КАРДІОТОНІЧНІ ЗАСОБИ

Препарати, що стимулюють діяльність серця, нерідко поділяються на:

Серцеві глікозиди.

Препарати «неглікозидної» структури.

Виходячи з механізму дії, кардіотонічні засоби можна подати такими групами.

I. Кошти, що підвищують внутрішньоклітинний вміст іонів Са

1. Інгібітори Na+, К+-АТФази Серцеві глікозиди:

Дігоксин Целанід Строфантин Корглікон

2. Кошти, що підвищують вміст цАМФ

А. За рахунок рецепторної активації адренілатциклази

Засоби, що стимулюють β 1 -адренорецептори: Дофамін Добутамін

Б. За рахунок інгібування фосфодіестерази IIIАмрінон Мілрінон ІІ. Засоби, підвищують чутливість міофібрил до іонів Са Левосімендан

Серцеві глікозиди

Серцеві глікозиди - це речовини рослинного походження, які мають виражену кардіотонічну дію. Вони підвищують працездатність міокарда, забезпечуючи найбільш економну і водночас ефективну діяльністьсерця.

Серцеві глікозиди використовуються при:

- лікування серцевої недостатності,яка найчастіше розвивається на тлі ішемічної хвороби серця,

Поразки міокарда різної етіології,

При порушеннях ритму серцевих скорочень.

Серцеві глікозиди складаються з:

Нецукрові частини (аглікону або геніну),

Сахаров (глікону).

Основою агліконує стероїдна (циклопентанпергідрофенантренова) структура, пов'язана у більшості глікозидів з ненасиченим лактоновим кільцем.

Гліконможе бути представлений різними цукрами: D-дигітоксо- зою, D-глюкозою, D-цимарозою, D-рамнозою та ін (див. структури). Число цукрів у молекулі варіює від 1 до 4.

Іноді до цукристої частини приєднано залишок оцтової кислоти.

Кардіотонічний ефект пов'язують із агліконом.

Що стосується ролі цукристої частини, то від неї залежать розчинність глікозидів та їх фіксація у тканинах.

Глікон впливає також на активність та токсичність сполук.

У медичній практиці застосовують препарати серцевих глікозидів, які отримують з наступних рослин:

наперстянки пурпурової (Digitalis purpurea;рис.) - дигітоксин;

наперстянки шерстистої (Digitalis lanata)- дигоксин, ціланід (ланатозид С, ізоланід);

конвалія (Convallaria)- Корглікон;

горицвіту (Adonis vernalis)- настій трави горицвіту.

Основною властивістю серцевих глікозидів є їхня вибіркова дія на серці.

Фармакотерапевтичні ефекти серцевих глікозидів:

- посилення систоли (кардіотонічну дію, позитивну інотропну 3 дія),пов'язане із прямим впливом препаратів на міокард. Систолічне скорочення стає більш енергійним та швидким.

- помітно збільшують ударний та хвилинний об'єм серця. Важливо, що серця підвищується без збільшення споживання ним кисню (на одиницю роботи).

Механізм кардіотонічної дії серцевих глікозидів пов'язаний з їх інгібуючим впливом на Nа + ,К + -АТФ-Азу мембрани кардіоміоцитів.Це призводить до порушення струму Na + і К +. У результаті вміст К+ усередині кардіоміоцитів знижується, а Na+ - підвищується. При цьому різниця між внутрішньо-і позаклітинною концентрацією Na+ зменшується, що знижує трансмембранний Na+/Са2+-обмін. Останнє знижує інтенсивність виведення Са2+, що сприяє збільшенню його вмісту в саркоплазмі та накопиченню в саркоплазматичному ретикулумі. У свою чергу це стимулює надходження ззовні додаткових кількостей Са 2+ кардіоміоцити через кальцієві L-канали. На цьому фоні потенціал дії викликає підвищене вивільнення Са 2+ із сарко-плазматичного ретикулуму. При цьому збільшується вміст вільних іонів Са 2+ у саркоплазмі, що забезпечує кардіотонічний ефект. Іони Са 2+ взаємодіють з тропоніновим комплексом та усувають його гальмівний вплив на скорочувальні білки міокарда. Відбувається взаємодія актину з міозином, що проявляється швидким та сильним скороченням міокарда

-ушкодження серцевого ритму(Негативне хронотропне дію) та подовження діастоли.Це створює найбільш економний режим роботи серця: сильні систолічні скорочення змінюються достатніми періодами «відпочинку» (діастоли), що сприяють відновленню енергетичних ресурсів у міокарді. Урідження ритму серцевих скорочень значною мірою пов'язане з кардіо-кардіальним рефлексом. Під впливом серцевих глікозидів збуджуються закінчення чутливих нервів серця та рефлекторно, через систему блукаючих нервів виникає брадикардія. Не виключено, що певну роль відіграє посилення рефлексів на серці з механорецепторів синоаортальної зони під час систоли внаслідок підвищення артеріального тиску.

Прямий пригнічуючий вплив на провідну систему серця і тонізуючи блукаючий нерв, знижують швидкість проведення збудження (негативна дромотропна дія). Рефрактерний період передсердно-шлуночкового (атріовентрикулярного) вузла та передсердно-шлуночкового пучка (пучок Гіса) збільшується. Інтервал Р-Qстає більш тривалим. У токсичних дозах серцеві глікозиди можуть викликати передсердно-шлуночковий блок.

– у великих дозах серцеві глікозиди підвищують автоматизм серця.Це призводить до утворення ектопічних осередків збудження, що генерують імпульси незалежно від синусного вузла. Виникають аритмії (зокрема, екстрасистоли).

- у малих дозах серцеві глікозиди підвищують збудливість міокарда (позитивне батмотропне)дія). Це проявляється у зниженні порога збудливості міокарда у відповідь на стимули, що до нього надходять. У високих дозах серцеві глікозиди знижують збудливість м'яза серця.

Таким чином, збудливість та автоматизм - два різні параметри, які змінюються під впливом серцевих глікозидів неоднозначно. Зміна автоматизму та збудливості пов'язана з прямою дією серцевих глікозидів на міокард.

При серцевій недостатностіпідвищення під впливом серцевих глікозидів його хвилинного обсягу позитивно позначається на кровообігу загалом.

Основна дія серцевих глікозидівна кровообіг при декомпенсації серця полягає в зменшенні венозного застою. При цьому венозний тиск падає і набряки поступово зникають. При усуненні венозного застою немає рефлекторного почастішання серцевого ритму (рефлекс Бейнбриджа з усть верхніх порожнистих вен). Артеріальний тиск не змінюється або підвищується (якщо було знижено).

Загальний периферичний опір судин зменшується, кровопостачання та оксигенація тканин покращуються.Порушені функції внутрішніх органів(печінки, шлунково-кишкового тракту та ін.) відновлюються.Кровопостачання серця серцеві глікозиди можуть покращувати за рахунок нормалізації загальної гемодинаміки (у препаратів наперстянки при їх введенні в високих дозахзазначено незначна пряма коронарозвужувальна дія).

Функція нироквнаслідок сприятливого впливу серцевих глікозидів на кровообіг нормалізується. Діурез зростає.Є дані про те, що препарати наперстянки та строфанта мають і пряму дію на нирки, зменшуючи реабсорбцію іонів натрію. Однак це має другорядне значення.

Підвищення діурезу сприяє виведення з організму надлишкової рідини.Останнє полегшує умови гемодинаміки, оскільки внаслідок зменшення об'єму крові, що циркулює, знижується навантаження на серце. Крім того, зменшується або повністю зникає набряк тканин.

По активності серцеві глікозиди відрізняються досить значно.

Відмінності серцевих глікозидів полягають також у тривалості латентного періоду дії та швидкості наростання ефекту.

При застосуванні речовин у рівноефективних дозах та однаковому шляху їх введення (внутрішньовенно) максимальний ефект особливо швидко настає у строфантинуі конваллятоксину (через 30 хв-1,5 год), далі слідують целанид і дигоксин (1-5 год), потім - дигітоксин (4-12 год).

Тривалість кардіотонічного впливу серцевих глікозидів визначається швидкістю їхньої інактивації в організмі, зв'язуванням з білками плазми та швидкістю виведення. Препарати строфанта, горицвіту та конвалії виводяться зазвичай протягом доби або дещо довше.

Особливо тривалий ефектвикликає глікозид наперстянки пурпурової дигітоксин(Елімінація триває 2-3 тижні). Проміжне положеннязаймають глікозиди наперстянки шерстистої дигоксин та ціланід(Час їх виведення 3-6 днів).

Важливою характеристикою серцевих глікозидів є їх здатність до кумуляції.

Чим довше діють серцеві глікозиди, тим більше вони кумулюють. . Особливо виражена кумуляція відзначена для дигітоксину.

Всмоктуються препарати серцевих глікозидів із шлунково-кишкового тракту неоднаково.

Дуже добре всмоктуютьсябільш ліпофільні дигітоксин(90-95%) та дігоксин (50-80%),

добре - ціланід (20-40%).

Дуже погано всмоктується(2-5%) та частково руйнується Строфантин.

Глікозиди конвалії в травному трактізначною мірою руйнуються.

Тому ентерально доцільно вводити переважно препарати наперстянки (дигоксин). Всередину приймають також препарати горицвіту (настій трави горицвіту).

Основна спрямованість дії серцевих глікозидів пояснюється високою чутливістю тканин серця до цієї групи лікарських речовин.

Частина глікозидів, що вводяться, оборотно зв'язується з альбумінами плазми (наприклад, дигоксин на 30-35%, строфантин менш ніж на 5%).

Біотрансформації серцеві глікозиди піддаються головним чином печінці. Один із основних принципів хімічного перетворення полягає в тому, що вони послідовно відщеплюють молекули цукрів (гліконів) до утворення нецукристої частини (аглікону, або геніну). Крім того, можуть відбуватися їх гідроксилювання (наприклад, дигітоксин) і часткове утворення кон'югатів (з глюкуроновою кислотою).

Виділяютьсясерцеві глікозиди та продукти їх перетворення в основному нирками, а також із жовчю(З кишківника вони частково повторно абсорбуються).

При патології нирок тривалість дії серцевих глікозидів зростає.

Дигітоксин виділяється переважно у вигляді метаболітів та кон'югатів. Дігоксин лише у невеликій частині піддається хімічним перетворенням. Строфантин виділяється у незміненому вигляді.

Застосовують серцеві глікозиди головним чином при гострій та хронічній серцевій недостатності..

При гострій серцевій недостатності вводять серцеві глікозиди з коротким латентним періодом (строфантин, корглікон).

Основним препаратом для внутрішнього введення при хронічній серцевій недостатності є дигоксин. Іноді глікозиди (переважно препарати наперстянки) призначають при серцевих аритміях (при миготливій аритмії, при пароксизмальній передсердній та вузловій тахікардії). Ефективність глікозидів при зазначених аритміях пов'язана з підвищенням тонусу блукаючого нерва та пригніченням проведення збудження за провідною системою серця (див. розділ 14.2).

Вводять серцеві глікозиди частіше всередину (препарати наперстянки, горицвіту) та внутрішньовенно (строфантин, дигоксин, ціланід, корглікон), іноді – внутрішньом'язово та ректально. Підшкірні ін'єкції недоцільні, оскільки можуть бути причиною небажаних реакцій- Роздратування на місці введення, болю, абсцесів.

Протипоказання до застосуваннясерцевих глікозидів

- неповний передсердно-шлуночковий блок,

- Виражена брадикардія,

- гострий інфекційний міокардит.

З обережністю слід використовувати серцеві глікозиди з препаратами кальцію та при гіпокаліємії.Це зв'язано з тим що при підвищеному вмісті іонів кальціюу сироватці крові чутливість міокарда до серцевих глікозидів підвищуєтьсявідповідно зростає можливість токсичної дії цих препаратів.

Аналогічним чином змінюється дія серцевих глікозидів при зниженні вмісту іонів калію(що може виникати при застосуванні сечогінних засобів із групи салуретиків, при діареї, у післяопераційному періоді).

Токсичні явища пов'язані з передозуванням серцевих глікозидів..

Найчастіше це спостерігається при використанні препаратів наперстянки із вираженою здатністю до кумуляції. Інтоксикація препаратами наперстянки проявляється кардіальними та екстракардіальними порушеннями.

При цьому виникають різноманітні аритмії (наприклад, екстрасистоли), частковий або повний передсердно-шлуночковий блок. Найчастіша причина смерті від отруєнь - мерехтіння шлуночків.

З боку інших систем відзначаються погіршення зору (у тому числі колірного), стомлюваність, м'язова слабкість, диспепсичні явища (нудота, блювання, діарея), можуть бути психічні порушення (збудження, галюцинації), головний біль, висипання на шкірі.

Лікування отруєнняпрепаратами наперстянки та іншими серцевими глікозидами спрямовано насамперед усунення несприятливих змін функцій серця.

Крім відміни препарату або зменшення його дози,

застосовують ряд фізіологічних антагоністів.

З огляду на те, що серцеві глікозиди викликають зниження вмісту іонів калію в кардіоміоцитах, показано застосування препаратів калію (калію хлорид, калій нормін та ін.).Вводять їх внутрішньо або внутрішньовенно в таких кількостях, щоб вміст іонів калію в сироватці не перевищував звичайних величин. Препарати калію використовують для запобігання токсичному впливу глікозидів на серце, особливо порушень ритму серцевих скорочень.

З цією ж метою призначають препарати магнію(магнію оротат), а також панангін (містить калію аспарагінат та магнію аспарагінат) та аналогічні йому за складом таблетки «Аспаркам» 2 . Панагін та аспаркам випускають і в ампулах для внутрішньовенного введення.

Потрібно враховувати , що речовини, що знижують концентрацію іонів калію в крові (ряд сечогінних засобів, кортикостероїды), сприяють прояву кардіотоксичної дії серцевих глікозидів

При аритміяхвикористовують дифенін, лідокаїн, аміодарон, які мають протиаритмічну дію.

При передсердно-шлуночковому блоцідля усунення впливу блукаючого нерва на серце призначають атропін.

При інтоксикації серцевими глікозидами також можуть бути використані моноклональні антитіла. Так, до антидотів дигоксину належить один з таких препаратів Digoxin immune fab (Digibind).

Деякий позитивний ефект при інтоксикації серцевими глікозидами дає також сульфгідрильні групи, що містить у своїй молекулі. унітіол.Очевидно, це з тим, що він реактивує транспортну АТФазу клітин міокарда, інгібовану серцевими глікозидами. Однак, застосовують його рідко.

Виходячи з того, що в дії серцевих глікозидів беруть велику участь іони кальцію, запропоновано використовувати препарати, зв'язуючі іони кальцію та знижуючі їх вміст у сироватці крові.Такими властивостями володіють динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти (динатрієва сіль ЕДТА, динатрію едетат, Na 2 ЕДТА, трилон Б), а також цитрати.

Вводять динатрієву сіль ЕДТА внутрішньовенно при аритміях, що виникають при отруєнні серцевими глікозидами. Однак ефект виражений невеликою мірою і нетривалий, тому застосовують її рідко.

КАРДІОТОНІЧНІ ЗАСОБИ НЕГЛІКОЗИДНОЇ СТРУКТУРИ.

Стимулюючий вплив на серце мають також:

- адреноміметики,

- Дофамін,

- метилксантини,

- Глюкагон.

Однак вони викликають багато небажані ефектиз боку серцево-судинної системи (тахікардію, аритмії та ін.),які обмежують застосування цих засобів як кардіотоніки.

З'явилися нові препарати з іншим механізмом дії (наприклад, засоби, що сенсибілізують кардіоміоцити до дії іонів кальцію). замеханізму дії перша група неглікозидних кардіотоніків може бути представлена ​​в такий спосіб.

Засоби, що підвищують вміст у кардіоміоцитах цАМФ та іонів Са 2+

Засоби, що стимулюють β 1 -адренорецептори Дофамін Добутамін

Інгібітори фосфодіестерази Амрінон Мілрінон

Кардіотонічну дію дофаміну та добутаміну пов'язано зі стимуляцією β 1 -адренорецепторів серця. При цьому активується аденілатциклаза, що призводить до підвищення вмісту кардіоміоцитів цАМФ і відповідно збільшується концентрація іонів кальцію. Через війну зростає сила серцевих скорочень.

Дофамін (допмін) діє на дофамінові рецептори, а також, будучи попередником норадреналіну, опосередковано стимулює α- та β-адреноцептори.

У середніх терапевтичних дозах дофамін має позитивну інотропну дію.(за рахунок стимуляції β 1 -адренорецепторів серця), яке поєднується з розширенням ниркових та мезентеріальних судин (збуджує дофамінові рецептори гладких м'язів). Застосовується дофамін при кардіогенному шоці.

Препарат може викликати тахікардію, аритмію, надмірне підвищення периферичного опору судин та роботи серця.

Більш вибірково діє похідне дофаміну - добутамін,є β 1 -адреноміметиком. Він характеризується вираженою кардіотонічною активністю.

Застосовують добутаміндля нетривалої стимуляції серця за його декомпенсації.

Добутамін може викликати тахікардію, аритмію, гіпертензію та інші побічні ефекти.

Вводять дофамін та добутамін внутрішньовенно шляхом інфузії.

Амрінон -(похідне біспіперидину ) підвищує скорочувальну активність міокарда та викликає вазодилатацію. В даний час його застосовують лише короткочасно (внутрішньовенно) при гострій серцевій декомпенсації.

Може спричинити невелику гіпотензію, іноді – серцеві аритмії.

Всередину амринон не призначають, тому що він викликає багато побічних ефектів і при тривалому застосуванні скорочує тривалість життя.

Аналогічним за структурою та дією препаратом є міллінон.

До неглікозидних кардіотоніків належать також препарати, підвищують чутливість міофібрил до іонів кальцію.

Першим представником цієї групи є синтетична сполука левосимендан (сімдакс)- Похідне піридазинон-динітрилу.

Механізм його дії полягає у сенсибілізації міофібрил серця до іонів кальцію, обумовленої зв'язуванням препарату з тропоніном С. Це призводить збільшення сили серцевих скорочень без підвищення споживання міокардом кисню.Крім того, левосимендан викликає розширення коронарних та інших судин (вен та артерій).Пов'язано це в основному з активацією АТФ-каналів гладких м'язів судин.

Є також дані про пригнічуючий вплив препарату на вивільнення ендотеліну-1.

У високих концентраціях він пригнічує і фосфодіестеразу III. Судинорозширювальна дія левосимендану проявляється поліпшенням коронарного кровообігу, зниженням загального периферичного опору судин, зниженням тиску в ємнісних судинах та легеневих артеріях, зниженням перед- та постнавантаження на серце. Все це сприяє нормалізації роботи серця за його недостатності.

Аритмогенної дії при використанні терапевтичних доз зазвичай не спостерігається.

В організмі левосимендан майже повністю метаболізується. Близько 5% препарату перетворюється на активний метаболіт, подібний до дії з левосименданом. На 97-98% препарат зв'язується із білками плазми крові. Швидко елімінує. t 1/2 - 1 год.

Лівосимендан застосовуютьдля лікування гострої серцевої декомпенсації.

Застосовують його внутрішньовенно інфузією. Тривалість введення - зазвичай 6-24 год, хоча може бути більше. Позитивний ефект зберігається близько тижня (після припинення інфузії).

Препарат добре переноситься.

З побічних ефектівможливіголовний біль, артеріальна гіпотензія, запаморочення, нудота, гіпокаліємія

Застосування високих доз іноді спричиняє аритмії серця..

В цілому, наявні дані свідчать про те, що за сприятливим впливом на перебіг серцевої недостатності та віддалений прогноз левосимендан відрізняється у кращий біквід інших неглікозидних кардіотоніків.

Однак, для більш обґрунтованих суджень щодо ефективності та безпеки препарату потрібні подальші дослідження.

ГЛАВА 22 ЗАСОБИ, ЗБІЛЬШУЮТЬ СКОРОТИМІСТЬ МІОКАРДУ. ЗАСОБИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ПРИ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

Скоротимість (інотропізм) - головна функціяробітничих кардіоміоцитів. Завдяки їй серце виконує насосну функцію і доставляє до периферичних тканин необхідне їх нормаль-

ного функціонування кількість крові. Зниження насосної функціїсерця проявляється серцевою недостатністю (гострою та хронічною). Для стимуляції скоротливості міокарда застосовують кардіотонічні засоби.

22.1. КАРДІОТОНІЧНІ ЗАСОБИ

Кардіотонічні засоби (засоби, що збільшують скоротливість міокарда, засоби з позитивним інотропним ефектом) діють безпосередньо на робочі кардіоміоцити, стимулюючи їхню скорочувальну активність.

Скорочення міоцитів – результат взаємодії скорочувальних білків – актину та міозину (рис. 22-1). Їх асоціації перешкоджає тропонін С. Іони Са 2+ інгібують тропоніновий комплекс і тим самим збільшують асоціацію актину та міозину (таким чином, скоротливість кардіоміоцитів - кальційзалежний процес).

Рух іонів через клітинні мембрани відбувається двома основними способами: через іонні канали (електрохімічним градієнтом), та за допомогою активного транспорту (симпорт або антипорт незалежно від електрохімічного градієнта). Іони Са 2+ входять у кардіоміоцити через кальцієві канали (рецепторозалежні або потенціалозалежні), а виводяться з кардіоміоцитів за допомогою кальцій-натрієвого антипорту (3 Na+ в обмін на 1 Са 2+). У цитоплазмі кардіоміоцитів Са 2+ утворює комплекс із кальмодуліном. Крім того, за допомогою АТФ-залежного транспортера Са 2+ проходить через мембрану саркоплазматичного ретикулуму, де депонується (секвестується), зв'язуючись з білком кальсеквестрином. Саркоплазматичний ретикулум може секвеструвати значну кількість кальцію. Десеквестрація Са 2+ із саркоплазматичного ретикулуму відбувається через так звані ріанодинові рецептори (кальцієві канали мембрани саркоплазматичного ретикулуму). Цей процес стимулюють іони Са 2+, що надходять ззовні . Процес скорочення кардіоміоцитів відбувається в такий спосіб. Деполяризація мембран кардіоміоцитів (відкриття натрієвих каналів та вхід іонів Na+ у клітину) ініціює подальше відкриття потенційнозалежних кальцієвих каналів. Іони Са 2+ входять з міжклітинного простору до кардіоміоцитів і, стимулюючи ріанодинові рецептори саркоплазматичного ретикулуму, викликають десеквестрацію Са 2+ . У цитоплазмі іони Са 2+

Мал.22-1. Механізми дії кардіотонічних засобів різних груп

зв'язуються з тропоніном С тропонін-тропоміозинового комплексу кардіоміоцитів і, змінюючи конформацію цього комплексу, усувають його гальмівний вплив на взаємодію актину та міозину. Це призводить до збільшення асоціації актину та міозину. Внаслідок цієї взаємодії кардіоміоцит скорочується.

Серед існуючих в даний час кардіотонічних засобів можна виділити препарати, що збільшують скоротливість міокарда за рахунок збільшення концентрації Са 2+ в цитоплазмі кардіоміоцитів (серцеві глікозиди, β 1 -адреноміметики, інгібітори фосфодіестерази III типу), а також препарати, що збільшують скорочення тропоніну до інгібуючої дії Са 2+ - сенситайзери кальцію (левосимендан).

Традиційно кардіотонічні засоби поділяють на дві групи:

Серцеві глікозиди (кардіотонічні засоби глікозидної структури);

Кардіотонічні засоби неглікозидної структури.

Серцеві глікозиди

Ця група препаратів введена в медичну практику 1785 року Вільямом Уітерінгом. За більш ніж двохсотрічну історію застосування серцевих глікозидів ставлення до них змінювалося від захопленого до скептичного. До наших днів ця група засобів не втратила значущості, хоча в даний час серцеві глікозиди не розцінюють як основну групу засобів, що застосовуються при серцевій недостатності.

Серцеві глікозиди - засоби рослинного походження, що мають виражену кардіотонічну дію. Їх одержують з рослинної лікарської сировини - наперстянки (пурпурової, іржавої та шерстистої), строфанта (гладкого, комбе), конвалії травневого, горицвета весняної, морської цибулі та ін. У зв'язку з цим серцеві глікозиди прийнято класифікувати за джерелами отримання.

Глікозиди наперстянки: дигоксин (дилакор *, діланацін *, ланікор *), ацетилдигоксин β (новодигал *), ла на т о - з і д С (цедігалан *), дигітоксин;

Глікозиди строфанта Комбе: у а б а ин ** (строфантин Г **);

Глікозиди конвалії травневого: корглікон**, конваллатоксин**.

З перелічених препаратів нині застосовують лише глікозиди наперстянки – дигоксин, ацетилдигоксин β та ланатозид, а також глікозид строфанта Комбе уабаїн**.

Молекула серцевого глікозидускладається з глікону (цукрової частини) та аглікону, або геніну (несахаристої частини). Глікон складається з моносахаридів, яких у різних глікозидів може бути від 1 до 4 (1 - у конваллятоксин**, 2 - у строфантину, по 3 - у дигоксину і дигітоксину і 4 - у целанид *). При попаданні в організм відбувається послідовне відщеплення сахаридів від глікону і утворення вторинних глікозидів, які також мають фармакологічну активність. Цим обумовлена ​​висока тривалість циркуляції серцевих глікозидів у системному кровотоку (навіть найкоротший). Таким чином, глікон визначає переважно фармакокінетичні властивості серцевих глікозидів (здатність до кумуляції, всмоктування, екскреція).

Аглікон (нецукрова частина, генін) має стероїдну структуру. Він складається з циклопентанопергідрофенантрену, з'єднаного з ненасиченим лактоновим кільцем. Ця частина серцевих глікозидів (завдяки високій ліпофільності) здатна легко долати гістогематичні бар'єри (у тому числі ГЕБ), викликаючи різні фармакологічні ефекти. Таким чином, аглікон визначає переважно фармакодинамічні властивості серцевих глікозидів.

Впливаючи на серце, серцеві глікозиди спричиняють позитивний інотропний ефект (кардіотонічну дію), негативний хронотропний, негативний дромотропний, а також позитивний батмотропний ефект.

Позитивний інотропний ефект (від грец. inos- волокно, м'яз, tropos -напрямок), кардіотонічну дію - збільшення сили серцевих скорочень (посилення та укорочення систоли). У кардіоміоцитах після збудження клітини для відновлення потенціалу спокою транспортний фермент магнійзалежна К + -, Na + -АТФаза здійснює активний обмінний транспорт (антипорт) Na + і К + у співвідношенні 3:2 (Na + виводиться з кардіоміоциту, а К + активно транспортується в кардіоміоцит). Серцеві глікозиди зв'язуються з тіоловими групами К+-, Na+-АТФази, порушуючи її транспортну функцію. К+ перестає доставлятися в кардіоміоцити та його концентрація у клітині знижується (гіпокалійгістія). Na+ перестає виводитися з кардіоміоцитів і його концентрація збільшується (гіпернатрійгістія). Збільшення концентрації Na +

у кардіоміоцитах викликає деполяризацію мембран кардіоміоцитів та призводить до відкриття потенційнозалежних кальцієвих каналів. Поруч із порушується функція Na + -, Са 2+ -антипорта, що сприяє накопиченню Са 2+ у цитоплазмі кардіоміоцитів (гіперкальційгістія). Гіперкальційгістія стимулює десеквестрацію Са 2+ із саркоплазматичного ретикулуму та інгібування тропоніну С. Збільшується асоціація актину та міозину, тобто. сила серцевих скорочень.

Позитивний інотропний ефект призводить до посилення та укорочення систоли, внаслідок чого збільшується серцевий викид.

Негативний хронотропний ефект (грец. ehronos- час) - брадикардія (урідження частоти серцевих скорочень). Цей ефект (поряд із укороченням систоли внаслідок позитивного інотропного ефекту) призводить до подовження діастоли. При цьому створюються умови, що сприяють відновленню енергетичних ресурсів міокарда та подовжується період коронарного кровотоку. Таким чином, комбінація позитивного інотропного та негативного хронотропного ефектів встановлює економніший режим роботи серця (з мінімальним збільшенням споживання міокардом кисню).

Негативний дромотропний ефект (від грец. dromos- Дорога) - зниження провідності збудження. Під дією серцевих глікозидів швидкість проведення збудження (по інтернодальних пучках) від синусового до атріовентрикулярного вузла знижується. Крім того, суттєво скорочується і проведення через атріовентрикулярну сполуку (аж до повної атріовентрикулярної блокади).

Механізми негативного хронотропного та негативного дромотропного ефектів подібні та значною мірою залежать від здатності серцевих глікозидів підвищувати тонус блукаючих нервів. Механізм ваготонічної дії серцевих глікозидів складається із трьох компонентів.

Серцеві глікозиди проникають через гематоенцефалічний бар'єр і прямо стимулюють ядро ​​блукаючого нерва.

Серцеві глікозиди ініціюють кардіокардіальний рефлекс. Стимулюючи чутливі закінчення блукаючого нерва в міокарді, збільшують аферентацію в довгастий мозок і підвищують тонус ядра блукаючого нерва.

Серцеві глікозиди ініціюють барорецепторний пресорно-депресорний рефлекс. Зважаючи на позитивний інотропний ефект, що надається глікозидами, збільшується серцевий викид. Це призводить до стимуляції барорецепторів дуги аорти та каротидних клубочків. Збільшується аферентація в ядро ​​солітарного тракту, що веде до збільшення тонусу ядра блукаючого нерва.

Підвищення тонусу ядра блукаючого нерва призводить до збільшення гальмівних гальмівних холінергічних впливів (через М 2 -холінорецептори) на вузли провідної системи. Зниження автоматизму синусового вузла(«водій ритму першого порядку») призводить до негативної хронотропної дії. Зниження провідності через атріовентрикулярний вузол призводить до негативної дромотропної дії.

Вплив серцевих глікозидів на автоматизм серця неоднорідний. Так, автоматизм водіїв ритму серцеві глікозиди пригнічують (за рахунок ваготонічної дії). Автоматизм шлуночків (типових кардіоміоцитів та волокон Пуркіньє) серцеві глікозиди підвищують за рахунок прямої дії (гіпокалійгістія, гіперкальційгістія). Підвищення автоматизму шлуночків при передозуванні серцевих глікозидів може призводити до утворення ектопічних вогнищ та виникнення шлуночкових екстрасистол.

Вплив серцевих глікозидів на збудливість також неоднорідний і залежить від доз. У малих дозах серцеві глікозиди знижують поріг збудливості міокарда (збільшують збудливість міокарда – позитивний батмотропний ефект, від грец. bathmos- поріг). У високих дозах серцеві глікозиди знижують збудливість міокарда.

Діуретична дія – важливий екстракардіальний ефект серцевих глікозидів. Воно пов'язане з інгібуванням К+-, Na+-АТФази базальних мембран епітеліоцитів ниркових канальців. В результаті цього знижується реабсорбція натрію та еквівалентних кількостей води. Крім того, діурез може підвищуватися через зменшення застійних явищ у нирковій паренхімі та нормалізації її функціонування. Загалом застосування серцевих глікозидів при серцевій недостатності позитивно відбивається на гемодинаміці: знижується застій у периферичних тканинах, зменшуються периферичні набряки, переднавантаження на серце та задишка.

Загальні показання до застосування серцевих глікозидів - серцева недостатність (хронічна та гостра) та тахісистолічна

форма миготливої ​​аритмії. Більше детальні свідченнядо застосування серцевих глікозидів зумовлені інідивідуальними властивостями препаратів. Так, уабаїн доцільно застосовувати при гострій серцевій недостатності, оскільки його вводять тільки внутрішньовенно, він має короткий латентний період (2-10 хв). Дигоксин можна застосовувати як при гострій серцевій недостатності ( внутрішньовенне введення, латентний період 5-30 хв), так і при хронічній серцевій недостатності (прийом внутрішньо, латентний період 30-120 хв), а також при тахісистолічній формі миготливої ​​аритмії (прийом внутрішньо).

До побічних ефектів серцевих глікозидів відносять шлуночкові екстрасистоли, атріовентрикулярну блокаду, нудоту, блювання, діарею, розлади зору (у тому числі ксантопсія – зміна відчуття кольору в жовтому та зеленому спектрі); розлади психіки (збудження, галюцинації), порушення сну, головний біль.

Оскільки серцеві глікозиди – засоби рослинного походження, у процесі виробництва лікарських препаратів проводять багаторазову біологічну стандартизацію як рослинної сировини, так і препаратів. Це зумовлено тим, що рослинна сировина містить ферменти, що перетворюють глікозиди один на одного (наприклад, первинні «генуїнні» глікозиди перетворюються на більш стійкі вторинні). Таким чином, активність різних глікозидів з однієї і тієї ж рослинної сировини може суттєво відрізнятися. При біостандартизації проводять оцінку активності сировини чи препарату порівняно із стандартним препаратом. Зазвичай активність препаратів визначають у дослідах на жабах і виражають у «жаб'ячих ОД». Одна жаб'яча ОД відповідає мінімальній дозі стандартного препарату, в якій він викликає зупинку серця в систолі у більшості піддослідних жаб. Так, 1 г листя наперстянки повинен містити 50-66 жаб'ячих ОД; 1 г насіння строфанта - 2 000 жаб'ячих ОД; 1 г дигітоксину - 8 000-10 000 жаб'ячих ОД; 1 г ціланіду – 14 000-16 000 жаб'ячих ОД; а 1 г строфантину – 44 000-56 000 жаб'ячих ОД. Рідше для стандартизації використовують котячі та голубині ОД.

Дігоксин (ланікор *) - глікозид наперстянки шерстистої (Digitalis lanata).Серед серцевих глікозидів його найбільше широко застосовують у клінічній практиці. Препарат добре всмоктується із ШКТ (ступінь і швидкість всмоктування із таблеток, що випускаються різними фірмами, варіює). Біодоступність

дигоксину при введенні внутрішньо становить 60-85%. Зв'язок із білками плазми крові – 25-30%. Метаболізується дигоксин тільки невеликою мірою і в незміненому вигляді (70-80% від прийнятої дози) виводиться нирками; t 1/2 - 32-48 год. У хворих з хронічною нирковою недостатністюнирковий кліренс дигоксину знижується (необхідне зменшення дози). Дігоксин призначають внутрішньо при хронічній серцевій недостатності та тахісистолічній формі миготливої ​​аритмії, а також внутрішньовенно при гострій серцевій недостатності. Кардіотонічний ефект при прийомі внутрішньо розвивається через 1-2 години і досягає максимуму протягом 8 годин. При внутрішньовенному введенні дія настає через 20-30 хв і досягає максимуму через 3 години. . Зважаючи на тривалий t 1/2 та здатність зв'язуватися з білками плазми, при застосуванні дигоксину існує ризик матеріальної кумуляції та інтоксикації.

Ацетилдигоксин β (новодигал *) - ацетильоване похідне дигоксину. За фармакодинамікою та основними фармакокінетичними параметрами мало відрізняється від дигоксину. Всмоктується у тонкій кишці. У процесі проходження через кишкову стінку

практично повністю деацетилізується, досягає системного кровотоку вже як дигоксину. Ацетильна група виконує функцію переносника та збільшує резорбцію препарату.

Ланатозид С (целанід) - первинний (генуїнний) глікозид з листя наперстянки шерстистої (Digitalis lanata).Подібний з дигоксином. При внутрішньому введенні має меншу, ніж дигоксин, біодоступність (30-40%). Зв'язується з білками плазми на 20-25%. У результаті метаболічних змін ланатозида утворюється дигоксин. Виводиться нирками у незміненому вигляді, у вигляді дигоксину та метаболітів, t 1/2 - 28-36 год. Застосовують за тими ж показаннями, що й дигоксин. Має більш «м'який» ефект (краще переноситься літніми хворими).

Дигітоксин - глікозид, що міститься в листі наперстянки пурпурової (Digitalis purpurea).Донедавна його широко застосовували в клінічній практиці. Ліпофільна неполярна сполука, тому повністю всмоктується із ШКТ (біодоступність – 95-100%). З білками плазми зв'язується на 90-97%. При прийомі внутрішньо латентний період становить 2-4 години, максимальний ефект розвивається через 8-12 годин, тривалість дії після одноразово введеної дози - 14-21 днів. Дигітоксин метаболізується у печінці та у вигляді метаболітів виводиться із сечею. Крім того, частково екскретується з жовчю в кишечник, де піддається ентерогепатичній рециркуляції (знов реабсорбується та надходить у печінку); t 1/2 становить 4-7 днів. Застосовують внутрішньо при хронічній серцевій недостатності та надшлуночкових тахіаритміях. Внаслідок перерахованих вище фармакокінетичних особливостей (високий ступінь зв'язування з білками плазми, повільний метаболізм, тривала циркуляція у системному кровотоку) препарат має виражену здатність до матеріальної кумуляції. У зв'язку з цим при застосуванні дигітоксин ризик виникнення інтоксикації набагато вище, ніж при застосуванні інших глікозидів наперстянки.

Уабаїн** (строфантин Г**) - глікозид із насіння строфанта гладкого (Strophantus gratus)та строфанта Комбе (Strophantus Kombe),полярне з'єднання, практично не всмоктується із ШКТ, у зв'язку з чим його вводять внутрішньовенно. Має короткий латентний період (дія проявляється через 2-20 хв, досягаючи максимуму через 30-120 хв та триває 1-3 днів). Зв'язок з білками плазми становить близько 40%, практично не метаболізується в організмі та виводиться

нирками у незміненому вигляді. Застосовують при гострій серцевій недостатності (або при хронічній серцевій недостатності III-IV функціонального класів) та тахісистолічній миготливій аритмії як засіб швидкої допомоги. Вводять внутрішньовенно повільно розчині глюкози. Зважаючи на нетривалу циркуляцію в системному кровотоку, уабаїн ** менше, ніж глікозиди наперстянки, кумулює і створює ризик виникнення інтоксикації.

Корглікон* - препарат, що містить ряд глікозидів з листя конвалії (Convallaria majalis).За характером дії та фармакокінетичних властивостей близький до строфантину. Чинить дещо більш тривалу дію. Застосовують при гострій серцевій недостатності. Вводять внутрішньовенно повільно (у розчині глюкози).

Внаслідок вираженої здатності серцевих глікозидів до матеріальної кумуляції та невеликої широти їх терапевтичної діїПри застосуванні цієї групи кардіотоніків високий ризик інтоксикації.

Глікозидна інтоксикація проявляється кардіальними та екстракардіальними порушеннями. До кардіальних проявів відносять шлуночкову екстрасистолію та атріовентрикулярну блокаду. Шлуночкові екстрасистоли виникають в результаті підвищення автоматизму, що викликається гіпокалійгістією та гіперкальційгістією. Частота їх виникнення збільшується при гіпокаліємії та гіпомагніємії, яку може викликати застосування петлевих та тіазидових діуретиків. Шлуночкові екстрасистоли можуть протікати за принципом бігемінії (екстрасистола після кожного нормального серцевого скорочення) або тригемінії (екстрасистола після кожних двох нормальних скорочень серця). Атріовентрикулярна блокада (часткова чи повна) – результат негативної дромотропної дії, він обумовлений посиленням вагусних впливів на серце. Найчастіша причина смерті при інтоксикації серцевими глікозидами – фібриляція шлуночків (безладні несинхронні скорочення окремих пучків) м'язових волоконз частотою 450-600 за хвилину, що швидко призводять до асистолії - зупинки серця).

Найбільш ефективні засобипри інтоксикації глікозидами наперстянки – препарати антитіл до дигоксину. При шлуночкових екстрасистоліях застосовують блокатори натрієвих каналів класу

IB (фенітоїн*, лідокаїн), оскільки вони діють вибірково на шлуночки, знижуючи автоматизм і не знижуючи скоротливість, атріовентрикулярну провідність. При атріовентрикулярній блокаді застосовують атропін. Він блокує М 2 -холінорецептори серця, перешкоджаючи гальмівній дії блукаючого нерва на атріо-вентрикулярну провідність. Для поповнення дефіциту іонів калію та магнію застосовують калію хлорид та комбіновані препаратикалію та магнію-панангін** та аспаркам**. Іони магнію активують К+-, Na+-АТФазу, сприяючи транспорту іонів калію в кардіоміоцити.

Для зв'язування іонів кальцію в системному кровотоку внутрішньовенно вводять динатрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти (трилон Б). Для відновлення активності К+-АТФази застосовують донатор сульфгідрильних груп унітіол. Завдяки наявності сульфгідрильних (тіолових) груп він зв'язується дисульфідними містками з глікозидом, звільняючи цим тіолові групи АТФази (це призводить до відновлення її транспортної функції).

Кардіотонічні засоби неглікозидної структури

Ця група коштів з'явилася у клінічній практиці у 80-ті роки минулого століття. Протягом деякого часу на цю групу покладалися надії як на групу препаратів, здатну замінити серцеві глікозиди (з цією метою були створені неглікозидні кардіотоніки для прийому внутрішньо - дофаміноміметік ібопамін, інгібітор фосфодіестерази-III мілринон*). Однак у дозах, у яких застосовують неглікозидні кардіотоніки, їх побічні та токсичні ефекти виражені яскравіше і виявляються частіше, ніж у серцевих глікозидів. При тривалому застосуваннінеглікозидні кардіотоніки підвищують летальність. У зв'язку з цим у даний час група кардіотонічних засобів неглікозидної структури застосовується як засоби швидкої допомоги (короткочасно) при гострій (декомпенсованій) серцевій недостатності. За механізмом дії класифікують їх на три групи.

Агоністи β 1 -адренорецепторів:

- β 1 -адреноміметики - добутамін;

Дофаміноміметики - доп а м і н;

Інгібітори фосфодіестерази III типу – міллінон*;

Сенситайзер кальцію - левосимендан.

Добутамін - β 1 -адреноміметик. Стимулюючи β 1 -адренорецептори міокарда, активує GS-білки, які збільшують активність аденілатциклази. В результаті збільшується утворення ЦАМФ з АТФ. цАМФ, що накопичується в кардіоміоцитах, активує цАМФ-залежні протеїнкінази, що сприяють відкриттю кальцієвих каналів. Це підвищує вхід Са 2 до кардіоміоцитів і посилює десеквестрацію Са 2+ з саркоплазматичного ретикулуму. Збільшується сила серцевих скорочень (при цьому частота скорочень, автоматизм і провідність збільшуються в меншою мірою). Добутамін вводять внутрішньовенно крапельно (або з використанням інфузійного насоса) зі швидкістю 2,5-10 (але не більше 40) мкг/кг/хв. Доза та швидкість інфузії залежать від ступеня гемодинамічних розладів. Препарат має швидку і коротку дію (починає діяти через 1-2 хв, а максимальний ефект розвивається через 10 хв). Метаболізується з утворенням 3-О-добутаміну та швидко виводиться через нирки (t 1/2 - 2 хв). Основна сфера застосування – гостра серцева недостатність чи гостра декомпенсація хронічної серцевої недостатності. З побічних ефектів можливі тахікардія, аритмії (як шлуночкова, так і надшлуночкова).

Допамін - дофаміноміметік, попередник норадреналіну. Його кардіотонічну дію, як і у добутаміну, зумовлено стимуляцією β 1 -адренорецепторів. Однак на відміну від добутаміну, що мало впливає на тонус периферичних судин, допамін у невеликих дозах розширює судини нирок і брижі (за рахунок стимуляції дофамінових рецепторів), а у високих дозах підвищує тонус периферичних судин, надаючи пресорну дію (стимуля). Поєднання кардіотонічного та пресорного ефектів обумовлює застосування допаміну при гострій серцево-судинній недостатності, кардіогенному (а також післяопераційному, інфекційно-токсичному, анафілактичному) шоку. Вводять допамін внутрішньовенно крапельно зі швидкістю 4-10 (але не більше 20) мкг/кг/хв. Препарат має швидкий, але короткою дією(5-10 хв). Серед побічних ефектів відзначають звуження периферичних судин, тахікардію, аритмію, нудоту, блювання.

Мілринон** - інгібітор фосфодіестерази кардіоміоцитів (фосфодіестераза-III). Пригнічення фосфодіестерази-III призводить до збільшення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ та активації цАМФ-залежних протеїнкіназ, що відкривають кальцієві канали.

Збільшується концентрація іонів Са 2+ у кардіоміоцитах та посилюються скорочення міокарда. За рахунок невиборчого пригнічення фосфодіестерази ангіоміоцитів мілринон має судинорозширювальну дію, знижуючи ОПСС та постнавантаження. Препарат застосовують внутрішньовенно для короткочасної терапії гострої серцевої недостатності, резистентної до інших кардіотоніків. Спочатку вводять «дозу навантаження» 50 мкг/кг (протягом 10 хв), потім - підтримуючу дозу 0,375-0,75 мкг/кг/хв. Як побічні ефекти відзначають аритмогенну дію, ангінальні болі, тромбоцитопенію.

Левосимендан відносять до новій групінеглікозидних кардіотонічних засобів - сенситайзерам кальцію (дещо раніше був розроблений пімобендан**, що використовується в даний час тільки в Японії).

Група сенситайзерів відрізняється від описаних вище груп кардіотонічних засобів тим, що не збільшує внутрішньоклітинну концентрацію Са 2+ і, таким чином, меншою мірою сприяє виникненню аритмій, зумовлених гіперкальційгістією (пізня постдеполяризація). Левосимендан зв'язується з N-кінцевою частиною тропоніну С, підвищуючи його афінітет до іонів Са 2+ . При цьому пригнічення тропоніну С і збільшення скоротливої ​​активності міофіламентів відбуваються без збільшення концентрації кальцію в кардіоміоцитах. Взаємодія левосимендану з тропоніном С здійснюється тільки в період систоли. Таким чином, левосимендан, підвищуючи інтенсивність систоли, не перешкоджає повного розслабленняшлуночків у діастолу. У зв'язку з цим потреба міокарда в кисні при застосуванні левосимендану зростає меншою мірою, ніж при застосуванні інших неглікозидних кардіотоніків. Не виключено, що левосимендан має здатність інгібувати фосфодіестеразу-III, проте ця здатність проявляється у дозах, що значно перевищують терапевтичні. Цінна властивість левосимендану - здатність активувати АТФ-залежні калієві канали ангіоміоцитів. Це призводить до розширення судин великого кола кровообігу (зниження постнавантаження та переднавантаження на серце), а також до розширення коронарних судин(Збільшення оксигенації міокарда). Ці ефекти надзвичайно потрібні при серцевій недостатності. Левосимендан має швидку і нетривалу дію, у зв'язку з чим його застосовують внутрішньовенно краплинно. Спочатку вводять

навантажувальну дозу 24 мкг/кг протягом 10 хв, потім підтримуючу дозу 0,1 мкг/кг/хв протягом 24 год. Серед побічних ефектів відзначають лише гіпотензію та головний біль.

22.2. ЗАСОБИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ПРИ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

Серцева недостатність обумовлена ​​порушенням насосної функції серця та погіршенням гемодинаміки периферичних органівта тканин, що виявляються явищами застою. При цьому недостатність насосної функції серця може бути результатом систолічної або діастолічної дисфункції.

Систолічна дисфункція (зменшення фракції викиду лівого шлуночка) виникає внаслідок первинного зменшення скорочувальної активності міокарда. Зниження скоротливості при цьому може бути обумовлене коронарогенні ураження серця (інфаркт міокарда, міокардіодистрофії), міокардитами, кардіоміопатіями.

Діастолічна дисфункція обумовлена ​​вторинним перевантаженням міокарда (збільшенням переднавантаження або післянавантаження на серце) при відносно збереженій скоротливості міокарда. Це можна спостерігати при клапанних вадах серця, гіпертонічної хвороби, артеріовенозні шунти. Пізніше приєднується систолічна дисфункція.

Симптоматика серцевої недостатності залежить від переважної локалізації процесу. Так, недостатність лівих відділів серця призводить до застійним явищаму малому колі кровообігу (гостра лівошлуночкова недостатність проявляється гострим набряком легень), а недостатність правих відділів серця призводить до застійних явищ у великому колі кровообігу та гіпоксії периферичних тканин. При цьому у пацієнтів виникають акроціаноз (ціаноз шкіри та слизових оболонок), гіпостатичні периферичні набряки. Крім того, застій у великому колі кровообігу призводить до підвищення тиску в легеневих капілярах та порушення газообміну в легенях. В результаті виникає задишка. Поширеність серцевої недостатності у популяції становить 1,5-2%, із віком цей показник збільшується. Так, у людей старше 65 років вона зустрічається вже у 6-10% випадків.

За тривалістю перебігу серцевої недостатності розрізняють хронічну (застійну) серцеву недостатність та гостру серцеву недостатність.

Засоби фармакотерапії хронічної серцевої застійної недостатності

Хронічна (застійна) серцева недостатність зазвичай характеризується прогресуючим перебігом, при якому посилюються загальні застійні явища, а також виникає зміна геометрії лівого шлуночка, що позначається терміном ремоделювання (гіпертрофія стінки, дилатація камери, регургітація через мітральний клапан). Ремоделювання, у свою чергу, призводить до ще більшого збільшення гемодинамічного навантаження на міокард, і ще більшого зниження насосної функції серця та подальшого наростання явищ застою.

Існують різні класифікації хронічної (застійної) серцевої недостатності. Найбільш поширена класифікація за ступенем тяжкості (функціональна) Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA):

I функціональний клас - безсимптомний перебіг при звичайній фізичного навантаження, поява симптомів при значному навантаженні;

II функціональний клас – поява симптомів при помірному навантаженні;

III функціональний клас - поява симптомів при легкому (незначному) фізичному навантаженні;

IV функціональний клас – поява симптомів у спокої.

В основі прогресування серцевої недостатності лежить активація нейрогуморальних систем: симпато-адреналової, ренін-ангіотензин-альдостеронової, системи ендотеліну, вазопресину, натрійуретичного пептиду та ін. взаємний активуючий вплив (стимуляція β 1 -адренорецепторів юкстагломерулярного апарату стимулює секрецію реніну, а ангіотензини підвищують тонус симпатичної нервової системи) (рис. 22-2).

Застій у великому колі кровообігу знижує перфузію ниркової паренхіми. Зниження тиску в посудині юкстагло-мерулярного апарату приводить до посилення виділення реніну. Ренін, надходячи в системний кровотік, перетворює ангіотензиноген на ангіотензин I, який під дією АПФ переходить в ангіотензин II. Ангіотензин II відіграє істотну роль у прогресуванні серцевої

Мал. 22-2.Механізми прогресування серцевої недостатності та деякі препарати, що застосовуються для її лікування

недостатності. Стимулюючи АТ 1 -рецептори резистивних судин, він підвищує їх тонус і збільшує постнавантаження на серце (сприяючи вторинному навантаженню серця та його ремоделюванню). Стимуляція АТ 1 -рецепторів кори надниркових залоз ангіотензинному II збільшує виділення в кров альдостерону (вторинний гіперальдостеронізм), викликає затримку Na+ та води. Це, у свою чергу, сприяє виникненню набряків, збільшенню переднавантаження та ремоделювання серця. У міокарді ангіотензин II може перетворюватися на ангіотензин III, який стимулює фібротичні процеси і тим самим посилює ремоделювання. Крім того, ангіотензин II підвищує тонус симпатичної нервової системи та активує симпато-адреналову систему. Це призводить до стимуляції адренореактивних структур у серцево-судинній системі. Стимуляція α-адренорецепторів резистивних судин (як і стимуляція АТ 1 -рецепторів) підвищує їх тонус і збільшує постнавантаження. Стимуляція ? Стимуляція β 1 -адренорецепторів юкстагломерулярного апарату призводить до активації виділення реніну та стимуляції ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

Істотний внесок у прогресування хронічної застійної серцевої недостатності роблять інші регуляторні системи. Так, збільшення обсягу позаклітинної рідини та зменшення серцевого викиду призводить до порушення функціонування про «сенсорів обсягу». Недостатня імпульсація «сенсорів високого тиску» призводить до збільшення продукції вазопресину (звужує судини та затримує воду). Крім того, знижується вироблення натрійуретичних пептидів (розширюють судини та виводять Na+ та воду). В результаті відбувається підвищення тонусу судин та затримка води та електролітів. Це ще більше посилює діастолічне навантаження міокарда та сприяє прогресуванню серцевої недостатності.

Основна стратегія у фармакотерапії хронічної застійної серцевої недостатності - уповільнення прогресування захворювання ЛЗ, які впливають різні ланки його патогенезу. Пряма стимуляція скоротливості міокарда кардіотонічними засобами грає далеко не провідну роль. Засоби, що застосовуються в

комплексної терапії хронічної застійної серцевої недостатності, представлені такими групами препаратів:

Інгібітори АПФ;

діуретики;

β-адреноблокатори;

Серцеві глікозиди;

Вазодилататори.

Крім того, у комплексній терапії хронічної застійної серцевої недостатності можна застосовувати антиагреганти, антикоагулянти, антиаритмічні засоби, препарати вітамінів та ін.

Інгібітори АПФ призначають усім хворим на серцеву недостатність, пов'язану з систолічною дисфункцією (фракція викиду ≤35-40%). Найчастіше при серцевій недостатності призначають еналаприл та лізиноприл (можливе також застосування фозиноприлу та периндоприлу). При цьому слід враховувати, що симптоматичний ефект інгібіторів АПФ проявляється повільно (іноді через кілька тижнів чи місяців). Ефективність цих препаратів при хронічній застійній серцевій недостатності обумовлена ​​тим, що вони переривають один із головних механізмів прогресування захворювання. Інгібуючи АПФ, вони порушують утворення ангіотензину ІІ. Зменшення впливу ангіотензину II на судини призводить до зниження поста навантаження на серце. Зменшення впливу ангіотензину II на надниркові залози знижує явища вторинного гіперальдостеронізму (це сприяє зниженню переднавантаження на серце). Зменшення вторинного навантаження серця зменшує процес ремоделювання та, таким чином, уповільнює прогресування захворювання. Встановлено, що застосування інгібіторів АПФ зменшує смертність хворих. При призначенні інгібіторів АПФ хворим із серцевою недостатністю застосовують тактику «титрування доз». Вона передбачає призначення препарату в низькій дозі (наприклад, 2,5 мг еналаприлу або лізиноприлу 2 рази на добу) з поступовим підвищенням дози (дозу подвоюють кожні 3-7 днів) до терапевтичної. Побічні ефекти, що викликаються інгібіторами АПФ, можна умовно розділити на 2 групи: пов'язані з придушенням утворення ангіотензину II (гіпотензія, погіршення функції нирок та затримка калію), та пов'язані з накопиченням кінінів (ангіоневротичний набряк та сухий кашель). Останні розвиваються у 5-15% осіб, які приймають інгібітори АПФ. Симптоми, пов'язані з накопиченням кінінів, не

купіруються протикашльовими засобами, не проходять мимовільно і є основою скасування препаратів.

Крім інгібіторів АПФ при хронічній застійній серцевій недостатності можливе призначення блокаторівангі - отензинових рецепторів (лозартан). Теоретично ці препарати здатні повніше, ніж інгібітори АПФ, «вимикати» ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, оскільки ангіотензин II може утворюватися не тільки в системному кровотоку під впливом АПФ, але і в тканинах, звідки виділяється в системний кровотік у готовому вигляді. Однак нині немає переконливих даних, що свідчать про перевагу блокаторів ангіотензинових рецепторів над інгібіторами АПФ. У зв'язку з цим блокатори рецепторів ангіотензину II доцільно призначати у разі непереносимості хворими на інгібітори АПФ (наприклад, тим хворим, у яких інгібітори АПФ викликають сухий кашель).

Діуретики. На відміну від інгібіторів АПФ діуретики мають дуже швидкий (протягом кількох днів і навіть годин) симптоматичний ефект. Діуретики забезпечують адекватний контроль водного балансу(Виведення надлишку води призводить до зниження набряків та маси тіла). Крім того, нормалізуючи електролітний баланс, діуретики створюють передумови для успішного застосування інших груп засобів. Монотерапія серцевої недостатності діуретиками є неефективною. Вибір діуретика та його доза залежить від ступеня затримки рідини. Призначення діуретиків починають із низьких доз (20-40 мг фуросеміду) і за необхідності дозу збільшують під контролем зниження маси тіла (0,5-1 кг на добу). Основна небезпека застосування петлевих та тіазидових діуретиків полягає в їх здатності викликати гіпокаліємію та гіпомагніємію, що може посилити проаритмічну дію серцевих глікозидів. Для компенсації гіпокаліємії можливе використання препаратів калію та магнію. Однак доцільніше застосування калій-магній діуретиків, що зберігають. Їх застосування переноситься хворими краще, ніж застосування препаратів калію та магнію. На особливу увагу заслуговує використання антагоністів альдостерону. Антагоніст альдостерону спіронолактон традиційно відносять до повільно діючих діуретиків з низькою діуретичною ефективністю. Однак за умов вторинного гіперальдостеронізму при хронічній застійній серцевій недостатності цей препарат може діяти швидко та ефективно. Крім того, цінна властивість спіронолактону – калій-магній.

що зберігає дію. Як показали статистичні дослідження, застосування спіронолактону знижує смертність та ризик повторних госпіталізацій. Загалом порядок призначення діуретиків при хронічній застійній серцевій недостатності може бути наступним. При значній затримці рідини призначають петльовий діуретикфуросемід у комбінації з антагоністом альдостерону спіронолактоном. Надлишок рідини ефективно виводиться фуросемідом. За цей час починає проявлятися діуретичний ефект спіронолактону, після чого петлевий діуретик може бути скасовано.

β-А д рено блок а тори. Застосування цієї групи препаратів при серцевій недостатності може здатися парадоксальним з огляду на той факт, що одна з властивостей β-адреноблокаторів – негативний інотропний ефект. Однак статистичні мультицентрові дослідження показали, що застосування β 1 -адреноблокаторів метопрололу та бісопрололу, а також застосування α-, β-адреноблокатора карведилолу призводить до значного зниження смертності та ризику повторних госпіталізацій хворих з серцевою недостатністю. Слід зазначити, що β-адреноблокаторы не застосовують при виражених ознаках декомпенсації, і навіть при IV функціональному класі серцевої недостатності. У пацієнтів із серцевою недостатністю І функціонального класу β-адреноблокатори знижують ризик наростання порушень кровообігу. Найбільш виражене поліпшення стану спостерігають при призначенні β-адреноблокаторів пацієнтам із серцевою недостатністю II та III функціональнихкласів (зі зниженням фракції викиду ≤ 35-40%). Ефективність β-адреноблокаторів при серцевій недостатності обумовлена ​​їхньою здатністю усувати активацію нейрогуморальних систем прогресування захворювання. Тут можливі кілька механізмів: блокада β 1 -адренорецепторів юкстагломерулярного апарату призводить до придушення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи – однієї з головних систем, залучених до прогресування серцевої недостатності. Розширення периферичних судин (за рахунок зменшення їх стимуляції ангіотензинним II) призводить до зменшення навантаження на серце. Блокада β 1 -адренорецепторів міокарда перешкоджає надмірній стимуляції серця циркулюючим адреналіном та норадреналіном у ділянці синаптичних закінчень. Це знижує ризик виникнення аритмій. Блокада β 1 -адренорецепторів міокарда призводить до «дегібернації» скорочувальних кардіоміоцитів.

В умовах гіпертрофії стінки шлуночків кардіоміоцити перебувають у стані гіпоксії (зростання коронарних судин відстає від збільшення маси кардіоміоцитів). Тривалий дисбаланс доставки/споживання кисню призводить до оборотної дисинергії, коли морфологічно непошкоджені кардіоміоцити перестають скорочуватися. Виникають ділянки «сплячого» міокарда (гібернація). Гібернація призводить до зменшення серцевого викиду.

Застосування β 1 -адреноблокаторів (особливо у комбінації з інгібіторами АПФ) відновлює баланс доставки/споживання. Скорочувальна активність «сплячих» (гібернованих) кардіоміоцитів відновлюється. Цим пояснюється (парадоксальна на перший погляд) здатність β-адреноблокаторів збільшувати фракцію викиду, зменшуючи функціональний клас серцевої недостатності. Як видно з перерахованого, позитивні властивості β-адреноблокаторів – результат блокади β1-адренорецепторів. Застосування неселективних блокаторів (пропранолол) небажано через їхню здатність блокувати β 2 -адренорецептори та підвищувати ОПСС. Теоретично перевага карведилолу полягає в його здатності блокувати α 2 -адренорецептори та знижувати поста навантаження на серце. Однак реальні переваги карведилолу перед метопрололом та бісопрололом не доведені. Призначення β-адреноблокаторів особам із серцевою недостатністю II-III функціональних класів проводять вкрай обережно: тільки після повної компенсації водноелектролітного балансу та за принципом «титрування» доз, починаючи з дуже малих (1,25 мг бісопрололу на добу; 12,5 мг метопрололу в) 3,125 мг карведилолу двічі на добу). При добрій переносимості дози β-адреноблокаторів подвоюють кожні 2-4 тижні. Як побічні ефекти β-адреноблокаторів відзначають гіпотензію (найбільш можлива при застосуванні карведилолу за рахунок блокади а2-адренорецепторів), затримку рідини та наростання серцевої недостатності на початку терапії (затримка рідини виникає на 3-5 діб, явища серцевої недостатності можуть наростати в 1-2 тижні), брадикардію та атріо-вентрикулярну блокаду. Протипоказання до призначення β-адреноблокаторів при хронічній застійній серцевій недостатності – ознаки декомпенсації, атріовентрикулярна блокада ІІ-ІІІ ступеня, виражена брадикардія, виражена затримка рідини, бронхоспазм.

Серцеві глікозиди в даний час не розглядають як провідну групу препаратів для лікування хронічної

застійної серцевої недостатності. Їх застосування не збільшує виживання. Дігоксин зменшує симптоми серцевої недостатності, покращує якість життя та підвищує толерантність до фізичного навантаження, він помітно стабілізує стан хворих (особливо при ознаках декомпенсації або мерехтіння передсердь). Призначення дигоксину особам із прихованою дисфункцією лівого шлуночка або із серцевою недостатністю І функціонального класу недоцільно. Препарат застосовують головним чином у комбінації з інгібіторами АПФ, діуретиками та β-адреноблокаторами. При цьому не використовують насичувальні схеми дигіталізації. Як початкова, так і підтримуюча доза дигоксину досить низька і зазвичай становить 0,25 мг на добу. При такому способі призначення рівень дигоксину в плазмі не піднімається вище 2 нг/мл, у зв'язку з чим побічні ефекти відзначають вкрай рідко.

Водолататори (ізосорбіду динітрат і гідралазин) мають фармакотерапевтичну дію при хронічній застійній серцевій недостатності за рахунок зменшення переднавантаження та постнавантаження на серці. При цьому не виключено, що ізосорбіду динітрат інгібує патологічний ріст кардіоміоцитів, уповільнюючи ремоделювання, а гідралазин має деякі антиоксидантні властивості. Застосування вазодилататорів при хронічній серцевій застійній недостатності не має самостійного значення. Їх призначають лише у разі неможливості застосування інгібіторів АПФ (наприклад, при вираженій нирковій недостатності або гіпотензії).

Засоби фармакотерапії гострої серцевої недостатності

Гостра серцева недостатність може виникати або через декомпенсацію хронічної серцевої недостатності, або внаслідок значних морфологічних уражень серця (гострий інфаркт міокарда, операції на серці). Гостра лівошлуночкова недостатність проявляється набряком легень.

Підвищення тиску в легеневих капілярах призводить до транссудування рідини в альвеоли. Транссудат спінюється за рахунок дихальних екскурсій грудної клітки. Піна перешкоджає нормальному газообміну в альвеолах. Внаслідок цього виникає гіпоксія, яка може швидко призвести до смерті.

Гостра серцева недостатність потребує екстрених терапевтичних заходів. При цьому застосовують засоби, що вводяться внутрішньовенно, зі швидким та потужним дією. Основні заходи при гострій серцевій недостатності: підтримання серця, розвантаження кіл кровообігу, профілактика ускладнень.

При гострій серцевій недостатності застосовують:

Кардіотонічні засоби;

Вазодилататори;

діуретики;

Засоби симптоматичної терапії.

Із ка р д і д о т о н і ч е с к і х с ​​е д с т в при гострій серцевій недостатності застосовують швидкодіючі неглікозидні кардіотоніки е н д а н), а також серцеві глікозиди, що вводяться внутрішньовенно (д і г о к с і н).

Вазодилататори. Якщо у фармакотерапії хронічної серцевої недостатності застосування вазодилататорів має другорядне значення («розвантаження» серця досягають застосуванням інгібіторів АПФ), то при гострій серцевій недостатності (коли інгібітори АПФ недоцільні через тривалий латентний період їхньої дії) застосування вазодилататорів. Цінність вазодилататорів при гострій серцевій недостатності полягає не тільки в їхній здатності знижувати навантаження на серце. Не менш значуща їхня здатність знижувати тиск у легеневих капілярах. Це призводить до зменшення задишки та транссудації, що особливо необхідно при фармакотерапії набряку легенів (клінічне прояв гострої лівошлуночкової недостатності). При гострій серцевій недостатності застосовують нітрогліцерин та нітропрусид натрію. Обидва препарати вводять внутрішньовенно краплинно. Вони розширюють як ємнісні судини (знижуючи навантаження), так і резистивні судини (знижуючи постнавантаження). Основний недолік донаторів NO – їх здатність викликати толерантність. Крім того, значне розширення ємнісних судин призводить до різкої гіпотензії та рефлекторної тахікардії.

Зважаючи на те, що вазодилататори - одна з найважливіших груп засобів, що застосовуються при гострій серцевій недостатності, постійно ведуть пошуки нових вазодилататорів.

Незиритид** – препарат рекомбінантного натрійуретичного пептиду типу В. Він зв'язується з рецепторами (типу А та типу В) натрійуретичного пептиду в ендотеліоцитах та ангіоміоцитах.

При цьому в гладком'язових елементах судинної стінкизбільшується продукція циклічного гуанозинмонофосфату та тонус ангіоміоцитів зменшується. Незиритид ** розширює як ємнісні, так і резистивні судини, знижуючи як предтак і постнавантаження. Крім того, має коронаророзширювальну та діуретичну (натрійуретичну дію). Вводять внутрішньовенно, добре переноситься та викликає мало побічних ефектів (відзначають лише помірну рефлекторну тахікардію, гіпотензію та головний біль).

Крім того, вазодилатуючу дію можуть надавати антагоністи ендотеліну (тезозентан**, блокатор ЕТ А і ЕТ рецепторів ендотеліну) і антагоністи вазопресину (толваптан * , блокуючий V 2 -рецептори і коніваптан *, блокуючий V 1A - і V 2 -рецептори.

З діуретиків при гострій серцевій недостатності найчастіше використовують фуросемид (засіб вибору при набряку легень). Фуросемід має швидку і ефективну сечогінну дію. Швидке виведення надлишку води призводить до зниження переднавантаження та зменшення гідратації легеневої паренхіми. Також фуросемід має пряму венодилатуючу дію. Розширення ємнісних судин призводить до зниження переднавантаження на серце. Крім того, відбувається зниження тиску в легеневих капілярах та зменшується транссудація.

Серед засобів симптоматичної терапії слід відзначити протиаритмічні засоби, морфін (зменшує переднавантаження та тиск у легеневих капілярах, що важливо при набряку легень), етиловий спирт(при інгаляційному введенні зменшує спінювання транссудату при набряку легень). З немедикаментозних заходів проводять киснедотерапію (з метою корекції гіпоксемії).

Кардіотонічні засоби посилюють скорочення серця. Кардіотонічними властивостями володіють серцеві глікозиди та β1-адреноміметики.

Серцеві глікозиди- Речовини рослинного походження; виділені з наперстянки, строфанта (африканська ліана), конвалії та інших рослин.

В даний час найбільш уживаним є препарат глікозиду наперстянки шерстистої - дигоксин. Рідше використовують ланатозид С (целанід; попередник дигоксину), дигітоксин (глікозид наперстянки пурпурової), уабаїн (строфантин; містить глікозиди строфанта) і корглікон (містить глікозиди конвалії).

Серцеві глікозиди, діючи на серці:

1) посилюють скорочення,

2) уріжають скорочення,

3) ускладнюють атріовентрикулярну провідність,

4) підвищують автоматизм волокон Пуркіньє.

Посилення скорочень міокарда(позитивна інотропна дія) пов'язано з тим, що серцеві глікозиди інгібують Na + ,K + -ATOa3y (конкурують з іонами К + за місця зв'язування Na + ,K + - ATФaзи) - Мg 2+ -залежний тіоловий фермент (містить SH-групи ) клітинної мембрани кардіоміоцитів. Na + ,K + -ATФaза сприяє транспорту іонів Na + з клітини та іонів К + в клітину. При дії серцевих глікозидів у зв'язку з інгібуванням Na+,K+-ATФaзи вміст Na+ у кардіоміоцитах підвищується, а вміст К+ знижується.

Підвищення вмісту в клітині іонів Na+ перешкоджає виходу з клітини іонів Са2+ (порушується обмін позаклітинного Na+ на внутрішньоклітинний Са2+). Збільшується вихід Са 2+ із саркоп-лазматичного ретикулуму; рівень Са 2+ у цитоплазмі підвищується. Іони Са 2+ зв'язуються з тропоніном С, який входить до складу комплексу тропонін-тропоміозин. В результаті зменшується гальмівний вплив цього комплексу на взаємодію актину та міозину.

Урізання скорочень серця(Негативна хронотропна дія) пов'язано з тим, що при дії серцевих глікозидів підвищується тонус вагуса, який гальмує вплив на автоматизм синоатріального вузла. При дії серцевих глікозидів виникає кардіо-кардіальний рефлекс: збудження по аферентних волокнах надходить у центри блукаючих нервів і по еферентних волокнах вагуса повертається до серця.

З підвищенням тонусу вагуса пов'язують і утруднення атріовен-трикулярної провідності(Негативна дромотропна дія).

Підвищення автоматизму волокон Пуркіньєпояснюють зниженням концентрації К+ у цитоплазмі кардіоміоцитів. При цьому прискорюється перебіг повільної діастолічної деполяризації (фаза 4), яка обумовлена ​​входом Na+, але протікає повільно у зв'язку з виходом із клітини К+; Мал. 32; При серцевої недостатностісерцеві глікозиди посилюють скорочення серця і роблять їх рідкішими (усувають тахікардію). Ударний та хвилинний викидсерця у своїй збільшуються; покращується кровопостачання органів та тканин, усуваються набряки.

Препарати серцевих глікозидів розрізняються за способами введення, активності, швидкості та тривалості дії.

Найчастіше із серцевих глікозидів використовують дигоксин, виділений із наперстянки шерстистої (Digitalis lanata). При призначенні внутрішньо препарат діє через 1-2 год; максимум дії – через 5~8 год; загальна тривалість дії – 2-4 дні (t 1/2 – 39 год).

Дигоксин застосовують в основному при хронічній серцевій недостатності, особливо у випадках, коли хронічна серцева недостатність супроводжується миготливою аритмією передсердь. При тахіаритмічній формі миготливої ​​аритмії дигоксин нормалізує скорочення шлуночків у зв'язку з пригніченням атріовентрикулярної провідності.

У екстрених випадкахможливе внутрішньовенне введення дигоксину в розчині глюкози (внутрішньом'язове введення не використовується через подразнювальну дію).

ЛанатозідС (целанід) - глікозид наперстянки шерстистої, з якого утворюється дигоксин. Целанід діє дещо швидше і слабше дигоксину.

Дигітоксин- глікозид наперстянки пурпурової. Відрізняється повільною та тривалою дією (t 1/2 - 160 год). Препарат призначають внутрішньо. При повторному систематичному прийомі дигітоксі-на можлива його матеріальна кумуляція.

Уабаїн(строфантин) та коргліконперевершують за активністю препарати наперстянки, діють швидше та менш тривало. Іноді застосовуються при гострій серцевій недостатності; вводяться внутрішньовенно повільно у розчині глюкози. При призначенні внутрішньо не є ефективними.

Токсична діясерцевих глікозидівпроявляється відносно часто, тому що терапевтична широта препаратів мала. При передозуванні серцевих глікозидів виникають екстрасистоли. Поодинокі, парні, групові. Найбільш важка форма аритмій, яку можуть викликати серцеві глікозиди – фібриляція шлуночків. Аритмогенну дію серцевих глікозидів пояснюють розвитком деполяризації відразу після закінчення потенціалу дії (пізня постдеполяризація; пов'язана з підвищенням рівня Са2+ у цитоплазмі кардіоміоцитів).

Серцеві глікозиди ускладнюють атріовентрикулярну провідність та у великих дозах можуть викликати атріовентрикулярний блок.

Токсичні ефекти серцевих глікозидів більш виражені на тлі гіпокаліємії та гіпомагніємії, а також при підвищенні рівня кальцію.

При передозуванні серцевих глікозидів можливі також: нудота, блювання (збудження хеморецепторів тригер-зони блювотного центру), діарея, порушення зору, неспокій, психотичні реакції.

Для усунення токсичних ефектів серцевих глікозидів застосовують препарати калію (іони К+ перешкоджають зв'язуванню глікозидів з Na+,К+-АТФазою) та магнію (Na+,K+-АТФаза - Mg 2+ -залежний фермент). Розчини калію хлоридувводять внутрішньовенно. Панангін, аспаркам(містять калію аспарагінат та магнію аспара-гінат) призначають внутрішньо та внутрішньовенно. Крім того, внутрішньовенно вводять динатрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти(Na 2 ЕДТА; трилон Б), яка пов'язує іони Са 2+ . Препарат антитіл щодо дигоксину - дигібіндвводять внутрішньовенно в ізотонічному розчині протягом 30-60 хв.

β -Адреноміметики. Добутамін- β 1 -адреноміметик. При стимуляції β1-адренорецепторів активується аденілатциклаза, яка сприяє утворенню цАМФ. За участю цАМФ активується протеїнкіназа та відбувається фосфорилювання Са 2+ -каналів у мембрані кардіоміоцитів. Надходження іонів Са 2+ до кардіоміоцитів веде до їх скорочення.

Добутамін посилює і меншою мірою частішає скорочення серця. Застосовують лише за гострої серцевої недостатності. Вводять внутрішньовенно краплинно.

Як кардіотонічний засіб при гострій серцевій недостатності застосовують також допамін- препарат дофаміну, який крім стимуляції дофамінових рецепторів має адреноміметичні властивості. Допамін вводять внутрішньовенно краплинно. Стимулюючи

β 1 - адренорецептори, допамін збільшує серцевий викид; діючи на дофамінові D 1 -рецептори, розширює периферичні судини, зокрема судини нирок.

Допамін – препарат вибору при кардіогенному шоці, пов'язаному з інфарктом міокарда.

При вищих дозах проявляється а-адреноміметична дія допаміну – кровоносні судини звужуються, навантаження на серце збільшується, серцева недостатність посилюється.

Виражене кардіотонічну дію має адреналін. Однак при застійній серцевій недостатності адреналін мало придатний, оскільки викликає виражену тахікардію та значно підвищує споживання серцем кисню.

Глава 15. Протиаритмічні засоби

Протиаритмічні засоби - лікарські засоби, що застосовуються при порушеннях ритму (аритміях) скорочень серця: екстрасистолії, тахіаритміях ( синусова тахікардія, пароксиз-мальна тахікардія, миготлива аритмія, тріпотіння), брадиа-ритміях та блокадах серця.

Синусова тахікардія- скорочення серця з частотою 110-120 за хвилину.

Екстрасистолія- Поява екстрасистол, тобто. додаткових (позачергових) скорочень міокарда передсердь чи шлуночків.

Пароксизмальна тахікардія - напади частих (160-220 за хвилину) скорочень серця. Пароксизмальна тахікардія може бути шлуночковою (вентрикулярною) та надшлуночковою (суправентри-кулярною).

Миготлива аритмія (фібриляція)- безладні несинхронні скорочення окремих пучків м'язових волокон серця із частотою 450-600 за хвилину. Пов'язана з циркуляцією збудження по багатьох замкнутих ланцюгах, утворених кардіоміоцитами. Розрізняють постійну та пароксизмальну (приступоподібну) форми миготливої ​​аритмії.

Відділ серця, в якому виникає миготлива аритмія, практично не функціонує, тому мерехтіння (фібриляція) шлуночків рівнозначне зупинці серця. У цьому випадку для відновлення синусового ритму скорочень шлуночків (кардіоверсія) застосовують дефібрилятор, що дозволяє подавати на серце дуже короткі імпульси (кілька мілісекунд) з високою напругою (кілька тисяч вольт).

При миготливій аритмії (фібриляції) передсердь шлуночки можуть скорочуватися в нормальному ритмі (нормосистолічна форма миготливої ​​аритмії) або часто (110-130 за хвилину), неритмічно, з порушенням кровообігу (тахіаритмічна форма миготливої ​​аритмії).

При нормосистолічній формі миготливої ​​аритмії для того, щоб запобігти утворенню тромбів у передсердях, застосовують антикоагулянти. Припинити миготливу аритмію передсердь (здійснити конверсію миготливої ​​аритмії в синусовий ритм) можна за допомогою дефібрилятора або застосування протиаритмічних засобів - хінідину, прокаїнаміду, аміодарону.

При тахіаритмічній формі миготливої ​​аритмії передусім прагнуть нормалізувати скорочення шлуночків. Для цього призначають препарати, що ускладнюють атріовентрикулярну провідність – дигоксин (β-адреноблокатори, верапаміл).

Тремтіння -часті (240-340 за хвилину) та відносно синхронні скорочення. Тремтіння шлуночків супроводжується серйозними порушеннями кровообігу і вимагає термінового терапевтичного втручання (застосовують дефібрилятор або лікарські засоби, що припиняють тріпотіння). При тріпотінні передсердь тактика лікування подібна до лікування миготливої ​​аритмії і залежить від того, в якому ритмі скорочуються шлуночки.

Блокади серця -часткове або повне порушення проведення волокон провідної системи серця. Найчастіше зустрічається атріовентрикулярний (передсердно-шлуночковий) блок, рідше - синоатріальний блок, блок ніжок пучка Гіса та ін.

При повному атріовентрикулярному блоці шлуночки починають скорочуватися у власному, дуже рідкісному ритмі (близько 30 за хвилину), недостатньому для нормального кровообігу.

Застосування протиаритмічних засобів можна розділити на:

1) засоби, що застосовуються при тахіаритміях та екстрасистолії,

2) засоби, що застосовуються при брадіаритміях та блокадах серця.

Кардіотоніки – класифікація, препарати, фармакологія, механізм дії, глікозидної та неглікозидної природи

Терапевтичне використання кардіотоніків

Кардіотоніки застосовуються з метою терапії тварин та людини з:

• гострою серцевою недостатністю
• кардіогенним шоком
• гіповолемічним шоком
• септичним шоком

Кардіостимулюючі препарати (також звані "кардіотонічні препарати", кардіотоніки)– лікарські засоби, які покращують функцію серця за рахунок збільшення частоти серцевих скорочень (позитивний хронотропний ефект) та скоротливість міокарда (позитивний інотропний ефект), при цьому підвищується серцевий викид та артеріальний тиск. Багато цих препаратів також збільшують електричну провідність (позитивний дромотропний ефект) у серці і збільшують релаксацію міокарда (позитивний лузитропний ефект). Фармакологія даних лікарських засобів дуже варіабельна. Деякі з цих препаратів викликають системну вазодилатацію (так звані інодилататори), тоді як інші мають механізми, що викликають вазоконстрикцію (так звані іноконстриктори). Таким чином, кардіотонічні препарати є гетерогенною групою. хімічних препаратів різної природи, які значно відрізняються за своїми фармакологічними механізмами дії.

Завдяки фармакологічним ефектам цих препаратів на серці, кардіотоніки є високоефективними. лікарськими препаратамищодо лікування серцевої недостатності, кардіогенного шоку та артеріальної гіпотонії.

Роль кардіотників у терапії серцевої недостатності та кардіогенного шоку

Первинним дефектом, при серцевій декомпенсації та гіпотонії, що розвиваються внаслідок формування гострої серцевої недостатності (кардіогенного шоку) є різке зниження скорочувальної функції серця. Внаслідок цього знижується перфузія внутрішніх органів та розвивається важка артеріальна гіпотензія. Оскільки основною причиною даних патологічних станів є ураження міокарда, ендокарда або перикарда, то терапевтичні втручання мають бути спрямовані на покращення функціонального станусерця. Завдяки підвищенню серцевого викиду покращується перфузія внутрішніх органів та нормалізується артеріальний тиск. Серцева функція може бути покращена за рахунок зменшення постнавантаження, зі збільшенням попереднього навантаження за рахунок збільшення об'єму циркулюючої крові (підходить для лікування гіповолемічного шоку, але не підходить для корекції гострої серцевої недостатності), і посилення скорочувальної здатності серця. Кардіотонічні препарати мають зазначений механізм (деякі кардіотоніки також здатні зменшувати постнавантаження). Кардіостимулюючі препарати з класу симпатоміметиків або інгібіторів фосфодіестерази корисні щодо терапії людей та тварин з гострою серцевою недостатністю, при довгостроковому лікуванні підвищується ризик виникнення побічних ефектів. Препарати напрестянки, навпаки, є безпечними та ефективними для тривалої терапії серцевої недостатності. Однак, слід зазначити, що у собак і кішок пімобендан має високу терапевтичною ефективністющодо корекції хронічної серцевої недостатності

Судинний шок та застосування кардіотоніків

Ця формагіпотензивного шоку може бути викликана недостатнім об'ємом циркулюючої крові (наприклад, гіповолемія, кровотеча) або через втрату судинного тонусу, спричиненого інфекцією та запаленням (наприклад, септичний шок). Кардіостимулюючі препарати (зокрема симпатоміметики з групи бета-агоністів) часто використовуються для коригування даних патологічних станів та підвищення артеріального тиску. Дані кардіотоніки часто використовуються в поєднанні з внутрішньовенним вливанням рідини, глюкокортикоїдів та судинозвужувальних засобів.

Класифікація кардіотоніків

Класифікують кардіотонічні препарати на ряд груп:

• Кардіостимулюючі препарати (неглікозидні інотропи)
• Бета-агоністи
• Препарати наперстянки (глікозидні кардіотоніки)
• Сенситизатори кальцію

Кардіостимулюючі препарати, що використовуються в клінічній практиці ветеринарної та гуманної медицини, можна класифікувати на чотири групи: агоністи бета-адренорецепторів (бета-агоністи), препарати дигіталісу, інгібітори фосфодіестерази та сенситизатори кальцію.

Бета-агоністи

Бета-агоністи є симпатоміметичними препаратами, які зв'язуються з бета-адренорецепторами, розташованими в клітинах-пейсмекерах, що проводить системи серця та робочих кардіоміоцитів. Серце має як бета1, так і бета2 адренорецептори, хоча переважним за кількістю та типами функцій є рецептори β1. З цими рецепторами зв'язується зазвичай норадреналін, який вивільняється з симпатичних (адренергічних) нервів. Крім того, вони зв'язуються з норадреналіном та адреналіном, які циркулюють у крові. Активація β1 та β2-адренорецепторів збільшує частоту серцевих скорочень та підвищує скоротливість, завдяки чому збільшується серцевий викид. Активація цих рецепторів також підвищує швидкість проведення імпульсу міокардом, а також швидкість механічної релаксації (луситропний ефект). Ці препарати використовуються для лікування гострої та рефрактерної серцевої недостатності, а також судинного шоку.

Препарати наперстянки

Глікозидні кардіотонічні засоби або препарати наперстянки.Кардіотонічні глікозиди використовуються як у гуманній, так і ветеринарній медицині. Препарати дигіталісу використовувалися протягом більш як двох сотень років для лікування серцевої недостатності. Ці препарати інгібують серцеві сарколемні Na+/К+-АТФази, що призводить до збільшення внутрішньоклітинного кальцію внаслідок стимуляції Na+ – Ca++ – обмінника. Збільшення внутрішньоклітинного кальцію стимулює підвищене виділення саркоплазматичного кальцію ретикулумом і, таким чином, робить іони кальцію більш доступними для зв'язування з тропоніном C, завдяки чому і підвищується скорочувальна здатністьміокарда та розвивається кардіотонічний ефект.

Інгібітори фосфодіестерази

Інгібітори фосфодіестерази є фармакологічними засобами, які інгібують фермент цАМФ-залежної фосфодіестерази, який відповідає за руйнування цАМФ. Завдяки цьому зростає концентрація цАМФ, що дає позитивні інотропний та хронотропний ефект, аналогічний за силою з бета-агоністами. Ці препарати використовуються для лікування людей з гострою та рефрактерною серцевою недостатністю, а не хронічною серцевою недостатністю. Для собак і кішок винятком є ​​використання пімобендану, який поряд з інгібуючою фосфодіестеразною активністю є сенситизатором іонів кальцію.

Сенсибілізатори кальцію

Лікарські засоби сенсибілізуючі іони кальцію є новий класкардіостимулюючих фармакологічних засобів. Кардіотоніки цієї групи підвищують чутливість тропоніну C щодо кальцію таким чином, що більша кількість іонів кальцію стає пов'язаним з тропоніном С, завдяки чому підвищується скоротливість міокарда. В даний час ці препарати інтенсивно вивчаються і широко використовуються як в гуманній, так і в ветеринарній медицині щодо корекції синдрому серцевої недостатності.

Опис презентації Лекція: Кардіотонічні лікарські засоби Серцеві глікозиди Протиаритмічні за слайдами

Лекція: Кардіотонічні лікарські засоби Серцеві глікозиди Протиаритмічні лікарські засоби Зав. кав. Фармакології та медичної рецептури д. ф. н. Єрмоленко Т. І.

Кардіотонічні засоби – ЛЗ, які посилюють скорочувальну активність міокарда та сприяють ліквідації ознак серцевої недостатності. Причини серцевої недостатності: – ІХС – АГ – кардіоміопатія – вади серця – міокардити та ін. Са 2+, протиаритмічні, НПЗЗ, глюкокортикостероїди, естрогени, андрогени та ін. незворотні зміни). Розвивається систолічна або діастолічна дисфункція лівого шлуночка, з появою клінічних симптомів серцевої недостатності

В основі систолічної дисфункції – порушення скорочувальної функції міофібрилу (↓ фракція викиду, переднавантаження, ЧСС, ОЦК, вазокаонстрикція, гіпертрофія, ремоделювання міокарда) (недостатність виходу). При діастолічній дисфункції міокарда — його жорсткості, сповільнюється розслаблення під час діастоли→ недостатнього заповнення серця кров'ю (недостатність входу). - Прояви СН - 1. Задишка (ЛШ СН). 2. Набряки (ПЗ СН). 3. Ціаноз. Нормальний міокард та міокард при тотальній серцевій недостатності Ступені тяжкості – I (компенсована), IIA, II Б, III ступінь тяжкості (декомпенсація) – показання до пересадки серця.

Класифікація кардіотонічних ЛЗ I. Кардіотоніки прямої дії (безпосередньо впливають на функцію та метаболізм міокарда). Стероїдні (серцеві глікозиди). Епінефрін (β-АМ). - Не взаємодіють з β 1 -рецепторами (Амрінон, Мілрінон, Левосімендан, Сульмазон). ІІ. Кардіотоніки непрямої дії (покращують роботу серця, ↓ перед- та постнавантаження) Інгібітори АПФ Діуретики β 1 – адреноблокатори άβ – адреноблокатори Периферичні вазодилататори: – артеріальні (Апресин) – венозні (органічні нітрати) – артеріальні та артеріальні (Лосартан, Вальсартан Антагоністи Са 2+ (Амлодіпін, Фелодіпін)

Серцеві глікозиди – ЛЗ, які виявляють кардіотонічну активність, ССС, ударний та хвилинний об'єм крові, без збільшення потреби міокарда у кисні. Класифікація СГ за походженням Препарати групи Наперстянки (Digitalis): Digitalis purpurea (пурпурової) Digitalis lanata (шерститстої) Дигітоксин Дігоксин, Лантозид ського Convallaria majalis Корглікон, Настойка конвалії Препарати весняного огірка Adonis vernalis

Англійський лікар Кірк у 1856 р. у джунглях цікавився стрільними отрутами, збираючи зразки рослин клав їх у дорожню сумку. Потім цю дорожню сумку використав для особистих речей, у тому числі зубної щітки. Коли почав чистити зуби відзначив сильне серцебиття. Така закономірність тривала кілька днів. Запитання: Яка рослина могла потрапити до сумки Кірка?

Строфант (лат. Strophanthus) – рід рослин сімейства Кутрові (Apocynaceae), що ростуть у Тропічній Африці, Південно-Східній та Південній Азії.

Фармакокінетична класифікація За здатністю кумулювати дигітоксин > дигоксин > ціланід > строфантин. Препарати горицвіту та конвалії кумулюють ще менше, ніж строфантин. Препарати Всмоктування ШКТ Зв'язування з альбуміном і кумуляцією Елімінація Неполярні Дигітоксин 90- 95% 95 -97% +++ 2 -3 тижні Відносно полярні Дигоксин Целанід Настій трави Горицвіту 50- 80% 20- 43% 3 -6 днів Неполярні Строфантин Корглікон 2-5% руйнується.< 5% — 7/8 дозы выводится в первые 24 ч

1. Глікон (цукрова частина – рамноза, дигітоксоза) – забезпечує ФК серцевих глікозидів (полярність, розчинність у воді, ліпідах та здатність до кумуляції) 2. Аглікон (генін, нецукрова частина – 5-, або 6 – членне лактонове кільце) , Що забезпечує ФД СД. Аглікон Глікон

Аглікон (нецукрова частина) Глікон (цукрова частина) Визначає фаромакодинаміку СГ на серцево-судинну систему, сечовидільну, нервову систему. Головні фармакологічні ефекти Визначає фармакокінетику СГ (розчинність у воді, ліпідах, швидкість всмоктування, міцність зв'язку з білками крові, кумулятивні св-ва) Механізм дії 1. Кардіотонічну дію — інгібуючу дію на Na+, K+, АТ2. 2+ мембран у зв'язку з їх конформацією через комплексоутворення СГ із Са 2+ та елементами біомембран, усувається гальмівний вплив тропонінового комплексу, активація АТФ-зи міозину 3. Вивільнення КА з депо на основі стимуляції ц. АМФ-залежних механізмів. 4. Пряма діяСГ на скорочувальні білки міокарда

Важливо, що робота серця підвищується на фоні урідження серцевого ритму (негативна хронотропна дія) та подовження діастоли. Це створює найбільш економний режим роботи серця: сильні систолічні скорочення змінюються достатніми періодами «відпочинку» (діастол), що сприяють відновленню енергетичних ресурсів у міокарді 2. Брадикардіческій ефект пов'язаний: А) - рефлекторною стимуляцією центру n. Vagus у зв'язку з подразненням барорецепторів дуги аорти та каротидної зони збільшеним викидом крові під час систоли – виділення Ац. Х, ↓активності ХЕ - чутливості М-ХР до Ац. Х - усунення рефлексу Бейнбріджа, повернення венозної крові до серця (негативна хронотропна дія). Б) - надаючи прямий пригнічуючий вплив на провідну систему серця і тонізуючи блукаючий нерв, знижують швидкість проведення збудження - Рефрактерний період передсердно-шлуночкового (атріовентрикулярного) вузла і передсердно-шлуночкового пучка (пучок Гіса) збільшується. Інтервал Р-Q стає більш тривалим (негативна дромотропна дія)

Основні фармакологічні ефекти СГ Кардіальні 1. Позитивна інотропна (систолічна дія) – систола стає сильною та короткою за часом (на ЕКГ укорочення) інтервалу Q-Т). 2. Негативна хронотропна (діастолічна дія) – діастола подовжується та ЧСС уповільнюється. Сприятливі умови відновлення енергетики міокарда (на ЕКГ збільшення інтервалу Р-Р). 3. Негативне дромотропне - (уповільнення проведення імпульсів за провідною системою серця) уповільнення швидкості проведення збудження від синусового вузла до атріовентрикулярного (на ЕКГ збільшення інтервалу Р-Q). 4. Позитивне батмотропне - підвищення збудливості міокарда ( великі дозиСГ); а малі дози викликають – негативну батмотропну дію. 5. Позитивний тонотропний ефект – збільшення тонусу міокарда

Основні фармакологічні ефекти СГ Екстракардіальні (гемодинамічні) 1. Збільшення ударного та хвилинного об'єму крові 2. Зниження венозного тиску 3. Нормалізація артеріального тиску (збільшення) 4. Поліпшення кровопостачання органів і тканин 5. Зменшення ОЦК 6. Зменшення набряків, ц. Збільшення діурезу 8. Седативний ефект

Показання для застосування. Гостра серцева недостатність (СГ з коротким латентним періодом: Строфантин, Корглікон). Хронічна серцева недостатність (Дігоксин, Целанід, рідше – Дигітоксин) Тахіаритмії препаратом у такому ко-ві, що сприяє розвитку терапевтичного ефекту.Це ко-во препарату називають ефф. Терапевтичною дозою). Початкова дигіталізація – за 3 схемами: 1 – швидка буд. – за 1 -2 дні. 2 - середня буд. - 3 -4 дні. 3 – повільна буд. – 5 днів. 2 – підтримуюча Підтримуюча доза = Повна терапевтична коеф. елімінації / 100 Коефіцієнт елімінації у %: Строфантин - 40 Дігоксин - 20 Дігітоксин -

Позитивна інотропна дія Строфантин > Целанід > Дігоксин > Дигітоксин Негативна хронотропна дія Дигітоксин > Дігоксин > Целанід > Строфантин Побічна дія 1. Передозування СГ на основі кумуляції Симптоми: Наростання брадикардії, що змінюється тахікарда, екстрагування, екстрагування неврит зорового нерва з порушенням відчуття кольору, зменшення діурезу, збільшення набряків, нервово-психічні симптоми. 2. Алергічні реакції 3. Гінекомастія (естрогеноподібна дія) 4. Місцевоподразнююча дія (п/к, в/м, всередину).

Принципи лікування дигіталісної інтоксикації 1. Припинити прийом СГ 2. Прискорити виведення СГ із шлунково-кишкового тракту (олія вазелінова, магнію сульфат, холестирамін, очисні клізми) 3. KCl 4% р-р внутрішньовенно краплинно 4. Комплексні препаратиК+ та Mg 2+ (Панангін, Аспаркам) 5. Трилон Б, (для зв'язування Са 2+, по 1 мл 5% розчин на 10 кг маси тіла 2 -3 рази на добу) 6. Унітіол (для підвищення активності Na+, K+, АТФ-ази) 7. Анаприлін, Лідокаїн, Дифенін (для усунення аритмій) 8. Атропіну сульфат (при передсердно-шлуночковому блоці для усунення впливу блукаючого нерва на серце) 9. Digibind (препарат, який містить антидігітоксинові антитіл) Оксигенотерапія

ІІ. Неглікозидні інотропні засоби 1. Стимулятори 1 -адренорецепторів Добутамін (Добутрекс) - 5% - 5 мл, Допамін, Мідодрін, Адреналін, Преналтерол, Ксамотерол 2. Не впливають на адренорецептори a) Інгібітори фосфодіестера. біпіридіна - Амрінон, Мілрінон Пр. імідазолу - Еноксимон, Піроксимон, Феноксимон б) Препарати кальцію - Кальцію хлорид в) Інгібітори ФДЕ-III + сенситизатори кальцію (підвищують спорідненість тропоніну до іонів кальцію, полегшують взаємодію актину з міозином) Пр. бензімідазолу - Пімобендан, Левосимендан г) Антагоністи цитокінів (ФНП-, ІЛ-1, ІЛ-б) - Веснаринон, Пентоксифілін, Етарнесепт, Таурін, Глюкагон д) Переносники жирних кислот- L-карнітин, Мілдронат

Неглікозидні інотропні засоби Мілринон М/Д: блокада ФДЕ III, посилює транспорт Са 2+ через сарколему Ф/Е: + інотропний, вазодилатаційний, ↓ перед- та постнавантаження. Стимулює ліполіз, агрегацію тромбоцитів. У високих дозвах ЧСС, потреба в Про 2, аритмогенна дія Застосування: гостра та хронічна рефрактерна до СГ СН Побічна дія: гіпотензія, аритмії Левосимендан М/д: інгібує ФДЕ III, зв'язується з тропоніном С у присутності Са, стабілізуючи структуру до Са 2+, полегшуючи взаємодію актину та міозину. Посилює виділення Са 2+ із саркоплазматичного ретикулуму Застосування: ХСН, СН ІМ Побічна дія: тахікардія, екстрасистолія, Фібриляція, гіпотензія

АНТИАРИТМІЧНІ ЗАСОБИ це ЛЗ для профілактики та лікування порушень ритму серця. Аритмія серця - патологічний стан, при якому відбуваються порушення частоти, ритмічності та послідовності збудження та скорочення серця. Аритмія – будь-який ритм серця, який відрізняється від нормального синусового ритму. При такому патологічному станіможе суттєво порушуватися нормальна скорочувальна активність серця, що, у свою чергу, може призвести до цілого ряду серйозних ускладнень. Термін «аритмія» поєднує різні за механізмом, клінічними проявами та прогностичним значенням порушення освіти та проведення електричного імпульсу. Синоатріального вузла Межузлових провідних пучків Атріовентрикулярного вузла пучка Гіса Волокон Пуркіньє Основна функція: підтримання нормального ритму серцевих скорочень

НОРМАЛЬНИЙ РИТМ СЕРЦЯ - це синусові скорочення всіх відділів серця з частотою 60-80 уд. /хв. (синусові - означає водій ритму - сино-атріальний вузол) ПОРУШЕННЯ РИТМУ СЕРЦЯ (АРИТМІЇ) - це будь-які відхилення від нормального ритму скорочень всього серця або окремих його частин. ВИДИ АРИТМІЙ - тахіформи, брадиформи, порушення проведення імпульсів (блокади), наявність додаткових шляхів проведення, передчасні скорочення (екстрасистоли) - небезпечні для життя та/або болючі аритмії.

КЛАСИФІКАЦІЯ (В. Вільямса, Харрісона): I клас (Na + - блокатори; мембраностабілізуючі засоби): Підклас IА - Хінідін, Прокаїнамід (Новокаїнамід), Дізопірамід (Рітмілен). Підклас ІВ – Ксікаїн (Лідокаїн), Мексилетин, Тримекаїн, Дифенін. Підклас IС - Морацизін (Етмозін), Пропафенон (Рітмонорм), Флекаїнід, Енкаїнід, Етацизін. II клас (-адреноблокатори) - Пропранолол, Атенолол та ін. III клас (К + - блокатори; засоби, що уповільнюють реполяризацію) - Аміодарон, Бретилія тозилат, Соталол. IV клас - Блокатори Са 2+ -каналів L-типу - Верапаміл, Ділтіазем Засоби різних груп - СГ, препарати К + і Мg 2 +, метаболітні препарати (АТФ-лонг, рибоксин), препарати ЛР

Основні способи терапії при екстрасистоліях та тахіаритміях - пригнічення автоматизму - пригнічення провідності - пролонгування ефективного рефрактерного періоду (ЕРП) Клас IА - Хінідин, Прокаїнамід (Новокаїнамід), Дізопірамід (Рітмілен). Блокують Na+, K+ канали, пролонгують фази 0, 3, 4 (потенціал дії). Що призводить до зниження автоматизму, провідності, збільшення ЕРП Клас IВ - Ксікаїн (Лідокаїн), Мексилетин, Тримекаїн, Дифенін. Селективні блокатори Na+ каналів, пролонгують фази 0 і 4. Пригнічують провідність та автоматизм волокон Пуркіньє та скорочувальних кардіоміоцитів. Не уріжаючи серцевого ритму, перешкоджають генерації та проведення позачергових імпульсів. Не блокують канали K+ і не пролонгують реполяризацію. Не змінюють струму Са 2+, тому впливають тільки на шлуночки, не впливаючи на водії ритму, не знижують скоротливість міокарда. Клас IС - Морацизин (Етмозин), Пропафенон (Ритмонорм), Флекаїнід, Енкаїнід, Этацизин (схожі на Клас IА але можуть сильно пригнічувати скоротливість та атріовентрикулярну провідність)

II клас (адреноблокатори) – Пропранолол, Атенолол та ін. Β 1 -а/р локалізовані у водіях ритму та робочих кардіоміоцитах шлуночків. При їх блокаді знижується провідність, збудливість автоматизм і збільшується ЕРП у всіх відділах серця. III клас (К + - блокатори; засоби, що уповільнюють реполяризацію) - Аміодарон - змішаним механізмом протиаритмічної дії (поєднує властивості I, III, IV класів). - Блокуючи Л+ канали волокон пуркінье, збільшує ЕРП і пролонгує фазу 3 потенціалу дії. - Блокуючи Na+ канали волокон Пуркіньє зменшуючи провідність та автоматизм шлуночків (збільшення фаз 0 і 4) - Блокуючи Са 2+ канали знижує автоматизм, провідність та збільшує ЕРП у вузлах провідної системи. - Неконкурентно блокує α, β-А/р - Антагоніст глюкагонових рецепторів міокарда IV клас - Блокатори Са 2+ -каналів L-типу - Верапаміл, Ділтіазем Водії ритму генерують кальцієві потенціали дії. Блокада Са 2+ -каналів – зниження автоматизму та провідності ЕРП переважно у вузлах провідної системи. Блокада Са 2+ -каналів у кардіоміоцитах шлуночків викликає зменшення скоротливості ( побічна дія). Блокада Са 2+ -каналів в ангіоміоцитах - розширення кровоносних судинта виникає гіпотензія.

Фармакодинаміка - Зміна транспорту Na + , K + , Ca 2+ в 0, III і IV фази потенціалу дії 0 -позитивний потенціал дії +20 -30 м. В, I-швидка реполяризація (вхід іонів Cl), II-повільна реполяризація ( вихід К, повільний вхід Ca, III - завершальна реполяризація, IV-повільна спонтанна діастолічна деполяризація кальцієвого типу If-канали Р-клітин = фаза 0 (деполяризація шлуночків) На ЕКГ - Р = передсердна деполяризація;QRS = фаза 0;ST = I, II, T = III.