Симпатична нервова система людини підвищує свою активність. Засоби, що знижують вплив симпатичної нервової системи. Симпатичний відділ нервової системи

Продовжую цикл для молекулярного комплексу mTORC, який є своєрідною педаллю газу для нашого обміну речовин. Розкажу про те, чому вегани мають рацію в тому, що м'ясоїди дратівливі, а м'ясоїди мають рацію в тому, що слабшають без м'яса. А також розповім, чому м'ясо – це їжа мисливця та гіпертоніка і що робити, якщо ти став дратівливим та швидко вигорає, а також як вплинути на артеріальний тиск за допомогою їжі.

Продовження циклу mTOR.

.

Вступ.

Гіпоталамічний mTORC відіграє ключову роль, збільшуючи симпатичні сигнали центральним механізмом. У нормі збільшення активації mTORC повинне знижувати апетит і призводити до зниження ваги, але через його постійну активність це не завжди працює.

Але постійна активація mTORC приводить у середньостроковій та довгостроковій перспективі лише до розвитку mTORC- хвороб (хвороб цивілізації). Зміна раціону призводить до зміни активності mTORC. Тому при зменшенні числа mTORC-стимуляторів у вигляді амінокислот та цукру у людини знижується артеріальний тиск, дратівливість, він почувається більш умиротвореним, усвідомленим та спокійним. Тому люди на рослинній дієті явно спокійніші, а ось ті, хто сидить на дієті з молока, м'яса і борошна - надміру активні, з підвищеним тиском, дратівливі і схильні до автоматизмів.

Відмова від їжі, яка стимулює mTORC (цукор, м'ясо, перекушування наприклад), може викликати слабкість, сонливість, але одночасно підвищує усвідомленість (через стимуляцію парасимпатики), тому вегани-початківці насолоджуються зміненим світосприйняттям.

Базова рекомендація, яку я даю – це поєднувати дні швидкої та повільної їжі, не вдаючись у крайності. Важливо утримувати режим харчування, робити дні з харчовою помірністю та «повільні» дні. Стимуляція mTORC їжею теж важлива оновлення клітин і їх регенерації. Тому постійне повільне mTORC-дефіцитне харчування може призводити до дистрофічних явищ. Більше "швидкої" їжі можуть дозволити собі безпечно ті, хто "ростуть" - діти та бодібілдери, але для людей старше 40 важливо обмежити "швидку" їжу. Приклад варіювання макронутрієнтів: речовин

Ще раз нагадаю, що ми ведемо мову не тільки про м'ясо. mTOR із нутрієнтів стимулюється різними факторами. Сама швидка їжа- це містить багато цукру та амінокислоти лейцину (не тільки молоко, а й соєві продукти).

загальна калорійність,

частота прийомів їжі,

цукор

амінокислоти (БЦАА та метіонін).

надлишок омега-6 жирних кислот, фосфорної кислоти.

Історія питання.

Ще 1986 року було виявлено, що споживання їжі стимулює активність СНС (симпатичної нервової системи). В експериментах на мишах було встановлено, що споживання їжі підвищує, а голодування знижує активність СНР. Подібні зміни у симпатичній активності під впливом їжі виявлено і у людей. Насамперед, це виявляється зі збільшенням споживання вуглеводів і жирів. Як виявилося, інсулін відіграє важливу роль у взаємозв'язку споживання їжі та симпатично обумовленим витратою енергії.

Після їди секреція інсуліну збільшується. При цьому інсулін стимулює споживання та обмін глюкози у вентромедіальному ядрі гіпоталамуса, де розташований центр насичення. Збільшення споживання глюкози в цих нейронах веде до зменшення їх пригнічує на стовбур головного мозку. В результаті розташовані там центри симпатичного регулювання розгальмовуються, і центральна активність симпатичної нервової системи наростає.

Підвищення симпатичної активності після їди посилює термогенез і підвищує споживання енергетичних запасів організму. Механізм харчової регуляції активності СНР дозволяє економити витрати калорій у період голодування та сприяє спалюванню надлишкових калорій при переїданні. Її ефект спрямований на стабілізацію енергетичного балансуорганізму та збереження стійкої ваги тіла. Ключова роль інсуліну у реалізації дії цього механізму цілком очевидна. Своєрідним «побічним продуктом», що виникає в результаті харчового регулювання енергетичного гомеостазу активації СНР, служить негативний вплив гіперсимпатикотонії на судинну стінку, серце та нирки, що призводить до підвищення артеріального тиску.

Декомпенсація захисного ефекту

При постійному навантаженні калоріями і з віком, симпатична система гірше починає справлятися з навантаженням.Розвиток інсулінорезистентності спрямовано стабілізацію маси тіла, з одного боку, обмежуючи відкладення жиру, і, з іншого боку, збільшуючи активність симпатичної нервової системи, що веде до підвищення термогенезу.

Іншими словами, інсулінорезистентність є механізмом, спрямованим на обмеження подальшого наростання маси тіла. Філогенетично підвищення активності симпатичної системи при переїданні спрямоване на покращення засвоєння білка та обмеження збільшення маси тіла при дієті з великим вмістом вуглеводів та низьким змістомбілка.

Люди суттєво різняться за здатністю до харчового термогенезу, що може, почасти, пояснювати схильність до ожиріння. При цьому, як і для будь-якого компенсаторного механізму, є зворотній бік медалі. В даному випадку – це активація симпатичної нервової системи, яка завдяки своїм негативним ефектам на судинну стінку, серце та нирки веде до підвищення АТ, особливо у осіб з генетичною схильністю, а також до занепокоєння, тривоги, дратівливості. Тривала гіперактивація симпатичної системи (режим хронічного стресу) призводить до вигоряння (чи заїдання проблеми).

Гіперсимпатикотонія як зміна особистості.

Якщо говорити просто, то у людини є дві вегетативні системи: симпатична (адреналін, стрес, бійся або тікай) і парасимпатична (їж, спи, розслабляйся, блукаючий нерв або вагус). У нормі людина повинна легко перемикатися між станами, і це важливо для здоров'я. Але у випадку з гіперактивацією mTOR наростає активність симпатичної системи (стрес), а парасимпатичної (розслаблення) – пригнічується.Постійно підвищена активність симпатичної нервової системи називається симпатикотонією. Звертаю увагу, що це не стосується ожиріння! Зайва худорлявість, наприклад, також є проявом симпатикотонії, як і артеріальна гіпертенізія в людини з ожирінням.

Для людей із симпатикотонією характерні підвищена рухова активність, працездатність, ініціативність. При цьому нормальні лабільність і вираженість емоційних реакцій, тривожність, відносна нетривалість нічного сну. У психопатології симптомами симпатикотонії найчастіше супроводжується або проявляється тужлива, меланхолійна та, можливо, прихована депресія, схильність до гіперглікемії та глікозурії. Більш менш виражена симпатикотонія часто супроводжує гарячковий стан, маніакальний стан, базедову хворобу та ін.

Хворий на симпатикотонію, власне, не хворий. Він - якась особистість - зовнішньо здоровий, діяльний, але представляє деякі особливості, що стосуються функціональності внутрішніх органів, основних життєвих апаратів і систем, і характеру. Він не страждає (тільки, можливо, випадково) від цих особливостей. Іноді, однак, вони можуть загострюватися і ставати неприємними, дратівливими, можуть породити пароксизмальні страждання, більш-менш стискають, незручні, змушуючи хворого страждати, головним чином, лякаючи його. Темпераментний, неспокійний, тривожний, діяльний, великої працездатності, ініціативний, часто завдяки надмірності стає емотивним, дратівливим, нервовим, збудливим, безладно жестикулюючим, інтенсивно реагує, навіть злим.

Сімпатикотонік працює успішно надвечір. Менш здатний до зосередженості та запам'ятовування. Загалом, реагує швидко, надмірно, на нормальні стимули; чутливий до кави, до сонця, тепла, шуму, світла, швидко на них реагує. У нього неспокійний сон, часто страждає на безсоння, він — на гіперестезію і часто скаржиться на безпричинні больові відчуття. Часто представляє тремтіння кінцівок, м'язове тремтіння, пальпітації, парестезії, мерзлякуватість, ангіноїдні передсерцеві болі.

Характерним для симпатикотонії є синдром гіпервентиляції (важко дихати, вдихнути чи видихнути). Симпатикотонія характеризується сухістю шкіри, холодними кінцівками, блиском очей, тенденцією до екзофтальму, тахікардією, тахіпное, підвищенням артеріального тиску. Є й певний особистісний корелят — ініціативність, витривалість і водночас тривожність, неспокійний сон. Оскільки підвищення тонусу одного з відділів вегетативної нервової системи компенсаторно викликає підвищення тонусу іншого відділу. У таких людей знижено гомеостатичні можливості, у зв'язку з чим вони відрізняються неадекватністю, недостатністю чи надмірністю вегетативного реагування у відповідь на різні стимули (психоемоційні чи фізичні) і, як правило, неадекватністю вегетативного забезпечення для підтримки тієї чи іншої фізичної чи психічної діяльності. Тому такі люди погано переносять спеку, холод, фізичні та психоемоційні навантаження тощо, що, природно, суттєво погіршує якість їхнього життя.

Симпатичний тонус та артеріальна гіпертензія.

Отже, артеріальна гіпертензія, асоційована з ожирінням, є небажаним наслідком активації механізмів відновлення нормального енергетичного гомеостазу при ожирінні. Остання гіпотеза була заснована на низці отриманих авторами наукових фактів. По-перше, виявилося, що голодування в експериментальних тварин супроводжується зниженням активності симпатичної нервової системи. Крім цього, обмеження калоража в харчуванні веде до зниження артеріального тиску, і, навпаки, надлишкове харчування супроводжується зростанням артеріального тиску до 10%. Високошкірна дієта призводить не тільки до розвитку ожиріння у собак, але і до гіперінсулінемії та артеріальної гіпертензії, тобто. моделі метаболічного синдрому

Переїдання у людини також супроводжується збільшенням симпатичної імпульсації документованим спілловером норадреналіну. Важливо, що характер зміни активності вегетативної нервової системи у людини аналогічний до такого описаного в експериментальних тварин і включає підвищення симпатичної імпульсації до нирок та скелетної мускулатури. Можна вважати доведеним, що гіперактивність СНР є постійним супутником ожиріння.

Доведено, що підвищена активність СНР дозволяє передбачити розвиток АГ при ожирінні. Як відомо, «нічне царство вагуса», тобто переважання парасимпатичної активності вночі, відповідає за зниження як нормального, так і підвищеного артеріального тиску в нічний годинник. При абдомінальному ожирінніта гіперінсулінемії ця закономірність втрачається та змінюється хронічною гіперактивацією СНР та пригніченням парасимпатичної регуляції в нічний годинник.

Недостатній ступінь нічного зниження АТ є потужним незалежним фактором ризику смерті від ССЗ та асоціюється з підвищеною залученістю до патологічного процесу органів-мішеней. Незалежно від рівня артеріального тиску вночі відсутність адекватного зниження артеріального тиску в нічний час служить несприятливим прогностичним ознакою і асоціюється з гіпертрофією лівого шлуночка, раннім ураженням екстракраніальної частини сонних артерій порівняно з пацієнтами зі стійким добовим ритмом або нормальним зниженням артеріального тиску вночі.

Інсулін, інсулінорезистентність та гіперглікемія.

Інсулін є потужним стимулятором mTOR. Тому порушення вуглеводного обміну завжди призводить до гіперактивності симпатичної системи.Класична гіпотеза участі гіперінсулінемії у патогенезі артеріальної гіпертензії при метаболічному синдромі заснована на уявленні про активацію симпатичної нервової системи. Гіпертензія та гіперінсулінемія тісно сусідять одна з одною. Можлива наявність гіперінсулінемії та інсулінорезистентності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією навіть при нормальній масі тіла.

Інсуліну приписується вазоконстрикторний ефект за рахунок симуляції СН, насамперед у скелетній мускулатурі. Вважається, що центральною ланкою регуляції цих процесів є нейрони вентромедулярного гіпоталамуса. Сьогодні факт збільшення симпатичної активності у відповідь на введення інсуліну показано і на людині з використанням техніки еуглікемічного клемпу.

Вважається, що симпатична нервова система, у свою чергу, є суттєвою ланкою патогенезу інсулінорезистентності. Катехоламіни стимулюють глікогеноліз і гліконеогенез у печінці та інгібують вивільнення інсуліну з В-клітин підшлункової залози, одночасно порушуючи периферичну утилізацію глюкози скелетними м'язами. У жирових клітинах стимуляція В-рецепторів призводить до даун-регуляції інсулінових рецепторів та зниження транспорту глюкози всередину клітини. Інсулінорезистентність веде до руйнування тригліцеридів та виходу вільних жирних кислот. Як наслідок цього, у печінці докоряє синтез тригліцеридів та їх конвертація в ЛПДНЩ.

СЖК (докладніше за посиланням:) ще більше пригнічують вивільнення інсуліну з-клітин і погіршують порушення толерантності до глюкози. Рефлекторне підвищення симпатичної активності у здорових осіб може спричинити гостру інсулінорезистентність у м'язах передпліччя. Крім ефектів на рівні печінки, В-клітин підшлункової залози симпатичної активації відводиться роль у погіршенні периферичного кровотоку та погіршенні доставки енергетичних субстратів у тканини. Але існує і зворотний процес, а саме стимуляція симпатичної активності внаслідок гіперінсулінемії. Інсулінорезистентність при ожирінні також є відносно гетерогенною (селективною). Важливо, що хворі на ожиріння інсулінорезистентні щодо споживання глюкози в скелетній мускулатурі, але не мають інсулінорезистентності в аспекті дії інсуліну в ЦНС та активації СНС.

Збільшення жирової маси призводить до посилення процесів ліполізу та підвищення концентрації вільних жирних кислот (СЖК). Підвищення рівня СЖК може своєю чергою сприяти активації СНС. Введення СЖК особам із нормальним АТ призводить до збільшення вазоконстрикторної відповіді на норадреналін, що пов'язують із активацією альфа-рецепторів. Крім цього, СЖК можуть як прямий стимулюючий вплив на симпатичні центри мозку, так і опосередковані через аферентні імпульси, що надходять з печінки. Введення олеату в систему портальної вени веде до гострого та хронічного підвищення артеріального тиску. У зв'язку з цими підвищене вивільнення СЖК за рахунок ліполізу вісцерального жиру при абдомінальному ожирінні може пояснювати зв'язок між вісцеральним ожирінням та підвищенням активності СНР.

Що таке вегетативна нервова система?

Вегетативна нервова система (ВНС) є мимовільним відділом нервової системи. Він складається з вегетативних нейронів, які проводять імпульси від центральної нервової системи (головного та/або спинного мозку), до залоз, гладких м'язів і до серця. Нейрони ВНС відповідають за регулювання секреції деяких залоз (т.к. слинні залози), регулювання частоти серцевих скорочень і перистальтики (скорочення гладких м'язів у травному тракті), а також інші функції.

Роль ВНС

Роль ВНС постійно регулює функції органів та систем органів, відповідно до внутрішніх та зовнішніми подразниками. ВНС допомагає підтримувати гомеостаз (регуляцію внутрішнього середовища) шляхом координації різних функцій, таких як секреція гормонів, кровообіг, дихання, травлення та виділення. ВНС завжди функціонує несвідомо, ми не знаємо яке з важливих завдань вона виконує щохвилини щодня.
ВНС ділиться на дві підсистеми, СНР (симпатична нервова система) і ПНР (парасимпатична нервова система).

Симпатична нервова система (СНР) – викликає те, що зазвичай відомо як відповідь: «боротьби чи втечі»

Симпатичні нейрони зазвичай відносяться до периферичної нервової системи, хоча деякі з симпатичних нейронів розташовані в центральній нервовій системі (центральній нервовій системі)

Симпатичні нейрони ЦНС (спинний мозок) взаємодіють з периферичними симпатичними нейронами через серію симпатичних нервових клітин тіла, відомих як ганглії.

За допомогою хімічних синапсів у межах гангліїв, симпатичні нейрони приєднують периферичні симпатичні нейрони (з цієї причини терміни «пресинаптичний» та «постсинаптичний» використовуються для позначення симпатичних нейронів спинного мозку та периферичних симпатичних нейронів, відповідно)

Пресинаптичні нейрони виділяють ацетилхолін у синапсах у рамках симпатичних гангліїв. Ацетилхолін (АХ) є хімічним посильним, який пов'язує нікотинові рецептори ацетилхоліну в постсинаптичних нейронах

Постсинаптичні нейрони звільняють норадреналін (НА) у відповідь на цей подразник

Продовження реакції збудження може спричинити викид адреналіну з надниркових залоз (зокрема з мозкової речовини надниркових залоз)

Після звільнення, норадреналін та адреналін пов'язуються з адренорецепторами у різних тканинах, внаслідок чого виникає характерний ефект «боротьби чи втечі»

Наступні ефекти виявляються внаслідок активації адренорецепторів:

Підвищене потовиділення
ослаблення перистальтики
збільшення частоти серцевих скорочень (збільшення швидкості провідності, зниження рефрактерного періоду)
розширення зіниць
підвищення артеріального тиску (збільшення числа скорочень серця, щоб розслабитися та наповнитися)

Парасимпатична нервова система (ПНР) – ПНЗ іноді називають як система «відпочинку та засвоєння». Загалом, ПНР діє в протилежному напрямку до СНР, ліквідуючи наслідки реакції у відповідь “боротьби або втечі”. Тим не менш, правильніше сказати, що СНР і ПНР доповнюють один одного.

ПНЗ використовує ацетилхолін як основний медіатор
При стимуляції, пресинаптичні нервові закінчення виділяють ацетилхолін (АХ) у ганглії
АХ, у свою чергу, діє на нікотинові рецептори постсинаптичних нейронів.
післясинаптичні нерви потім вивільняють ацетилхолін, щоб стимулювати мускаринові рецептори органу-мішені

Наступні ефекти виявляються внаслідок активації ПНР:

Зниження потовиділення
посилення перистальтики
зниження частоти серцевих скорочень (зниження швидкості провідності, збільшення рефрактерного періоду)
звуження зіниці
зниження артеріального тиску (зниження числа скорочень серця, щоб розслабитися та заповнитися)

Провідники СНР та ПНР

Вегетативна нервова система вивільняє хімічні провідники проводити свої органи-мишени. Найбільш поширеними є норадреналін (НА) та ацетилхолін (АХ). Усі пресинаптичні нейрони використовують АХ як нейромедіатор. АХ також вивільняє деякі симпатичні постсинаптичні нейрони та всі парасимпатичні постсинаптичні нейрони. СНР використовує НА як основу постсинаптичного хімічного посередника. НА та АХ є найбільш відомими медіаторами з АНС. На додаток до нейромедіаторів, деякі вазоактивні речовини вивільняються за допомогою автоматичних постсинаптичних нейронів, які зв'язуються з рецепторами у клітинах-мішенях та впливають на орган-мішень.

Яким чином здійснюється провідність СНР?

У симпатичній нервовій системі катехоламіни (норадреналін, адреналін) діють на специфічні рецептори, розташовані на клітинній поверхні органів-мішеней. Ці рецептори називаються адренергічні рецептори.

Альфа-1 рецептори виявляють свою дію на гладкі м'язи, переважно це скорочення. Ефекти можуть включати скорочення артерій і вен, зниження рухливості в шлунково-кишковому тракті (шлунково-кишковий тракт), і звуження зіниці. Альфа-1 рецептори зазвичай розташовані постсинаптично.

Альфа 2-рецептори пов'язують адреналін і норадреналін, тим самим певною мірою зменшуючи вплив альфа 1 -рецепторів. Тим не менш, альфа 2-рецептори мають кілька самостійних специфічних функцій, у тому числі звуження судин. Функції можуть включати скорочення коронарної артерії, скорочення гладких м'язів, скорочення вен, зниження моторики кишечнику та інгібування вивільнення інсуліну.

Бета-1 рецептори проявляють свою дію в основному на серці, викликаючи збільшення серцевого викиду, число скорочень та збільшення серцевої провідності, що призводить до збільшення частоти серцевих скорочень. Також стимулюють слинні залози.

Бета-2 рецептори проявляють свою дію в основному на скелетні та серцеві м'язи. Збільшують швидкість скорочення м'язів, і навіть розширюють кровоносні судини. Рецептори стимулюються шляхом циркуляції нейромедіаторів (катехоламінів).

Яким чином здійснюється провідність ПНР?

Як уже згадувалося, ацетилхолін є основним медіатором ПНР. Ацетилхолін діє на холінергічні рецептори, відомі як мускаринові та нікотинові рецептори. Мускаринові рецептори впливають на серце. Є два основні мускаринові рецептори:

М2 рецептори розташовані в самому центрі, М2 рецептори діють на ацетилхолін, стимуляція цих рецепторів змушує серце сповільнюватися (знижуючи частоту серцевих скорочень та збільшуючи рефрактерність).

М3-рецептори розташовані у всьому тілі, активація призводить до збільшення синтезу оксиду азоту, що призводить до релаксації серцевих клітин гладких м'язів.

Як організовано вегетативну нервову систему?

Як говорилося раніше, вегетативна нервова система підрозділяється на два окремих підрозділи: симпатична нервова система і парасимпатична нервова система. Важливо зрозуміти, як функціонують ці дві системи, щоб визначити, як вони впливають на організм, маючи на увазі, що обидві системи працюють в синергії для підтримки гомеостазу в організмі.
Обидва симпатичні та парасимпатичні нерви вивільняють нейромедіатори, в першу чергу норадреналін та адреналін для симпатичної нервової системи, а також ацетилхолін для парасимпатичної нервової системи.
Ці нейромедіатори (також звані катехоламіни) передають нервові сигнали через створені щілини (синапсів), коли нерв з'єднується з іншими нервами, клітинами чи органами. Потім нейромедіатори прикладені або до симпатичних рецепторних ділянок або парасимпатичних рецепторів на органі-мішені впливають. Це спрощена версія функцій вегетативної нервової системи.

Як контролюється вегетативної нервової системи?

ВНР не перебуває під свідомим контролем. Є кілька центрів, які відіграють роль у контролі ВНС:

Кора головного мозку - області кори мозку контролюють гомеостаз, регулюючи СНР, ПНР і гіпоталамус.

Лімбічна система – лімбічна система складається з гіпоталамуса, мигдалеподібного тіла, гіпокампу та інших довколишніх складових. Ці структури лежать по обидва боки таламуса, якраз під головним мозком.

Гіпоталамус - подбугорная область проміжного мозку, яка управляє ВНС. Область гіпоталамуса включає парасимпатичні блукаючі ядра, а також групу клітин, які призводять до симпатичної системи у спинному мозку. Взаємодіючи з цими системами, гіпоталамус контролює травлення, частоту серцевих скорочень, потовиділення та інші функції.

Стовбуровий мозок – стовбуровий мозок діє як зв'язок між спинним мозком та головним мозком. Сенсорні та моторні нейрони подорожуючи через стовбур мозку, передають повідомлення між головним та спинним мозком. Стовбур мозку контролює багато вегетативних функцій ПНС, у тому числі дихання, частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск.

Спинний мозок – по обидва боки від спинного мозку розташовані два ланцюжки гангліїв. Зовнішні ланцюги утворені парасимпатичною нервовою системою, тоді як ланцюги близькі до спинного мозку утворюють симпатичний елемент.

Які існують рецептори вегетативної нервової системи?

Аферентні нейрони, дендрити нейронів, які мають рецепторні властивості, є вузькоспеціалізованими, отримують лише певні типи подразників. Ми свідомо не відчуваємо імпульси від цих рецепторів (за винятком, мабуть, болю). Є численні сенсорні рецептори:

Фоторецептори – реагують на світ
терморецептори – реагують зміни температури
Механорецептори – реагують на розтяг та тиск (кров'яний тиск або дотик)
Хеморецептори – реагують на зміни у внутрішньому хімічному складі організму (тобто вміст O2, CO2) розчинених хімічних речовин, відчуття смаку та запаху
Ноцицептори – реагують на різні подразники, пов'язані з ушкодженням тканин (мозок інтерпретує біль)

Автономні (вісцеральні) моторні нейрони синапсу на нейронах, розташовані в гангліях симпатичної та парасимпатичної нервової системи, безпосередньо іннервують м'язи та деякі залози. Таким чином, можна сказати вісцеральні моторні нейрони, що побічно іннервують гладку мускулатуру артерій та серцевого м'яза. Автономні моторні нейрони працюють за рахунок збільшення СНР або зменшення ПНР своєї діяльності в тканинах-мішенях. Крім того, вегетативні моторні нейрони можуть продовжувати функціонувати, навіть якщо живлення нерва пошкоджено, хоча і меншою мірою.

Де знаходяться вегетативні нейрони нервової системи?

ВНС по суті складається з двох типів нейронів, пов'язаних у групу. Ядро першого нейрона розташоване в центральній нервовій системі (нейрони СНС починають у грудному та поперековому областях спинного мозку, ПНС нейрони починаються в черепних нервах та крижовому відділі спинного мозку). Аксони першого нейрона знаходяться у вегетативних гангліях. З погляду другого нейрона, його ядро ​​знаходиться у вегетативному ганглії, тоді як аксони нейронів другого розташовані в тканині-мішені. Два типи гігантських нейронів повідомляються за допомогою ацетилхоліну. Тим не менш, другий нейрон повідомляється з тканиною-мішенню за допомогою ацетилхоліну (ПНР) або норадреналіну (СНР). Так ПНР і СНР пов'язані з гіпоталамусом.

Огляд Вегетативної Нервової Системи

Серце (контроль частоти серцевих скорочень за допомогою скорочення, рефракторного стану, серцевої провідності)
Кровоносні судини (звуження та розширення артерій/вен)
Легкі (релаксація гладких м'язів бронхіол)
травна система (шлунково-кишкова перистальтика, виробництво слини, управління сфінктером, виробництво інсуліну в підшлунковій залозі, і так далі)
Імунна система (інгібування опасистих клітин)
Баланс рідини (звуження ниркової артерії, секреція реніну)
Діаметр зіниці (звуження та розширення зіниці та війного м'яза)
пітливість (стимулює секрецію потових залоз)
Репродуктивна система (у чоловіків, ерекція та еякуляція; у жінок, скорочення та розслаблення матки)
З боку сечовидільної системи (розслаблення та скорочення сечового міхура та детрузора, сфінктера уретри)

ВНС, через свої дві гілки (симпатичну та парасимпатичну), контролює витрату енергії. Симпатична є посередником цих витрат, тоді як парасимпатична обслуговує загальнозміцнювальну функцію. В загальному:

Симпатична нервова система викликає прискорення функцій організму (тобто серцевих скорочень та дихання) захищає серце, шунтує кров із кінцівок до центру

Парасимпатична нервова система викликає уповільнення функцій організму (тобто серцевих скорочень та дихання) сприяє загоєнню, відпочинку та відновленню, а також координації імунних відповідей

Здоров'ю може мати негативний вплив, коли вплив однієї з цих систем не встановлений з іншої, внаслідок чого порушується гомеостаз. ВНС впливає зміни в організмі, які мають тимчасовий характер, інакше кажучи, організм має повернутися у базовому стані. Звичайно, не повинно бути швидкої екскурсії з гомеостатичної базової лінії, але повернення до початкового рівня має відбуватися своєчасно. Коли одна система наполегливо активована (підвищений тонус), здоров'я може постраждати.
Відділи автономної системи призначені, щоб протистояти (і в такий спосіб балансувати) друг з одним. Наприклад, коли симпатична нервова система починає працювати, парасимпатична нервова система починає діяти, щоб повернути симпатичну нервову систему до початкового рівня. Таким чином, це не важко зрозуміти, що постійна дія одного відділу може викликати постійне зниження тонусу в іншому, що може призвести до погіршення здоров'я. Баланс між цими двома є необхідним здоров'ю.
Парасимпатична нервова система має швидше здатність реагувати на зміни, ніж симпатична нервова система. Чому у нас розроблено цей шлях? Уявіть собі, якби у нас він не був розроблений: вплив стресу викликає тахікардію, якщо парасимпатична система не відразу починає протистояти, то почастішання пульсу, частота серцевих скорочень може продовжувати зростати до небезпечного ритму, таких як фібриляція шлуночків. Оскільки парасимпатична здатна реагувати так швидко, небезпечна ситуація, подібна до описаної, не може статися. Парасимпатична нервова система першою вказує на зміни у стані здоров'я в організмі. Парасимпатична система є основним чинником, що впливає дихальну діяльність. Що стосується серця, парасимпатичні нервові волокна синапсу глибоко всередині серцевого м'яза, в той час як симпатичні нервові волокна синапс на поверхні серця. Таким чином, парасимпатичні є більш чутливими до ушкодження серця.

Передача вегетативних імпульсів

Поширення по аксону, поширення потенціалу по аксону є електричним і відбувається шляхом обміну іонів через мембрану аксону натрієвих (Na +) і калієвих (K +) каналів. Окремі нейрони генерують однаковий потенціал після отримання кожного стимулу та проводять потенціал із фіксованою швидкістю вздовж аксона. Швидкість залежить від діаметра аксона і як сильно він мієлінізований - швидкість швидше в мієлінових волокнах, тому що аксон піддається через рівні проміжки часу (перехоплення Ранв'є). Імпульс «скаче» від одного вузла до іншого, пропускаючи мієнізовані секції.
Трансмісія – хімічна передача, внаслідок випуску конкретних нейромедіаторів із терміналу (нервового закінчення). Ці нейромедіатори дифундують через щілину синапсу та зв'язуються зі специфічними рецепторами, які прикріплені до ефекторної клітини або прилеглого нейрона. Реакція може бути збуджуючою або інгібуючою залежно від рецептора. Взаємодія медіатор-рецептор має відбутися та завершитися швидко. Це дозволяє багаторазово та швидко активувати рецептори. Нейромедіатори можна «повторно використовувати» одним із трьох способів.

Зворотне захоплення – нейромедіатори швидко закачуються назад у пресинаптичні нервові закінчення
Знищення – нейромедіатори руйнуються ферментами, що розташовані поблизу рецепторів
Дифузія – нейромедіатори можуть дифундувати на околицях і зрештою бути видалені

Рецептори – рецепторами є білкові комплекси, що покривають мембрану клітини. Більшість взаємодіють переважно з постсинаптичними рецепторами, а деякі перебувають на пресинаптичних нейронах, що дозволяє більш точно керувати вивільненням нейромедіаторів. Є два основні нейромедіатори у вегетативної нервової системи:

Ацетилхолін – основний нейромедіатор вегетативних пресинаптичних волокон, постсинаптичних парасимпатичних волокон.
Норадреналін – медіатор більшості постсинаптичних симпатичних волокон

Відповідь «відпочинку та засвоєння».:

Збільшує приплив крові до шлунково-кишкового тракту, що сприяє задоволенню багатьох метаболічних потреб, що висуваються до органів. шлунково-кишковий тракт.
Звужує бронхіоли, коли рівень кисню нормований.
Контролює серце, відділи серця через блукаючий нерв та придаткові нерви грудного відділу спинного мозку.
Звужує зіницю, дозволяє керувати зором на ближній відстані.
Стимулює виробництво слинної залози та прискорює перистальтику, щоб допомогти травленню.
Розслаблення / скорочення матки та ерекція / еякуляція у чоловіків

Для того щоб зрозуміти функціонування парасимпатичної нервової системи, було б корисно використати реальний приклад:
Чоловіча статева реакція знаходиться під прямим контролем центральної нервової системи. Ерекція контролюється парасимпатичною системою через збуджуючі провідні шляхи. Збудливі сигнали виникають у головному мозку, через думки, погляд чи пряму стимуляцію. Незалежно від походження нервового сигналу, нерви статевого члена реагують, випускаючи ацетилхолін та оксид азоту, який, у свою чергу, відправляє сигнал у гладку мускулатуру артерій статевого члена, щоб розслабитися та наповнити їх кров'ю. Ця низка подій призводить до ерекції.

Симпатична система

Відповідь «Боротьби чи втечі»:

Стимулює потові залози.
Звужує периферичні кровоносні судини, шунтує кров до серця, де це потрібно.
Збільшує постачання крові до скелетних м'язів, які можуть знадобитися для роботи.
Розширення бронхіол в умовах зниженого змістукисню у крові.
Зниження припливу крові до області живота, зменшення перистальтики та травної діяльності.
вивільнення запасів глюкози з печінки збільшуючи рівень глюкози у крові.

Як і у відділі про парасимпатичну систему, корисно поглянути на реальному прикладі, щоб зрозуміти, як здійснюються функції симпатичної нервової системи:
Вкрай висока температура є стресом, що багато хто з нас відчував. Коли ми зазнаємо впливу високих температур, наші тіла реагують так: теплові рецептори передають імпульси для симпатичних центрів управління, розташованих у головному мозку. Гальмівні повідомлення відправляються симпатичними нервами до кровоносних судин шкіри, які розширюються у відповідь. Це розширення кровоносних судин збільшує приплив крові до поверхні тіла, тому тепло може бути втрачено через випромінювання з поверхні тіла. Крім розширення кровоносних судин шкіри, тіло також реагує на високі температури, пітливістю. Це відбувається за рахунок підвищення температури тіла, яка сприймається гіпоталамусом, який посилає сигнал через симпатичні нерви, щоб потові залози збільшували виробництво кількості поту. Тепло втрачається шляхом випаровування отриманого поту.

Вегетативні нейрони

Вісцеральні еферентні нейрони – моторні нейрони, їхня робота полягає у проведенні імпульсів до серцевого м'яза, гладкої мускулатури та залоз. Вони можуть виникати в головному або спинному мозку (ЦНС). Обидва вісцеральні еферентні нейрони вимагають проводити імпульс від головного або спинного мозку в тканині-мішені.

Прегангліонарні (пресинаптичні) нейрони - клітина тіла нейрона знаходиться в сірій речовині спинного або головного мозку. Вона закінчується в симпатичному чи парасимпатичному ганглії.

Прегангліонарні вегетативні волокна можуть починатися в задньому мозку, середньому мозку, в грудному відділі спинного мозку, або на рівні четвертого крижового сегмента спинного мозку. Вегетативні ганглії можна знайти в голові, шиї чи животі. Ланцюги вегетативних гангліїв також йдуть паралельно з кожного боку спинного мозку.

Постгангліонарне (постсинаптичне) тіло клітини нейрона знаходиться у вегетативному ганглії (симпатичному або парасимпатичному). Нейрон закінчується у вісцеральній структурі (тканині-мішені).

Де виникають преганглионарные волокна і зустрічаються вегетативні ганглії допомагає у диференціації між симпатичної нервової системою і парасимпатической нервової системою.

Підрозділи вегетативної нервової системи

Складається із внутрішніх органів (двигун) еферентних волокон.

Розділена на симпатичний та парасимпатичний відділи.

Симпатичні нейрони ЦНС виходять через спинномозкові нерви, розташовані в поперековому / грудному відділі спинного мозку

Парасимпатичні нейрони виходять із ЦНС через черепні нерви, а також спинномозкові нерви, розташовані в крижовому відділі спинного мозку.

Є завжди два нейрони, що беруть участь у передачі нервового імпульсу: пресинаптичний (прегангліонарний) та постсинаптичний (постгангліонарний).

Симпатичні прегангліонарні нейрони відносно короткі; Постгангліонарні симпатичні нейрони є відносно довгими.

Парасимпатичні прегангліонарні нейрони є відносно довгими, постгангліонарні парасимпатичні нейрони є відносно короткими.

Усі нейрони ВНС або адренергічні чи холінергічні.

Холінергічні нейрони використовують ацетилхолін (АХ), як їхній нейромедіатор (у тому числі: прегангліонарні нейрони розділів СНР і ПНР, всі постгангліонарні нейрони розділів ПНР і постгангліонарні нейрони розділів СНР, які діють на потові залози).

Адренергічні нейрони використовують норадреналін (НА), як і їх нейромедіатори (включаючи всі постгангліонарні СНР нейрони, крім тих, що діють на потові залози).

Надниркові залози

Парасимпатичний (краніосакральний) відділ

Парасимпатичний черепний вихід:
Складається з мієлінових прегангліонарних аксонів, які виникають зі стовбура мозку в черепних нервів(lll, Vll, lX та X).
Має п'ять компонентів.
Найбільшим є блукаючий нерв (X), що проводить прегангліонарні волокна, містить близько 80% від загального відтоку.
Аксони закінчуються в закінчення гангліїв у стінках цільових (ефекторних) органів, де вони мають синапс гангліозних нейронів.

Парасимпатичний сакральний випуск:
Складається з мієлінових прегангліонарних аксонів, які виникають у передньому корінні 2-го по 4-й крижових нервів.
У сукупності вони утворюють тазові черевні нерви, із синапсу гангліозних нейронів у стінках репродуктивних/видільних органів.

Функції вегетативної нервової системи

Нейромедіатори вегетативної нервової системи

Деякі симпатичні волокна, які іннервують потові залози та кровоносні судини всередині скелетних м'язів виділяють ацетилхолін.
Клітини мозкової речовини надниркових залоз тісно пов'язані з постгангліонарними симпатичними нейронами; вони виділяють адреналін та норадреналін, як і постгангліонарні симпатичні нейрони.

Рецептори вегетативної нервової системи

Агоністи та Антагоністи

Симпатичний агоніст (симпатоміметик) – препарат, який стимулює симпатичну нервову систему
Симпатичний антагоніст (симпатолітик) – препарат, який інгібує симпатичну нервову систему
Парасимпатичний агоніст (парасимпатоміметик) – препарат, який стимулює парасимпатичну нервову систему
Парасимпатичний антагоніст (парасимпатолітик) – препарат, який інгібує парасимпатичну нервову систему

(Один із способів зберегти прямі терміни це думати про суфікс – міметичний означає «імітувати», іншими словами, він імітує дію, Літичний зазвичай означає “руйнування”, так що ви можете думати про суфікс – літичний як про інгібування або знищує дію аналізованої системи) .

Відповідь на адренергічну стимуляцію

Відповідь на холінергічну стимуляцію

Додаткові дії обох розділів

Спільний вплив обох відділів

репродуктивна системасимпатичного волокна стимулює еякуляцію сперми та рефлекторну перистальтику у жінок; парасимпатичні волокна викликають розширення кровоносних судин, зрештою, призводять до ерекції статевого члена у чоловіків та клітора у жінок.
сечовидільна системасимпатичного волокна стимулює рефлекс сечового позиву за рахунок збільшення тонусу сечового міхура; парасимпатичні нерви сприяють скороченню сечового міхура

Органи, які не мають подвійної іннервації

Мозкова речовина надниркових залоз
потові залози
(arrector Pili) м'яз, що піднімає волосся
більшість кровоносних судин

Ці органи/тканини іннервуються лише симпатичними волокнами. Як організм регулює їхні дії? Тіло досягає контролю через збільшення або зменшення тонусу симпатичних волокон (швидкістю збудження). Контролюючи стимуляцію симпатичних волокон, дія цих органів може регулюватися.

Стрес та ВНС

Очевидні порушення, що стосуються вегетативної участі

Ортостатична гіпотензія- симптоми включають запаморочення / нудоту зі зміною положення (тобто йде від сидячого положення до положення стоячи), непритомність, порушення зору, а іноді нудота. Це іноді викликано з недотриманням барорецепторів відчувати та реагувати на низький кров'яний тиск, спричинений скупченням крові в ногах.

Синдром Хорнера- симптоми включають зниження потовиділення, опущення повік і звуження зіниці, торкаючись однієї сторони обличчя. Це зумовлено тим, що пошкоджені симпатичні нерви, які проходять до очей та обличчя.

Хвороба- Гіршпрунга називають вродженим мегаколоном, цей розлад має розширення товстої кишки та важку запор. Це зумовлено відсутністю парасимпатичних гангліїв у стінці товстої кишки.

Вазовагальне синкопе– поширена причина непритомності, вазовагальна непритомність виникає, коли ВНС аномально реагує на тригер (тривожні погляди, напруга при дефекації, положення стоячи протягом тривалого часу), уповільнюючи частоту серцевих скорочень та розширення кровоносних судин у ногах, дозволяючи крові накопичуватися в нижніх кінцівках. призводить до швидкого падіння артеріального тиску.

Феномен Рейно- цей розлад часто вражає молодих жінок, у результаті змінюється колір пальців рук і ніг, котрий іноді вух та інших областей тіла. Це зумовлено екстремальною вазоконстрикцією периферичних кровоносних судин унаслідок гіперактивації симпатичної нервової системи. Це часто виникає внаслідок стресу та холоду.

Спінальний шок- Спричинений тяжкою травмою або пошкодженням спинного мозку, спінальний шок може викликати вегетативну дисрефлексію, що характеризується пітливістю, тяжкою артеріальною гіпертензією та втратою контролю кишечника або сечового міхура внаслідок симпатичної стимуляції нижче рівня травми спинного мозку, що не встановлено парасимпатичною нервовою системою.

Вегетативна нейропатія

Симптоми можуть бути варіабельними і можуть вплинути практично на всі системи організму:

Система шкірних покривів- шкірні покриви блідого кольору, відсутність здатності до потовиділення, зачіпають один бік обличчя, свербіж, гіпералгезія (гіперчутливість шкіри), сухість шкіри, холодні ноги, ламкість нігтів, погіршення симптомів у нічний час, відсутність росту волосся на гомілки

Серцево-судинна система – тріпотіння (перебої чи пропуск ударів), тремор, нечіткість зору, запаморочення, задишка, біль у грудях, дзвін у вухах, дискомфорт у нижніх кінцівках, непритомність.

Шлунково-кишковий тракт - діарея або запор, відчуття переповнення після їжі в невеликій кількості (раннє насичення), труднощі з ковтанням, нетримання сечі, зниження слиновиділення, парез шлунка, непритомність під час відвідування туалету, підвищення моторики шлунка, блювання (пов'язане з га .

Сечостатева система – еректильна дисфункція, нездатність до еякуляції, нездатність досягти оргазму (у жінок та чоловіків), ретроградна еякуляція, часте сечовипускання, затримка сечі (переповнення сечового міхура), нетримання сечі (стрес або нетримання сечі), ніктурія, енурез, неповне випорожнення сечового міхура.

Дихальна система - зниження реакції на холінергічний подразник (бронхостеноз), порушення реакції на низький рівень кисню в крові (частота серцевих скорочень та ефективність газообміну)

Нервова система – печіння в ногах, нездатність регулювати температуру тіла

Система зору - розмитість / старіння зору, світлобоязнь, трубчастий зір, зниження сльозотечі, проблеми фокусування, втрата сосочків з часом

Причини автономної нейропатії можуть бути пов'язані з численними захворюваннями/станами після застосування лікарських препаратів, які використовуються для лікування інших захворювань або процедур (наприклад, операції):

Алкоголізм – хронічний вплив етанолу (спирту) може призвести до порушення транспорту аксонів та пошкодження властивостей цитоскелету. Спирт, як було доведено, токсичний для периферичних і вегетативних нервів.

Амілоїдоз – у такому стані, нерозчинні білки осідають у різних тканинах та органах; вегетативна дисфункція є загальною у початковому спадковому амілоїдозі.

Аутоімунні захворювання – гостра інтермітуюча та непостійна порфірія, синдром Холмс-Аді, синдром Росс, множинна мієлома та POTS (синдром постуральної ортостатичної тахікардії) – всі приклади захворювань, які мають ймовірну причину аутоімунний компонент. Імунна система помилково ідентифікує тканини організму як чужорідні та намагається знищити їх, що призводить до великого ушкодження нервів.

Діабетична – нейропатія зазвичай відбувається при діабеті, торкаючись як сенсорних, так і рухові нерви, діабет є найпоширенішою причиною ВН

Множинна системна атрофія є неврологічним розладом викликаючи дегенерацію нервових клітин, внаслідок чого відбуваються зміни у вегетативних функціях та проблеми з рухом та балансом.

Пошкодження нервів – нерви можуть бути пошкоджені внаслідок травми або хірургічного втручання, внаслідок чого відбувається вегетативна дисфункція

Медпрепарати – препарати, що використовуються з терапевтичною метою для лікування різних захворювань, можуть вплинути на ВНС. Нижче наведено деякі приклади:

Препарати, що збільшують активність симпатичної нервової системи (симпатоміметики):амфетаміни, інгібітори моноаміноксидази (антидепресанти), бета-адренергічні стимулятори.
Препарати, що знижують активність симпатичної нервової системи (симпатолітики):альфа- та бета-блокатори (тобто метопролол), барбітурати, анестетики.
Препарати, які збільшують парасимпатичну активність(парасимпатоміметики):антихолінестераза, холіноміметики, оборотні карбаматні інгібітори.
Препарати, що знижують парасимпатичну активність (парасимпатолітики):антихолінергетики, транквілізатори, антидепресанти.

Очевидно, люди не можуть контролювати свої деякі фактори ризику, що сприяють вегетативної нейропатії (тобто спадкові причини ВН). Діабет є на сьогодні найбільшим фактором, що сприяє ВН. і ставить людей із хворобою до групи з високим ризиком для ВН. Діабетики можуть знизити ризик розвитку ВН, ретельно контролюючи свій цукор у крові, щоб запобігти пошкодженню нервів. Куріння, регулярне вживання алкоголю, гіпертонія, гіперхолестеринемія ( високий рівеньхолестерину в крові) та ожиріння може також збільшити ризик розвитку, так що ці фактори повинні бути під контролем якнайбільше, щоб зменшити ризик.

Лікування вегетативної дисфункції великою мірою залежить причини ВН. Коли лікування основної причини неможливе, лікарі будуть пробувати різні методи лікування, щоб пом'якшити симптоми:

Система шкірних покривів - свербіж (прурит) можна лікувати за допомогою ліків або можна зволожувати шкіру, сухість може бути основною причиною сверблячки; гіпералгезію шкіри можна лікувати ліками, такими як габапентин, препарат, що використовується для лікування нейропатії та нервового болю.

Серцево-судинна система – симптоми ортостатичної гіпотензії можуть бути покращені шляхом носіння компресійних панчох, збільшуючи споживання рідини, збільшити сіль у раціоні та ліки, що регулюють кров'яний тиск (тобто Флудрокортизон). Тахікардію можна відрегулювати бета-блокаторами. Пацієнтам слід консультуватися, щоб уникнути раптових змін стану.

Система шлунково-кишкового тракту – пацієнти можуть отримати рекомендацію, щоб поїсти часто і невеликими порціями, якщо вони мають гастропарез. Ліки можуть іноді бути корисними у збільшенні рухливості (тобто Реглан). Збільшення волокна в раціоні може допомогти при запорі. Перенавчання кишечника іноді корисно для лікування проблем кишечника. При діареї іноді допомагають антидепресанти. Дієта з низьким вмістом жиру та високим вмістом клітковини може покращити травлення та запори. Діабетики повинні прагнути нормалізації цукру в крові.

Сечостатева система – тренування системи сечового міхура, ліки для гіперактивного сечового міхура, що інтермітують катетеризацію (використовується, щоб повністю випорожнити сечовий міхур, коли неповне випорожнення сечового міхура є проблемою) та препаратів для лікування еректильної дисфункції (тобто, Віагра) лікування сексуальних проблем.

Питання зору – іноді прописуються препарати, щоб зменшити зниження зору.

Глава 17. Гіпотензивні засоби

Гіпотензивними засобами називають лікарські речовини, які знижують артеріальний тиск. Найчастіше їх застосовують за артеріальної гіпертензії, тобто. при підвищеному артеріальному тиску. Тому цю групу речовин називають також антигіпертензивними засобами.

Артеріальна гіпертензія – симптом багатьох захворювань. Розрізняють первинну артеріальну гіпертензію, або гіпертонічну хворобу (есенціальна гіпертензія), а також вторинні (симптоматичні) гіпертензії, наприклад, артеріальну гіпертензію при гломерулонефриті та нефротичному синдромі (ниркова гіпертензія), при звуженні ниркових артерій (реновадоомеперепер).

У всіх випадках прагнуть вилікувати основне захворювання. Але навіть якщо це не вдається, слід усувати артеріальну гіпертензію, оскільки артеріальна гіпертензія сприяє розвитку атеросклерозу, стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, порушення зору, розладів функції нирок. Різке підвищення артеріального тиску – гіпертензивний криз може призвести до крововиливу в мозок (геморагічний інсульт).

При різних захворюваннях причини артеріальної гіпертензії є різними. У початковій стадії гіпертонічної хвороби артеріальна гіпертензія пов'язана з підвищенням тонусу симпатичної нервової системи, що веде до збільшення серцевого викиду та звуження кровоносних судин. У цьому випадку артеріальний тиск ефективно знижують речовини, що зменшують вплив симпатичної нервової системи (гіпотензивні засоби центральної дії, адреноблокатори).

При захворюваннях нирок, на пізніх стадіях гіпертонічної хвороби підвищення артеріального тиску пов'язане з активацією системи ренін-ангіотензин. Ангіотензин II, що утворюється, звужує кровоносні судини, стимулює симпатичну систему, збільшує виділення альдостерону, який підвищує реабсорбцію іонів Na+ у ниркових канальцях і таким чином затримує натрій в організмі. Слід призначати лікарські засоби, які знижують активність ренін-ангіотензинної системи.

При феохромоцитомі (пухлина мозкової речовини надниркових залоз) адреналін і норадреналін, що виділяються пухлиною, стимулюють роботу серця, звужують кровоносні судини. Феохромоцитому видаляють хірургічним шляхом, але перед операцією, під час операції або, якщо операція неможлива, знижують артеріальний тиск за допомогою ос-адреноблокаторів.

Частою причиною артеріальної гіпертензії може бути затримка в організмі натрію у зв'язку з надмірним споживанням кухонної солі та недостатністю натрійуретичних факторів. Підвищений вміст Na+ у гладких м'язах кровоносних судин веде до звуження судин (порушується функція Na+/Ca2+ обмінника: зменшується вхід Na+ та вихід Са2+; рівень Са2+ у цитоплазмі гладких м'язів підвищується). Внаслідок цього підвищується артеріальний тиск. Тому при артеріальній гіпертензії часто застосовують діуретики, здатні виводити надлишок натрію з організму.

При артеріальній гіпертензії будь-якого генезу антигіпертензивну дію мають міотропні судинорозширювальні засоби.

Вважають, що хворим на артеріальну гіпертензію антигіпертензивні засоби слід застосовувати систематично, попереджаючи підвищення артеріального тиску. Для цього доцільно призначати антигіпертензивні засоби тривалої дії. Найчастіше застосовують препарати, які діють 24 години та можуть призначатися 1 раз на добу (атенолол, амлодипін, еналаприл, лозартан, моксонідин).

У практичній медицині з антигіпертензивних засобів найчастіше використовують діуретики, -адреноблокатори, блокатори кальцієвих каналів, а-адреноблокатори, інгібітори АПФ, блокатори АТ 1 -рецепторів.

Для усунення гіпертензивних кризів внутрішньовенно вводять діазоксид, клонідин, азаметоній, лабеталол, натрію нітропрус-сід, нітрогліцерин. При легких гіпертензивних криз суб-лінгвально призначають каптоприл, клонідин.

Класифікація антигіпертензивних засобів

I. Засоби, що знижують вплив симпатичної нервової системи (Нейротропні гіпотензивні засоби):

1) засоби центральної дії,

2) кошти, що блокують симпатичну іннервацію.

П. Судинорозширювальні засоби міотропної дії:

1) донатори N0,

2) активатори калієвих каналів,

3) препарати із нез'ясованим механізмом дії.

ІІІ. Блокатори кальцієвих каналів

IV. Засоби, що знижують вплив системи ренін-ангіотензин:

1) засоби, що порушують утворення ангіотензину II (засоби, що зменшують секрецію реніну, інгібітори АПФ, інгібітори вазопептидаз),

2) блокатори AT 1 -рецепторів.

V. Діуретики.

Засоби, що знижують вплив симпатичної нервової системи

(Нейротропні гіпотензивні засоби)

Вищі центри симпатичної нервової системи розташовані у гіпоталамусі. Звідси збудження передається до центру симпатичної нервової системи, розташованого в ростровентролатеральної області довгастого мозку (RVLM - rostro-ventrolateral medulla), що традиційно називається судинно-руховим центром. Від цього центру імпульси передаються до симпатичних центрів спинного мозку і далі за симпатичною іннервацією до серця та кровоносних судин. Активація цього центру веде до збільшення частоти та сили скорочень серця (збільшення серцевого викиду) та до підвищення тонусу кровоносних судин – підвищується артеріальний тиск.

Зменшити артеріальний тиск можна шляхом пригнічення центрів симпатичної нервової системи або блокади симпатичної іннервації. Відповідно до цього нейротропні гіпотензивні засоби ділять на засоби центральної та периферичної дії.

До гіпотензивним засобам центральної діївідносять клонідін, моксонідин, гуанфацин, метилдопу.

Клонідин (клофелін, гемітон) - а 2 -адреноміметик, стимулює а 2А -адренорецептори в центрі барорецепторного рефлексу в довгастому мозку (ядра солітарного тракту). При цьому збуджуються центри вагуса (nucleus ambiguus) і гальмівні нейрони, які пригнічують вплив на RVLM (судинно-руховий центр). Крім того, пригнічуючий вплив клонідину на RVLM пов'язаний з тим, що клонідин стимулює I 1 -рецеттгори (імідазолінові рецептори).

В результаті збільшується гальмівний вплив вагуса на серце та знижується стимулюючий вплив симпатичної іннервації на серце та судини. Внаслідок цього знижується серцевий викид та тонус кровоносних судин (артеріальних та венозних) – знижується артеріальний тиск.

Почасти гіпотензивна дія клонідину пов'язана з активацією пресинаптичних а2-адренорецепторів на закінченнях симпатичних адренергічних волокон – зменшується вивільнення норадреналіну.

У більш високих дозах клонідин стимулює внесинаптичні а2B-адренорецептори гладких м'язів кровоносних судин (рис. 45) та при швидкому внутрішньовенне введенняможе викликати короткочасне звуження судин та підвищення артеріального тиску (тому внутрішньовенно клонідин вводять повільно, протягом 5-7 хв).

У зв'язку з активацією а2-адренорецепторів ЦНС клонідин має виражену седативну дію, потенціює дію етанолу, виявляє аналгетичні властивості.

Клонідин - високоактивний гіпотензивний засіб ( терапевтична дозапри призначенні внутрішньо 0,000075 г); діє близько 12 год. Однак при систематичному застосуванні може викликати суб'єктивно неприємний седативний ефект (розсіяність думок, неможливість зосередитися), депресію, зниження толерантності до алкоголю, брадикардію, сухість очей, ксеростомію (сухість у роті), констипацію, імпотенцію. При різкому припиненні прийомів препарату розвивається виражений синдромвідміни: через 18-25 год артеріальний тиск підвищується, можливий гіпертензивний криз. β-Адреноблокатори посилюють синдром відміни клонідину, тому спільно ці препарати не призначають.

Застосовують клонідин переважно для швидкого зниження артеріального тиску при гіпертензивних кризах. І тут клонидин вводять внутрішньовенно протягом 5-7 хв; при швидкому введенні можливе підвищення артеріального тиску через стимуляцію а2-адренорецепторів судин.

Розчини клонідину у вигляді очних крапель використовують при лікуванні глаукоми (зменшує продукцію внутрішньоочної рідини).

Моксонідин(Цинт) стимулює в довгастому мозку імідазолінові 1 1 -рецептори і меншою мірою а 2 -адренорецептори. В результаті знижується активність судинного центру, зменшується серцевий викид і тонус кровоносних судин -артеріальний тиск знижується.

Препарат призначають внутрішньо для систематичного лікування артеріальної гіпертензії 1 раз на добу. На відміну від клонідину при застосуванні моксонідину менш виражені седативний ефект, сухість у роті, констипація, синдром відміни.

Гуанфацін(естулік) аналогічно клонідин стимулює центральні а 2 -адренорецептори. На відміну від клонідину не впливає на 11-рецептори. Тривалість гіпотензивного ефекту близько 24 год. Призначають внутрішньо для систематичного лікування гіпертензії. Синдром відміни виражений менше, ніж у клонідину.

Метилдопа(Допегіт, альдомет) за хімічною структурою - а-метил-ДОФА. Препарат призначають внутрішньо. В організмі метилдопа перетворюється на метилнорадреналін, а потім на метиладреналін, які стимулюють а 2 -адренорецептори центру барорецепторного рефлексу.

Метаболізм метилдопи

Гіпотензивний ефект препарату розвивається через 3-4 години і триває близько 24 годин.

Побічні ефекти метилдопи: запаморочення, седативна дія, депресія, закладеність носа, брадикардія, сухість у роті, нудота, констипація, порушення функції печінки, лейкопенія, тромбоцитопенія. У зв'язку з блокуючим впливом а-метилдофаміну на дофамінергічну передачу можливі: паркінсонізм, підвищена продукція пролактину, галакторея, аменорея, імпотенція (пролактин пригнічує продукцію гонадотропних гормонів). При різкому припиненні прийому препарату синдром відміни проявляється через 48 год.

Засоби, що блокують периферичну симпатичну іннервацію.

Для зниження артеріального тиску симпатична іннервація може бути блокована на рівні: 1) симпатичних гангліїв; 2) закінчень постгангліонарних симпатичних (адренергічних) волокон; 3) адренорецепторів серця та кровоносних судин. Відповідно застосовують гангліоблокатори, симпатолітики, адреноблокатори.

Гангліоблокатори - гексаметонія бензосульфонат(бензо-гексоній), азаметоній(пентамін), триметафан(арфонад) блокують передачу збудження в симпатичних гангліях (блокують N N -xo-лінорецептори гангліонарних нейронів), блокують N N -холінорецептори хромафінних клітин мозкової речовини надниркових залоз і зменшують виділення адреналіну та норадреналіну. Таким чином, гангліоблокатори зменшують стимулюючий вплив симпатичної іннервації та катехоламінів на серце та кровоносні судини. Відбувається ослаблення скорочень серця та розширення артеріальних та венозних судин – артеріальний та венозний тиск знижується. Одночасно гангліоблокатори блокують парасимпатичні ганглії; таким чином усувають гальмівний вплив блукаючих нервів на серце і зазвичай спричиняють тахікардію.

Для систематичного застосування гангліоблокатори мало придатні через побічні ефекти (виражена ортостатична гіпотензія, порушення акомодації, сухість у роті, тахікардія; можливі атонія кишечника та сечового міхура, порушення статевих функцій).

Гексаметоній та азаметоній діють 2,5-3 год; вводяться внутрішньом'язово або під шкіру при гіпертензивних кризах. Азаметоній вводять також внутрішньовенно повільно в 20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду при гіпертензивному кризі, набряку мозку, легень на фоні підвищеного артеріального тиску, при спазмах периферичних судин, при кишковій, печінковій або нирковій кольках.

Триметафан діє 10-15 хв; вводиться у розчинах внутрішньовенно крапельно для керованої гіпотензії при хірургічних операціях.

Симпатолітики- резерпін, гуанетидин(октадин) зменшують виділення норадреналіну із закінчень симпатичних волокон і таким чином знижують стимулюючий вплив симпатичної іннервації на серце та судини – знижується артеріальний та венозний тиск. Резерпін знижує вміст норадреналіну, дофаміну та серотоніну в ЦНС, а також вміст адреналіну та норадреналіну у надниркових залозах. Гуанетидин не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і не змінює вмісту катехоламінів у надниркових залозах.

Обидва препарати відрізняються тривалістю: після припинення систематичного прийому гіпотензивний ефект може зберігатися до 2 тижнів. Гуанетидин значно ефективніший за резерпін, але через виражені побічні ефекти застосовується рідко.

У зв'язку з виборчою блокадою симпатичної іннервації переважають вплив парасимпатичної нервової системи. Тому при застосуванні симпатолітиків можливі: брадикардія, підвищення секреції НС1 (протипоказані при виразковій хворобі), діарея. Гуанетидин спричиняє значну ортостатичну гіпотензію (пов'язана зі зниженням венозного тиску); при застосуванні резерпіну ортостатична гіпотензія мало виражена. Резерпін знижує рівень моноамінів у ЦНС, може викликати седативний ефект, депресію.

а -Лдреноблокаторизменшують спроможний стимулюючий вплив симпатичної іннервації на кровоносні судини (артерії та вени). У зв'язку з розширенням судин знижується артеріальний та венозний тиск; скорочення серця рефлекторно частішають.

a 1 -Адреноблокатори - празозин(мініпрес), доксазозин, тера-зозинпризначають внутрішньо для систематичного лікування артеріальної гіпертензії. Празозин діє 10-12 год, доксазозин та тера-зозин -18-24 год.

Побічні ефекти a 1 -адреноблокаторів: запаморочення, закладеність носа, помірна ортостатична гіпотензія, тахікардія, прискорене сечовипускання.

a 1 a 2 -Адреноблокатор фентоламінзастосовують при феохромоцитомі перед операцією та під час операції видалення феохромоцитоми, а також у випадках, коли операція неможлива.

β -Адреноблокатори- Одна з найбільш уживаних груп антигіпертензивних засобів. При систематичному застосуванні викликають стійкий гіпотензивний ефект, перешкоджають різким підйомамартеріального тиску, практично не викликають ортостатичної гіпотензії, мають крім гіпотензивних властивостей, антиангінальні та протиаритмічні властивості.

-Адреноблокатори послаблюють і уріжають скорочення серця - систолічний артеріальний тиск знижується. Одночасно β-адреноблокатори звужують кровоносні судини (блок β2-адрено-рецепторів). Тому при одноразовому застосуванні р-адреноблокаторів середній артеріальний тиск знижується зазвичай незначно (при ізольованій систолічній гіпертензії артеріальний тиск може знизитися і після одноразового застосування β-адреноблокаторів).

Однак якщо р-адреноблокатори застосовують систематично, то через 1 -2 тижні звуження судин змінюється їх розширенням - артеріальний тиск знижується. Розширення судин пояснюють тим, що при систематичному застосуванні р-адреноблокаторів у зв'язку із зменшенням серцевого викиду відновлюється барорецепторний депресорний рефлекс, який при артеріальній гіпертензії буває ослаблений. Крім того, розширенню судин сприяють зменшення секреції реніну юкстагломерулярними клітинами нирок (блок β 1 -адренорецепторів), а також блокада пресинаптичних β 2 -адренорецепторів у закінченнях адренергічних волокон та зменшення розщеплення норадреналіну.

Для систематичного лікування артеріальної гіпертензії частіше застосовують β1-адреноблокатори тривалої дії. атенолол(тенормін; діє близько 24 год), бетаксолол(Діє до 36 год).

Побічні ефекти р-адреноблокаторів: брадикардія, серцева недостатність, утруднення атріовентрикулярної провідності, зниження рівня ЛПВЩ у плазмі крові, підвищення тонусу бронхів та периферичних судин (менше виражено у β1-адреноблокаторів), посилення дії гіпоглікемічних засобів, зниження.

a 2 β -Адреноблокатори - лабеталол(Трандат), карведилол(Ділатренд) зменшують серцевий викид (блок р-адренорецепто-рів) і знижують тонус периферичних судин (блок а-адреноре-цепторів). Препарати застосовують внутрішньо для систематичного лікування артеріальної гіпертензії. Лабеталол, крім того, внутрішньовенно вводять при гіпертензивних кризах.

Карведилол застосовують також при хронічній серцевій недостатності.

Активація парасимпатичної нервової системи. Парасимпатична нервова система регулює процеси, пов'язані з отриманням енергії (прийом їжі, травлення, всмоктування) та її накопиченням. Ці процеси протікають в організмі у стані спокою при мінімальному дихальному обсязі (бронхи звужені) та активності серця.

Секреція залоз та кишечника забезпечує травлення. Їжа просувається по кишечнику завдяки посиленню перистальтики та зниженому тонусу сфінктерів. Гладкі м'язи стінок сечового міхура скорочуються, сфінктери розслаблюються, що полегшує процеси сечовиділення. Порушення парасимпатикуса (див. нижче) призводить до звуження зіниці та збільшення кривизни кришталика, покращується близьке бачення (акомодація).

Будова парасимпатичного нерва. Тіла прегангліонарних парасимпатичних волокон знаходяться в стовбурі головного мозку та в крижовому сегменті спинного мозку. Волокна виходять із стовбура мозку у складі

Сьомої пари (N. facialis) і G. ptery-gopalatinum або G. submandibulare до слізних, а також підщелепних і під'язикових слинних залоз

Дев'ятої пари (N. glossopharyngeus) та G. oticum до Glandula parotis

Десятої пари (N. vagus) до органів грудної клітки та черевної порожнини.

Близько 75% усіх парасимпатичних нервових волокон входять до складу N. vagus. Нейрони крижового парасимпатичного нерва іннервують товстий кишечник, пряму кишку, сечовий міхур, нижню частину уретри та зовнішні статеві органи.

Ацетил холін. Ацетилхолін (АХ) є медіатором у постгангліонарних синапсах парасимпатикуса, а також гангліонарних синапсах (симпатичного та парасимпатичного нервів) та моторної кінцевої платівки (с. 190). Однак у цих синапсах ацетилхолін діє різні типи рецепторів (див. таблицю внизу).

Наявність у холінергічних синапсах різних рецепторів дозволяє діяти ними специфічно з допомогою фармакологічних засобів.

© Р.Р.Венцель, Ю.В.Фурменкова, 2002
УДК 611.839-08
Надійшла 8.11.2001 р.

Р.Р.Венцель, Ю.В.Фурменкова

Державна медична академія, Нижній Новгород;
Університетська клініка, м. Ессен (Німеччина)

Антигіпертензивні препарати та симпатична нервова система

Симпатична нервова система (СНР) є важливим регулятором серцево-судинної діяльності. Її активність визначається психологічними, нервовими та гуморальними факторами. Активація нейрогуморальних систем, як і порушення локальних механізмів регуляції, відіграє важливу роль у розвитку та прогнозуванні серцево-судинних захворювань.

Активність СНР підвищується з віком незалежно від наявності патологічних станів 2 . При застійній серцевій недостатності значне збільшення симпатичної активності корелює з показниками смертності 3 . Гіперсимпатикотонія сприяє розвитку ішемії міокарда внаслідок рефлекторної тахікардії та звуження коронарних судин, поєднується з наявністю артеріальної гіпертонії (АГ), інсулінорезистентності та високого ризику розвитку серцево-судинних ускладнень 4, 5 . Хоча внесок СНР у розвиток АГ суперечливий, роль гіперсимпатикотонії на ранніх стадіяхзахворювання не викликає сумнівів 6-8. Вважають, що есенціальна АГ асоціюється з підвищеною симпатичною активністю на рівні центральної нервової системи 2 7 9 . Однак не виключено, що в результаті взаємодії нейрональних сплетень і провідних шляхів, що беруть участь у регуляції симпатичної активності на центральному рівні, артеріальний тиск (АТ) і ризик судинних ускладнень можуть знижуватися. Фармакотерапія АГ та її вплив на активність СНР послужили темою даної статті.

Регуляція симпатичної нервової системи

Еферентні волокна довгастого мозку з'єднують його з судинно-руховим центром. Іннервація внутрішніх органів здійснюється двома нейронами, об'єднаними в ганглій. Мієлінізовані аксони прегангліонарних нейронів грудного та поперекового відділівспинного мозку підходять до постгангліонарних нейронів симпатичного стовбура та превертебральних ганглій. Медіатором проведення нервового імпульсу від пресинаптичного до постсинаптичного нейрона служить ацетилхолін, що зв'язується з нікотиночутливими рецепторами. У передачі імпульсу до ефекторних органів бере участь медіатор адренергічних рецепторів норепінефрін.

Катехоламіни епінефрін, норепінефрін і допамін виробляються в надниркових залозах, які філогенетично є ганглієм. У периферичних судинах симпатична активація викликає вазоконстрикцію, що опосередковується дією b1-адренорецепторів на гладком'язові клітини та b-адренорецепторів – на серці. Експериментальні та перші клінічні дані показали, що a2-адренорецептори мають вторинне значення в симпатичній регуляції серцево-судинної системи, але a2-адренорецептори ендотелію безпосередньо беруть участь в адренергічній вазоконстрикції 10, 11 .

СНР взаємодіє з ренін-ангіотензиновою системою (РАС) і судинним ендотелією. Ангіотензин (АТ) II впливає на звільнення та зворотне захоплення норепінефрину пресинаптичними рецепторами 12 і активує СНС через центральні механізми 13‚ 14 . Більше того, стимуляція b1-адренорецепторів юкстагломерулярного апарату призводить до активації РАС за рахунок збільшення концентрації реніну 15 ; цей механізм, як і затримка натрію і води, сприяє підвищенню АТ.

Вироблення в пресинаптичних рецепторах норепінефрину крім гістаміну, допаміну та простагландинів гальмує і сам норепінефрін за механізмом. зворотного регулюванняТоді як пресинаптичне звільнення норепінефрину стимулюють епінефрин і АТ II.

Методи вивчення активності симпатичної нервової системи

Існують різні способи дослідження активності СНР. До добре відомих непрямих методів відносяться вимірювання АТ, швидкості кровотоку та частоти серцевих скорочень (ЧСС). Однак інтерпретація цих даних утруднена, так як реакція ефекторних органів на зміну симпатичної активності уповільнена і залежить також від локальних хімічних, механічних та гормональних впливів. У клінічній практиці активність СНР визначається за концентрацією норепінефрину в плазмі крові. Але рівень норепінефрину як адренергічного нейромедіатора, що звільняється із синаптичних закінчень, теж є непрямим показником. Крім того, плазмова концентрація норепінефрину відображає активність не тільки адренергічних нейронів, а й надниркових залоз. Способи вимірювання катехоламінів плазми мають різний ступінь точності 16 , тому заслуговують на увагу й інші методи, такі як дослідження варіабельності серцевого ритму і АТ 17, 18 .

Мікронейрографія дозволяє безпосередньо визначати шкірну або м'язову симпатичну активність периферичного нерва 19, 20 . Нервові імпульси реєструються в момент їх виникнення, причому можна не тільки спостерігати за їх змінами у відповідь на стимуляцію, а й проводити моніторування 19-23. Це прямий метод вимірювання активності СНР довгастого мозку. Нові досягнення мікронейрографії дають можливість характеризувати зміни активності симпатичних нервів у відповідь на прийом серцево-судинних препаратів та аналізувати фармакокінетичні можливості останніх 24 .

Крім того, інформацію про вплив СНР на ефекторні органи дають вимірювання систолічних інтервалів, кардіоімпедансографії, плетизмографії та лазер-доплерографія 16, 25-28 .

Вплив препаратів на симпатичну нервову систему

Бета-адреноблокатори

Антагоністи b-адренорецепторів зменшують позитивну інотропну та хронотропну дію катехоламінів, опосередковану через b1-адренорецептори та b2-адренозалежну релаксацію гладком'язових клітин судин 29-32 . Крім того, блокада b-адренорецепторів гальмує такі метаболічні ефекти катехоламінів, як ліполіз або глікогеноліз 31 .

При лікуванні серцево-судинних захворювань селективна блокада b1-рецепторів оберігає серце від надмірної симпатичної стимуляції, зменшуючи частоту та силу серцевих скорочень, а внаслідок цього – і споживання кисню міокардом 31 .

Бета-адреноблокатори є препаратами вибору у лікуванні АГ та ішемічної хворобисерця (ІХС), оскільки вони зменшують смертність, частоту ішемічних епізодів, ризик первинних та повторних інфарктів міокарда, раптової коронарної смерті 33-36.

В останні роки антагоністи b-адренорецепторів стали застосовуватися в терапії серцевої застійної недостатності 37-39 . Позитивна дія блокади b-адренорецепторів при серцевій недостатності, що веде, мабуть, на краще функціонування СНС, спостерігається у бісопрололу 40 метопрололу 41 і карведилолу 42 . Доведено, що ці препарати не тільки покращують гемодинаміку та клінічну симптоматику, а й знижують смертність 42, 43, хоча на початку лікування, у період підбору адекватної дози у випадках тяжкої серцевої недостатності, смертність може зростати. Таким чином, антагоністи b-адренорецепторів покращують чутливість останніх до їх агоністів 44 . На центральну ланку симпатичної нервової системи b-блокада має протилежний ефект, який вивчений недостатньо 45, 46 . Хоча активність симпатичних нервів збільшувалася при внутрішньовенному введенні b1-селективного b-адреноблокатора метопрололу пацієнтам з нелікованою АГ 45 ‚ тривалому прийоміцього препарату вона знижувалася 46 . Цікаво, що дія селективних b1- та неселективних b-адреноблокаторів на активність СНР відрізняється принаймні після першого прийому здоровими добровольцями. При цьому рівень катехоламінів у плазмі суттєво підвищується після призначення b1-селективного b-адреноблокатора бісопрололу, тоді як прийом неселективного b-адреноблокатора пропранололу не впливає на плазмову концентрацію норепінефрину 29, 31 .

Діуретики

Діуретики гальмують реабсорбцію солей і води в канальцях, що зменшує перед- та постнавантаження. Посилене виділення іонів солей і води під дією діуретиків активує не тільки вазопресин, ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, але і СНР, що компенсує порушення водно-сольового балансу 47 .

Нітрати

Нітрати як периферичні вазодилататори викликають ендотелій-залежне розслаблення гладком'язових клітин судин. До побічних дій деяких препаратів цієї групи належать рефлекторна тахікардія. У подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні ізосорбід-динітрат помітно збільшував як ЧСС, так і, за даними мікронейрографії, активність СНС 24 . Це підтверджує результати вивчення дії інших вазодилататорів при внутрішньовенному введенні 48-50 . Подібний ефект можна пояснити тим, що за можливим зниженням центрального венозного тиску зменшується пульсовий тиск і відбувається активація барорецепторів 24 .

Інші вазодилататори, включаючи a1-адреноблокатори.

Вазодилататори міноксидил і гідролазин ефективно знижують АТ, зменшуючи перед- та постнавантаження. Однак вони стимулюють СНР, тому при тривалому лікуванніпереважає компенсаторна активація симпатичної та ренін-ангіотензинової систем 51 .

Селективні антагоністи a1-адренорецепторів, такі як празозин, також знижують перед- та постнавантаження за рахунок гальмування периферичної симпатичної вазоконстрикції, але не впливають на симпатичну активність міокарда, оскільки в ньому знаходяться в основному b-адренорецептори 52 . Це пояснює, чому дослідження VACS (Veterans Administration Cooperative Study), в якому використовувався празозин, не підтвердило поліпшення прогнозу у пацієнтів із серцевою недостатністю 53 . Слід зазначити, що антагоніст a1-адренорецепторів доксазозин у порівнянні з плацебо значно активує СНС як у спокої, так і при фізичному навантаженні 29, 54 .

Антагоністи іонів кальцію

Антагоністи кальцію (АК) викликають периферичну вазодилатацію та інгібування впливу вазоконстрикторів на гладком'язову мускулатуру внаслідок блокади повільних кальцієвих каналів L-типу та зменшення транспорту іонів кальцію. Зниження внутрішньоклітинної концентрації останніх гальмує електромеханічні процеси, що веде до вазодилатації та зниження АТ. Представники трьох груп антагоністів кальцію – дигідропіридинового (ніфедипін), фенілалкіламінового (верапаміл) та бензодіазипінового (дилтіазем) типів пов'язують різні ділянки a1-субодиниці кальцієвого каналу. Якщо препарати групи дигідропіридину є переважно периферичними вазодилататорами, то речовини, подібні до верапамілу, можуть безпосередньо впливати на синоатріальний вузол і, ймовірно, зменшувати активність СНР.

АК надають позитивну антигіпертензивну та антиішемічну дії 55 . Більш того, вони мають судинопротективні можливості, покращують функцію ендотелію при атеросклерозі і АГ, як в експерименті, так і при лікуванні пацієнтів з АГ 56, 57 . АК гальмують проліферацію гладком'язових клітин коронарних артерій людини 58 і деякою мірою прогресування атеросклерозу 59-67 .

Незважаючи на судинопротективний ефект, клінічні дослідження АК у пацієнтів з ІХС, порушенням функції лівого шлуночка діабетом не дали позитивного результату 60-67.

Активація СНР залежить не тільки від групи використовуваних АК, але і від їх фармакокінетики. Наприклад, АК групи дигідропіридину (тобто ніфедипін, фелодипін, амлодипін) підвищують активність СНР і викликають рефлекторну тахікардію 68, 69 . Навпаки, верапаміл зменшує ЧСС і, як показує дослідження норепінефрину плазми, активність СНР 70 . Одноразовий прийом здоровими добровольцями ніфедипіну, за даними мікронейрографії, збільшував тонус СНР, що було характерно для препаратів і короткого, і тривалих дій. Однак ніфедипін по-різному впливає на симпатичні нерви, що підходять до серця та судин. Так, ритм серця не був точним показником стану СНР і незначний приріст ЧСС не свідчив про зниження симпатичної активності 68 .

Амлодипін, новий АК пролонгованої дії, мабуть, стимулює СНР меншою мірою, ніж інші препарати дигідропіридинового ряду. Хоча під час гострого медикаментозного тесту з амлодипіном ЧСС та рівні норепінефрину в плазмі у хворих на АГ значно підвищувалися, але при тривалому прийомі впливу на серцевий ритм не спостерігалося 69 .

Інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту

Блокуючи ензим, інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) порушують синтез АТ II, потужного вазоконстриктора, що збільшує звільнення норепінефрину за рахунок стимуляції периферичних пресинаптичних рецепторів 71 . Більш того, АТ II стимулює активність центрального відділу СНР 72 . Вважають, що інгібітори АПФ також запобігають пригніченню синтезу брадикініну і тим самим сприяють вазодилатації. Брадикінін сприяє звільненню оксиду азоту та простацикліну з ендотелію, що посилює гемодинамічну реакцію на блокаду АПФ. Однак брадикінін може надавати і побічні дії – зокрема кашель і судинний набряк 73-77 .

На відміну від вазодилататорів (нітратів або антагоністів кальцію), що активують СНС, інгібітори АПФ не викликають рефлекторної тахікардії та підвищення рівня норепінефрину плазми 78 . У подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні інгібітор АПФ каптоприл після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям зменшував активність симпатичних нервів, незважаючи на зниження АТ, не змінював реакції на психічний або фізичний стрес, тоді як нітрати викликали виражену активацію СНР 3, 24 . Таким чином, зниження в плазмі концентрації АТ II, що стимулює активність СНР, знижує тонус СНР 72 . Це – єдине можливе поясненнясприятливого впливу інгібіторів АПФ на виживання пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка, у яких підвищений тонус СНР асоціювався з високою летальністю 79 . Позитивна дія інгібіторів АПФ на захворюваність і смертність пацієнтів із серцевою недостатністю та порушенням функції лівого шлуночка, а також пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда, зареєстровані у багатьох клінічних дослідженнях 79-83.

Однак існує ряд механізмів, які частково нівелюють сприятливі ефекти інгібіторів АПФ, зазначені при гострому внутрішньовенному введенні. Насамперед АТ II може синтезуватися альтернативним шляхом, що не залежить від АПФ, – за допомогою хімаз; при цьому меншою мірою пригнічується СНР 84-86. З іншого боку, встановлено, що постійне пригнічення АПФ не змінює біосинтез, накопичення та звільнення катехоламінів 87 . Оскільки брадикінін дозозалежно стимулює звільнення норепінефрину, навіть під час блокади конвертуючого ферменту, можна вважати, що він компенсує відсутність ефекту від інгібіторів АПФ, сприяючи виділенню катехоламінів 87 . При серцевій недостатності постійне лікування інгібіторами АПФ супроводжується помітним зниженням центральної симпатичної активності, можливо, внаслідок впливу на СНР постійно напружених барорефлекторних механізмів 88 . Активність парасимпатичної нервової системи при гострому та постійному призначенні інгібіторів АПФ, мабуть, не змінюється, оскільки ці препарати не впливають на основні серцево-судинні рефлекси 89 .

Антагоністи рецепторів ангіотензину І типу

Блокада рецепторів АТ II – найпряміший шлях інгібування РАС. На відміну від інгібіторів АПФ, які не впливають на звільнення норепінефрину через гальмування його зворотного захоплення та метаболізму активації компенсаторних механізмівУ антагоністи рецепторів ангіотензину I типу (АТ I) in vitro пригнічують ангіотензин-індуковане захоплення норепінефрину і, отже, його проліферативний ефект 90, 91 .

Дія антагоністів АТ I-рецепторів в організмі людини in vivo поки що вивчена недостатньо. Дослідження ефективності лозартану у літніх показало, що антагоніст АТ I-рецепторів лозартан більшою мірою, ніж інгібітор АПФ каптоприл, впливав на захворюваність і смертність пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю 92 . Між групами хворих, які отримували лозартан і каптоприл, відмінностей у плазмовій концентрації норепінефрину не зазначено.

Експериментальні дані показали, що антагоністи АТ I-рецепторів більшою мірою, ніж інгібітори АПФ, пригнічують синтез катехоламінів 93 . Встановлено, що новий непептидний антагоніст АТ I-рецепторів епрозартан гальмує пресорну реакцію на подразнення спинного мозку у щурів, тоді як лозартан, вальзартан та ірбезартан не впливають на СНР. Даний факт можна розцінити як більш виражене пригнічення рецепторів АТ II 94 .

Невідомо, чи будуть ці ефекти на СНР мати значення in vivo. Однак перші клінічні результати подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження показали, що щонайменше лозартан не знижує активності СНР ні в спокої, ні після фізичного навантаження порівняно з плацебо або еналаприлом 54 .

Центральні симпатолітики

Клонідин, гуафацин, гуанабенц і a-метил-ДОПА – широко відомі антигіпертензивні препарати, що діють на центральні a2-адренорецептори 95 і призводять до пригнічення СНР та зниження АТ переважно в результаті вазодилатації та подальшого зниження периферичного судинного опору. Незважаючи на хороший гіпотензивний ефект, ці речовини більше не використовуються як засоби першої лінії в лікуванні АГ через їх небажані побічні дії, такі як нудота, сухість у роті та сонливість. При застосуванні клонідину можливий також синдром відміни 96 . Ці побічні ефекти пов'язані переважно з дією на a2-адренорецептори 97 .

Наразі розпочато клінічне застосування нового покоління антигіпертензивних засобів центральної дії (наприклад, моксонідин та рилменідин) з меншою кількістю побічних ефектів. Встановлено, що вони більшою мірою впливають на центральні імідазолін1-рецептори, ніж на a2-адренорецептори 97-99. На відміну від них інші центрально діючі гіпотензивні препарати (a-метил-ДОПА, гуанфацин, гуанабенц) взаємодіють переважно з центральними a2-рецепторами 95 . У лабораторних тварин моксонідин пригнічував симпатичну іннервацію резистивних судин серця і нирок 97, 100 . Подвійне сліпе плацебоконтрольоване дослідження in vivo з прямим вимірюванням активності СНР методом мікронейрографії вперше показало, що агоніст імідазолін1-рецепторів моксонідин знижує систолічний і діастолічний АТ внаслідок зменшення центрального тонусу СНР як у здорових добровольців, так і у нелікованих хворих на АГ 68 . Моксонідин зменшує симпатичну активність і рівень норепінефрину плазми у обстежених обох груп, тоді як концентрації епінефрину та реніну не змінювалися 68 . ЧСС після прийому моксонідину зменшувалася у здорових осіб; у пацієнтів з артеріальною гіпертензією схильність до брадикардії спостерігалася лише в нічний годинник 68 .

За здатністю контролювати АТ моксонідин порівняємо з іншими антигіпертензивними засобами, такими як a- та b-адреноблокатори, антагоністи кальцію або інгібітори АПФ; побічні дії (нудота, сухість у роті) бувають менш виражені, ніж у клонідину та інших препаратів центральної дії попереднього покоління 30, 101 .

Рілменідин - інший агоніст імідазолін1-рецепторів з ще більшою спорідненістю до останніх 102 . Його застосування у пацієнтів показало ефективне зниження артеріального тиску з меншою кількістю побічних дій, ніж у клонідину 103-105. Рілменідин викликав таке ж, як антагоніст b-адренорецепторів атенолол, зниження АТ, але порівняно з ним переносився хворими краще. Однак на відміну від атенололу він не впливав на показники функції вегетативної нервової системи, такі як частота серцевого ритму під час фізичного навантаження та проба Вальсальви 106 . Дія рілменідину на центральну СНР поки не вивчена.

Взаємодія симпатичної нервової системи та ендотелію судин

Ендотелій судин відіграє важливу роль у регуляції їхнього тонусу. Порушення секреції ендотелієм медіаторів може бути однією з ланок патогенезу та прогресування АГ та атеросклерозу. Експериментальні дані показали наявність різноманітних взаємодій між СНР та судинним ендотелією. Ендотелін-1, що виробляється клітинами ендотелію, є найсильнішим вазоконстриктором; його концентрація у плазмі корелює з рівнем смертності від тяжких серцево-судинних захворювань 107, 108 . Ендотелін викликає периферичну вазоконстрикцію та підвищення АТ; у щурів введення ендотеліну стимулює симпатичну активність 109 . Крім того, цю речовину вважають комітогеном проліферації гладком'язових клітин судин 108 .

Рецептори ендотеліну пов'язані з кальцієвими каналами за допомогою G-протеїнів 110 . Цей факт може пояснити, як антагоністи іонів кальцію зменшують ендотелій-залежну вазоконстикцію. Дослідження кровотоку в передпліччі показало, що верапаміл або ніфедипін, введені внутрішньоартеріально, запобігали констрикторної реакції на внутрішньовенну інфузію ендотеліну 28 . З іншого боку, препарати, що активують СНР (наприклад, нітрати і ніфедипін), підвищують концентрацію ендотеліну в плазмі у людини, тоді як інгібітори АПФ і моксонідин пригнічують активність СНР і не впливають на рівень ендотеліну 24, 111 .

Тривала терапія антагоністами кальцію в експерименті та у пацієнтів з артеріальною гіпертензією покращує ендотелій-залежну релаксацію у відповідь на ацетилхолін 112 . Інгібітори АПФ також стимулюють ендотелій-залежну релаксацію, гальмуючи інактивацію брадикініну, що веде до утворення оксиду азоту та простацикліну. При вивченні кровотоку в резистивних судинах у щурів зі спонтанною АГ встановлено, що тривала блокада РАС непептидним антагоністом рецепторів АТ II CGP 48369 інгібітором АПФ беназеприлом або антагоністом кальцію ніфедипіном знижує АТ 5 і покращує. Клінічні дослідження показали, що інгібітор АПФ квінаприл здатний викликати зворотний розвиток діастолічної дисфункції та зменшувати частоту коронарної ішемії 113-115. Призначення інгібітору АПФ лізиноприлу пацієнтам з есенціальною АГ вибірково посилює вазодилатацію у відповідь на введення брадикініну 116 .

Різні інгібітори АПФ, наприклад, квінаприл і еналаприл, різною мірою покращують ендотелій-залежну вазодилатацію, володіючи, мабуть, різною спорідненістю до АПФ. Про це говорить той факт, що квінаприл, на відміну від еналаприлу, внаслідок збільшення кількості оксиду азоту сприяє дилатації судин у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю 117 .

Експериментальні та перші клінічні дослідження шкірної мікроциркуляції у людини дають підставу припустити, що агоністи адренорецепторів стимулюють a-рецептори ендотелію, і це веде до звільнення оксиду азоту 10, 118 . Справді, констрикція гладких клітин судин, опосередкована a1-рецепторами, посилюється при інгібуванні оксиду азоту, як in vitro, так і in vivo 10, 118 . Цей механізм може мати патофізіологічне значення у розвитку атеросклерозу та АГ, коли порушена функція ендотелію. Вплив інших препаратів на ендотелій досі не з'ясований.

Висновок

Дія серцево-судинних препаратів на СНР має важливе значення. Однак у більшості випадків активність СНР вивчалася непрямими методами, такими як аналіз варіабельності серцевого ритму або катехоламінів плазми. На противагу їм мікронейрографія дозволяє безпосередньо оцінити проведення нервового імпульсу по центральних симпатичних волокнах.

Комплексна дія антигіпертензивних засобів на пресорні системи (СНС, РАС та ендотелін) важлива клінічно, особливо при лікуванні пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи. Активація СНР є можливою причиною побічних дій багатьох препаратів. Той факт, що рівень норепінефрину плазми служить предиктором смерті хворих з серцевою недостатністю 3, 119, 120, дозволяє вважати, що у них підвищена активність СНС, це також можливо і в інших пацієнтів, особливо з АГ 121 . Крім того, гіперактивність СНР може виявлятися у хворих цукровим діабетомі ІХС, включаючи гострий коронарний синдром 122 .

Відповідь на питання, чи сприяє позитивна дія антигіпертензивних препаратів на симпатичну нервову систему зниження серцево-судинної та загальної смертності, може бути отримана за допомогою інвазивних досліджень.

Література

Converse RJ, Jacobsen TN, Toto RD. та ін. Симпатетична overactivity в пацієнтів з хронічним ренал failure. N Engl J Med 1992; 327: 1908-1912.

Yamada Y., Miyajima E., Tochikubo O., Matsukawa T. et al. Age-related changes in muscle sympathetic nerve activity в essential hypertension. Hypertens 1989; 13: 870-877.

Cohn JN, Levine T.B., Olivari M.T. та ін. Plasma norepinephrine як Guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984; 311: 819-823.

Neri Serneri G.G., Boddi M., Arata L. та ін. Сильна ischemia в unstable angina є пов'язана з потерпілим cardiac norepinephrine handling. Circulation 1993; 87: 1928-1937.

Julius S., Gudbrandsson T. Досить привернення до симптоматичної overactivity, hypertension, insulin resistence, і коронарного ризику. J Cardiovask Pharmacol 1992; 20 (Suppl 8): 40-48.

Noll G., Wenzel RR, Schneider M. et al. Ускладнюється activation симпатетичної нервової системи і ендотелі при медичному stress в normotensive offspring hypertensive parents. Circulation 1996; 93: 866-869.

Anderson E.A., Sinkey C.A., Lawton W.J., Mark A.L. Вирівняно симпатетичну нервову дію в межах прямої гіпертензивної людини. Огляд від прямого інтернаціонального спостереження. Hypertens 1989; 14: 177-183.

Philipp T., Distler A., ​​Cordes U. Симпатетична нервова система і кровообіг керування в значній гіпертензії. Lancet 1978; 11: 959-963.

Wallin B.G., Morlin C., Hjemdahl P. Muscle симпатична активність і відомий plasma noradrenaline concentration під час статистичної практики в normotensive і hypertensive subjects. Acta Physiol Scand 1987; 129: 489-497.

Wenzel R.R., Bruck H., Schaefers R.F., Michel M.C. У нітриць-окисних inhibitor L-NMMA вимагають norepinephrine-induced vasoconstriction: ефекти з alfa2-blocker yohimbine. Kidney Blood Press Res 1998; 21: 336-398.

Chen H.I., Li H.A.T., Chen C.C. Психологічна умова зменшення нерепінефріну-індукованого основопоглинання в rabbits. Можливі ролі з нерепінефріну, викликані ендолієм-відповідним відпочинковим фактором. Circulation 1994; 90: 970-975.

Hilgers K.F., Veelken R., Rupprecht G., Reeh P.W. та ін. Angiotensin II здібності симпатетичної трансмісії в rat hind limb circulation. Hypertens 1993; 21: 322-328.

Kannan H., Nakamura T., Jin XJ, Hayashida Y. et al. Ефекти центрально administered angiotensin на симпатичну нервову дію і blood flow to kidney in conscious rats. J Auton Nerv Syst 1991; 34: 201-210.

Davis J.O., Freeman R.H. Механізми регулюють реніну дії. Physiol Rev 1976; 56: 1-56.

Weber F., Brodde OE, Anlauf M., Bock K.D. Subclassification of human beta-adrenergic receptors mediating renin-release. Clin Exp Hypertens 1983; 5: 225-238.

Schaefers R.F., Nuernberger J., Wenzel R.R., Philipp T. Characterization of adrenoreceptors mediating cardiovascular and in vivo effects of-methylnoradrenaline (AMN) in human. Naunun-Schmiedelberg's Arch Pharmacol 1997; 356: 52.

Pagani M., Lombardi F., Guzzetti S. та ін. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympathovagal interaction in man and conscious dogs. Circ Res 1986; 59: 178-193.

Esler M., Jennings G., Korner P., Blombery P. et al. Зміна загальної і органічної специфічної нерепінегрінної кінетики в людях. Am J Physiol 1984; 247: 21-28.

Delius W., Hagbarth K.E., Hongell A., Wallin B.G. Manoeuvres affecting sympathetic outflow в людських шкірних nerves. Acta Physiol Scand 1972; 84: 177-186.

Delius W., Hagbarth K.E., Hongell A., Wallin B.G. General characteristics of sympathetic activity in human muscle nerves. Acta Physiol Scand 1972; 84: 65-81.

Wallin B.G. Внутрішньонеурядні спостереження за звичайними і нестандартними симпатетичними діями в людині. In: S.R. Bannister, ed it. Autonimic failure. Oxford University Press; 1988; 177-195.

Victor R.G., Leimbach W.J., Seals D.R., Wallin B.G. та ін. Діяльність впливу на тонкий пресор випробування на м'язові симпатетичні нерви в людини. Hypertens 1987; 9: 429-436.

Mark A.L., Victor R.G., Nerhed C., Wallin B.G. Microneurographic studies of mechanisms of sympathetic nerve responses to static exercise in humans. Circ Res 1985; 57: 461-469.

Noll G., Wenzel RR, de Marchi S., Shaw S. et al. Різні ефекти captopril і nitrates на muscle sympathetic nerve activity in healthy volonteers. Circulation 1997; 95: 2286-2292.

Лі Q., Belz G.G. Системні терміни часу в клінічній фармакології. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44: 415-421.

Wenzel R.R., Duthiers N., Noll G., Bucher J. та ін. Endothelin і calcium антагоністи в шкірі microcirculation пацієнтів з квітковим artery disease. Circulation 1996; 94: 316-322.

Creager M.A., Cooke J.P., Mendelsohn M.E. та ін. Незначна вадодиляція відповерхневої реставрації vessels в hypercholesterolemic humans. J Clin Invest 1990; 86: 228-234.

Kiowski W., Luescher T.F., Linder L., Buehler F.R. Ендотелін-1-наведена основнаконцентрація в людях. Повернутися до calcium каналу блокування, але не нітровасаділататорів або ендотеліум-добавляє відпочинковий фактор. Circulation 1991; 83: 469-475.

Schaefers R.F., Poller U., Ponicke K. et al. У зв'язку з адренорецептором і muscarinic receptor блокують на cardiovascular effects exogenous noradrenaline і endogenous noradrenaline виконані за допомогою тираміну. Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1997; 355: 239-249.

Schaefers R.F., Loew-Kroeger A., ​​Philipp T. Wirksamkeit und vertraeglichkeit des neuen zentralwirksamen antihypertensivums moxonidin im vergleich zu enalapril. Nieren Hochdruck 1994; 23: 221-224.

Schaefers R.F., Nuernberger J., Herrmann B., Wenzel R.R. та ін. Adrenoceptors mediating cardiovascular і metabolic ефекти з alpha-methylnoradrenaline in man. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 918-925.

Schaefers R.F., Adler S., Dail A. та ін. Позитивні inotropic ефекти beta-2-adrenoceptor antagonist treatment. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1224-1233.

ISIS-1. Зблизька тривалість автентичної атенолола з 16027 випадків, пов'язана з міокардіальною недостатністю: ISIS-1. First International Study of Infarct Survival Collaborative Group. Lancet 1986; 17: 57-66.

Wikstrand J., Warnold I., Olsson G., Tuomilehto J. et al. Прийомна prevention with metoprolol у пацієнтів з hypertension. Mortality результати від MAPHY study; JAMA 1988; 259: 1976-1982.

IPPSH Collaborative Group I. Кардіоскопічні ризики і ризики factors в randomised trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension (IPPSH). The IPPSH Collaborative Group. J Hypertens 1985; 3: 379-392.

Erne P., Zuber M., Schuepfer G. Betablocker und koronare Herzkrankheit. In: T.F.Luescher, ed. It. Praeventive Kardiologie в Klinik und Praxis. Bern: Verlag Hans Huber; 1993: 231-234.

Waagstein F., Hjalmarson A., Varnauskas E., Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blocade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1975; 37: 1022-1036.

Engelmeier R.S., O, Connel J.B., Wals R., Rad N. та ін. Improvement in symptoms and exercise tolerance by metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy. A double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Circulation 1985; 72: 536-546.

Gilbert E.M., Anderson J.L., Deitchman D. та ін. Long-term beta-blocker vasodilatator з'єднується з несправними cardial function в ідіопатичну ділянку cardiomyopathy. A double-blind, randomised study bucindolol versus placebo. Am J Med 1990; 88: 223-229.

CIBIS Investigaters and Committees. A randomised trial of beta-blocade in heart failure. Cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 2153-2156.

Waagstein F., Bristow M.R., Swedberg K. та ін. для метопролола в дилатованій кардіоміопатії (MDC) тріаллової студії групи. Beneficial effects metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342: 1441-1446.

Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. та ін. for the U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. Дія carvedilol на morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1993; 334: 1349-1355.

Lechat P., Escolano S., Goldmard J.L. та ін. Прогностичне значення bisoprolol-індукованих hemodynamic ефектів в серцевому значенні при Cardiac Insufficiency-Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation1997; 96: 2197-2205.

Heilbrunn S.M., Shah P., Bristow M.R., Valantine H.A. та ін. Ускладнюється бета-реceptor density і несприятливий hemodynamic response до катехоламіну стимуляції протягом тривалого часу methoprolol терапія в heart failure from dilated cardiomyopathy. Circulation 1989; 79: 483-490.

Sundlof G., Wallin B.G., Stromgren E., Nerhed C. Acute ефекти метопролола на м'язах симпатичної активності в hypertensive людей. Hypertens 1983; 5: 749-756.

Wallin B.G., Sundlof G., Stromgren E., Aberg H. Симпатетичний outflow до muscles під час hypertension with metoprolol. Hypertens 1984; 6: 557-562.

Burnier M., Brunner H.R. Neurohormonal consequences of diuretics in different cardiovascular syndroms. Eur Heart J 1992; 13 (Suppl G): 28-33.

Sanders J.S., Ferguson D.W. Diastolic pressure determines autonomic response to pressure perturbation in human. J Appl Physiol 1989; 66: 800-807.

Ferguson D.W., Hayes D.W. Nifedipine potentiates cardiopulmonary baroreflex control симпатетичну нервову дію в здорових людей. Circulation 1989; 80; 285-298.

Hoffman R.P., Sinkey C.A., Kienzle M.G., Anderson E.A. М'язова симпатична нервова діяльність є скорочена в IDDM перед повертанням автоматичної neuropathy. Diabetes 1993; 42; 375-380.

Packer M. Vasodilatator and inotropic drugs for treatment of chronic congestive heart failure – distinguishing hype from hope. J Am Coll Cardiol 1988; 12: 1299-1317.

Mettauer B., Rouleau JL, Bichet D. et al. Різні long-term intrarenal і neurohumoral effects of captopril and prazozin in patients with chronic congestive heart failure – importance of initial plasma renin activity. Circulation 1986; 73: 492-502.

Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S. et al. Діяльність vazodilatator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1986; 314: 1547-1552.

Wenzel R.R., Wambach C., Schaefers R.F. та ін. Doxasosin, але не losartan або enalapril, збільшується exercise-induced sympathetic activation. Kidney Blood Press Res 1998; 21: 336-398.

Nayler W.G., Szeto J. Діяльність verapamil на практичність, оксигенне використання і calcium обміну в сухому muscle. Cardiovasc Res 1972; 6: 120-128.

Dohi Y., Criscione L., Pfeiffer K., Luescher T.F. Angiotensin blocade or calcium antagonists запобігає endothelial dysfunction у hypertension: studies in perfused mesenteric resistance arteries. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24: 372-379.

Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. Endothelial dysfunction в hypertension: fact or fancy?

J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32 (suppl 3): 41-47.

Yang Z., Noll G., Luescher T.F. Calcium antagonists inhibit proliferation of human coronary smooth muscle bubbles in response to pulsatile stretch and platelet-derived growth factor. Circulation 1993; 88: 832-836.

Lichten P.R., Hugenholtz P.C., Rafflenbeul W., Hecker H. та ін. Зворотність angiographic progression coronary artery disease by nifedipine. Результати міжнародного Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). INTACT Group Investigators. Lancet 1990; 335: 1109-1113.

HINT. Перший дохід про нестабільну angina в коронарній ситуації unit: randomised, double blind, placebo controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Report of Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research group. Br Heart J 1986; 56: 400-413.

Behar S., Rabinowitz B., Zion M. та ін. Зовнішній і тривалий термін значущості значущої першої anterior versus першої inferior wall Q-wave acute myocardial infarction. 2012-2010 2012 2012 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2012. Am J Cardiol 1993; 72; 1366–1370.

Estacio R.O., Schrier R.W. Antihypertensive therapy в type 2 diabetes: спричинення відповідного blood pressure control in diabetes (ABCD) trial. Am J Cardiol 1998; 82: 9-14.

SPRINT. Повторнепопередження реінформації Israeli nifedipine trial (SPRINT). Збігається з interventional trial of nifedipine в пацієнтів з агресивним myocardial infarction. Israeli Sprint Study Group. Eur Heart J 1988; 9: 354-364.

Tatti P., Pahor M., Byington R.P. та ін. Використовуйте фосіноприл versus amlodipine cardiovascular Events Randomised Trial (FACET) у пацієнтів з hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597-603.

Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. та ін. Ризик myocardial infarction поєднаний з антиhypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620-625.

Borhani N.O., Mercuri M., Birhani P.A. та ін. Final outcome results of Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomised controlled trial. JAMA 1996; 276: 785-791.

The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. Діяльність diltiazem на mortality and reinfarction після myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. N Engl J Med 1988; 319: 385-392.

Wenzel R.R., Allegranza G., Binggeli C. та ін. Диференціальна активація кардіак і периферійних симпатетичних нервових систем з ніфедипіном: роль фармакокінетичних. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1607-1614.

Lopez L.M., Thorman A.D., Mehta J.L. Ефекти амлодипіну на кровообігу, heart rate, catecholamines, ліпиди і відповіді на адренергічний стимул. Am J Cardiol 1990; 66: 1269-1271.

Kailasam M.T., Parmer R.J., Cervenka J.H. та ін. Різні ефекти диhydropyridine and phenylalkylamine calcium channel antagonists classes on autonomic function in human hypertension. Hypertens 1995; 26: 143-150.

Saxena P.R. Взаємодія між реніном-ангіотенсін-альдостероном і симпатетичною нервовою системою. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19: 580-588.

Matsukawa T., Goteh E., Minamisawa K. та ін. Діяльність взайманих інфузій angiotensin II на muscle sympathetic nerve activity в людях. Am J Physiol 1991; 261: 690-696.

Pitt B., Chang P., Timmermans P. Angiotensin II receptor antagonists в heart failure: rationale and design of Evaluation of Losartan in Elderly (ELITE) Studie. Cardiovasc Drugs Ther 1995; 9: 693-700.

Gavras I. Bradykinin-mediated effects of ACE inhibition. Kidney Int 1992; 42: 1020-1029.

Israeli Z.H., Hall W.D. Cough and angioneurotic edema поєднана з angiotensin-конвертуючим ензимом inhibitor therapy: перевищення літератури і pathophysiology. Ann Intern Med 1992; 117: 234-242.

Chalmers D., Dombey S.L., Lawson I.H. Post-marketing surveilance of captopril (for hypertension): a preliminary report. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 343-349.

Lacourciere Y., Brunne H., Irwin R. та ін. Group в LcS. Ефекти modulation of renin-angiotensin-aldosterone system on cough. J Hypertens 1994; 12: 1387-1393.

Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Snapinn S. Effects of enalapril and neuroendocrine activation on prognosis in severe congestive heart failure (фоllow-up of Consensus trial). Consensus Trial Study Group. Am J Cardiol 1990; 66: 40-44.

Kober L., Torp-Pederson C., Carlsen J.E. та ін. А клінічний триал angiotensin-конverting enzyme inhibitor trandolapril в пацієнтів з більшою вентрикулярною dysfunction після myocyrdial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1670-1676.

Cohn JN, Johnson G., Ziesche S. et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325; 303–310.

Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. та ін. Дія Captopril на mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992; 327: 669-677.

The SOLVD Investigators. Діяльність enalapril на mortality і розробка життєздатності в asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N Engl J Med 1992; 327: 685-691.

AIRE TAIREASI. Ефект сприйнятливості на mortality and morbidity survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 812-818.

Urata H., Kinoshita A., Misono KS, Bumpus F.M. та ін. Identification of highly specific chymase as the major angiotensin II-forming enzyme in the human heart. J Biol Chem 1990; 265: 2348-2357.

Miura S., Ideishi M., Sakai T. та ін. Angiotensin II формація як альтернативний шлях під час виконання в людини. J Hypertens 1994; 12: 1177-1181.

Urata H., Strobel F., Ganten D. Widespread tissue distribution of human chymase. J Hypertens 1994; 12 (suppl 1): 17-22.

Dominiak P. Modulation of sympathetic control by ACE inhibitors. Eur Heart J 1994; 14 (suppl 1): 169-172.

Grassi G., Cattaneo B.M., Seravalle G. та ін. Ефекти хронічної ACE inhibition на sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in heart failure. Circulation 1997; 96: 1173-1179.

Veerman DP, Douma CE, Jacobs MC, Thien T. et al. Діяльність впливу і хронічну angiotensin наголошує на enzym inhibition by spirapril on cardiovascular regulation в essential hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol 1996; 41: 49-56.

Timmermans P., Wong P.C., Chin A.T. та ін. Angiotensin II receptors і angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev 1993; 45: 205-251.

Brasch H., Sieroslawski L., Dominiak P. Angiotensin II ускладнюється norepinephrine release from atria by acting on angiotensin subtype I receptors. Hypertens 1993; 22: 699-704.

Pitt B., Segal R., Martinez F.A. та ін. Дозволений триал losartan versus captopril в пацієнтів понад 65 з нескінченною швидкістю (Evaluation of Losartan in the Elderly Study). Lancet 1997; 349: 747-752.

Rump L.C., Oberhauser V., Schwertfeger E., Schollmeyer P. Experimental evidence to support ELITE. Lancet 1998; 351: 644-645.

Ohlstein E.H., Brooks D.P., Feuerstein G.Z., Ruffolo R.R. Усунення симпатетичного outflow з angiotensin II receptors antagonist, eprosartan, але не losartan, valsartan або irbesartan: відносини до differences в prejunctional angiotensin II receptor blocade. Pharmacol 1997; 55: 244-251.

Van Zwieten P.A. Центральні імідазоліни (I1) receptors є таргетичними центральноактивнимиантигіпертенсивами: moxonidine and rilmenidine. J Hypertens 1997; 15: 117-125.

Rupp H., Maisch B., Brill C.G. Drug withdrawal and rebound hypertension: differential action of central antihypertensive drugs moxonidine and clonidine. Cardiovasc Drugs Ther 1996; 10 (Suppl 1): 251-262.

Ernsberger P., Damon TH, Graff L.M., Schaefer S.G. та ін. Моксонідин, центрально діючий антиhyper-tensive agent, є selective ligand для I1-імідазолінів. J Pharmacol Exp Ther 1993; 264: 172-182.

Bohmann C., Schollmeyer P., Rump L.C. Ефекти імідазолінів на noradrenaline виконанні в rat isolated kidney. Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1994; 349: 118-124.

Michel M.C., Brodde OE, Schnepel B. et al. Hidazoxan і деякі інші alpha 2-adrenergic drugs ase bind with high affinity to non-adrenergic site. Mol Pharmacol 1989; 35: 324-330.

Ernsberger P., Haxhiu M.A., Graff L.M. та ін. Як новий mechanismus of action for hypertension control: moxonidine as selective I1-imidazoline agonist. Cardiovasc Drugs Ther 1994; 8 (Suppl 1): 27-41.

Kuppers H.E., Jaeger B.A., Luszick J.H., Grave M.A. та ін. Placebo-контрольована відповідність ефективності та доцільності on-daily moxonidine і enalapril в мілд-то-модернаті є сильна hypertension. J Hypertens 1997; 15: 93-97.

Bricca G., Dontenwill M., Molines A., Feldman J. та ін. Імідазолін preferring receptor: binding studies in bovine, rat і human brainstem. Eur J Pharmacol 1989; 162: 1-9.

McKaigue J.P., Harron D.W. Результати rilmenidine на випробуваннях автоматичної функції в людях. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 511-517.

Dollery C.T., Davies D.S., Duchier J., Pannier B. et al. Доза і концентрація-ефективні відносини для рілменідин. Am J Cardiol 1988; 61: 60-66.

Weerssuriya K., Shaw E., Turner P. Preliminary клінічні фармакологічні дослідження S3341, нові hypotensive agent, і співвідношення з clonidine в normal males. Eur J Clin Pharmacol 1984; 27: 281-286.

Reid J.L., Panfilov V., MacPhee G., Elliot H.L. Клінічна фармакологія з пацієнтами впливає на імідазоліну і адренергічні receptory. Студії з clonidine, moxonidine, rilmenidine, і atenolol. Ann NY Acad Sci 1995; 763: 673-678.

Omland T., Terje Lie R., Aakvaag A., Aarsland T. et al. Plasma endothelin determination як prognostic indicator of 1-year mortality after acute myocardial infarction. Circulation 1994; 89: 1573–1579.

Wenzel R.R., Czyborra P., Luescher TF, Philipp T. Endothelin в cardiovascular control: роль endothelin antagonists. Curr Hypertens Rep 1999; 1: 79-87.

Mosqueda-Garcia R., Inagami T., Appalsamy M., Sugiura M. et al. Endothelin як neuropeptide. Кардіоvascular ефекти в brainstem з normotensive rats. Circ Res 1993; 72: 20-35.

Goto K., Kasuya Y., Matsuki N. та ін. Ендоtheлін застосовується до диhydropyridine-sensitive, voltage-dependent Ca (2+) каналу в основний гострий muscle. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 3915-3918.

Wenzel R.R., Spieker L., Qui S., Shaw S. et al.

I1-імідазолін агоніст моксонідину спричиняє симптоматичну нервову дію і blood pressure в hypertensives. Hypertens 1998; 32: 1022-1027.

Tschudi M.R., Criscione L., Novosel D., Pfeiffer K. et al. Antihypertensive therapy augments endothelium-dependent relaxations в coronary arteries of spontaneously hypertensive rats. Circulation 1994; 89: 2212-2218.

Mancini G.B., Henry G.C., Macaya C. та ін. Ангіотензин-конвертуючий насильницький імунітет з quinapril несприятливими ендотеліальними вагомотирувальними функціями в пацієнтів з коронарним артритом. TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996; 94: 258-265.

Schlaifer JD, Wargovich TJ, O,Neill BJ. та ін. Діяльність quinapril на коронарному blood flow in coronary artery disease пацієнтів з endothelial dysfunction. TREND Investigators. Trial on Reversing Endothelial Dysfunction. Am J Cardiol 1997; 80: 1594–1597.

Drexler H., Kurz S., Jeserich M., Munzel T. та ін. Ефект з хронічним angiotensin-конвертуючим ензимом на endothelial функцію в пацієнтів з хронічним життєздатністю. Am J Cardiol 1995; 76: 13-18.

Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Mattei P. et al. Діяльність angiotensin перетворює enzym inhibition на endothelium-dependent vasodilatation в essential hypertensive patients. J Hypertens 1998; 16: 447-456.

Hornig B., Arakawa N., Haussmann D., Drexler H. Різні ефекти quinaprilat і enalaprilat on endothelium функція кондуїтних артерій у пацієнтів з хронічними нестерпними помилками. Circulation 1998; 98: 2842-2848.

Cocks T.M., Angus J.A. Енергія-залежна відчуття коронарних артефактів за норадреналіном і серотоніном. Nature 1983; 305: 627-630.

Leimbach W.N. Jr, Wallin B.G., Victor R.G., Ayward P.E. та ін. Direct evidence from intraneural records for increased central sympathetic outflow in patients with heart failure. Circulation 1986; 73: 913-919.

Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen L. Hormones регулюють cardiovascular функцію в пацієнтів з severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS Trial Study Group. Circulation 1990; 82: 1730-1736.

Held P.H., Yusuf S., Furberg C.D. Calcium channel blockers в acute myocardial infarction and unstable angina: an overview. BMJ 1989; 299: 1187-1192.

McCance AJ, Forfar JC. Cardiac і всі тіла noradrenaline kinetics в ischaemic heart disease: contrast між unstable anginal syndromes і pacing induced ischaemia. Br Heart J 1989; 61: 238-247.