Глава 3. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Глава 3. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Появі нових ЛЗ передує тривалий цикл досліджень, завдання яких – довести ефективність та безпеку нового препарату. Принципи до клінічних дослідженьна лабораторних тваринах були розроблені оптимально, але в 1930-х роках стало ясно, що результати, отримані в експерименті на тваринах, не можна безпосередньо переносити на людину.

Перші клінічні дослідження у людини були проведені на початку 1930-х років (1931 р. - перше рандомізоване сліпе дослідження санокризину ** 3, 1933 р. - перше плацебоконтрольоване дослідження у хворих зі стенокардією). В даний час у всьому світі проведено кілька сотень тисяч клінічних досліджень (по 30 000-40 000 на рік). Появі кожного нового препарату передує в середньому 80 різних досліджень за участю понад 5000 пацієнтів. Це суттєво подовжує період розробки нових препаратів (у середньому 14,9 року) і потребує значних витрат: лише на клінічні дослідження компанії-виробники витрачають у середньому 900 млн дол. Проте лише проведення клінічних досліджень гарантує отримання точної та достовірної інформації про безпеку та ефективність нового препарату.

Відповідно до міжнародного керівництва з Якісної клінічної практики (міжнародний стандарт проведення клінічних досліджень: ICH/GCP), під клінічним дослідженнямрозуміють «вивчення безпеки та/або ефективності досліджуваного препарату у людини, спрямоване на виявлення або підтвердження клінічних, бажаних фармакодинамічних властивостей досліджуваного препарату та/або проведене з метою виявлення його побічних ефектів та/або з метою вивчення його всмоктування, розподілу, біотрансформації та виведення» .

Ціль клінічного дослідження- отримання достовірних даних про ефективність та безпеку препарату, не піддаючи

при цьому пацієнтів (суб'єктів дослідження) є необґрунтованим ризиком. Більш конкретно дослідження може ставити за мету вивчення фармакологічної дії препарату на людину, встановлення терапевтичної (лікувальної) ефективності або підтвердження ефективності в порівнянні з іншими ЛЗ, а також визначення терапевтичного застосування- Тієї ніші, яку може займати даний препарату сучасній фармакотерапії. Крім того, дослідження може бути етапом підготовки препарату до реєстрації, сприяти просування ринку вже зареєстрованого препарату або бути інструментом вирішення наукових проблем.

3.1. СТАНДАРТИ В ОБЛАСТІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

До появи єдиних стандартів клінічних досліджень хворі, які отримували нові ЛЗ, часто наражалися на серйозний ризик, пов'язаний з прийомом недостатньо ефективних і небезпечних препаратів. Наприклад, на початку ХХ ст. у ряді країн героїн використовували як засіб для лікування кашлю; в 1937 р. у США кілька десятків дітей загинули після прийому сиропу парацетамолу, до складу якого входив токсичний етиленглі-кіль *; а у 1960-х роках у Німеччині та Великобританії у жінок, які приймали під час вагітності талідомід*, народилося близько 10 000 дітей із серйозними аномаліями розвитку кінцівок. Неправильне планування досліджень, помилки в аналізі результатів та відверті фальсифікації стали причиною низки інших гуманітарних катастроф, що поставило питання про законодавчому захистіінтересів хворих, які беруть участь у дослідженнях, та потенційних споживачів ЛЗ.

Сьогодні потенційний ризик призначення нових ЛЗ істотно нижчий, оскільки державні органи, що дають своє схвалення на їх використання, мають можливість оцінити результати застосування нового препарату у тисяч хворих під час клінічних досліджень, виконаних за єдиним стандартом.

В даний час всі клінічні дослідження проводять за єдиним міжнародним стандартом, що отримав назву GCP , який був розроблений Адміністрацією з контролю за лікарем-

ними засобами та харчовими продукціямиуряди США, ВООЗ та Євросоюзом у 1980-1990-х роках. Стандарт GCP регламентує планування та проведення клінічних досліджень, а також передбачає багатоступеневий контроль безпеки пацієнтів та точність отриманих даних.

У стандарті GCP враховано етичні вимоги до проведення наукових досліджень за участю людини, сформульовані Гельсінською декларацією Всесвітньої медичної асоціації «Рекомендації для лікарів, які займаються біомедичними дослідженнями за участю людей». Зокрема, участь у клінічних дослідженнях може бути лише добровільною, в ході досліджень хворі не повинні отримувати грошову винагороду. Підписуючи свою згоду стати учасником дослідження, пацієнт отримує точну та детальну інформацію про можливий ризик для свого здоров'я. Крім того, хворий може припинити свою участь у дослідженні будь-якої миті без пояснення причин.

Клінічна фармакологія, що вивчає фармакокінетику та фар-макодинаміку ЛЗ безпосередньо у хворої людини, мала велике значення при створенні стандартів GCP та всієї сучасної концепції клінічних досліджень ЛЗ.

Положення міжнародного стандарту ICH GCP знайшли відображення у Федеральний закон «Про звернення лікарських засобів» (№ 61-ФЗ від 12.04.2010 р.) та Державний стандарт «Належна клінічна практика»(ГОСТ Р 52379-2005), яким виконуються клінічні дослідження ЛЗ нашій країні. Таким чином, існує юридична підстава для взаємного визнання результатів клінічних досліджень різними країнами, і навіть щодо великих міжнародних клінічних досліджень.

3.2. ПЛАНУВАННЯ І ПРОВЕДЕННЯ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Планування клінічного дослідження включає кілька етапів.

Визначення дослідницького питання. Наприклад, чи справді препарат X достовірно знижує АТ у хворих на АГ або чи справді препарат X здатний знижувати АТ більш ефективно, ніж препарат Y. Дослідження, як правило, має один основний і кілька додаткових дослідницьких

питань, наприклад: чи може препарат Z знижувати смертність хворих на АГ (основне питання), як препарат Z при цьому впливає на частоту госпіталізацій, яка частина хворих з помірною гіпертензією, у яких препарат Z здатний надійно контролювати рівень АТ (додаткові питання). Дослідницьке питання відображає припущення, з якого виходять дослідники (Гіпотезу дослідження);у нашому прикладі гіпотеза полягає в тому, що препарат Z, маючи здатність знижувати АТ, може зменшувати ризик пов'язаних з артеріальною гіпертензією ускладнень, захворювань і, отже, дозволяє зменшити частоту летальних наслідків.

Вибір дослідження дизайну. Дослідження може включати кілька груп порівняння (препарат А і плацебо або препарат А і препарат B). Дослідження, в яких немає групи порівняння, не дають змоги отримати достовірну інформацію про дію ЛЗ, і нині такі дослідження практично не проводять.

Визначення обсягу вибірки. Автори протоколу повинні передбачити, яка саме кількість хворих буде потрібна для доказу вихідної гіпотези (величину обсягу вибірки розраховують математично на підставі законів статистики). У дослідження можна включати від кількох десятків (у тому випадку, коли ефект препарату значно виражений) до 30 000-50 000 пацієнтів (якщо ефект препарату менш виражений).

Визначення тривалості дослідження. Тривалість дослідження залежить від часу настання ефекту. Наприклад, бронхолітики покращують стан хворих бронхіальною астмоювже за кілька хвилин після їх прийому, а зареєструвати позитивна діяінгаляційних глюкокортикоїдів у цих хворих можна тільки через кілька тижнів. Крім того, низка досліджень потребує спостереження за порівняно рідкісними подіями: якщо очікується, що досліджуваний препарат здатний знизити кількість загострень захворювання, для підтвердження цього ефекту необхідне тривале спостереження. У сучасних дослідженняхтерміни спостереження становлять від кількох годин до 5-7 років.

Вибір популяції хворих. Для потрапляння у дослідження хворих із певними характеристиками розробники створюють чіткі критерії. Вони передбачають вік, стать, тривалість та тяжкість захворювання, характер попереднього

лікування, хвороби, що супруводжуютьякі можуть вплинути на оцінку ефекту ЛЗ. Критерії включення повинні забезпечити однорідність пацієнтів. Наприклад, якщо в дослідження з АГ будуть одночасно включені хворі з легкою (прикордонною) гіпертензією та хворі з дуже високими значеннямиАТ, досліджуваний препарат впливатиме на цих пацієнтів по-різному, що ускладнить отримання надійних результатів. Крім того, у дослідження зазвичай не включають вагітних та осіб з тяжкими захворюваннями, що негативно впливають на загальний стан та прогноз хворого.

Методи оцінки ефективності лікування. Розробники повинні вибрати індикатори ефективності препарату, у нашому прикладі слід уточнити, як саме буде оцінено гіпотензивний ефект шляхом одноразового вимірювання АТ; шляхом обчислення середньодобової величини АТ; ефективність лікування буде оцінена за впливом на якість життя хворого або за здатністю ЛЗ запобігати проявам ускладнень АГ.

Методи оцінки безпеки. Слід передбачити заходи щодо оцінки безпеки лікування та способи реєстрації НЛР досліджуваних препаратів.

Етап планування завершується написанням протоколу - основного документа, що передбачає порядок проведення дослідження та всі дослідницькі процедури. Таким чином, протокол дослідження«описує завдання, методологію, статистичні аспекти та організацію дослідження». Протокол надають для ознайомлення до державних регуляторних органів та незалежного етичного комітету, без схвалення яких не можна приступити до виконання дослідження. Внутрішній (моніторинг) та зовнішній (аудит) контроль за проведенням дослідження оцінює насамперед відповідність дій дослідників процедурі, описаній у протоколі.

Включення пацієнтів у дослідження- Суто добровільне. Обов'язкова умова включення – ознайомлення пацієнта з можливим ризиком та користю, яку він може отримати з участі у дослідженні, а також підписання ним поінформованої згоди.Правила ICH GCP не допускають використання матеріальних стимулів для залучення хворих до участі у дослідженні (виняток роблять для здорових волонтерів, які залучаються для дослідження фармакокінетики або біоеквівалентності ЛЗ). Хворий повинен відповідати критеріям включення/виключення. Зазвичай

не допускають участь у дослідженнях вагітних, матерів-годувальниць, хворих, у яких може бути змінена фармакокінетика досліджуваного препарату, хворих на алкоголізм або наркоманію. Неприпустиме включення до дослідження недієздатних пацієнтів без згоди піклувальників, військовослужбовців, ув'язнених, осіб з алергією на досліджуваний препарат чи хворих, які одночасно беруть участь в іншому дослідженні. Хворий має право припинити свою участь у дослідженні будь-якої миті без пояснення причин.

Дизайн дослідження.Дослідження, в ході яких усі пацієнти отримують однакове лікування, в даний час практично не проводять через низьку доказовість результатів. Найбільш поширене порівняльне дослідження у паралельних групах (група втручання та група контролю). Для контролю можна використовувати плацебо (плацебоконтрольоване дослідження) чи інший активний препарат.

Дослідження з порівняльним дизайном вимагають рандомізації- розподілу учасників на дослідну та контрольну групи випадковим чином, що дозволяє звести до мінімуму систематичну помилку та упередженість. Дослідник у принципі може отримати доступ до інформації про те, яке ЛЗ отримує хворий (це може знадобитися у разі виникнення серйозних небажаних реакцій), але в цьому випадку пацієнта необхідно виключити із дослідження.

Індивідуальна реєстраційна картка.Під індивідуальною реєстраційною карткою розуміють «друкований, оптичний або електронний документ, створений для реєстрації всієї інформації, що вимагається в протоколі, про кожного суб'єкта дослідження». На підставі індивідуальної реєстраційної карти створюють базу даних дослідження для проведення статистичної обробкирезультатів.

3.3. ФАЗИ КЛІНІЧНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

І виробник, і суспільство зацікавлені в отриманні якомога більш точної та повної інформації про клінічної фармакології, терапевтичної ефективностіта безпеки нового ЛЗ у ході досліджень, що передують реєстрації. Підготовка

реєстраційне досьє неможливе без відповіді на ці питання. Через цю реєстрацію нового ЛЗ передують кілька десятків різних досліджень, причому з кожним роком збільшується як кількість досліджень, так і кількість їх учасників, а загальний циклдосліджень нового ЛЗ зазвичай перевищує 10 років. Таким чином, розробка нових ЛЗ можлива лише у великих фармацевтичних компаніях, а загальна вартість дослідницького проектуу середньому перевищує 900 млн дол.

Перші, доклінічні дослідження починаються невдовзі після синтезу нової, потенційно ефективної молекули. Їх суть полягає у перевірці гіпотези про передбачувану фармакологічну дію нової сполуки. Паралельно вивчають токсичність сполуки, її онкогенну та тератогенну дію. Всі ці дослідження виконують на лабораторних тваринах, а їхня загальна тривалість становить 5-6 років. Внаслідок такої роботи з 5-10 тис. нових сполук відбирають приблизно 250.

Власне клінічні дослідження умовно поділяють на чотири періоди чи фази.

І фазу клінічних досліджень,зазвичай проводять на 28-30 здорових добровольцях. Мета цього етапу - отримання відомостей про переносимість, фармакокінетику та фармакодинаміку нового ЛЗ, уточнення режиму дозування та отримання даних щодо безпеки препарату. Вивчення терапевтичної дії препарату в цій фазі необов'язкове, оскільки у здорових добровольців ряд клінічно важливих властивостейнового ЛЗ зазвичай не спостерігають.

Дослідження I фази починають з вивчення безпеки та фармакокінетики одноразової дози, при виборі якої використовують дані, отримані на біологічних моделях. Надалі вивчають фармакокінетику препарату при багаторазовому призначенні, екскрецію та метаболізм нового ЛЗ (порядок кінетичних процесів), його розподіл у рідинах, тканинах організму, фармакодинаміку. Зазвичай усі ці дослідження проводять для різних доз, лікарських форм та шляхів введення. В ході I фази досліджень можна також оцінювати вплив на фармакокінетику та фармакодинаміку нового препарату інших ЛЗ, функціонального стануорганізму, прийому їжі та ін.

Важливою метою I фази клінічних випробувань вважають виявлення потенційної токсичності та НЛР, але ці дослідження нетривалі і їх проводять у обмеженої кількості учасників, отже, в ході цієї фази вдається виявити лише найбільше

часті та виражені небажані явища, пов'язані із застосуванням нового ЛЗ.

У ряді випадків (онкологічні препарати, препарати для терапії ВІЛ-інфекції) дослідження І фази можна проводити у хворих. Це дозволяє прискорити створення нового препарату і не наражати добровольців на необґрунтований ризик, хоча такий підхід можна розглядати швидше як виняток.

Дослідження I фазидозволяють:

Оцінити переносимість та безпеку нового препарату;

У ряді випадків отримати уявлення про його фармакокінетику (у здорових людейщо природно має обмежене значення);

Визначити основні фармакокінетичні константи (C max ,

C1);

Порівняти фармакокінетику нового препарату при використанні різних лікарських форм, шляхів та способів призначення.

Дослідження ІІ фази- Перші дослідження у хворих. Обсяг цих досліджень значно більший, ніж у I фазі: 100-200 пацієнтів (іноді до 500). У II фазі уточнюють ефективність та безпеку нового препарату, а також діапазон доз для лікування хворих. Ці дослідження дають інформацію переважно про фармакодинаміку нового ЛЗ. Обов'язковими умовамиПроведення досліджень II фази вважають порівняльний дизайн та включення контрольної групи (що нехарактерно для досліджень I фази).

Дослідження ІІІ фазипланують для великої кількості пацієнтів (до 10 000 чоловік і більше), а умови їхнього проведення максимально наближені до звичайних умов лікування певних захворювань. Дослідження цієї фази (як правило, це кілька паралельно або послідовно проведених досліджень) великі (повномасштабні), рандомізовані та порівняльні. Предметом вивчення стає не лише фармакодинаміка нового ЛЗ, а й його клінічна ефективність 1 .

1 Наприклад, мета дослідження нового гіпотензивного препарату в І-ІІ фазі – довести його здатність знижувати АТ, а при дослідженні ІІІ фази метою стає вивчення впливу ЛЗ на АГ. У останньому випадкупоряд зі зниженням АТ з'являються інші точки оцінки ефекту, зокрема зниження смертності від серцево-судинних захворювань, профілактика ускладнень артеріальної гіпертензії, підвищення якості життя хворих тощо.

У III фазі досліджень препарат порівнюють з ефективності та безпеки з плацебо (плацебоконтрольоване дослідження) або/і з іншим маркерним препаратом (ЛЗ, що зазвичай використовується в даній клінічній ситуації і має добре відомі лікувальні властивості).

Подання компанією-розробником заявки на реєстрацію ЛЗ не означає завершення досліджень. Дослідження III фази, виконані до подачі заявки, називають дослідженнями Ша фази, а після подачі заявки – Шб фази. Останні проводять для отримання більш повної інформації про клінічну та фармакоекономічну ефективність ЛЗ. Такі дослідження можуть розширити показання до призначення нового ЛЗ. Ініціатором додаткових досліджень можуть стати державні органи, які відповідають за процес реєстрації, якщо результати попередніх досліджень не дозволяють однозначно висловитися про властивості та безпеку нового ЛЗ.

Результати досліджень III фази стають визначальними після ухвалення рішення про реєстрацію нового ЛЗ. Таке рішення може бути прийняте, якщо препарат:

Більш ефективний, ніж відомі ЛЗ аналогічної дії;

Має ефекти, які не властиві існуючим препаратам;

Має більш вигідну лікарську форму;

Більш вигідний у фармакоекономічному відношенні або дозволяє використовувати простіші методи лікування;

Має переваги при спільному застосуванніз іншими ЛЗ;

Має простіший спосіб застосування.

Дослідження IV фази.Конкуренція з новими препаратами змушує продовжувати дослідження та після реєстрації нового ЛЗ (постмаркетингові дослідження) для підтвердження ефективності препарату та його місця у фармакотерапії. Крім того, дослідження IV фази дозволяють відповісти на деякі питання, що виникають в ході застосування ЛЗ (оптимальна тривалість лікування, переваги та недоліки нового препарату в порівнянні з іншими, у тому числі новішими ЛЗ, особливості призначення у літніх, дітей, віддалені ефекти лікування, нові свідчення і т.д.).

Іноді дослідження IV фази проводять багато років після реєстрації ЛЗ. Прикладом подібних відстрочених на понад 60 років

Клінічні дослідження всіх фаз проводять у офіційно сертифікованих державними органами контролю 2 центрах ( медичні центри, лікарні, поліклініки), які мають відповідне науково-діагностичне оснащення та можливість надання кваліфікованої медичної допомогихворим на НЛР.

Дослідження біоеквівалентності.Більшість ЛЗ на фармацевтичному ринку- відтворені (генеричні) препарати. Фармакологічна діяі клінічна ефективність ЛЗ, що входять до складу цих препаратів, зазвичай досить добре вивчені. Однак ефективність генериків може суттєво різнитися.

Реєстрація генеричних препаратів може бути спрощеною (за часом та за обсягом досліджень). Зробити суворо обґрунтований висновок щодо якості цих засобів дозволяють дослідження біоеквівалентності. У цих дослідженнях генеричний препарат порівнюють з оригінальним біодоступністю (порівнюють частки препарату, що досягають системного кровотоку, і швидкість, з якою цей процес відбувається). Якщо два ЛЗ мають однакову біодоступність - вони біоеквівалентні. При цьому припускають, що біоеквівалентні препарати мають однакову ефективність та безпеку 3 .

Біоеквівалентність вивчають на невеликій кількості здорових добровольців (20-30), при цьому використовують стандартні для дослідження фармакокінетики процедури (побудова фармакокінетичної кривої, дослідження величини AUC, T max , тах).

max max

1 Запропоновані в клінічну практику близько 100 років тому, ці препарати свого часу не проходили процес реєстрації та клінічних досліджень, що й потребувало їх різнобічних досліджень понад 60 років. Сучасна системаРеєстрація нових препаратів з'явилася в 60-х роках XX ст., отже, близько 30-40% застосовуваних сьогодні ЛЗ не були переконливо досліджені. Їхнє місце у фармакотерапії може бути предметом дискусії. В англомовній літературі для цих препаратів застосовують термін «ліки-сироти», оскільки рідко вдається знайти джерела фінансування для досліджень таких ЛЗ.

2 У нашій країні - МОЗсоцрозвитку РФ.

3 Однак не можна стверджувати, що два фармацевтично еквівалентні препарати (з однаковою ефективністю та безпекою) завжди мають однакову фармако-кінетику та порівнянну біодоступність.

3.4. ЕТИЧНІ АСПЕКТИ КЛІНІЧНИХ

ДОСЛІДЖЕНЬ

Найважливіший принцип медичної етики було сформульовано майже 2500 років тому. У клятві Гіппократа говориться: «Я зобов'язуюсь робити все це відповідно до моїх можливостей і знань на користь хворому і утримуватися від усього, що може завдати йому шкоди». Вимоги медичної деонтології набувають особливого значення при проведенні клінічних досліджень ЛЗ через їх проведення на людях та торкання прав людини на здоров'я та життя. Отже, медико-юридичні та медико-деонтологічні проблеми мають велике значення у клінічній фармакології.

При проведенні клінічних досліджень ЛЗ (як нових, так і вже вивчених, але застосовуваних за новими показаннями) слід керуватися насамперед інтересами пацієнта. Дозвіл на проведення клінічних досліджень ЛЗ приймають компетентні органи (в РФ - МОЗ соціального розвитку Росії) після докладного вивчення сукупності даних, отриманих при доклінічному вивченні препарату. Однак, незалежно від дозволу державних інстанцій, дослідження також має отримати схвалення в комітеті з етики.

Етичну експертизу клінічних досліджень проводять відповідно до принципів Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації «Рекомендації для лікарів, які займаються біомедичними дослідженнями за участю людей» (вперше прийнята 18-ю Всесвітньою медичною асамблеєю в Гельсінкі в 1964 р. і потім була неодноразово переглянута).

У Гельсінській декларації є твердження, що метою біомедичних досліджень на людях мають бути покращення діагностичних, терапевтичних та профілактичних процедур, а також з'ясування етіології та патогенезу захворювань. Всесвітня медична асамблея підготувала рекомендації лікаря під час проведення клінічних досліджень.

Вимоги Гельсінської декларації було враховано у Федеральному законі РФ «Про обіг лікарських засобів». Зокрема, законодавчо підтверджено таке.

Участь пацієнтів у клінічних дослідженнях ЛЗ може бути лише добровільною.

Пацієнт дає письмову згоду на участь у клінічних дослідженнях ЛЗ.

Пацієнт повинен бути поінформований про характер дослідження та можливий ризик для свого здоров'я.

Пацієнт має право відмовитися від участі у клінічних дослідженнях ЛЗ на будь-якій стадії їх проведення.

За етичними вимогами неприпустимі клінічні дослідження ЛЗ щодо неповнолітніх (за винятком тих випадків, коли досліджуване ЛЗ призначене виключно для лікування дитячих хвороб) та вагітних. Заборонено проведення клінічних досліджень ЛЗ у неповнолітніх, які не мають батьків, у недієздатних осіб, ув'язнених, військовослужбовців тощо. Усі учасники клінічних досліджень мають бути застраховані.

Питаннями етичної експертизи клінічних досліджень нашій країні займається комітет з етики МОЗсоцразвития Росії, і навіть локальні комітети з етики при лікувальних і наукових медичних установах. Комітет з етики керується основними міжнародними принципами проведення клінічних досліджень, а також чинним законодавством та нормативно-правовими актами Російської Федерації.

3.5. ПРОЦЕДУРА РЕЄСТРАЦІЇ НОВИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Згідно з Федеральним законом «Про обіг лікарських засобів» (№61-ФЗ від 12.04.2010 р.), «ЛЗ можуть вироблятися, продаватися та застосовуватися на території Російської Федерації, якщо вони зареєстровані федеральним органом контролю якості ЛЗ». Державній реєстрації підлягають:

Нові ЛЗ;

Нові поєднання зареєстрованих раніше ЛЗ;

ЛЗ, зареєстровані раніше, але вироблені в інших лікарських формахабо у новому дозуванні;

Генеричні препарати.

Державною реєстрацією ЛЗ займається МОЗ соціально-розвитку Росії, він же затверджує інструкцію щодо застосування ЛЗ, а зареєстроване ЛЗ заносять до державного реєстру.

Клінічна фармакологія та фармакотерапія: підручник. - 3-тє вид., перероб. та дод. / За ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. – 2012. – 840 с.: іл.

В даний час чітко визначено нові підходи та вимоги до біомедичних досліджень. Наукові цілі клінічних випробувань при лікуванні хворого та неклінічних медико-біологічних випробуваннях при виконанні суто наукових медичних досліджень на людях мають бути обґрунтовані, чітко викладені у спеціальному протоколі, схвалені незалежним етичним комітетом.

Експерименти за участю людини повинні ґрунтуватися на даних, отриманих у лабораторних дослідженняхтварин. Це становище є вже в Нюрнберзькому Кодексі . Експерименти на тваринах дозволяють не лише краще зрозуміти закони життя та механізми окремих життєвих процесів, а й удосконалювати методи профілактики, діагностики та лікування хвороб, як людини, так і тварин. Крім цього, багато створених людиною речовин, наприклад, ліків, харчових добавок, хімікатів необхідно випробувати на біологічну активність, і цілком очевидно, що такі випробування можна проводити тільки на тваринах, хоча, зрештою, вони призначені для з'ясування впливу на людину.

У зв'язку з цим з'являється низка проблем морального порядку, проте, на загальну думку, навмисне жорстоке поводження з тваринами є неприпустимим. Гуманне поводження з тваринами дозволяє посилити формування високих моральних принципів у лікаря.

Основні принципи «Міжнародних рекомендацій щодо проведення медико-біологічних досліджень з використанням тварин», прийнятих у 1985 році Радою міжнародних медичних наукових організацій, зводяться до наступних переваг та рекомендацій:

Використати мінімальна кількістьтварин;

Зводити до мінімуму незручності, страждання і болі;

Застосовувати седативні, наркотичні та інші болезаспокійливі речовини.

Якщо за умовами експерименту, потрібно обходитися без них, необхідно висновок етичного комітету .

Якщо після експерименту тварина приречена на страждання, її слід безболісно умертвити.

З усіх аргументів за клінічний експеримент і проти нього, перш за все, випливає необхідність з'ясування принципового питання, а саме: чи виправданий, чи справедливий експеримент, який проводиться на людині? Відповідь однозначна. Необхідність проведення експерименту на людині не підлягає сумніву і визнається всіма.

Медицина не може йти вперед без цього. Експерименти, які проводяться на людях, допомагають розробці більш дієвих профілактичних та лікувальних методів для людини майбутнього. Зрозуміло, багато цінного приносять і експерименти на тваринах,— з цього слід починати. Але остаточна перевірка запропонованих методів може бути лише спостереженням на людині. Таким чином, питання не в тому, чи проводити експеримент, а як його проводити, тобто як при експерименті отримати найбільшу інформацію і дотриматися при цьому етичні норми.

Будь-яка проблема медичної етики розглядається виходячи з основних принципів:

Автономність;

Інформованості пацієнта (батьків) про стан його здоров'я та необхідність отримання згоди на медичні втручання;

Конфіденційність;

Безпека для пацієнта;

Поваги до гідності та цінності життя кожного пацієнта;

Соціальна справедливість.

Під автономією розуміється форма особистої свободи, коли індивід здійснює вчинки відповідно до вільно обраним ним рішенням.

Відповідно до цього принципу прийняття надійного в етичному відношенні медичного рішення засноване на взаємній повазі лікаря і хворого та їх активної спільної участі в цьому процесі, що вимагає компетентності, поінформованостіпацієнта та добровільностіухвалення рішення. Етичною основою принципу автономії особистості виступає визнання її незалежності та права на самовизначення.

Таким чином, повага автономії відноситься насамперед до особистості, що володіє можливістю і правом розпоряджатися своїм життям і здоров'ям, аж до свідомої відмови від лікування, навіть якщо це рішення буде коштувати їй життя. Принцип автономії особистості тісно пов'язаний з іншим основним принципом біо-етики. поінформованою згодою.

Під лікарською таємницею розуміють:

Відомості про хворого, отримані медичним працівником від хворого чи процесі лікування, не підлягають розголошенню;

Відомості про хворого, які медичний працівник не повинен повідомляти йому (несприятливий результат хвороби, діагноз, який завдає психологічної травми хворому тощо).

Метою збереження професійної таємниці є запобігання можливому заподіянню хворому моральної чи матеріальної шкоди. При зверненні за медичною допомогою та її одержанні пацієнт має право на збереження лікарської таємниці. Лікарська таємниця має бути збережена у будь-якому випадку. Розголошення відомостей, що становлять лікарську таємницю, особами, яким вони стали відомі під час навчання, виконання професійних, службових та інших обов'язків заборонено.

Громадянину повинна бути підтверджена гарантія конфіденційності даних, що передаються ним. За згодою пацієнта або його законного представника допускається передача відомостей, що становлять лікарську таємницю, іншим громадянам, у тому числі посадовим особам, на користь обстеження та лікування пацієнта, для проведення наукових досліджень тощо.

Якщо в давнину і навіть у ближчі до нас часи дотримання лікарської таємниці було абсолютним по відношенню до всього, що робилося відомим лікарю, то в даний час моральні та правові відхилення від дотримання правил лікарської таємниці збільшилися. Деонтологія та лікарське право констатують обмеження цієї таємниці, спричинені суспільною необхідністю.

Подання відомостей, що становлять лікарську таємницю, без згоди громадянина допускається:

З метою обстеження та лікування громадянина, не здатного через свій стан висловити свою волю:

На запит органів дізнання та слідства, прокуратури та суду у зв'язку з проведенням розслідування або судовим розглядом;

У разі надання допомоги неповнолітньому віком до 15 років – для інформування його батьків;

За наявності підстав, що дозволяють вважати, що шкода здоров'ю громадянина заподіяна внаслідок протиправних заходів.

Особи, яким у встановленому порядку передано відомості, що становлять лікарську таємницю, несуть за розголошення лікарської таємниці дисциплінарну, адміністративну чи кримінальну відповідальність.

Найперший обов'язок кожного медичного працівника не заподіяння шкоди, шкоди здоров'ю пацієнта. Нехтування цим обов'язком залежно від шкоди здоров'ю хворого може бути підставою для притягнення медичного працівника до судової відповідальності.

Ятрогенія (грец. yatros- лікар та genia - виникаю)— хвороба, спричинена небажаними чи несприятливими наслідками медичних втручань і що призводить до різних порушень функцій організму, обмежень звичної діяльності, інвалідності чи смерті. Здавна лікарі знають, що невміле поводження зі словом чи призначення якихось ліків може завдати шкоди пацієнтові. Термін «ятрогенія» набув широкої популярності в медицині завдяки статті «Лікар як причина душевних хвороб» (1925, О. Бумке).

Повага до людської гідності пацієнтаобов'язок кожного лікаря.

У спілкуванні з хворим лікарю не слід забувати про такі правила:

Завжди уважно вислухати пацієнта, ставлячи йому запитання;

Завжди обов'язково дочекатися відповіді;

Викладати свої думки ясно, просто, зрозуміло.

Виявляти зарозумілість, зневажливе чи принизливе поводження з пацієнтом не припустимо.

Всі люди, і пацієнти в тому числі, незалежно від їх соціального статусу, психічного та фізичного станута поведінки мають рівні права на визнання та повагу власної гідності. У біомедичній практиці цей принцип охоплює ширше коло ситуацій, ніж принцип автономності,який передбачає усвідомлену дієздатність і самостійність особистості. Повага ж людської гідності пов'язана не тільки з наявністю почуття та свідомості своєї гідності, які проявляються у внутрішній впевненості особистості у власній цінності, опорі спробам посягнути на свою індивідуальність і незалежність, самоповазі (їх може і не бути).

Принцип поваги гідності відноситься і до таких ситуацій, коли людина не в змозі висловити свою волю, коли в силу свого фізичного або психічного розладу він зовсім не здатний до автономних дій, коли доводиться говорити навіть не про людську особистість, а про людську істоту. Мова йдепро такі ситуації, як вегетативне існування, важкі форми геріатричного стану, експерименти з ембріоном людини та ін.

Особливу роль системі біоетичних принципів грають у зв'язку принципи цілісностіі вразливості,висунуті європейськими біоетиками. Ці принципи безпосередньо пов'язані з повагою гідності особистості і зачіпають як фізичну, так і психічну сторони життєдіяльності індивіда.

Цілісність- це те, що забезпечує тотожність особистості самої себе, її самоідентифікацію, і тому не повинно зазнавати маніпуляцій чи руйнування. Вона пов'язана з " життєвою історієюіндивіда, яка створюється пам'яттю про найбільш важливих подіяхвласного життя та інтерпретацією життєвого досвіду. Іншими словами, цілісність особистості - це її унікальність, індивідуальність і неповторність.

На жаль, деякі медичні втручання, що мають благу мету відновити здоров'я людини, покращити його стан, часто бувають пов'язані з порушенням цілісності. Необхідність захищати психофізичну цілісність людини, мінімізувати її порушення вимагають сьогодні розробки етичних і правових норм, що відносяться, зокрема, до генетичних маніпуляцій і втручань у генетичну структуру індивіда, до проблеми використання частин людського тіла- органів та тканин тощо.

Вразливістьяк принцип біоетики слід розуміти у двох сенсах. По-перше, як характеристику будь-якої живої істоти (не обов'язково людської), кожного окремого життя, за своєю природою кінцевою та тендітною. У цьому сенсі вразливість як Загальна характеристикажиття може мати ширше, ніж біоетичне, значення: вона може стати сполучною ланкою між соціально і морально відчуженими в суспільстві людьми, об'єднавши їх у пошуках подолання власної вразливості. Певною мірою весь прогрес у галузі медицини та біології може розглядатися як боротьба з людською вразливістю, викликана прагненням мінімізувати або "відсунути" її.

При цьому вразливість — у тому числі смертність і кінцівка — оптимістично розцінюється як певна обставина, яка може і повинна бути подолана. Правда, тут є небезпека позбавити людини досвіду болю і страждань, які дуже значимі в нашому сприйнятті дійсності. Друге розуміння вразливості — у вужчому сенсі відноситься до окремих людських груп та популяцій (бідним, малограмотним, дітям, ув'язненим, інвалідам тощо). Тут даний принцип лежить в основі особливої ​​турботи, відповідальності, симпатії по відношенню до іншого, більш слабкого і залежного, і вимагає для своєї реалізації дотримання ще одного принципу біоетики. принцип справедливості.

Справедливість— принцип, що передбачає реалізацію соціальної програми, відповідно до якої забезпечується рівний доступ усіх верств та груп населення до суспільним благам, у тому числі одержання біомедичних послуг, доступність фармакологічних засобів, необхідних для підтримки здоров'я, захист при проведенні біомедичних досліджень найбільш уразливих верств населення. Відповідно до принципу справедливості користь для пацієнта завжди повинна перевищувати науковий чи суспільний інтерес.

Таким чином, розглянуті основоположні принципи біоетики не вичерпують методологічну базу морального регулювання в біомедичній. До її базисних підстав відносяться також вищі моральні цінності,виступаючі формою прояви та доповнення біоетичних принципів (Добро і Зло, Страждання та Співчуття, Свобода та Відповідальність, Борг та Совість, Честь та Гідність).

Етичні правила та правові питання взаємовідносини лікар-пацієнт

Протягом багатьох років медична спільнота виробила низку етичних критеріїв та правил, яких необхідно дотримуватись лікаря при наданні медичної допомоги пацієнтові.

Етичні правила:правило справедливості, правило правдивості, правило конфіденційності та правило поінформованої згоди.

Правило справедливості розкривається досить повно і водночас стисло в Клятві лікаря Республіки Білорусь. Стаття 60 «Основ законодавства Російської Федерації про охорону здоров'я громадян» говорить про те, що лікар клянеться «…уважно та дбайливо ставитися до хворого, діяти виключно в його інтересах незалежно від статі, раси, національності, мови, походження, майнового та посадового становища, місця проживання, ставлення до релігії, переконань, приналежності до громадських об'єднань та інших обставин».

Правдива інформація про стан здоров'я пацієнта є неодмінною умовою отримання згоди пацієнта на медичне втручання. Право громадян інформацію про стан здоров'я проголошується у статті тридцять першої «Основ Законодавства Російської Федерації про охорону здоров'я громадян» (від 22 липня 1993 року): «Кожен громадянин має право у доступній йому формі отримати наявну інформацію про стан свого здоров'я, включаючи відомості про результати обстеження, наявність захворювання, його діагноз і прогноз, методи лікування, пов'язаний з ними ризик, можливі варіанти медичного втручання, їх наслідки та результати проведеного лікування».

Раніше частіше панував підхід приховувати правду про невиліковне захворювання, особливо хворого на рак. Нині все більше лікарів визнають пацієнта рівноправним партнером та говорять правду. Суперечки та дискусії ведуться з питання "про право пацієнта на правду про останній діагноз". На наш погляд, моральна атмосфера, яка складається навколо хворого в ситуації брехні, принижує і пацієнта, і лікаря, і негативно впливає на стан пацієнта. «Правда залишається основною умовою, за дотримання якої моральний акт може вважатися об'єктивно позитивним, тому слід уникати брехні, яка часто зводиться у систематичний принцип родичами та медичним персоналом.

Література підтверджує, що коли хворому в потрібний момент відкривають правду і він приймає її, вона надає позитивний психологічний і духовний вплив, як на самого хворого, так і на його близьких». (Сгречча Еліо, Тамбоне Віктор. Біоетика. Підручник. М., 2002, с.362-363). Звичайно, треба вчитися тому, як говорити правду, як підготувати до цього хворого, щоб не завдати йому шкоди. «Хоча брехня не можна приймати як лінію поведінки і повідомлення правди залишається метою, до якої треба прагнути, слід, однак, пам'ятати, що ця правда має бути пропорційна здібності людини, щоб належним чином прийняти її. …Ніколи не слід повністю відмовляти хворому з надією, оскільки в медицині і насправді не існує абсолютно точних передбачень» (там же).

Існують й інші ситуації, коли необхідне виконання правила достовірності. Наприклад, всередині лікувального колективу також має бути доступна інформація про стан хворого. Етичні норми наказують на користь хворого як лікарю, а й усім фахівцям знати правду про стан здоров'я хворого.

Правило правдивості відноситься і до пацієнта. Неприпустимо приховування правди щодо самого захворювання, особливо якщо це захворювання передаються статевим шляхом. Приховування правди при СНІДі, сифілісі тощо подібних захворюванняхє загрозою поширення інфекції у суспільстві.

У клінічних дослідженнях лікарських засобів виникає питання про приховування правди від пацієнта при застосуванні як контроль таблетки пустушки - плацебо, але навіть у таких випадках іноді спостерігався позитивний результат. Багато фахівців розглядають питання про плацебо як дослідницький метод, не розглядаючи його в контексті етичного правила правдивості.

І, нарешті, правдива інформація про пацієнта для студентів медичних закладів має бути доступною за згодою хворої або її довіреної особи.

Правило правдивості тісно пов'язане із проблемою конфіденційності. Правило конфіденційності свідчить: "Не можна передавати медичну інформацію третім особам без згоди пацієнта". Гарантія конфіденційності проголошується в "Основах законодавства Російської Федерації про охорону здоров'я громадян". У статті 61-ій про лікарську таємницю говориться: «Інформація про факт звернення за медичною допомогою, стан здоров'я громадянина, діагноз його захворювання та інші відомості, отримані при його обстеженні та лікуванні, складають лікарську таємницю. Громадянину повинна бути підтверджена гарантія конфіденційності даних, що передаються їм».

Лікарська таємниця захищає приватне життя пацієнта, його соціальний статус та економічні інтереси. Це має першорядне значення при психічних, злоякісних, венеричних та інших захворюваннях. Конфіденційність медичної інформаціїохороняє право пацієнта автономію, тобто. право на свободу розпоряджатися своїм власним життям.

Збереження лікарської таємниці сприяє правдивості та відвертості у взаєминах лікаря та пацієнта, захищає імідж самого лікаря та зміцнює довіру пацієнта до медичних працівників. З одного боку, конфіденційність є правилом поведінки лікаря. З іншого боку лікар повинен добре уявляти ситуації, коли збереження лікарської таємниці не є благом для пацієнта або становить загрозу для оточуючих. У статті 61 про лікарську таємницю «Основ законодавства Російської Федерації про охорону Здоров'я громадян» про це йдеться таке:

«За згодою громадянина або його законного представника допускається передача відомостей, що становлять лікарську таємницю, іншим громадянам, у тому числі посадовим особам, на користь обстеження та лікування пацієнта, для проведення наукових досліджень, публікацій у науковій літературі, використання цих відомостей у навчальному процесі та в інших цілях.

Подання відомостей, що становлять лікарську таємницю, без згоди громадянина або його законного представника допускається:

З метою обстеження та лікування громадянина, не здатного через свій стан висловити свою волю;

При загрозі поширення інфекційних захворювань, масових отруєнь та уражень;

За запитом органів дізнання та слідства, прокурора та суду у зв'язку з проведенням розслідування або судовим розглядом;

У разі надання допомоги неповнолітньому віком до 15 років для інформування його батьків чи законних представників;

За наявності підстав, що дозволяють вважати, що шкода здоров'ю громадянина заподіяна внаслідок протиправних дій».

Права пацієнтів при медичних втручаннях захищаються не лише виконанням правила правдивості та правила конфіденційності, а й правилом добровільної поінформованої згоди. За цим правилом будь-яке втручання, у тому числі при проведенні експериментів на людині, має включати добровільну згоду пацієнта. У свою чергу лікар повинен інформувати пацієнта про цілі, методи, побічні ефекти, можливий ризик, тривалість і очікувані результати дослідження. Вперше правило «добровільної згоди» формулюється в Нюрнберзькому Кодексі (1947 рік) - першому «Зводі правил проведення експериментів на людях».

Потім принцип «добровільної згоди» почали враховувати у США під час розгляду судових справ про відшкодування шкоди під час недбалого лікування. Термін «інформована згода» закріпився в Європі через 10 років. У практиці справді між лікарем та пацієнтом складається ситуація природної нерівності. Хворий, не маючи спеціальних медичних знань, довіряє лікареві своє життя. Але лікар сам не застрахований від медичних помилок. Правовий захистпацієнта нівелює цю нерівність, і принцип добровільної поінформованої згоди закріплює нові норми взаємин між лікарем та пацієнтом.

У Російському законодавстві це відображено в Конституції РФ статті 21 «... Ніхто не може без добровільної згоди бути підданий медичним, науковим чи іншим випробуванням», а також «Основах Законодавства РФ про охорону здоров'я громадян у ст. 32. Згода на медичне втручання. «Необхідною попередньою умовою медичного втручання є поінформована добровільна згода громадянина», у ст. 31.

Право громадян на інформацію про стан здоров'я та ст.43, де конкретизується порядок отримання письмової згоди громадянина. Поняття добровільної поінформованої згоди закріплює обов'язок лікаря інформувати пацієнта, а також поважати недоторканність приватного життя пацієнта, бути правдивим та зберігати лікарську таємницю з одного боку, але з іншого боку цей принцип зобов'язує лікаря прийняти суб'єктивне рішення пацієнта до виконання. Некомпетентність хворого може зробити таку модель взаємовідносини між лікарем та пацієнтом безплідною і навіть шкідливою для самого пацієнта, а також викликати відчуження між хворим та лікарем.

Позитивна особливість добровільної поінформованої згоди у тому, що вона спрямована на захист пацієнта від експериментальних та випробувальних намірів лікаря та дослідника, на зниження ризику заподіяння моральної чи матеріальної шкоди. У той же час у ситуації, коли настала шкода, хоча була оформлена добровільна поінформована згода між лікарем та пацієнтом, вона є формою захисту лікаря, послаблюючи правові позиції пацієнта.

«У зв'язку з цим необхідно наголосити, що сучасна медицина- це значною мірою медицина досліджень, експериментів та клінічних випробувань, які проводяться на тваринах та на людині. У вересаївських «Записках лікаря» майже сторіччя тому в гранично гострих формах ставилися проблеми етичного та гуманного ставлення до випробуваних – учасників медичних експериментів.

З того часу і сама медицина, і осмислення її етичних проблем пройшли величезний шлях. Сьогодні етика біомедичних експериментів - не тільки список добрих побажань. Існують вироблені та перевірені практикою норми проведення таких експериментів, а також структури та механізми, що дозволяють досить жорстко контролювати дотримання цих норм.

Поняття та види медико-біологічних досліджень

Дослідження на людях поділяються на два види:

1) медико-біологічні дослідження (неклінічні)

2) клінічні дослідження.

Медико-біологічні дослідження вивчають реакцію, зміну стану організму здорових людей під впливом певних зовнішніх чинників. Такі дослідження доповнюють та вдосконалюють наукові дані, але до лікування хвороб прямого відношення не мають.

Клінічні дослідження проводять у процесі лікування захворювань. Ці дослідження проходять за чіткими правилами, що виключають моменти, що спотворюють результат. Щоб визначити ефективність медичного впливу необхідні дослідна та контрольна групи, кількість випробуваних у кожній групі має бути не менше 100, щоб виявити ясні аналогії, групи повинні бути приблизно однакові за віком, статтю, ступенем тяжкості захворювання. Будь-яке дослідження етичне, коли воно осмислене, добре організоване.

Нормальний розвиток медицини неможливий без клінічних випробувань, що постійно проводяться, і медико-біологічних експериментів на людині.

Разом з тим, хоч би якою була висока цінність об'єктивного знання, вона у всіх випадках має бути порівнянна з не меншою, а часто більш суттєвими соціальними цінностями, які можуть бути сформульовані у вигляді принципів:

пошани людини як особистості;

благодійності та милосердя;

справедливості;

солідарності.

Основними етичними принципамипроведення медичних досліджень є такі:

1. Повага людини як особистості виходить із визнання та поваги самодостатнього значення її вільної волі, права та можливості відігравати визначальну роль при прийнятті рішень, що зачіпають її тілесне та (або) соціальне благополуччя.

2 Справедливість передбачає принципову рівність можливостей для людей з точки зору: а) доступності медичної допомоги та медичних послуг, що розподіляються; б) ймовірності розділити тягар ризику для здоров'я та життя, страждань та відповідальності.

3. . Морально виправдані можуть бути лише такі дослідження на людині, які за своєю ідеологією, методологією та методикою відповідають стандартам сучасної медичної науки.

4 Клінічні випробування та медико-біологічні експерименти на людині можуть проводитися лише очолюваною лікарем бригадою фахівців, що відповідає характеру дослідження кваліфікації.

Правила регулювання біомедичних досліджень.

1) Випробування та експерименти починаються за умови повного та доступного інформування пацієнта та отримання його явної згоди, вираженої письмово.

2) Дослідник повинен гарантувати право пацієнта на відмову від продовження дослідження на будь-якому етапі та з будь-яких мотивів. Випробовуваний може відчути як фізичний біль, а й емоційний дискомфорт, страх, упередження. Якщо випробування завдає шкоди здоров'ю або є небезпечним для життя пацієнта, воно має бути негайно перервано.

3) Якщо пацієнт не може дати усвідомлену згоду на участь у дослідженні, воно може бути отримане письмово від батьків, опікуна або іншої законної представники-юридично відповідальної особи.

Біо медичні дослідженняна людях можуть проводитися лікарями наступних випадках:

1)якщо вони служать поліпшенню здоров'я пацієнтів, що у експерименті;

2) якщо вони роблять істотний внесок у медичну наукута практику;

3) якщо результати попередніх досліджень та дані наукової літературине свідчать про ризик розвитку ускладнень.

Експеримент на тваринах необхідний:

1) у тих випадках, коли вивчаються популяції тварин;

2) у тих випадках, у яких за умовами досвіду необхідно вивчити реакцію цілісного організму, взаємовплив органів та систем, послідовність виходу з ладу (або лікування) різних органівта систем;

3) під час проведення заключних дослідів з опрацювання нових методик хірургічних втручань;

4) коли необхідно вивчити окремі результати впливу;

5) коли органи та системи тварини не можуть бути ізольовані;

6) - для досліджень на ізольованих органах;

7) коли тварин використовують для отримання біологічних препаратів (вакцини, сироватки і т.п.).

Враховуючи цю обставину, експерименти на тваринах повинні відповідати суворим етичним нормам:

1)мети схвалені суспільством та етичним комітетом, засновані на принципі гуманізму;

2) застосовується ефективне знеболювання;

3) здійснюється необхідний догляд;

4) тварини не використовуються в повторних експериментах, які перетворюють їхнє життя на безперервне страждання;

5) мертвіння безболісно;

6) досвіди проводяться підготовленими особами, щоб уникнути зайвих страждань;

Міжнародне етико-правове регулювання біомедичних досліджень:

- «Нюрнберзький кодекс» про біомедичні дослідження на людині та «Гельсінська декларація» ВМА як основоположні джерела сучасних моральних норм проведення експериментів та клінічних випробувань на людині.

- Конвенція Ради Європи «Про права людини та біомедичні».

1. "Нюрнберзький кодекс"

Сучасна історія обговорення цих проблем починається, мабуть, із моменту закінчення Другої світової війни.

Особливість полягала у особливо жорстокий, нелюдський характер експериментів у тому, що вони фактично планувалася смерть піддослідних. Досліди, проведені нацистами, описані нижче:

1) як вивчення реакції організму на великі висоти та розріджене повітря: на випробуваних - в'язнях концтабору Дахау - імітувалася дія нестачі кисню в атмосферних умовах на висоті 12 км. Зазвичай через півгодини випробуваний помирав; при цьому в протоколі експерименту з німецькою педантичністю фіксувалися стадії його передсмертних мук (такі як "спазматичні конвульсії", "агонічне конвульсивне дихання", "стогін", "пронизливі крики", "гримаси, кусання власної мови", "нездатність реагувати на мову" і т.п.)

2) Вивчалися також реакції організму на переохолодження, для чого оголених випробовуваних витримували на морозі до 29 градусів протягом 9-14 годин або кілька годин занурювали в крижану воду.

3) В ході експериментів, що проводилися в основному на жінках у концтаборі Равенсбрюк, вивчалися ранові інфекції, а також можливості регенерації кісток, м'язів та нервів та трансплантації кісток. На ногах досліджуваних робилися надрізи, а потім у рани вводилися бактеріальні культури, шматочки деревної стружки або скла. Лише за кілька днів рани починали лікувати, перевіряючи ті чи інші засоби. В інших випадках виникала гангрена, після чого одних випробуваних лікували, а інших – з контрольних груп – залишали без лікування.

4) В інших експериментах на в'язнях концтаборів вивчалася інфекційна жовтяниця; розроблялися методи дешевої, нечутливої ​​та швидкої стерилізації людей; проводилося масове зараженнялюдей тифом; вивчалися швидкість та характер дії отрут; перевірявся вплив на організм сполук фосфору, які у запальних бомбах.

У ході Нюрнберзького процесу було розроблено документ, що одержав назву "Нюрнберзький кодекс" і з'явився по суті першим міжнародним документом, що містить перелік етико-правових принципів проведення досліджень на людях. Він був підготовлений двома американськими експертами-медиками, які брали участь у процесі - Лео Александером і Ендрю Іві і став складовою рішення, винесеного судом.

Десять принципів кодексу (можливе повторення)

1. Абсолютно необхідною умовоюПроведення експерименту на людині є добровільна згода останнього.

2. Експеримент повинен приносити суспільству позитивні результати, недосяжні іншими методами чи способами дослідження; він повинен носити випадковий, необов'язковий за своєю суттю характер.

3. Експеримент повинен ґрунтуватися на даних, отриманих у лабораторних дослідженнях на тваринах, знанні історії розвитку даного захворюванняабо інших проблем, що вивчаються. Його проведення має бути так організовано, щоб очікувані результати виправдовували факт його проведення.

4. При проведенні експерименту необхідно уникати всіх зайвих фізичних та психічних страждань та ушкоджень.

5. Жоден експеримент не повинен проводитися у разі, якщо є підстави припускати можливість смерті або інвалідного поранення випробуваного; винятком, можливо, можуть бути випадки, коли лікарі-дослідники виступають як випробувані під час проведення своїх експериментів.

6. Ступінь ризику, пов'язаного з проведенням експерименту, ніколи не повинен перевищувати гуманітарної важливості проблеми, на вирішення якої спрямований цей експеримент.

7. Експерименту повинна передувати відповідна підготовка, та його проведення має бути забезпечене обладнанням, необхідним для захисту випробуваного від найменшої можливості поранення, інвалідності чи смерті.

8. Експеримент повинен проводитись лише особами, які мають наукову кваліфікацію. На всіх стадіях експерименту від тих, хто проводить його або зайнятий у ньому, потрібно максимум уваги та професіоналізму.

9. У ході проведення експерименту випробуваний повинен мати можливість зупинити його, якщо, на його думку, його фізичний чи психічний стан унеможливлює продовження експерименту.

10. В ході експерименту дослідник, який відповідає за його проведення, повинен бути готовий припинити його на будь-якій стадії, якщо професійні міркування, сумлінність та обережність у судженнях, вимагаються від нього, дають підстави вважати, що продовження експерименту може призвести до поранення, інвалідності або смерті. випробуваного.

Хельсінська декларація- розроблена Всесвітньою медичною асоціацією, є набір етичних принципів для медичного співтовариства, що стосуються експериментів на людях. Перша її редакція була прийнята в червні 1964 року в Гельсінкі, Фінляндія, після чого зазнала дев'яти переглядів, останній з яких мав місце в Декларації розширює принципи, вперше сформульовані в Нюрнберзькому кодексі та застосовує ці ідеї безпосередньо до клінічної дослідницької роботи.

(Пару принципів та правил цієї декларації)

1)Лікар може поєднувати медичні дослідження з наданням медичної допомоги тільки в тому випадку, коли дослідження виправдане його потенційною профілактичною, діагностичною або терапевтичною цінністю

2) Лікар може поєднувати медичні дослідження з наданням медичної допомоги тільки в тому випадку, коли дослідження виправдане його потенційною профілактичною, діагностичною або терапевтичною цінністю, і якщо лікар має вагомі причини вважати, що участь у науковому дослідженні не нашкодить здоров'ю пацієнтів, які виступають у ролі суб'єктів дослідження.

3)При завершенні дослідження пацієнти, які брали участь у ньому, мають право на інформацію про результати дослідження, а також право скористатися будь-якими вигодами, отриманими в результаті дослідження, наприклад доступ до втручань, визначених у дослідженні як сприятливі, або доступ до інших відповідних видів медичної допомоги , чи інші вигоди.

- Конвенція Ради Європи «Про права людини та біомедичні». Вона містить в собі

1. Необхідно дотримуватися принципу недоторканності приватного життя, а також дотримуватися права людини знати (або не знати) інформацію про стан свого здоров'я (ст. 10).
2. Забороняється будь-яка форма дискримінації на підставі інформації про генетичні характеристики тієї чи іншої людини

3. "Інтереси та благо окремої людиниповинні превалювати над інтересами суспільства та науки

4. Забір органів або тканин у живого донора з метою їх подальшої трансплантації може здійснюватися тільки за його згодою та виключно у терапевтичних цілях(Ст. 19). Саме по

5. Необхідно поважати право вчених на проведення наукових дослідженнях̆, однак останні мають здійснюватися з дотриманням положень цієї Конвенції та інших правових документів, спрямованих на захист прав, гідності та інтересів окремої людини (ст. 15). Забороняється створення ембріонів людини в дослідних цілях

І ЩЕ У ЛЕКЦІЇ ПОТРІБНО ВЗЯТИ ІНФУ ПРО ТЕ, КОЛИ МОЖНА ПРОВОДИТИ ДОСЛІДЖЕННЯ, БЕЗ ПОГОДЖЕННЯ ПАЦІЄНТІВ!!! ВОНА НА ЦЬОМУ АКЦЕНТ ЗРОБИЛА

Планування та проведення клінічних досліджень лікарських засобів

Клінічні дослідження лікарського засобує необхідним етапом розробки будь-якого нового препарату. На початкових етапах розробки лікарських засобів проводяться хімічні, фізичні, біологічні, мікробіологічні, фармакологічні, токсикологічні та інші дослідження на тканинах (in vitro) чи лабораторних тварин.

Це так звані доклінічні дослідження, метою яких є отримання науковими методамиоцінок та доказів ефективності та безпеки лікарських засобів. Однак ці дослідження не можуть дати достовірної інформації про те, як препарати, що вивчаються, діятимуть у людини. Тому необхідно проведення клінічних випробувань лікарських засобів у людини.

Клінічне дослідження (випробування) лікарського засобу- Це системне вивчення лікарського препарату за допомогою застосування його у людини (пацієнта або здорового добровольця) з метою оцінки її безпеки та/або ефективності, а також виявлення та/або підтвердження його клінічних, фармакологічних, фармакодинамічних властивостей, оцінки всмоктування, розподілу, метаболізму, виведення та/або взаємодії з іншими лікарськими засобами. Рішення про початок клінічного дослідження приймає

Спонсор/Замовник, який відповідає за організацію, контроль та/або фінансування дослідження. Відповідальність за практичне проведеннядослідження покладено на Дослідника(Особа або група осіб). Як правило, спонсором є фармацевтичні компанії – розробники лікарських засобів, однак у ролі спонсора може виступати і дослідник, якщо дослідження розпочато з його ініціативи та він несе повну відповідальність за його проведення.

Клінічні дослідження мають проводитися відповідно до основоположних етичних принципів Гельсінської Декларації

З ініціативи Леді Мері Монтегю було проведено експеримент із зараження шістьох ув'язнених лондонської в'язниці Ньюгейт матеріалом, отриманим від хворих на легку форму віспи. Віспа несла в Європі щорічно до півмільйона життів, залишаючи тим, хто вижив шрами, що вироджують, сліпоту, глухоту, паралічі. Перехворіли на віспу набували стійкості до інфекції. Завдяки цьому спостереженню на території Азії, Африки та деяких країнах континентальної Європи застосовувалася так звана інокуляція, тобто зараження матеріалом від хворих людей, які перехворіли на легку форму віспи, з метою вироблення імунітету до віспи. У більшості інокульованих розвивалися легкі симптоми віспи, а у 2-4% – важкі, з можливим летальним кінцем. Тому безпека методу вселяла побоювання і саме безпека інокуляції і мав підтвердити експеримент у лондонській в'язниці.
Отже, шістьом ув'язненим було запропоновано звільнення в обмін на згоду брати участь в експерименті і вранці 29 серпня 1721 в присутності 25 лікарів і преси їм була зроблена інокуляція. У п'ятьох їх розвинулися легкі симптоми віспи, які, як і передбачалося, вирішилися протягом днів. У одного ув'язненого симптомів не розвинулося, тому що він рік тому перехворів на віспу і вже мав до неї імунітет. Ймовірно, він навмисне приховав це, погоджуючись на експеримент, який обіцяв йому безпечне звільнення. Проте всіх інокульованих ув'язнених було звільнено 6 вересня королівським указом. Проте експеримент продовжився, оскільки треба було довести ефективність методу. З цією метою інокульованих учасників експерименту піддавали тісному контакту з хворими на віспу протягом 6 тижнів. Вони не заразилися віспою і таким чином метод вважають ефективним і він набув широкого поширення в наступне 75 років в Англії та в Америці.
До речі, саме цим методом скористалася російська імператриця Катерина Друга, зробивши інокуляцію собі та своєму синові Павлу в 1768 році.
за сучасним стандартам, всі ці докази ефективності та безпеки методу не були б визнані достатніми і переконливими, до того ж впровадження інокуляції не призвело до зниження захворюваності, оскільки інокульовані люди ставали заразними та сприяли поширенню віспи, причому не завжди в легкій формі. Сама процедура інокуляції в модифікації англійських лікарів була болісним випробуванням. Уявіть собі 7-8 літніх дітей, яким робили кровопускання до повної блідості шкірних покривів, потім 6 тижнів напували проносним і годували овочевим відваром і лише після цієї «підготовки» вносили осінній матеріал через розріз на руці. Після цього в дітей віком розвивалися симптоми віспи, в деяких важкі. Одним з таких 8 літніх хлопчиків, які зазнали інокуляції, був Едвард Дженнер, який все своє подальше життя присвятив вивченню та впровадженню імунізації проти віспи, за допомогою матеріалу, отриманого від корів. По суті він не зробив відкриття, тому що цей метод був відомий у народі та застосовувався сільськими жителями. Однак, саме завдяки клінічним експериментам та публікаціям їх результатів, він досяг його широкого впровадження, що призвело до практично повного зникнення віспи в Європейських країнах.

»» № 3"99

Клінічна фармакологія Л.С. Страчунський, М.М. Кандалів
Смоленська державна медична академія

Одним із основних видів клінічних досліджень є клінічні випробування лікарських препаратів, принципам проведення яких присвячена ця стаття.

Лікарі та хворі хочуть бути впевненими в тому, що призначені препарати полегшать симптоми або зцілять хворого. Вони також хочуть, щоб лікування було безпечним. Саме тому потрібне проведення клінічних випробувань у людини. Клінічні випробування - це необхідна частина процесу розробки будь-якого нового препарату або розширення показань для застосування ліків, вже відомого лікарям. Результати клінічних досліджень подаються до офіційних інстанцій. (У нашій країні це Міністерство охорони здоров'я РФ та підвідомчі йому Фармакологічний державний комітет та Інститут доклінічної та клінічної експертизи ліків.) Якщо дослідження показали, що препарат ефективний та безпечний, МОЗ РФ дає дозвіл на його застосування.

Незамінність клінічних випробувань.

Клінічні випробування неможливо замінити дослідженнями на тканинах (in vitro) або лабораторних тварин, включаючи приматів. Організм лабораторних тварин відрізняється від людського за фармакокінетичними характеристиками (всмоктування, розподіл, метаболізм та виведення лікарського препарату), а також щодо реакції органів та систем на ліки. Якщо препарат викликає падіння артеріального тиску у кролика, це не означає, що такою ж мірою він діятиме у людини. Крім того, деякі захворювання властиві тільки людині та їх неможливо моделювати у лабораторної тварини. Більше того, навіть у дослідженнях на здорових добровольцях важко достовірно відтворити ті ефекти, які викликатиме лікарський засібу хворих.

Клінічні дослідження є неминучим виглядом наукової діяльності, без якого неможливе отримання та відбір нових більш ефективних та безпечних ліків, а також "очищення" медицини від застарілих малоефективних препаратів. У Останнім часомроль клінічних досліджень зросла у зв'язку з впровадженням у практичну охорону здоров'я принципів доказової медицини. Головним серед них є прийняття конкретних клінічних рішень для лікування пацієнта не стільки на основі особистого досвіду чи думки експертів, скільки виходячи із суворо доведених наукових даних, які можуть бути отримані в ході добре спланованих, контрольованих клінічних досліджень.

Послідовність проведення досліджень.

При вивченні нових ліків завжди дотримується послідовність проведення досліджень: від клітин та тканин до тварин, від тварин до здорових добровольців, від небагатьох здорових добровольців до хворих.

Незважаючи на безперечну обмеженість відомостей, отриманих при дослідженнях на лабораторних тваринах, препарат досліджується на них, перш ніж буде вперше застосований у людини (доклінічні випробування). Основною їхньою метою є отримання інформації про токсичність нових ліків. Вивчають гостру токсичність при прийомі однієї дози та підгостру токсичність при багаторазовому прийомі препарату; досліджують мутагенність, вплив на репродуктивну та імунну системи.

Таблиця 1. Фази клінічних досліджень

Фази розробки, препарату

Далі проводяться клінічні дослідження, що поділяються на чотири фази. У табл. 1 і малюнку представлені їх основні характеристики. Як видно з таблиці, поділ на фази дозволяє проводити вивчення нових ліків у людини поступово та послідовно. Спочатку воно досліджується у невеликої кількості здорових добровольців (I фаза) - (добровольцями можуть бути тільки повнолітні), а далі на дедалі більшому і більшій кількостіпацієнтів (ІІ-ІІІ фази). Неприпустимо "перескакувати" через фази клінічних випробувань, вивчення йде послідовно від I фази до IV. Цілі та завдання випробувань, що проводяться, повинні змінюватися в залежності від інформації, отриманої в ході попередніх досліджень. Клінічні дослідження можуть бути припинені на будь-якій фазі у разі появи даних про токсичність препарату.

Гарантія прав пацієнтів та дотримання етичних норм,

які є окремим випадком дотримання прав людини, є наріжним каменем у всій системі клінічних досліджень. Вони регламентуються міжнародними угодами (Гельсінська декларація Всесвітньої медичної асоціації) та російським Федеральним Законом "Про лікарські засоби".

На місцевому рівні гарантом дотримання прав пацієнта є етичний комітет, схвалення якого мають отримати до початку всі дослідження. До його складу входять медичні та науковці, юристи, священнослужителі та ін. На своїх засіданнях члени етичного комітету розглядають інформацію про препарат, протокол клінічного дослідження, текст інформованої згоди та наукові біографії дослідників з погляду оцінки ризику для пацієнтів, дотримання та гарантії їх прав .

Добровільність участі в клінічних дослідженнях передбачає, що пацієнт може брати участь у дослідженні лише за повної та свідомої добровільної згоди. Отримання поінформованої згоди від ймовірного пацієнта, можливо, є одним із найважчих завдань, що стоїть перед дослідником. Однак у будь-якому випадку кожен пацієнт повинен бути повністю поінформований про наслідки своєї участі у клінічному дослідженні. В інформованій письмовій згоді мовою, зрозумілою для неспеціаліста, викладаються цілі дослідження, переваги, які отримає пацієнт від участі у ньому, описуються відомі небажані явища, пов'язані з досліджуваним препаратом, умови страхування пацієнта тощо.

Лікар-дослідник повинен відповісти на всі запитання пацієнта. Пацієнту має бути надано можливість обговорити дослідження з сім'єю та друзями. У Федеральному законі "Про лікарські засоби" зазначено, що у разі проведення клінічного дослідження у дітей подібна згода має бути дано їх батьками. Проведення клінічних досліджень лікарських засобів, включаючи вакцини та сироватки, на неповнолітніх, які не мають батьків, забороняється.

Однією з основних сторін захисту прав пацієнтів є дотримання конфіденційності інформації щодо пацієнта. Таким чином, особисті дані пацієнта (прізвище, ім'я, по батькові, місце проживання) можуть бути доступні лише особам, які безпосередньо беруть участь у дослідженні. У всій документації відзначаються лише індивідуальний номер пацієнта та його ініціали.

Єдність методичного підходу.

Усі клінічні дослідження мають проводитися за певними правилами. Дослідження, яке проводиться в Росії, не повинно відрізнятися від досліджень, які проводяться в інших країнах, за методичними підходами незалежно від того, чи відчувається вітчизняний чи зарубіжний препарат, спонсорується дослідження фармацевтичною компанією чи державною організацією.

Подібні правила вже створені та називаються якісною клінічною практикою (ККП), що є одним із можливих перекладів англійського терміна Good Clinical Practice (GСР).

Основними правилами ККП

(GCP) є захист прав пацієнтів та здорових добровольців, які беруть участь у клінічному дослідженні, а також отримання достовірних та відтворюваних даних. Останнє досягається за дотримання наступних принципів: 1) розподіл обов'язків між учасниками дослідження; 2) участь кваліфікованих дослідників; 3) наявність зовнішнього контролю; 4) науковий підхід до планування дослідження, реєстрації даних, аналізу та подання його результатів.

У правилах ККП зазначено, що при проведенні клінічного випробування всі обов'язки та відповідальність за виконання окремих розділів роботи мають бути чітко розподілені між усіма учасниками дослідження ще до його початку. Виділяють три основні сторони, що беруть участь у дослідженні: організатор, дослідник та монітор (особа чи група осіб, які контролюють безпосереднє проведення дослідження у клініці).

Відповідальність організаторів дослідження.

Організаторами дослідження (спонсорами) можуть бути фармацевтичні компанії чи дослідники. Спонсор несе відповідальність за організацію та проведення дослідження загалом. Для цього він повинен розробити протокол дослідження, надати досліднику препарат, що вивчається, вироблений і упакований відповідно до стандартів ККП, та повну інформаціюпро нього. Інформація повинна включати дані всіх доклінічних та раніше проведених клінічних випробувань, включаючи докладні відомостіпро всі небажані лікарські реакції. Страхування пацієнтів та дослідників також є обов'язком спонсора.

Відповідальність дослідників.

Дослідники насамперед несуть відповідальність за дотримання етичних норм та практичне проведення роботи в клініці, а також за здоров'я та добробут пацієнтів під час дослідження. Клінічні випробування можуть проводити лише лікарі, які мають відповідну кваліфікацію та офіційний дозвіл займатися лікарською діяльністю. Складовими елементами підготовки дослідників є їхня професійна підготовка та спеціальна підготовка з клінічних випробувань та правил ККП.

Дослідники завжди мають бути готовими до проведення перевірок якості їх роботи. Перевірки поділяються на кілька типів: моніторинг, аудит та інспекція. Монітор регулярно перевіряє, як дотримуються етичні норми проведення дослідження та протокол дослідження, а також якість заповнення документації. Аудит зазвичай проводиться лише один раз, у найважливіших дослідженнях. Метою аудиту є перевірка дотримання правил ККП, протоколу та місцевого законодавства. Тривалість аудиту залежить від складності дослідження та може тривати кілька днів. Інспекція переслідує ті самі цілі, її проводять офіційні контрольно-дозвільні інстанції.

Планування досліджень.

Дуже важливо, щоб дослідження було сплановано та проводилося відповідно до найсучасніших наукових стандартів. Формальне дотримання правил ККП не гарантує, що буде отримано значні дані. В даний час беруться до уваги лише результати, отримані в ході проспективних, порівняльних, рандомізованих та, бажано, подвійних сліпих досліджень (табл. 2). Для цього перед початком дослідження має бути розроблений протокол (програма), який є письмовим планом дослідження. У табл. 3 вказані розділи, які мають бути обов'язково відображені у протоколі.

Немає досліджень, проведених без помилок, проте ніколи не можна порушувати правила проведення клінічних випробувань (табл. 4).

Таблиця 2. Характеристики досліджень

Таблиця 3. Основні розділи протоколу

Таблиця 4. Під час проведення клінічних випробувань не можна:

• Проводити дослідження без ретельно розробленого протоколу
• Починати дослідження без схвалення матеріалів незалежним етичним комітетом
• Включати пацієнта у дослідження без отримання письмової поінформованої згоди
• Порушувати під час проведення дослідження вимоги протоколу:
  • включати пацієнтів з порушенням критеріїв включення та виключення;
  • порушувати графік відвідувань пацієнтів;
  • змінювати схему прийому досліджуваних препаратів;
  • призначати заборонені супутні препарати;
  • проводити вимірювання (обстеження) різними приладами, порушувати схему обстежень
• Не повідомляти про небажані явища

Говорячи про проведення клінічних досліджень у педіатрії, слід зазначити, що клінічні дослідження лікарських засобів на неповнолітніх проводяться в тих випадках, коли досліджуваний лікарський засіб призначається виключно для лікування дитячих хвороб або метою клінічних досліджень є отримання даних про найкраще дозуваннялікарський засіб для лікування дітей. Клінічним дослідженням лікарського засобу у дітей мають передувати клінічні дослідження його у дорослих та ретельний аналіз отриманих даних. Отримані у дорослих результати є основою планування досліджень в дітей віком.

При цьому завжди слід враховувати складність фармакокінетики, фармакодинаміки та дозування лікарських засобів у дітей. Дослідження фармакокінетики лікарських засобів необхідно проводити у дітей різних вікових груп, з урахуванням швидко змінних процесів всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення лікарських засобів, особливо в період новонародженості. При виборі методів обстеження та цільових вимірювань слід віддавати перевагу неінвазивним методам, необхідно обмежувати частоту досліджень крові у дітей та загальну кількість інвазипних методів обстеження.

Правова основа щодо клінічних досліджень.

Проведення клінічних випробувань у нашій країні регулюється Федеральним Законом "Про лікарські засоби" від 22.06.1998, що має окремий розділ IX "Розробка, доклінічні та клінічні дослідження лікарських засобів". Згідно цим закономклінічні дослідження можуть проводитися лише у клініках, які мають відповідні ліцензії. Ліцензії видаються лише тим клінікам, які можуть забезпечити проведення клінічних досліджень лікарських засобів відповідно до правил ККП.

Федеральний орган контролю якості лікарських засобів видає дозвіл на проведення клінічного випробування, після цього укладається договір між клінікою, де планується проведення дослідження, і організатором випробування. У тому випадку, якщо передбачено оплату випробування, вона може бути проведена організатором дослідження тільки по безготівковому розрахунку, відповідно до укладеного договору з клінікою.

Наприкінці нашого століття всі стали усвідомлювати могутність сучасних ліків, завдяки яким вирішуються не тільки суто медичні (зменшення страждань пацієнта, порятунок чи продовження життя), а й соціальні проблеми (поліпшення якості життя). Щороку дозволяються широкого застосування сотні нових лікарських засобів. Без проведення клінічних випробувань неможливий прогрес у створенні нових ліків. Але ніщо: ні інтереси вченого, ні інтереси фармацевтичної компанії, ні інтереси клінічної фармакології в цілому - не повинно бути вищим за права та інтереси дитини, яка може бути, кажучи юридичною мовою, суб'єктом дослідження.

Література

1. The Declaration of Helsinki. Recommendations guiding medical doctors in biomedical research involving human subjects, The World Medical Association, 1964 (revised 1996).
2. Федеральний Закон від 22.06.98. N86 ФЗ "Про лікарські засоби" (прийнятий Державною Думою Федеральних Зборів Російської Федерації 05.06.98), Відомості Верховної РФ, N26, 29.06.98, стаття 3006.
3. ICH Topic 6 - Guideline для Good Clinical Practice, Good Clinical Practice J., 1996, v.3, N.4 (Suppl.).