Головна · Паразити в організмі · Прямі інгібітори реніну механізм дії. Прямий інгібітор реніну – аліскірен: нові можливості антигіпертензивної терапії при метаболічному синдромі. Органопротекторні якості аліскірену

Прямі інгібітори реніну механізм дії. Прямий інгібітор реніну – аліскірен: нові можливості антигіпертензивної терапії при метаболічному синдромі. Органопротекторні якості аліскірену

Історія вивчення ренін-ангіотензинальдостеронової системи (РААС), яка виявилася найбільш успішною з точки зору розробки підходів до фармакологічної модуляції її активності, що дозволяють продовжити життя пацієнтів із серцево-судинними та нирковими захворюваннями, розпочалася 110 років тому. Коли було ідентифіковано ренін – перший компонент. Надалі в експериментальних та клінічних дослідженнях вдалося уточнити фізіологічну роль реніну та його значення у регуляції активності РААС при різних патологічних станах, що стали основою для розробки високоефективної терапевтичної стратегії – прямих інгібіторів реніну.

В даний час перший прямий інгібітор реніну Расілез (аліскірен) призначення обґрунтовано навіть у тих ситуаціях, коли інші блокатори РААС – іАПФ та БРА не показані або застосування їх утруднене у зв'язку з розвитком небажаних явищ.

Ще однією обставиною, що дозволяє розраховувати на додаткові в порівнянні з іншими блокаторами РААС можливості прямих інгібіторів реніну в захисті органів-мішеней АГ, є те, що при застосуванні препаратів, які блокують РААС на інших рівнях, за законом негативного зворотного зв'язку відбувається як збільшення концентрації проренину, так і збільшення плазмової активності реніну. Саме цією обставиною скасовується зниження ефективності іАПФ, що нерідко відзначається, в тому числі і з точки зору їх можливостей у зниженні підвищеної АТ. Ще на початку 1990-х років, коли багато органопротективних ефектів іАПФ не були встановлені так достовірно, як сьогодні, було показано, що зі збільшенням їх дози достовірно наростають плазмова активність реніну та плазмова концентрація ангіотензину. Поряд з іаПФ та БРА, провокувати підйом плазмової активності реніну можуть також тіазидові та петлеві діуретики.

Першим прямим інгібітором реніну, ефективність якого була підтверджена в контрольованих клінічних дослідженнях III фази, що має достатню тривалість дії і знижує підвищений АТ навіть у режимі монотерапії, став аліскірен, і його призначення сьогодні можна розглядати як інноваційний підхід до лікування АГ. Було проведено зіставлення його впливу на плазмову концентрацію та активність окремих складових РААС з іАПФ та БРА. Виявилося, що аліскірен та еналаприл майже однаково зменшують плазмову концентрацію ангіотензину II, але на відміну від аліскірену прийом еналаприлу призводив до більш ніж 15-кратного зростання активності реніну в плазмі крові. Здатність аліскірену попереджати негативні зміни у балансі активності компонентів РААС була також продемонстрована при його зіставленні з БРА.



Об'єднаний аналіз клінічних досліджень, що сумарно включали 8481 хворого, які отримували монотерапію аліскіреном або плацебо, показав, що одноразовий прийом аліскірену в дозі 150 мг/добу. або 300 мг/добу. обумовлював зниження САД на 12,5 та 15,2 мм рт.ст. відповідно порівняно зі зниженням на 5,9 мм рт.ст., плацебо (Р<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

У 2009 році опубліковано результати багатоцентрового контрольованого клінічного дослідження, в якому у 1124 хворих на АГ порівнювали ефективність аліскірену та гідрохлортіазиду. При необхідності до цих препаратів приєднували амлодипін. Вже до завершення періоду монотерапії стало зрозумілим, що аліскірен призводить до більш вираженого зниження артеріального тиску, ніж гідрохлортіазиду (-17,4/-12,2 мм рт.ст. проти -14,7/-10,3 мм рт.ст.; Р< 0,001)

Фармакокінетика

При прийомі внутрішньо алісікрену біодоступність препарату становить 2,6%, зв'язок з білками – 47-51%, а в незмінному тривалість періоду напіввиведення препарату в плазмі крові – 40 годин, що дозволяє розраховувати, що тривалість його антигіпертензивної дії може перевищувати 24 години. При цьому не відбувається кумуляції препарату в організмі та рівноваги концентрація аліскірену в плазмі досягається між 5 і 7 днем ​​при прийомі 1 раз на добу. Виводиться кишечником (91%) у незмінному вигляді. Застосовується в дозі 150 мг на добу, при необхідності збільшення дози через 2 тижні до 300 мг на 1 раз на добу.

Показанням призначення алискирена є АГ.

Протипоказання:

· Гіперчутливість;

· Тяжка ХНН;

· Нефротичний синдром;

· Реноваскулярна гіпертензія;

· Програмний гемодіаліз;

· Тяжка печінкова недостатність;

· Вік до 18 років;

· вагітні.

Побічні ефекти:

· Діарея;

· Шкірний висип;

· Ангіоневротичний набряк;

Застереження:

· двосторонній стеноз ниркових артерій;

· Стеноз артерії єдиної нирки;

· трансплантація нирки;

· цукровий діабет;

· Зниження ОЦК;

· Гіпонатріємія;

· Гіперкаліємія.

Передозування може спричинити виражене зниження артеріального тиску.

Взаємодія

Імовірність взаємодії коїться з іншими ЛЗ низька. Не впливає на фармакокінетику аторвастатину, валсартану, метформіну, амлодипіну. З обережністю треба призначати разом із солями калію, калійзберігаючими діуретиками.

Аліскірен добре комбінується з антигіпертензивними препаратами інших класів – БРА, АПФ, АК, β-АБ, діуретики, причому ефекти препаратів взаємно посилюються. У пацієнтів з цукровим діабетом при прийомі аліскірену в комбінації з іАПФ підвищується частота розвитку гіперкаліємії (5,5%).

ЛІТЕРАТУРА

1. Бертрам Г. Катуунг // Базисна та клінічна фармакологія: у 2 т. – Т.1 // Переклад з англ. – М. – СПS: Біном – Невський діалект, 1998. – 612с.

2. Гарганєєва А.А. Застосування антагоністів кальцію у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком за умов амбулаторної практики // Праці XVI Російського нац. Конгресу «Людина та ліки». - Т.2. - М., 2009. - С.29-44.

3. Діагностика та лікування артеріальної гіпертензії // Рекомендації. - Мінськ. - 2006. - 32с.

4. Документ про угоду експертів щодо блокаторів b-адренергічних рецепторів // Кардіоваскулярна терапія та профілактика. - 2005. - №4. - С.99-126.

5. Кобалава Ж.Д., Оганов Р.Г., Сидоренко Б.А. Сучасне застосування b-блокаторів. - "Кардіологія". - 2001. - №3. - С. 90-102.

6. Кондрі А.О. // Раціональний вибір інгібітору АПФ із позицією нефропротекції. - Репрінт. - 2004. - №4. - С.3-6.

7. Лазебник Л.Б., Комісаренко І.А., Преображенська І.М. // b-адреноблокатори у геріатричній практиці. - "РМЗ". - 2005. - №16. - С.782-787.

8. Маколкін В.І. // Клінічні аспекти застосування блокаторів рецепторів ангіотензину. Російський медичний журнал. - 2004. - №5. - С.347-350.

9. Метелиця В.І. // Життєво важливі антигіпертензивні лікарські засоби. "Кардіологія". - 1995. - №7. - С.69-84.

10. Мостбауер Г.В. Дигідропіридинові антагоністи кальцію-антигіпертензивні препарати першої лінії // Therapie. - №3. -М., 2010. - С.21-25.

11. Мухін Н.А., Фомін В.В. Активність реніну плазми – чинник ризику і самостійна мета антигіпертензивної терапії: роль алискирена // Consilium Medicum. - №7. - М., 2010. - С.3-7.

12. Поліводова С.М., Черенок А.А., Рекалов Д.Г. // Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. – Клінічні аспекти застосування // Мистецтво лікування. - 2006. - №5. - С.347-350.

13. Профілактика, діагностика та лікування артеріальної гіпертензії // Російські рекомендації. - М. - 2004. - 20с.

14. Пирочкін В.М., Мирончик О.В. Роль та місце норваску у профілактиці серцево-судинної захворюваності: нові дані доказової медицини. – «Медичні новини». - №9. - 2006. - С.65-69.

15. Сьома доповідь об'єднаного національного комітету з попередження, розпізнавання, оцінки та лікування високого артеріального тиску (США) – JNC (J HK – VII). - "Кардіологія". - №7. - 2003. - С.87-91.

16. Сидоренко Б.А. Бета-адреноблокатори: сучасні аспекти застосування кардіології. - "Кардіологія". - 1998. - №2. - С.84-96.

17. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В. Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів лозартану. Основи клінічної фармакології. Частина 1// Кардіологія. - №1. - М., 2003. - С.90-96.

18. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В. Сучасна класифікація антагоністів кальцію. - "Кардіологія". - №3. - 1997. - С.96-99.

19. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В., Стеценко Т.М. та ін. / / Блокатор АТ 1 - ангіотензинових рецепторів Лозартан. Частина 1. Основи клінічної фармакології. - "Кардіологія". - 2003. - №1. - С.90-97.

20. Сіренко Ю. // Діагностика, профілактика та лікування артеріальної гіпертензії. – «Лiкi України». - 2004. - №1. - С.6-9.

21. Сорока Н.Ф., Лемешев А.Ф. // Бета-адреноблокатори у лікуванні ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії. - "Охорона здоров'я". - 2000. - №16. - С.782-787.

22. Ушкалова Є.А. //Фармакологічні властивості амлодипіну - антагоніста кальцію останнього покоління. – Фарматека. - №14. - 2004. - С.46-58.

23. Федеральний посібник з використання лікарських засобів. - М., 2010. - С.938.

24. Чазов Є.І., Бєлєнков Ю.М., Борисова Є.О. та ін Раціональна фармакотерапія серцево-судинних захворювань // ЗАТ «Видавництво та література», 2005. - 971с.

25. Чазова І.Є., Остроумова О.Д., Бойцов С.А. Комбінована терапія хворих на артеріальну гіпертонію. - Москва. - 2004. - 47с.

26. Чазова І.Є., Фомін В.В., Разуваєв М.А. Прямий інгібітор реніну аліскірен – інноваційна стратегія антигіпертензивної терапії // Consilium Medicum. - №1. - М., 2009. - С.3-7.

27. A.F. Sanjuniani, V. Genelhu та ін. Вплив моксонідину на симпатичну нервову систему, артеріальний тиск, активність реніну плазми, альдостерон плазми, лептин та метаболічний профіль препарату у хворих на артеріальну гіпертонію та з ожирінням // Огляди клінічної кардіології. - №7. - 2006. - С.48-59.

28. Epstein M. Новий блокатор кальцієвих каналів групи дигідропіридину лерканідипін // Consilium Medicum. - №1. - Т.2. - М., 2009. - С.66-75.

29. Rahmouni K., Haynes W.G., Mark A.L. Кардіоvascular і симпатичні ефекти leptin. Curr Hypertens Rep. - 2004. - №4. - S.II9-25.

30. Rupp H., Jacob R. та ін. // Огляди клінічної кардіології. - 2006. - №8. - С.2-41.

  • В даний час отримано значну кількість антагоністів фолієвої кислоти. Залежно від їхньої структури, їх поділяють на конкурентні та неконкурентні інгібітори.
  • Вплив активаторів та інгібіторів на активність ферментів
  • Доведеність дії різних інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту при різних захворюваннях

    • Інтерес до безпосередньої фармакологічної блокади активного реніну визначається необхідністю усунення його гемодинамічних та тканинних ефектів, що реалізуються багато в чому через взаємодію з прореніновими рецепторами. Контроль активності реніну дозволяє розраховувати на ефективне управління більшості компонентів ренін-ангітензин-альдостеронової системи. У зв'язку з цим прямий інгібітор реніну аліскірен, ефективність якого вдалося продемонструвати у великих контрольованих клінічних дослідженнях, може виявитися особливо ефективним з точки зору запобігання нирковому ураженню у хворих на артеріальну гіпертензію.

    Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину II сьогодні – принципово важливий компонент стратегії тривалого ведення хворих на АГ високого та дуже високого ризику, а також цукрового діабету типу 2, хронічної серцевої недостатності та хронічних захворювань нирок з протеїнурією. Діапазон застосування антагоністів альдостерону дещо вже - їх використовують для лікування хронічної серцевої недостатності та особливих варіантів АГ, зокрема, що виникає при первинному гіперальдостеронізмі, а також не поступається стандартним комбінаціям антигіпертензивних препаратів. В даний час, через 110 років після відкриття реніну, можна стверджувати, що пряма блокада його ефектів набула статусу самостійного підходу до антигіпертензивної терапії, що має ряд властивостей, не характерних для препаратів, що блокують РААС на інших рівнях.

    ■ РАСИЛЕЗ (Rasilesi)

    Синонім:Аліскірен.

    Фармакологічна дія.Селективний інгібітор реніну непептидної структури, що має виражену активність. Секреція реніну нирками та активація РААС відбувається при зниженні ОЦК та ниркового кровотоку. Ренін впливає на ангіотензиноген, внаслідок чого утворюється ангіотензин I, який за допомогою АПФ перетворюється на активний ангіотензин II. Ангіотензин II є потужним вазоконстриктором, стимулюючи вивільнення катехоламінів, посилює секрецію альдостерону та реабсорбцію Na + , що призводить до підвищення АТ. Тривале підвищення ангіотензину II стимулює вироблення медіаторів запалення та фіброзу, що призводить до ураження органів-мішеней. Ангіотензин П зменшує секрецію реніну за механізмом негативного зворотного зв'язку. Таким чином, расилез знижує активність реніну в плазмі на відміну від АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину. Аліскірен нейтралізує пригнічення негативного зворотного зв'язку, внаслідок чого знижується активність реніну (на 50-80% у хворих з артеріальною гіпертензією), а також концентрація ангіотензину І та ангіотензину ІІ. При прийомі в дозі 150 мг та 300 мг 1 раз на добу відзначається дозозалежне зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску протягом 24 годин. Стійкий гіпотензивний клінічний ефект (зниження артеріального тиску на 85-90% від максимального) досягається через 2 тижні після початку терапії в дозі 150 мг 1 раз на добу. Монотерапія при цукровому діабеті дозволяє досягти ефективного та безпечного зниження артеріального тиску; при комбінації з раміприлом призводить до більш вираженого зниження артеріального тиску в порівнянні з монотерапією кожним препаратом окремо.

    Показання до застосування.Артеріальна гіпертензія.

    Протипоказання.Гіперчутливість, ангіоневротичний набряк в анамнезі при застосуванні расилезу, тяжка печінкова недостатність, тяжка хронічна ниркова недостатність, нефротичний синдром, реноваскулярна гіпертензія, гемодіаліз, одночасний прийом циклоспорину, вагітність, період лактації, дитячий вік (до 18 років).

    З обережністю. Односторонній або двосторонній стеноз ниркових артерій, стеноз артерії єдиної нирки, цукровий діабет, зниження ОЦК, гіпонатріємія, гіперкаліємія, стан після трансплантації нирки.

    Спосіб застосування та дози.Внутрішньо, незалежно від прийому їжі, початкова та підтримуюча доза – 150 мг 1 раз на добу; при необхідності дозу збільшують до 300 мг один раз на добу.

    Побічна дія.З боку травної системи: часто – діарея. З боку шкірних покривів: нечасто – висипання на шкірі. Інші: сухий кашель (0,9% порівняно з 0,6% при прийомі плацебо), ангіоневротичний набряк.

    Форма випуску:таблетки по 150 мг та 300 мг № 28.

    aetiology of hypothyroidism in the yung // Arch. Dis. Діти. -2000. - Vol. 83. – P. 207-210.

    41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Mutations mitochondrial DNA і людської шкоди // Naturwissenschaften. - 1990. -No. 5. - S. 221-225.

    42. Murray C.J.L., Lopez A.D. 1990-2002: Global Burden of Disease Study // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 1498-1504.

    43. Neill J.D., Bonos D.J. Relationship of molecular biology to integrative physiology // News in Physiol. SCI. – 2003. – Vol. 8. – P. 233-235.

    44. Reaven G.M. Роль репресії в людській disease // Diabetes. -1988. - Vol. 37. – P. 1595-1607.

    45. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. та ін. Insulin resistance, metabolic syndrome, і ризик incident cardiovascular disease в nondiabetic American Indians // The Strong Heart Study. Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – P. 861-867.

    46. ​​Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Active і cognitive impairment-free life expectancies: results from Melton Mowbray 75-health cheeks // Age Ageing. – 2001, Nov. -Vol. 30(6). – P. 509-515.

    47. Tutar E., Kapadia S., Ziada K. M. et al. Heart disease begins at a young age // Am. Heart Assoc. meeting. – 1999, Nov. 9. – Abstr. # 2760. – P. 1234-1241.

    48. Варіації та тенденції в incidence of childhood diabetes in Europe. EURODIAB ACE Study Group // Lancet. - 2000. -Vol. 355 (9207). – P. 873-876.

    49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOME Modeling // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. - No. 6. – Р. 14871495.

    Надійшла 10.03.2014

    Васильєв Олександр Петрович, докт. мед. наук, головний науковий співробітник відділення артеріальної гіпертонії та коронарної недостатності наукового відділу клінічної кардіології Філії ФДБУ "НДІ кардіології" СО РАМН "Тюменський кардіологічний центр".

    Адреса: 625026, м. Тюмень, вул. Мельникайте, 111. E-mail: [email protected]Стрєльцова Ніна Миколаївна, науковий співробітник відділення артеріальної гіпертонії та коронарної недостатності наукового відділу клінічної кардіології Філії ФДБУ "НДІ кардіології" СО РАМН "Тюменський кардіологічний центр". Адреса: 625026, м. Тюмень, вул. Мельникайте, 111. E-mail: [email protected]

    УДК 616-08-035+616-08-031.81

    ПРО МОЖЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ ПРЯМОГО ІНГІБІТОРА РЕНІНА АЛІСКІРЕНА ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СОЦІАЛЬНО ЗНАЧИМИ ЗАХВОРЮВАНЬ

    А.Ф. Колпакова

    ФДБУ "Конструкторсько-технологічний інститут обчислювальної техніки" СО РАН, Новосибірськ

    E-mail: [email protected]

    PROSPECTS FOR THE USE OF DIRECT RENIN INHIBITOR ALISKIREN FOR THE TREATMENT OF SOCIALLY SIGNIFICANT DISEASES

    Design Technological Institute of Digital Techniques SB RAS, Новосібірськ

    В огляді проаналізовано результати рандомізованих досліджень ефективності та безпеки прямого інгібітору реніну аліскірену при лікуванні хворих на артеріальну гіпертонію у поєднанні з ожирінням, цукровим діабетом, менопаузою та ураженням нирок; хронічною хворобою нирок, метаболічним синдромом. Встановлено, що аліскірен має не тільки гіпотензивну, але кардіо- та ренопротективну дію, що може розширити показання до його застосування.

    Ключові слова: прямий інгібітор реніну, ефективність та безпека лікування, органопротективний ефект.

    Цей review analyzes результати randomized studies of efficacy and safety of direct renin inhibitor aliskiren in treatment of pacients with arterial hypertension asocied with obesity, diabetes, menopause, kidney failure, chronic kidney disease, and metabolic syndrome. Автори припускає, що довкола з гіпотенсивним діяльністю, пов'язаними з екстеріями cardioprotective and renoprotective ефекти, які можуть expand the indications for the use of this drug. Key words: direct renin inhibitor, efficacy and safety of treatment, organoprotective effect.

    Вступ

    За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, на долю соціально значущих неінфекційних захворювань припадає 63% всіх смертельних випадків або приблизно 36 млн смертей щорічно, завдаючи величезних збитків соціально-економічному розвитку більшості країн світу. У економічно розвинених країнах світу чільне місце у структурі захворюваності і смертності населення займають серцево-судинні захворювання (ССЗ), зокрема артеріальна гіпертонія (АГ). Близько 40% дорослого населення РФ має підвищений рівень артеріального тиску (АТ). Відомо, що АГ є найважливішим фактором ризику інфаркту міокарда та мозкового інсульту, головним чином, що визначають високу смертність у нашій країні. Незважаючи на прогрес ефективності лікування ССЗ, зростає кількість осіб із неконтрольованою чи резистентною АГ. Існує і проблема низької прихильності пацієнтів до лікування.

    Дослідженнями останніх десятиліть доведено роль симпатико-адреналової та ренін-ангіотензин-аль-достеронової (РААС) систем у формуванні та прогресуванні АГ, серцевої недостатності, хронічних захворювань нирок та системного атеросклерозу. Крім того, РААС бере участь у процесах росту та розвитку тканин, модуляції процесів запалення та апоп-тозу, а також у потенціювання синтезу та секреції низки нейрогуморальних субстанцій. Ключовою ланкою РААС є фермент ренін, що обумовлює трансформацію ангіотензиногену в ангіотензин І (АТ1). АТ1 надалі за допомогою ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) перетворюється на найбільш активний у людини ангіотензин II (АТ11). Таким чином, від активності реніну залежить тонус РААС в цілому і, отже, вираженість пов'язаних з ним позитивних та негативних ефектів її компонентів на тканині-мішені (міокард, судинна стінка, ниркова тканина), що реалізуються через взаємодію з рецепторами до АТ1 та АТ11, а також рецепторами до альдостерону. Якщо наступні етапи активації РААС можуть здійснюватись за участю різних ферментів, то утворення АТ1 з ангіотен-зиногену неможливе без участі реніну. Орієнтуючись на результати клінічних досліджень, можна стверджувати, що активність реніну плазми є одним із найбільш достовірних маркерів несприятливого прогнозу перебігу ССЗ. Так, L. Sechi та співавт. (2008) при обстеженні 247 хворих на АГ продемонстрували, що зростання плазмової активності реніну спричиняє активацію ендотелій-залежної та плазмової ланки гемостазу і, відповідно, збільшує ймовірність тромбозів, у тому числі на рівні мікроциркуляції, що закономірно посилюють вираженість ураження органів-місьми. Виявлено пряму кореляцію між плазмовою активністю реніну, сироватковою концентрацією фібриногену, плазмовим рівнем D-димеру та інгібітором активатора плазміно-гену типу 1, а також ознаками гіпертензивного ураження серця та нирок. Крім того, існує багато обставин, за яких плазмова активність реніну може виявитися стійко підвищеною у хворого:

    артеріальна гіпертензія, метаболічний синдром, цукровий діабет типу 2, абдомінальне ожиріння, хронічна хвороба нирок. До зростання активності реніну плазми привертають також препарати, що блокують наступні рівні РААС, в першу чергу, інгібітори ангітензин-перетворюючого ферменту (іАПФ), а також збільшують екскрецію натрію, зокрема тіазидові діуретики.

    В останні роки фармакологічний контроль за активністю РААС здійснювався у напрямку обмеження продукції АТ11 за рахунок пригнічення АПФ, блокади рецепторів АТ11 та альдостерону, а також обмеження секреції реніну, переважно шляхом використання р-адреноблокаторів. Аналіз механізму дії сучасних антигіпертензивних препаратів, що рекомендуються як препарати першого ряду, що впливають на РААС, показав, що всі вони, за винятком р-блокаторів, призводять до збільшення рівня реніну, проренину та АПФ. Так, застосування діуретиків супроводжується підвищенням рівня проренину, реніну, аПф, АТ1, АТ11 у плазмі та АТ11 у тканинах. Застосування іАПФ асоціюється з більш вираженим збільшенням вмісту проренину, реніну, АПФ та АТ1. Встановлено, що застосування блокаторів рецепторів АТ1 (БРА) супроводжується стимуляцією всіх медіаторів РААС: значне підвищення проренину, реніну, аПф, АТ1, АТ11 у плазмі та АТ11 у тканинах.

    Численні дослідження показали, що адекватне зниження активності РААС за допомогою іАПФ, БРА або альдостерону швидше постулюється, ніж реально досягається, оскільки розвивається феномен "вислизання". Для подолання зазначеного феномену використовуються комбінації іАПФ+БРА+р-адреноблокатор, іАПФ+спіронолактон. Таким чином, найпривабливішою мішенню для фармакологів був і залишається ренін, оскільки він є ключовою ланкою РААС.

    Мета дослідження: проаналізувати літературні дані щодо ефективності та безпеки монотерапії та комбінованої терапії прямим інгібітором реніну (ПІР) таких соціально значущих захворювань, як серцево-судинні захворювання, хронічна хвороба нирок, метаболічний синдром, цукровий діабет.

    Ефективність та безпека монотерапії аліскіреном

    Поява бенкету можна розглядати як спосіб досягнення більш повного контролю активності РААС і подолання феномену "вислизання". Прямий інгібітор реніну - аліскірен (Novartis, Швейцарія) діє, зв'язуючись з активною ділянкою молекули реніну, запобігає зв'язуванню реніну з ангіотензиногеном і тим самим блокує утворення АТ1, попередника АТП. Аліскірен пройшов клінічні дослідження, зареєстрований у багатьох країнах світу, у тому числі в Росії, рекомендований для лікування артеріальної гіпертонії у вигляді монотерапії чи комбінації з іншими гіпотензивними засобами.

    В результаті аналізу контрольованих клінічних досліджень (РКД) доведено ефективність та безпеку аліскірену як антигіпертензивного пре-

    парата для монотерапії. Так, у 8-тижневому плацебо контрольованому дослідженні проводилася оцінка ефективності та безпеки А у 672 хворих на АГ І-ІІ ступенів, виявлено дозозалежне зниження САД та ДАТ. Антигіпертензивна дія ПІР зберігалася протягом двох тижнів після його відміни. Аліскірен добре переносився, частота небажаних явищ не відрізнялася від плацебо. Об'єднаний аналіз клінічних досліджень, що включали 8481 хворого, які отримували монотерапію ПІР або плацебо, показав, що одноразовий прийом ПІР у дозі 150 або 300 мг на добу зумовлював зниження САТ на 12,5 та 15,2 мм рт. ст. відповідно порівняно зі зниженням на 5,9 мм рт. ст. у пацієнтів, які отримували плацебо (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

    Дослідження антигіпертензивної дії ПІР у порівнянні з іАПФ у пацієнтів з м'якою та помірною артеріальною гіпертензією встановило таке: ПІР достовірно більше знижує САТ та ДАТ, ніж раміприл. Через 12 тижнів лікування САД та ДАТ повертаються до вихідного рівня швидше після відміни раміприлу, ніж після відміни аліскірену. Порівняння гіпотензивної ефективності аліскірену, ірбесартану та раміприлу після пропущеної дози показало, що в цьому випадку досягнуте зниження АТ було достовірно більше у групі ПІР, ніж у групі раміприлу.

    При зіставленні терапевтичного потенціалу бенкету з таким інших антигіпертензивних лікарських засобів виявилося, що бенкет у ранжированих дозах 75, 150 і 300 мг/добу так само ефективний, як гідрохлортіазид (ГХТ) в дозах 6,25, 12,5 і 25 мг/ добу. При цьому у пацієнтів з м'якою та помірною АГ частота досягнення цільового рівня АТ при застосуванні ПІР у дозі 75 мг на добу становила 51,9%, а при підвищенні добової дози до 300 мг – 63,9%. За даними L.A Sica та співавт. (2006), для досягнення адекватного контролю за величиною АТ майже у 45% пацієнтів з м'якою та помірною АГ, які отримували аліскірен у добовій дозі 150-300 мг, виникла потреба у додатковому призначенні діуретика. Встановлено, що вираженість антигіпертензивного ефекту аліскірену в діапазоні доз 75-300 мг на добу була еквівалентною 100 мг на добу лозартану.

    За даними дослідження A.H. Gradman та співавт. (2005), аліскірен у дозі 150 мг на добу володів подібною ефективністю та порівнянною безпекою з ірбесартаном у тій же дозі. В умовах РКІ протягом 8 тижнів із залученням 1123 пацієнтів з м'якою та помірною АГ було показано, що монотерапія ПІР у ранжованих дозах 75, 150 та 300 мг на добу так само ефективна, як і монотерапія валсартаном у дозах 80, 160 та 32 добу. M. Weir та співавт. (2006) при проведенні мета-аналізу восьми РКД, у яких взяло участь 8570 пацієнтів, встановили, що при м'якій та помірній АГ монотерапія аліскіре-ном (75-600 мг/добу) призводить до дозозалежного зниження АТ незалежно від віку та гендерної приналежності пацієнтів . Загалом необхідно зробити висновок, що

    ПІР ефективно знижує офісний та добовий АТ, так само як і еквівалентні дози інших антигіпертензивних лікарських засобів; можливо, він дещо ефективніший у порівнянні з рутинно використовуваними дозами іАПФ і БРА. Остання обставина, мабуть, пов'язана з тривалим часом, за який концентрація бенкету зменшується на 50%, завдяки чому досягається адекватний контроль за артеріальним тиском в ранні ранкові години. Цей факт, ймовірно, може мати серйозне клінічне значення у запобіганні негативним кардіо- та цереброваскулярним подіям.

    Встановлено високу безпеку аліскірену як у здорових волонтерів під час проведення випробувань першої фази, так і у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Частота небажаних реакцій, що спричинили відмову пацієнтів від продовження дослідження, була порівнянна з такою в групі плацебо. Найчастіше серед побічних ефектів реєструвалися втома, головний біль, гіпотонія, запаморочення та діарея. Слід зазначити, що частота виникнення побічних ефектів залежить від дози препарату. Важливо, що ПІР не впливає на метаболізм ендогенного брадикініну та субстанції Р, тому не призводить до маніфестації кашлю та ангіоневротичного набряку так часто, як іАПФ. У цілому нині переносимість ПІР порівнянна з такою антагоністів рецепторів ангіотензину і плацебо . Аліскірен не тільки добре переноситься пацієнтами з порушеннями функції печінки, але й має фармакокінетичний профіль, який не залежить від тяжкості печінкової недостатності. Остання обставина дозволяє розглядати ПІР як препарат вибору у пацієнтів з АГ із супутньою легкою та помірною печінково-клітинною недостатністю. Більше того, існують дані щодо безпеки застосування аліскірену у пацієнтів з нирковою недостатністю (при швидкості клубочкової фільтрації понад 35 мл/хв/1,73 м2), цукровим діабетом, ожирінням, метаболічним синдромом та серцевою недостатністю, а також у осіб старших вікових груп. Разом з тим існує потенційна небезпека погіршення ниркової функції на фоні використання ПІР у монотерапії або при комбінуванні його з БРА у хворих з клінічно значущим стенозом ниркових артерій, при проведенні парентеральної анестезії, а також у осіб, які тривалий час отримують високі дози інгібіторів цик-лооксигену. .

    Комбінована терапія, що включає аліскірен. У більшості випадків хворі на АГ потребують комбінованої терапії двома або трьома гіпотензивними препаратами для досягнення цільового АТ. Клінічними дослідженнями доведено, що антигіпертензивна ефективність ПІР збільшується при комбінації з іншими гіпотензивними препаратами. Так, встановлено, що комбіноване використання аліскірену і валсартану надає синергічний вплив на ступінь редукції АТ і перевершує ефективність кожного з цих компонентів у вигляді монотерапії. Вплив аліскірену, валсартану та комбінації цих препаратів на АТ був вивчений у великому дослідженні у 312 клінічних центрах (США, Іспа-

    ня, ФРН) за участю 1797 хворих на АГ. На завершення 8-го тижня лікування зазначено, що під дією комбінації аліскірену та валсартану АТ знижується достовірно більшою мірою, ніж при застосуванні тільки аліскірену або валсартану. У 2009 р. опубліковані результати багатоцентрового контрольованого клінічного дослідження, в якому у 1124 хворих на АГ порівнювали ефективність ПІР та ГХТ (початкова антигіпертензивна терапія); при необхідності до цих препаратів приєднували амлодипін. На завершення періоду монотерапії (12-й тиждень) стало ясно, що ПІР призводить до більш вираженого зниження АТ, ніж ГХТ (-17,4/-12,2 проти 4,7/-10,3 мм рт. ст., р<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

    W.B. White та співавт. (2010) проаналізували безпеку та переносимість ПІР у комбінації з БРА та тіа-зидних діуретиків при лікуванні АГ за даними 13 РКД, з них 9 короткострокових (8 тижнів) та 4 довгострокових (2652 тижні) за період до 31 серпня 2009 р. дослідження було включено 12942 пацієнти з АГ 1 та 2-ї стадії. В результаті короткострокових досліджень встановлено, що комбінація ПІР з БРА (валсартаном або лозартаном) або тіазидним діуретиком переноситься пацієнтами аналогічно до монотерапії цими препаратами. Ці дані було підтверджено й у довгострокових дослідженнях. При цьому в короткострокових дослідженнях у пацієнтів, які лікували комбінацією аліскірен-валсартан або аліскірен+лозартан, небажані реакції були виявлені у 32,2-39,6%, а при монотерапії - у 30,0-39,6% пацієнтів. У довгострокових дослідженнях небажані реакції були відзначені у 55,5% пацієнтів, які отримували комбінацію аліскірен+лозартан, у 45% - аліскірен+діуретик, і суттєво не відрізнялися від таких при монотерапії лозартаном (53,%) та діуретиком (48,9 %). Іншими словами, безпека та переносимість комбінованої терапії аліскіреном з БРА валсартаном або лозартаном були аналогічні монотерапії зазначеними препаратами.

    Y. Liu та співавт. (2014) в результаті аналізу 19 РКД, що включають 13614 хворих на АГ, які отримували комбіновану терапію аліскірен+амлодипін і аліскірен+гід-рохлоптіазид, дійшли висновку, що комбінована терапія призводила до достовірно (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

    Органопротективна дія аліскірену. В експе-

    риментах на тваринах доведена здатність аліскірену індукувати вазодилатацію ниркових артерій і підвищувати хвилинний діурез, призводити до реверсії альбумінурії, знижувати утворення супероксидних радикалів, чинити протизапальну та антиатеросклеротичну дію, а також сприяти редукції гіпертрофії лівого шлуночка. При цьому рено- і кардіопротекторні якості аліскірену були зіставні з такими валсартану.

    Кардіопротективна та нефропротективна дія ПІР підтверджена при лікуванні хворих на АГ та хронічну хворобу нирок у багатьох клінічних дослідженнях. S.C. Tang. та співавт. (2012) встановили, що у хворих на недіабетичну нефропатію додавання ПІР до лозартану суттєво зменшувало протеїнурію. Автори пов'язують нефропротективну дію ПІР з виявленим ними зниженням рівнів циркуляції інтерлейкіну-6 та трансформуючого ростового фактора бета (TGF-в).

    Дослідження AVOID - Aliskiren in the evaluation of proteinuria in Diabetes (частина програми ASPIRE HIGHER), у якому брали участь і російські клінічні центри, було сплановано з метою оцінки можливостей алискирена у захисті органів-мишеней у різних ситуаціях, що характеризуються дуже високим ризиком потенційно фатальних ускладнень. У 599 хворих на діабетичну нефропатію з АГ вивчали вплив комбінації максимальних доз лозартану та аліскірену на сечову екскрецію альбуміну, що оцінюється по відношенню до альбуміну/креатиніну сечі. Додавання до лозар-тану (100 мг на добу) аліскірену (300 мг на добу) супроводжувалося достовірним зменшенням відношення альбумін/креатинін сечі на 20%, у тому числі у 24,7% хворих на зменшення цього відношення на 50% і більше. У той же час при комбінації лозартану з плацебо зменшення відношення альбуміну/креатиніну сечі на 50% і більше було досягнуто тільки у 12,5%. Ренопротективна дія аліскірену не залежала від АТ. У дослідженні M. Ohsawa та співавт. (2013) показано, що додавання аліскірену до терапії БРА хворих на хронічні захворювання нирок з АГ призводить до більш достовірного зниження артеріального тиску та поліпшення функції серця та нирок порівняно з додаванням беназеприлу.

    Згідно з результатами дослідження ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment), додавання аліс-кірена до стандартної схеми лікування хронічної серцевої недостатності (ХСН) з ознаками несприятливого прогнозу (стійке підвищення в плазмі натрій-уретичного пептиду) та АГ дозволило досягти поліпшення клінічного співвідношення величини мітральної регургітації до площі мітрального отвору та трансмітрального кровотоку Завдяки аліскірену знизилася концентрація маркерів дез-адаптивної нейрогуморальної активації (рівні у плазмі мозкового натрійуретичного пептиду (МНУП) та його попередника, концентрації альдостерону у сечі, активності реніну у плазмі). При цьому рівень МНУП на фоні терапії з додаванням 150 мг аліскірену знижувався в 5 разів більше, ніж при стандартній терапії.

    У рандомізованому дослідженні ALLAY (The

    Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) взяли участь 465 хворих на АГ, які отримували аліскі-рен у дозі 300 мг, лозартан - 100 мг на добу або їх комбінацію. На фоні прийому ПІР знижувалися активність реніну та концентрація альдостерону плазми, але ці показники збільшувалися при лікуванні лозартаном. Аліс-Кірен також викликав зменшення індексу маси міокарда лівого шлуночка, що відображало регрес гіпертрофії у хворих з АГ і надмірною масою тіла. Комбінація аліскірену та лозартану призводила до подальшого зниження гіпертрофії лівого шлуночка серця.

    Клінічними дослідженнями І.М. Фуштей та співавт. (2013) показано, що антигіпертензивна терапія ПІР хворих на гіпертензивну нефропатію та метаболічний синдром протягом 3 міс. достовірно знижувала рівні холестерину, тригліцеридів, показники інсулінорезистентності та покращувала функцію нирок (зниження мікроальбумінурії та підвищення клубочкової фільтрації) та функціональний стан ендотелію судин.

    Результати досліджень програми ASPIRE HIGHER (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) та ряду інших короткострокових РКІ показали високу клінічну ефективність та органопротективну дію аліс-кірена як в монотерапії, так і в комбінованій терапії. Однак у дослідженнях ASPIRE and AVANTGARDE було отримано суперечливі результати. Дослідження ASPIRE показало, що додавання аліскірену до оптимальної схеми лікування пацієнтів з інфарктом міокарда не запобігає розвитку ремоделювання лівого шлуночка, але призводить до більш виражених небажаних реакцій у вигляді ренальної дисфункції, гіпотензії та гіперкаліємії.

    Певні надії пов'язувалися з подвійною блокадою РААС за допомогою комбінації аліскірену та стандартної терапії (іАПФ або БРА) у хворих на цукровий діабет 2-го типу з високим ризиком серцево-судинних та ниркових ускладнень. У дослідженні ALTITUDE - Aliskiren Trial I Type 2 Diabetes Using Cardio-renal Diseases Endpoints (частина програми ASPIRE HIGHER) взяв участь 8561 пацієнт. Первинна мета даного дослідження полягала в оцінці ефективності додавання аліс-кірена до стандартної терапії з впливу на комбіновану кінцеву точку (серцево-судинна смерть та ускладнення: успішна реанімація, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт, незапланована інсульт, незапланована госпіталізація; , подвоєння сироваткового креатиніну, смерть від причин, пов'язаних із ураженням нирок) Це дослідження було достроково припинено через відсутність ефективності додавання аліскірену до стандартної терапії та небажаних реакцій у вигляді нефатального інсульту, порушення функції нирок, гіперкаліємії та гіпотонії. На підставі отриманих фактів комбінована терапія аліскіреном та іАПФ або БРА пацієнтам з АТ та діабетом або нирковою недостатністю не рекомендована. Потім Комітет з медичних продуктів Європейського медичного Агентства та Управління з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США повідомили, що гіпотензивні засоби,

    Не суперечить результатам ALTITUDE повідомлення G. Mihai та співавт. (2013), які встановили в РКІ прискорене порівняно з плацебо прогресування атеросклерозу аорти при прийомі аліскірену в дозі 300 мг на добу протягом 36 тижнів під час аналізу результатів тривимірної магнітно-резонансної томографії у пацієнтів з кардіоваскулярною хворобою. У зв'язку з цим фактом дослідження було достроково припинено.

    Ще одне розчарування дало повідомлення про результати дослідження ASTRONAUT. Передбачали, що додавання аліскірену до традиційної терапії серцевої недостатності іАПФ, антагоністами альдостерону та блокаторами рецепторів ангіотензину матиме додатковий ефект на рівень смертності та ризик повторних госпіталізацій. Однак отримані результати продемонстрували достовірну відсутність різниці між контрольною групою та групою пацієнтів, лікованих комбінацією препаратів з додаванням аліскірену, за первинними кінцевими точками - числом регос-піталізацій та смертей від ССЗ. Одночасно підвищився ризик побічних дій у вигляді гіперкаліємії, гіпотензії та ниркової недостатності порівняно з плацебо.

    Таким чином, у літературі існують суперечливі дані про результати лікування аліскіреном у комбінації з іАПФ чи БРА. Можливо, ці протиріччя пов'язані з тим, що в дослідженні ALTITUDE лікування проводилося високою дозою (330 мг на добу) аліскірену в комбінації з високими дозами АПФ або БРА. Останні дослідження W.P. Wu та співавт. (2012) встановили, що додавання 150 мг аліскірену до терапії іАПФ або БРА 103 китайських пацієнтів із хронічною хворобою нирок протягом 6 міс. сприяло контролю АТ та зменшенню протеїнурії як у групі з супутнім діабетом 2-го типу, так і без нього. При цьому не відмічено суттєвих змін швидкості клубочкової фільтрації та концентрації калію, крім того, аліскірен не тільки знижує активність реніну в плазмі, але й впливає на експресію рецепторів проренину, які відіграють важливу роль в обміні калію.

    У Канаді 903346 пацієнтів віком 66 років і старших, які були госпіталізовані з різними захворюваннями (гіперкаліємія, гостра ішемія нирок, мозковий інсульт), отримували лікування аліскіреном у поєднанні з іАПФ або БРА протягом 28 місяців. В результаті багатофакторного аналізу встановлено, що терапія аліскіреном не асоціювалася з істотним збільшенням ризику госпіталізації з приводу гіперкаліємії, інсульту або гострої ниркової недостатності. Лікування ПІР у поєднанні іАПФ або БРА пацієнтів із хронічною хворобою нирок, діабетом, ХСН протягом 28 міс. також не супроводжувалося посиленням побічних ефектів. Таких висновків дійшов дослідник R.M. Touyz (2013) із Канади .

    Висновок

    Таким чином, на основі аналізу наведених вище

    результатів досліджень можна зробити висновок, що прямий інгібітор реніну аліскірен має високий антигіпер-тензивний потенціал, сприятливий терапевтичний профіль, високу безпеку, хорошу переносимість, має виражену органопротективну дію. Багатоцентровими рандомізованими дослідженнями доведено ефективність та безпеку комбінованої терапії аліскірен+амлодипін, аліскі-рен+амлодипін+гідрохлортіазид при АГ різного генезу. Отже, аліскірен показаний більшості пацієнтів, які страждають на АГ, як додатковий клас антигіпертензивних препаратів для комбінованої терапії, і це відображено в російських рекомендаціях з діагностики та лікування артеріальної гіпертонії (2010). До цієї групи можуть бути віднесені і пацієнти з встановленою надмірною активацією РААС, які мають АГ різного генезу, метаболічний синдром, ожиріння, хронічну ниркову недостатність, хронічну хворобу нирок, а також АГ у жінок у менопаузі та постменопаузі.

    Проте залишається низка невирішених питань, зокрема комбінована терапія аліскіреном та іАПФ або БРА, які вимагають проведення додаткових досліджень.

    Література

    1. Васюк Ю.А., Садулаєва І.А., Ющук О.М. та ін Інгібітори реніну - новий напрямок у лікуванні артеріальної гіпертонії // Тер. архів. – 2010. – № 9. – С. 53-59.

    2. Доповідь ВООЗ про глобальну ситуацію з проблем НИЗ. Аналіз глобального тягаря неінфекційних хвороб, їх факторів ризику та детермінантів. – Женева: ВООЗ, 2011. – 176 с.

    3. Діагностика та лікування артеріальної гіпертензії. Російські поради (четвертий перегляд) // Системні гіпертензії. – 2010. – № 3. – С. 5-26.

    4. Мухін Н.А., Фомін В.В. Ренін - Мета прямої фармакологічної блокади при артеріальній гіпертонії // Тер. архів. – 2009. – № 8. – С. 5-9.

    5. Фуштей І.М., С.Л. Подсевахіна, А.І. Паламарчук та ін. Вплив антигіпертензивної терапії на функціональний стан нирок, показники метаболічного статусу та активність запалення у хворих з гіпертензивною нефропатією // Вісник невідкладної та відновлювальної медицини. – 2013. – Т. 14, № 1. – С. 63-67.

    6. Чазова І.Є., Фомін В.В., Пальцева Є.М. Прямий інгібітор реніну аліскірен – нові можливості захисту нирок при артеріальній гіпертензії // Клінічна нефрологія. -2009. - №1 – С. 44-49.

    7. Andersen K., Weinberger MH, Egan B. et al. Компаративна ефективність і надійність аліскірен, орального прямого реніну inhibitor, і раміпріл в hypertension: 6-міні, randomized, double-blind trial // Hypertension. – 2008. – Vol. 26. – P. 589-599.

    8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. та ін. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? //J. Hypertens. – 2006. – Vol. 24. – P. 243-256.

    9. Brown M., McInnes G., Papst C. та ін. Aliskiren і calcium channel blokker amlodipine комбінація як ініційна стратегія стратегії для hypertension control (ACCELERATE): randomised, parallel-group trial // Lancet. – 2011. – Vol. 377. – P. 312-320.

    10. Choi D.E., Jeong JY, Lim BJ. та ін. Aliskiren ameliorates renal inflammation and fibrosis induced unilateral ureteral

    obstruction in mice // J. Urol. – 2011. – Vol. 186. – P. 694-701.

    11. 2013 ESH/ESC Guidelines for management of arterial hypertension. Програма сили для управління arterial hypertension Європейського Союзу Hypertension (ESH) і Європейського Союзу Cardiology (ESC) // J. Hypertens.

    2013. – Vol. 31. – P. 1281-1357.

    12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, prorenin and putative prorenin receptor // Hypertension. – 2005. – Vol. 46. ​​– P. 10691076.

    13. Daugherty K.K. Aliskiren // Am. J. Health Syst. Фарм. – 2008. -Vol. 65, No. 14. – P. 1323-1332.

    14. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Renal і hormonal responses to direct renin inhibition with aliskiren in healthy human // Circulation. – 2008. – Vol. 117. – No. 25. -P. 3199-3205.

    15. Georghiade M., Bohm M., Greene S.J. та ін. Діяльність аліскірен на postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: ASTRONAUT randomized trial // JAMA. – 2013. – Vol. 309. – P. 1125-1135.

    16. Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. та ін. Різні ефекти аліскірену/амлодипіну комбінації і високої амлодипінної монотерапії на ендотеліальну функцію в надмірно hypertensive пацієнтів // Am. J. Hypertens. – 2014. – Vol. 27, No. 1. – P. 1420.

    17. Gilbert CJ, Gomes T., Mamdani M.M. та ін. Чи не зростає в різних випадках протягом аліскіренів, використовуючи антіотерій пацієнтів, отримувати angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin-receptor blockers // Can. J. Cardiol. – 2013. – Vol. 29. – No. 5. -P. 586-591.

    18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. та ін. Aliskiren, a novel, orally-effective renin inhibitor, забезпечує antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability similar to an AT1-receptor blocker in hypertensive patients // Circulation. – 2005. -Vol. 111. – P. 1012-1018.

    19. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. Direct renin inhibition with aliskiren in obese пацієнтів з arterial hypertension // Hypertension. – 2007. – Vol. 49, No. 5. – P. 1047-1055.

    20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. ​​та ін. Renin inhibitor aliskiren improves impaired nitric oxide bioavailability and protects atherosclerotic changes // Hypertension. – 2008. -Vol. 52. – P. 563-557.

    21. Kario K., Pickering TG, Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as predictor of silent and clinic cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 1401-1406.

    22. Kim S., Iwao H. Molecular і cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. – 2000. – Vol. 52, No. 5. – Р. 11-34.

    23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipine vs. aliskiren/hydrochlorothiazide in hypertension: впряму мету-аналіз з триалями по відношенню до двох комбінацій vs. monotherapy // Am. J. Hypertens. – 2014. – Vol. 27, No. 2. – P. 268-278.

    24. Mende C.W. Application of direct renin inhibition to chronic kidney disease // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2010. – Vol. 14. -P. 130-149.

    25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. та ін. Aliskiren ефект на plaque progression в встановлений therosclerosis використовуючи високої резолюції 3D MRI (ALPINE): a double-blind placebo-controlled trial [Електронний ресурс] // J. Am. Heart Assoc. – 2013. – Vol. 2, No. 3.

    Doi: 10.1161/JAHA.112.004879.

    26. McMurray J., Pitt B., Latini R. та ін. Ефекти oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure // Circ. Heart Fail. – 2008. – Vol. 1. – P. 17-24.

    27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. та ін. Неприпустимий post-infarction cardiac remodeling в chronic kidney disease is due to excessive renin release // Lab. Invest. – 2012. – Vol. 92, No. 12. – P. 17661776.

    28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. та ін. Aliskiren, an oral renin

    inhibitor, забезпечує доза-dependent efficacy і sustained 24hour blood pressure control in pacients with hypertension // Am. Coll. Кардіол. – 2007. – Vol. 49. – P. 1157-1163.

    29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. та ін. Узгодження з аліскіреном до angiotensin receptor bloker не підтримує ambulatory blood pressure profile і cardiorenal функція над тим, щоб узгодити benazepril в хронічній дитині хвороби // Int. Mol. SCI. – 2013.

    Vol. 14. – P. 15361-15375.

    30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. та ін. Діяльність і захист комбінованого використання аліскірен і валсартан в пацієнтів з hypertension: randomised, double-blind trial // Lancet. – 2007.

    Vol. 370. – P. 221-229.

    31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. та ін. Cardiorenal end points in trial of aliskiren for typ 2 diabetes // N. Engl. J. Med. – 2012. – Vol. 367. – P. 2204-2213.

    32. Pool JL, Schmieder R.E., Azizi M. et al. Aliskiren, як ефективний ренін inhibitor, забезпечує antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan // Am. J. Hypertens. – 2007.

    Vol. 20. – P. 11-20.

    33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. та ін. Aliskiren, людський ренін inhibitor, ameliorates cardiac і renal damage в duble-transgenic rats // Hypertension. – 2005. – Vol. 46. ​​– P. 569576.

    34. Shah S., Coakley C., Hough A. та ін. Plasma renin activity testing до керування триплїм антиренін system drog terapie в пацієнта з difficult-to-treat hypertension // Ann. Pharmacother. – 2013.

    Vol. 47, No. 11. – P. 1562-1568.

    35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Long-term antihypertensive efficacy and safety of oral direct renin inhibitor aliskiren. A 12-місяця randomized, двоблін-blind comparator trial with hydrochlorothiazide // Circulation. -2009. - Vol. 119. – P. 417-425.

    36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. та ін. Relationship of plasma renin with prothrombotic state in hypertension: relevance for organ damage // Am. J. Hypertens. – 2008. – Vol. 21, No. 12.

    37. Sen S., Saberle S., Ozyigit T. et al. Aliskiren: review of efficacy and safety data with focus on past and recent clinical trials // Ther. Adv. Chronic Dis. – 2013. – Vol. 4, No. 5. – P. 232-241.

    38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. та ін. Aliskiren, як novel renin inhibitor, є добре tolerated і має взаємний вплив BP-Lowering ефектів один або в комбінації з HCTZ протягом тривалого терміну (52-weeks) дії hypertension // Eur. Heart J. – 2006. – 27, abstract suppl. – P. 121.

    39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. та ін. Aliskiren in left ventricular hypertrophy (ALLAY) trial investigators. Дія прямий ренін inhibitor aliskiren, angiotensin receptor bloker losartan, або з лівого вентрикулярної маси в пацієнтів з hypertension і лівої вентрікулярної hypertrophy // Circulation. -2009. - Vol. 119. – P. 530-537.

    40. Solomon S., Sung H., Shah A. та ін. Ефект з прямого реніну inhibitor aliskiren на нижньому вентрикулярному випромінюванні спливає міокардіальних інфекцій з systolic dysfunction // Eur. Heart J.

    2011. – Vol. 32. – P. 1227-1234.

    41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: update including the 2003-2004 secondary prevention trials // Hypertens. Res. – 2005. -Vol. 28. – P. 385-407.

    42. Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibition in management of cardiovascular disorders // Am. J. Cardiovasc. Drugs. – 2003. – Vol. 3. – P. 389-394.

    43. Stephan D., Grima M., Welsch M. та ін. Відмовлення від тривалого реміпріального лікування в hypertensive пацієнтів: ефекти на реніангіотензинній системі // Fundam. Clin. Pharmacol. – 1996.

    Vol. 10, No. 5. – P. 474-483.

    44. Suzuki H., Okada K., Abe M. та ін. Aliskiren reduces home blood pressure і albuminuria в пацієнтів з hypertensive nephrosclerosis // Clin. Exp. Nephrol. – 2013. – Vol. 17, No 3. -

    45. Spence J.D. Physiological tailoring of treatment in resistant hypertension // Current Cardiology Reviews. – 2010. – Vol. 6. -P. 119-123.

    46. ​​Tang S.C., Lin M., Tam S. та ін. Aliskiren з'єднується з лосартаном в імуноглобуліні Непропати: артеріальний pilot study // Nephrol. Dial. Transplant. – 2012. – Vol. 27, No. 2. – P. 613618.

    47. Touyz R.M. Комбінація антиhypertensive treatment with aliskiren і блоки з Renin-Angiotensin system-reassurance але з note of caution // Can. J. Cardiol. – 2013.

    Vol. 29, No. 5. – P. 521-523.

    48. Turnbull F. Діяльність різних Blood-pressure-Lowering regimens на велику cardiovascular events: результати prospectively-designed overviews of randomized trials // Lancet. – 2003. -Vol. 362. – P. 1527-1535.

    49. Uresin Y., Taylor A., ​​Kilo C. та ін. Ефективність і захист прямих ренін inhibitor aliskiren і ramipril один або в комбінації в пацієнтів з diabetes і hypertension // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2007. – Vol. 8. – P. 190-198.

    50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. та ін. Renin inhibition with aliskiren забезпечує additive antihypertensive efficacy when used в комбінації з hydrochlorothiazide // J. Hypertens. -2007. - Vol. 25. – P. 217-226.

    51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. та ін. Фармакокінетики, сфери здоров'я, і ​​чутливість до реалінових ренінів є inhibitor aliskiren в пацієнтів з hepatic impairment // Clin. Pharmacol. – 2007. – Vol. 47, No. 2. – P. 192-200.

    52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. та ін. Лак фармакокінетичних взаємодій аліскірену, як прямий ренін inhibitor для лікування hypertension, з антиhypertensives amlodipine, valsartan, hydrochloro-thiazide (HCTZ) і ramipril in ealthy volunteers // Int. J. Clin. Прац.

    2006. – Vol. 60. – P. 1343-1356.

    53. Watanabe T., Barker TA, Berk B.C. Angiotensin II і endothelium: різні сигнали і ефекти // Hypertension. – 2005.

    Vol. 45. – P. 163-169.

    54. Weir M.R. Випадки для cardiovascular risk reducction with angiotensin II receptor blockers // Current Hypertensions Reports. – 2002. – Vol. 4. – P. 333-335.

    55. Weir M., Bush C., Zhang J. та ін. Antihypertensive efficacy and safety of oral renin inhibitor aliskiren в пацієнтів з hypertension: a pooled analysis // Eur. Heart J. – 2006. -Vol. 27, abstract suppl. - P. 299.

    56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. et al. Компаративний ефект прямого реніну inhibition і AT1R блокується на glomerular filtration barrier injury в transgenic Ren2 rat // Am. J. Physiol. Renal Physiol. – 2010. – Vol. 298. – P. 655-661.

    57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. та ін. Застосування та стійкість до прямого реніну inhibitor aliskiren в комбінації з блокаторами angiotensin receptors і thiazide diuretics: Досвідчена оцінка клінічних досліджень 12,942 пацієнтів // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). – 2010. – Vol. 12, No. 10. – P. 765775.

    58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. та ін. A retrospective aliskiren and losartan study in no-diabetic chronic kidney disease // World Journal of Nefrology. – 2013. – Vol. 2, No. 4. – P. 129135.

    59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. та ін. Aliskiren докладно терапія ефективно зменшується proteínирія в хронічній дитині хвороби: An open-label prospective trial [Електронний ресурс] // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -doi:10.1177/1470320312467560; PMID: 23223162.

    60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. та ін. Ефективність прямих ренін inhibitor, aliskiren, in pacients with resistant hypertension // Int. Heart J. – 2013. – Vol. 54, No. 2. – P. 88-92.

    Надійшла 12.03.2014

    Колпакова Алла Федорівна, докт. мед. наук, професор, провідний науковий співробітник лабораторії біо-

    інформатики ФДБУ "Конструкторсько-технологічний інститут обчислювальної техніки" СО РАН. Адреса: 630090, м Новосибірськ, вул. акад. Ржанова, 6. E-mail: [email protected]

    УДК 616.24-008.331.1-085

    АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ ЕНДОТЕЛІНУ У ЛІКУВАННІ ЛЕГЕННОЇ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

    С.М. Іванов1, Т.Г. Волкова1, Р.В. Волков2, Ю.А. Хрусталева1, В.Г. Єфименко1

    1ФГБУ "Новосибірський НДІ патології кровообігу ім. акад. Є.М. Мешалкіна" МОЗ Росії 2Державна Новосибірська обласна клінічна лікарня E-mail: [email protected]

    ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONIST IN THE TREATMENT OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION (LITERATURE REVIEW)

    S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Хрусталева1, В.Г. Efimenko1

    Federal State Institution "Новосибірськ Institute of Circulation Pathology n.a. асас1. Е.Н.

    В аналітичній статті подано огляд літератури щодо використання антагоністів рецепторів ендотеліну в лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ). Обговорюються основні препарати, що широко використовуються в практиці, - це бозентан (траклір) та амбризентан. В даний час в Росії зареєстровані обидва препарати цієї групи. У статті наводяться основні клінічні дослідження щодо застосування антагоністів рецепторів ендотеліну.

    Ключові слова: легенева артеріальна гіпертензія, бозентан (траклір), амбризентан.

    Цей аналітичний матеріал дає інформацію про літературу для використання ендотелінових рецепторів антагоністів в дослідженні pulmonary arterial hypertension. Авторики розкажуть, що використання двох основних методів широко використовувалося в клінічній практиці: Босентан (Tracleer) і Ambrisentan. Після цих статей має бути registered в Російській Федерації. article presents findings of main clinical trials of endothelin receptor antagonists. Key words: pulmonary arterial hypertension, bosentan (Tracleer), ambrisentan.

    Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ) – захворювання, що характеризується обструкцією судин та різним ступенем вазоконстрикції, що ведуть до підвищення резистентності легеневих судин та правошлуночкової серцевої недостатності (ПЗН). Без лікування ЛАГ у кінцевому підсумку призводить до розвитку ПШН ​​та смерті. Медіана виживання нелікованих пацієнтів становить 2,8 років. Епідеміологічні дані різняться, але поширеність захворювання в Європі оцінюється на рівні 15 випадків на мільйон людей.

    Патофізіологічні механізми, що лежать в основі розвитку ЛАГ, включають дисфункцію легеневих судин, яка призводить до дисбалансу вазоактивних субстанцій і факторів проліферації, що веде до розвитку ремоделювання судин і легеневої вазоконструкції. Ендотелін (ЕТ) розглядається як важливий медіатор розвитку ЛАД. Встановлено, що при ЛАД підвищується рівень ЕТ-1, що сприяє прогресуванню захворювання. Виявлено значну кореляцію

    між сироватковим рівнем ендотеліну 1 та тяжкістю захворювання, визначеною за рівнем легеневого судинного опору (ЛСС), середнього тиску в легеневій артерії (сДЛА) та тиску в правому передсерді. Раніше були опубліковані деталізовані, засновані на доказах рекомендації щодо лікування ЛАД.

    Існують два фармакологічні підходи до лікування захворювання: застосування препаратів групи підтримуючої або симптоматичної терапії (спрямованої на зниження ступеня вазоконстрикції, задишки та тромбоемболічних ускладнень) та застосування препаратів, що впливають на патофізіологічні механізми розвитку захворювання. Антагоністи рецептора ЕТ-1 є препаратами, здатними обмежувати як вазоконстрикторний, так і проліферативний вплив ендотеліну, і таким чином покращувати клінічний перебіг захворювання.

    Траклір (бозентан) є першим і в даний час

    Кандидат хімічних наук О. БІЛОКОНЕВА.

    Мабуть сьогодні немає більш поширеної хронічної хвороби, ніж гіпертонія (підвищений артеріальний тиск). Навіть повільне і як би непомітне її протягом зрештою призводить до фатальних наслідків - інфарктів, інсультів, серцевої недостатності, ураження нирок. Ще позаминулому столітті вчені з'ясували, що у нирках виробляється білок - ренін, що викликає підвищення тиску крові в судинах. Але лише через 110 років спільними зусиллями біохіміків та фармакологів вдалося знайти ефективний засіб, здатний протистояти небезпечній дії давно відомої речовини.

    Наука та життя // Ілюстрації

    Рис. 1. Клітини печінки постійно викидають у кровотік довгий пептид ангіотензиноген.

    Рис. 2. Серцево-судинний континуум: шлях від гіпертонії до ураження серця, судин, нирок та інших органів.

    Рис. 3. Прямий інгібітор реніну (ПІР) вбудовується в активний центр реніну і не дає йому розщепити ангіотензиноген.

    На початку 1990-х років у Росії почало зростати кількість серцево-судинних хворих. І досі у нашій країні рівень смертності серед працездатного населення перевищує європейські показники. Особливо нестійкими до соціальних катаклізм виявились представники чоловічої половини населення. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, тривалість життя чоловіків становить у нашій країні лише 59 років. Жінки виявилися витривалішими - вони живуть у середньому 72 роки. Кожен другий громадянин нашої країни помирає від серцево-судинних захворювань та їх наслідків – інфарктів, інсультів, серцевої недостатності та ін.

    Одна з головних причин серцево-судинних захворювань – атеросклеротична ураження судин. При атеросклерозі товщає внутрішня оболонка судини, утворюються так звані бляшки, які звужують або повністю закупорюють просвіт артерії, що порушує кровопостачання життєво важливих органів. Основна причина атеросклеротичного ураження судин – порушення жирового обміну, переважно підвищення вмісту холестерину.

    Інша, не менш важлива та найпоширеніша причина серцево-судинних захворювань – гіпертонічна хвороба, яка проявляється стійким підвищенням артеріального тиску. Підвищення артеріального тиску також призводить до ураження судин. Зокрема, просвіт судини звужується, його стінка потовщується (розвивається гіпертрофія м'язового шару), порушується цілісність внутрішньої вистилки судини - ендотелію. Такі зміни називаються ремоделювання судин. Все це призводить до того, що уражена атеросклерозом судина втрачає еластичність, перестає пульсувати під дією кровотоку. Якщо здорові судини можна порівняти з гнучкими каучуковими трубками, що передають пульсову хвилю і турбулентність кровотоку, що гасять, то патологічні судини схожі на металевий трубопровід. Ремоделювання судин сприяє прогресу атеросклерозу.

    Гіпертонія як причина інфарктів та інсультів

    Гіпертонія найчастіше протікає як би непомітно. Хворі не знають, що хворі, не змінюють спосіб життя, не звертаються до лікаря і не приймають ліків. Тим часом гіпертонію за її руйнівною дією на організм цілком можна назвати «тихим убивцею». Якщо хвороба розвивається швидко, то вона призводить до прогресування атеросклерозу і зрештою – до інфаркту, інсульту, гангрени нижніх кінцівок. Якщо ж хвороба протікає довго і організм встигає пристосуватися до закупорки судин, розвивається поразка серцевого м'яза (спочатку гіпертрофія, а потім - атрофія міокарда, що призводить до хронічної серцевої недостатності), нирок (альбумінурія - втрата білка із сечею, порушення ниркової функції та в результаті - ниркова недостатність) та порушення обміну речовин (непереносимість глюкози, а потім цукровий діабет).

    Причини гіпертонії остаточно не вивчені, хоча дослідження цьому напрямі ведуться вже понад століття. Як виникає гіпертонія та чому викликає такі смертельно небезпечні ускладнення? Відповідь ці питання дає біохімія.

    Молекули, що підвищують тиск

    Про роль біохімічних порушень у розвитку гіпертонії стало відомо досить давно. В 1897 професор фізіології Каролінського університету в Стокгольмі, фін за походженням, Роберт Тігерстедт на міжнародній конференції в Москві повідомив про зроблене ним відкриття. Разом зі своїм помічником Пером Густавом Бергманом він виявив, що введення екстракту нирок викликає підвищення тиску у кроликів. Речовину, що підвищує тиск, вчені назвали реніном. Доповідь Тігерстедта не справила сенсації, більше того - дослідження визнали дрібним, незначним, зробленим заради чергової публікації. Розчарований професор припинив свої дослідження і в 1900 році повернувся до Гельсінкі. Бергман зайнявся лікарською практикою і про піонерську роботу скандинавських фізіологів науковий світ забув на 40 років.

    У 1934 році канадський учений, який працював у Каліфорнії, Гаррі Голдблатт, викликав симптоми артеріальної гіпертонії у собак шляхом перетискання ниркової артерії і приступив до виділення білкової речовини – реніну з ниркової тканини. Так було започатковано відкриття в області механізму регуляції артеріального тиску. Щоправда, отримати препарат чистого реніну Голдблатту вдалося лише за 30 років.

    Буквально через рік після першої публікації Голдблатта, в 1935 році, відразу дві дослідні групи - з Буенос-Айреса під керівництвом Едуардо Мендеза і американська під керівництвом Ірвінга Пейджа - незалежно один від одного, також використовуючи техніку перетискання ниркової артерії, виділили іншу речовину. тиск. На відміну від великої білкової молекули реніну, це був невеликий пептид, що складається всього з восьми амінокислот. Американські дослідники назвали його гіпертензином, а аргентинські – ангіотоніном. У 1958 році під час неформальної зустрічі за келихом мартіні вчені порівняли результати отриманих досліджень, зрозуміли, що мають справу з однією і тією ж сполукою і дійшли компромісної угоди про химерну назву відкритого ними пептиду - ангіотензин.

    Отже, основні сполуки, що підвищують тиск, були відкриті, не вистачало лише сполучних ланок у механізмі гіпертонії. І вони з'явилися. Наприкінці 50-х років ХХ століття сформувалася концепція про функціонування ренін-ангіотензинової системи (РАС).

    Класичне уявлення у тому, як функціонує РАС, показано на рис. 1.

    Саме ангіотензин II, впливаючи на певні рецептори, призводить до зростання артеріального тиску, а при тривалій активації РАС – до драматичних наслідків у вигляді поразки серця, судин, нирок та зрештою – до смертельного наслідку (рис. 2).

    Виявлено кілька типів рецепторів ангіотензину II, найбільш вивчені з яких рецептори 1-го та 2-го типів. Коли ангіотензин II взаємодіє з рецепторами 1-го типу, організм відповідає спазмом судин та підвищенням вироблення альдостерону. Альдостерон - гормон кори надниркових залоз, що відповідає за затримку рідини в організмі, що також сприяє підвищенню артеріального тиску. Отже, рецептори 1-го типу відповідають за «шкідливу» дію ангіотензину II, тобто за підвищення артеріального тиску. Взаємодія ангіотензину II з рецепторами 2-го типу, навпаки, призводить до сприятливого ефекту як розширення судин.

    Як з'ясувалося, згубна дія ангіотензину ІІ не вичерпується підвищенням тиску. Останні дослідження показують, що зв'язування ангіотензину II з рецепторами 1 типу сприяє розвитку атеросклерозу. Виявилося, що ангіотензин II викликає запальні процеси у стінках кровоносних судин, сприяє утворенню активних форм кисню і в результаті порушує структуру та функції ендотелію – клітин, що вистилають стінки судин. Порушення функції ендотелію призводить до розвитку атеросклерозу та ремоделювання стінок судин.

    Отже, ренін-ангіотензинова система (РАС) відіграє ключову роль як у підвищенні тиску, так і розвитку атеросклерозу. Вчені виявили, що гени, які відповідають за роботу білків, залучених до РАС, визначають схильність людини до гіпертонії та серцево-судинних захворювань. Якщо певні гени активні, то РАС теж гіперактивується, і ймовірність розвитку гіпертонії та серцево-судинних захворювань зростає у кілька разів.

    Пошук ліків від гіпертонії Три мішені в молекулярному ланцюжку

    Як тільки сформувалося уявлення про ренін-ангіотензинову систему (РАС), в ній відразу виявились три молекулярні мішені, за допомогою яких можна було запобігти розвитку гіпертонії. Тому стратегія пошуку нових лікарських препаратів розвивалася за трьома основними напрямками (див. рис. 1): пошук інгібіторів реніну; пошук інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ); пошук блокаторів рецепторів ангіотензину II 1-го типу (БРА)

    Найпривабливішою мішенню для фармакологів був і залишається фермент – ренін, оскільки саме він є ключовою молекулою РАС. Якщо немає реніну – не виробляється і ангіотензин II. Однак перші ігібітори (речовини, що блокують активність) реніну, розроблені ще в 60-ті роки минулого століття, не вдалося впровадити в практику через незадовільні фармакологічні властивості та високу вартість синтезу. Вони погано всмоктувалися у шлунково-кишковому тракті, і їх доводилося внутрішньовенно вводити.

    Після невдачі з реніном фармакологи зайнялися пошуком іншої молекулярної мішені. Знайти її вченим допомогла отруйна змія Bothrops gararaca, укус якої призводить до тривалого і часом фатального падіння артеріального тиску. У 1960 році бразилець Сергіо Ферейро зайнявся пошуком речовини, що міститься в отруті і викликає параліч судин. У 1968 році виявили, що шукана речовина є інгібітором якогось ферменту, що перетворює ангіотензин I на ангіотензин II. Так було відкрито ангіотензин-перетворюючий фермент (АПФ). У 1975 році з'явився каптоприл – перший синтетичний інгібітор АПФ, який можна було приймати у вигляді таблеток та ефективність якого інші інгібітори АПФ не змогли перевершити. Це був прорив та справжній успіх у лікуванні гіпертонії. Нині кількість інгібіторів АПФ дуже велика, їх понад 30.

    Поряд з успіхами з'явилися дані про побічні ефекти каптоприлу та інших інгібіторів АПФ, зокрема про появу висипу, сверблячки, болісного сухого кашлю. Крім того, навіть у максимальних дозах інгібітори АПФ не можуть повністю нейтралізувати згубну дію ангіотензину ІІ. До того ж, утворення ангіотензину II при лікуванні інгібіторами АПФ дуже швидко відновлюється за рахунок альтернативних механізмів. Це так званий ефект вислизання, що змушує лікарів збільшувати дозу або змінювати препарат.

    У Європі та США за останні 10 років інгібітори АПФ поступилися лідируючою місцем новому класу препаратів - блокаторам ангіотензинових рецепторів (БРА). Сучасні БРА повністю вимикають "шкідливі" рецептори 1-го типу, не торкаючись "корисних" рецепторів 2-го типу. Ці препарати, першим з яких був лозартан, практично не надають побічної дії, характерної для інгібіторів АПФ, зокрема, не викликають сухого кашлю. БРА анітрохи не поступаються інгібіторам АПФ у зниженні тиску і не лише. Як показують останні дослідження, інгібітори АПФ та блокатори ангіотензинових рецеторів (БРА) запобігають ураженням серця та судин і навіть сприяють поліпшенню стану судин та міокарда, уражених при гіпертонії.

    Цікаво, що й каптоприл досі не поступається ефективності новим інгібіторам АПФ, то БРА постійно вдосконалюються. Нові БРА специфічніші до рецепторів 1-го типу і довше зберігають свою активність в організмі.

    Останній штурм

    Незважаючи на успіхи інгібіторів АПФ і БРА, фармакологи не залишили надію «подолати» речовину, яка відіграє ключову роль у гіпертонії, ренін. Дуже приваблива мета - вимкнути молекулу, що «запускає» біохімічний каскад РАС.

    Від інгібіторів реніну очікували повнішої блокади системи синтезу ангіотензину II. Фермент ренін каталізує процес перетворення ангіотензиногену, тобто у біохімічному каскаді він взаємодіє лише з однією молекулою (рис. 3). Це означає, що інгібітори реніну не повинні мати суттєвих побічних ефектів, на відміну від інгібіторів АПФ, які впливають не тільки на АПФ, але й на інші регуляторні системи.

    Багаторічні пошуки інгібіторів реніну увінчалися синтезом кількох молекул, одна з яких, аліскірен, у 2007 році вже з'явилася в арсеналі американських лікарів. У прямих інгібіторів реніну (БЕЗ) багато переваг. Вони легко переносяться пацієнтами, повільно виводяться з організму, добре (краще інгібіторів АПФ) знижують тиск, не викликають ефекту відміни при припиненні прийому.

    Отже, з Реніна почалося наше оповідання, ним же воно і закінчиться. Розвиток науки нарешті дало вченим можливість «підступитися» до білка, відкритого 110 років тому, на новому молекулярному рівні. Але можливо, і новий препарат – це лише початок. Виявилося, що ренін не тільки фермент, а й гормон, що взаємодіє зі спеціальними рецепторами, відкритими у 2002 році. Цілком ймовірно, що інгібітори реніну можуть не тільки блокувати його ферментативну активність, але також перешкоджати зв'язуванню реніну з реніновими рецепторами. Така можливість зараз активно вивчається. Наступним кроком на шляху пошуку нових препаратів для лікування гіпертонії може стати синтез блокаторів ренінових рецепторів або навіть терапія на рівні генів. Перспективною є також розробка інгібіторів ферментів синтезу альдостерону та інших ферментів - ендопептидаз. Але це вже тема іншої статті.

    У будь-якому разі незабаром хворим будуть доступні препарати, які набагато перевершують усі відомі сьогодні і здатні переламати жахливу статистику смертності від серцево-судинних захворювань. Все це завдяки науковому пошуку та впровадженню розробок вчених у лікарську практику.

    За некомерційною назвою ліки від гіпертонії можна дійти невтішного висновку про механізмі його дії. Інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) мають у назві закінчення-прил (еналаприл, лізиноприл, раміприл). Блокатори ангіотензинових рецепторів (БРА) – закінчення сартану (валсартан, ірбесартан, телмісартан). Прямі інгібітори реніна (ПІР) можна відрізнити після закінчення кірен (аліскірен, ремікірен, еналкирен).

    Не слід плутати некомерційну назву з торговою маркою. У найменуваннях торгових марок оригінальних препаратів зазвичай немає жодних правил та закономірностей.

    Словник до статті

    Блокатори – речовини, що блокують взаємодію фізіологічно активних речовин з рецепторами.

    Інгібітори – речовини, що блокують активність ферментів.

    Рецептори – білкові молекули на поверхні клітинної мембрани. Взаємодія з ними інших молекул призводить до запуску ланцюжка реакцій усередині клітини.

    Ферменти – білкові молекули, що каталізують процеси в живій клітині.

    Ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС) регулює АТ, а також натрієвий та водний гомеостаз.

    Ренінсинтезується спеціалізованими гладком'язовими клітинами в стінці артеріоли, що приносить ниркового клубочка (юкстагломерулярний апарат). Викид реніну може бути обумовлений падінням ниркового перфузійного тиску та симпатичною активацією p-адренорецепторів у юкстагломерулярних клітинах.

    Як тільки ренінпотрапляє в кров, він розщеплює синтезований у печінці ангіотензиноген до декапептиду ангіотензину I. АПФ, у свою чергу, перетворює ангіотензин II на біологічно активний ангіотензин II.

    АПФ, що циркулює в плазмі, локалізується на поверхні ендотеліальних клітин Це неспецифічна пептидаза, здатна відщеплювати С-термінальні дипептиди від різноманітних пептидів (дипептиділкарбоксипептидаза). Таким чином, АПФ допомагає інактивувати кініни, наприклад, брадикінін.

    Ангіотензин IIможе активувати два різні рецептори (АТ 1 і АТ 2), пов'язані з G-білками. Найбільш значущу дію, яку ангіотензин II чинить на серцево-судинну систему, опосередковано АТ 1 -рецепторами. Ангіотензин II підвищує АТ різними способами:
    1) звуженням судин як артеріального, і венозного русла;
    2) стимуляцією секреції альдостерону, що призводить до збільшення ниркової реабсорбції NaCl і води, а отже, і збільшення ОЦК;
    3) центральним підвищенням тонусу симпатичної нервової системи, а на периферії – посиленим виділенням та дією норадреналіну. Тривале підвищення рівня ангіотензину II може призвести до гіпертрофії м'язових клітин серця та артерій та збільшення кількості сполучної тканини (фіброз).

    а) Інгібітори АПФ, такі як каптоприл та еналаприл, займають активний центр цього ферменту, конкурентно інгібуючи розщеплення ангіотензину I. Ці препарати застосовуються при гіпертензії та хронічній серцевій недостатності. Зниження підвищеного артеріального тиску обумовлено головним чином зменшенням утворення ангіотензину II. Також свій внесок може вносити послаблення розпаду кінінів, які мають судинорозширювальну дію.

    При застійної серцевої недостатностіпісля застосування підвищується хвилинний об'єм серця, тому що внаслідок падіння периферичного опору зменшується постнавантаження шлуночків. Зменшується венозний застій (переднавантаження), знижується секреція альдостерону і тонус венозних ємнісних судин.

    Побічні ефекти. Якщо активація РААС обумовлена ​​втратою електролітів та води (внаслідок лікування сечогінними препаратами, серцевої недостатності або стенозу ниркової артерії), застосування інгібіторів АПФ спочатку може спричинити надмірне падіння артеріального тиску. Досить часто спостерігається такий побічний ефект, як сухий кашель (10%), причиною якого може бути зниження інактивації кінінів у слизовій оболонці бронхів.

    Комбінація інгібіторів АПФз калійзберігаючими діуретиками може призводити до гіперкаліємії. У більшості випадків інгібітори АПФ добре переносяться і дають добрий терапевтичний ефект.

    До нових аналогів даних препаратіввідносяться лізиноприл, раміприл.квінаприл, фозиноприл та беназеприл.

    б) Антагоністи АТ 1 -рецепторів ангіотензину II (« сартани»). Блокада АТ 1 -рецепторів антагоністами пригнічує активність ангіотензину ІІ. Першим препаратом групи «сартанів» був лозартан, невдовзі розробили аналоги. До них відносяться кандесартан, епросартан, олменсартан, телмесартан та валсартан. Основні (гіпотензивні) ефекти та побічна дія такі ж, як у інгібіторів АПФ. Однак «сартани» не викликають сухого кашлю, тому що не інгібують розпад кінінів.

    в) Інгібітор реніну. З 2007 року на ринку з'явився прямий інгібітор реніну (аліскірен), який можна використовувати для лікування гіпертензії. Цей препарат погано всмоктується після вживання (біодоступність 3%) і дуже повільно виводиться (період напіврозпаду 40 год). Спектр його дії аналогічний антагоністам АТ 1-рецепторів.