Головна · Правильне харчування · Аналіз науково-методичної літератури щодо проблеми дослідження. Ревматоїдний артрит: нові підходи до старої проблеми Ревматоїдний артрит епідеміологія

Аналіз науково-методичної літератури щодо проблеми дослідження. Ревматоїдний артрит: нові підходи до старої проблеми Ревматоїдний артрит епідеміологія

На ревматоїдний артрит хворіють мільйони людей по всьому світу, але як лікування ми можемо запропонувати пацієнтові лише симптоматичну допомогу. Зупинити або уповільнити руйнування суглобів і зробити життя пацієнтів максимально комфортним – ось завдання, які стоять перед науковою та медичною спільнотою. Але для цього необхідне глибоке розуміння біології процесу, що сковує рух пацієнтів. У цій статті ми спробуємо розібратися в медичних, біологічних та соціальних питаннях, які ставить нам ревматоїдний артрит.

Ми продовжуємо цикл з аутоімунних захворювань - хвороб, при яких організм починає боротися сам із собою, виробляючи аутоантитіла та/або аутоагресивні клони лімфоцитів. Ми розповідаємо про те, як працює імунітет і чому іноді він починає "стріляти по своїх". Для дотримання об'єктивності ми запросили стати куратором спецпроекту доктора біологічних наук, член-кор. РАН, професора кафедри імунології МДУ Дмитра Володимировича Купраша. До того ж кожна стаття має свій рецензент, який більш детально вникає у всі нюанси.

Крім того, фібробласти починають виробляти великі кількості матриксних металопротеїназ і прозапальних хемокінів – цитокінів, що залучають імунні клітини. Матриксні металопротеїнази – спеціальні ферменти, здатні розщеплювати білкові компоненти позаклітинного матриксу. Вони руйнують колагенові мережі, що становлять основу хряща. Тканинних інгібіторів металопротеїназ, що також виробляються фібробластами, виявляється недостатньо для зупинки лавиноподібного процесу руйнування суглоба.

Імунні клітини, які залучаються цитокінами, інфільтрують синовіальну оболонку суглоба. У такому імунному інфільтраті присутні Т-і В-лімфоцити, макрофаги, нейтрофіли, огрядні клітини та інші клітини вродженого імунітету.

Незважаючи на велику кількість в ураженому суглобі Т-клітин, їх функціональна роль досі малозрозуміла. Спроби лікування пацієнтів шляхом прямого пригнічення активності Т-лімфоцитів (наприклад, за допомогою імуносупресанту циклоспорину) виявилися неефективними. Це може пояснюватися тим, що в патогенезі ревматоїдного артриту беруть участь різні субпопуляції Т-лімфоцитів, ефекти яких можуть бути діаметрально протилежними. З одного боку, імуносупресанти пригнічують, як це й потрібно, активність Т-хелперів першого типу (Th1) і Th17-лімфоцитів, які виділяють безліч прозапальних цитокінів, що підсилюють запалення та залучають нові імунні клітини в суглоб. З іншого боку, вони так само пригнічують диференціювання та функціональність регуляторних Т-клітин, які могли б зупинити запальну реакцію.

У той же час використання абатацепту - препарату на основі молекули CTLA-4 (не плутати з терапевтичними антитілами до неї), що блокує костимулюючий сигнал між лімфоцитом і антигенпрезентуючою клітиною, - виявилося досить успішним. Такого ефекту можна було очікувати, адже в синовіальній оболонці чимало дендритних клітин, здатних активувати Т-лімфоцити.

Свій внесок у «заплутування» ролі Т-лімфоцитів може робити динаміка захворювання. Справа в тому, що Т-клітини важливі для запуску аутоімунного процесу, проте пізніше, коли в запальний каскад залучаються нові і нові імунні клітини (наприклад, макрофаги), вони відходять на другий план. Лікування препаратами, націленими на Т-лімфоцити, починається тільки після появи симптомів, тобто вже на другому етапі захворювання. Не дивно, що за такої стратегії, що запізнюється, вони виявляються неефективними.

В-клітини та плазматичні клітини синовіальної оболонки також беруть участь у патогенезі ревматоїдного артриту. Як правило, В-клітини утворюють з Т-клітинами особливо просторово організовані скупчення, звані третинними лімфоїдними структурами. Нагадуючи за будовою лімфовузли, вони здійснюють ту ж функцію: сприяють зустрічі антигенпрезентуючих клітин з лімфоцитами та подальшому їхньому дозріванню. У ролі антиген-презентуючої клітини може виступати і сам В-лімфоцит. Крім того, В-клітини синтезують прозапальні цитокіни, чим додатково підтримують роботу патологічного каскаду.

Аутоантитіла, що продукуються В-лімфоцитами, вже багато років використовуються як біомаркери в діагностиці ревматоїдного артриту. Але їх не можна сприймати лише як «німих свідків» захворювання - вони роблять внесок у його розвиток і навіть називаються артритогенними. Як усе відбувається, поки що не зовсім ясно, проте кореляція темпів розвитку хвороби з рівнем у крові таких антитіл надійно встановлена. Антитіла (як правило, класу IgM) до власних імуноглобулінів класу IgG називають ревматоїдним фактором (РФ). Це один із проявів порушення толерантності до власних антигенів, яким і характеризується аутоімунний процес. Вважається, що РФ утворює з IgG макроскопічні імунні комплекси, які завдають механічних пошкоджень стінкам судин та синовіальним оболонкам, проте це не єдиний можливий механізм патогенної дії РФ.

У сироватці крові пацієнтів з ревматоїдним артритом часто виявляють і антитіла до циклічного цитрулінованого пептиду (АЦЦП). Цитрулін - це одна з амінокислот в організмі, яка не кодується в ДНК специфічним кодоном, а утворюється з аргініну після синтезу білка (схема реакції представлена ​​на малюнку 5). Заміна аргініну на цитрулін впливає на хімічні властивості білка і робить його гідрофобнішим, що позначається на його просторовій структурі. Такі незвично згорнуті білки можуть бути помічені імунною системою, і до них утворюються аутоантитіла. У багатьох білках синовіальної рідини, включаючи фібрин та фібриноген, є аргінінові залишки, які в умовах запалення модифікуються в цитрулін і викликають аутоімунну відповідь. Згідно з останніми даними, РФ та АЦЦП посилюють дію один одного.

Малюнок 5. Схема цитрулінування білків.У реакції беруть участь ферменти деімінази, Що замінюють кетоімінову групу аргініну (=NH) на кетонову (=O)

Макрофаги – основні продуценти прозапальних цитокінів, відповідальних за розвиток синовіту. Крім того, вони синтезують активні форми кисню та азоту, а також ферменти, що руйнують міжклітинний матрикс. Цим займаються й інші клітини вродженого імунітету, присутні у запаленому суглобі, - наприклад, нейтрофіли і опасисті клітини. Але все ж таки пальму першості в запуску запалення слід віддати макрофагам.

Коктейль із прозапальних цитокінів запускає диференціювання остеокластів, які здійснюють резорбцію кістки, тобто руйнують її. Під впливом протизапальних препаратів цей процес вдається уповільнити, але повернути кістки первісний вигляд неможливо, тому що вона не в змозі регенерувати із збереженням колишньої архітектури.

Орел або решка: генетична та епігенетична схильність до захворювання на ревматоїдний артрит

Ревматоїдний артрит - комплексне захворювання, розвиток якого впливають як генетичні чинники, і чинники довкілля. Повногеномний пошук асоціацій показав, що суттєвий вплив на виникнення та розвиток цього захворювання надають певні варіанти генів, що регулюють роботу імунної системи.

Найсильніше на схильність до ревматоїдного артриту впливають гени головного комплексу гістосумісності. Як ми пам'ятаємо з першої статті цього циклу, саме білки, що кодуються цими генами, відповідають за презентування антигену Т-лімфоцитам. Якісь їх варіанти можуть здійснювати цей процес ефективніше щодо власних антигенів, сприяючи цим запуску аутоімунного процесу. Одним із найцікавіших у цьому відношенні вважається ген HLA-DRB1, Чий зв'язок з ревматоїдним артритом давно відома. Він кодує компоненти поверхневого рецептора HLA-DR антигенпрезентуючих клітин, що взаємодіє з Т-клітинним рецептором. Різні алелі цього гена - наприклад, кодують білки з амінокислотним мотивом QKRAA - пов'язані з найбільшою схильністю до захворювання. До «несприятливих» відносять варіанти з сімейства DRB1*04(визначають серотип HLA-DR4) .

Алельні варіанти генів безлічі білків, залучених до активації Т-лімфоцитів, також відповідають за схильність їх носіїв до ревматоїдного артриту. Серед таких білків - молекули, пов'язані з костимулюючим сигналом (CD28, CTLA-4), прозапальні цитокіни та їх рецептори (IL2, IL2RA, IL21), необхідні для функціонування Т-клітин, а також різні ферменти - важливі внутрішньоклітинні гравці в активації лімфоцитів. PTPN22, PRKCQ, TAGAP). Взаємодія специфічних алельних варіантів різних генів (наприклад, HLA-DRB1і PTPN22) збільшує ймовірність захворювання.

Крім того, при інфекційному захворюванні утворюються імунні комплекси, що складаються з антигенів та специфічних до них антитіл. Якщо комплексів багато, такі антитіла самі можуть стати антигенами. Антитіла проти антитіл є той самий ревматоїдний фактор, про який ми говорили раніше.

Інфекційні агенти можуть безпосередньо сприяти розвитку ревматоїдного артриту. Нещодавно було показано, що гігієна ротової порожнини може впливати на захворюваність на ревматоїдний артрит. Справа в тому, що бактерія, що викликає пародонтоз, Porphyromonas gingivalis, здатна синтезувати деіміназ і, відповідно, брати участь у цитрулінуванні білків господаря, тобто людини.

Все більше даних вказує на те, що склад мікробіоти кишечника - ще один важливий фактор, що впливає на ймовірність розвитку ревматоїдного артриту. У модельних системах вдалося переконати, що певні види бактерій асоційовані з ревматоїдним артритом. Можливо, у недалекому майбутньому на нас чекає розробка спеціальної дієти, що дозволяє тримати їх під контролем і цим знижувати ризик розвитку аутоімунітету.

Не можна вилікувати, але можна полегшити. Сучасні стратегії лікування ревматоїдного артриту

Якщо чітку мету аутоімунного процесу при ревматоїдному артриті виявити не вдається, то й специфічного лікування розробити поки не можна. Можна лише досить надійно усунути запалення і намагатися максимально довго підтримувати у пацієнта стан ремісії. Основні сучасні стратегії лікування спрямовані на добір максимально ефективних протизапальних препаратів. Нижче йтиметься про різні їх варіанти.

Ефект від прийому БПЗП спостерігається у 60% пацієнтів з ревматоїдним артритом, але він розвивається дуже повільно, тому курс прийому препарату триває мінімум шість місяців. Якщо ж за час терапії хворий не відчув покращення, то йому, як правило, призначають комбіноване лікування одразу кількома БПЗП. Однак з тактикою потрібно бути обережним, оскільки вона помітно підвищує ймовірність побічних ефектів.

Побічні ефекти БПЗП, як правило, торкаються шлунково-кишкового тракту та кровотворної системи. Справа в тому, що БПЗП пригнічують проліферацію клітин нашого організму, що найбільш активно діляться, тобто імунних клітин (на чому і заснований їх терапевтичний ефект), але також і інших клітин крові (наприклад, мегакаріоцитів, з яких утворюються тромбоцити, і еритроцитів) і клітин епітелію кишечника, які страждають абсолютно незаслужено.

Біологічні препарати- Порівняно новий метод лікування ревматоїдного артриту. Вони являють собою антитіла або розчинні рецептори і завдяки цьому можуть цілеспрямовано блокувати певні молекули, залучені в розвиток ревматоїдного артриту. Такими «молекулами-мішенями» можуть бути прозапальні цитокіни і рецептори лежить на поверхні імунних клітин (рис. 6).

Малюнок 6. Схема імунної відповіді та основні біологічні препарати, які можна використовувати у лікуванні ревматоїдного артриту. Щоб побачити рисунок у повному розмірі, натисніть на нього.

Найбільш поширені препарати, що блокують прозапальні цитокіни, - антитіла до фактору некрозу пухлин (ФНП), інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-1. До перших відносяться, наприклад, інфліксімабі адалімумаб- моноклональні антитіла, які пов'язують ФНП. Для блокування ФНП використовують і етанерцепт- препарат, що складається з розчинного рецептора ФНП та Fc-фрагменту антитіла (IgG1). Терапевтичне антитіло тоцилізумабблокує рецептор інтерлейкіну-6, що також сприяє зниженню запалення. Анакінра- генно-інженерна версія білка IL1-RA, природного антагоніста рецептора інтерлейкіну-1. Приєднуючись до рецептора, анакінра блокує проведення через нього сигналу і, отже, запуск запальної реакції.

Як вже могли здогадатися читачі, в терапії ревматоїдного артриту просто неможливо було не скористатися засобами, що блокують костимулюючий сигнал Т-клітині від антигенпрезентуючих клітин. На цьому ґрунтується дія згаданого раніше абатацепту, Що складається з молекули CTLA-4 (блокатора костимулюючих молекул на поверхні антигенпредставляють клітин) і Fc-фрагменту IgG1.

Оскільки не останню роль у патогенезі ревматоїдного артриту відіграють В-клітини, то пригнічення їхньої активності також може бути досить ефективною стратегією лікування. Застосування ритуксимабу, препарату на основі моноклональних антитіл до CD20, призводить до селективного видалення зрілих В-клітин (плазматичні клітини, що виробляють антитіла, не торкаються) та зменшення запалення.

Застосування біологічних препаратів у поєднанні з БПЗП взаємно посилює їх терапевтичний ефект, тому ці дві групи препаратів стали найбільш значущими в лікуванні ревматоїдного артриту. На жаль, так справи не в усіх країнах. Висока ціна біологічних препаратів сильно гальмує їхнє повсюдне застосування. У Росії її вартість, наприклад, інфліксимабу становить близько 50 тис. рублів за 100 мг. Цього недостатньо навіть як початкова доза при лікуванні, яке передбачає отримання пацієнтом препарату щонайменше кожні два місяці протягом року і більше.

На жаль, біологічні препарати теж позбавлені серйозних побічних ефектів, насамперед пов'язані з відсутністю селективності у блокуванні молекул, важливих для ефективної імунної відповіді. Застосування таких препаратів може спричинити ослаблення адекватної імунної відповіді під час інфекції. Практично всі біологічні препарати містять фрагменти антитіл, а це може вести до розвитку аутоімунної відповіді, в якій вони відіграватимуть роль антигенів. Адресна дія та зниження імуногенності самих ліків – одні з найважливіших завдань, які можна буде вирішити за допомогою нових підходів до розробки біологічних препаратів.

Постійне спостереження за пацієнтом з ревматоїдним артритом та своєчасна зміна стратегії лікування у разі неефективності того чи іншого препарату може роками та навіть десятиліттями підтримувати стан ремісії. Без належного лікування запалення та пов'язані з ним симптоми розвиваються досить швидко, і це може довести до хірургічного видалення уражених суглобів.

Нові ліки – мінімум небажаних реакцій при максимумі ефективності

Застосування біологічних препаратів виявилося найефективнішим методом лікування ревматоїдного артриту, проте серйозні побічні ефекти, пов'язані із системністю їхньої дії, змушують вчених розробляти нові ліки. Наступним щаблем в еволюції терапії ревматоїдного артриту можуть стати селективні блокатори запаленняпозбавлені цього недоліку.

У лабораторії Сергія Артуровича Недоспасова, що знаходиться в Інституті молекулярної біології РАН (Москва), цією проблемою займаються вже понад 10 років. Одним із можливих способів її вирішення вчені вважають створення препарату, який блокує ключовий прозапальний цитокін, ФНП, що продукується лише певним типом клітин, наприклад, макрофагами. Така вибіркова нейтралізація дозволить знизити запалення, пов'язане з ревматоїдним артритом, але не вплине на здатність організму протистояти інфекціям.

Для вирішення цього завдання була отримана біспецифічна молекула, яка складається з антитіла, що блокує ФНП, та другого антитіла, що зв'язується з молекулою F4/80 на поверхні макрофагів миші. При створенні такої конструкції вчені використовували отримані з лами та верблюда однодомні антитіла, про біоінженерію яких розказано у статті Оксани Горяйнової. Від раку вилікує... верблюд!». Експерименти на мишах показали, що такі антитіла справляються зі своїм завданням. Звичайно, до застосування подібних препаратів у лікуванні реальних пацієнтів ще дуже далеко, але перші кроки на шляху до цього вже зроблено.

Пацієнтські організації

Інформаційна підтримка, юридична допомога пацієнтам, допомога в отриманні консультацій фахівців, реабілітації, необхідних ліків – ось кілька напрямків діяльності пацієнтських організацій. Крім того, громадська організація може стати майданчиком для спілкування та взаємопідтримки пацієнтів.

У Росії такою організацією є Російська ревматологічна асоціація «Надія». На її базі у багатьох містах країни регулярно проходять школи та конференції для пацієнтів із різними ревматологічними захворюваннями, включаючи ревматоїдний артрит. Крім того, основна діяльність організації спрямована на розробку пам'яток для пацієнтів та розповсюдження їх як у друкованому вигляді, так і в Інтернеті.

Як мінімум одна пацієнтська організація для хворих на ревматоїдний артрит існує майже в кожній цивілізованій країні. Сайти американських організацій - чудовий приклад інформаційного порталу, на якому пацієнти можуть знайти всю необхідну інформацію про перебіг захворювання, методи його лікування та діагностики. Ось адреси деяких вдалих проектів, присвячених ревматоїдному артриту:

  1. Американська громадська організація Arthritis Foundation;
  2. Центр для пацієнтів із ревматоїдним артритом при університеті Джонса Хопкінса.

На сьогоднішній день за своєчасної діагностики та адекватного лікування пацієнт з ревматоїдним артритом може вести активний спосіб життя досить довго, а нові наукові розробки допоможуть йому робити це ще довше.

;30 Мікробіом кишечника: світ усередині нас.

Навчальний посібник

Затверджено ФМС Іркутського медичного університету 11.12..2006 р.

протокол №3

Рецензенти:

доцент кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб, к.м.н. О.М. Калягін

доцент кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб, к.м.н. Н.Ю.Казанцева

Редактор серії:зав. кафедрою факультетської терапії, проф., д.м.н. Козлова Н.М.

Щербакова О.В. Ревматоїдний артрит. Іркутськ; 2011 . 22 с.

У навчальному посібнику розглянуто питання епідеміології, етіології, патогенезу ревматоїдного артриту, висвітлено клінічні особливості різних варіантів ревматоїдного артриту, розглянуто сучасну класифікацію, діагностику, представлено немедикаментозні та медикаментозні методи лікування. До посібника включено питання самоконтролю для студентів для освоєння цієї теми. Навчальний посібник складено на сучасному рівні з використанням нових досліджень та публікацій та призначений для студентів, інтернів, ординаторів.

Видавництво: Іркутськ ТОВ "Форвард"

© Щербакова О.В., 2009 2009 Іркутський державний медичний університет

Епідеміологія 4

Етіологія 4

Патогенез 4

Патоморфологія 6

Класифікація 7

Клінічна картина 9

Діагностика 13

Критерії діагнозу 15

Лікування 16

Прогноз 21

Література 21

Питання для самоконтролю 23

Скорочення

АНФ – антинуклеарний фактор

ГКС – глюкокортикостероїди

ІЧ – імунні комплекси

МРТ – магнітно-резонансна томографія

РА – ревматоїдний артрит

РФ - ревматоїдний фактор

ФН – функціональна недостатність

Ig – імуноголобуліни

Ревматоїдний артрит(РА) - запальне ревматичне захворювання невідомої етіології, що характеризується симетричним хронічним ерозивним артритом (синовітом) периферичних суглобів та системним запальним ураженням внутрішніх органів.

Епідеміологія

РА – одне з найпоширеніших хронічних запальних захворювань людини, частота якого в популяції в середньому становить 1%. Хвороба зустрічається приблизно в 2,5 рази частіше у жінок, ніж у чоловіків, проте у пацієнтів, серопозитивних по ревматоїдному фактору (РФ), і в осіб похилого віку ці статеві відмінності менш очевидні.

Етіологія

Етіологія РА невідома.

Генетична схильність

Ризик захворіти на РА збільшений (приблизно в 16 разів) у кровних родичів хворих. Конкордантність у монозиготних близнюків коливається від 15 до 30%, що вчетверо вище, ніж у дизиготних близнюків. Це свідчить про участь кількох генів у реалізації генетичної схильності до захворювання. Є дані про зв'язок між розвитком РА та носієм певних алелей Аг HLA класу II, а саме поліморфізмом HLA-DR4 (особливо епітопу DRB1). У носіїв HLA-DR4 частіше спостерігають тяжкий перебіг захворювання та серопозитивність по РФ.

Гормональні порушення

Про роль гормонів (статеві гормони, пролактин) свідчить той факт, що у віці до 50 років РА спостерігають приблизно в 2-3 частіше у жінок, ніж у чоловіків, а в пізнішому віці ці відмінності нівелюються. У жінок прийом пероральних контрацептивів та вагітність знижують ризик розвитку РА, а у післяпологовому періоді під час годування груддю (гіперпролактинемія) ризик захворіти суттєво збільшується.

Т-лімфоцитів, медіаторів запалення у формуванні, підтримці

Активності, прогресування захворювання. Класифікаційні та

Діагностичні критерії. Особливості встановлення діагнозу МКБ 10.

Діагностика Рентгенологічна та ЯМРТ діагностика

Ревматоїдний артрит - запальне захворювання, що характеризується симетричним ураженням суглобів та запаленням внутрішніх органів.

Етіологія та патогенез.За сучасними уявленнями, ураження сполучної тканини (переважно суглобів) при РА є наслідком імунопатологічних порушень, що розвиваються (аутоагресії). Відзначено роль генетичних факторів у походженні РА, про що свідчить підвищення частоти захворювання РА у родичів хворих та у монозиготних близнюків, а також більш часте, ніж у популяції, виявлення у хворих на РА антигенів гістосумісності локусів D та DК.

Основою патогенезу РА нині вважається розвиток імунопатологічних реакцій – синдрому імунокомплексної хвороби. Передбачається, що причиною цього є порушення регуляції імунної відповіді, що настає внаслідок дисбалансу функції Т- та В-лімфоцитів, а саме імунодефіцит_системи Т-лімфоцитів, що призводить до неконтрольованого синтезу В-лімфоцитами_антитіл, зокрема, IgG. У результаті цього при пошкодженні етіологічним фактором синовіальної оболонки суглоба виникає місцева імунна реакція з утворенням агрегованих (змінених) IgG, що мають аутореактивність, здатність вступати в реакцію на кшталт антиген - антитіло.

Сприймаючи змінений IgG, як чужорідний антиген, плазматичні клітини синовіальної оболонки та лімфоцити виробляють до Fc'-фрагменту Ig антитіла - ревматоїдні фактори (РФ) класів IgG та IgМ. При взаємодії РФ і Ig утворюються імунні комплекси, що у свою чергу викликає ряд ланцюгових реакцій - активацію системи згортання, виділення з лімфоцитів лімфокінів, активацію компонентів компліменту, що мають здатність викликати хемотаксис (притік у порожнину суглоба нейтрофілів) та пошкодження клітин. Фагоцитоз ІЧ нейтрофілами та їх руйнування сприяють вивільненню низки протизапальних речовин - медіаторів запалення: протеолітичних лізосомальних ферментів, простагландинів, кінінів, гістаміну та інших, що і веде до розвитку запалення, а потім деструкції в тканинах суглоба, сосуду.

Патоморфологія.Патологічний процес при РА переважно розвивається у суглобах та навколосуглобових тканинах. Запальний процес у синовіальній оболонці суглобів набуває хронічного характеру та супроводжується руйнуванням хряща з подальшим розвитком фіброзного та кісткового анкілозу.

Рання стадія запалення характеризується підвищенням судинно-тканинної проникності, набряком, повнокров'ям тканини синовіальної оболонки, мукоїдним набуханням, випотіванням фібрину та розвитком вогнищ фібриноїду. Наступна стадія характеризується розростанням грануляційної тканини в субінтимальному шарі, багатому судинами, лімфоїдними та плазматичними клітинами. Грануляційна тканина, що росте з боку країв синовіальної оболонки, наповзає на хрящ як паннуса. Хрящ руйнується з утворенням узур, тріщин і секвестрів, що поринають у субхондральну кістку. Руйнування хряща відбувається також за рахунок грануляційної тканини, що росте з боку субхондральної кістки. Одночасне розростання кісткових балок з переходом їх з одного кінця суглоба на інший призводить до утворення фіброзно-кісткового анкілозу, що характеризує кінцеву стадію змін суглобів при РА.

Позасуставні поразки. Характерні для РА ревматоїдні вузлики являють собою обмежені або вогнища фібриноїдного некрозу, що зливаються між собою, оточені великими гістіоцитами з піронінофільною цитоплазмою; іноді спостерігається домішка багатоядерних гігантських клітин. Далі до периферії вузлика розташовуються лімфоїдні та плазматичні клітини, фібробласти, нейтрофіли. Навколо вузлика формується фіброзна капсула, у якій видно новоутворені судини. У свіжих вузликах у зоні некрозу виявляються плазмові білки, зокрема фібрин, клітинний детрит.

Формуванням вузлика закінчується склероз, що часто супроводжується відкладенням вапна.

Частота народження - 1% в загальній популяції. Переважаючий вік – 22–55 років. Переважна стать - жіноча (3:1).

Симптоми

Загальні ознаки ревматоїдного артриту:

· Стомлюваність

· Невелике підвищення температури тіла

· Збільшення лімфатичних вузлів

· Схуднення.

Ураження суглобів

Симетричність ураження суглобів – важлива особливість ревматоїдного артриту (наприклад, уражаються правий та лівий ліктьові суглоби або правий та лівий колінні суглоби)

· Ранкова скутість суглобів тривалістю понад 1 годину

· Ревматоїдна кисть: деформації на кшталт «бутоньєрки», «лебединої шиї», «руки з лорнетом»

· Ревматоїдна стопа: деформація 1 пальця

· Ревматоїдний колінний суглоб: кіста Бейкера, згинальні деформації

· Шийний відділ хребта: підвивихи атлантоосьового суглоба

· Перстнечерпалоподібний суглоб: огрубіння голосу, порушення ковтання.

Ураження навколосуглобових тканин

Тендосиновіт в області променево-зап'ясткового суглоба та кисті (запалення сухожилля, характеризується припухлістю, болем та виразним скрипом під час руху). Бурсити, особливо в ділянці ліктьового суглоба.

Ураження зв'язкового апарату з розвитком підвищеної рухливості та деформацій.

Ураження м'язів: атрофія м'язів, частіше лікарська (стероїдна, а також на фоні прийому пеніциламіну або амінохінолінових похідних).

Системні прояви

Ревматоїдні вузлики – щільні підшкірні утворення, у типових випадках локалізовані в областях, що часто піддаються травматизації (наприклад, в області ліктьового відростка, на розгинальній поверхні передпліччя). Дуже рідко виявляють у внутрішніх органах (наприклад, легких). Спостерігаються у 20-50% пацієнтів.

Анемія внаслідок уповільнення обміну заліза в організмі, спричиненого порушенням функцій печінки; зниження кількості тромбоцитів

Синдром Фелті, що включає зниження в крові нейтрофілів, збільшення селезінки,

Синдром Стілла:

· лихоманка 39 ° С і вище протягом одного і більше тижнів;

· Суглобові болі 2 тижні і більше;

· плямиста висипка кольору сьомги, що з'являється під час лихоманки.

Синдром Шегрена - сухість слизової оболонки очей, рота.

Також при ревматоїдному артриті можуть проявлятися ознаки остеопорозу (це розрідження кісткової тканини), амілоїдозу.

Нерідкими бувають виразки на шкірі гомілок, запалення артерій.

Діагностика

У загальному та біохімічному аналізі крові:

· анемія,

· Збільшення ШОЕ,

· Підвищення вмісту С-реактивного білка.

Суглобова рідина каламутна, з низькою в'язкістю, підвищено кількість лейкоцитів та нейтрофілів.

Ревматоїдний фактор (антитіла до імуноглобулінів класу M) є позитивним у 70–90% випадків.

Загальний аналіз сечі: білок у сечі.

Збільшення креатиніну, сечовини сироватки крові (оцінка ниркової функції, необхідний етап вибору та контролю лікування).

Критерії діагнозу ревматоїдного артриту Американської ревматологічної асоціації (1987). Наявність принаймні 4 з наступних ознак:

· Ранкова скутість більше 1 години;

· Артрит 3 і більше суглобів;

· артрит суглобів кистей;

· Симетричний артрит;

· Ревматоїдні вузлики;

· Позитивний ревматоїдний фактор;

· Рентгенологічні зміни.

Лікування

Лікарська терапія включає застосування трьох груп препаратів:

Нестероїдні протизапальні препарати

Представниками нестероїдних протизапальних препаратів є

Мелоксикам (маваліс) на початку лікування при активності запального процесу призначають по 15 мг на добу, а надалі переходять на 7,5 мг на добу. як підтримуюча терапія.

Базисні препарати

Основними лікарськими засобами базисної терапії ревматоїдного артриту є:

метотрексат,

сульфазалазин,

D-пеніциламін,

амінохінолінові препарати,

циклофосфан,

РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

РА - аутоімунне ревматичне захворювання невідомої етіології, що характеризується хронічним ерозивним артритом (синовітом) та системним запальним ураженням внутрішніх органів.

Епідеміологія.РА – одне з найпоширеніших запальних захворювань суглобів; частота їх у популяції становить 1-2%. За даними ЦНДІ організації та інформатизації охорони здоров'я МЗСР РФ поширеність РА у 2011 р. склала 240,1: 100.000 дорослого населення. Захворювання часто супроводжується розвитком ускладнень, у тому числі кардіоваскулярних, зниженням працездатності; через 10-15 років від початку захворювання приблизно 90% хворим на РА встановлюють інвалідність. Середня тривалість життя пацієнтів на 5-20 років нижче за популяційну.

Етіологіяне встановлена. Обговорюється серед інших роль інфекційного фактора (стрептококи групи В, мікоплазми, вірус Епштейна – Бара). Простежується генетична схильність: у сім'ях хворих на РА дане захворювання зустрічається в 2 рази частіше, ніж у контрольних групах; у хворих на РА антигени HLA DR4 і HLA Dw4 виявляються вдвічі частіше, ніж у популяції; за наявності антигену В18 та В35 частіше розвиваються системні прояви захворювання. До факторів ризику розвитку та прогресування Ра відносять грип, ангіну, переохолодження, інсоляцію, травму суглобів, вагітність, пологи, клімакс, психічну травму, куріння.

Патогенез.В основі лежить розвиток імунопатологічних реакцій у синовіальній оболонці суглобів. У відповідь на пошкодження неуточненим агентом синовіальної оболонки синтезуються аутоантитіла до фрагмента Fc IgG (ревматоїдний фактор - Rf), а також АЦЦП. Відбувається активація комплементу, формуються імунні комплекси, які фіксуються на синовіальній оболонці, на ендотелії артерій, поширюються зі струмом крові, обумовлюючи системність ураження із залученням до патологічного процесу легень, серця, нирок, шкіри, нервової системи та ін.

Клінічна характеристика
Біль у суглобах:
- вранці інтенсивна, у вечірній час інтенсивність зменшується;
- посилюється під час руху, зменшується у спокої.
Ранкова скутість:
- Тримається 30 - 60 хвилин і більше;
- зменшується після фізичних вправ, ходьби;
- Зменшується до вечора.

Локалізація поразки:у ранній період - п'ястково-фалангові та міжфалангові проксимальні суглоби 2-го та 3-го пальців; рідше залучаються п'ястно-зап'ясткові та плюсне-фалангові, колінні та променезап'ясткові; «суглоби виключення» - дистальні міжфалангові, I зап'ястноп'ясткові, I плюснефалангові.
Прояви артриту: припухлість періартикулярних тканин, місцева гіперемія та гіпертермія, болючість, порушення функції.

Дані лабораторних та інструментальних досліджень:
- Збільшується ШОЕ, СРБ;
- у 80% хворих виявляється Rf;
- у 86-95% хворих виявляються АЦЦП, дослідження антитіл до цитруліну дозволяє збільшити ранню діагностику РА на 15-20%;
- магнітно-резонансна томографія, рентгенографія, ультразвукове дослідження суглобів дозволяє визначити типові зміни – ерозії, остеопороз, кістоподібні просвітлення кісткової тканини, звуження суглобових щілин;
- Дослідження синовіальної рідини: каламутна, кількість клітин в 1 мкл досягає 5000-25000 (у нормі до 200), кількість нейтрофілів - до 75% (у нормі менше 20%); виявляється Rf і рагоцити - нейтрофіли, що формою нагадують тутову ягоду, в цитоплазмі яких містяться включення Rf (імунокомплекси IgM, ВД;
- біопсія синовіальної оболонки: при гістологічному дослідженні визначаються гіпертрофія та збільшення кількості ворсинок, проліферація покривних синовіальних, а також лімфоїдних та плазматичних клітин, відкладення фібрину на поверхні синовіальної оболонки, можливі осередки некрозу;
- Виявлення HLA В27, В8, В35, DR3, DR4.

Критерії діагностики РА(ACR, 1987 р.)
1) ранкова скутість суглобів не менше 1 години, що існує протягом 6 тижнів;
2) артрит трьох або більшої кількості суглобів – припухлість периартикулярних м'яких тканин або наявність рідини в порожнині суглоба, що визначається лікарем принаймні у трьох суглобах;
3) артрит суглобів кисті - припухлість хоча б однієї групи наступних суглобів: проксимальних міжфалангових, п'ястково-фалангових або променезап'ясткових;
4) симетричний артрит - білатеральне ураження проксимальних міжфалангових, п'ястково-фалангових або плюсне-фалангових суглобів;
5) ревматоїдні вузлики - підшкірні вузли, що визначаються лікарем, на розгинальній поверхні передпліччя поблизу ліктьового суглоба чи області інших суглобів;
6) наявність у сироватці крові Rf, що визначається будь-яким методом (позитивний Rf);
7) рентгенологічні зміни - наявність типових для РА змін у променево-зап'ясткових суглобах та суглобах кисті, включаючи ерозії або кісти (декальцифікацію кістки), розташовані поблизу уражених суглобів.
Правило діагнозу:
Діагноз РА ставиться за наявності 4 із 7 критеріїв,
при цьому критерії 1-4 повинні бути у хворого не менше 6 тижнів.

Класифікаційні критерії РА(ACR/EULAR, 2010р.)
Критерії - Бали
А. Клінічні ознаки ураження суглобів (припухлість та/або болючість при об'єктивному дослідженні)
1 суглоб - 0 балів
2-10 великих суглобів – 1 бал
1-3 дрібні суглоби (великі суглоби не враховуються) - 2 бали
4-10 дрібних суглобів (великі суглоби не враховуються) – 4 бали
> 10 суглобів (як мінімум 1 дрібний суглоб) – 5 балів.

В. Тести на РФ та АЦЦП (потрібно як мінімум 1 тест)
Негативні - 0 балів
Слабо позитивні для РФ або АЦЦП (перевищують верхню межу норми, але не більше ніж у 3 рази) - 2 бали
Високо позитивні для РФ або АЦЦП (більш ніж у 3 рази перевищують верхню межу норми) – 3 бали.

С. Острофазові показники (потрібно як мінімум 1 тест)
Нормальні значення ШОЕ та СРБ – 0 балів
Підвищення ШОЕ чи рівня СРБ – 1 бал.

D. Тривалість синовіту
< 6 нед - 0 баллов
> 6 тижнів - 1 бал.

Примітка. Великі суглоби: плечові, ліктьові, тазостегнові, колінні, гомілковостопні. Дрібні суглоби: п'ястково-фалангові, проксимальні міжфалангові, II-V плюснефалангові, міжфалангові суглоби великих пальців кистей, променево-зап'ясткові суглоби.
Не враховуються: скронево-нижньощелепний, акроміально-ключичний, грудино-ключичний та ін. (можуть уражатися при РА).
Суглоби виключення при РА: дистальні міжфалангові, I зап'ястково-п'ясткові, I плюснефалангові.

Для встановлення діагнозу РА необхідно як мінімум 6 балів із 10 можливих по 4 позиціях.

Класифікація РАприйнято на засіданні Пленуму Асоціації ревматологів Росії (АРР) 30 листопада 2007 р., у ній знайшли відображення: основний діагноз, клінічна стадія, активність хвороби, основні прояви, рентгенологічна стадія, вираженість функціональних порушень, наявність ускладнень.

1) Основний діагноз - встановлюється відповідно до МКХ X, в якій виділяється за результатами дослідження Rf серопозитивний (М05) і серонегативний (М06) РА.
До особливих форм відносяться синдром Фелті - поєднання РА, гепатоспленомегалії, нейтропенії, в окремих випадках також анемії та тромбоцитопенії та синдром Стілла, що діагностується частіше у молодих, що характеризується мінімальним суглобовим синдромом, лихоманкою, шкірними проявами, гепатоспленомегалією.

2) Клінічна стадія РА: дуже рання стадія – тривалість хвороби< 6 месяцев; ранняя стадия - 6 мес. - год; развернутая стадия - длительность >1 року за наявності типової симптоматики РА; пізня стадія – тривалість хвороби 2 роки і більше + виражена деструкція дрібних (III-IV рентгенологічна стадія) та великих суглобів, наявність ускладнень.
В останні роки встановлено, що найбільше зростання рентгенологічних змін у суглобах спостерігається на ранніх стадіях РА, що корелює з несприятливим прогнозом. Застосування базисної терапії на ранній стадії РА дозволяє модифікувати перебіг хвороби, і тому лікування РА має починатися протягом перших 3 місяців від початку захворювання.

3) Активність хвороби є основою для оцінки ефективності лікування. Як базовий метод градації активності рекомендується застосовувати інтегральний показник активності РА - індекс DAS28 (Disease Activiti Score) на підставі дослідження 28 суглобів:
проксимальних міжфалангових, п'ястково-фалангових, променезап'ясткових, ліктьових, плечових, колінних.

де ЧБС - число хворобливих суглобів, ЧПС - число припухлих суглобів, ln - натуральний логарифм, ШОЕ - швидкість осідання еритроцитів за методом Вестергрена (див.), ООСЗ - загальна оцінка хворим на стан здоров'я в мм по 100 міліметровій візуальній аналоговій шкалі (ВА ), на якій хворий відзначає точку, що відповідає силі болю та загальному стану. Ліва крайня точка шкали відповідає відповіді "Ні", крайня права точка - відповідь "Дуже сильно чи дуже погано".
Для ООСЗ пацієнту належить зробити відмітку на візуальній числовій шкалі.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Підрахунок індексу DAS28 здійснюється за допомогою комп'ютерної програми.
Градація активності РА виходячи з розрахунку DAS28:
0 = ремісія (DASM< 2,6)
1 = низька (DAS28 2,6 – 3,2)
2 = середня (DAS28 3,2 – 5,1)
3 = висока (DAS28> 5,1).

Нині у Росії там активно вивчається можливість використання у клінічної практиці менш складних методів кількісної оцінки активності.
В Інституті ревматології РАМН на основі DAS28 було розроблено спрощений показник запальної активності (ПВА), який обчислюється за формулою:

ПВА = 10хЧПС + ОСЗ + ШОЕ

Примітка: ЧПС – кількість припухлих суглобів (за даними дослідження 28 суглобів), ОСЗ – оцінка стану здоров'я хворим за візуальною аналоговою шкалою 100 мм, на якій 0 відповідає дуже гарному та 100 мм – дуже поганому стану здоров'я; ШОЕ – швидкість осідання еритроцитів (за методом Панченкова).

ПВА > 140 оцінюється як висока, ПВА від 60 до 140 - помірна та ПВА< 60 - низкая активность РА.
ПВА< 10 соответствует стадии ремиссии, поскольку такая величина указывает на отсутствие явных признаков активного воспаления суставов (в данном случае ЧПС всегда будет равно нулю, СОЭ нормальная и самочувствие больного вполне удовлетворительное).

Ступені активності хвороби можуть визначатися різними способами, при цьому має бути зазначена конкретна методика, наприклад: активність І ступеня (за DAS28) або активність ІІ ступеня (за ПВА) та ін.

Критерії ремісії(АСR):
1) ранкова скутість менше 15 хвилин,
2) немає нездужання,
3) немає болів у суглобах,
4) немає болів у суглобах під час руху,
5) немає припухлості суглобів,
6) ШОЕ менше 30 мм/год у жінок та менше 20 мм/год у чоловіків.
Клінічна ремісія: 5 із 6 ознак протягом 2 місяців і більше.

4) Системні (позасуставні) прояви розвиваються у 20-30% хворих і в ряді випадків визначають тяжкість та прогноз хвороби. Ревматоїдні вузлики найчастіше з'являються в осіб із тяжким перебігом РА, високим титром РФ. Гістологічна картина представлена ​​осередками фібриноїдного некрозу, оточеними гістіоцитами, лімфоїдними та плазматичними клітинами. Ревматоїдний васкуліт характерний для хворих із високим титром ревматоїдного фактора. При шкірній формі васкуліту можна виявити дрібні коричневі осередки некрозів поблизу ложа нігтьових пластинок, ішемічні виразки на кінчиках пальців, виразки в ділянці нижньої третини гомілки. При генералізованому ураженні судинного русла розвиваються перикардит, міокардіодистрофія, недостатність серцевих клапанів, плеврит, пневмоніт; уражається кишечник, печінка, селезінка, лімфатичні вузли.
Синдром Шегрена є поєднанням РА з ураженням екзокринних залоз (слинних, слізних) з їхньою секреторною недостатністю.

5) Наявність чи відсутність ерозій має важливе значення для верифікації діагнозу. Розвиток ерозивного артриту є одним із найважливіших факторів несприятливого прогнозу та показанням для вибору більш активної схеми лікування. Рентгенологічно виділяють «ерозивний» та «неерозивний» РА.

Відповідно до класифікації Штейнброкера, розрізняють 4 рентгенологічні стадії.
І стадія:навколосуглобовий остеопороз, поодинокі кістоподібні просвітлення кісткової тканини, незначне звуження суглобових щілин в окремих суглобах.

ІІ стадія:навколосуглобовий остеопороз, множинні кістоподібні просвітлення кісткової тканини, звуження суглобових щілин, поодинокі ерозії суглобових поверхонь (1-4), невеликі деформації кісток.

ІІІ стадія:навколосуглобовий остеопороз, множинні кістоподібні просвітлення кісткової тканини, звуження суглобових щілин, множинні ерозії суглобових поверхонь (5 і більше), множинні виражені деформації кісток, підвивихи та вивихи суглобів.

IV стадія:навколосуглобовий (поширений) остеопороз, множинні кістоподібні просвітлення кісткової тканини, звуження суглобових щілин, множинні ерозії кісток і суглобових поверхонь, множинні виражені деформації кісток, підвивихи та вивихи суглобів, поодинокі або множинні остеофізи.

6) Визначення антицитрульованих антитіл, насамперед АЦЦП, є новим імунологічним тестом для верифікації діагнозу та оцінки тяжкості РА. АЦЦП розглядається як показник персистенції запалення та важливий прогностичний фактор.

7) Оцінка виразності функціональних порушеньнеобхідна визначення прогнозу і ступеня обмеження життєдіяльності. Враховується (згідно з критеріями Американської Колегії Ревматологів - ACR):
а) здатність до самообслуговування: одягання, прийняття їжі, догляд за собою тощо;
б) здатність до непрофесійної діяльності: заняття спортом та ін. з урахуванням статевих та вікових переваг;
в) здатність до професійної діяльності: робота, ведення домашнього господарства (для домробітників).

Функціональні класи
I - повністю збережені а, б, в
II - збережені а, б, обмежена в
III - збережена а, обмежені б,
IV - обмежені а, б, в.
Примітка: а - самообслуговування; б - непрофесійна діяльність; в - професійна діяльність.

8) Наявність ускладнень, що визначають тяжкість стану пацієнта. Серед потенційних ускладнень РА необхідно відзначити кардіоваскулярну патологію, насамперед, прискорений розвиток атеросклерозу.

Приклади формулювання клінічного діагнозу
Ревматоїдний артрит, серопозитивний (М 05.8), розгорнута стадія, активність 2 (DAS28=3,5), ерозивний (рентгенологічна стадія II), із системними проявами (кардит, ревматоїдні вузлики, гломерулонефрит), АЦЦП негативний
Ревматоїдний серонегативний артрит (М06.0), рання стадія, активність 3 (DAS28=5,2), неерозивний (рентгенологічна стадія I), АЦЦП позитивний, ФК I.
Ревматоїдний серопозитивний артрит (М05.8), пізня стадія, активність 2 (DAS28=3,2), ерозивний (рентгенологічна стадія III), з системними проявами (ревматоїдні вузлики, дигітальний артеріїт), АЦЦП позитивний, ФК III. Ускладнення – синдром карпального каналу праворуч, вторинний амілоїдоз з ураженням нирок.

Загальні засади медикаментозного лікування РА
- При «ранньому» РА своєчасне призначення базисної терапії (не пізніше 3 місяців з моменту встановлення діагнозу) зменшує вираженість клінічних проявів, покращує функціональну активність та якість життя хворих, уповільнює прогресування процесу, знижує ступінь виразності ОЧ та ризик втрати працездатності.

Хворим із встановленим діагнозом РА призначають лікарські сполуки групи БПЗП, які при хорошому клінічному ефекті можуть застосовуватися у вигляді монотерапії. До БПЗП першого ряду належать метотрексат у дозі 7,5-15 мг на тиждень; лефлуномід (арава) у підтримуючій дозі 10 - 20 мг/добу; сульфасалазин по 500 мг 3 рази на день.
- «Золотим стандартом» фармакотерапії є комбіноване застосування метотрексату та одного з ГІБП на ранній стадії хвороби. ГИБП - принципово нові протизапальні препарати («bio-logics»), є штучно створені антитіла.
Їхня дія спрямована на селективне зв'язування медіаторів запалення (прозапальних цитокінів).
Цитокіни – медіатори білкової природи, продукуються різними клітинами – синовіальної оболонки, Т- та В-лімфоцитами, макрофагами та ін. Цитокіни здатні пошкоджувати тканини суглоба.
На сьогодні відомо більше 100 цитокінів, у т. ч. інтерлейкіни, інтерферони. ФНП-б-основний цитокін, що визначає розвиток синовіального запалення та кісткової деструкції при артритах.

Найчастіше використовуються інфліксімаб (Ремікейд), що є моноклональними антитілами до ФНП-б; адалімумаб («Хуміра») - єдиний препарат, що є людськими рекомбінантними моноклональними антитілами до ФНП-б; етанерцепт («Енбрел»)- інгібує біологічну активність ФНП-б; абатацепт («Оренсія»)- зменшує активацію Т-лімфоцитів, що призводить до зниження проліферації та вироблення цитокінів у лімфоцитах людини (ФНП-б, інтерферону-r та інтерлейкіну-2); тоцилізумаб («Актемра») - блокуючий молекулу інтерлейкіну-6. Ритуксимаб («Мабтера») - анти-Клітинний препарат, застосовується при неефективності інгібіторів ФНП-б або наявності протипоказань для їх призначення.

БПЗП другого ряду (пероральні препарати золота, азатіоприн, циклофосфамід, хлорамбуцил, пеніциламін) застосовуються рідко через високу токсичність, погану переносимість, низьку ефективність.

Глюкокортикостероїди мають імуносупресивний, протизапальний ефект. Однак монотерапія кортикостероїдів без БПВГТ не дає можливості ефективно контролювати перебіг хвороби. На тлі комбінованої терапії низькими дозами (менше 7,5 мг/добу) глюкокортикостероїдів у поєднанні з метотрексатом відмічено достовірне уповільнення прогресування ерозивного процесу в кистях та стопах.

Нестероїдні протизапальні засоби в лікуванні РА надають знеболюючий, протизапальний, жарознижувальний ефект, але мало впливають на динаміку лабораторних показників запалення. Найчастіше НПЗП неспроможні помітно змінити характер перебігу захворювання. При хорошій відповіді на терапію БПЗП лікарські препарати групи НПЗП можуть бути скасовані.

Моніторинг відповіді на терапію включає оцінку суглобового статусу (кількість болючих та припухлих суглобів та ін.), активності процесу (DAS28), болі за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), побічних ефектів медикаментозного лікування.