Методы лечения неспецифического язвенного колита. Плюсы и минусы терапии моноклональными антителами

Терапия моноклональными антителами – панацея или паллиатив?
А.А.Иванов, И.П.Белецкий
НИИ молекулярной медицины ГОУВПО
Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Журнал «Ремедиум» № 3-2011

В последние годы благодаря достижениям в области молекулярной и клеточной биологии удалось расшифровать многие механизмы патогенеза различных заболеваний, включая онкологические и аутоиммунные. В частности, удалось определить признаки злокачественного фенотипа: чувствительность в отношении ростовых сигналов, толерантность к рост-игибиторным сигналам, защита от программированной клеточной смерти (апоптоза), неограниченность репликативного потенциала, ангиогенез, тканевая инвазия и метастазирование. Появление этих данных явилось стимулом для поиска принципиально новых методов терапии, точечно, прицельно воздействующих на ключевые звенья патогенетической цепи патологического процесса, получивших в связи с этим общее название «таргетная терапия».

Использование моноклональных антител в качестве терапевтических агентов явилось для медицины стратегическим этапом в смене концепции лечения – от неспецифической к специфической (таргетной) терапии. Разработка моноклональных антител направлена на идентификацию и взаимодействие получаемых агентов со специфическими клеточными мишенями или сигнальными путями, что в итоге должно приводить к клеточной смерти с помощью различных механизмов. Моноклональные антитела, в отличие от традиционных препаратов, высокоспецифичны к определенным мишеням. На сегодняшний день они наиболее активно используются в онкогематологии и лечении солидных опухолей и аутоиммунных заболеваний. Ранее основное внимание уделялось цитолитическому действию моноклональных антител путем стимуляции иммунного ответа. В последнее время основное внимание сосредоточено на ключевых мишенях, участвующих в регуляции роста опухолевых клеток и направленной доставке цитотоксических агентов. В настоящее время показано, что используемые терапевтические антитела помимо прямого действия выполняют иммуноопосредованные эффекторные функции, включая антителозависимую и комплемент-зависимую цитотоксичность.

Таким образом, моноклональные антитела могут способствовать активации опухолеспецифического иммунного ответа.

Производство моноклональных антител является наиболее быстро развивающимся сегментом фармацевтической индустрии, составляющим третью часть всех биотехнологических продуктов. В 2007 г. терапевтические моноклональные антитела, основная часть которых направлена на терапию онкологических и аутоиммунных заболеваний, принесли биотехнологическим компаниям США больше 26 млрд. долл. В этот же год около 50 биотехнологических компаний начали клинические испытания своих противораковых моноклональных антител в медицинских центрах по всему миру .

В настоящее время FDA одобрен к применению целый ряд препаратов, содержащих моноклональные антитела (табл. 1). Фармацевтические компании активно проводят клинические испытания с целью расширения показаний по применению разрешенных препаратов.

Моноклональные антитела, разрешенные FDA

По итогам 2010 г. два моноклональных антитела – Rituxan/MabThera и Remicade – вошли в Toп-5 блокбастеров среди биотехнологических препаратов. В 2015 г. все существующие на рынке препараты (60 млрд. долл. ежегодных продаж) утратят патентную защиту, и, по мнению компании Sandoz (лидера среди генерических компаний в области препаратов класса biosimilar), рынок продаж подобных биотехнологических препаратов увеличится с 250 млн. в 2010 до 20 млрд. долл. к 2020 г. .

Однако если при применении Rituximab (Rituxan/MabThera) для лечения В-клеточных неоплазий подтверждена не только эффективность, но и безопасность, то мета-анализ использования ингибиторов цитокинов и ростовых факторов (в качестве ключевых мишеней) дает не столь позитивную картину.

В 2010 г. FDA получены сведения о 30 случаях развитии раковых заболеваний у детей, принимавших ингибиторы фактора некроза альфа (TNFalfa) – Humira и Remicade. Примерно в половине всех случаев обнаружены лимфомы, включая ходжкинскую и неходжкинскую. В других случаях сообщалось о развитии лейкемий, меланомы и солидных опухолей.

Еще в 2004 г. было опубликовано первое письмо с информацией, что в нескольких случаях прием Remicad сопровождался развитием у пациентов лимфом. В мае 2006 г. в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) опубликованы данные, что Remicade усиливает риск развития рака в 3 раза. В июне 2008 г. FDA опубликовало сообщение о возможной связи развития лимфом и других видов опухолей у детей и подростков при приеме Remicade. В августе 2009 г. это предупреждение было включено в инструкцию по применению препарата (black box). Помимо этого в инструкцию по применению TNF-блокирующих препаратов добавлена информация о высоком риске развития туберкулеза на фоне значительного снижения иммунитета.

Недавно проведенные исследования установили увеличение риска смертельного исхода у онкологических больных при приеме блокатора фактора роста эндотелия (VEGF) – Avastin (2,5%) по сравнению с использованием только химиотерапии (1,7%). Исследование было опубликовано в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) в феврале 2011 г. Результаты мета-анализа, опубликованные в январском номере Journal of Clinical Oncology (2011), показали, что прием Avastin увеличивает риск остановки сердца, причем независимо от принятой дозы. Смертельные случаи сопровождались обширными геморрагиями (23,5%), нейтропенией (12,2%), перфорациями желудочно-кишечного тракта (7,1%). В декабре 2010 г. FDA оценило потенциальные риски Avastin и запретило его использование для лечения рака молочной железы. Avastin (bevacizumab) был разрешен FDA в 2004 г. для лечения немелкоклеточного рака легких и колоректального рака в комбинации с химиотерапией. Объем продаж в 2009 г. составил 6 млрд. долл.

Genentech, производитель препарата против псориаза Раптива (эфализумаб), объявил о начале добровольного изъятия продукта с фармацевтического рынка США. Препарат Раптива был разрешен к применению FDA в 2003 г. Он относится к группе селективных иммунодепрессантов, был рекомендован для лечения взрослых с хроническим очаговым псориазом средней степени тяжести. В октябре 2008 г. FDA обновило принятую им инструкцию по применению препарата, внеся предупреждение о риске жизнеугрожающих инфекций, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ). Несмотря на внесенные дополнения в инструкцию, FDA получило еще четыре сообщения о развитии ПМЛ у пациентов, применяющих Раптиву. В трех сообщениях содержались сведения о летальном исходе.

После получения этих сообщений, в феврале 2009 г. FDA опубликовало письмо-предупреждение, информирующее о риске развития ПМЛ у пациентов, принимающих Раптиву, а в марте 2009 г. включило соответствующую информацию в инструкцию по применению препарата.

С июня 2009 г. препарат Раптива не продается на территории США. FDA не рекомендует врачам начинать лечение препаратом новых пациентов. В настоящее время решение фирмы-производителя об изъятии Раптивы с фармрынка было связано с подтверждением потенциального риска развития ПМЛ.

Tysabri (natalizumab) – блокатор адгезивного рецептора VLA-4 (alfa4beta1-integrin) предотвращает адгезию иммуновоспалительных клеток и их миграцию через гематоэнцефалический барьер и стенку кишечного тракта. Используется при лечении рассеянного склероза и болезни Крона. Объем продаж – около 1 млрд. долл. в год. В 2005 г. появились сообщения о развитии ПМЛ. В июле 2006 года предупреждение включено в инструкцию по применению препарата. В январе 2010 г. выявлен 31 случай ПМЛ. FDA не запретило использование препарата, поскольку его клинический эффект превышает риски. В Европейском союзе препарат разрешен только для лечения рассеянного склероза в виде монотерапии.

Развитие подобных осложнений вполне прогнозируемо. Клетки иммунной системы и другие соматические клетки взаимодействуют между собой с помощью широкого спектра медиаторов, в частности цитокинов и ростовых факторов. Это взаимодействие носит характер каскадных реакций и регуляции по типу обратной связи. Развитие патологического процесса нарушает тонкий баланс, вызывая дисрегуляцию межклеточных взаимодействий, которое проявляется в виде иммуновоспалительных и аутоиммунных процессов, опухолевого роста и т.д.

На примере известных механизмов действия фактора некроза опухоли-альфа (TNFalfa) мы попытались сформулировать требования, предъявляемые к терапевтическим средствам, блокирующим TNF, и оценить соответствие анти-TNF терапевтических антител (ТАТ) этим требованиям.

TNFalfa, впервые описанный по его противоопухолевой активности в условиях in vivo и in vitro, рассматривается как ключевое звено в процессах воспаления и гомеостаза иммунной системы , а также пролиферации и дифференцировки различных типов клеток (Guicciardi ME, Gores GJ., 2009). TNF синтезируется в виде мембраносвязанного белка (мTNF) различными/многими типами клеток, в т.ч. макрофагами, моноцитами, лимфоцитами, кератиноцитами, фибробластами и др. Под действием TNF-конвертирующего фермента (TACE) мTNF расщепляется с высвобождением растворимой формы (рTNF). И мTNF, и рTNF способны связываться со специфическими рецепторами TNF-R1 и TNF-R2. Клеточные эффекты, вызываемые TNF, обусловлены тремя видами взаимодействий.

Наиболее подробно исследован первый, заключающийся во взаимодействии TNF и трансмембранного рецептора TNF-R1 (p55). Не вдаваясь в особенности структурно-функциональных свойств взаимодействующих молекул, отметим, что связывание TNF с рецептором TNF-R1 вызывает активацию последнего. В зависимости от типа и состояния клеток, а также микроокружения активация TNF-R1 приводит к реализации одного из возможных сигнальных путей (рис. 1).

Рисунок 1. Схема TNF-зависимых сигнальных путей. TNF-RI и TNF-RII –рецепторы TNF, AP – адапторные белки

В случае цитотоксической сигнализации показано, что физическая ассоциация TNF-R1 с адапторными белками TRADD/FADD запускает т.н. каспазный каскад (активацию протеолитических ферментов), что в подавляющем большинстве случаев завершается деградацией разнообразных внутриклеточных мишеней, включая ядерную ДНК, и гибелью клеток. Взаимодействие TNF-R1 с другими адапторными белками (TRAF2, RIP, NIK, FAN и др.) может стимулировать активацию разнообразных внутриклеточных белков, в частности, транскрипционного фактора NF-ĸB, киназы JNK, каспаз, сфингомиелиназ и др. На клеточном уровне активация TNF-R1 может вызывать гибель, пролиферацию и дифференцировку клеток. Кроме того, установлено, что активация TNF-R1 влияет на такие морфогенетические признаки, как подвижность и форма клеток, межклеточные контакты.

Взаимодействие TNF и трансмебранного TNF-R2 (p75) является еще одним видом проявления клеточных эффектов TNF (рис. 1). Считается, что в отличие от TNF-R1, способного активироваться при связывании как мTNF, так и рTNF, TNF-R2 активируется прежде всего мTNF. Соответственно, образование комплекса рTNF-TNF-R2 рассматривается как способ увеличения локальной концентрации рTNF на клеточной мембране для последующей передачи его на TNF-R1 («ligand-passing») и/или как средство частичного/конкурентного блокирования взаимодействия мTNF и TNF-R2. Как и в случае TNF-R1, активированный TNF-R2 способен образовывать ассоциаты с различными адапторными белками (TRAF1, TRAF2, RIP, FADD) и таким образом инициировать активацию тех или иных сигнальных путей, вызывая гибель или пролиферацию клеток.

Третий вид взаимодействия TNF – «обратная сигнализация», т.н. «reverse signaling» (Watts et al., 1999; Kirchner et al., 2004). В этом случае мембрано-связанный TNF выступает в качестве рецептора – молекулы, воспринимающей и проводящей сигнал, а рецепторы TNF-R1 и TNF-R2 (растворимые или трансмембранные) служат лигандом – сигнальной молекулой. Было показано, что стимуляция мTNF на Т-лимфоцитах может приводить к увеличению экспрессии alfa-интерферона, интерлейкина-4 (IL4), интерлейкина-2 (IL2) и молекул адгезии, таких как Е-селектин. Обнаружено, что мTNF-опосредованная «обратная сигнализация» вызывает снижение пролиферативного потенциала Th2 клеток и увеличение цитотоксичности CD8+ T-клеток. В настоящее время пути передачи «обратного» сигнала, запускаемого активированным мTNF, остаются неисследованными. Из немногочисленных работ на эту тему известно, что во внутриклеточной части мTNF существует сайт фосфорилирования для казеинкиназы I. После активации мTNF растворимым TNF-рецептором данный сайт дефосфорилируется неизвестной серин-треониновой фосфатазой. Показано также, что «обратная сигнализация», опосредованная мTNF, может быть индуцирована увеличением концентрации внутриклеточного кальция. Кроме этого, анализ аминокислотной последовательности внутриклеточного домена мTNF выявил возможный сигнал ядерной локализации. С помощью электронной микроскопии были получены данные о том, что продукт протеолиза мTNF, состоящий из внутриклеточного и трансмембранного доменов, обнаруживается в транспортных везикулах и ядре. Как показали дальнейшие исследования, присутствие данного пептида может влиять на экспрессию интерлейкина-1 (IL1).

Общая картина клеточных эффектов TNF усложняется еще и давно известным фактом, что лимфотоксин-alfa (LTalfa), другой цитокин семейства TNF, способен взаимодействовать с рецепторами фактора некроза опухолей. Таким образом, TNF может влиять на функционирование еще одного цитокина, регулируя его связывание и активацию.

Физиологические проявления активности TNF чрезвычайно широки. Здесь мы приведем лишь некоторые примеры действия TNF.

Активация медиаторов воспаления, играющих критическую роль во многих патологических состояниях, является важнейшей функцией TNF. Наиболее изученные патологии, при которых TNF играет провоспалительную роль – это инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническая сердечная недостаточность, диабет 2 типа, гепатотоксичность, моногенные аутовоспалительные заболевания, воспалительные заболевания кишечника, ожирение, персистирующий болевой синдром. В этих случаях TNF активирует транскрипционный фактор NF-ĸB, который, в свою очередь, стимулирует экспрессию целого спектра воспалительных цитокинов. Также известны функции, не связанные с воспалительными сигнальными путями, активное участие в которых принимает TNF. Это, прежде всего, TNF-зависимая гибель клеток по типу апоптоза, например элиминация аутореактивных Т-клеток или трансформированных клеток. Таким образом, TNF-зависимый апоптоз играет важную роль в поддержании клеточного, в т.ч. иммунного гомеостаза. TNF может принимать участие в созревании дендритных клеток и выступать в качестве ростового фактора В-клеток. Он индуцирует экспрессию тканевых прокоагулянтных факторов, уменьшает экспрессию тромбомодулина, усиливает секрецию ингибитора активатора плазминогена-1 и синтез простациклина (PGI2), индуцирует экспрессию ELAM-1, ICAM-1, GМ-CSF. Индуцированные TNFalfa морфологические изменения сопровождаются потерей фибронектина в базальной мембране (Chandler S., Miller K.M., Clements J.M. et al., 1997). Кроме того, TNF участвует в регуляции сна, чувствительности к болевым ощущениям.

Итак, TNF, являясь плейотропным цитокином, представляет собой чрезвычайно сложную мишень с точки зрения какой-либо терапии. Выбирая TNF в качестве мишени, соответствующая терапия, кроме традиционных требований к специфическому действию и безопасности, должна предусматривать: адресную доставку; селективность блокирования рTNF или мTNF; вероятность запуска блокируемых сигнальных путей альтернативными способами, в простейшем случае – лимфотоксином-альфа.

В случае же системного блокирования TNF, как это делается в настоящее время, например, при терапии аутоиммунных заболеваний, следует ожидать резкого снижения концентрации растворимого TNF в крови пациента и блокирование трансмембранной формы цитокина. Провоспалительные эффекты TNF временно будут подавлены, будет также блокирована TNF-зависимая гиперплазия синовиоцитов, если таковая имеется, например при ревматоидном артрите. Вместе с тем ингибирование воспалительных процессов на уровне ТNF оставляет организм практически с «выключенной» иммунной системой со всеми вытекающими последствиями, к тому же хорошо известными; подавление TNF-зависимого апоптоза увеличивает вероятность сохранения и размножения трансформированных клеток и т.д., заканчивая увеличением веса пациента и перманентной сонливостью.

Таким образом, применяемая терапия на основе анти-TNF ТАТ абсолютно не соответствует предъявляемым критериям (см. выше). Блокируя одно из «ключевых» звеньев патологического процесса, желаемый эффект достигается в лучшем случае временно, поскольку включаются вспомогательные «неключевые» факторы, причем на фоне серьезных нежелательных реакций. Поэтому терапия моноклональными антителами, несмотря на ее коммерческую привлекательность, на наш взгляд, не является перспективным направлением при длительном лечении. Очевидно, это понимают и разработчики новых ЛС.

Современные протоколы уже основаны на комбинированном подходе к лечению, включая вакцины, химиотерапию, моноклональные антитела. В основе такого подхода лежит предполагаемый терапевтический синергизм. Кроме того, рассматривается возможность применения рекомбинантных пептидных лигандов, конъюгированных с проникающими внутрь клетки цитотоксинами, низкомолекулярных ингибиторов, способных воздействовать на внутриклеточный домен рецепторов и прерывать процесс сигнальной трансдукции, малых РНК (iPNA). Идентификация стволовых клеток в различных видах опухолей открывает новые мишени, ответственные за их прогрессирование и метастазирование.
Таким образом, только комплексный подход, учитывающий разные патогенетические звенья и разные классы препаратов, способен обеспечить необходимый эффект с минимальным риском для пациента.

Литература

1. Reichert, J. M. & Valge-Archer, V. E. 2007, Nature Rev. Drug Discov. 6, 349–356).
2. Generics companies making ambitious plans for biosimilars – FierceBiotech.
3. Bongartz T., A.J. Sutton, M.J. Sweeting, I. Buchan, E.L. Matteson, V. Montori. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA. 2006, 295(19):2275-2285.
4. Chandler, S, K.M. Miller, J.M. Clements, J. Lury, D. Corkill, D.C. Anthony, S.E. Adams, A.J. Gearing. Matrix metalloproteinases, tumor necrosis factor and multiple sclerosis: an overview. J Neuroimmunol. 1997, 72(2):155-161.
5. Choueiri T.K., E.L. Mayer, Y. Je, J.E. Rosenberg, P.L. Nguyen, G.R. Azzi, J. Bellmunt, H.J. Burstein, F.A. Schutz. Congestive Heart Failure Risk in Patients With Breast Cancer Treated With Bevacizumab. J Clin Oncol. 2011, 29(6):632-638.
6. Efimov G.A., A.A. Kruglov, S.V. Tillib, D.V. Kuprash, S.A. Nedospasov. Tumor Necrosis Factor and the consequences of its ablation in vivo. Mol Immunol. 2009, 47(1):19-27.
7. Guicciardi M.E., G.J. Gores. Life and death by death receptors. FASEB J. 2009 23(6):1625-37.
8. Kirchner, S., E. Holler, S. Haffner, R. Andreesen, and G. Eissner. Effect of different tumor necrosis factor (TNF) reactive agents on reverse signaling of membrane integrated TNF in monocytes. Cytokine 2004, 28: 67–74.
9. MacEwan D.J. TNF ligands and receptors—a matter of life and death. Br J Pharmacol. 2002, 135(4):855-875.
10. Ranpura V., S. Hapani, S. Wu. Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA. 2011, 305(5):487-494.
11. Reichert JM, V.E. Valge-Archer. Development trends for monoclonal antibody cancer therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2007, 6(5):349-356.
12. Watts, A. D., N. H. Hunt, Y. Wanigasekara, G. Bloomfield, D. Wallach, B. D. Roufogalis, and G. Chaudhri. A casein kinase I motif present in the cytoplasmic domain of members of the tumour necrosis factor ligand family is implicated in ‘reverse signalling’. EMBO J. 1999, 18: 2119–2126.

НЯК - некротизирующее рецидивирующее воспаление слизистой оболочки толстой и прямой кишки с их эрозивно-язвенным поражением и частым вовлечением в процесс ряда других органов (суставов, печени, кожи, глаз). Чаще встречается проктит, нежели тотальный колит, и в зависимости от выраженности и распространенности неспецифического некротизирующе- го воспаления выделяют легкую (в основном, проктит), средней тяжести (в основном проктосигмоидит) и тяжелую (в основном тотальный колит) формы; возможно острое течение болезни.
Эпидемиология. НЯК - весьма распространенная болезнь, в частности, в ряде стран Западной Европы и США. Болеют люди всех возрастных групп, но чаще молодые (30-40-летние).
Среди некоторых национальностей НЯК встречается особенно часто.
Так, среди евреев, проживающих в США, НЯК встречается в 4-5 раз чаще, чем среди представителей других национальностей.

Этиология неизвестна. Предполагаемая генетическая предрасположенность заболевания описана у монозиготных близнецов. С позиций клинициста больше всего импонирует предположение о вирусной природе НЯК, но доказательных подтверждений этой гипотезы пока не получено.

Патогенез. НЯК является результатом действия факторов среды, которые у людей с генетической предрасположенностью вызывают срыв регуляторных механизмов, сдерживающих иммунные реакции на кишечные бактерии. Вероятно, повреждающий агент (вирус, токсин, микроб) стимулирует иммунный ответ, сопровождающийся формированием аутоантител против кишечного эпителия.
Малая величина конкордантности по НЯК у монозиготных близнецов (6-14%), по сравнению с близнецовой конкордантностью при болезни Крона (44-50%) является самым сильным свидетельством того, что для патогенеза НЯК факторы местной среды более важны, чем генетические факторы.

Из всех факторов среды больше всего удивляет курение, которое препятствует развитию НЯК (а при болезни Крона оказывает вредоносный эффект).
У лиц, ранее куривших помногу, а затем бросивших, а также у всех бросивших курить, у некурящих и у курящих относительный риск развития язвенного колита составил соответственно 4,4, 2,5, 1,0 и 0,6, По-видимому, ингредиентом, вносящим наибольший вклад в эти закономерности, является никотин, но механизм остается неясным.
Было показано, что курение влияет на клеточный и гуморальный иммунитет, а также повышает образование слизи в толстой кишке; в то же время курение и никотин тормозят моторику толстой кишки.

Давнее представление о НЯК как об аутоиммунном заболевании в последнее время получило новое развитие благодаря сведениям, что комменсальная микрофлора и продукты ее жизнедеятельности служат в качестве аутоантигенов, и что язвенный колит развивается за счет потери толерантности к веществам нормальной кишечной флоры, которые обычно безвредны.
К наиболее воспроизводимым доказательствам неэпителиального аутоиммунитета при язвенном колите относятся: высокая частота (около 70%) обнаружения pANCA при язвенном колите и ещё более высокая частота распространения pANCA среди больных со слерозируюшим холангитом, с рефрактерным левосторонним язвенным колитом, а также развитие хронического воспаления сумки-калосборника после наложения тонкокишечно-сумочного анастомоза.
Не столь доказательно мнение о том, что pANCA является маркером генетической подверженности язвенному колиту.

Морфологические изменения. При НЯК вся слизистая оболочка выглядит изъязвленной, гиперемированной, обычно геморрагической («кровавые слезы»). При эндоскопии обнаруживается легкая контактная ранимость слизистой оболочки. В просвете кишки могут быть кровь и гной. Воспалительные реакции имеют диффузный характер, не оставляя здоровых интактных участков.
Патологические изменения никогда не сопровождаются утолщением стенок и сужением просвета кишки.

Классификация
НЯК обычно подразделяется клиницистами на острые (молниеносные) и хронические формы.
Последние могут быть рецидивирующими и непрерывно рецидивирующими.

По локализации процесса различают дистальные формы (проктиты и проктосигмоидиты); левосторонние, когда процесс захватывает вышележащие отделы толстой кишки, и тотальные формы, при которых поражена вся толстая кишка.
Последние отличаются наиболее тяжелым течением.

Кроме того, выделяется впервые выявленная хроническая форма НЯК (первично-хроническая форма), сопровождающаяся обострением каждые 2-4 мес.

Клиника. Главные проявления НЯК: кровянистая диарея и абдоминальные боли, часто сопровождающиеся лихорадкой и похуданием в более тяжелых случаях.

По тяжести течения НЯК выделяют легкие, средней тяжести и тяжелые формы.
При легком течении частота стула не более 4 раза в сут, он либо оформленный, либо кашицеобразный, с примесью крови, слизи.
Общее состояние таких больных не страдает. Отсутствуют лихорадка, потеря массы тела, нет анемии и поражения других органов и систем.
При эндоскопии обнаруживается контактная кровоточивость слизистой оболочки, нередко выраженный ее отек и гиперемия.

При средней степени тяжести стул до 8 раз в сут, не оформлен, со значительной примесью слизи, крови и гноя. Отмечаются боли в животе, чаще в области левой ее половины.
Отмечается фебрильная (до 38 °С) лихорадка, потеря массы тела до 10 кг за последние 1,5-2 мес, умеренная анемия (до 100 г/л), увеличенная СОЭ (до 30мм/ч).
При эндоскопии выявляются поверхностные язвы, псевдополипоз, выраженная контактная кровоточивость слизистой оболочки.

При тяжелом течении стул более 10 раз в сутки, может выделяться алая кровь или сгустки крови без кала, иногда выделяется кровянисто-тканевый детрит, слизь и гной в большом количестве.
Имеет место выраженная интоксикация, высокая лихорадка (38,5-39°С), потеря более 10 кг массы тела менее чем за месяц, обезвоживание, судороги.
При обследовании: анемия (содержание гемоглобина ниже 100 г/л), лейкоцитоз более (10-12)х10*9л, СОЭ - более 40-50 мм/ч, резкая гипопротеинемия, гипер-у-глобулинемия, изменение спектра белковых фракций.
При эндоскопии - еще более выраженные изменения слизистой оболочки, в просвете кишки много крови и гноя, число язв увеличивается.

При изолированных проктитах довольно часто встречаются запоры, а главной жалобой могут быть мучительные тенезмы.

Иногда кишечные симптомы бывают на заднем плане, и превалируют общие симптомы: повышение температуры тела, похудание и какой-либо из внекишечных симптомов.

Различают 2 группы осложнений: местные и общие.
Общие (системные) проявления НЯК в значительной мере отражают состояние иммунологической реактивности организма.
У лиц пожилого возраста системные проявления в 2 раза реже, а местные в 2 раза чаще, чем у больных в возрасте 20-40 лет.

К местным осложнениям относят кровотечения, токсическую дилатацию толстой кишки, перфорацию, полипоз, опухоль, стриктуры, свищи. Физикальные находки обычно неспецифичны: вздутие или напряжение при пальпации одного из отделов толстой кишки.
В легких случаях никаких объективных находок может вообще не быть. Внекишечные проявления включают артрит, изменения кожи, увеличение печени.
Лихорадка, тахикардия, постуральная гипотензия обычно сопровождают более тяжелые случаи.

Диагностика.
Обязательные лабораторные исследования.
Общий анализ крови (при отклонении от нормы исследования повторять 1 раз в 10 дней).
Однократно: калий, натрий крови; кальций крови, резус-фактор, копрограмма, кал на скрытую кровь, гистологическое исследование биоптата, цитологическое исследование биоптата, посев кала на бактериальную флору, общий анализ мочи.
Двукратно (в случае наличия патологических изменений при первом исследовании): холестерин крови, общий билирубин и фракции, общий белок и фракции, АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТП, сывороточное железо.
Дополнительные лабораторные исследования: коагулограмма, гематокритное число, ретикулоциты, сывороточные иммуноглобулины, исследования на ВИЧ, кровь на маркеры гепатитов В и С.
Обязательные инструментальные исследования. Однократно: ректороманоскопия с биопсией слизистой оболочки прямой кишки.

Дополнительные инструментальные исследования.
Проводятся в зависимости от тяжести течения основной болезни, ее осложнений и сопутствующих заболеваний.
Однократно: УЗИ брюшной полости и малого таза, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, рентгенография брюшной полости. Обязательные консультации специалистов: хирурга, гинеколога.

Диагностические критерии:
1) клинические данные (понос толстокишечного типа);
2) данные ректоскопии и колоноскопии (при легких формах болезни слизистая оболочка кишки гиперемирована, отечна, гранулирована, легко ранима; сеть кровеносных сосудов исчезает; при колите средней тяжести присоединяется кровоточивость, появляются участки, покрытые гнойным экссудатом; в тяжелых случаях колита - язвы, псевдополипы, стриктуры; в биоптате толстой кишки отмечается обильная клеточная инфильтрация собственного слоя слизистой оболочки и уменьшение числа крипт);
3) рентгенологическая диагностика - уменьшение гаустрации толстой кишки, ниши и дефекты наполнения по контуру кишки, укорочение кишки, сужение просвета; этот метод исследования может вызвать обострение процесса;
4) повторные отрицательные бактериологические анализы в отношении дизентерии. Течение хроническое, рецидивирующее.

Лечение. Диета аналогична таковой при болезни Крона (см. выше).
Цель терапии при НЯК состоит в подавлении воспаления, купировании симптомов болезни, индукции ремиссии и предотвращении рецидивов.
Основу лекарственной терапии НЯК составляют препараты 5-аминосалициловой кислоты - сульфасалазин, месалазин (5-АСК), кортикостероиды, иммунодепрессанты.

Многочисленные клинические наблюдения показали что, сульфасалазин при его высокой эффективности нередко дает побочные реакции (20-40%), которые обусловлены входящим в его структуру сульфапиридином - носителем 5-аминосалициловой кислоты.
В толстой кишке сульфасалазин расщепляется бактериальными азоредуктазами с высвобождением месалазина (5-АСК), оказывающим местное противовоспалительное действие.

Месалазин подавляет выброс лейкотриена В4, блокируя липооксигеназный и циклооксигеназный пути метаболизма арахидоновой кислоты, подавляют синтез активных медиаторов воспаления, особенно лейкотриена В4, простагландинов, других лейкотриенов.

В настоящее время синтезированы различные формы 5-АСК без сульфапиридина с различными механизмами освобождения действующего вещества в кишечнике: салофальк, пентаса, мезакол, салозинал и другие таблетки месалазина.
Таблетированные препараты отличаются составом оболочки, их энтеросолюбильным покрытием, а также скоростью ее растворения в зависимости от рН пищеварительного тракта.
Эти свойства достигаются созданием для месалазина инертной капсулы, обеспечивающей замедленное освобождение активно действующего вещества в зависимости от рН среды и времени прошедшего с момента приема препарата и транзита его по кишечнику.

Таблетки салофалька с покрытием из эудрагита L начинают освобождать месалазин (25-30%) в терминальном отделе подвздошной кишки при рН > 6,0 и в толстой кишке (70-75%). Освобождение месалазина происходит медленно.

Пентаса состоит из микрогранул месалазина диаметром 0,7-1 мм, покрытых полупроницаемой этилцеллюлозной оболочкой, разлагаются в желудке на микрогранулы, покрытые микрокристаллической целлюлозой.
Эта структура таблетки способствует медленному равномерному поступлению микрогранул, начиная с двенадцатиперстной кишки по всему кишечнику - высвобождается 50% в тонкой кишке, 50% в толстой и не зависит от рН среды (от 1,5 до 7,5).

Таким образом, по сравнению с другими препаратами, содержащими месалазин, пентаса обладает более длительным действием активного вещества с постоянной концентрацией препарата в разных отделах пищеварительного тракта, поэтому пентаса более эффективна при БК тонкой кишки, что следует учитывать в клинической практике.

При терапии пентасой выраженность микробного обсеменения тонкой кишки, диарея, а также изменения рН химуса не влияют на концентрацию препарата в ЖКТ, степень абсорбции и скорость высвобождения месалазина.

Важно обеспечить достаточную концентрацию месалазана в местах воспаления, который проявляет свою активность при местном контакте со слизистой оболочкой кишечника пропорционально адекватной концентрации его в просвете кишечника.

Салофальк, пентасу, мезакол, тидокол, салозинал и другие препараты 5-АСК назначают в дозе 3-4 г/сут до достижения клинико-эндоскопической ремиссии.

В активную фазу БК необходимы более высокие дозы месалазина - 4,8 г пентаса, салофальк, что практически эквивалентно по эффективности глюкокортикостероидам.

После стихания атаки обязательным условием для поддержания ремиссии считается длительный прием (1-2 года) 1,5-2 г/сут препарата - противорецидивная терапия.
Ректальные формы месалазина (салофальк, пентаса и др., суппозитории - 1 г) более эффективны по сравнению с клизмами с гидрокортизоном при лечении больных ЯК в форме проктита, обеспечивая более длительное воздействие активного вещества на воспаленную слизистую оболочку.

При левостороннем колите возможна комбинация таблеток месалазина со свечами и клизмами.

При отсутствии эффекта от применения 5-АСК, при тяжелых формах НЯК, а также при наличии внекишечных осложнений показано назначение ГКС. Кортикостероиды блокируют фосфолипазу А2, препятствуя образованию всех ее метаболитов, подавляют активность многочисленных цитокинов.
Препаратом выбора является преднизолон.
Средняя доза 40-60 мг (1 мг на 1 кг массы тела в сут), высокие дозы 70-100мг/сут или метипред.
После купирования основных симптомов тяжелой атаки дозу снижают постепенно, по 10 мг каждую неделю. При дозе 30-40 мг в схему лечения включают пентасу, салофальк - 3 г/сут.
Мощный лечебный эффект от применения стероидов нередко вызывает серьезные побочные эффекты - гликемию, остопороз, повышение АД и др.
Для ограничения системной активности преднизолона применяют местнодействующие гормоны - будесонид (буденофальк), который имеет высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам и минимальное системное действие, так как достигает общего кровотока лишь в количестве 15%.
Оптимальная терапевтическая доза будесонида (буденофалька) 9 мг/сут.
В случаях стероидорезистентности и стероидозависимости используют азатиоприн и 6-мер-каптопурин (6-МП) в виде монотерапии или в сочетании с кортикостероидами.

Азатиоприн и его активный метаболит действуют на лимфоциты и моноциты, оказывая иммуносупрессивный эффект на синтез медиаторов воспаления. Доза азатиоприна 2 мг/кг/сут, улучшение отмечается не ранее чем через 3-4 нед, продолжительность лечения 4-6 мес.
Обладает побочными реакциями: тошнота, рвота, диарея, лейкопения и др.
Прогресс в изучении патогенеза НЯК способствует созданию и внедрению нового препарата ифликсимаб, воздействующего на иммунную систему и воспалительный процесс.

Инфликсимаб блокирует фактора некроза опухоли - альфа, ингибирует гранулематозное воспаление и может быть использован при лечении обострения НЯК.

Необходимость хирургического лечения возникает при осложнениях (свищи, стенозы, перфорации).

Прогноз - серьезный.
В течение 24 лет летальность составляет 39%.

Тяжелая форма болезни уже во время первого приступа дает 30% летальности.

Возникновение рака при НЯК зависит от распространенности и длительности колита.
Особенно высокий риск (30-40%) заболеть раком в случаях тотального поражения кишки с длительностью анамнеза больше 10 лет.

Медикаментозное лечение язвенного колита

д.м.н., проф. В.Г.Румянцев, заведующий отделением патологии толстой кишки ЦНИИ Гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы

Язвенный колит — заболевание неизвестной этиологии с хроническим, волнообразным течением. Морфологической основой его является поверхностное, диффузное воспаление слизистой оболочки, инициирующееся в прямой кишке и распространяющееся в проксимальном направлении. Процесс не выходит за пределы толстой кишки и потому больной может быть избавлен от тягостных ощущений радикальным хирургическим вмешательством. Медикаментозная терапия позволяет контролировать течение заболевания с приемлемым уровнем качества жизни. Обнадеживает тот факт, что течение даже тотального колита становится более благоприятным. Тяжесть атак и частота обострений снижаются, нередко процесс регрессирует, ограничиваясь прямой и сигмовидной кишкой. Таким образом, нехирургическое лечение остается ведущим в терапии язвенного колита. Поверхностный характер воспаления и обязательность вовлечения прямой кишки предопределяет три существенные особенности лечения заболевания: первая - эффективность «местно» действующих противовоспалительных препаратов, в частности сульфасалазина и его аналогов; второе - необходимость применения ректальных лекарственных форм и, наконец, третье - менее успешное, чем при болезни Крона, воздействие иммуномодулирующих агентов. Выбор средств терапии основывается на локализации и протяженности поражения, тяжести атаки, чувствительности и рефрактерности к тем или иным лекарственным препаратам, принципиальной возможности достижения ремиссии у данного больного.

Цель терапии
Чрезвычайно важно для клинициста ясно представлять себе цель терапии заболевания с учетом реальных возможностей медикаментозного лечения. Остается дискуссионным вопрос относительно возможности достижения «биологической» ремиссии. Так, при язвенном колите бессимптомные больные в 35-60% случаев сохраняют эндоскопическую активность, а 90% пациентов даже с эндоскопической ремиссией обнаруживают гистологические признаки воспаления, из них треть — острого.

Эндоскопическая и гистологическая ремиссия запаздывают по времени. Когда же следует прекращать терапию? Ответ на этот вопрос дает ретроспективный анализ частоты обострений. Если при эндоскопической ремиссии в течение года наблюдается 4% обострений язвенного колита, то при сохраняющейся эндоскопической активности — уже 30%. Наличие гистологических признаков острого воспаления повышает риск обострений еще в 2-3 раза. Следовательно, во всех случаях рецидивирующего течения язвенного колита следует стремиться к гистологической ремиссии, являющейся основанием для прекращения терапии. Это правило не распространяется на хронически непрерывный или активный тип течения заболевания, тяжелую острую форму, больных с частыми обострениями. В этих случаях может потребоваться длительная поддерживающая терапия и смена ориентиров — достичь минимального уровня активности, при котором больной избавлен от мучительных симптомов и сохраняет нормальное качество жизни, избежать операции или частых повторных обострений. С практической точки зрения важно, что индукция клинико-эндоскопической ремиссии должна являться целью лечения любого впервые выявленного язвенного колита, хронически рецидивирующих форм заболевания и тех хронически активных случаев, где терапия признана неадекватной. При невозможности эндоскопического контроля следует пользоваться следующим правилом: терапию проводят до нормализации стула и далее не менее 3 нед., что должно быть достаточно для достижения и эндоскопического эффекта.

Легкая и умеренная атака дистального колита
Дистальный язвенный колит — понятие, включающее в себя три основные формы заболевания: проктит — воспалительный процесс протяженностью до 20 см от края ануса, проктосигмоидит (от 20 до 40 см) и левосторонний колит (40-80 см). Они составляют в сумме 60-70% всех случаев неспецифического язвенного колита, имеют важные особенности патогенеза, клиники и лечения, отличающие их от тотального поражения толстой кишки. Эти различия обусловлены неодинаковой функциональной активностьюправой и левой половины ободочной кишки, особенностями моторики, всасывания и метаболизма в кишечной стенке. Дистальный колит протекает без системных осложнений. В результате задержки кишечного содержимого выше зоны активного воспаления на первый план в клинической картине нередко выходят ложные позывы со слизью и кровью, с постоянной «травматизацией» слизистой оболочки плотным оформленным калом. Императивные позывы могут сопровождаться анальным недержанием. Доступность зоны воспаления для ректально вводимых лекарственных препаратов, создаваемая ими высокая концентрация в кишечной стенке и низкая в системном кровотоке служат предпосылкой для преимущественно местной терапии дистального язвенного колита. Клинический эффект при ректальном способе введения лекарственных препаратов почти всегда выше, чем при оральном приеме. Манипулируя объемом и скоростью введения, используя различные лекарственные формы можно обеспечить доставку препарата в нужный сегмент толстой кишки. Жидкая клизма достигает селезеночного изгиба, а при объеме свыше 100 мл продвигается и далее в проксимальном направлении. Пена распределяется в прямой и сигмовидной кишке, а свечи ограничиваются только прямой кишкой.

Для местного лечения язвенного колита предложено много лекарственных препаратов, но базисными признаны лишь кортикостероиды, действующие на «проксимальные» медиаторы иммуно-воспалительного каскада, и аминосалицилаты, воздействующие также на множественные, но «дистальные» звенья патогенеза. Применение жидких клизм глюкокортикоидов впервые было предложено еще в 50-е годы, а их подтвержденная способность при контакте со слизистой уменьшать воспалительную реакцию сделала эту терапию популярной. Ректально вводимые стероиды плохо всасываются и поэтому безопаснее, чем при оральном приеме. Короткие курсы ректально вводимых кортикостероидов (преднизолон в дозе 20-40 мг/сут, гидрокортизон — 100-250 мг/сут и др.) эффективны в лечении дистального язвенного колита любой тяжести, но их не рекомендуется использовать непрерывно для поддержания ремиссии из-за побочных явлений. И этого небольшого риска достаточно, чтобы стремиться использовать «системные» глюкокортикоиды по строгим показаниям. Альтернативой в терапии дистального колита признано применение 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) или стероидов местного действия. Препараты 5-АСК столь же эффективны в лечении активного воспаления, как и глюкокортикоиды, и даже превосходят их. Они помогают и тем больным, у которых терапия гидрокортизоном была безуспешной. Следует отметить, что эффективная доза ректально вводимых препаратов 5-АСК может варьировать в широких пределах — от 1 до 4 г в сутки. В двойном слепом контролируемом исследовании у 287 больных сравнили эффект плацебо, а также 5-АСК в дозе 1, 2 и 4 г /10/. Клиническое улучшение на фоне плацебо получено у 27% больных, на фоне 5-АСК — у 67, 65 и 75% соответственно. Препарат был безопасен не только в традиционных количествах, но и при внутрикишечном введении в дозе 8 г/сут. Аминосалицилаты в Европе и США считаются препаратами первой линии терапии язвенного колита, тогда как глюкокортикоиды используют при отсутствии эффекта или аллергии к 5-АСК. Прежде чем назначить системные стероиды применяют в клизмах будесонид по 2 мг/сут. Препарат обладает высокой аффинностью к гормональным рецепторам и 90% его превращается в метаболиты, лишенные биологической активности уже при первом прохождении через печень. Клизмы будесонида были сопоставимы в индукции ремиссии с системными гормонами, но слабее 5-АСК в дозе 4 г. Препарат не ингибировал гипофизарно-адреналовую ось, а в сочетании с месалазином обеспечивал эффект, превышающий действие каждого препарата в отдельности. Исключается возможность индукции ремиссии дистального колита с помощью монотерапии сульфасалазином и его аналогами, хотя такие попытки еще нередко предпринимаются. Это связано с тем, что пероральные препараты не создают терапевтической концентрации в слизистой оболочке прямой и сигмовидной кишки. 5-АСК высвобождается в правых отделах толстой кишки, и лишь незначительное ее количество достигает прямой кишки. Изучение концентрации препарата в слизистой оболочке кишечника показывает, что только ректальное введение позволяет рассчитывать на эффект. Для индукции ремиссии дистального колита могут применяться как системные стероиды, так и 5-АСК. При прочих равных условиях нужно пользоваться тем препаратом, к которому выше чувствительность больного и менять его при выявлении резистентности. Обычно эффект проявляется
через 1-2 нед, но лечение активного дистального колита продолжают в течение периода, необходимого для достижения полной клинико-эндоскопической ремиссии — 6-8 нед. При пролонгированной атаке оправдано продолжительное лечение с переходом на интермиттирующее введение препаратов 2-3 раза в неделю. Если лечение ректальными препаратами 5-АСК не приводит к желаемому результату, терапию можно усилить за счет комбинации с местными стероидами или дополнительного приема 5-АСК внутрь. Пероральные препараты назначаются всегда при левостороннем колите и могут быть применены при более ограниченном поражении с цельюпредотвращения прогрессирования процесса в проксимальном направлении.

Распространенный язвенный колит легкой и средней тяжести
В терапии распространенного колита легкой и средней тяжести применяют сульфасалазин и его аналоги перорально в сочетании с местной терапией. Каким препаратам 5-АСК отдать предпочтение? В том случае, если сульфасалазин достаточно хорошо переносится, нет необходимости использовать препараты «чистой» 5-АСК. Побочные явления на сульфасалазин (головная боль, тошнота, рвота, головокружение) обусловлены токсическими концентрациями сульфапиридина из-за медленного или слабого ацетилирования его в печени.
Медленные ацетиляторы страдают раньше и сильнее. Специальными исследованиями было установлено, что в США до 60% людей в общей популяции относятся к медленным ацетиляторам, тогда как в Японии до 90% — быстрые. Что касается России, то сведения об этом отсутствуют. Можно предполагать, что генетически детерминированный «медленный» тип ацетилирования встречается реже, чем в США и Европе. Сульфасалазин применяют в активной фазе заболевания в дозе 4-6 г в сутки. При токсических реакциях поиск переносимой дозировки начинают с 0,5 г, постепенно повышая в течение нескольких недель до 2 г/сут (метод «титрования»). Тем пациентам, у которых развивается аллергия в виде сыпи и повышения температуры, можно начать прием сульфасалазина с дозы 1 мг, медленно повышая ее в течение 2-3 мес. В последние годы эти приемы применяются редко из-за определенной степени риска и существования безопасных альтернативных методов лечения. К ним следует отнести препараты «чистой» 5-АСК (Месакол, Салофальк, Пентаса). Они лишены сульфапиридина и высвобождение 5-АСК основывается на рН и времязависимых механизмах. Месакол высвобождает 5-АСК в толстой кишке при рН-7, Салофальк — в терминальном отделе подвздошной при рН-6, Пентаса — на всем протяжении тонкой кишки. Они в равной мере могут применяться для лечения распространенного язвенного колита, хотя препараты с более дистальным высвобождением выглядят предпочтительнее. В отличие от местного применения 5-АСК, где не установлен дозозависимый эффект препарата, пероральные аминосалицилаты действуют тем эффективнее, чем выше доза. Sutherland et al. /32/ провели мета-анализ 8 испытаний, включающих 1000 больных, где сравнили 5-АСК и плацебо в индукции ремиссии язвенного колита. Подтвержден дозозависимый эффект: а) менее 2,0 г в сутки, OR — 1,5; 95%; CI — 0,89-2,6; б) от 2,0 до 2,9 г/сут, OR — 1,9; 95%; CI — 1,3-2,8; в) более 3,0 г в сутки, OR — 2,7; 95%; CI — 1,8-3,9. По меньшей мере 80% больных с умеренной активностью язвенного колита могут отреагировать на терапию5-АСК в дозе 2,0-4,8 г/сут. Проводятся исследования, устанавливающие безопасные верхние пределы дозы 5-АСК..
Как уже указывалось, в лечении распространенного язвенного колита следует обязательно комбинировать пероральные и ректальные лекарственные формы. Лечебная стратегия применения аминосалицилатов при распространенном колите может быть достаточно гибкой. Терапию обычно начинают с сульфасалазина. Существуют две причины для перевода больного на препараты «чистой» 5-АСК — серьезные побочные явления и необходимость применения высоких доз. При неэффективности сульфасалазина используются препараты 5-АСК с рН-зависимым высвобождением. Если капсулы в неизмененном виде экскретируются с фекалиями, то это служит сигналом к применению 5-АСК с время зависимым покрытием.

Лечение тяжелого язвенного колита
В лечении тяжелой атаки язвенного колита не существует альтернативы кортикостероидам. Обычно предпочтение отдается парентеральному применению гидрокортизона 400 мг/сут или преднизолона 120 мг/сут 5-7 дней, после чего больного переводят на пероральный прием из расчета 1,0-1,5 мг/кг массы тела. Лечение продолжают 3 и более месяцев, постепенно снижая дозу. Частота ремиссии приближается к 80%. При среднетяжелой атаке язвенного колита терапию сразу начинают с таблетированного преднизолона. Первоначальная доза отличается в различных центрах. Существует, по меньшей мере, три подхода к выбору дозы: первый — минимальная доза с постепенным ее повышением до оптимальной, второй — усредненная доза, достаточная для подавляющего большинства больных и, наконец, заведомо избыточная, которую коррегируют после достижения клинического эффекта с учетом быстроты его наступления. Однако на наш взгляд, первый прием неприемлем в случаях тяжелого колита, поскольку требуется значительное время для поиска действенной дозы, а это чревато развитием осложнений и неоправданного хирургического вмешательства. Снижение «завышенной» дозы может быть медленным или
быстрым. Начиная с дозы 30 мг/сут, присоединяются аминосалицилаты, которые оставляют в качестве поддерживающего лечения после отмены кортикостероидов. С целью профилактики остеопороза больным назначают препараты кальция и витамина D. При необходимости больного переводят на парентеральное или энтеральное питание, проводят коррекцию водно-электролитных нарушений, антибактериальную терапию метронидазолом, цефалоспоринами или ципрофлоксацином.
Применение пероральных аминосалицилатов одновременно со стероидами при тяжелом язвенном колите не поддерживается по следующим причинам:
1) они слабее глюкокортикоидов по противовоспалительному эффекту;
2) аминосалицилаты снижают ответ на стероиды;
3) побочные явления, возникающие на прием аминосалицилатов, могут ухудшить течение колита, а значит симулировать резистентность.
Относительно пульс-терапии и коротких курсов гормонального лечения, единого мнения не существует. Возможно успешное применение пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 1 г/сут или дексаметазоном в дозе 100 мг/сут в виде 3-дневных инфузий. Однако короткие курсы гормональной терапии с целью прервать атаку эффективны лишь в период появления первых признаков обострения у тяжелых больных воспалительными заболеваниями кишечника. В этом случае терапию высокими дозами стероидов продолжают не более 10-14 дней с переходом на интермиттирующий прием гормонов или аминосалицилаты. Это тот срок, в течение которого гормональное лечение может быть прекращено без «синдрома отмены». Конечно, это возможно только у молодых больных при отсутствии серьезных сопутствующих заболеваний и предшествующей длительной гормональной терапии.

Непрерывное течение язвенного колита и гормональная зависимость
Существует категория пациентов, у которых даже в условиях адекватного лечения не удается достичь стойкого улучшения или ремиссии, нуждающихся в постоянной поддерживающей терапии. Это могут быть больные с дистальным или распространенным колитом с различной степеньюактивности. Среди них — больные с гормональной зависимостью. Под гормональной зависимостью принято считать невозможность снизить дозу преднизолона ниже 10 мг/сут без обострения заболевания или вспышку процесса в течение 3 мес после прекращения гормонального лечения /7/. В этом случае существуют четыре возможности: применение щадящего интермиттирующего приема гормонов, перевод на топические стероиды, применение азатиоприна/метотрексата или инфликсимаба. Интермиттирующий прием гормонов был позаимствован из педиатрической практики.
Было показано, что оптимальной дозой является прием 40 мг преднизолона через день. На этой дозе наблюдались наилучшие результаты и минимальные побочные явления. Подавления гипофизарно#адреналовой оси не наблюдалось, что позволяло прекратить лечение одномоментно, не опасаясь «синдрома отмены». Эта схема была успешной у больных с частыми обострениями и хроническим непрерывным течением заболевания. Были разработаны два способа перехода с базового курса гормональной терапии: путем переноса 1 таблетки (5 мг) преднизолона с одного дня на другой каждые 10 дней или путем уменьшения дозы на 5 мг на каждый второй день с интервалом 6-10 дней. Первый способ отличался большей надежностью и реже давал реактивацию.
Перевод больного на топические стероиды (будесонид) также может позволить избежать опасных побочных явлений. Данные литературы свидетельствуют, что у 2/3 гормонально зависимых больных можно снизить или отменить системные стероиды. Нужно помнить, что будесонид в рекомендуемой дозе (9 мг/сут) соответствует 30 мг преднизолона. Их назначают одновременно и лишь затем постепенно снижают системные стероиды до полной отмены.
Намного чаще в лечении гормонально зависимых форм воспалительных заболеваний кишечника используются иммунодепрессанты, в частности азатиоприн. Анализ более чем 20-летнего опыта его применения при гормональнозависимом язвенном колите показал, что индукция ремиссии с одновременной отменой стероидов становится возможной у 40-80% больных. Терапию азатиоприном продолжают 4 года и более. Однако следует учитывать, что действие препарата запаздывает и появляется не ранее 3 мес. Поэтому важно использовать адекватную дозу азатиоприна (2,0-2,5 мг/кг) и длительность (по крайней мере 6 мес). Препарат сравнительно безопасен, но у лиц с генетически низкой активностью тиопуринметилтрансферазы может наблюдаться развитие лейкопении и сепсиса. Лечение азатиоприном у них противопоказано. К счастью, монозиготная низкая активность тиопуринметилтрансферазы встречается редко — лишь в 0,3% случаев. Еще у 11,1% отмечается гетерозиготная или промежуточная активность, требующая уменьшения дозы на 50%.
Если эффект недостаточен, прибегают к назначению метотрексата. Это аналог дегидрофолиевой кислоты, который в низких дозах проявляет иммуномодулирующие свойства.
Было показано, что метотрексат в дозе 25 мг в неделю в/м или п/к эффективен в индукции и поддержании ремиссии болезни Крона. Однако он может быть успешно применен и в ряде случаев язвенного колита. Побочные эффекты сравнительно невелики. Ограничивают использование метотрексата тератогенный эффект, гепатотоксичность и возможность развития фиброза печени при длительном применении. Препарат может использоваться и перорально в виде таблеток по 5 мг через день, но биопригодность перорального метотрексата существенно варьирует. Этот способ приема пригоден лишь в период поддержания ремиссии.
При безуспешности лечения, непереносимости этих иммуносупрессивных препаратов или необходимости получения быстрого ответа, в последние годы используется инфликсимаб. Введение в/в однократно инфликсимаба в дозе 5 мг/кг позволяет купировать активные проявления заболевания, а повторные инфузии каждые 8 нед — поддержать ремиссию. Инфликсимаб оказывает спарринг-эффект по отношению к глюкокортикоидам. Его рекомендуют использовать в течение года в виде монотерапии или в сочетании с азатиоприном.

Гормональная резистентность
Гормональная резистентность — наиболее серьезная проблема, с которой приходится сталкиваться клиницистам. Трактовка понятия «резистентность» особенно трудна приязвенном колите. Так, при тяжелой атаке устойчивость устанавливается уже после первых 5 дней интенсивной гормональной терапии, а при дистальных формах — после 6-8 нед лечения — 5-АСК внутрь и местно — стероидами. В появлении гормональной устойчивости много неясного. Одни описывают сниженный уровень рецепторов только у резистентных больных, другие — у всех без исключения в сравнении с контролем. Кортикостероидные рецепторы имеют экспрессию либо активной альфа-цепи, либо противоположной ей — бета. Последняя определяется именно при гормональной устойчивости /1/. Проявляют рефрактерность больные язвенным колитом с высоким уровнем антинейтрофильных цитоплазматических антител. Кроме того, в этом процессе может иметь значение повышенная экспрессия гена множественной лекарственной устойчивости, выявленная в периферических лимфоцитах больных воспалительными заболеваниями толстой кишки, нуждающихся в операции /8/.
При неспецифическом язвенном колите после 5 дней безуспешной в/в кортикостероидной терапии назначают циклоспорин. Это мощный иммунодепрессант с селективным действием на Т-лимфоцитарный иммунный ответ, ингибирующий транскрипцию и образование ИЛ-2 и интерферона-гамма. Возрастающее применение циклоспорина в клинической практике подтверждает полезность такого лечения. Обычно удается избежать колэктомии у 40-69% больных. Протоколом применения циклоспорина предусматривается начинать лечение с в/в инфузии в дозе 2-4 мг/кг и поддерживать концентрациюв крови не более 500 нг/мл в течение 7-10 дней. Далее больного переводят на прием препарата внутрь в дозе 5-8 мг/кг и контролируют концентрацию на уровне около 300 нг/мл. Позднее было показано, что аналогичный эффект можно получить и с помощью перорального микроэмульсионного циклоспорина в дозе 5 мг/кг с высокой биодоступностью. Лечение продолжают 3 мес, сочетая его с назначением азатиоприна, который оставляют в качестве поддерживающей терапии. Обычно опасаются хорошо установленных побочных явлений циклоспорина (нарушение функции почек, гипертензия) и контролируют АД, функцию почек и печени, мониторируют концентрацию в крови. Наш опыт применения неорала подтверждает способность циклоспорина преодолеть гормональнуюустойчивость с хорошим отдаленным эффектом у 64% больных. Концентрация циклоспорина в крови варьировала от 80 до 170 нг/мл и ни в одном случае лечение не было прервано из-за опасных побочных явлений. По нашему мнению, оральный циклоспорин достаточно безопасный и эффективный препарат в лечении тяжелых форм язвенного колита, который может быть применен в широкой клинической практике как альтернатива операции.
При резистентных формах болезни Крона применяют новый агент — инфликсимаб. Это химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. Его основной механизм действия связан с нейтрализацией этого провоспалительного цитокина на клеточных мембранах и индукцией апоптоза активированных Т-клеток. Первый опыт применения инфликсимаба у больных язвенным колитом не позволял сделать окончательный вывод об эффективности препарата в достижении ремиссии заболевания, преодоления гормональной зависимости и резистентности. Однако два опубликованных крупных рандомизированных исследования склонили чашу весов в пользу инфликсимаба /24, 29/. В этих исследованиях 364 пациента, не реагировавшие хотя бы на один из стандартных видов лечения (включая пероральные препараты 5-АСК), получали инфликсимаб в дозах 5 мг/кг, 10 мг/кг или плацебо. После тройной схемы индукционной терапии на 0, 2 и 6 нед, им проводились повторные инфузии каждые 8 нед. Не только клиническая, но и эндоскопическая ремиссия были достигнуты у 60-62% больных при приеме инфликсимаба в дозе 5 мг/кг после 8 нед. по сравнениюс 31-34% — при приеме плацебо (P0,001). Более того, ремиссия сохранялась и к 54 нед (46 против 18%). Взятые вместе результаты этих двух исследований отчетливо убеждают в эффективности лечения активного рефрактерного язвенного колита.
Хотя эти данные и касаются амбулаторных больных, можно предположить эффективность препарата и при безуспешном лечении в/в стероидами /12/. Лечение химерными антителами неизбежно приводит к образованию антител к самому препарату, что сопровождается повышенным риском инфузионных реакций и сокращением продолжительности ответа на Терапию из-за снижения терапевтической концентрации. Риск образования антител можно уменьшить комбинацией с другими иммунодепрессантами, предварительным введением глюкокортикоидов и регулярным поддерживающим лечением. Нужно учитывать риск оппортунистических инфекций и туберкулеза. Положительная реакция Манту даже в отсутствие рентгенологических изменений в легких служит основанием для противотуберкулезной терапии не менее месяца, опережая в течение этого срока инфузию инфликсимаба.
Терапия должна осуществляться под наблюдением и контролем в условиях специализированного медицинского учреждения, оснащенного необходимым оборудованием для интенсивной терапии возможных тяжелых инфузионных реакций. Препарат не следует применять в качестве предварительной терапии рефрактерного заболевания, подлежащего хирургическому лечению. Хотя большинство экспертов считает, что инфликсимаб не повышает риск хирургических осложнений, все же половина из них предпочитает отсрочить хирургическое вмешательство на 1 мес после предпринятой попытки лечения препаратом.
Лечение инфликсимабом безопасно при беременности и грудном вскармливании. Он противопоказан при активном туберкулезе и других инфекциях, у больных сердечной недостаточностью, при демиелинизирующих заболеваниях, неврите зрительного нерва, у больных с указаниями в анамнезе на злокачественные новообразования и лимфому.

Поддержание ремиссии
В конечном итоге, важно не только достичь ремиссии, но и удерживать ее как можно дольше. С этой цельюиспользую т, прежде всего, аминосалицилаты. Оптимальной для поддерживающего лечения является доза 2 г/сут, при ней «привыкания» не развивается и протективный эффект сохраняется многие годы. Мета-анализ, сравнивающий сульфасалазин и «новые» аминосалицилаты, показал небольшое преимущество сульфасалазина в поддержании ремиссии язвенного колита (OR — 1,29; 95%; CI — 1,06-1,57) /33/. Дозозависимый эффект в поддержании ремиссии по данным мета-анализа не наблюдается, хотя ряд исследователей полагает, что поддерживающая доза должна приравниваться к дозе индукции ремиссии /11/. По#видимому, с цельюпредотвращения обострения можно использовать как непрерывный, так и интермиттирующий прием 5#АСК. Месалазин в дозе 2,4 г/сут в течение недели каждого месяца оказался столь же эффективным, как и непрерывный прием в дозе 1,6 г/сут, а применение 3 г сульфасалазина при первых симптомах вспышки вело к такому же результату, что и регулярный прием 2 г/сут. С цельюподдержания ремиссии дистального колита в равной мере могут использоваться как пероральные, так и ректальные препараты в виде свечей и клизм, причем неограниченно долго /4/. При равной дозировке однократное введение имеет преимущества перед многократным. Непопулярность ректальных форм у больных можно попытаться смягчить также интермиттирующим введением. Нужно помнить, что ректальное лечение 5-АСК при левостороннем
колите лучше плацебо и пероральных препаратов месалазина (OR — 2,41; 95%; CI —1,05-5,54) /19/, лучше глюкокортикоидов (OR — 2,03; 95%; CI — 1,28-3,20) /20/, но уступает комбинированному лечению(пероральное + местное) /6, 25/. После перенесенной тяжелой атаки язвенного колита поддерживающее лечение следует осуществлять длительно — до двух лет. Если обострения носят сезонный характер, то обычно достаточно профилактической терапии лишь в месяцы повышенного риска. При неэффективности лечения 5-АСК прибегают к приему азатиоприна в течение 2-4 лет. В последние годы существенно возрос интерес к использованию пробиотиков в качестве средства предупреждения обострений язвенного колита. Как было показано в двух контролируемых исследованиях, где больные язвенным колитом получали 5-АСК или капсулы E.coli Nissle 1917 в качестве поддерживающего лечения, эффективность пробиотиков и 5-АСК была одинакова /15, 23/.

Нетрадиционное лечение язвенного колита
Для общего и местного лечения язвенного колита предложено много лекарственных препаратов, хотя не во всех случаях их эффективность прошла соответствующую проверку многоцентровыми контролируемыми клиническими испытаниями. Как правило, речь идет о вспомогательной или «адъювантной» терапии. Сюда включены ингибиторы лейкотриена В4, анестетики, стабилизаторы тучных клеток, иммуноглобулины, репаранты, протекторы, антиоксиданты и никотин.Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (Эйканол) обладают синергизмом по отношениюк действию 5-АСК и кортикостероидов, ингибируя лейкотриен В4. Применение Эйканола или других препаратов рыбьего жира может быть полезным в контроле активного язвенного колита или профилактике обострений /17/. У некурильщиков эффективен никотин, применяющийся в виде аппликаций на кожу в дозе 5-22 мг или клизм в дозе 6 мг.
Эффект умеренный, превышает плацебо на 25-30% /28/. В качестве пробного лечения можно назначить натрия кромогликат местно, особенно при обнаружении высокого уровня эозинофилов в биоптатах. Значительный интерес вызывало применение смеси короткоцепочечных жирных кислот (масляная, уксусная, пропионовая), являющихся необходимыми элементами для питания и регенерации толстокишечного эпителия. В большом контролируемом испытании короткоцепочечных жирных кислот в клизмах у 91 больного левосторонним язвенным колитом положительный эффект был получен в 65% наблюдений /3/. Однако получить фармакологически стабильные препараты до настоящего времени не удалось и поэтому чаще используется прием, при котором вводят пребиотики, усиливающие эндогенный синтез этих кислот. Так, у 105 больных язвенным колитом с целью поддержания ремиссии применяли 5-АСК или препарат Plantago ovata (Мукофальк). Эффект был одинаков, но после приема Мукофалька отмечено достоверное повышение содержания масляной кислоты в фекалиях /9/.
Для повышения синтеза бутирата могут применяться и другие источники пищевых волокон, например, проросший ячмень. В контролируемом исследовании в активную фазу язвенного колита и в периоде ремиссии было показано, что ячменный пищевой продукт достоверно снижал активность воспалительного процесса, позволял уменьшить прием стероидов и частоту обострений /13/. В том случае, когда нужно улучшить функцию удержания при активном дистальном колите применяются анестетики — лидокаин или ропивакаин в геле. Любопытно, что эти препараты существенно снижают и активность воспаления, воздействуя на его нейрогенный компонент /26/. Медиатором нейрогенного воспаления в толстой кишке, как известно, является субстанция Р, действующая на рецепторы нейрокинина. В пилотном исследовании антагониста рецептора нейрокинина-1 при язвенном колите было отмечено более быстрое исчезновение болевого синдрома и кровотечений, к исходу 4 нед, 5 из 9 пациентов достигли ремиссии /35/. В неконтролируемых испытаниях также наблюдался эффект и от в/в трансфузий иммуноглобулинов (2 г/кг в течение 2-5 дней, затем — 200-700 мг/кг каждые 2 нед в течение 3-6 мес) /16/. Почему-то редко упоминаются в перечне средств лечения язвенного колита препараты мышьяка, хотя имелись вполне обнадеживающие результаты. Клинический опыт показывает, что вагинальные свечи «Осарбон» могут успешно применяться при минимальной активности язвенного колита взамен традиционной терапии. Иногда применяются в виде местного лечения клизмы сукральфата и висмута субсалицилата. В ряде исследований была подтверждена их эффективность /36/.
При непереносимости азатиоприна рекомендуется его замена на микофенолата мофетил — иммуносупрессивный препарат, применяющийся в трансплантологии и при аутоиммунных расстройствах, где он оказался более эффективным, чем азатиоприн /31/. Он уже апробирован при болезни Крона, но применялся при язвенном колите сравнительно не часто. Имеется лишь одно когортное исследование, сравнивающее микофенолата мофетил в дозе 20 мг/кг/сут с азатиоприном при активном язвенном колите. Через 12 мес 88% больных были в ремиссии на этом препарате и 100% — на азатиоприне /21/.
Такая же замена существует для циклоспорина — такролимус (FK-506) — макролидный иммунодепрессант. Имеется положительный опыт лечения им воспалительных заболеваний кишечника. В терапию язвенного колита ряд исследователей включают гепарин с низкой молекулярной массой, хотя результаты лечения достаточно противоречивы /2,
14, 18/.
Предпринимается немало усилий в поиске оптимальной терапии тяжелого рефрактерного колита. Это антицитокиновая стратегия и сорбционные методы. Весьма успешным является применение лейкоцитофереза при тяжелом гормонально зависимом течении язвенного колита. В сравнении с плацебо, эффект составил 80% против 33% /30/, при этом быстрота клинического улучшения возрастала пропорционально кратности афереза. Так, при его выполнении 1 раз в неделю ремиссия достигалась за 22,5 дня, а при аферезе 2-3 раза в неделю— за 7,5 дней /27/. В терапии язвенного колита может применяться и пегилированный интерферон-альфа в дозе 0,5 мкг/кг. При использовании еженедельных инъекций в течение 12 нед. клинико-эндоскопическая ремиссия достигается у 60% больных /34/. Перспективными выглядят первые испытания человеческих моноклональных антител к CD3 лимфоцитам /22/, антагонистов рецептора ИЛ-2 /5/. Как было показано, блокирующие химерические моноклональные антитела к CD25, способны повысить чувствительность к глюкокортикоидам, и, следовательно, преодолеть гормональную устойчивость.
Таким образом, арсенал лекарственных препаратов, пригодных к использованиюв лечении язвенного колита, постоянно растет. Умелое применение нетрадиционных приемов способно повысить эффективность базисной терапии, но увлечение ими в ущерб проверенным и включенным в стандарты лекарственным препаратам было бы серьезной ошибкой, чреватой негативными последствиями для больного. Знание стандартов необходимо, т.к. облегчает выбор врачом лекарственных препаратов, режимов их введения, гарантирует безопасность и высокое качество оказания медицинской помощи этим больным.

Литература
1. Ayabe T., Imai S., Ashida T. et al. Glucocorticoid receptor beta expression as a novel predictor for therapeutic efficacy of corticosteroid in patients with ulcerative colitis.// Gastroenterology.1998.114. A 924.
2. Bloom S., Kiilerich S., Lassen M.R. et al. Randomized trial of Tinzaperin, a low molecular weight heparin (LMWH) versus placebo in the treatment of mild to moderately active ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124.4. Suppl. 1. P. 540.
3. Breuer R.I., Soergel K.H., Lashner B.A. et al. Short chain fatty acid rectal irrigation for left-sided ulcerative colitis: A randomized, placebo controlled trial.// Gut.1997.40.4. P. 485-491.
4. Casellas F., Vaquero E., Armengol J.R., Malagelada J.R. Practically of 5-aminosalicylic suppositories for long-term treatment of inactive distal ulcerative colitis.// Hepato-Gastroenterology.- 1999. 46. 28. P. 2343-2346.
5. Creed T., Hearing S., Probert Ch. et al. Basiliximab (IL-2 Receptor antagonist) as a steroid sensitizing agent in steroid resistant ulcerative colitis.// Gastroenterology.- 2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 65.
6. D’Albasio G., Pacini F., Camarri E. et al. Combined therapy with 5#aminosalicylic acid tablets and enemas for maintaining remission in ulcerative proctitis: a randomized doubleblind study.// Am. J. Gastroenterol.- 1997. 92. P. 1143-1147.
7. ECCO Consensus on the Management of Crohn’s disease.// Gut.- 2006.- 55 (Suppl.1).
8. Farrel R.J., Murphy A., Long A. et al. High multidrug resistance (P-glycoprotein 170) expression in inflammatory bowel disease patients who fail medical therapy.// Gastroenterology. 2000. 118. P. 279-288.
9. Fernandez-Banares F., Hinojosa J., Sanches-Lombrana J.L. et al. Randomized clinical trial of Plantago ovata seeds (dietary fiber) as compared with mesalamine in maintaining remission in ulcerative colitis.// Am. J. Gastroenterol. 1999. 94. P. 427-433.
10. Hanauer S.B. Dose-ranging study of mesalamine (pentasa) enemas in the treatment of acute ulcerative proctosygmoiditis: Results of a multicentered placebo-controlled trial// Inflam. Bowel Dis. 1998. 4. P.79-83.
11. Hanauer S.B., Meyers S., Sachar D.B. The pharmacology of anti-inflammatory drugs in inflammatory bowel disease. In: Kirsner J.B., Shorter R.G., ed. Inflammatory bowel disease. 4 th ed. Baltimore. Williams and Wilkins.1995. P. 643-663.
12. Jarnerot G., Hertervig E., Friis Liby I. et al. Inflixomab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study// Gastroenterology. 2005. 128. P. 1805-1811.
13. Kanauchi O., Mitsnyama K., Andoh A. et al. Beneficial effects of prebiotics, germinated barley foodstuff, in the long term treatment of ulcerative colitis: a multicenter open control study// Gastroenterology. - 2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 1749.
14. Korzenik J., Miner P., Stanton D. et al. Multicenter, randomized, double-blind, lacebo-controlled trial of Deligoparin (ultra low molecular weight heparin) for active ulcerative colitis// Gastroenterology.- 2003.- 124.- 4. Suppl. 1. P. 539.
15. Kruis W., Schutz E., Fric P. et al. Double-blind comparison of an oral Echerichia coli reparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis.// Aliment. Pharmacol. Ther. 1997. 15. P. 853-858.
16. Levine D.S., Fischer S.H., Christie G.L. et al. Intravenous immunoglobulin therapy for active, extensive, and medically refractory idiopathic ulcerative colitis and Crohn’s disease.// Am. J. Gastroenterol. 1992. 87. P. 91-100.
17. Loeschke K., Ucberschaer B., Pietsch A. et al. N#3 fatty acids retard early relapse in ulcerative colitis.// Abstract. Book AGA. 1996. A 781.
18. Marc A., De Bievre, Anton A. et al. A randomized, placebo-controlled trial of low molecular weight heparin in active ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 543.
19. Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: a meta-analysis.// Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. 9. 293-300.
20. Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal corticosteroids vs. alternative treatment in ulcerative colitis: a meta-analysis.//Gut. 1997. 40. P. 775-781.
21. Orth T., Reters M., Schlaak J.F. et al. Mycophenolate mofetil versus azathioprine in patients with chronic active ulcerative colitis: a 12#month pilot study// Am. J. Gastroenterol. 2000. 95. P. 1201-1207.
22. Plevy S.E., Salzberg B.A., Regueiro M. et al. A humanized anti-CD3 monoclonal antibody, Visilizumab, for treatment of severe steroid-refractory ulcerative colitis: Preliminary results of a phase 1 study// Gastroenterology.2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 62.
23. Rembacken B.J., Snelling A.M., Hawkey P.M. et al. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomized trial.// Lancet. 1999. 21. P. 635-639.
24. Rutgeerts P., Feagan B., Olson A. et al. A randomized placebo-controlled trial of infliximab therapy for ulcerative colitis: Act 1 trial.// Gastroenterology. 2005. 128. A 689.
25. Safdi M., DeMicco M., Sninsky C. et al. A double blind comparison of oral vs. rectal mesalamine vs. combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis// Am. J. Gastroenterol. 1997. 92. P. 1867-1871.
26. Saibil F.G. Lidocaine enemas for intractable distal ulcerative colitis: efficacy and safety.// Gastroenterology.1998. 114. Pt 2. P. 4395.
27. Sakuraba A., Naganuma M., Hibi T., Ishii H. Intensive therapy of granulocyte and monocyte absorption apheresis induces rapid remission in patients with ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl 1. T. 1379.
28. Sandborn Q., Tremaine W., Offord K. et al. Transdermal nicotine for mildly to moderately active ulcerative colitis.// Ann. Intern. Med. 1997. 126. P. 364-371.
29. Sandborn W., Rachmilewitz D., Hanauer S. et al. Infliximab induction and maintenance therapy for ulcerative colitis: the Act 2 trial// Gastroenterology. 2005. 128 (suppl.2). A 688.
30. Sawada K., Kusugam K., Suzuki Y. et al. Multicenter randomized double blind controlled trial for ulcerative colitistherapy with leukocytapheresis// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl. 1. P.542.
31. Skelly M.M., Curtis H., Jenkins D. et al. Toxicity of mycophenolate mofetil (MMF) in patients with inflammatory bowel disease (IBD)// Gastroenterology. 2000. 14. P. 171-176.
32. Sutherland L.R., May G.R., Shaffer E.A. Sulphasalazine revisited: a meta-analysis of 5-minosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis.// Ann. Intern. Med. 1993. 118. P. 540-549.
33. Sutherland L., Roth D., Beck P. et al. Alternative to sulphasalazine: a meta-nalysis of 5-SA in the treatment of ulcerative colitis.// Inflam. Bowel Dis. 1997. 3. P. 665-678.
34. Tilg H., Vogelsang H., Ludwiczek O. et al. A randomized placebo-controlled trial of pegylated interferon alpha in active ulcerative colitis// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl .1. P. 472.
35. Van Assche G., Noman M., Asnong K., Rutgeerts P. The use of the neurokinin-1 receptor Antagonist, SR-140333B, Nolpitantium Besilate, in mild to moderate active ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl. 1. T 1377.
36. Wright J.P., Winter T.A., Candy S., Marks I. Sucralfate and methylprednisolone enemas in active ulcerative colitis — a prospective, single-blind study.// Dig. Dis. Sci. 1999. 44. 9. P. 1899-1901.

Язвенный колит устраняется, когда больной включает в состав лечения медикаментозные средства, контролирующие диарею и изменения в пищеварении. У некоторых больных в течение продолжительного времени наблюдаются острые симптомы данной болезни, так иногда лечение требует хирургического вмешательства и дополнительных медикаментов.

Какие препараты принимать при язвенном колите?

Существует две категории данных средств для лечения язвенного колита:салазопрепараты и глюкокортикоиды. Каждая из них объединяется общностью фармакологических свойств входящих в их состав лекарственных агентов. Оговорим только, что сейчас намечается тенденция к замене салазопрепаратов на 5-аминосалициловую кислоту, которая является одной из их составляющих .

Как и при других кишечных заболеваниях, диета служит обязательным условием успешного лечения язвенного колита. При остром течении или тяжелом обострении рекомендуют первые 2-4 сут ограничиться чаем с сухарями.

Салазопрепараты в лечении колита

Салазопрепараты используются при всех формах и типах течения неспецифического язвенного колита. Однако их место в системе его фармакотерапии бывает неравноценным. Им принадлежит главенствующая роль при легкой и отчасти среднетяжелой форме НЯК. Этому обычно соответствует дистальная или левосторонняя локализация язвенного процесса. При остром же течении болезни или ее тяжелой форме изолированное применение салазопрепаратов лишь иногда приносит успех. Из отдельных представителей рассматриваемых средств длительное время вне конкуренции находился салазосульфапиридин. Он и сейчас не утратил своего значения. Перед назначением салазосульфапиридина, как и других салазопрепаратов, надо убедиться в отсутствии лейкопении, а в процессе лечения каждые 7-10 сут контролировать уровень лейкоцитов в крови.

Первые сутки Салазосульфапиридин больной принимает по 0,5 г 4 раза в день после еды, на следующий день дозу удваивают, а в дальнейшем при хорошей переносимости доводят до 6-8 г. Это, однако, удается далеко не всегда из-за возникающих побочных реакций, главным образом в виде тошноты, рвоты, анорексии и головной боли.

Литературные сведения о подходе к определению оптимальной дозировки Салазосульфапиридина отличаются разнообразием. М. X. Левитан и соавт. (1980) рекомендуют исходить из тяжести заболевания. При легких формах доза составляет 2-4 г, при среднетяжелых - 4-6 г, а при тяжелых повышается до 10-12 г/сут салазосульфапиридина, но с последним вряд ли можно согласиться. Так, A. Khan и соавт. (1980) призывают ограничиваться 2 г/сут, считая, что уже назначение 4 г/сут данного препарата чревато опасностью побочных явлений. По нашему опыту дозы целесообразно подбирать от малого к большему, ориентируясь на достигаемый эффект и переносимость. Надо иметь в виду, что последняя нередко ухудшается вместе с увеличением тяжести болезни. Большей частью дозировка остается в пределах 4-6 г/сут, поскольку превышающая ее часто вызывает побочные реакции.

Основной курс лечения занимает приблизительно 6-8 нед, но нередко оказывается более длительным. По мере стихания активности болезни дозу салазосульфапиридина снижают до 1,5-2 г/сут. Эта или несколько меньшая доза (1 г/сут) используется для поддерживающей, предупреждающей рецидивы НЯК терапии. Ее минимальная длительность, видимо, должна составлять около 1 года, но некоторые авторы увеличивают данный срок

Лекарства нового поколения при язвенном колите

В последние годы Cалазосульфапиридин стал использоваться реже. Сейчас чаще прибегают к более новым салазопрепаритам: >Cализопиридазину и Cалазодиметоксину. Они применяются в меньших дозах и лучше переносятся. При обострении язвенного колита тот и другой назначают по 0,5 г 4 раза в день после еды. Cалазодпметоксин при тяжелом течении болезни может назначаться и по 4 г/сут. По мере стихания обострения дозу снижают с тем, чтобы перейти к поддерживающему лечению. При нем один из упомянутых препаратов назначают по 0,5 г 1-2 раза в сутки.

Салазопиридазин может применяться также местно в виде 5% суспензии. Ее слегка подогревают и вводят в прямую кишку по 20-40 мл 1-2 раза в сутки.

Эту суспензию, а также свечи, содержащие 1 г Салазопиридазина, используют преимущественно при дистальных формах язвенного колита.

Не столь давно установлено, что действующим началом салазопрепаратов является 5-аминосалиииловая кислота (5-АСК), тогда как сульфаниламидный компонент лишен существенного лечебного значения. Больше тою, он расценивается как главный источник побочных аффектов . Широкому применению 5-аминосалициловой кислоты препятствует ее нестойкость. Однако это преодолимо.

За рубежом под названиями Асакол, Салофальк и Месалазин выпускаются лекарства от колита этой кислоты с защитным покрытием. Асакол содержит 400 мг 5-АСК, снабжен акриловым покрытием, которое разрушается при рН свыше 7, т. е. препарат может достигать восходящей кишки. Другой представитель 5-АСК - салофальк, содержащий 250 мг активного вещества, защищен, помимо акрилового покрытия, полунепроницаемой оболочкой из этил целлюлозы. Они разрушаются при рН выше 5,6, т. е. их действие ограничивается дистальными отделами тонкой кишки. По данным F. Martin (1987), Асакол лучше назначать больным, страдающим неспецифическим язвенным колитом, а Салофальк - болезнью Крона. Таблетки по I-2 штуки принимают 2-3 раза в день. Эффект примерно соответствует таковому Салазосульфапиридина, но побочные явления наблюдаются реже.

W. Dorner, (1986). М. МсРпес и соавт. (1987) показали высокую эффективность лечебных микроклизм с 5-АСК (в дозе 4 г, растворенных в 60 мл жидкости), а также свечей у больных с язвенным проктосигмоидитом, прослеженных в сроки от 3 мес до 3 лет. Лечение оказалось успешным у 87% больных. Редкими побочными проявлениями служили обострения геморроя и пери-анальные повреждения. Применение 5-АСК в течение 2 нед оказалось более эффективным, чем аналогичное введение 100 мг Гидрокортизона.

Важно, что с помощью радиоактивной метки "Ее удалось установить миграцию лекарственного средства вверх по кишке, что позволяет применять его при более распространенных формах данного заболевания . Наряду с этим предлагаются препараты, в которых 5-аминосалициловая кислота соединена не с сульфаниламидами, а с другими веществами. Сюда, например, относятся Олсалазин, представляющий азосоединение 2 молекул 5-аминосалициловой кислоты. В дозе 2 г 4 раза в день он оказался эффективным у 40% больных НЯК . Этот препарат, однако, не лишен побочного действия. Примерно то же относится к шведскому препарату Азодизал-натрию (Синонимдипептум), который у 12,5% из 132 больных язвенным колитом вызвал заставившие прекратить его прием реакции непереносимости .

Заслуживают также внимания соединения 5-аминосалициловой кислоты с нетоксичными молекулярными переносчиками: ипсалазид и белсалазид. R. P. Chan и соавт. (1983) относят их к перспективным средствам лечения НЯК. По мнению В. Peskar и соавт. (1987), 5-АСК может оказывать ингибирующее действие на активность лейкотриенов, являющихся, наряду с простагландинами, медиаторами воспаления в кишечнике.

Согласно сводным литературным сведениям, салазопрепараты обеспечивают положительный клинический эффект примерно у 70% больных язвенным колитом. Обратное же развитие структурных изменений толстой кишки обычно отстает от клинической динамики. Около 15% больных язвенных колитом не переносит салазопрепараты. Из сказанного вытекает, что приблизительно у /з - /4 страдающих этим заболеванием возникает необходимость замены или дополнения салазопрепаратов другими лекарственными агентами.

Как лечить язвенный колит лекарствами из группы глюкокортикоидов?

В качестве препаратов для лечения колита прежде всего назовем глюкокортикоиды. Несмотря на достаточно длительный срок их применения в терапии НЯК, единства мнений не только о дозировке, но даже о самой целесообразности их использования не достигнуто. Все же отказ от их назначения в складывающихся при острых формах или обострениях НЯК критических ситуациях не может быть оправдан. Однако чрезмерно широкое применение глюкокортикоидов тоже нерационально из-за опасности осложнений и развития гормональной зависимости.

Можно сформулировать следующие основные показания к назначению внутрь или парентерально этих лекарств при колите:

острое течение болезни;

тяжелые жизнеопасные формы;

среднетяжелые формы колита при малой успешности двухнедельного приема салазопрепаратов;

хронические формы, плохо уступающие другим видам лечения;

системные проявления язвенного колита (полиартрит, увеит, гепатит и др.);

непереносимость салазопрепаратов.

Гидрокортизон и Преднизолон - лекарства от колита

В отношении выбора представителей глюкокортикоидных средств и их дозировки в литературе даются различные рекомендации. Так, в острых и тяжелых случаях НЯК М. X. Левитан и соавт. (1980) рекомендуют вводить внутривенно или внутримышечно по 50-100 мг Гидрокортизона дважды в день, затем спустя 5-7 сут переходят к назначению Преднизолона внутрь в дозе 20-40 мг/сут. В подобных же патологических ситуациях некоторые авторы предлагают прибегать к внутривенному введению 50 мг/сут, а Е. Hafter (1978) - к 50-100 мг/сут Преднизолона.

По нашему опыту при определении метода применения и дозировки Преднизолона надо исходить из ряда факторов. К внутривенному введению препарата при колите прибегают лишь при тяжелом обострении язвенного колита, отвечающем критериям J. Truelove и J. Witts (1983):

кровянистый стул с частотой 6 и более раз в сутки;

вечерняя температура тела, превышающая в последние 2-4 сут 37,5- 37,8°;

частота пульса более 90 в 1 мин;

падение гемоглобина ниже 75 ЕД; 5) СОЭ более 30 мм в 1 ч.

Внутривенно вводимая доза Преднизолона должна быть не менее 60 мг/сут, но при необходимости может быть повышена до 120-180 мг/сут. К высоким дозировкам обычно приходится прибегать у больных, которые ранее получали глюкокортикоиды и выработали к ним определенную резистентность. Одновременно с преднизолоном целесообразно принимать салазопрепараты, проводить инфузии глюкозы, белковых гидролизатов, электролитных составов, жировых эмульсий подобно тому, как это описывалось при синдроме недостаточности пищеварения. К гемотрансфузиям прибегают лишь по жизненным показаниям в виде резко выраженной анемизации, памятуя, что среди их негативных сторон значится и способность провоцировать еще большее обострение НЯК.

Цели лечения язвенного колита препаратами

Цели лечения:

контроль над резкими приступами заболевания и ослабление симптомов;

лечение возникших разного рода осложнений – инфекции, анемии. В курс лечения могут быть включены питательные добавки для нормального развития детей и подростков;

предотвращение новых приступов болезни.

При возникновении симптомов неспецифического язвенного колита или когда болезнь находится на стадии ремиссии, возможно лечение может, не понадобится. Чаще всего болезнь на стадии ремиссии удерживается легче, чем осуществляется лечение приступа.

Легкие симптомы устраняются с помощью антидиарейных препаратов и изменений рациона питания. Иногда необходимо применение суппозиторий или клизм. Перед применением любых препаратов необходимо проконсультироваться с врачом. Медикаменты, назначенные по рецепту, применяются для лечения легких симптомов и провоцирования болезни. Кортикостероидные препараты при колите в основном принимают для контроля активного заболевания в течение нескольких недель.

Задачи лечения неспецифического язвенного колита

Длительное медикаментозное лечение язвенного колита осуществляется для предотвращения проявлений симптомов ремиссии. С помощью препаратов для длительного лечения снимается воспаление кишечника. При обострении заболевания, чтобы контролировать процесс воспаления потребуются кортикостероиды.

Особо острые проявления болезни предотвращаются препаратами из группы аминосалицилатов , но если они не способны удержать болезнь на стадии ремиссии, то применяются иммуномодуляторы, которые предотвращают длительный прием стероидов. Эти медикаментозные средства предотвращают воспаление, однако подавляют работу иммунной системы.

При принятии тех или иных медикаментов, возникает необходимость проведения лабораторных анализов каждые два-три месяца с целью изучения состояния пациента. Поэтому посещение врача должно быть обязательным и регулярным.

Задачи лечения неспецифического язвенного колита (НЯК) в основном сводятся к следующим:

индукция ремиссии;

противодействие диарее;

снятие интоксикации;

борьба с вторичной инфекцией:

поддержание ремиссии.

Для цитирования: Халиф И.Л. Хирургическое лечение и биологическая терапия при язвенном колите // РМЖ. 2013. №31. С. 1632

Введение Язвенный колит (ЯК) - это аутоиммунное заболевание, характеризующееся протяженным воспалением слизистой оболочки прямой и ободочной кишки. Для ЯК характерны эпизодические обострения с симптомами, характеризующимися частым жидким стулом с примесью крови в сочетании с императивными позывами и тенезмами. Активность заболевания может варьировать от полной ремиссии до фульминантной формы с системными токсическими проявлениями. Несмотря на то, что точный патогенез ЯК еще недостаточно изучен, наиболее подробно описана теория о том, что кишечная флора запускает аберрантный кишечный иммунный ответ и последующее воспаление у генетически предрасположенных людей.

Язвенный колит (ЯК) - это аутоиммунное заболевание, характеризующееся протяженным воспалением слизистой оболочки прямой и ободочной кишки. Для ЯК характерны эпизодические обострения с симптомами, характеризующимися частым жидким стулом с примесью крови в сочетании с императивными позывами и тенезмами. Активность заболевания может варьировать от полной ремиссии до фульминантной формы с системными токсическими проявлениями. Несмотря на то, что точный патогенез ЯК еще недостаточно изучен, наиболее подробно описана теория о том, что кишечная флора запускает аберрантный кишечный иммунный ответ и последующее воспаление у генетически предрасположенных людей.
Медикаментозное лечение ЯК направлено на контроль симптомов и разрешение основного воспалительного процесса. К традиционным методам лечения ЯК относятся такие препараты, как 5-аминосалицилаты (5-АСК), кортикостероиды и иммунодепрессанты, в т.ч. антиметаболиты пурина и циклоспорина . Схемы лечения подбираются с учетом тяжести ЯК, которая определяется как легкая, средняя или тяжелая на основании клинических и лабораторных параметров, и распространенности заболевания (тотальный, левосторонний колит, проктит или проктосигмоидит) .
Принципы терапии
Основными задачами медикаментозной терапии ЯК являются индукция ремиссии и поддержание ее в течение длительного периода. Медикаментозная терапия снижает риск долгосрочных осложнений и улучшает качество жизни пациентов за счет сокращения числа рецидивов, которые возникают у 67% пациентов по крайней мере 1 раз в течение 10 лет .
Тем не менее около 20% пациентов с ЯК имеют хроническое активное заболевание, часто требующее нескольких курсов системных стероидов, с последующим рецидивом симптомов на фоне снижения дозы стероидов или вскоре после их отмены. Такие пациенты считаются стероидозависимыми. Стероидозависимость связана с серьезными осложнениями, которые для значительной части пациентов становятся показанием к операции .
С 2005 г. медикаментозная терапия ЯК вступила в эпоху биологических препаратов - с того момента, как FDA разрешила к применению инфликсимаб - моноклональные антитела, направленные против фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) . Биологические препараты совершили революцию в лечении больных ЯК и позволили контролировать заболевание у пациентов с непереносимостью и/или неэффективностью традиционной терапии. В настоящее время в России зарегистрированы 2 биологических препарата для лечения ЯК: инфликсимаб и голимумаб.
Инфликсимаб, представляющий собой антитела к ФНО-α, позволяет уменьшить проявления и симптомы заболевания, индуцирует клиническую ремиссию и заживление слизистой оболочки кишечника, способствует прекращению использования кортикостероидов у пациентов со среднетяжелым и тяжелым активным ЯК, у которых не достигнут адекватный ответ на терапию кортикостероидами или иммуномодуляторами или имеется непереносимость, или медицинские противопоказания к терапии .
В первое контролируемое исследование данного препарата у больных ЯК были включены пациенты со среднетяжелым и тяжелым ЯК . В этом исследовании описан высокий уровень ответа на лечение, однако период наблюдения был коротким. В исследованиях активного ЯК (ACT I и АСТ II) 364 пациента со среднетяжелым и тяжелым ЯК и неэффективностью терапии (но не требующие госпитализации) были рандомизированы либо в группу плацебо, либо в группы инфликсимаба . Обе дозы инфликсимаба (5 мг/кг и 10 мг/кг) привели к достоверному клиническому ответу на 8 нед. (68,4 и 61,5% соответственно по сравнению 37,2% в группе плацебо (р<0,01) в АСТ I, и 64,5 и 69,2% соответственно по сравнению с 29,3% в группе плацебо (р <0,001) АСТ II). Частота клинической ремиссии в обеих группах инфликсимаба на 8 нед. колебалась от 27,5 до 38,8% в обоих исследованиях по сравнению с частотой плацебо-индуцированной ремиссии 14,9% (ACT I) и 5,7% (АСТ II). Частота заживления слизистой оболочки и бесстероидной ремиссии была также выше в обеих группах инфликсимаба в этих исследованиях. W.J. Sandborn et al. описали частоту колэктомий в наблюдательных исследованиях АСТ I и АСТ II . Общая частота колэктомий на 54 нед. составила 10% у пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 17% у пациентов, получавших плацебо. Исследования ACT I и АСТ II предоставили важные данные в поддержку использования инфликсимаба у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК, которые не ответили на другие методы терапевтического лечения, такие как стероиды, иммуномодуляторы и месалазин .
В недавнем исследовании J.F. Colombel et al. изучали связь между ранним заживлением слизистой оболочки (определяется как эндоскопический индекс Mayo при эндоскопическом исследовании на 8 нед.) и клиническими исходами у пациентов в ACT I и ACT II . Авторы отмечают, что низкий эндоскопический индекс на 8 нед. статистически значимо был связан с более низким уровнем колэктомии на 54 нед. наблюдения (р=0,0004; плацебо р=0,47) и лучшими результатами с точки зрения симптомов и потребности в стероидах на неделях 30 и 54 (р<0,0001 инфликсимаб, р<0,01 плацебо), особенно для тех пациентов, которые не достигли клинической ремиссии через 8 нед.
В недавно опубликованном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PURSUIT были представлены результаты 2-й и 3-й фаз клинического испытания нового препарата голимумаб. Голимумаб представляет собой антитела к ФНО-α и является полностью человеческим антителом, предназначенным для подкожного введения (в отличие от инфликсимаба, который вводится в/в). Препарат ранее был зарегистрирован для терапии ревматоидного артрита, анкилозирующего сподилита и псориатического артрита. С 2013 г. он также зарегистрирован в России, Европе и США для лечения ЯК.
В исследование включались пациенты со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК (индекс Mayo от 6 до 12, эндоскопический индекс ≥2) с различной длительностью заболевания, у которых не было ответа, был недостаточный ответ или ускользание ответа при применении препаратов 5-АСК, пероральных кортикостероидов, азатиоприна, 6-меркаптопурина или имелась стероидозависимость.
Во 2-ю фазу клинического испытания вошло 169 пациентов, которые были рандомизированы на 4 группы: одна получала плацебо, в остальных - препарат в различных дозировках: 100/50 мг, 200/100 мг, 400/200 мг. Дополнительная группа (122 пациента) была включена в исследование для оценки безопасности и анализа фармакокинетики. По завершении этой фазы исследования в качестве назначаемых доз были выбраны 200/100 мг и 400/200 мг. В 3-ю фазу было включено 744 пациента, которых рандомизировали на 3 группы: плацебо, 400/200 мг и 200/100 мг препарата на 0 и 2 нед. Все 1064 пациента вошли в исследование поддерживающей терапии голимумабом в течение 54 нед.
В исследовании было показано, что на 2 нед. в группах голимумаба отмечалось снижение уровня С-реактивного белка, в то время как в группе плацебо он поднимался (-6,53 мг/л, -6,70 мг/л и +1,3 мг/л соответственно). Клинический ответ в группах голимумаба отмечался значительно чаще, чем в группе плацебо (51,8% - при дозе 200/100 мг, 55,5% - при дозе 400/200, 29,7% - в группе плацебо, р<0,0001). Эффективность обеих доз была также показана и для других параметров оценки: клинической ремиссии, заживления слизистой и улучшения показателей по опроснику качества жизни Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). В то же время статистически значимых различий эффективности между двумя группами голимумаба выявлено не было.
В исследовании поддерживающей терапии голимумабом пациенты, ответившие на индукционный курс, были рандомизированы на 3 группы: плацебо, 100 мг 1 р./4 нед. и 50 мг 1 р./4 нед. Пациенты, не ответившие на индукционный курс или ответившие на плацебо, включались в исследование, но не рандомизировались. Пациенты, ответившие на плацебо, получали плацебо, остальные получали дозу 100 мг до оценки на 12 нед. Если состояние не улучшалось к 16 нед., пациентов исключали из исследования. Пациенты, у которых в ходе исследования отмечался рецидив, по итогам сигмоскопии исключались из исследования, если эндоскопический показатель индекса Mayo увеличивался на 2 и более.
В исследовании было показано, что клинический ответ, сохраняющийся до 54 нед., наблюдался у 49,7 и 47% пациентов, получавших голимумаб 100 и 50 мг соответственно, и 31,2% - в группе плацебо (р<0,001 и р=0,01 соответственно). Клиническая ремиссия на 30 и 54 нед. наблюдалась у 27,8% пациентов, получавших 100 мг, по сравнению с 15,6% пациентов в группе плацебо (р=0,04). В группе пациентов, получавших 50 мг, полученные данные выше, чем аналогичные в группе плацебо, однако различия статистически не значимы (23,2 и 15,6% соответственно). Заживление слизистой оболочки наблюдалось у 42,4% пациентов в группе голимумаба 100 мг по сравнению с 26,6% в группе плацебо (р=0,002) на 30 и 54 нед. В группе голимумаба 50 мг частота заживления слизистой составила 41,7%. Ремиссии к концу исследования достигли 38,9% пациентов, получавших 100 мг, и 36,5% пациентов, получавших 50 мг, по сравнению с группой плацебо (24,1%). 54% пациентов получали кортикостероиды на начальном этапе исследования. Из них бесстероидной ремиссии к 54 нед. достигли 23,2% пациентов, получавших голимумаб 100 мг, 28,2% - 50 мг, 18,4% - плацебо.
Благодаря достижениям в разработке новых лекарственных препаратов с таргетным воздействием большинство пациентов с локализованным и распространенным ЯК могут контролировать заболевание с помощью медикаментозного лечения, однако 20-30% пациентов в определенный момент жизни все же требуется хирургическое вмешательство .
Эволюция хирургического лечения ЯК позволила улучшить качество жизни пациентов, нуждающихся в колэктомии. До начала 1980-х гг. «золотым стандартом» хирургического лечения являлась колпроктэктомия с илеостомией, несмотря на эпизодическое использование илеоректального анастомоза. Постоянная илеостомия по Коку была предложена в 1960-х гг., но так и не стала применяться повсеместно, несмотря на достаточно подтвержденное улучшение качества жизни по сравнению с качеством жизни после колпроктэктомии с наложением традиционной илеостомы . За последние 20 лет новым «золотым стандартом» стала восстановительно-пластическая колпроктэктомия с илео-анальным резервуарным анастомозом (ИАРА).
Частота колэктомии при ЯК варьирует в зависимости от выборки и с течением времени. Е. Langholz et al. в 1994 г. опубликовали данные о том, что 25% пациентов с ЯК в течение 10 лет после постановки диагноза требуется колэктомия . Исследование американской популяции больных ЯК показало, что частота колэктомий за последние 10 лет не изменилась, хотя в нем не учитывалась связь между использованием иммуномодуляторов и хирургическим лечением . К тому же многие данные были опубликованы до появления исследований по эффективности инфликсимаба в индукции и поддержании ремиссии при ЯК . Кроме того, предыдущие исследования частоты колэктомий не брали в расчет показания к хирургическому лечению.
Большое ретроспективное исследование, проведенное в Канаде, было направлено на сравнение частоты экстренных и плановых колэктомий в период с 1997 по 2009 г. В исследование включались взрослые пациенты, госпитализированные с обострением ЯК. 437 пациентам выполнена колэктомия, 338 пациентам не потребовалось хирургическое лечение. Из всех пациентов, которым выполнялась колэктомия, в 53,1% случаев она была проведена по экстренным показаниям. Авторы приводят данные, что с 1997 по 2009 г. выполнение колэктомии при ЯК существенно снизилось (р<0,01) - с 5,4 до 2,3 на 100 тыс. пациенто-лет. За 13-летний период частота колэктомий существенно снизилась среди пациентов, которым она проводится в плановом порядке (в среднем на 7,4%), однако она остается одинаковой у пациентов с показаниями для экстренной операции. В этот период доля пациентов, госпитализированных с обострением ЯК и получавших терапию салицилатами и стероидами, оставалась стабильной, увеличивалось назначение азатиоприна и 6-меркаптопурина. С 2005 по 2009 г. увеличивалось назначение инфликсимаба. Общее снижение вероятности колэктомии составило 13% у пациентов, ответивших на консервативную терапию, по сравнению с теми, которым потребовалась колэктомия. Таким образом, авторы делают вывод о том, что снижение частоты колэктомий у пациентов с ЯК происходит за счет снижения частоты плановых операций, а это в свою очередь связано с более частым назначением иммуносупрессивной и биологической терапии .
За последние 20 лет новым «золотым стандартом» стала восстановительно-пластическая колпроктэктомия с ИАРА, которая впервые была описана A.G. Parks и R.G. Nichols в 1978 г. . Эта процедура позволяет избежать постоянной стомы и сохранить естественную дефекацию . Внедрение этой техники, чаще всего с формированием J-образного резервуара, стало настоящим прорывом: радикальное лечение такие пациенты получают без необходимости формирования постоянной стомы, что позволяет достигать качества жизни, сопоставимого с таковым в общей популяции . Тем не менее эта процедура является технически сложной, рецидив заболевания наблюдается с частотой около 30%, частота послеоперационного тазового сепсиса - в диапазоне от 5 до 24% . Тотальную колэктомию с илеостомией можно считать операцией выбора на первом этапе восстановительной операции, т.к. она является довольно безопасной и может быть выполнена быстро руками опытного колоректального хирурга, что позволяет пациенту избавиться от колита, прекратить прием препаратов и вернуться к оптимальному состоянию здоровья .
Удаление прямой кишки и восстановление непрерывности кишечника с ИАРА выполняются на втором этапе, когда пациент полностью восстанавливается, а выведение временной илеостомы может еще больше снизить риск местного сепсиса, вторичного по отношению к несостоятельности анастомоза . Кроме того, применение малоинвазивных методов может способствовать дальнейшему уменьшению числа послеоперационных осложнений и улучшению удовлетворенности пациентов .
Несмотря на то, что для всех пациентов с ЯК удаление толстой и прямой кишки представляет собой окончательное излечение от заболевания с исчезновением симптомов, отменой медикаментозной терапии и отсутствием риска развития злокачественных новообразований, связанных с сохраняющимся воспалением , операция не обходится без риска и может существенно повлиять на качество жизни пациента, поэтому традиционно считается методом спасения, когда медикаментозная терапия неэффективна .
Осложнения лечения
Лечение анти-ФНО препаратами относительно безопасно, если они используются по показаниям. Нежелательные явления (НЯ) при использовании инфликсимаба в исследованиях АСТ не отличались от ожидаемых НЯ, о которых известно из опыта лечения болезни Крона (БК) . Аналогично этому ни одного нового НЯ не было выявлено в исследованиях при применении голимумаба. Тем не менее, как и при других вариантах биологической терапии, имеется риск тяжелых инфекций, демиелинизирующих заболеваний и ассоциированной с ними смерти. В комбинированном анализе 484 пациентов с ЯК, получавших инфликсимаб в исследованиях АСТ, подобные осложнения развились у 3,5% (17/484) пациентов .
Кроме того, несмотря на высокую эффективность биологической терапии в лечении ЯК, усиление консервативного лечения до тех пор, пока операция не станет строго необходимой, может быть рискованным. Было показано, что смертность в течение 3-х лет после плановой колэктомии при ЯК (3,7%) значительно ниже, чем после лечения без операции (13,6%) или в случае проведения экстренной операции (13,2%) . Кроме того, недавнее британское исследование показало значительно более высокий риск развития серьезных осложнений в течение 5 лет наблюдения у пациентов, получавших более длительный курс медикаментозной терапии острой тяжелой атаки ЯК до операции, хотя предполагалось, что риски при плановых операциях могут быть слишком высокими в современной практике .
В исследовании, проведенном в ГНЦ колопроктологии, осуществлялась оценка предикторов эффективности консервативной терапии, и было показано, что выявление глубоких язвенных дефектов при колоноскопии до начала биологической терапии с 78% вероятностью прогнозирует неэффективность ее продолжения . Если не удается достичь клинической ремиссии после второго курса терапии, у таких пациентов ее продолжение не оправданно. Отсутствие клинической ремиссии к третьему курсу терапии с 68% точностью прогнозирует неэффективность дальнейшей терапии.
Оперативное лечение ЯК, несмотря на полное избавление пациента от заболевания благодаря удалению субстрата воспаления - толстой кишки, также до сих пор ассоциировано со значимыми ранними и поздними послеоперационными осложнениями, даже с учетом интенсивного развития хирургических методов. Например, с несостоятельностью анастомоза, тазовым сепсисом, кишечной непроходимостью, воспалением резервуара, сексуальной дисфункцией, снижением фертильности у женщин . Иногда необходимы повторные операции. Популяционное исследование показало, что для примерно 20% пациентов, перенесших операцию с формированием ИАРА, требуется по крайней мере 1 дополнительная операция, для 15% - по крайней мере 2 дополнительных операции . Недостаточность резервуара и связанная с ней частота тазового сепсиса в большой серии пациентов составляют 5-15% ; частота поздних резекций тонкой кишки после ИАРА колеблется в диапазоне от 12 до 35%. Резервуарит является наиболее частым отсроченным осложнением ИАРА . Наконец, риск отсроченной несостоятельности резервуара описан в различных исследованиях в диапазоне от 1 до 20% с общей частотой несостоятельности резервуара менее чем у 10%, требующей илео-стомии, иссечения резервуара и концевой илеостомии или ревизии резервуара .
Наиболее выраженное негативное влияние колпроктэктомия с формированием ИАРА оказывает на фертильность у женщин. В датском исследовании, в которое были включены 290 пациенток с ЯК и 661 здоровая женщина, было показано, что колэктомия снижает фертильность на 80% (р<0,0001) . P. Johnson et al. в своем исследовании приводят аналогичные данные . Уровень бесплодия у пациенток после ИАРА значительно выше, чем у тех, кому не проводилось хирургическое лечение (38,1% vs 13,3%, р<0,001). Разницы между уровнем фертильности до и после постановки диагноза выявлено не было (р=0,23). Напротив, снижение уровня фертильности после хирургического лечения по сравнению с таковым до него составило 98% (р<0,0001). Сходные результаты получены по вынашиванию беременности в исследовании 1454 пациенток в США .
Несмотря на то, что реконструктивная операция не исключает долгосрочных осложнений, таких как недержание мочи (10-60% пациентов), резервуарит (около 50%) и сексуальная дисфункция (20-25%), а частота несостоятельности резервуара, требующая удаления, встречается в 5-15% случаев, большинство из этих осложнений могут быть разрешены с помощью медикаментозной терапии, которая объясняет общую удовлетворенность у пациентов после ИАРА, что превышает 90% в большинстве случаев .
Ряд исследований качества жизни у пациентов с ИАРА показывает, что средний уровень качества жизни у этих пациентов сопоставим с таковым в общей популяции . С другой стороны, при оценке длительных исходов в течение 10 лет после ИАРА у 12,6% имеется несостоятельность анастомоза. Частота нормально функционирующего резервуара через 5, 10 и 15 лет составила 92,3, 88,7 и 84,5% соответственно. Средний индекс GIQLI (Gastrointestinal Quality of Life Index) - 107,8, что на 10,8% ниже по сравнению со здоровой популяцией. Статистическая значимая отрицательная корреляция выявлена между качеством жизни и возрастом старше 50 лет, резервуаритом, перианальным воспалением и увеличением частоты стула (р<0,0001) .
Хотя операция излечивает от воспаления, и восстановительная колпроктэктомия с ИАРА сохраняет нормальный анатомический пассаж для дефекации, это вмешательство может привести к новым симптомам, таким как диарея, ночные дефекации, а у некоторых пациентов не отменяет потребность в лечении. В нескольких хирургических группах пациентов, которые наблюдались как минимум 5 лет, до 60% из них имели стул более 8 р./сут, 55% пациентов отмечали недержание, 50% - ночные дефекации . Кроме того, что у многих пациентов имеется хотя бы одна ночная дефекация, 30-40% пациентов вынуждены контролировать приемы пищи во избежание позывов на дефекацию .
Ряд исследований показал, что качество жизни напрямую связано с функциональными исходами. J.C. Coffey et al. выявили, что, по оценке Кливлендского индекса качества жизни, показатели у разных групп пациентов отличаются. 95,3% больных вынуждены придерживаться ограничений и режима питания. Все эти пациенты считали, что такие ограничения влияют на их качество жизни. Поздние приемы пищи и употребление алкоголя приводят к диарее. Показатель этого индекса был выше у пациентов с ЯК по сравнению с пациентами с семейным аденоматозом (0,84 и 0,78, р=0,042). И это прежде всего связано с тем, что частота стула у этих пациентов до операции практически всегда была ниже, чем после нее. У пациенток, забеременевших после ИАРА, качество жизни также было ниже (0,7, р=0,039), чем у пациенток с ЯК, хотя функция резервуара была сходна с таковой у остальных пациентов . I. Berndtsson и T. Oresland описывают улучшение качества жизни пациентов после ИАРА, однако среди факторов, его снижающих, указывают частоту ночных дефекаций (40%), перианальные проявления (51%) и прием антидиарейных препаратов (61%) . В немецком исследовании качества жизни после ИАРА основные жалобы пациентов касались утомляемости и артралгии по сравнению с общей популяцией (р<0,01). В исследовании было показано, что на общий индекс IBDQ влияет число операций по поводу осложнений, связанных с ИАРА, индекс госпитальной тревоги и депрессии ≥11. На IBDQB (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire Bowel) влияет индекс PDAI (Pouch Disease Activity Score) ≥7, а на IBDQS (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire Systemic) - число внекишечных проявлений .
В исследовании, проведенном в США, оценивался риск депрессии у пациентов с БК и ЯК после хирургического лечения в объеме колэктомии. Исследование включало 707 пациентов с БК и 530 - с ЯК, которым была выполнена колэктомия и у которых не было признаков депрессии до хирургического лечения. Риск развития депрессии в течение 5 лет выявлялся у 16% пациентов с БК и 11% - с ЯК. Разницы по частоте развития депрессии в зависимости от заболевания выявлено не было. Женский пол, сопутствующие заболевания, применение иммуносупрессоров, перианальные проявления, наличие стомы и ранняя операция в первые 3 года после диагностики являются факторами риска развития депрессии у пациентов с БК; женский пол и сопутствующие заболевания - у пациентов с ЯК .
В то же время в другом исследовании из Канады, где сравнивались 2 группы детей с ЯК (оперированные и неоперированные), было показано, что качество жизни по опросникам IMPACT III и IBDQ у оперированных пациентов сопоставимо с таковым у неоперированных. В числе факторов, влияющих на качество жизни, названы депрессия, усталость, домашнее обучение и прием препаратов .
Экономические показатели
В связи с ранним началом и хроническим характером воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) можно ожидать, что пациенты используют значительные ресурсы здравоохранения. Анализ затрат является сложным, потому что необходимо учитывать влияние, которое оказывает терапия на прямые затраты на здравоохранение, и косвенные расходы как для пациентов и членов их семей, так и для системы здравоохранения . Операции и госпитализации составляют большую часть прямых затрат здравоохранения при ВЗК, с другой стороны, на расходы на лечение приходится четверть общего объема прямых медицинских затрат. Кроме того, данные по затратам неравномерны, т.к. при этом на 25% пациентов приходится 80% от общих затрат . Из этого следует, что наиболее эффективной мерой, сдерживающей расходы, является та, которая уменьшает число госпитализаций и операций.
При улучшении ответа и ремиссии с использованием инфликсимаба для индукции и поддерживающего лечения пациентов с ВЗК клинические преимущества также, вероятно, могут приводить к экономическим преимуществам . Оценка экономической составляющей проведена в небольшом исследовании в США . S.D. Holubar et al. показали, что 2-летние затраты органов здравоохранения составили 10 328 долларов на хирургических пациентов с ЯК и 6586 долларов на терапевтических пациентов с ЯК. Пациенты с илеостомами требовали больших экономических затрат, чем пациенты с илео-анальными резервуарами. В когорте терапевтических пациентов протяженность заболевания, а не тяжесть, ассоциирована с большими затратами. Однако в данном исследовании медикаментозное лечение не включало биологическую терапию. Удивительно, но в результате анализа экономической эффективности и пользы многие исследователи предположили, что использование инфликсимаба связано с достаточно высоким приростом затрат в пересчете на качество жизни на год . Расширение использования инфликсимаба существенно не повлияло на хирургическое лечение пациентов с ЯК или БК, а частота нехирургических госпитализаций фактически увеличилась . Необходим дальнейший фармакоэкономический анализ для истинной оценки влияния лечения инфликсимабом на расходы, связанные с лечением ЯК.
Заключение
Медикаментозная терапия ЯК стремительно развивается, внедрение современных биологических препаратов привело к существенным изменениям традиционных принципов ведения больных и к новым возможностям контроля заболевания. Инфликсимаб и голимумаб - антитела против ФНО-α, обладающие таргетным иммуносупрессивным воздействием, позволяют достичь клинического ответа, клинической ремиссии, заживления слизистой оболочки и улучшения качества жизни у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК, которые не переносят традиционную терапию или невосприимчивы к ней. Кроме того, доказано, что инфликсимаб - первый биологический агент, используемый в лечении ЯК, достоверно уменьшает необходимость колэктомии.
Хирургия по-прежнему играет важную роль в лечении ЯК, и ее эволюция идет в ногу с прогрессом в терапии. Реконструктивная колпроктэктомия с ИАРА, ступенчатые вмешательства и минимально инвазивная хирургия являются важными инструментам лечения, с их помощью можно уменьшить частоту послеоперационных осложнений и добиться отличных долгосрочных результатов у пациентов с ЯК.
Агрессивная медикаментозная терапия не лишена осложнений, в то же время хирургическое лечение существенно влияет на образ жизни пациентов и во многих случаях снижает качество жизни. Выбирая между современными методами хирургического и медикаментозного лечения, врач должен задать себе вопрос: может ли он повлиять на течение заболевания с помощью медикаментозной, и в т.ч. биологической терапии, есть ли у него достаточно времени и возможностей для консервативной терапии? Важно понимать, что не стоит отнимать у пациента шанс сохранить толстую кишку, не использовав возможности консервативной терапии, однако не менее важно своевременно понять, что возможности медикаментозного лечения исчерпаны, и не упустить момент, когда нужно своевременно прооперировать пациента, когда условия для проведения хирургического вмешательства более благоприятные.

Литература
1. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. М.: Миклош, 2008. 400 с.
2. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом. М., 2013.
3. Höie O., Wolters F., Riis L., Aamodt G., Solberg C., Bernklev T., Odes S., Mouzas I.A., Beltrami M., Langholz E., Stockbrügger R, Vatn M, Moum B. Ulcerative colitis: patient characteristics may predict 10-yr disease recurrence in a Europeanwide population-based cohort // Am J Gastroenterol. 2007. Vol. 102. Р. 1692-1701.
4. Bianchi Porro G., Cassinotti A., Ferrara E., Maconi G., Ardizzone S. Review article: the management of steroid dependency in ulcerative colitis // Aliment Pharmacol Ther. 2007. Vol. 26. Р. 779-794.
5. Lawson M.M., Thomas A.G., Akobeng A.K. Tumour necrosis factor alpha blocking agents for induction of remission in ulcerative colitis // Cochrane Database Syst Rev. 2006. CD005112.
6. Ford A.C., Sandborn W.J., Khan K.J., Hanauer S.B., Talley N.J., Moayyedi P. Efficacy of biological therapies in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis // Am J Gastroenterol. 2011. Vol. 106. Р. 644-659.
7. Ochsenkühn T., Sackmann M., Göke B. Infliximab for acute, not steroid-refractory ulcerative colitis: a randomized pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; Vol. 16. Р. 1167-1171.
8. Rutgeerts P., Sandborn W.J., Feagan B.G., Reinisch W., Olson A., Johanns J., Travers S., Rachmilewitz D., Hanauer S.B., Lichtenstein G.R., de Villiers W.J., Present D., Sands B.E., Colombel J.F. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis // N Engl J Med. 2005. Vol. 353. Р. 2462-2476.
9. Sandborn W.J., Rutgeerts P., Feagan B.G., Reinisch W., Olson A. Johanns J., Lu J., Horgan K., Rachmilewitz D., Hanauer S.B., Lichtenstein G.R., de Villiers W.J., Present D., Sands B.E., Colombel J.F. Colectomy rate comparison after treatment of ulcerative colitis with placebo or infliximab // Gastroenterology. 2009. Vol. 137. Р. 1250-1260.
10. Colombel J.F., Rutgeerts P., Reinisch W., Esser D., Wang Y., Lang Y., Marano C.W., Strauss R., Oddens B.J., Feagan B.G., Hanauer S.B., Lichtenstein G.R., Present D., Sands B.E., Sandborn W.J. Early mucosal healing with infliximab is associated with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis // Gastroenterology. 2011. Vol. 141. Р. 1194-1201.
11. Brown J., Meyer F., Klapproth J.M. Aspects in the interdisciplinary decision-making for surgical intervention in ulcerative colitis and its complications // Z Gastroenterol. 2012 May. Vol. 50 (5). Р. 468-474.
12. Dignass A., Lindsay J., Sturm A., Windsor A., Colombel J.F., Allez M., D"Haens G., D"Hoore A., Mantzaris G., Novacek G., Oresland T., Reinisch W., Sans M., Stange E., Vermeire S., Travis S., Van Assche G. European evidence-based Consensus on the management of ulcerative colitis: Current management // J Crohns Colitis.2012. Vol. 2.
13. Langholz E., Munkholm P., Davidsen M. et al. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years // Gastroenterology. 1994. Vol. 107. Р. 3-11.
14. Cannom R.R., Kaiser A.M., Ault G.T., Beart R.W. Jr, Etzioni D.A. Infl amatory bowel disease in the United States from 1998 to 2005: has infl iximab aff ected surgical rates? // Am Surg. 2009. Vol. 75. Р. 976-980.
15. Gilaad G. Decreasing Colectomy Rates for Ulcerative Colitis: A Population-Based Time Trend Study // Am J Gastroenterol. 2012. Vol. 107. Р. 1879-1887.
16. Parks A.G., Nicholls R.J. Proctocolectomy without ileostomy for ulcerative colitis // Br Med J. 1978. Vol. 2. Р. 85-88.
17. Umanskiy K., Fichera A. Health related quality of life in inflammatory bowel disease: the impact of surgical therapy // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16. Р. 5024-5034.
18. McGuire B.B., Brannigan A.E., O’Connell P.R. Ileal pouch-anal anastomosis // Br J Surg. 2007. Vol. 94. Р. 812-823.
19. Hyman N.H., Cataldo P., Osler T. Urgent subtotal colectomy for severe inflammatory bowel disease // Dis Colon Rectum. 2005. Vol. 48. Р. 70-73.
20. Wong K.S., Remzi F.H., Gorgun E., Arrigain S., Church J.M., Preen M., Fazio V.W. Loop ileostomy closure after restorative proctocolectomy: outcome in 1,504 patients // Dis Colon Rectum. 2005. Vol. 48. Р. 243-250.
21. Dunker M.S., Bemelman W.A., Slors J.F., van Duijvendijk P., Gouma D.J. Functional outcome, quality of life, body image, and cosmesis in patients after laparoscopic-assisted and conventional restorative proctocolectomy: a comparative study // Dis Colon Rectum. 2001. Vol. 44. Р. 1800-1807.
22. Langholz E., Munkholm P., Davidsen M., Binder V. Colorectal cancer risk and mortality in patients with ulcerative colitis // Gastroenterology. 1992. Vol. 103. Р. 1444-1451.
23. Biondi A., Zoccali M., Costa S. et al. Surgical treatment of ulcerative colitis in the biologic therapy era // World J Gastroenterol. 2012 April 28. Vol. 18 (16). Р. 1861-1870.
24. Roberts S.E., Williams J.G., Yeates D., Goldacre M.J. Mortality in patients with and without colectomy admitted to hospital for ulcerative colitis and Crohn’s disease: record linkage studies // BMJ. 2007. Vol. 335. Р. 1033.
25. Randall J., Singh B., Warren B.F., Travis S.P., Mortensen N.J., George B.D. Delayed surgery for acute severe colitis is associated with increased risk of postoperative complications // Br J Surg. 2010. Vol. 97. Р. 404-409.
26. Головенко А.О., Халиф И.Л., Головенко О.В., Веселов В.В. Предикторы эффективности инфликсимаба у больных с тяжелой атакой язвенного колита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013. № 5. С. 65-74.
27. Hueting W.E., Buskens E., van der Tweel I., Gooszen H.G., van Laarhoven C.J. Results and complications after ileal pouch anal anastomosis: a meta-analysis of 43 observational studies comprising 9,317 patients // Dig Surg. 2005. Vol. 22. Р. 69-79.
28. Dhillon S., Loftus E.V., Tremaine W.J., Jewell D.A., Harmsen W.S., Zinsmeister A.R., Melton L.J., Pemberton H., Wolff B.G., Dozois E.J., Cima R.R,. Larson D.W., Sandborn W.J. The natural history of surgery for ulcerative colitis in a population based cohort from Olmsted County, Minnesota // Am J Gastroenterol. 2005. Vol. 100. Р. 819.
29. Bach S.P., Mortensen N.J. Ileal pouch surgery for ulcerative colitis // World J Gastroenterol. 2007. Vol. 13. Р. 3288-3300.
30. Cima R.R., Pemberton J.H. Medical and surgical management of chronic ulcerative colitis // Arch Surg. 2005. Р. 140. Р. 300-310.
31. Cohen J.L., Strong S.A., Hyman N.H., Buie W.D., Dunn G.D., Ko C.Y., Fleshner P.R., Stahl T.J., Kim D.G., Bastawrous A.L., Perry W.B., Cataldo P.A., Rafferty J.F., Ellis C.N., Rakinic J., Gregorcyk S., Shellito P.C., Kilkenny J.W., Ternent C.A., Koltun W., Tjandra J.J., Orsay C.P., Whiteford M.H., Penzer J.R. Practice parameters for the surgical treatment of ulcerative colitis // Dis Colon Rectum. 2005. Vol. 48. Р. 1997-2009.
32. Ørding Olsen K., Juul S., Berndtsson I., Oresland T., Laurberg S. Ulcerative colitis: female fecundity before diagnosis, during disease, and after surgery compared with a population sample // Gastroenterology. 2002 Jan. Vol. 122 (1). Р. 15-19.
33. Johnson P., Richard C., Ravid A., Spencer L., Pinto E., Hanna M., Cohen Z., McLeod R. Female infertility after ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis // Dis Colon Rectum. 2004 Jul. Vol. 47 (7). Р. 1119-1126.
34. Hahnloser D., Pemberton J.H., Wolff B.G., Larson D., Harrington J., Farouk R., Dozois R.R. Pregnancy and delivery before and after ileal pouch-anal anastomosis for inflammatory bowel disease: immediate and long-term consequences and outcomes // Dis Colon Rectum. 2004 Jul. Vol. 47 (7). Р. 1127-1135.
35. Leowardi C., Hinz U., Tariverdian M., Kienle P., Herfarth C., Ulrich A., Kadmon M. Long-term outcome 10 years or more after restorative proctocolectomy and ileal pouch-anal anastomosis in patients with ulcerative colitis // Langenbecks Arch Surg. 2010. Vol. 395. Р. 49-56.
36. Fazio V.W., O’Riordain M.G., Lavery I.C., Church J.M., Lau P., Strong S.A., Hull T. Long-term functional outcome and quality of life after stapled restorative proctocolectomy // Ann Surg. 1999. Vol. 230. Р. 575-584. discussion 584-586.
37. Weinryb R.M., Gustavsson J.P., Liljeqvist L., Poppen B., Rössel R.J. A prospective study of the quality of life after pelvic pouch operation // J Am Coll Surg. 1995. Vol. 180. Р. 589-595.
38. Leowardi C., Hinz U., Tariverdian M., Kienle P., Herfarth C., Ulrich A., Kadmon M. Long-term outcome 10 years or more after restorative proctocolectomy and ileal pouch-anal anastomosis in patients with ulcerative colitis // Langenbeck"s Archives of Surgery. Jan. 2010. Vol. 395. Iss. 1. Р. 49-56.
39. Martin A., Dinca M., Leone L., Fries W., Angriman I., Tropea A., Naccarato R. Quality of life after proctocolectomy and ileoanal anastomosis for severe ulcerative colitis // Am J Gastroenterol. 1998. Vol. 93. Р. 166-169.
40. Michelassi F., Lee J., Rubin M., Fichera A., Kasza K., Karrison T., Hurst R.D. Long-term functional results after ileal pouch anal restorative proctocolectomy for ulcerative colitis: a prospective observational study // Ann Surg. 2003 Sep. Vol. 238 (3). Р. 433-441.
41. Coffey J.C., Winter D.C., Neary P., Murphy A., Redmond H.P., Kirwan W.O. Quality of life after ileal pouch-anal anastomosis: an evaluation of diet and other factors using the Cleveland Global Quality of Life instrument // Dis Colon Rectum. 2002 Jan. Vol. 45 (1). Р. 30-38.
42. Berndtsson I., Oresland T. Quality of life before and after proctocolectomy and IPAA in patients with ulcerative proctocolitis -a prospective study // Colorectal Dis. 2003 Mar. Vol. 5 (2). Р. 173-179.
43. Hauser W., Dietz N., Steder-Neukamm U., Janke K.H., Stallmach A. Biopsychosocial determinants of health-related quality of life after ileal pouch anal anastomosis for ulcerative colitis // Psychosom Med. 2004 Jul. Vol. 10 (4). Р. 399-407.
44. Ashwin N. Ananthakrishnan Similar Risk of Depression and Anxiety Following Surgery or Hospitalization for Crohn’ s Disease and Ulcerative Colitis // Am J Gastroenterol advance online publication, 22 Jan. 2013.
45. Malik B.A. Health-related quality of life in pediatric ulcerative colitis patients on conventional medical treatment compared to those after restorative proctocolectomy // Int J Colorectal Dis. 2013 Mar. Vol. 28 (3). Р. 325-333.
46. Cohen R.D., Thomas T. Economics of the use of biologics in the treatment of inflammatory bowel disease // Gastroenterol Clin North Am. 2006. Vol. 35. Р. 867-882.
47. Odes S. How expensive is inflammatory bowel disease? A critical analysis // World J Gastroenterol. 2008. Vol. 14. Р. 6641-6647.
48. Zisman T.L., Cohen R.D. Pharmacoeconomics and quality of life of current and emerging biologic therapies for inflammatory bowel disease // Curr Treat Options Gastroenterol. 2007. Vol. 10. Р. 185-194.
49. Holubar S.D. Drivers of cost after surgical and medical therapy for chronic ulcerative colitis: a nested case-cohort study in Olmsted County, Minnesota // Dis Colon Rectum. 2012 Dec. Vol. 55 (12). Р. 1258-1265.
50. Aratari A., Papi C., Clemente V., Moretti A., Luchetti R., Koch M., Capurso L., Caprilli R. Colectomy rate in acute severe ulcerative colitis in the infliximab era // Dig Liver Dis. 2008. Vol. 40. Р. 821-826.
51. Cannom R.R., Kaiser A.M., Ault G.T., Beart R.W., Etzioni D.A. Inflammatory bowel disease in the United States from 1998 to 2005: has infliximab affected surgical rates? // Am Surg. 2009. Vol. 75. Р. 976-980.