Что такое иммуносупрессия. Иммуносупрессивные препараты Иммуносупрессия лечение

Приняты следующие основные правила проведения иммуносупрессивной терапии:

· достоверность диагноза;

· наличие показаний;

· отсутствие противопоказаний;

· соответствующая квалификация врача;

· согласие больного;

· систематическое наблюдение за больным в процессе лечения.

Конкретными показаниями для иммуносупрессивной терапии названных заболеваний служат их тяжелое, угрожающее жизни или инвалидизирующее течение, особенно при поражении почек и центральной нервной системы, а также при резистентности к продолжительной стероидной терапии, стероидозависимости с необходимостью постоянного приема слишком высоких поддерживающих доз глюкокортикостероидов, противопоказаниях к их назначению или плохой переносимости препаратов.

Иммуносупрессивная терапия позволяет уменьшить суточную дозу глюкокортикостероидов до 10-15 мг преднизолона или даже отказаться от их применения. Дозы иммуносупрессантов должны быть небольшими или умеренными, а лечение - непрерывным и длительным. При достижении ремиссии заболевания больной продолжает прием препарата в минимальной поддерживающей дозе в течение длительного времени (до 2 лет).

Противопоказаниями к назначению иммуносупрессантов служат сопутствующая инфекция, в том числе скрыто протекающая и хроническая очаговая, беременность, лактация, нарушения кроветворения (гемоцитопении).

К числу неблагоприятных побочных эффектов, общих для всех иммуносупрессантов, относятся угнетение функции костного мозга, развитие инфекций, тератогенность, канцерогенность. Исходя из выраженности побочных эффектов рекомендуется следующая последовательность применения иммуносупрессантов: азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид.

Аллергические реакции I типа - анафилактические - связаны с гиперпродукцией IgE в ответ на определенный антиген-аллерген, что обусловлено недостаточной функцией соответствующих Т-супрессоров. Патологические последствия определяются способностью IgE прочно связываться с соответствующими Fc-рецепторами тучных клеток и базофилов, на мембране которых происходит реакция антиген-антитело, следствием которой является выброс биологически активных веществ из клеток - гистамина, серотонина, гепарина и др. Эти вещества действуют на клетки-мишени гладкой мускулатуры, сосудов и других органов, в которых расположены рецепторы для каждого биологически активного вещества.

Поэтому фармакологическая коррекция иммунопатогенеза при аллергических реакциях I типа достигается применением любых средств, угнетающих иммунный ответ, пролиферацию и дифференцировку антитело-образующих клеток, средств, тормозящих синтез антител, и особенно IgE. В более поздних стадиях развития анафилактических реакций решающим становится применение антигистаминных препаратов.

Аллергические реакции II типа - цитотоксические - связаны с выработкой антител против антигенов, входящих в состав мембраны клеток организма. Патологические последствия обусловлены тем, что происходящая на клеточной мембране реакция антиген-антитело активирует систему комплемента, что ведет к лизису клетки.

Возможности вмешательства в иммунопатогенез при аллергических реакциях II типа также включают антипролиферативные препараты и другие средства угнетения гуморального иммунного ответа. Кроме того, эффективны препараты, ингибирующие процессы активации системы комплемента, ингибиторы ферментов этой системы.

Аллергические реакции III типа - иммунокомплексные - связаны с накоплением в кровяном русле и тканях комплексов антиген-антитело, которые не выводятся из организма из-за их физико-химических особенностей или из-за недостаточности фагоцитирующих клеток. Длительно персистирующие иммунные комплексы могут вызывать ряд патологических последствий, в том числе связанных с активацией системы комплемента.

Предупреждение накопления иммунных комплексов при такого рода патологиях достигается применением иммуносупрессирующих препаратов, угнетающих синтез антител. Кроме того, целесообразно назначение противовоспалительных препаратов и ингибиторов ферментов для купирования воспалительных реакций, индуцированных иммунными комплексами.

Аллергические реакции IV типа - клеточные реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) - отличаются от аллергических реакций первых трех типов основными механизмами иммунопатогенеза. При этом связана сенсибилизация с преимущественной пролиферацией клона Т-лимфоцитов, несущих специфические для данного антигена распознающие рецепторы. Иммунопатологические последствия имеет активизация этих Т-лимфоцитов-эффекторов при повторном контакте с антигеном. Активация сопровождается синтезом и секрецией клеточных медиаторов-лимфокинов, мобилизующих в очаг иммунного воспаления и активирующих макрофаги. В очаге иммунного воспаления происходит повреждение клеток и тканей организма за счет активности Т-эффекторов, Т-киллеров и макрофагов, секретирующих лизосомные ферменты.

Аллергические реакции IV типа уменьшаются антипролиферативными препаратами, способными преимущественно подавлять пролиферацию Т-лимфоцитов, а также препаратами, ингибирующими функции Т-лимфоцитов и макрофагов.

Аутоиммунные процессы - это такие состояния, при которых происходит выработка аутоантител или накопление клона сенсибилизированных лимфоцитов к антигенам собственных тканей организма. Когда аутоиммунные механизмы вызывают нарушения структуры и функций органов и тканей, говорят об аутоиммунной агрессии и аутоиммунных заболеваниях. Возникновение аутоиммунных процессов связано, как правило, с утратой естественной иммунологической толерантности. Отсутствие естественной иммунологической толерантности может быть следствием нарушения функций или соотношений недостаточности Тс или избыточной активности Тх. В иммунопатогенезе аутоиммунных заболеваний основными являются механизмы аллергии II, III и IV типов и их различные сочетания. Поэтому фармакологическая регуляция иммунопатогенеза при аутоиммунных заболеваниях определяется преобладанием типов иммунопатологических механизмов гуморального или клеточного и основной направленностью действия иммуносупрессивных средств.

В любом случае целесообразно применение препаратов с иммуносупрессивным действием, которое обусловлено угнетением пролиферации и дифференцировки аутоагрессивного клона лимфоцитов или возникает в результате ингибиции функций зрелых иммунокомпетентных клеток. При выявлении нарушений функций или соотношений иммунорегуляторных Т-лимфоцитов возникает необходимость избирательной супрессии Т-хелперов или избирательной активации Т-супрессоров. Кроме того, необходимо использовать весь арсенал препаратов, обладающих противовоспалительным действием, ингибиторов ферментов и других средств, направленных на снижение интенсивности эффекторных реакций иммунного воспаления.

Выбор средств иммуносупрессивной терапии и их сочетаний проводится на основе данных клинико-иммунологического обследования больных, с обязательным учетом периода, стадии процесса, степени тяжести и преобладающих иммунопатологических механизмов.

При выборе цитостатика для иммуносупрессии следует учитывать токсичность препарата, так как почти все препараты в дозе, превышающей индивидуальную толерантность, тяжело повреждают костный мозг. Вначале целесообразно назначать средство, действующее на определенную фазу клеточного цикла для подавления деления клеток (синхронизация), а затем в оптимальный период времени независимо от фазы деления применяется активный лимфотропный препарат. При этом можно использовать меньшие дозы выбранных средств и добиться лучшего эффекта. Выбор цитостатического препарата проводится с учетом того, что различные средства обладают разным механизмом действия.

По сравнению с лечением глюкокортикостероидами иммуносупрессивная терапия с помощью цитостатиков имеет некоторые особенности: при подобранной дозе чаще и внезапнее могут возникать более опасные побочные действия и осложнения. Кроме того, это лечение требует большего времени для достижения клинического эффекта. Эта форма лечения относительно нова.

Длительность иммуносупрессивной терапии зависит от многих факторов: характера заболевания, переносимости применяемых препаратов и их побочного действия, успешности лечения и др. Поддерживающая доза должна быть минимальной, хотя и такая тактика нередко ведет к рецидивам заболевания, усилению симптомов или ухудшению общего состояния.

Учитывая характер действия иммуносупрессивных средств, особую осторожность необходимо соблюдать в следующих ситуациях:

наличие инфекции, так как при проведении иммуносупрессивной терапии течение инфекций утяжеляется;

предстоящие оперативные вмешательства (включая трансплантацию почек), риск которых при проведении иммуносупрессивной терапии возрастает;

недостаточная функция костного мозга (опасен цитостатический эффект иммуносупрессоров);

иммунодефициты.

Следует принимать во внимание и возраст больных. У детей и подростков к показаниям подходят более строго из-за возможного мутагенного, тератогенного и канцерогенного действия.

Нужно помнить, что при иммуносупрессивной терапии возрастает опасность развития инфекционных осложнений. Опасность представляют вирусные и грибковые инфекции, а также септические процессы. Они развиваются при наличии дефектов в системах клеточного и гуморального ответа при нарушениях лейкопоэза .

Учитывая патогенез большинства аутоиммунных заболеваний, для их лечения используется базисная терапия, заключающаяся в большинстве случаев в применении иммуносупрессивных препаратов в следующей последовательности: ГКС – цитостатики – различные методы экстракорпоральной детоксикации.

Иммуносупрессия - это воздействие на иммунную систему, направленное на подавление или удаление антител и/или лимфоцитов, специфически реагирующих на алло – или аутоантигены.

1. ГКС – в основе их противовосполительного и иммуномодулирующего эффекта – классический «геномный» механизм, основанный на взаимодействии ГКС с факторами транскрипции, регулирующими гены цитокинов, молекул адгезии, матриксных протеиназ и др; на клеточном уровне ГКС подавляют преимущественно Т-хелперный иммунный ответ.

В частности, ГКС подавляют: а) продукцию провоспалительных цитокинов; б) индуцибельную фосфолипазу А2; в) индуцибельные циклооксигеназу и синтетазу NO; д) адгезивные молекулы, усиливает: а) продукцию ИЛ-10; б) экспрессию антагониста рецептора ИЛ-1 и др.

В зависимости от дозы Эффекты ГКС могут реализовываться на разных уровнях (в низких концентрациях реализуется геномный механизм, при назначении высоких и сверхвысоких доз – как геномный, так и негеномный: изменение физико–химических свойств биомембран, подавление экспрессии рецепторов, регуляция активации лимфоцитов, ингибиция синтеза ФНО и др. механизмы).

2. Цитостатики – оказывают иммуносупрессивное действие по следующим механизмам:

а) подавление кальциевого обмена, ведущее к нарушению продукции ИЛ-2 Т-хелперами (циклоспорин, FK-506 / такролимус).

Б) подавление синтеза нуклеотидов, снижение митоза и клональной экспансии (микофенолат мофетил – действует селективно в лимфоцитах, азатиоприн – действует неселективно на все пролиферирующие клетки)

В) подавление функции Т-клеточного распознающего рецептора (моноклональные анти-CD3-антитела)

Г) нарушение передачи сигнала от ИЛ-2 в ядро клетки за счет подавления его связывания с рецепторами к ИЛ-2 (рапамицин)

Д) множественный механизм воздействия (ГКС, поликлональные антилимфоцитарные глобулины)

е) подавление гликолизации адгезивных молекул – интегринов и селектинов (микофенолат мофетил)

ж) подавление тирозинкиназ, ассоциирующихся с Т-клеточными распознающими рецепторами или с цитокинами (лефлюнамид)

Для любого иммуносупрессивного агента характерны три типа эффектов:

1) иммуносупрессивное действие, т. е. тот терапевтический эффект, который мы пытаемся получить, назначая больному тот или иной препарат

2) неиммунная токсичность препарата, обусловленная его химической структурой (нефротоксичность циклоспорина или FK-506 и т. д.) – необходимо учитывать при длительном назначении поддерживающей иммуносупрессивной терапи как после трансплантации, так и при аутоиммунной патологии.

3) неадекватное подавление иммунного ответа, способствующее развитию вторичного иммунодефицита с последующим возникновением инфекционных осложнений или опухолей.

3. Экстракорпоральная детоксикация – плазмаферез – улучает функцию ретикулоэндотелиальной системы, позволяет удалить АТ, ЦИК и воспалительные медиаторы из кровяного русла, обладает иммуномодулирующим эффектом.

Иммунокоррекция делится на :

А) иммуностимуляцию – способ активации иммунитета (специфическая – активация определенного клона

Иммунокомпетентных клеток и неспецифическая – общее усиление иммунной защиты); показана при первичных и вторичных иммунодефицитах, сопровождающихся рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями, поражающими дыхательные пути, пищевой канал, урогенитальный тракт, кожу и др., в комплексном лечении больных с онкопатологией.

Б) иммуномодуляцию – система мер по возвращению иммунного статуса к исходному, сбалансированному состоянию; показана здоровым лицам, перенесшим психоэмоциональное напряжение либо максимальные физические нагрузки, лицам с синдромом повышенной усталости.

Основные группы иммунокорректоров:

I. Продукты физиологического происхождения :

1. Препараты, полученные из тимуса: тимоптин, вилозен, тактивин 0,01% – 1 мл п/к по 1 мл на ночь 5-14 дней, тималин, тимостимулин – усиливают лимфопоэз, индуцируют дифференцировку Т-клеток, увеличивают их ответ на митогены, продукцию различных цитокинов

2. Препараты костномозгового происхождения : миелопид п/к по 1-2 ампуле (порошок растворяют в 1 мл физ. р-ра) через день, всего 3-5 инъекций – способствует ускорению созревания В-лимфоцитов в костном мозге, увеличивает количество клеток, вырабатывающих АТ, повышает общую резистентность организма, оказывает антистрессорное действие.

3. Препараты селезенки : спленин 2 мл в/м 1 раз/сут 20 дней, лейкомакс – нормализуют иммунную систему, повышают содержание Т-лимфоцитов, усиливают их способность к ответу на митогены и ГКС, снижают содержание ЦИК

4. Препараты иммуноглобулинов для в/в введения (ВВИГ) : сандоглобулин, пентаглобин N, цитотек, иммуноглобулин антистафилококковый человеческий, комплексный иммуноглобулиновый препарат и др. – для заместительного лечения и для иммуномодуляции

II. Продукты микробного происхождения:

1. Живые бактерии : БЦЖ

2. Экстракты : биостим, пицибанил, уроваксом

3. Лизаты : бронхомунал по 3,5 мг утром 10-30 дней в острой фазе, 10 дней в месяц для профилактики, IRS-19 по 2 впрыскивания аэрозоля в каждый носовой ход ежедневно до исчезновения симптомов инфекции, имудон, бронховаксом, риновак и др.

4. Липополисахариды : пирогенал, продигиозан – усиливают синтез АТ и фагоцитарную активность ряда клеток

5. Дрожжевые полисахариды : зимозан, нуклеинат натрия – стимуляторы лейкопоэза

6. Грибковые полисахариды : кестин, бестатин, лентинан, глюкан – повышают фагоцитарную активность ряда клеток, усиливают синтез АТ

7. Рибосомы + протеогликан : рибомунил по 3 таблетки натощак в первые 4 дня в течение 3 недель 1-го месяца лечения, а затем в первые 4 дня каждого из последующих 5 месяцев; содержит рибосомы бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей (вакцинный препарат с иммуномодулирующей активностью)

8. Пробиотики : бластен, биоспорин, линекс – нормализуют, сохраняют и поддерживают физиологическое равновесие кишечной микрофлоры (местный иммунитет)

III. Синтетические препараты : тимоген, ликопид, диуцифон, левамизол (декарис), кемантан, леакадин, полиоксидоний, гроприносин, изопринозин, неовир, циклоферон.

IV. Витамины и антиоксидантные комплексы : Три-Ви, Три-Ви плюс, витамины А, С, Е и др.

V. Растительные препараты : иммунофлам, дифур, бластофаг, манакс, иммунал, эхингин

VI. Комплексные ферментные препараты : вобензим, флогензим по схемам в зависимости от заболевания (при РА – по 10 драже 3 раза/сут до года и более) – стимулируют фагоцитоз, разрушают ЦИК и отложившиеся в тканях иммунные комплексы, уменьшают повреждения, индуцированные комплементом за

Счет снижения активности последнего, нормализуют продукцию провосполительных цитокинов, регулируют экспрессию молекул адгезии и др.

Иммуносупрессивную терапию проводят всем больным до и после трансплантации. Исключение составляют те случаи, когда донор и реципиент — однояйцовые близнецы. Современные подходы к иммуносупрессивной терапии предусматривают одновременное использование нескольких иммунодепрессантов и их назначение до и после трансплантации для профилактики и лечения отторжения трансплантата. В настоящее время в качестве иммунодепрессантов применяются кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, моно- и поликлональные антитела. Эти препараты препятствуют активации иммунного ответа или блокируют эффекторные механизмы иммунитета.

А. Циклоспорин — один из новых, но уже нашедших широкое применение иммунодепрессантов. Его назначают до, во время и после трансплантации. Препарат ингибирует синтез интерлейкина-2, подавляя таким образом пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов. В высоких дозах циклоспорин обладает нефротоксическим действием, а при длительном применении вызывает пневмосклероз. Несмотря на это, по сравнению с комбинацией преднизона и азатиоприна циклоспорин снизил отторжение трансплантированной почки в течение 1-го года на 10—15%. Отторжение трансплантатов в течение 1-го года при применении циклоспорина составляет 10—20%. На отторжение трансплантата в более поздние сроки циклоспорин не влияет.

Б. Такролимус по механизму действия сходен с циклоспорином, но отличается от него по химическому строению. Такролимус угнетает активацию и пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов за счет подавления продукции интерлейкина-2 и интерферона гамма. Препарат эффективен в более низких дозах, чем циклоспорин, однако также обладает нефротоксическим действием, поэтому пока не получил широкого распространения. В настоящее время препарат проходит клинические испытания при трансплантации почки, печени и сердца. Предварительные результаты свидетельствуют, что такролимус высокоэффективен при остром и хроническом отторжении после трансплантации печени. Такролимус в большей степени, чем циклоспорин, отдаляет отторжение трансплантата и повышает выживаемость больных. Кроме того, назначение такролимуса позволяет снизить дозу кортикостероидов, а иногда и полностью отменить их.

В. Муромонаб-CD3 — это препарат мышиных моноклональных антител к CD3, тесно связанному с антигенраспознающим рецептором T-лимфоцитов человека. После связывания с антителом CD3 на время исчезает с поверхности T-лимфоцитов, что делает невозможной их активацию. Спустя некоторое время CD3 вновь появляется на поверхности T-лимфоцитов, однако остается блокированным муромонабом-CD3. Препарат применяется при отторжении трансплантата в тех случаях, когда неэффективны кортикостероиды. Показано, что он значительно снижает число лимфоцитов CD3 в крови и подавляет реакцию отторжения трансплантата. Муромонаб-CD3 применяется как для профилактики, так и для лечения отторжения трансплантата. Препарат обладает серьезными побочными действиями: он может вызвать отек легких и неврологические нарушения. У некоторых больных в сыворотке появляются антитела к муромонабу-CD3, инактивирующие его. Для оценки эффективности лечения измеряют число лимфоцитов CD3 в крови. Если трансплантат отторгается повторно, применение муромонаба-CD3 возобновляют только в отсутствие признаков иммунизации, для выявления которых необходимы специальные исследования.

Г. Поликлональные антитела к лимфоцитам, такие, как антилимфоцитарный иммуноглобулин и антитимоцитарный иммуноглобулин, получают из сыворотки кроликов и других животных после иммунизации лимфоцитами или клетками тимуса человека. Механизм действия поликлональных антител заключается в разрушении лимфоцитов и снижении их числа в крови. Эти препараты применяются как с профилактической, так и с лечебной целью. Антилимфоцитарный и антитимоцитарный иммуноглобулины повышают риск инфекций. Возможны также другие осложнения, например тромбоцитопения, связанные с присутствием в препаратах антител разной специфичности. Лечение данными препаратами может быть причиной ложноположительного результата лимфоцитотоксического теста. Поскольку экзогенные антитела затрудняют выявление собственных антител реципиента к антигенам донора, во время лечения антилимфоцитарным иммуноглобулином это исследование не проводят. Активность антилимфоцитарного иммуноглобулина, как и других препаратов биологического происхождения, нестабильна.

Приживление аллогенного трансплантата (органа) может быть значи­тельно улучшено применением лекарственных средств, подавляющих им­мунную реакцию отторжения органа, так называемых иммуносупрессантов.

Для иммуносупрессивной терапии в большинстве центров транспланта­ции органов применяют тройную комбинацию препаратов (циклоспорин А, или такролимус (FK-506), преднизолон, азатиоприн), обладающих разным механизмом действия на иммунную систему. Такролимус (FK-506) и цик­лоспорин, близкие друг к другу по механизму действия, обладают сильным нефротоксическим действием, поэтому требуют тщательного подбора дозы. Комбинация нескольких препаратов позволяет уменьшить дозировку и ток­сическое действие каждого из них.

Кортикостероиды истощают запас лимфоцитов в циркулирующей крови путем их разрушения. Аналогичное действие оказывает такролимус (FK-506), антилимфатическая сыворотка. Циклоспорин А блокирует антигенспецифическую дифференцировку Т-лимфоцитов, их активацию как кле­ток-эффекторов. Аналогичное действие оказывает препарат FK-506. Эти препараты позволяют прервать раннюю активацию Т-лимфоцитов и про­дукцию цитокинов, имеющих решающее значение для последующего каскада иммунной реакции, которая в конечном итоге приводит к отторжению трансплантированного органа.

Ингибиторы метболизма (например, азатиоприн) угнетают пролифера­цию лимфоцитов. В последние годы стали использовать моноклональные антитела против цитокинов, в частности против 1L-2. Функцию перифери­ческих лимфоцитов или Т-лимфоцитов подавляют также антилимфоцитар-ный и антитимоцитарный глобулины.

Кризы отторжения обычно подавляют с помощью увеличения дозы сте­роидных гормонов до 100-1000 мг в сутки или дополнительного введения антилимфоцитарных и антитимоцитарных глобулинов, анти-ИЛ-2 антител и антицитокиновых антител.

Иммунодепрессивные средства, подавляя иммунные механизмы защиты реципиента, могут способствовать появлению побочных реакций - сниже­нию иммунной защиты против инфекций (в том числе вирусной, грибко­вой), возможному повышению риска раковых заболеваний, появлению син­дрома Иценко-Кушинга и других осложнений стероидной терапии (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, перфорация язв, ги-пертензия, панкреатит, катаракта и др.).

Моноклональные антитела против 1L-2 или против цитокинов воздейст­вуют лишь на отдельные звенья реакции отторжения, в меньшей степени уг­нетают иммунную систему и защиту организма от инфекции и других ос­ложнений иммуносупрессивной терапии.

28.5. Трансплантация почек

В мире наиболее часто производят трансплантацию почек (до 50% всех пересадок органов). Показанием к пересадке почки является терми­нальная стадия хронической почечной недостаточности, вызванная хрони­ческим гломерулонефритом или инсулинзависимым диабетом. Другими важными показаниями являются поликистоз почек, гипертензивный нефросклероз, системная красная волчанка, нефросклероз, пиелонефрит.

Кандидатами на пересадку почки являются молодые пациенты, у кото­рых хроническая почечная недостаточность не связана с системным заболе­ванием, которое может повредить трансплантированную почку. Показания к пересадке почек расширяются в связи с неоспоримым преимуществом ее перед хроническим гемодиализом. Качество жизни пациента после транс­плантации почки несомненно выше по сравнению с пациентом, находя­щимся на хроническом диализе. В срочной пересадке почки нуждаются де­ти и юноши с хронической почечной недостаточностью, физическое и пси­хическое развитие которых замедляется в связи с гемодиализом.

Пересадка почки абсолютно противопоказана пациентам с актив­ной инфекцией и злокачественными заболеваниями, которые не могут быть устранены до операции, потому что применение иммуносупрессивной тера­пии вызовет обострение обоих заболеваний. Пожилой возраст, серьезные сердечно-сосудистые и тяжелые сопутствующие заболевания препятствуют трансплантации почек. Относительным противопоказанием является недос­таточная коммуникабельность потенциального реципиента, отсутствие го­товности к взаимодействию с врачом в процессе лечения (психические за­болевания, наркомания, алкоголизм и др.). Реципиент должен быть тща­тельно обследован с применением клинических, инструментальных и лабо­раторных методов. Необходимо определить AB0 и титрование HLA на гистосовместимость.

Наилучшие результаты трансплантации почки наблюдаются в случаях, когда реципиент и живой родственный донор имеют идентичные HLA-ан-тигены. Риск для живого донора во время нефрэктомии практически мини­мальный, оставшаяся почка умеренно гипертрофируется и полностью ком­пенсирует функцию удаленной. Взятие почки от платного донора запреще­но законом. Почка мертвого донора с мозговой смертью при строгом со­блюдении всех правил подбора по гистосовместимости приживает хорошо при правильно спланированной иммуносупрессивной терапии.

Донорскую почку обычно пересаживают в подвздошную ямку (гетерото-пическая пересадка) внебрюшинно. У детей, которым пересаживают почку взрослого, из-за больших размеров органа используют чрезбрюшинный доступ, помещая почку в поясничную область. Сосуды почки сшивают с на­ружными подвздошными артерией и веной. Косо срезанный мочеточник имплантируют в мочевой пузырь. Сначала соединяют почечную и под­вздошную вены по типу конец в бок, затем по такому же типу соединяют почечную и подвздошную артерии, в последнюю очередь накладывают ана­стомоз между мочеточником и мочевым пузырем.

Функция почки в большинстве случаев восстанавливается сразу после наложения анастомозов, однако нормализация ее деятельности происходит в течение нескольких дней, а явления почечной недостаточности исчезают спустя несколько недель, поэтому в послеоперационном периоде приходит­ся проводить несколько сеансов гемодиализа. Иммуносупрессивную тера­пию проводят в соответствии с общими правилами по одной из имеющихся схем.

Осложнения в раннем послеоперационном периоде. К ним относятся крово­течение, несостоятельность анастомоза мочеточника с мочевым пузырем и образование мочевых свищей, инфицирование раны и ложа почки. Могут возникнуть и такие осложнения, как острая недостаточность трансплантата, реакция отторжения трансплантата, и осложнения, связанные с применени­ем иммунодепрессивной терапии.

Временное отсутствие функции трансплантата наблюдается у 10-15% реципиентов. Оно обычно обусловлено развитием грубой дистрофии или некроза эпителия извитых канальцев пересаженной почки вследствие ише­мии и гипоксии ее до и во время взятия или последующего хранения до мо­мента пересадки. В результате у больного развивается олигурия или анурия. Функция трансплантированной почки обычно восстанавливается в течение 2-й недели. Для удаления азотистых продуктов обмена в течение этого пе­риода больному проводят гемодиализ. Причиной олигурии и анурии может быть также тромбоз сосудистых анастомозов, обструкция мочеточника, сдавление пересаженной почки мочевым затеком.

Реакция отторжения трансплантата оказывает большое влияние на кли­ническое течение в послеоперационном периоде.

Сверхострое отторжение наступает через несколько минут или часов после трансплантации. Почка приобретает синюшный цвет, кровооб­ращение в ней прекращается, моча перестает выделяться, почка погибает. Гистологически обнаруживают распространенное отложение фибрина и тромбоцитов в сосудах, скопление в клубочках и перитубулярных сосудах нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов и фибрина. Сверхострое отторже­ние не поддается лечению иммунодепрессантами.

Острый криз отторжения обычно возникает с 4-го дня после трансплантации и может возникать повторно в течение нескольких месяцев и даже нескольких лет. При гистологическом исследовании выявляют интерстициальный нефрит. В трансплантате обнаруживают лимфоцитарную инфильтрацию (иммунокомпетентные клетки реципиента) паренхимы, отек ткани. В связи с отеком почка увеличивается вплоть до надрыва капсулы и паренхимы с последующим кровотечением. В области пересаженной почки появляется локальная болезненность, повышается температура тела, разви­вается слабость, стойкая гипертензия. Появляется олигурия, нарастает азо­темия (повышается креатинин и мочевина крови). Эти симптомы редко вы­являются у реципиентов, получающих циклоспорин. У реципиентов, полу­чавших циклоспорин А, не наблюдается набухания пересаженной почки, не повышается температура и лишь олигурия или анурия свидетельствует о ре­акции отторжения, которая может быть подтверждена изучением перфузии почки радиоизотопным методом. Для уточнения диагноза производят био­псию почки. При ультразвуковом исследовании обнаруживается увеличение размеров пересаженной почки, толщины ее коркового слоя.

Гистологическое исследование в раннем периоде позволяет выявить при­липание лимфоцитов к эндотелию перитубулярных капилляров и венул. Значительное скопление их приводит к разрыву этих сосудов, некрозу из­витых канальцев и интерстициальным инфильтратам. Клеточные инфильт­раты образованы мелкими лимфоцитами. Позднее в инфильтрате появля­ются крупные лимфоциты и макрофаги. Если процесс отторжения прибли­жается к необратимому, наблюдается набухание интимы и очаговый фибри-ноидный некроз медиа, заканчивающийся пролиферацией эндотелиальных клеток и облитерацией просвета мелких артерий фибрином, тромбоцитами, лимфоидными клетками. Для уточнения диагноза острого отторжения про­изводят транскутанную биопсию почки. Как только установлен диагноз, не­медленно приступают к лечению иммунодепрессантами (стероидные гормо­ны, ОКТЗ, антилимфоцитарная сыворотка и др.).

В случае правильного лечения интерстициальный нефрит пересаженной почки полностью исчезает. Однако если лечение начато поздно или доза иммунодепрессантных препаратов неадекватна, то острая реакция отторже­ния может привести к необратимым изменениям в трансплантированной почке, ее гибели и отторжению.

Хроническая реакция отторжения начинается спустя 3-4 нед после операции трансплантации. Причиной ее является распростра­ненное облитерирующее поражение сосудов почки. Вследствие резкого су­жения просвета сосудов нарушается кровоснабжение пересаженной почки, уменьшается клубочковая фильтрация, нарастает азотемия. Хроническая сосудистая реакция отторжения трансплантата является наиболее частой причиной утраты функции пересаженной почки. Усиление иммунодепрессивной терапии обычно малоэффективно, постепенно почка погибает, воз­никает необходимость в ее удалении, переводе больного на гемодиализ и в повторной пересадке почки. Некоторым больным пересадку почки прихо­дится повторять несколько раз.

Осложнения иммунодепрессивного лечения. Основой успешного исхода пе­ресадки почки, помимо соблюдения принципов гистосовместимости и хи­рургической техники, является иммунодепрессивная терапия. Угнетая им­мунную защитную реакцию организма против пересаженного органа, иммунодепрессивная терапия одновременно угнетает механизмы защиты против инфекции. Инфекционные осложнения (чаще в мочевых путях и в ране) на­блюдаются почти у 90% реципиентов. Они сравнительно легко поддаются лечению антибактериальными препаратами. Наиболее опасно нагноение в ложе трансплантированной почки вблизи крупных сосудов в связи с угро­зой массивного кровотечения и развития сепсиса. Поэтому необходимо тщательное соблюдение правил асептики и антисептики не только во время операции, но и на протяжении всего послеоперационного периода при ухо­де за больным (смене повязок, катетеров, дренажей и т. п.). Профилактиче­ское введение антибиотиков малообоснованно, их необходимо вводить при появлении ранних признаков инфекции.

Наряду с банальной хирургической инфекцией для больного опасны также вирусная, особенно цитомегаловирусная, инфекция и вирусы, вы­зывающие герпес. Цитомегаловирусная инфекция может быть внесена в организм реципиента вместе с трансплантированной почкой. Течение это­го вида инфекции обычно очень тяжелое, угрожающее жизни пациента. При появлении первых признаков заболевания необходимо уменьшить иммунодепрессивную терапию, ввести цитомегаловирусный гипериммун­ный глобулин.

Побочное действие стероидной терапии общеизвест-н о. Обычно оно проявляется синдромом Иценко-Кушинга, медикамен­тозными угрями, эрозиями, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. В отдаленном периоде у 5-10% реципиентов может развиться некроз голов­ки бедренной кости, катаракта. При некрозе головки бедренной кости воз­никает необходимость ее резекции с протезированием одного или обоих та­зобедренных суставов. Побочное действие цитостатических препаратов (азатиоприн и др.) проявляется резким угнетением костномозгового кро­ветворения (лейкопения, тромбоцитопения) и угнетением эритропоэза. Поэтому при проведении цитостатической терапии необходимо постоян­но контролировать состояние кроветворной системы и регулировать в со­ответствии с этим дозировку препаратов. При длительной терапии азатиоприном наблюдается развитие злокачественных опухолей, особенно лимфомы.

В случае передозировки циклоспорина может проявиться его нефротоксическое действие с соответствующим нарушением функции почек, гепатотоксическое действие, ведущее к повышению билирубина и трансаминаз крови. Другие побочные действия циклоспорина (тремор, гирсутизм, гипер­плазия десен) сравнительно незначительны. Дискутируется вопрос о воз­можном повышении риска развития опухолей у лиц, длительно принимав­ших циклоспорин А.

В отдаленном после операции трансплантации периоде у ряда больных развивается артериальная гипертензия. Она может быть связана с первич­ным заболеванием почек пациента, существовавшим до пересадки. В этих случаях при неэффективности консервативной терапии приходится осу­ществлять двустороннюю нефрэктомию. Артериальная гипертензия может развиться также вследствие стеноза почечной артерии (реноваскулярная гипертензия). При хронической сосудистой реакции отторжения транс­плантата или при поражении клубочков почки эффективна терапия совре­менными антигипертензивными препаратами. Известно, что артериаль­ная гипертензия является главным фактором риска возникновения хрони­ческой ишемической болезни сердца, которая в позднем послетрансплантационном периоде становится наиболее частым заболеванием и причи­ной смерти.

Успех пересадки почек зависит от иммунологической гистосовместимости. Трансплантаты, взятые от живых доноров (близких родственников), хо­рошо функционируют у 90-95% пациентов в течение 1 года и у 85-90% в течение 2 лет. Трансплантаты от трупов с мозговой смертью, пересажен­ные в ведущих центрах трансплантации, хорошо функционируют у 70% в течение первого года и у 60% на протяжении более 4 лет. Известны сроки выживания больных с пересаженными почками более 20 лет.

28.6. Трансплантация поджелудочной железы

Первая попытка трансплантации поджелудочной железы при диабете I типа была предпринята в 1891 г., за 30 лет до открытия инсулина. Тогда английский хирург Williams ввел взвесь клеток поджелудочной железы в брюшную стенку больного с диабетической комой. Первую трансплантац­ию поджелудочной железы в клинике произвели Kelly и Lillehei в 1966 г. Они пересадили сегмент поджелудочной железы в подвздошную ямку. Про­ток железы был перевязан. Эта операция используется в некоторых учреж­дениях до настоящего времени. Позднее было предложено несколько раз­личных вариантов операции.

Показания к пересадке поджелудочной железы являются противоре­чивыми. Не вызывает сомнения, что пересадка должна быть произведена до появления тяжелых или необратимых осложнений сахарного диабета, таких как тяжелая ретинопатия, угрожающая слепотой, нейропатия, нефропатия, тяжелое заболевание микрососудов и крупных стволов.

Противопоказания к трансплантации поджелудочной железы та­кие же, как к трансплантации почки и других органов. Особенно тщательно должно быть исследовано сердце реципиента. В связи с нейропатией мно­гие пациенты не ощущают стенокардию даже при значительном поражении коронарных сосудов. Для уточнения диагноза рекомендуется провести ра­диоизотопное исследование сердца, ангиографию коронарных сосудов.

Выбор донора и изъятие поджелудочной железы имеют большое значе­ние для успеха трансплантации. Поджелудочную железу берут обычно у мо­лодого, здорового донора с мозговой смертью. Возраст донора может коле­баться от 3 до 55 лет. У взрослых доноров необходимо исключить атеросклеротическое поражение чревного ствола. Абсолютным противопоказанием для изъятия поджелудочной железы у донора является инфек­ция в брюшной полости, травма железы, острый панкреатит и наличие диа­бета у донора. Содержание глюкозы и амилазы в крови донора не отражает состояние и пригодность поджелудочной железы для трансплантации. Пан­креас изымают вместе с печенью и двенадцатиперстной кишкой или отдель­но. После изъятия органов печень отделяют от поджелудочной железы. По­следнюю консервируют в специальном растворе (Виспан, ДюПонт) и сохра­няют в контейнере при низкой температуре до момента пересадки. Макси­мальный срок хранения консервированного органа 20-30 ч.

Для пересадки используется либо сегмент (хвост и тело), либо вся под­желудочная железа вместе с сегментом двенадцатиперстной кишки. Суще­ствуют различные мнения по поводу отведения экзокринного сока. Вывод­ной проток панкреас может быть перевязан, блокирован специальным по­лимером или оставлен открытым (тогда панкреатический сок выделяется в свободную брюшную полость), соединен соустьем с изолированной по Ру петлей тонкой кишки, мочевым пузырем или мочеточником.

При пересадке целой поджелудочной железы вместе с сегментом двена­дцатиперстной кишки последний соединяют анастомозом бок в бок с тон­кой кишкой или мочевым пузырем. При пересадке сегмента поджелудочной железы выводной проток ее чаще блокируют неопреном или другим быстро отвердевающим синтетическим материалом. Однако эта методика менее по­пулярна по сравнению с отведением панкреатического сока в кишку или мочевой пузырь. При отведении панкреатического сока в мочевой пузырь уменьшается опасность инфекции, появляется возможность контролиро­вать содержание амилазы в моче и судить о начинающейся реакции оттор­жения и функциональном состоянии трансплантата, поэтому эту методику часто используют в ряде центров. Недостатком соединения протока железы с мочевым пузырем является потеря большого количества бикар­бонатов с панкреатическим соком, развитие ацидоза, гематурии, ин­фекции мочевого пузыря, стрикту­ры уретры.

Поджелудочную железу, как и почку, пересаживают в подвздошную ямку. При этом последовательно со­единяют вены, артерии, выводной проток железы. Принято три вариан­та пересадки поджелудочной железы: пересадка только железы (у больных в преуремическом состоянии), по­следовательная пересадка сначала почки, а потом поджелудочной желе­зы и, наконец, симультанная (одно­временная) пересадка почки и желе­зы. Кажущееся преимущество после­довательной пересадки состоит в том, что панкреас пересаживают на фоне иммуносупрессивной терапии, проводимой по поводу пересаженной ра­нее почки. Однако результаты последовательной пересадки оказались хуже одновременной пересадки почки и поджелудочной железы. Поэтому в боль­шинстве случаев теперь производят одновременную пересадку обоих органов. При этом пациент подвергается только одному оперативному вмешательству и получает одинаковую иммуносупрессивную терапию (рис. 28.1).

Реакция отторжения обычно начинается с лимфоцитарной инфильтра­ции ацинусов, развития васкулита. Островковая ткань поджелудочной же­лезы некоторое время не изменяется. Лимфоцитарная инфильтрация и по­вреждение островковой ткани наблюдаются лишь в поздней стадии реакции отторжения. Следовательно, повышение концентрации глюкозы в крови не может служить ранним критерием отторжения, уровень ее повышается только в необратимой стадии реакции отторжения. Изолированное оттор­жение панкреас без отторжения почки происходит крайне редко. Поэтому ранние признаки отторжения почки (олигурия, повышение креатинина и др.) являются одновременно ранними признаками отторжения поджелу­дочной железы. При последовательной пересадке панкреас, а затем почки о начале реакции отторжения судят по уровню амилазы в моче, что подтвер­ждает преимущество пересадки панкреас с анастомозом протока железы с мочевым пузырем.

Морфологически отторжение проявляется набуханием трансплантата, размытостью краев пересаженной панкреас, плохой визуализацией ее хво­ста при УЗИ. Магнитно-резонансная томография и различные способы УЗИ не позволяют определить отторжение панкреас. Если при пересадке был наложен анастомоз между мочевым пузырем и сегментом двенадцати­перстной кишки, окружающим головку поджелудочной железы, то пред­ставляется возможность для проведения биопсии панкреас через цистоскоп.

Иммуносупрессивная терапия проводится по общим правилам с приме­нением 2-3 препаратов с разным механизмом действия по разработанной схеме. Осложнения в послеоперационном периоде такие же, как после пересадки почек, - возможность кровотечения, скопление жидкости вокруг трансплантата (удаляется с помощью аспирации под контролем УЗИ), ин­фекция.

После успешной пересадки поджелудочной железы углеводный обмен нормализуется, пациент избавляется от необходимости вводить инсулин, но зато должен принимать иммуносупрессивные препараты. Основная цель од­новременной пересадки панкреас и почки заключается в том, чтобы оста­новить прогрессирование нефропатии, ретинопатии, нейропатии. Как пра­вило, это удается достичь, качество жизни пациентов становится намного лучше по сравнению с жизнью на фоне гемодиализа.

Теоретически можно добиться нормогликемии путем трансплантации клеток островков Лангерганса, практически - крайне трудно. Для этого не­обходимо измельчить панкреас донора, подвергнуть смесь клеток воздейст­вию коллагеназы и затем отцентрифугировать клетки островков Лангерган-са на специальной центрифуге. Из одной панкреатической железы удается получить очень мало жизнеспособных клеток для введения их в портальную вену, в ткань селезенки или под капсулу почки. Эта методика находится в начальной стадии разработки. Делаются попытки пересадки поджелудочной железы от 16-20-недельного эмбриона. Его размер едва достигает 0,5 см, а масса поджелудочной железы 10-20 мг. Железа способна расти и выделять инсулин в течение непродолжительного времени. В мире сделано около 200 экспериментальных пересадок эмбриональной поджелудочной железы с очень ограниченным успехом.

28.7. Трансплантация сердца

Пересадка сердца производится сравнительно часто и занимает второе место после пересадки почек. Усовершенствование методов консервации органов, подавления реакции отторжения с помощью современных препа­ратов, техники искусственного кровообращения и интенсивной терапии по­зволило шире применять пересадку сердца в клинической практике (рис. 28.2).

Показаниями к трансплантации сердца являются хроническая ишемическая болезнь сердца в терминальной стадии развития болезни (около 45% всех трансплантаций сердца), кардиомиопатия с явлениями выражен­ной сердечной недостаточности (45%), тяжелые комбинированные пороки сердца, значительно реже - другие виды заболеваний сердца.

Критериями отбора реципиентов для трансплантации сердца являются :

1) сердечная недостаточность IV степени по классификации Нью-Йорк­ской ассоциации кардиологов или предполагаемая продолжительность жиз­ни пациента менее 6 мес;

2) возраст реципиента - от периода новорожденности до 60 лет (в неко­торых центрах до 65 лет);

3) удовлетворительное состояние пациента до появления признаков ко­нечной стадии развития сердечного заболевания; у реципиента должна быть нормальная функция или легко обратимая, временная дисфункция легких, печени, почек, ЦНС, а также эмоциональная стабильность и коммуника­бельность;

4) резистентность легочных сосудов должна быть нормальной или под­дающейся фармакологической коррекции;

5) у реципиента не должно быть активно развивающейся инфекции или онкологического процесса, недавно перенесенной тромбоэмболии легочной артерии, тяжелого сосудистого заболевания.

При выборе метода лечения врач должен быть уверен в том, что пересад­ка сердца является единственным способом продлить жизнь больного, что все возможности других методов лечения тяжелого сердечного заболевания исчерпаны.

Противопоказаниями к трансплантации сердца являются: 1) сис­темные заболевания (например, инсулинзависимый сахарный диабет, не поддающиеся коррекции хронические заболевания почек, ЦНС, психиче­ские заболевания, активная инфекция в организме); 2) высокое давление в системе легочной артерии (легочная гипертензия); 3) выраженное ожире­ние, алкоголизм или наркомания.

Критерии отбора доноров . В качестве донора для пересадки сердца дол­жен быть подобран человек со здоровым сердцем, по возможности моложе 60 лет с клинически установленной смертью мозга. Сердечная деятельность донора должна поддерживается гипертензивными препаратами непродол­жительный период времени. Донор и реципиент должны иметь одинаковую группу крови. В сыворотке крови реципиента не должно быть преформированных антител против лимфоцитов донора. Донор должен иметь нормаль­ную ЭКГ и эхокардиограмму. Размеры донорского органа могут колебаться от 20 до 50% от размеров сердца реципиента.

Пересадку сердца выполняют только в отделениях сердечной хирургии, располагающих опытом проведения искусственного кровообращения с холодовой кардиоплегией, где имеются соответствующее оснащение и квалифированный персонал.

Оперативный доступ - срединная стернотомия. После вскрытия пери­карда вводят канюли в нижнюю и верхнюю полые вены для подключения аппарата искусственного кровообращения. Продолжительность искусствен­ного кровообращения и холодовой кардиоплегии должна быть возможно короче.

Сердце донора и реципиента иссекают почти полностью, оставляя не­большие участки задних стенок обоих предсердий (места впадения полых вен в правое предсердие и место впадения легочных артерий в левое пред­сердие). После осмотра подготовленного соответствующим образом сердца донора его соединяют швами с оставшейся задней стенкой левого предсер­дия, перегородкой между ними, остатком правого предсердия, аортой и ле­гочной артерией реципиента. После снятия зажима с аорты принимают ме­ры для скорейшего восстановления сокращений сердца, если оно не восста­навливается самостоятельно.

Иммуносупрессию проводят по общим правилам. В последние годы в схему иммуносупрессии включают моноклональные антитела (ОКТЗ и др.). В течение первого года после операции выживает около 80%пациентов, после 5 лет - около 64% и после 10 лет и более - 45%.

Реакция отторжения проявляется аритмией, гипотензией, повышением температуры, слабостью, нехваткой воздуха. ЭКГ недостаточно информа­тивна. Для выявления ранних признаков реакции отторжения используют чрезвенозную эндокардиальную биопсию миокарда с последующим изуче­нием его гистологической структуры. Рутинно используют также радиоизо­топную вентрикулографию, которая позволяет следить за реакцией оттор­жения и изменениями в процессе лечения иммуносупрессантами.

Пересадка сердце-легкие

Некоторые пациенты одновременно нуждаются в пересадке сердца и лег­ких в связи с тяжелым заболеванием обоих органов. В последние годы сде­ланы успешные операции одновременной пересадки сердца и легких. Успешная трансплантация этих органов единым комплексом была раз­работана Reitz и сотрудниками. Метод постепенно внедряется в клиники. Основное препятствие - недостаток подходящих доноров.

Показания к пересадке сердца и легких: 1) первичная легочная гипертензия, синдром Эйзенменгера, 2) кистозный фиброз легких, 3) дефицит а, -антитрипсина.

Выбор донора. Донор по размерам, по возможности, должен соответство­вать реципиенту или быть немного меньше, иметь здоровые легкие (по дан­ным рентгенологического исследования), нормальные показатели по газо­обмену. Естественно, донор должен соответствовать реципиенту по группе крови и по гистосовместимости.

Выбор реципиента. Возраст - не старше 50 лет. В качестве реципиента выбирают пациентов с заболеванием сосудов легких или паренхимы в соче­тании с конечной стадией декомпенсации сердца. У реципиента не должно быть необратимых заболеваний или дисфунк­ции других органов и ранее перенесенных торакотомии или стернотомии.

Операцию начинают так же, как при пересадке сердца. Легкие удаляют поодиночке с помощью сшивающего аппарата, накладываемого на корень легкого. Затем мобилизуют трахею с проксимальными культями бронхов и пересекают ее над кариной. После удаления легких и сердца реципиента подготовленный консервированный трансплантат помещают в грудную по­лость реципиента и последовательно соединяют швами. Сначала наклады­вается анастомоз на трахею (бронх при односторонней пересадке), после создания которого легкие начинают вентилировать. Затем накладывают анастомозы между аортой донора и правым предсердием.

Выживаемость после успешной трансплантации сердца и легких такая же, как при пересадке сердца. Иммуносупрессию проводят по тем же пра­вилам. Возможные осложнения - реакция отторжения, кровотечение, обтурирующий бронхолитиаз, который сдерживает широкое распространение метода.

28.9. Трансплантация печени

Это одна из наиболее сложных и длительных операций, тем не менее она стала часто применяться в специальных центрах пересадки органов.

Показанием к пересадке печени является терминальная стадия раз­вития цирроза печени, вызванного неумеренным употреблением алкоголя, гепатитом С или В, аутоиммунным гепатитом. Часто показанием к опера­ции является первичная холестатическая болезнь печени, фульминантная печеночная недостаточность, атрезия желчных путей. Значительно реже трансплантацию печени производят при доброкачественных и злокачест­венных опухолях, у детей - при атрезии желчных путей и некоторых мета­болических заболеваниях (рис. 28.3).

Выбор реципиента. Успешность трансплантации печени зависит от кор­ректного выбора реципиента. Главным является состояние его здоровья к моменту пересадки, способность перенести тяжелую операцию. Реципиент не должен иметь других тяжелых заболеваний в конечной фазе их развития. За 6 мес до операции больной не должен употреблять алкоголя и нарко­тиков. Операция не показана при наличии внепеченочного онкологическо­го заболевания и не поддающейся излечению инфекции.

Кандидат на пересадку печени должен быть тщательно обследован спе­циалистами разных областей медицины, включая психиатра. До операции необходимо провести лечение имеющихся заболеваний, которые могут по­влиять на успешность трансплантации.

Выбор донора. Пересаженная печень должна немедленно выполнять свою синтетическую функцию. В противном случае наступит смерть в ближай­шие 72 ч, так как для поддержания ее функции нет никаких устройств, по­добных искусственной почке. Нефункционирующую после трансплантации печень удаляют и производят повторную пересадку. Только здоровая печень

донора способна выполнять свою функцию сразу после пересадки. Печень необходимо брать у донора с мозговой смертью и нормально функциони­рующим сердцем. Трансплантат должен по размерам соответствовать или быть немного меньше печени реципиента. При значительной величине пе­чени донора предпочтение отдают пересадке левой доли (2, 3, иногда 4 сег­мента) печени. Трансплантат считается малопригодным, если при биопсии выявляется, что 40% и более паренхимы печени замещено жиром.

Пробы на совместимость органов донора и реципиента при трансплан­тации печени отличаются от тех проб, которые обычно проводят при пере­садке почек и сердца. Проба на совместимость по HLA-антигенам не имеет того значения, как при пересадке почки, сердца, поджелудочной железы. HLA-антигены имеют физиологическое свойство представлять вирусные пептиды Т-лимфоцитам для начала процесса деструкции клеток, заражен­ных вирусом. Таким образом, HLA-совместимость будет потенцировать воспаление при наличии у реципиента вирусной инфекции или аутоиммун­ного процесса, увеличивать шанс рецидива указанных заболеваний. Не про­изводят и перекрестную цитолитическую пробу с лимфоцитами для прогно­зирования возможности развития сверхострой реакции отторжения, так как корреляция между результатами перекрестной пробы и реакцией отторже­ния печени минимальная. Вместе с тем сверхострая реакция отторжения из­редка наблюдается даже при обнаружении у реципиента преформированных антител против HLA донорских тканей и отсутствии совместимости по АВО антигенам. Пробу на совместимость по АВО-антигенам проводят обычно при плановой трансплантации, В экстренных случаях иногда пересаживают даже несовместимую по АВО-антигенам печень.

Пятилетняя выживаемость пациентов после такой пересадки на 15% ху­же, чем при пересадке АВО совместимых органов. Отмечено также, что пе­ресаженная печень от донора женского пола мужчине приживает хуже муж­ской донорской печени.

Острое отторжение, так же как и при пересадке других органов, осуществляется с помощь сложной реакции деструкции печени при участии Т-лимфоцитов. Без иммуносупрессии избежать такой реакции невозможно. Для Т-лимфоцитов первичной мишенью для распознавания HLA-антигенов являются антигены, расположенные на поверхности клеток желчных прото­ков и эндотелия сосудов. Острая реакция отторжения печени похожа на та­ковую после пересадки почки и сердца. Она возникает через 6 мес, но часто развивается в течение 4 нед после пересадки. Симптомы отторжения неспе­цифичны. Они проявляются слабостью, повышением температуры, ухудше­нием функциональных печеночных тестов - повышением в крови билиру­бина, щелочной фосфатазы, трансаминаз, клиническими симптомами пече­ночной недостаточности. Диагноз подтверждается с помощью биопсии пе­чени.

Иммуносупрессивные лекарственные средства (иммунодепрессанты ) - это препараты различных фармакологических и химических групп, которые подавляют иммунологические реакции организма. Назначают для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний и угнетение реакции отторжения трансплантата, а также для ослабления воспалительных процессов неясной этиологии. Некоторые иммунодепрессанты входят в арсенал противоопухолевых лекарственных средств.

Классификация иммуносупрессивных лекарственных средств:

1. Антиметаболиты: меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, бреквинар, микофе- нолат мофетила, аллопуринол и др.;

2. Алкилирующие соединения: циклофосфан, хлорбутин и др.

3. Антибиотики циклоспорин А, такролимус (FK 506), хлорамфеникол, противоопухолевые (актиномицин: дактиномицин) и др.;

4. Алкалоиды: винкристин, винбластин;

5. ГКС: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.;

6. Антитела: антилимфоцитарной глобулин (АЛГ), антитимоцитарный глобулин (АТГ), моноклональные антитела (ОКТ-3, Симулект, Зенапакс) и др.;

7. Производные различных групп НПВП (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, диклофенак натрия, напроксен, кислота мефенаминовая и др.), Ферментные препараты (аспарагиназа), производные 4-аминохинолина (делагил), гепарин, кислота аминокапроновая, препараты золота, пеницилламин и др.

Среди современных методов подавления иммунитета (назначение специфических антигенов и антител, антилимфоцитарной и антимоноцитарнои сывороток, рентгеновское облучение, удаление лимфоидной ткани) предпочтение отдается назначению имуносупресантив как в виде мототерапии, так и в сочетании с другими ЛС.

Фармакодинамика. Действие имуносупресантив на клетки иммунокомпетентных системы является неспецифической. Влияние их направлен на фундаментальные механизмы клеточного деления и ключевые этапы биосинтеза белка в различных клетках, в том числе имунокомпе- тентных. Несмотря на универсальные цитостатические свойства, иммунодепрессанты различаются по направленности действия на определенные этапы иммуногенеза, что важно учитывать при выборе препарата, адекватного каждой конкретной ситуации (рис. 15.1). Фармакология отдельных групп приведена в разд. "Противоопухолевые средства".

Все известные ныне иммунодепрессанты проявляют разную активность. Мягкую имуносупре- сивного действием обладают НПВС, гепарин, препараты золота, пеницилламин, хлорохин и некоторые другие, в связи с чем их нередко называют "малыми" иммуносупрессантами. Умеренный иммуносупрессивным эффект проявляют средние дозы ГКС. Мощными есть цитостатики (препараты, применяемые как противоопухолевые), в частности антиметаболиты и алкилирующие соединения, антитела, антибиотики и др., Которые считают настоящими иммуносупрессоров, или «большими» иммуносупрессантами.

Рис. 15.1. Точки приложения имуносупресантив

Показания. Для выбора иммунодепрессанты общим ориентиром может служить классификация, в которой выделяются 3 основные группы:

I группа объединяет соединения, которые проявляют наиболее выраженный иммуносупрессивным эффект при введении перед антигенной стимуляцией или одновременно с ней. Возможными точками их влияния механизмы распознавания, переработки АГ и передачи информации. К этой группе относятся некоторые алкилирующие соединения, ГКС и др.

II группа препаратов осуществляет иммуносупрессивным эффект при введении через 1-2 суток после антигенной стимуляции, потому что в это время происходит торможение пролифера- тивной фазы иммунного ответа. При их введении в организм в АГ или более чем через неделю после него, иммуносупрессивным эффект не развивается. В эту группу входят антиметаболиты, алкалоиды, актиномицин и большинство алкилирующих соединений.

III группа содержит соединения, которые являются эффективными как до, так и после антигенного воздействия. Они, как правило, несколько точек приложения в цепи иммунного ответа. К этой группе относятся, например, АЛГ, АТГ, циклофосфамид, аспарагиназа.

Следуя этой классификации, препараты I группы следует назначать при трансплантации органов, когда необходимо достижение имунотолерантности с целью предотвращения развития реакции "трансплантат против хозяина". При аутоиммунных заболеваниях, когда необходимо затормозить пролиферативные процессы, в случае длительной сенсибилизации антигеном по типу "цепной реакции", целесообразно применять препараты II или ИН групп.

Спектр препаратов, которые необходимо использовать, и схемы дозирования зависят от специфики расстройств. В таблице 15.3 приведены некоторые аспекты клинического применения иммуносупрессивных средств.

Таблица 15.3

Показания к назначению имуносупресантив

Практический опыт показывает, что иммунодепрессанты легко подавляют первичный иммунный ответ, труднее - вторичную. В связи с этим иммунодепрессанты рекомендуют назначать в самом начале заболевания. Поскольку большинство истинных иммуно супрессоров имеют ограниченное влияние на эффекторные механизмы иммунного ответа, одновременно с ними применяют глюкокортикостероиды или НПВС, которые уменьшают интенсивность эффекторных реакций.

Необходимо отметить, что хотя некоторые препараты, применяемые при химиотерапии рака, используются и для иммуносупрессии, лечение этих категорий больных основано на различных принципах. Разница в характере и кинетике пролиферации опухолевых и иммунных клеток позволяет обеспечить большую избирательность токсического действия препарата в отношении нежелательного иммунного клона при аутоиммунных заболеваниях, чем при лечении опухоли. Для иммуносупрессии цитостатики используют ежедневно в низких дозах. Те же средства при химиотерапии рака назначают прерывисто в больших дозах, вызывает восстановлению иммунитета между "" ударными "курсами.

Назначая иммунодепрессанты, следует помнить, что ряд препаратов (например, азатиоприн, меркаптопурин, дактиномицин, циклофосфамид и т.д.) дозой, меньше лечебную, могут стимулировать отдельные звенья иммунной системы и, таким образом, вместо иммуносупрессорной действия производить иммуностимулирующее действие (эффект "маятника »). Поэтому иммунодепрессанты необходимо назначать такой дозой, которая обеспечивает выраженное торможение иммунитета (пролиферацию). Лечение, как правило, длится от нескольких недель до года и более. Из-за отмены препарата возможны рецидивы или ухудшение течения заболевания. При достижении терапевтического эффекта следует переходить на поддерживающую дозу, которая в 2-3 раза ниже.

Пока невозможно влиять на изолированные клеточные группы и проводить селективную иммунотерапию, поэтому чаще наибольший терапевтический эффект вызывает комбинированное применение иммуносупрессивных средств. Комбинированное лечение позволяет снизить дозы выбранных средств в 2-4 раза против привычных и не только достичь лучшего эффекта, но и лучшего переносимость препаратов.

Побочное действие. Иммуносупрессанты очень токсичны. Итак, если применение имуносу- пресорив при трансплантации органов является жизненно необходимым, то вопрос о целесообразности назначения их для лечения аутоиммунных заболеваний каждый раз должен решаться индивидуально. Назначение иммуносупрессоров следует делать только тогда, когда возможности другой терапии исчерпаны, а шансы на успех превышает риск иму- носупресии.

Осложнения, вызываемые иммуносупрессантами, чрезвычайно опасными и должны учитываться при каждом решении вопроса о целесообразности проведения иммуносупрессивной терапии. Побочные эффекты могут возникать на ранних и поздних сроках после назначения иммуносупрессивной терапии.

На ранних сроках чаще наблюдаются такие осложнения.

1. Нарушение функций костного мозга. Это осложнение вследствие малой селективности имуносупресантив, которые поражают все клетки с высокой митотической активностью. Костный мозг поражается практически у всех больных при длительной терапии с назначением высоких доз. Нарушения гемопоэза особенно часто возникают при лечении метотрексатом и алкилирующими соединениями. При применении средних доз азатиоприна и актиномицина они наблюдаются редко.

2. Нарушение функций желудочно-кишечного тракта. При применении иммуносупрессивных препаратов часто наблюдаются тошнота, рвота, понос. Иногда эти расстройства самостоятельно исчезают даже при длительном лечении. В некоторых случаях возникают желудочно-кишечные кровотечения, особенно это характерно для метотрексата. Для снятия или уменьшения этих побочных эффектов рекомендуют вводить препараты парентерально.

3. Склонность к инфекциям. Наибольшая опасность для возникновения инфекций наблюдается при комбинировании имуносупресантив с кортикостероидами. Следует отметить, что иногда даже на этом фоне могут возникать тяжело протекающего грибковые и бактериальные заболевания. При проведении профилактических прививок иммуносупрессивную терапию отменяют.

4. Аллергические реакции. Чаще всего они возникают при введении имуносупресантив из группы антител и проявляются в виде кожных поражений, медикаментозной лихорадки, эозинофилии.

Нарушения, проявляющиеся на поздних сроках, еще достаточно не изучены. их следует отличать как от проявлений самого заболевания, так и от расстройств, возникающих от приема имуносупресантив:

1. Канцерогенная действие. Цитостатические препараты могут иметь онкогенную действие, так как они приводят к изменениям ДНК и вместе с тем - генетического кода. Одновременно может блокироваться иммунологический контроль за индукцией и ростом опухолевых клеток. Злокачественные опухоли (лимфосаркомы) у больных, подлежащих иммуносупрессии с целью подавления реакции отторжения трансплантата, появляются в 100 раз чаще, чем у остального населения.

2. Влияние на репродуктивную функцию и тератогенный эффект. Иммуносупрессивная терапия может вызвать бесплодие у женщин и мужчин. Это осложнение отмечают от 10 до 70% случаев. Данные о тератогенным действием препаратов не являются однозначными. По крайней мере, рекомендуется избегать беременности в течение хотя бы 6 месяцев после окончания курса лечения.

3. Иммуносупрессанты вызывают задержку роста у детей.

4. Другие осложнения (фиброз легких, синдром гиперпигментации, геморрагические циститы, алопеция). При применении антиметаболитов наблюдаются нарушения функций печени. Алкалоиды барвинка имеют нейротоксическое действие.

Рациональная иммуносупрессивная терапия возможна лишь при условии иммунологического контроля и постоянного наблюдения врача.

Противопоказания. Поскольку иммунные заболевания очень часто имеют неблагоприятное прогнозирования, то противопоказания для проведения иммуносупрессивной терапии являются относительными. Особенно осторожными следует быть при таких ситуаций: наличие инфекции, недостаточная функция костного мозга, снижение функции почек (опасность по кумуляции), беременность, нарушение функции печени, почек, органические нарушения в иммунной системе, онкозаболевания. Следует подходить взвешенно к назначению имуносупресантив детям и подросткам.

• Ранее использовали термины "иммунодепрессия", "иммунодепрессанты" Однако на сегодня общепринятым является корректно определение "угнетение иммунитета" как "иммуносупрессия" ("иммунодепрессанты").
• Лекарственные средства, обозначенные в этой рубрике, не имеют самостоятельного клинического значения, их назначают в комплексной иммуносупрессивной терапии в сочетании с другими иммуносупрессантами, которые относятся к 1-5 й групп.