50 - 100 мг на добу в один прийом.
Вальзартан- Високоселективний блокатор АТ 1 -Рецепторів. Він селективніший, ніж лозартан. У той час як у лозартана спорідненість до АТ 1 -рецепторів у 10 000 разів вище, ніж до АТ 2 -рецепторів, у вальзартану показник АТ 1 -Селективність становить 20 000 - 30 000: 1. У вальзартану на відміну від лозартану немає активних метаболітів. Період його напівжиття в плазмі крові становить близько 5 - 7 год і можна порівняти з таким активним метаболітом лозартану Е-3174. Це пояснює, чому антигіпертензивний ефект вальзартану зберігається протягом 24 годин. Основний шлях елімінації вальзартану – виведення з жовчю та калом.
Хворим на ГБ вальзартан призначають у дозі 80 - 160 мг на добу в один прийом.
Ірбезартан- Селективний блокатор АТ 1 -Рецепторів. Як АТ 1 -Блокатор він менш селективний, ніж вальзартан. Показник АТ 1 -Селективності у ірбезартану такий же, як у лозартану - 10 000: 1. Ірбезартан у 10 разів сильніше зв'язується з АТ 1 -рецепторами, ніж лозартан, і дещо сильнішими, ніж активний метаболіт лозартану Е-3174.
Біодоступність ірбезартану становить 60 - 80%, що значно вище, ніж у інших блокаторів АТ. 1-рецепторів.

Схема 2. Прямі та непрямі наслідки блокади АТ 1 -рецепторів. Зниження АТ при лікуванні селективними блокаторами АТ 1 -рецепторів є наслідком не тільки послаблення ефектів ангіотензину II, опосередкованих АТ 1 -рецепторами, а й посилення ефектів ангіотензину II, опосередкованих АТ 2 -рецепторами, та ефектів ангіотензину-(I-7), опо х-рецепторами.

На відміну від лозартану та вальзартану біодоступність ірбезартану не залежить від спільного прийому їжі. Період напівжиття ірбезартану в плазмі крові досягає 11 - 17 год. Ірбезартан виводиться з організму переважно з жовчю та калом; із сечею виводиться приблизно 20% дози препарату.
Для лікування ГБ ірбезартан призначають у дозі 75 - 300 мг на добу в один прийом.
Кандезартан цилексетил- Пролікарська форма АТ 1 -Блокатора. Після прийому внутрішньо кандезартану цилексетилу в крові не виявляється, оскільки швидко і повністю перетворюється на активну сполуку - кандезартан (CV-11974). Спорідненість кандезартану до АТ 1 -рецепторів більш ніж у 10 000 разів вище, ніж спорідненість до АТ 2 -рецепторів. Кандезартан у 80 разів сильніше зв'язується з АТ 1 -рецепторами, ніж лозартан, та в 10 разів сильніше, ніж активний метаболіт лозартану Е-3174.
Кандезартан міцно зв'язується з АТ 1 -рецепторами, дисоціація його із зв'язку з АТ 1 -рецепторами відбувається повільно. Ці дані про кінетику зв'язування кандезартану з АТ 1 -рецепторами дають підставу припускати, що на відміну від лозартану кандезартан діє як неконкурентний антагоніст ангіотензину ІІ.
Після прийому кандезартану цилексетилу максимальна концентрація його активної форми - кандезартану - у плазмі крові виявляється через 3,5 - 6 год. Період напівжиття кандезартану в плазмі крові коливається від 7,7 до 12,9 год, становлячи в середньому 9 год. виводиться через нирки, а також із жовчю та калом.
Середня доза кандезартану цилексетилу для лікування артеріальної гіпертензії - 8 - 16 мг на добу в один прийом.
Епрозартан- Селективний блокатор АТ 1 -Рецепторів. За хімічною структурою він відрізняється від інших АТ 1 -Блокаторів тим, що є небіфеніловим похідним тетразолу. Епрозартан має важливу додаткову властивість: він блокує пресинаптичні АТ 1 -рецептори в симпатичній нервовій системі Завдяки цій властивості епрозартан (на відміну від вальзартану, ірбезартану та лозартану) гальмує вивільнення норадреналіну із закінчень симпатичних нервових волокон і тим самим зменшує стимуляцію a1-адренорецепторів гладкої мускулатури судин. Іншими словами, у ерозартану є додатковий механізм вазодилатуючої дії. Крім того, епрозартан і вальзартан на відміну від лозартану та ірбезартану не впливають на активність ферментів цитохромної Р-450 системи та не взаємодіють з іншими лікарськими препаратами.
Таблиця 2. Порівняльна характеристика основних блокаторів АТ1-рецепторів

Епрозартан є активною формою блокатора АТ 1 -рецепторів. Його біодоступність при пероральному прийомі становить близько 13%. Концентрація ерозартану в плазмі досягає максимуму протягом 1 - 2 годин після прийому препарату внутрішньо. Період напівжиття ерозартану в плазмі крові становить 5 - 9 год. Епрозартан виводиться з організму в основному з жовчю та калом у незміненому вигляді; приблизно 37% прийнятої внутрішньо дози препарату екскретується із сечею.
Для лікування артеріальної гіпертензії епрозартан призначають у дозі 600 - 800 мг на добу в один або два прийоми.
Таблиця 3. Основні серцево-судинні та нейроендокринні ефекти блокаторів АТ1-рецепторів

Фармакологічні ефекти блокаторів АТ 1 -рецепторів
За механізмом дії блокатори АТ 1 -рецепторів багато в чому нагадують інгібітори АПФ. Блокатори АТ 1 -рецепторів та інгібітори АПФ пригнічують надмірну активність РАС, діючи на різні рівні цієї системи. Тому фармакологічні ефекти АТ 1 -блокаторів та інгібіторів АПФ загалом подібні, проте перші, будучи більш вибірковими інгібіторами РАС, значно рідше дають побічні ефекти.
Основні серцево-судинні та нейроендокринні ефекти блокаторів АТ 1 -рецепторів наведені у табл. 3.
Показання та протипоказання до призначення АТ 1 -Блокаторів також багато в чому збігаються з такими для інгібіторів АПФ. Блокатори АТ 1 -рецепторів призначені для тривалої терапії ГБ та хронічної серцевої недостатності Перспективним, як вважають, може бути застосування АТ 1 -блокаторів при лікуванні діабетичної нефропатії та інших уражень нирок, включаючи реноваскулярну гіпертензію
Протипоказаннямидо призначення блокаторів АТ 1 -рецепторів вважаються: індивідуальна непереносимість препарату, вагітність, грудне вигодовування Потрібна велика обережність при призначенні блокаторів АТ 1 -рецепторів при стенозуючому ураженні обох ниркових артерій або артерії єдиної нирки, що функціонує.

Досвід застосування блокаторів АТ 1 -рецепторів при лікуванні ГБ

В останні роки блокатори АТ 1 -рецепторів знаходять все більш широке застосування як антигіпертензивні засоби. Це тим, що АТ 1 -блокатори поєднують високу антигіпертензивну ефективність із чудовою переносимістю. Крім того, блокатори АТ 1 -рецепторів дають клінічно значущий протективний ефект Вони здатні викликати зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночка і пригнічувати гіпертрофію гладкої мускулатури судинної стінки, зменшують внутрішньоклубочкову гіпертензію та протеїнурію. У серці та нирках АТ 1 -блокатори послаблюють розвиток фіброзних змін
Найчастіше блокатори АТ 1 -рецепторів мають значну і рівномірну антигіпертензивну дію, яка зберігається до 24 год. Тому всі доступні АТ 1 -Блокатори рекомендується приймати один раз на добу. Якщо антигіпертензивний ефект блокатора АТ 1 -рецепторів недостатній, додають діуретик.
Лозартан був першим блокатором АТ 1 -рецепторів, який став використовуватись для лікування ГБ. За даними літератури, лозартан у дозі 50 – 100 мг на добу знижує систолічний АТ у середньому на 10 – 20%, діастолічний – на 6 – 18%. Антигіпертензивна ефективність лозартану можна порівняти з такою еналаприлу, атенололу і фелодипіну-ретард і значно перевищує ефективність каптоприлу.
Досвід клінічного вивчення ефективності та безпеки лозартану майже у 3000 хворих на ГБ свідчить, що побічні ефекти при його застосуванні зустрічаються з такою самою частотою, як і при призначенні плацебо (відповідно 15,3 та 15,5%).
На відміну від інгібіторів АПФ лозартан та інші АТ 1 -рецепторів не викликають болісного сухого кашлю та ангіоневротичного набряку. Тому АТ 1 -Блокатори, як правило, рекомендують використовувати для лікування артеріальної гіпертензії у хворих з протипоказаннями до призначення інгібіторів АПФ.
Лозартан – єдиний АТ 1 -блокатор, про який відомо, що він здатний збільшувати тривалість життя хворих з хронічною серцевою недостатністю більшою мірою, ніж інгібітор АПФ каптоприл. Враховуючи дані про профілактичну ефективність лозартану при хронічній серцевій недостатності, всі блокатори АТ 1 -рецепторів рекомендується використовувати як антигіпертензивні препарати першого ряду для лікування артеріальної гіпертензії у хворих з систолічною дисфункцією лівого шлуночка.
Вальзартан призначають у дозі 80 - 160 мг на добу. У дозі 160 мг на добу вальзартан, мабуть, більш ефективний як антигіпертензивний препарат, ніж лозартан у дозі 1 00 мг/добу. Як і інші АТ 1 -Блокатори, вальзартан відрізняється чудовою переносимістю. Частота побічних ефектів при його тривалому застосуванні не відрізняється від такої при призначенні плацебо (відповідно 15,7 та 14,5%).
Ірбезартан призначають у дозі 150 - 300 мг на добу. У дозі 300 мг на добу препарат більш ефективний, ніж лозартан у дозі 100 мг на добу. Частота побічних ефектів при лікуванні ірбезартаном та призначення плацебо однакова.
Кандезартан цилексетил, мабуть, найсильніший з доступних вВ даний час блокаторів АТ 1 -Рецепторів. Його призначають у дозі 4 - 16 мг на добу. У дозі 16 мг на добу кандезартан значно більшою мірою знижує АТ, ніж лозартан у дозі 50 мг на добу. Кандезартан, мабуть, має більш тривалу антигіпертензивну дію, ніж лозартан. Кандезартан чудово переноситься хворими. Через розвиток побічних ефектів препарат довелося відмінити у 1,6 - 2,2% хворих на ГБ проти 2,6% хворих, які отримували плацебо.
Епрозартан призначають у дозі 600 і 800 мг/добуодин прийом. При тяжкій гіпертензії епрозартан та еналаприл однаковою мірою знижували діастолічний АТ (в середньому відповідно на 20,1 та 16,2 мм рт. ст.), проте епрозартан викликав достовірно більше зниження систолічного АТ, ніж еналаприл (у середньому відповідно на 29,1 та 21,1 мм рт.ст.). Частота побічних ефектів при призначенні ерозартану така сама, як і при прийомі плацебо.
Таким чином, блокатори АТ 1 -рецепторів є новий клас антигіпертензивних препаратів. Антигіпертензивна ефективність АТ 1 -блокаторів можна порівняти з такими інгібіторами АПФ при кращій переносимості.

Література:

1. Alderman MN, Ooi WL, Madhavan S, та ін. Plasma renin activity: Ризик factor для myocardial infection в hypertensive пацієнтів. AmerJ Hypertens 1997; 10:1-8.
2. Johnston CI, Risvanis J. Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor anta-
gonists. Amer J Hypertens 997; 10: 306S-310S.
3. Преображенський Д.В., Сидоренко Б.А., Соколова Ю.В., Носова І.К. Фізіологія та фармакологія ренін-ангіотензинової системи. Кардіологія 1997; 11: 91-5.
4. Bauer JH, Reams GP. Ангіотенсин II типу антагоністів. Arch Intern Med 1955; 155: 1361-8.
5. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В., Соколова Ю.В. Лозартан – перший представник нового класу гіпотензивних препаратів. Кардіологія 1996; 1: 84-9.
6. Goa KL, Wagstaff A. Losartan potassium. A review of its pharmacology. Drugs 1996; 51: 820-45.
7. McIntyre M, Caffe SE, Machalar RA, Reid JL. Losartan, an orally active angiotensin (AT1) receptor antagonist: A review of its efficacy and safety in essential hypertension. Pharmacol Ther 1997; 74: 181-94.
8. Markham A, Goa KL. Valsartan. Зображення його фармакологія і терапія використовують в значній гіпертензії. Drugs 1997; 54: 299-311.
9. Brunner HR. Новий angiotensin II receptor antagonist, irbesartan. Фармакокінентек і фармакодинамічне значення. Amer J Hypertens 1997; 10: 311S-317S.
10. Nishikawa K, Naka T, Chatani F, Ioshimure I. Candesartan cilexetil: Review of its preclinical pharmacology. J Hum Hypertens 1997; 11 (suppl 2): ​​9-17.
11. Edwards RM, Aiyar N, Ohlstein EH, та ін. Pharmacological characterization of non-peptide angiotensin II receptor antagonist, SK&F 108566. J Pharmacol Exp Ther 1992;260:175-81.
12. СидоренкоБ.А., Носова І.К., Преображенський Д.В. Антагоністи АТ 1 -ангіотензинових рецепторів – нова група лікарських препаратів для лікування артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності. Клин. вісник 1997; 4:26-8.
13. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Дозволений триал losartan versus captopril в пацієнтів над 65 з ним нестерпний (Evaluation of Losartan in the Elderly study, ELITE). Lancet 1997; 349: 747-52.
14. Pool JL, Gutlirie RM, Littlejohn TW, et al. Досить-відносні антиhypertensive ефекти irbesartan в пацієнтів з мілд-то-модернаті hypertension. Amer J Hypertens 1998; 11: 462-70.
15. Andersson OK, Neldam S. Antihypertensive effect and tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, in comparison with losartan. Blood Pressure 1998; 7:53-9.
16. Belcher G, HЯbner R, George M, et al. Candesartan cilexetil: надійність і доцільність у здорових volunteers і пацієнтів з hypertension. J Hum Hypertens 1997; 11 (suppl 2): ​​85-9.

Препарати підгруп виключено. увімкнути

Опис

Антагоністи рецепторів ангіотензину II або блокатори АТ 1 -рецепторів — одна з нових груп антигіпертензивних засобів. Вона поєднує лікарські засоби, що модулюють функціонування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) за допомогою взаємодії з ангіотензиновими рецепторами.

РААС відіграє важливу роль у регуляції АТ, патогенезі артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності (ХСН), а також ряду інших захворювань. Ангіотензини (від angio- судинний і tensio- напруга) - пептиди, що утворюються в організмі з ангіотензиногену, що є глікопротеїдом (альфа 2 -глобулін) плазми крові, що синтезується в печінці. Під впливом реніну (фермент, що утворюється в юкстагломерулярном апараті нирок) поліпептид ангіотензиноген, що не має пресорної активності, гідролізується, утворюючи ангіотензин I - біологічно неактивний декапептид, що легко піддається подальшим перетворенням. Під дією ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), що утворюється в легенях, ангіотензин I перетворюється на октапептид — ангіотензин II, що є високоактивною ендогенною пресорною сполукою.

Ангіотензин II – основний ефекторний пептид РААС. Він має сильну судинозвужувальну дію, підвищує ОПСС, викликає швидке підвищення артеріального тиску. Крім того, він стимулює секрецію альдостерону, а у великих концентраціях – збільшує секрецію антидіуретичного гормону (підвищення реабсорбції натрію та води, гіперволемія) та викликає симпатичну активацію. Усі ці ефекти сприяють розвитку гіпертензії.

Ангіотензин II швидко метаболізується (період напіврозпаду - 12 хв) за участю амінопептидази А з утворенням ангіотензину III і далі під впливом амінопептидази N - ангіотензину IV, які мають біологічну активність. Ангіотензин III стимулює вироблення альдостерону наднирниками, має позитивну інотропну активність. Ангіотензин IV, ймовірно, бере участь у регуляції гемостазу.

Відомо, що крім РААС системного кровотоку, активація якої призводить до короткострокових ефектів (в т.ч. таких як вазоконстрикція, підвищення АТ, секреція альдостерону), є локальні (тканинні) РААС у різних органах та тканинах, у т.ч. у серці, нирках, мозку, кровоносних судинах. Підвищена активність тканинних РААС обумовлює довготривалі ефекти ангіотензину II, які проявляються структурно-функціональними змінами в органах-мішенях та призводять до розвитку таких патологічних процесів, як гіпертрофія міокарда, міофіброз, атеросклеротична ураження судин мозку, ураження нирок та ін.

В даний час показано, що у людини, крім АПФ-залежного шляху перетворення ангіотензину I в ангіотензин II, існують альтернативні шляхи - за участю хімаз, катепсину G, тоніну та ін серинових протеаз. Хімази, або хімотрипсиноподібні протеази, являють собою глікопротеїни з молекулярною масою близько 30000. Хімази мають високу специфічність по відношенню до ангіотензину I. У різних органах і тканинах переважає або АПФ-залежний, або альтернативні шляхи утворення ангіотензину II. Так, у тканині міокарда людини виявлено кардіальну серинпротеазу, її ДНК та мРНК. При цьому найбільше цього ферменту міститься в міокарді лівого шлуночка, де на частку хімазного шляху припадає більше 80%. Хімазозалежне утворення ангіотензину II превалює у міокардіальній інтерстиції, адвентиції та медії судин, тоді як АПФ-залежне – у плазмі крові.

Ангіотензин II може формуватися безпосередньо з ангіотензиногену шляхом реакцій, що каталізуються тканинним активатором плазміногену, тоніном, катепсином G та ін.

Вважають, що активація альтернативних шляхів утворення ангіотензину II відіграє велику роль у процесах серцево-судинного ремоделювання.

Фізіологічні ефекти ангіотензину II, як та інших біологічно активних ангіотензинів, реалізуються на клітинному рівні через специфічні рецептори ангіотензину.

До теперішнього часу встановлено існування кількох підтипів ангіотензинових рецепторів: АТ 1, АТ 2, АТ 3 та АТ 4 та ін.

У людини ідентифіковані та найбільш повно вивчені два підтипи мембранозв'язаних, пов'язаних з G-білком рецепторів ангіотензину II – підтипи АТ 1 та АТ 2 .

АТ 1 -рецептори локалізуються в різних органах і тканинах, переважно в гладкій мускулатурі судин, серці, печінці, корі надниркових залоз, нирках, легенях, деяких областях мозку.

Більшість фізіологічних ефектів ангіотензину II, включаючи і несприятливі, опосередковується АТ 1 -рецепторами:

Артеріальна вазоконстрикція, у т.ч. вазоконстрикція артеріол ниркових клубочків (особливо виносять), підвищення гідравлічного тиску в ниркових клубочках,

Посилення реабсорбції натрію в проксимальних ниркових канальцях,

Секреція альдостерону корою надниркових залоз,

Секреція вазопресину, ендотеліну-1,

Вивільнення реніну,

Посилення вивільнення норадреналіну із симпатичних нервових закінчень, активація симпатико-адреналової системи,

Проліферація гладком'язових клітин судин, гіперплазія інтими, гіпертрофія кардіоміоцитів, стимуляція процесів ремоделювання судин та серця.

При артеріальній гіпертензії на тлі надмірної активації РААС опосередковані АТ 1 -рецепторами ефекти ангіотензину II прямо або опосередковано сприяють підвищенню артеріального тиску. Крім того, стимуляція цих рецепторів супроводжується шкідливою дією ангіотензину II на серцево-судинну систему, включаючи розвиток гіпертрофії міокарда, потовщення стінок артерій та ін.

Ефекти ангіотензину II, що опосередковуються АТ 2 -рецепторами, були виявлені лише останніми роками.

Велика кількість АТ 2 -рецепторів виявлено в тканинах плода (в т.ч. та в мозку). У постнатальному періоді кількість АТ 2 -рецепторів у тканинах людини зменшується. Експериментальні дослідження, зокрема у мишей, у яких був зруйнований ген, що кодує АТ 2 -рецептори, дозволяють припустити їх участь у процесах росту та дозрівання, включаючи проліферацію та диференціювання клітин, розвиток ембріональних тканин, а також формування дослідницької поведінки.

АТ 2 -рецептори знайдені в серці, судинах, надниркових залозах, нирках, деяких областях мозку, репродуктивних органах, в т.ч. у матці, атрезованих фолікулах яєчників, а також у ранах шкіри. Показано, що кількість АТ 2 -рецепторів може збільшуватись при пошкодженні тканин (в т.ч. судин), інфаркті міокарда, серцевої недостатності. Припускають, що ці рецептори можуть бути залучені до процесів регенерації тканин та програмованої загибелі клітин (апоптоз).

Дослідження останніх років показують, що кардіоваскулярні ефекти ангіотензину II, опосередковані АТ 2 -рецепторами, протилежні ефектам, зумовленим збудженням АТ 1 -рецепторів, і є відносно слабко вираженими. Стимуляція АТ 2 -рецепторів супроводжується вазодилатацією, пригніченням клітинного росту, в т.ч. пригніченням проліферації клітин (ендотеліальних та гладком'язових клітин судинної стінки, фібробластів та ін), гальмуванням гіпертрофії кардіоміоцитів.

Фізіологічна роль рецепторів ангіотензину II другого типу (АТ 2) у людини та їх зв'язок з кардіоваскулярним гомеостазом нині до кінця не з'ясовано.

Синтезовано високоселективні антагоністи АТ 2 -рецепторів (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), які використовуються в експериментальних дослідженнях РААС.

Інші ангіотензинові рецептори та їх роль в організмі людини та тварин мало вивчені.

З клітинної культури мезангія щурів виділено підтипи АТ 1 -рецепторів - АТ 1а і АТ 1b, що відрізняються афінністю до пептидних агоністів ангіотензину II (у людини ці підтипи не виявлено). З плаценти щурів виділено АТ 1с-підтип рецепторів, фізіологічна роль якого поки що не ясна.

АТ 3 -рецептори, що мають спорідненість з ангіотензином II, виявлені на мембранах нейронів, функція їх невідома. АТ 4 -рецептори знайдені на ендотеліальних клітинах. Взаємодіючи з цими рецепторами ангіотензин IV стимулює вивільнення з ендотелію інгібітора активатора плазміногену 1-го типу. АТ 4 -рецептори виявлено також на мембранах нейронів, у т.ч. у гіпоталамусі, ймовірно, у мозку вони опосередковують пізнавальні функції. Степністю до АТ 4 -рецепторів має, крім ангіотензину IV, також ангіотензин III.

Багаторічні дослідження РААС не тільки виявили важливе значення цієї системи у регуляції гомеостазу, у розвитку серцево-судинної патології, впливі на функції органів-мішеней, серед яких найбільш важливими є серце, кровоносні судини, нирки та мозок, а й призвели до створення лікарських засобів. цілеспрямовано діють окремі ланки РААС .

Науковою основою створення лікарських засобів, що діють шляхом блокади ангіотензинових рецепторів, було вивчення інгібіторів ангіотензину II. Експериментальні дослідження показують, що антагоністами ангіотензину II, здатними блокувати його освіту або дію і знизити таким чином активність РААС, є інгібітори утворення ангіотензиногену, інгібітори синтезу реніну, інгібітори утворення або активності АПФ, антитіла, антагоністи, антіопетинові специфічно блокують АТ 1 -рецептори та ін.

Першим блокатором рецепторів ангіотензину II, впровадженим у терапевтичну практику 1971 р., був саралазин — пептидна сполука, близька за структурою ангіотензину II. Саралазин блокував пресорну дію ангіотензину II та знижував тонус периферичних судин, зменшував вміст альдостерону в плазмі, знижував артеріальний тиск. Однак до середини 70-х років досвід застосування саралазину показав, що він має властивості часткового агоніста і в ряді випадків дає погано прогнозований ефект (у вигляді надмірної гіпотензії або гіпертензії). При цьому хороший гіпотензивний ефект виявлявся при станах, пов'язаних з високим рівнем реніну, тоді як на тлі низького рівня ангіотензину II або при швидкій ін'єкції артеріального тиску підвищувалося. У зв'язку з наявністю агоністичних властивостей, а також через складність синтезу та необхідність парентерального введення широкого практичного застосування саралазин не отримав.

На початку 90-х років був синтезований перший непептидний селективний антагоніст АТ 1 -рецепторів, ефективний при прийомі внутрішньо - лозартан, який отримав практичне застосування як антигіпертензивний засіб.

В даний час у світовій лікувальній практиці застосовуються або проходять клінічні випробування кілька синтетичних непептидних селективних АТ 1 -блокаторів - валсартан, ірбесартан, кандесартан, лозартан, телмісартан, епросартан, олмесартана медоксоміл, азілсартану медоксоміл, азілсартану медоксоміл Росії).

Існує кілька класифікацій антагоністів рецепторів ангіотензину II: за хімічною структурою, фармакокінетичними особливостями, механізмом зв'язування з рецепторами та ін.

За хімічною структурою непептидні блокатори АТ 1 -рецепторів можна розділити на 3 основні групи:

Біфенілові похідні тетразолу: лозартан, ірбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

Біфенілові нететразолові сполуки – телмісартан;

Небіфенілові нететразолові сполуки – епросартан.

За наявності фармакологічної активності блокатори АТ 1 -рецепторів ділять на активні лікарські форми та проліки. Так, валсартан, ірбесартан, телмісартан, епросартан самі мають фармакологічну активність, тоді як кандесартану цилексетил стає активним лише після метаболічних перетворень у печінці.

Крім того, АТ 1 -блокатори різняться в залежності від наявності або відсутності активних метаболітів. Активні метаболіти є у лозартану та тазосартану. Наприклад, активний метаболіт лозартану - EXP-3174 має більш сильну і тривалу дію, ніж лозартан (за фармакологічною активністю EXP-3174 перевершує лозартан у 10-40 разів).

За механізмом зв'язування з рецепторами блокатори АТ 1 -рецепторів (а також їх активні метаболіти) ділять на конкурентні та неконкурентні антагоністи ангіотензину II. Так, лозартан і епросартан оборотно зв'язуються з АТ 1 -рецепторами і є конкурентними антагоністами (тобто за певних умов, наприклад, при підвищенні рівня ангіотензину II у відповідь на зменшення ОЦК можуть витіснятися з місць зв'язування), тоді як валсартан, ірбесартан , кандесартан, телмісартан, а також активний метаболіт лозартану EXP-3174 діють як неконкурентні антагоністи і зв'язуються з рецепторами необоротно.

Фармакологічна дія засобів цієї групи зумовлена ​​усуненням серцево-судинних ефектів ангіотензину ІІ, у т.ч. вазопресорного.

Вважають, що антигіпертензивна дія та інші фармакологічні ефекти антагоністів рецепторів ангіотензину II реалізуються кількома шляхами (один прямий та кілька опосередкованих).

Основний механізм дії лікарських засобів цієї групи пов'язаний із блокадою АТ 1 -рецепторів. Всі вони є високоселективними антагоністами АТ 1-рецепторів. Показано, що їх афінність до АТ 1 - перевищує таку до АТ 2 -рецепторів у тисячі разів: для лозартану та епросартану більш ніж у 1 тис. разів, телмісартану – понад 3 тис., ірбесартану – 8,5 тис., активного метаболіту лозартану EXP−3174 та кандесартану – 10 тис., олмесартану – у 12,5 тис., валсартану – у 20 тис. разів.

Блокада АТ 1 -рецепторів перешкоджає розвитку ефектів ангіотензину II, опосередкованих цими рецепторами, що запобігає несприятливому впливу ангіотензину II на судинний тонус і супроводжується зниженням підвищеного артеріального тиску. Тривалий прийом цих лікарських засобів призводить до послаблення проліферативних ефектів ангіотензину ІІ щодо гладком'язових клітин судин, мезангіальних клітин, фібробластів, зменшення гіпертрофії кардіоміоцитів та ін.

Відомо, що АТ 1 -рецептори клітин юкстагломерулярного апарату нирок залучені до процесу регуляції вивільнення реніну (за принципом негативного зворотного зв'язку). Блокада АТ 1 -рецепторів викликає компенсаторне збільшення активності реніну, підвищення продукції ангіотензину I, ангіотензину II та ін.

В умовах підвищеного вмісту ангіотензину II на тлі блокади АТ 1 -рецепторів проявляються захисні властивості цього пептиду, що реалізуються за допомогою стимуляції АТ 2 -рецепторів і виражаються у вазодилатації, уповільнення проліферативних процесів та ін.

Крім того, на тлі підвищеного рівня ангіотензинів І та ІІ відбувається утворення ангіотензину-(1-7). Ангіотензин-(1-7) утворюється з ангіотензину I під дією нейтральної ендопептидази та з ангіотензину II під дією пролілової ендопептидази і є ще одним ефекторним пептидом РААС, що надає вазодилатуючу та натрійуретичну дію. Ефекти ангіотензину-(1-7) опосередковані через звані, не ідентифіковані поки, АТ x рецептори.

Недавні дослідження дисфункції ендотелію при артеріальній гіпертензії дозволяють припустити, що кардіоваскулярні ефекти блокаторів ангіотензинових рецепторів можуть бути пов'язані з модуляцією ендотелію та впливом на продукцію оксиду азоту (NO). Отримані експериментальні дані та результати окремих клінічних досліджень досить суперечливі. Можливо, на тлі блокади АТ 1 -рецепторів, збільшується ендотелійзалежний синтез та вивільнення оксиду азоту, що сприяє вазодилатації, зменшенню агрегації тромбоцитів та зниженню проліферації клітин.

Таким чином, специфічна блокада АТ 1 -рецепторів дозволяє забезпечити виражений антигіпертензивний та органопротективний ефект. На фоні блокади АТ 1 -рецепторів гальмується несприятливий вплив ангіотензину II (і ангіотензину III, що має спорідненість до рецепторів ангіотензину II) на серцево-судинну систему і, ймовірно, проявляється його захисну дію (шляхом стимуляції АТ 2 -рецепторів), а також розвивається ангіотензину-(1-7) шляхом стимуляції АТ x-рецепторів. Всі ці ефекти сприяють вазодилатації та послабленню проліферативної дії ангіотензину II щодо клітин судин та серця.

Антагоністи АТ 1 -рецепторів можуть проникати через гематоенцефалічний бар'єр та гальмувати активність медіаторних процесів у симпатичній нервовій системі. Блокуючи пресинаптичні АТ 1 -рецептори симпатичних нейронів у ЦНС, вони пригнічують вивільнення норадреналіну та зменшують стимуляцію адренорецепторів гладкої мускулатури судин, що призводить до вазодилатації. Експериментальні дослідження показують, що цей додатковий механізм вазодилатуючої дії є більш характерним для епросартану. Дані про дію лозартану, ірбесартану, валсартану та ін. на симпатичну нервову систему (яке виявлялося при дозах, що перевищують терапевтичні), дуже суперечливі.

Всі блокатори рецепторів АТ 1 діють поступово, антигіпертензивний ефект розвивається плавно, протягом декількох годин після прийому одноразової дози, і продовжується до 24 год. При регулярному застосуванні виражений терапевтичний ефект зазвичай досягається через 2-4 тижні (до 6 тижнів) лікування.

Особливості фармакокінетики засобів цієї групи роблять зручним їх застосування пацієнтами. Ці лікарські засоби можна приймати незалежно від їди. Одноразового прийому достатньо, щоб забезпечити добрий гіпотензивний ефект протягом доби. Вони однаково ефективні у хворих різної статі та віку, включаючи пацієнтів віком від 65 років.

Клінічні дослідження показують, що всі блокатори ангіотензинових рецепторів мають високий антигіпертензивний і виражений органопротективний ефект, хорошу переносимість. Це дозволяє використовувати їх, поряд з іншими гіпотензивними засобами, для лікування хворих із серцево-судинною патологією.

Основним показанням для клінічного застосування блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ є лікування артеріальної гіпертензії різного ступеня виразності. Можлива монотерапія (при м'якій артеріальній гіпертензії) або у комбінації з іншими гіпотензивними засобами (при помірній та тяжкій формах).

В даний час за рекомендаціями ВООЗ/МІГ (Міжнародного товариства з гіпертензії) перевага надається комбінованій терапії. Найбільш раціональною для антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ є їх комбінація з тіазидними діуретиками. Додавання діуретика в низьких дозах (наприклад, 12,5 мг гідрохлортіазиду) дозволяє підвищити ефективність терапії, що підтверджується результатами рандомізованих мультицентрових досліджень. Створено препарати, до складу яких входить ця комбінація - Гізаар (лозартан + гідрохлортіазид), Ко-діован (валсартан + гідрохлортіазид), Коапровель (ірбесартан + гідрохлортіазид), Атаканд Плюс (кандесартан + гідрохлортіазид), Мікардіс Плюс (телмісартан + гідрохлор) .

У багатьох багатоцентрових досліджень (ELITE, ELITE II, Val-HeFT та інших.) показано ефективність застосування деяких антагоністів АТ 1 -рецепторів при ХСН . Результати цих досліджень неоднозначні, але в цілому вони свідчать про високу ефективність та кращу (порівняно з інгібіторами АПФ) переносимість.

Результати експериментальних, а також клінічних досліджень свідчать, що блокатори рецепторів АТ 1-підтипу не тільки запобігають процесам серцево-судинного ремоделювання, а й викликають зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ). Зокрема, показано, що при тривалій терапії лозартаном у хворих відзначалася тенденція до зменшення розмірів лівого шлуночка в систолу та діастолу, підвищення скоротливості міокарда. Регресія ГЛШ була відзначена при тривалому застосуванні валсартану та епросартану у хворих на артеріальну гіпертензію. У деяких рецепторів блокаторів підтипу АТ 1 виявлена ​​здатність покращувати ниркову функцію, в т.ч. при діабетичній нефропатії, а також показники центральної гемодинаміки при ХСН. Поки що клінічні спостереження щодо впливу цих коштів на органи-мішені нечисленні, але дослідження в цій галузі активно продовжуються.

Протипоказаннями до застосування блокаторів ангіотензинових АТ 1 -рецепторів є індивідуальна гіперчутливість, вагітність, годування груддю.

Дані, отримані в експериментах на тваринах, свідчать, що засоби, які мають пряму дію на РААС, можуть викликати ушкодження у плода, смерть плода та новонародженого. Особливо небезпечно вплив на плід у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, т.к. можливий розвиток гіпотензії, гіпоплазії черепа, анурії, ниркової недостатності та летального результату у плода. Прямих вказівок на розвиток подібних дефектів при прийомі блокаторів АТ 1 -рецепторів відсутні, проте засоби цієї групи не слід застосовувати в період вагітності, а при виявленні вагітності в період лікування їх прийом слід припинити.

Відсутня інформація про здатність блокаторів АТ 1 -рецепторів проникати в грудне молоко жінок. Однак в експериментах на тварин встановлено, що вони проникають у молоко щурів, що лакують (у молоці щурів виявляються значні концентрації не тільки самих речовин, але і їх активних метаболітів). У зв'язку з цим блокатори АТ 1 -рецепторів не застосовують у жінок, що годують, а в разі необхідності терапії для матері припиняють годування груддю.

Слід утримуватись від використання цих лікарських засобів у педіатричній практиці, оскільки безпека та ефективність їх застосування у дітей не визначено.

Для терапії антагоністами АТ 1 ангіотензинових рецепторів існує низка обмежень. Обережність слід виявляти у хворих зі зниженим ОЦК та/або гіпонатріємією (при лікуванні діуретиками, обмеження надходження солі з дієтою, діареї, блювоті), а також у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, т.к. можливий розвиток симптоматичної гіпотензії. Оцінка співвідношення ризик/користь необхідна у хворих на реноваскулярну гіпертензію, обумовлену двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної нирки, т.к. надмірне пригнічення РААС у цих випадках підвищує ризик розвитку тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності. З обережністю слід застосовувати при аортальному чи мітральному стенозі, обструктивній гіпертрофічній кардіоміопатії. На тлі порушення функції нирок необхідний моніторинг рівнів калію та креатиніну сироватки. Не рекомендується застосовувати пацієнтам із первинним гіперальдостеронізмом, т.к. у цьому випадку лікарські засоби, що пригнічують РААС, неефективні. Відсутні достатні дані щодо застосування у хворих з тяжкими захворюваннями печінки (наприклад, при цирозі).

Побічні ефекти при прийомі антагоністів рецепторів ангіотензину II, про які до цих пір повідомлялося, зазвичай мало виражені, носять тимчасовий характер і рідко є підставою для скасування терапії. Сумарна частота побічних ефектів можна порівняти з плацебо, що підтверджується результатами плацебо-контрольованих досліджень. Найчастішими несприятливими ефектами є головний біль, запаморочення, загальна слабкість та ін. Антагоністи ангіотензинових рецепторів не прямо впливають на метаболізм брадикініну, субстанції Р, інших пептидів і внаслідок цього не викликають сухого кашлю, що нерідко з'являється при лікуванні інгібіторами АП.

При прийомі лікарських засобів цієї групи відсутній ефект гіпотензії першої дози, що зустрічається при прийомі інгібіторів АПФ, а раптова відміна не супроводжується розвитком рикошетної гіпертензії.

Результати мультицентрових плацебо-контрольованих досліджень показують високу ефективність та хорошу переносимість антагоністів АТ 1 -рецепторів ангіотензину II. Однак поки що їх використання обмежується відсутністю даних про віддалені наслідки застосування. На думку експертів ВООЗ/МІГ, їх застосування для лікування артеріальної гіпертензії доцільно при непереносимості інгібіторів АПФ, зокрема, у разі вказівки на кашель в анамнезі, що викликається інгібіторами АПФ.

Нині продовжуються численні клінічні дослідження, зокрема. та мультицентрові, присвячені вивченню ефективності та безпеки застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II, їх впливу на смертність, тривалість та якість життя хворих та порівнянню з гіпотензивними та ін. засобами при лікуванні артеріальної гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, атеросклерозу та ін.

Препарати

Препаратів - 4133 ; Торгових назв 84 ; діючих речовин - 9

У 1998 р. виповнилося 100 років від дня відкриття реніну шведським фізіологом Р. Тігерштедтом. Майже через 50 років після цього, в 1934 р., Гольдблатт і співавтори на моделі ренінзалежної АГ вперше довели ключову роль цього гормону в регуляції рівня АТ. Синтез ангіотензину II Браун-Менендесом (1939) і Пейджем (1940) став ще одним щаблем на шляху до оцінки фізіологічної ролі ренін-ангіотензи-нової системи. Розробка перших інгібіторів ренін-ангіотензинової системи у 70-х роках (тепротиду, саралазину, а потім – каптоприлу, еналаприлу та ін.) вперше дозволила вплинути на функції цієї системи. Наступною подією стало створення сполук, що селективно блокують рецептори ангіотензину II. Їхня виборча блокада є принципово новим підходом до усунення негативних ефектів активації ренін-ангіотензинової системи. Створення цих препаратів відкрило нові перспективи лікування АГ, серцевої недостатності, діабетичної нефропатії.

Відповідно до класичних уявлень основний ефекторний гормон ренін-ангіотензинової системи ангіотензин II утворюється в системному кровотоку в результаті каскаду біохімічних реакцій. У 1954 р. L. Skeggs і група фахівців з Клівленда встановили, що ангіотензин представлений у циркулюючій крові двома формами: у вигляді декапептиду та октапептиду, що згодом отримали назву ангіотензин I та ангіотензин II.

Ангіотензин I утворюється внаслідок його відщеплення від ангіотензиногену, що виробляється клітинами печінки. Реакція здійснюється під дією реніну. Надалі цей неактивний декаптид піддається впливу АПФ і в процесі хімічної трансформації перетворюється на активний октапептид ангіотензин II, який є потужним вазоконстрикоторним фактором.

Крім ангіотензину II, фізіологічні ефекти ренін-ангіотензинової системи здійснюються ще кількома біологічно активними речовинами. Найбільш важливим з них є ангіотензин(1-7), що утворюється переважно з ангіотензину I, а також (меншою мірою) - з ангіотензину II. Гептапептид(1-7) має вазодилатуючу та антипроліферативну дію. На секрецію альдостерону він, на відміну ангіотензину II, не впливає.

Під впливом протеїназ з ангіотензину II утворюється ще кілька активних метаболітів - ангіотензин III, або ангіотензин(2-8) та ангіотензин IV, або ангіотензин(3-8). З ангіотензином III пов'язані процеси, що сприяють підвищенню артеріального тиску, - стимуляція рецепторів ангіотензину та утворення альдостерону.

Дослідження останніх двох десятиліть показали, що ангіотензин II утворюється не тільки в системному кровотоку, а й у різних тканинах, де виявлено всі компоненти системи ренін-ангіотензин (ангіотензиноген, ренін, АПФ, рецептори ангіотензину), а також виявлено експресію генів реніну та ангіотензину . Значення тканинної системи обумовлено її провідною роллю у патогенетичних механізмах формування захворювань серцево-судинної системи на органному рівні.

Відповідно до концепції про двокомпонентність ренін-ангіотензинової системи системній ланці відводять провідну роль у її короткочасних фізіологічних ефектах. Тканинна ланка ренін-ангіотензинової системи забезпечує довготривалу дію на функцію та структуру органів. Вазоконстрикція та звільнення альдостерону у відповідь на стимуляцію ангіотензином є негайними реакціями, що виникають протягом секунд, відповідно до їх фізіологічної ролі, що полягає у підтримці кровообігу після крововтрати, дегідратації або при ортостатичних змінах. Інші ефекти – гіпертрофія міокарда, серцева недостатність – розвиваються протягом тривалого періоду. Для патогенезу хронічних захворювань серцево-судинної системи повільні відповіді, що здійснюються на тканинному рівні, більш важливі, ніж швидкі, що реалізуються системною ланкою ренін-ангіотензинової системи.

Крім АПФ-залежного перетворення ангіотензину I на ангіотензин II встановлені альтернативні шляхи його утворення. Було виявлено, що накопичення ангіотензину II продовжується, незважаючи на майже повну блокаду АПФ за допомогою його інгібітору еналаприлу. В подальшому було встановлено, що на рівні тканинної ланки ренін-ангіотензинової системи утворення ангіотензину ІІ відбувається без АПФ. Перетворення ангіотензину I на ангіотензин II здійснюється за участю інших ферментів - тоніну, хімаз та катепсину. Ці специфічні протеїнази здатні не лише конвертувати ангіотензин I в ангіотензин II, але й відщеплювати ангіотензин II безпосередньо від ангіотензиногену без участі реніну. В органах та тканинах чільне місце займають незалежні від АПФ шляхи утворення ангіотензину II. Так, у міокарді людини близько 80% її утворюється без участі АПФ.

Рецептори ангіотензину II

Основні ефекти ангіотензину II здійснюються через його взаємодію зі специфічними клітинними рецепторами. В даний час виділено кілька типів та підтипів ангіотензинових рецепторів: АТ1, АТ2, АТ3 та АТ4. У людини виявлені тільки АТ1, - та АТ2-рецептори. Перший тип рецепторів поділяється на два підтипи - АТ1А та АТ1В. Раніше вважали, що АТ1А- та АТ2В-підтипи є тільки у тварин, але в даний час вони ідентифіковані і у людини. Функції цих ізоформ остаточно не зрозумілі. АТ1А-рецептори превалюють у гладком'язових клітинах судин, серце, легень, яєчниках та в гіпоталамусі. Переважна більшість АТ1А-рецепторів у гладких м'язах судин свідчить про їх роль у процесах вазоконстрикції. У зв'язку з тим, що АТ1В-рецептори превалюють у надниркових залозах, матці, передній частці гіпофіза, можна вважати, що вони залучені до процесів гормональної регуляції. Передбачається наявність АТ1С - підтипу рецепторів у гризунів, проте точна їх локалізація не встановлена.

Відомо, що всі серцево-судинні, а також екстракардіальні ефекти ангіотензину II опосередковуються переважно через АТ1-рецептори.

Вони виявлені в тканинах серця, печінки, мозку, нирок, надниркових залоз, матки, ендотеліальних та гладком'язових клітинах, фібробластах, макрофагах, периферичних симпатичних нервах, у провідній системі серця.

Про АТ2-рецептори відомо значно менше, ніж про рецептори АТ1-типу. АТ2-рецептор вперше був клонований у 1993 р., встановлена ​​його локалізація на Х-хромосомі. У дорослому організмі АТ2-рецептори представлені у високих концентраціях у мозковому шарі надниркових залоз, у матці та яєчниках, виявлені вони також у судинному ендотелії, серці та різних областях мозку. В ембріональних тканинах АТ2-рецептори представлені значно ширше, ніж у дорослих і є переважаючими. Незабаром після народження АТ2-рецептор «вимикається» та активується при певних патологічних станах, таких як ішемія міокарда, серцева недостатність, пошкодження судин. Те, що АТ2-рецептори найбільш широко представлені в тканинах плода та їх концентрація різко знижується у перші тижні після народження, свідчить про їх роль у процесах, пов'язаних із клітинним зростанням, диференціацією та розвитком.

Вважають, що АТ2-рецептори опосередковують апоптоз – запрограмовану загибель клітини, яка є закономірним наслідком процесів її диференціації та розвитку. Завдяки цьому стимуляція АТ2-рецепторів має антипроліферативну дію.

АТ2-рецептори вважають фізіологічною противагою АТ1-рецепторів. Очевидно, вони контролюють надмірне зростання, опосередковане через АТ1-рецептори або інші фактори росту, а також врівноважують вазоконстрикторний ефект стимуляції АТ1-рецепторів.

Вважають, що основним механізмом вазодилатації при стимуляції АТ2-рецепторів є утворення оксиду азоту (NО) ендотелієм судин.

Ефекти ангіотензину ІІ

Серце

Вплив ангіотензину II на серце здійснюється як прямо, так і опосередковано через підвищення симпатичної активності та концентрації альдостерону в крові, збільшення постнавантаження внаслідок вазоконстрикції. Пряма дія ангіотензину II на серці полягає в інотропному ефекті, а також у посиленні росту кардіоміоцитів та фібробластів, що сприяє гіпертрофії міокарда.

Ангіотензин II бере участь у процесах прогресування серцевої недостатності, викликаючи такі несприятливі ефекти, як підвищення перед- та постнавантаження на міокард внаслідок веноконстрикції та звуження артеріол з подальшим збільшенням венозного повернення крові до серця та підвищенням системного судинного опору; альдостеронзалежну затримку рідини в організмі, що веде до збільшення об'єму циркулюючої крові; активацію симпатико-адреналової системи та стимуляцію процесів проліферації та фіброеластозу в міокарді.

Судини

Взаємодіючи з АТ-рецепторами судин, ангіотензин II має вазоконстрикторну дію, що призводить до підвищення артеріального тиску.

Підвищенню ОПСС сприяє також обумовлена ​​ангіотензином II гіпертрофія та гіперплазія гладком'язових клітин, гіперпродукція колагену стінкою судин, стимуляція синтезу ендотеліну, а також інактивація NO-обумовленої релаксації судин.

Вазоконстрикторні ефекти ангіотензину II у різних відділах судинного русла неоднакові. Найбільш виражена вазоконстрикція внаслідок його впливу на АТ-рецептори спостерігається в судинах очеревини, нирок і шкіри. Менш значний вазоконстрикторний ефект проявляється у судинах мозку, легенів, серця та скелетних м'язів.

Нирки

Ниркові ефекти ангіотензину II відіграють важливу роль у регуляції рівня АТ. Активація АТ1-рецепторів нирок сприяє затримці натрію і, отже, рідини в організмі. Цей процес реалізується за допомогою збільшення синтезу альдостерону та прямої дії ангіотензину II на проксимальний відділ низхідного канальця нефрону.

Судини нирок, особливо еферентні артеріоли, надзвичайно чутливі до ангіотензину ІІ. Підвищуючи опір аферентних ниркових судин, ангіотензин II викликає зменшення ниркового плазмотоку та зниження швидкості клубочкової фільтрації, а звуження еферентних артеріол сприяє збільшенню клубочкового тиску та появі протеїнурії.

Локальне утворення ангіотензину II надає визначальний вплив на регулювання функції нирок. Він прямо діє на ниркові канальці, підвищуючи реабсорбцію Na+, сприяє скороченню мезангіальних клітин, що зменшує загальну площу поверхні клубочків.

Нервова система

Ефекти, зумовлені впливом ангіотензину ІІ на ЦНС, проявляються центральними та периферичними реакціями. Вплив ангіотензину на центральні структури викликає підвищення рівня артеріального тиску, стимулює вивільнення вазопресину та адренокортикотропного гормону. Активація ангіотензинових рецепторів периферичних відділів нервової системи призводить до посилення симпатичної нейротрансмісії та пригнічення зворотного захоплення норадреналіну в нервових закінченнях.

Інші життєво важливі ефекти ангіотензину ІІ – це стимуляція синтезу та звільнення альдостерону в клубочковій зоні надниркових залоз, участь у процесах запалення, атерогенезу, регенерації. Всі ці реакції відіграють важливу роль у патогенезі захворювань серцево-судинної системи.

Препарати, які блокують рецептори ангіотензину II

Спроби досягти блокади ренін-ангіотензинової системи на рівні рецепторів робилися давно. У 1972 р. був синтезований пептидний антагоніст ангіотензину II саралазин, проте він не знайшов терапевтичного застосування через короткий період напіввиведення, часткову агоністичну активність та необхідність внутрішньовенного введення. Основою для створення першого непептидного блокатора ангіотензинових рецепторів стали дослідження японських учених, які в 1982 р. отримали дані про наявність у похідних імідазолу здатності блокувати АТ1-рецептори. У 1988 р. групою дослідників на чолі з Р. Timmermans було синтезовано непептидний антагоніст ангіотензину II лосартан, який став прототипом нової групи антигіпертензивних засобів. Застосовується у клініці з 1994 р.

Надалі було синтезовано ряд блокаторів АТ1-рецепторів, проте нині клінічне застосування знайшли лише кілька препаратів. Вони різняться між собою за біодоступністю, рівнем абсорбції, розподілом у тканинах, швидкістю елімінації, наявністю або відсутністю активних метаболітів.

Основні ефекти блокаторів АТ1-рецепторів

Ефекти антагоністів ангіотензину II обумовлені їхньою здатністю зв'язуватися зі специфічними рецепторами останнього. Маючи високу специфічність та запобігаючи дії ангіотензину II на рівні тканин, ці препарати забезпечують більш повну блокаду ренін-ангіотензинової системи порівняно з інгібіторами АПФ. Перевагою блокаторів АТ1-рецепторів перед інгібіторами АПФ є відсутність підвищення рівня кінінів при їх застосуванні. Це дозволяє уникнути таких небажаних побічних реакцій, зумовлених накопиченням брадикініну, як кашель та ангіоневротичний набряк.

Блокада АТ1-рецепторів антагоністами ангіотензину II призводить до придушення його основних фізіологічних ефектів:

• вазоконстрикції
• синтезу альдостерону
• звільнення катехоламінів з надниркових залоз та пресинаптичних мембран
• виділення вазопресину
• уповільнення процесу гіпертрофії та проліферації у стінці судин та міокарді

Гемодинамічні ефекти

Основним гемодинамічний ефект блокаторів АТ1-рецепторів є вазодилатація і, отже, зниження рівня АТ.

Антигіпертензивна ефективність препаратів залежить від вихідної активності ренін-ангіотензинової системи: у хворих з високою активністю реніну вони діють сильніше.

Механізми, через які антагоністи ангіотензину II знижують судинний опір, такі:

• пригнічення вазоконстрикції та гіпертрофії судинної стінки, обумовлених ангіотензином II
• зниження реабсорбції Na+ внаслідок прямої дії ангіотензину II на ниркові канальці та через зниження звільнення альдостерону
• усунення симпатичної стимуляції, обумовленої ангіотензином II
• регуляція барорецепторних рефлексів за рахунок інгібування структур ренін-ангіотензинової системи у тканині головного мозку
• збільшення вмісту ангіотензину, який стимулює синтез вазодилататорних простагландинів.
• зниження вивільнення вазопресину
• модулюючий вплив на ендотелій судин
• посилення утворення оксиду азоту ендотелієм за рахунок активації АТ2-рецепторів та брадикінінових рецепторів підвищеним рівнем циркулюючого ангіотензину II

Всі блокатори АТ1-рецепторів мають тривалу антигіпертензивну дію, яка триває протягом 24 годин. Вона проявляється через 2-4 тижні терапії і досягає максимуму до 6-8 тижня лікування. Більшість препаратів надають дозозалежне зниження артеріального тиску. Не порушують його нормальний добовий ритм. Наявні клінічні спостереження свідчать, що при тривалому призначенні блокаторів рецепторів ангіотензинових (протягом 2 років і більше) стійкість до їх дії не розвивається. Скасування лікування не призводить до «рикошетного» підвищення артеріального тиску. Блокатори АТ1-рецепторів не знижують рівень артеріального тиску, якщо він знаходиться в межах нормальних значень.

При порівнянні з антигіпертензивними препаратами інших класів зазначено, що блокатори АТ1-рецепторів, надаючи аналогічний антигіпертензивний ефект, викликають менше побічних ефектів та краще переносяться хворими.

Дія на міокард

Зниження рівня артеріального тиску при застосуванні блокаторів АТ1-рецепторів не супроводжується підвищенням ЧСС. Це може бути обумовлено як зменшенням периферичної симпатичної активності, так і центральною дією препаратів внаслідок пригнічення активності тканинної ланки ренін-ангіотензинової системи на рівні структур головного мозку.

Особливо важливе значення має блокада активності цієї системи безпосередньо в міокарді та судинній стінці, що сприяє регресії гіпертрофії міокарда та судинної стінки. Блокатори АТ1-рецепторів не тільки пригнічують фактори росту, дія яких опосередковується через активацію АТ1-рецепторів, але впливають на АТ2-рецептори. Пригнічення АТ1-рецепторів сприяє посиленню стимуляції АТ2-рецепторів внаслідок збільшення вмісту ангіотензину ІІ у плазмі крові. Стимуляція АТ2-рецепторів уповільнює процеси росту та гіперплазії гладких м'язів судин та ендотеліальних клітин, а також пригнічує синтез колагену фібробластами.

Вплив блокаторів АТ1-рецепторів на процеси гіпертрофії та ремоделювання міокарда має терапевтичне значення при поєднанні ішемічної та гіпертензивної кардіоміопатії, а також кардіосклерозу у пацієнтів з ІХС. У експериментальних роботах показано, що препарати цього підвищують коронарний резерв. Це пов'язано з тим, що коливання коронарного кровотоку залежать від тонусу коронарних судин, діастолічного перфузійного тиску, звичайно-діастолічного тиску в ЛШ-факторів, що модулюються антагоністами ангіотензину II. Блокатори АТ1-рецепторів також нейтралізують участь ангіотензину II у процесах атерогенезу, зменшуючи атеросклеротичну поразку судин серця.

Дія на нирки

Нирки - орган-мішень при АГ, на функцію якого блокатори АТ1-рецепторів мають значний вплив. Блокада АТ1-рецепторів у нирках сприяє зниженню тонусу еферентних артеріол та збільшенню ниркового плазмотоку. При цьому швидкість клубочкової фільтрації не змінюється чи збільшується.

Блокатори АТ1-рецепторів, сприяючи дилатації еферентних ниркових артеріол та зменшенню внутрішньоклубочкового тиску, а також пригнічуючи ниркові ефекти ангіотензину II (підвищення реабсорбції натрію, порушення функції мезангіальних клітин, активація процесів склерозування клубочків), попереджають прогрес. Завдяки вибірковому зниженню тонусу еферентних артеріол і, отже, зниженню внутрішньоклубочкового тиску, препарати зменшують протеїнурію у хворих з гіпертензивною та діабетичною нефропатією.

Однак необхідно пам'ятати, що у пацієнтів з одностороннім стенозом ниркової артерії блокатори АТ1-рецепторів можуть викликати підвищення рівня креатиніну в плазмі та гостру ниркову недостатність.

Блокада АТ-рецепторів має помірну натрійуретичну дію за допомогою прямого пригнічення реабсорбції натрію в проксимальному канальці, а також внаслідок пригнічення синтезу та вивільнення альдостерону. Зниження обумовленої альдостероном реабсорбції натрію у дистальному канальці сприяє деякому діуретичному ефекту.

Лосартан, єдиний препарат із блокаторів АТ1-рецепторів, має дозозалежну урикозуричну дію. Цей ефект не залежить від активності ренін-ангіотензинової системи та вживання кухонної солі. Механізм його остаточно не зрозумілий.

Нервова система

Блокатори АТ-рецепторів уповільнюють нейротрансмісію, пригнічуючи периферичну симпатичну активність за допомогою блокади пресинаптичних адренергічних рецепторів. При експериментальному інтрацеребральному введенні препаратів відбувається пригнічення центральних симпатичних відповідей лише на рівні паравентрикулярних ядер. Внаслідок дії на ЦНС знижується вивільнення вазопресину, зменшується почуття спраги.

Показання до застосування блокаторів АТ1-рецепторів та побічні ефекти.

В даний час єдиним показанням застосування блокаторів АТ1-рецепторів є АГ. Доцільність їх застосування у пацієнтів із ГЛШ, хронічною серцевою недостатністю, діабетичною нефропатією уточнюється у процесі клінічних випробувань.

Відмінною особливістю нового класу антигіпертензивних препаратів є хороша, порівнянна з плацебо переносимість. Побічні ефекти при їх застосуванні спостерігаються значно рідше, ніж при використанні. На відміну від останніх застосування антагоністів ангіотензину II не супроводжується накопиченням брадикініну і появою обумовленого цим кашлю. Значно рідше спостерігається також ангіоневротичний набряк.

Подібно до інгібіторів АПФ, ці засоби можуть викликати досить швидке зниження АТ при ренінзалежних формах АГ. У хворих з двостороннім звуженням ниркових нирок артерій можливе погіршення функції нирок. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю існує ризик розвитку гіперкаліємії у зв'язку з пригніченням вивільнення альдостерону в процесі лікування.

Застосування блокаторів АТ1-рецепторів у період вагітності протипоказане у зв'язку з можливістю порушень розвитку плода та його загибелі.

Незважаючи на вищезгадані небажані ефекти, блокатори АТ1-рецепторів є найбільш добре переносимою хворими групою антигіпертензивних препаратів із найменшою частотою розвитку побічних реакцій.

Антагоністи АТ1-рецепторів добре поєднуються практично з усіма групами антигіпертензивних засобів. Особливо ефективне їхнє поєднання з .

Лосартан

Це перший непептидний блокатор АТ1-рецепторів, що став прототипом цього класу антигіпертензивних препаратів. Він є похідним бензилимидазола, немає агоністичної активності до АТ1-рецепторам, які блокує в 30 000 разів активніше, ніж АТ2-рецепторы. Період напіввиведення лосартану короткий - 1,5-2,5 год. При першому проходженні через печінку лосартан піддається метаболізму з утворенням активного метаболіту ЕРХ3174, який у 15-30 разів активніший за лосартан і має більш тривалий період напіввиведення - від 6 до 9 год. біологічні ефекти лосартану обумовлені цим метаболітом. Як і лосартан, він характеризується високою селективністю до АТ1-рецепторів та відсутністю агоністичної активності.

Біодоступність лосартану при внутрішньому прийомі становить лише 33%. Його виведення здійснюється з жовчю (65%) та сечею (35%). Порушення функції нирок незначно впливає на фармакокінетику препарату, тоді як при дисфункції печінки кліренс обох агентів, що діють, зменшується, а концентрація їх у крові підвищується.

Деякі автори вважають, що підвищення дози препарату більше 50 мг на добу не дає додаткового антигіпертензивного ефекту, тоді як інші спостерігали суттєве зниження артеріального тиску при підвищенні дози до 100 мг на добу. Подальше підвищення дози не призводить до підвищення ефективності препарату.

Великі надії пов'язували із застосуванням лосартану у хворих із хронічною серцевою недостатністю. Підставою послужили дані дослідження ELITE (1997), в якому терапія лосартаном (50 мг на добу) протягом 48 тижнів сприяла зниженню ризику смерті на 46% у хворих на хронічну серцеву недостатність порівняно з каптоприлом, що призначався по 50 мг 3 рази на добу. Оскільки це дослідження було проведено на порівняно невеликому контингенті (722) хворих, було здійснено більш масштабне дослідження ELITE II (1992), що включило 3152 пацієнти. Метою стало вивчення впливу лосартану на прогноз хворих з хронічною серцевою недостатністю. Однак результати цього дослідження не підтвердили оптимістичний прогноз – смертність хворих на фоні лікування каптоприлом та лосартаном була практично однаковою.

Ірбесартан

Ірбесартан є високоспецифічним блокатором АТ1-рецепторів. За хімічною структурою він відноситься до похідних імідазолу. Має високу спорідненість до АТ1-рецепторів, в 10 разів перевищуючи за селективністю лосартан.

При порівнянні антигіпертензивного ефекту ірбесартану в дозі 150 - 300 мг на добу і лосартану в дозі 50 - 100 мг на добу зазначено, що через 24 години після прийому ірбесартан значно знижував ДАТ, ніж лосартан. Через 4 тижні терапії підвищувати дозу для досягнення цільового рівня ДАТ (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

У численних дослідженнях встановлено, що блокада активності ренін-ангіотензинової системи чинить захисну дію на нирки у хворих з артеріальною гіпертензією, діабетичною нефропатією та протеїнурією. В основі цього ефекту лежить інактивуючу дію препаратів на ниркову та системну дію ангіотензину II. Поряд із системним зниженням АТ, що саме по собі чинить захисну дію, нейтралізація ефектів ангіотензину II на органному рівні сприяє зниженню опору еферентних артеріол. Це призводить до зниження внутрішньоклубочкового тиску з подальшим зменшенням протеїнурії. Очікується, що ренопротекторний ефект блокаторів АТ1-рецепторів може виявитися більш значущим, ніж ефект інгібіторів АПФ. Блокатори АТ1-рецепторів селективно діють на рівні АТ1-рецептора, більш повно блокують ренін-ангіотензинову систему у тканині нирок, оскільки перешкоджають ефектам ангіотензину II будь-якого походження.

У кількох дослідженнях вивчали ренопротекторну дію ірбесартану у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет II типу з протеїнурією. Препарат зменшував протеїнурію та уповільнював процеси гломерулосклерозу.

В даний час проводяться клінічні дослідження з вивчення ренопротекторної дії ірбесартану у хворих з діабетичною нефропатією та артеріальною гіпертензією. В одному з них, IDNT, вивчається порівняльна ефективність ірбесартану та амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію на тлі діабетичної нефропатії.

Телмісартан

Телмісартан має інгібуючу дію на АТ1-рецептори, що в 6 разів перевищує таке лосартану. Є ліпофільним препаратом, завдяки чому добре проникає у тканини.

Порівняння антигіпертензивної ефективності телмісартану з іншими сучасними засобами показує, що він не поступається жодному з них.

Ефект телмісартану є дозозалежним. Підвищення добової дози з 20 мг до 80 мг супроводжується дворазовим посиленням дії на САТ, а також істотнішим зменшенням ДАТ. Підвищення дози більше 80 мг на добу не дає додаткового зниження артеріального тиску.

Валсартан

Стійке зниження САД і ДАТ настає через 2-4 тижні регулярного прийому, як і інших блокаторів АТ1-рецепторів. Посилення ефекту спостерігається через 8 тижнів. Добове моніторування АТ свідчить, що валсартан не порушує нормальний циркадний ритм, а показник Т/Р становить, за різними даними, 60-68%. Ефективність не залежить від статі, віку та раси. Валсартан не поступається антигіпертензивною ефективністю амлодипіну, гідрохлортіазиду і лізиноприлу, перевищуючи їх по переносимості.

У дослідженні VALUE, яке розпочато у 1999 р. і включає 14 400 хворих на АГ з 31 країни, порівняльна оцінка ефективності впливу валсартану та амлодипіну на кінцеві точки дозволить вирішити питання про наявність у них, як у порівняно нових препаратів, переваг щодо впливу на ризик розвитку ускладнень у хворих з АГ порівняно з діуретиками та .