Симпатомиметики фармакология. Симпатомиметические средства. Хроническая сердечная недостаточность

4718 0

Симптоматическая терапия включает применение различных групп препаратов, таких как антихолинергические средства (см. Аллергический ринит), β-агонисты (см. Бронхиальная астма), метилксантины, холинолитики, отхаркивающие средства (см. Хронический бронхит), симпатомиметики.

Симпатомиметики

Однако научно обоснованная концепция их применения связана с работами Ahlquist, который впервые высказал предположение о существовании рецепторов аиβ, демонстрирующих столь разнообразные физиологические эффекты в ответ на воздействие одних и тех же катехоламинов.

Это предположение подтвердилось открытием а-адренорецепторов в гладкой мускулатуре кровеносных сосудов, миокарда, ЦНС, печени, дистальных отделах органов дыхания.

β1-адренорецепторы заложены в структурах сердца. β2-адренорецепторы преобладают в средних, мелких бронхах, эпителиальных клетках, железистых структурах, тучных клетках дыхательных путей.

Наряду с этим максимальная плотность β2-адренорецепторов отмечается в средних и особенно мелких бронхах, они превалируют над а-адренорецепторами. Однако количественно и качественно β2-адренорецепторы меняются в условиях нормы и патологии. Наблюдается феномен десенситизации — уменьшение числа β2-адренорецепторов или трансформация их в а-адренорецепторы при длительной стимуляции агонистами.

β2-агонисты непосредственно через β-адренорецепторы оказывают спазмолитический эффект, ингибируют выброс ряда воспалительных цитокинов из эпителиальных клеток, макрофагов.

К универсальным симпатомиметикам относятся адреналин и эфедрин. Препараты этой группы используются при неотложной помощи в случаях развития анафилактического шока — устраняют гипотензию, бронхоспазм, оказывают кардиотоническое действие. Эфедрин как медленно разрушающийся препарат, входя в состав бронхолитина, оказывает не только бронхолитическое, но и деконгестивное (снимает набухание слизистых оболочек) действие.

Изопреналин (новодрин, изупрел, изадрин) оказывает кардиотоническое и бронхолитическое действие.

Максимальный бронхолитический эффект при вдыхании аэрозолей изопреналина наступает через 1—3 мин, продолжается не более 1—1,5 ч, доза на один вдох — 0,5 мг препарата.

Пролонгированная форма в виде сублингвальных таблеток (савентрин) с содержанием 30 мг изопреналина используется в кардиологической практике при лечении блокад (с приступами Адамса—Стокса и др.), при кардиогенном шоке.

К селективным симпатомиметикам относятся сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек), тербуталин (бриканил) и пролонгированные формы — сальбутамол (волмакс), савентол (сальтос), сальметерол, формотерол.

Сальбутамол (вентолин) назначается при нарастающем затруднении дыхания у больных хроническим бронхитом. Это самый безопасный препарат, в легких не трансформируется в метаболит (в отличие от изопреналина и адреналина) с бета-блокирующей активностью.

Бронхорасширяющий эффект сальбутамола наступает через 4—5 мин с периодом полувыведения 3—4 ч. При ингаляционном введении только 20 % препарата достигает мелких бронхов, участие которых при возникновении.приступов удушья при бронхиальной астме крайне велико. Поэтому использование аэрозолей препарата в виде сухой пудры, распыляемой с помощью дискхалера, обеспечивает более глубокое проникновение и большее по удельному весу задержание микрокристаллов сальбутамола в мелких бронхах.

Новая пролонгированная форма сальбутамола в виде таблеток — волмакс с осмотически управляемым механизмом высвобождения препарата с успехом применяется для профилактики ночных приступов бронхиальной астмы, а также в случае обратимой обструкции при хроническом бронхите.

Интал плюс (хромогликата динитрат 1 мг+сальбутамол 100 мг) предназначен для лечения больных бронхиальной астмой.

Фенотерол (беротек) — дозированный аэрозоль (1 вдох — 200 мкг) имеет такую же аффинность к β2-адренорецепторам, что и сальбутамол, однако отличается от последнего в 10 раз большим сродством к β1-адренорецепторам. Беротек 100 (1 вдох 100 мкг) обладает меньшими побочными реакциями, как и дитек (0,05 мг фенотерола +1 мг хромогликата натрия), со стороны сердечно-сосудистой системы.

Тербуталин — 1 вдох — 100 мкг или 250 мкг, бронхолитическое действие продолжается до 4,5 ч.

Пролонгированные формы β2-симпатомиметиков позволяют продлить бронхолитический эффект до 12 ч.

Сальметерол (серевент) в дозе 50 мкг 2 раза в сутки обеспечивает более выраженный терапевтический эффект по сравнению с сальбутамолом, пролонгированными формами эуфиллина, обладает высокой β2-селективностью, превосходит по липофильности в 10 000 раз сальбутамол, проникая в мембрану клеток, снижает у больных бронхиальной астмой высокую чувствительность рецепторов слизистой оболочки бронхов к метахолину, гистамину.

Классификация симпатомиметиков приведена в табл. 9.

Таблица 9. Классификация симпатомиметиков

Симпатомиметические средства, фармакологические вещества, действие которых в основном совпадает (эффектами возбуждения симпатической нервной системы; сужение сосудов, расширение бронхов и т. д. Поскольку они действуют на адренорецепторы, т. е. рецепторные образования, чувствительные к норадреналину и адреналину, их принято называть адреномиметическими. Различают прямые С. с., т. е. действующие непосредственно на адренергические структуры (кроме норадреналина и адреналина, к ним принадлежит мезатон, синоним симпатол), и непрямые С. с., которые либо способствуют "выбросу" медиатора, либо блокируют процесс его захвата (к ним относятся: тирамин, фенамин, синоним амфетамин, эфедрин, имизин, синонимы имипрамин, мелипрамин); последние приводят к увеличению количества медиатора и тем самым вызывают симпатомиметические эффекты. Адреналин, норадреналин, мезатон применяют в клинической практике для сужения кровеносных сосудов при кровотечении (местно), для повышения артериального давления при коллапсе и т. д. Эфедрин применяют для сужения периферических сосудов (местно, например в нос при насморке), для купирования приступов бронхиальной астмы. Фенамин, помимо периферического симпатомиметического действия (сужение кровеносных сосудов, учащение сокращений сердца), оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, в связи с чем его применяют для возбуждения нервной деятельности. Имизин по фармакологическим свойствам относится к антидепрессантам, поэтому его используют при лечении нервно-психических расстройств, сопровождающихся депрессией.

Поиск препарата

Препараты c фармакологическим действием "Симпатомиметическое"

Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описания препаратов приведены для ознакомления и не предназначены для назначения лечения без участия врача. Есть противопоказания. Пациентам необходима консультация специалиста!

Если Вас интересуют еще какие-нибудь Симпатомиметические средства и препараты, их описания и инструкции по применению, синонимы и аналоги, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, дозировки и противопоказания, примечания о лечении лекарством детей, новорожденных и беременных, цена и отзывы о медикаментах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам , мы обязательно постараемся Вам помочь.

Симпатомиметики – это вещества, которые увеличивают выделение норадреналина из окончаний адренергических волокон.

К симпатомиметикам относятся эфедрин, амфетамин, тирамин.

Эфедрин (Ephedrine) – алкалоид эфедры (кузмичева трава). По химическому строению и фармакологическим эффектам эфедрин сходен с адреналином, однако по механизму действия существенно отличается от него.

Эфедрин усиливает выделение норадреналина из окончаний адренергических нервных волокон и лишь в слабой степени прямо стимулирует адренорецепторы. Таким образом, эффективность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях адренергических волокон. При истощении запасов медиатора в случае частых введений эфедрина или на фоне действия симпатолитиков действие эфедрина ослабляется.

В экспериментах при денервации сосудов эфедрин оказывает лишь слабое сосудосуживающее действие, а адреналин действует сильнее, чем обычно в связи с увеличением количества адренорецепторов при симпатической денервации (рис. 31).

Эфедрин отличается от адреналина меньшей активностью, большей стойкостью (эффективен при назначении внутрь) и более продолжительным действием.

Эфедрин суживает кровеносные сосуды и стимулирует работу сердца. В связи с этим эфедрин повышает артериальное давление; длительность действия – 1–1,5 ч.

При очень частом введении эфедрина эффект его быстро уменьшается. Такое явление обозначают термином «тахифилаксия» (быстрое привыкание).

Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при местном применении – при нанесении его растворов на слизистые оболочки. В случае воспаления слизистых оболочек сужение кровеносных сосудов ведёт к уменьшению явлений воспаления.

Эфедрин расслабляет мышцы бронхов.

Эфедрин стимулирует ЦНС, в частности жизненно важные центры, – дыхательный и сосудодвигательный. Обладает умеренными психостимулирующими свойствами.

Рис. 31. Влияние эфедрина и адреналина на тонус кровеносных сосудов. Э – эфедрин; Адр – адреналин. При сохранённой иннервации сосудов эфедрин и адреналин могут вызывать одинаковое повышение тонуса сосудов. При денервировании сосудов действие эфедрина значительно ослабляется, а действие адреналина усиливается.

Показания к применению эфедрина:

1) бронхиальная астма (для купирования приступов препарат вводят под кожу, для их предупреждения назначают внутрь);

2) аллергические заболевания (сенная лихорадка, сывороточная болезнь и др.);

3) риниты (в виде капель в нос);

4) артериальная гипотензия во время хирургических операций (в частности, при спинномозговой анестезии), при травмах; возможно внутримышечное или внутривенное введение;

5) угнетение ЦНС (в частности, нарколепсия);

6) энурез (стимуляция центральной нервной системы облегчает просыпание при позывах к мочеиспусканию);

7) миастения .

Эфедрин назначают внутрь, а также вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно. Побочные эффекты эфедрина:

– нервное возбуждение;

– тремор рук, бессонница;

– сердцебиение;

– повышение артериального давления;

– задержка мочеиспускания;

– потеря аппетита.

Противопоказан эфедрин при артериальной гипертензии, атеросклерозе, тяжёлых органических поражениях сердца, при нарушениях сна. К эфедрину возможна лекарственная зависимость.

Амфетамин (Amphetamine; фенамин) сходен по свойствам с эфедрином. Однако в значительно большей степени оказывает стимулирующее влияние на высшую нервную деятельность, проявляя выраженное психостимулирующее действие. При применении фенамина в качестве психостимулятора симпатомиметическое действие препарата проявляется в виде тахикардии, повышения артериального давления.

Симпатомиметическое действие оказывает тирамин , который содержится во многих пищевых продуктах (сыр, вино, пиво, копчености). В обычных условиях тирамин инактивируется МАО в основном в стенке кишечника. Однако при употреблении указанных продуктов на фоне действия ингибиторов МАО проявляется симпатомиметическое действие тирамина – возможно значительное повышение артериального давления.

Средства, блокирующие адренергические синапсы

Адреноблокаторы

Адреноблокаторами называют вещества, блокирующие адренорецепторы. В соответствии с разными типами адренорецепторов эту группу веществ делят на:

1) α-адреноблокаторы;

2) β-адреноблокаторы;

3) α-, β-адреноблокаторы.

α-Адреноблокаторы

α 1 -Адреноблокаторы

К α 1 -адреноблокаторам относятся празозин (Prazosin; минипресс, польпрессин), теразозин (Terazosin; корнам), доксазозин (Doxazosin; тонокардин, кардура). Эти препараты расширяют артериальные и венозные сосуды; снижают артериальное давление. Расслабляют гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры. Празозин действует 6 ч, теразозин и доксазозин – 18–24 ч.

Применяют указанные препараты при артериальной гипертензии. Кроме того, они эффективны при задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Побочные эффекты α 1 -адреноблокаторов:

– умеренная рефлекторная тахикардия;

– ортостатическая гипотензия;

– заложенность носа (расширение сосудов слизистой оболочки носа);

– периферические отеки;

– учащенное мочеиспускание.

Тамсулозин (Tamsulosin; омник) блокирует в основном α 1А -адренорецепторы и в связи с этим избирательно расслабляет гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры; артериальное давление существенно не изменяется. Применяют тамсулозин внутрь при задержке мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Альфузозин (Alfuzosin; дальфаз) – α 1 -адреноблокатор. Оказывает выраженное расслабляющее действие на гладкие мышцы треугольника мочевого пузыря, уретры, предстательной железы. Препарат назначают внутрь 1–2 раза в сутки при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

α 2 -Адреноблокаторы

Йохимбин (Yohimbine) – алкалоид коры дерева, произрастающего в Западной Африке (Corynanthe yohimbe). В связи с блокадой пресинаптических α 2 -адренорецепторов в ЦНС йохимбин оказывает центральное стимулирующее действие, в частности способствует повышению полового влечения. За счёт блокады периферических α 2 -адренорецепторов расширяет кровеносные сосуды, увеличивает кровонаполнение кавернозных тел и улучшает эрекцию.

Йохимбин оказывает антидиуретическое действие (возможно, стимулирует секрецию антидиуретического гормона).

Применяют йохимбин в качестве средства при импотенции. Назначают внутрь 1–3 раза в день.

Побочные эффекты йохимбина:

– повышенная возбудимость;

– тремор;

– некоторое снижение артериального давления;

– тахикардия;

– головокружение;

– головная боль;

– диарея.

α 1 -, α 2 -Адреноблокаторы

Фентоламин (Phentolamine) блокирует постсинаптические α 1 -адренорецепторы и внесинаптические α 2 -адренорецепторы. Поэтому фентоламин снижает стимулирующее влияние симпатической иннервации и циркулирующих в крови адреналина и норадреналина на кровеносные сосуды и вызывает их расширение.

В то же время фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы норадренергических окончаний и увеличивает высвобождение норадреналина. Это ограничивает сосудорасширяющее действие фентоламина (рис. 32).

Рис. 32. Влияние фентоламина на адренергическую иннервацию кровеносных сосудов. Фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина. Фентоламин блокирует постсинаптические α 1 -адренорецепторы и препятствует действию норадреналина.

Фентоламин расширяет артериальные и венозные сосуды, снижает артериальное давление, вызывает выраженную тахикардию. Тахикардия возникает рефлекторно, а также из-за усиленного высвобождения медиатора – норадреналина – в сердце (связано с блокадой пресинаптических α 2 -адренорецепторов) (рис. 33).

Рис. 33. Влияние фентоламина на выделение норадреналина в сердце. Фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина, который стимулирует β 1 -адренорецепторы клеток синоатриального узла и повышает частоту сокращений сердца.

Фентоламин оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоль мозгового вещества надпочечников, выделяющая в кровь избыточные количества адреналина). На фоне блокады α 1 - и α 2 -адренорецепторов адреналин, выделяемый опухолью, еще больше снижает артериальное давление, стимулируя β 2 -адренорецепторы сосудов (рис. 34).

Феохромоцитому обычно удаляют хирургическим путём. Фентоламин используют для профилактики гипертензивных кризов перед операцией, во время операции и в случаях, когда операция невозможна.

Кроме того, фентоламин применяют при спазмах периферических сосудов (синдром Рейно, облитерирующий эндартериит).

Рис. 34. Сравнение гипотензивного действия фентоламина при эссенциальной гипертензии и феохромоцитоме. При феохромоцитоме на фоне блокады α 1 - и α 2 -адренорецепторов стимулирует β 2 -адренорецепторы и ещё больше снижает артериальное давление.

Побочные эффекты фентоламина:

Выраженная тахикардия;

Головокружение;

Заложенность носа (набухание слизистой оболочки носа вследствие расширения сосудов);

Ортостатическая гипотензия;

Повышение секреции слюнных желез и желез желудка;

Нарушение эякуляции.

При феохромоцитоме для уменьшения тахикардии после введения фентоламина применяют β-адреноблокаторы. Нельзя назначать β-адреноблокаторы до фентоламина, так как при феохромоцитоме β-адреноблокаторы способствуют повышению артериального давления.

Пророксан (Proroxan) блокирует центральные и периферические постсинаптические α 1 -адренорецепторы и пресинаптические α 2 –адренорецепторы. Оказывает гипотензивное и седативное действия. Уменьшает абстиненцию при зависимости к опиоидам, алкоголю. Вводят пророксан под кожу или внутримышечно при гипертензивных кризах. Внутрь назначают для профилактики гипертензивных кризов, при болезни движения.

β-Адреноблокаторы

β-Адреноблокаторы – средства первого ряда при лечении:

1) тахиаритмий и экстрасистолии;

2) стенокардии;

3) артериальной гипертензии.

В то же время они противопоказаны при хронических обструктивных заболеваниях лёгких, облитерирующих заболеваниях сосудов, атриовентрикулярном блоке. Эти вещества снижают физическую активность, вызывают дислипидемию. β-Адреноблокаторы делят на:

1) β 1 -, β 2 -адреноблокаторы;

2) β 1 -адреноблокаторы;

3) β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.

β 1 -, β 2 -адреноблокаторы

К β 1 -, β 2 -адреноблокаторам (неселективные β-адреноблокаторы) относятся пропранолол, надолол, пенбутолол, тимолол.

Пропранолол (Propranolol; анаприлин, обзидан, индерал) в связи с блокадой β 1 -адренорецепторов :

1) угнетает деятельность сердца:

а) ослабляет сокращения сердца;

б) урежает сокращения сердца (снижает автоматизм синусного узла);

в) снижает автоматизм атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье (в желудочках сердца);

г) затрудняет атриовентрикулярную проводимость;

2) уменьшает секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почек.

В связи с блокадой β 2 -адренорецепторов :

1) суживает кровеносные сосуды (в том числе и коронарные);

2) повышает тонус гладких мышц бронхов;

3) повышает сократительную активность миометрия;

4) уменьшает гипергликемическое действие адреналина.

Пропранолол липофилен, легко проникает в ЦНС. Длительность действия пропранолола – около 6 ч. Препарат назначают внутрь 3 раза в день; капсулы-ретард – 1 раз в день. В экстренных случаях пропранолол вводят внутривенно медленно.

Показания к применению пропранолола:

1) Стенокардия напряжения ; в связи с ослаблением и урежением сокращений сердца пропранолол снижает потребление сердцем кислорода при вазоспастической стенокардии пропранолол противопоказан.

2) Профилактика инфаркта миокарда. После острой фазы инфаркта миокарда, при стабильном состоянии больного применение пропранолола предупреждает повторные инфаркты и снижает смертность больных (по-видимому, имеет значение снижение потребности сердца в кислороде, перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного участка миокарда; антиаритмическое действие).

3) Сердечные аритмии. Пропранолол снижает автоматизм синусного узла, автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, автоматизм волокон Пуркинье. Эффективен при наджелудочковых тахиаритмиях: синусовой тахикардии, пароксизмальной предсердной тахикардии, мерцании и трепетании предсердий (для нормализации ритма сокращений желудочков). Может быть применён при желудочковых экстрасистолах, связанных с повышением автоматизма.

4) Артериальная гипертензия. Пропранолол уменьшает сердечный выброс (ослабляет и урежает сокращения сердца) и при изолированной систолической гипертензии может снизить артериальное давление при первом же применении. Однако чаще всего при однократном применении пропранолола артериальное давление снижается незначительно, так как, блокируя β 2 -адренорецепторы кровеносных сосудов, пропранолол вызывает сужение сосудов и повышение общего периферического сопротивления сосудов.

При систематическом назначении пропранолола в течение 1–2 недель сужение сосудов сменяется их расширением; артериальное давление существенно снижается. Расширение сосудов объясняют:

1) восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (ослаблен у больных гипертонической болезнью);

2) угнетением центральных симпатических влияний на сердце и сосуды;

3) угнетающим влиянием пропранолола на секрецию ренина (блок β 1 -адренорецепторов);

4) блокадой пресинаптических β 2 -адренорецепторов (уменьшается выделение норадреналина симпатическими волокнами).

Пропранолол применяют также:

При гипертрофической кардиомиопатии;

При тиреотоксикозе (симптоматическая терапия);

При эссенциальном (семейном) треморе (блок β 2 -адренорецепторов скелетных мышц);

Для профилактики мигрени (предупреждает расширение и пульсацию сосудов головного мозга);

Для ослабления абстиненции после приёма алкоголя;

При тревоге, напряжении (уменьшает тахикардию).

При лечении феохромоцитомы α-адреноблокаторами пропранолол применяют после снижения артериального давления для устранения тахикардии, которую вызывают α-адреноблокаторы. Нельзя применять пропранолол до α-адреноблокаторов, так как при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление (блокируя β 2 -адренорецепторы сосудов, устраняет сосудорасширяющее действие адреналина).

Побочные эффекты пропранолола:

Чрезмерное ослабление сокращений сердца (возможна сердечная недостаточность);

Слабость при физическом напряжении, повышенная утомляемость;

Брадикардия;

Затруднение атриовентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентрикулярном блоке II–III степеней);

Сухость глаз (уменьшение продукции слезной жидкости), ксерофтальмия;

Ощущение похолодания конечностей (сужение периферических сосудов);

Повышение тонуса бронхов (у больных бронхиальной астмой может развиться бронхоспазм);

Повышение тонуса и сократительной активности миометрия;

Снижение толерантности к глюкозе, гипогликемия (устранение гипергликемического действия адреналина, связанного с активацией β 2 -адренорецепторов); пропранолол усиливает действие гипогликемических средств.

Кроме того, возможны тошнота, рвота, диарея, спазматические боли в животе, сонливость, ночные кошмары, депрессия, приступы дезориентации, галлюцинации, импотенция, алопеция, кожные высыпания. Пропранолол повышает в плазме крови уровень ЛПОНП и снижает уровень ЛПВП.

Для применения пропранолола характерен выраженный синдром отмены : при резком прекращении приёма препарата возможно обострение коронарной недостаточности, артериальной гипертензии.

Противопоказан пропранолол при сердечной недостаточности, синдроме слабости синусового узла, выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II–III степеней, вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала), спазмах периферических сосудов, бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), феохромоцитоме (при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление; применяется только на фоне α-адреноблокаторов), беременности. Пропранолол усиливает действие гипогликемических средств, применяемых при сахарном диабете.

Надолол (Nadolol; коргард) отличается от пропранолола длительным действием – до 24 ч. Назначают внутрь 1 раз в день для систематического лечения гипертонической болезни, стенокардии напряжения.

Тимолол (Timolol) применяют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, для профилактики мигрени. Препарат назначают внутрь 2 раза в сутки.

Тимолола малеат (Timolol maleate) применяют при открытоугольной глаукоме в виде глазных капель 1–2 раза в день (тимолол в отличие от пропранолола не оказывает местноанестезирующего действия).

Снижение внутриглазного давления при действии тимолола связывают с уменьшением продукции внутриглазной жидкости. Внутриглазная жидкость образуется за счёт секреции клетками эпителия ресничного (цилиарного) тела и фильтрации плазмы крови через эндотелий кровеносных сосудов. Тимолол:

1) блокирует β 2 -адренорецепторы эпителия ресничного тела и уменьшает секрецию внутриглазной жидкости;

2) в связи с блокадой β 2 -адренорецепторов кровеносных сосудов вызывает их сужение и уменьшает фильтрацию (табл. 6).

После закапывания раствора тимолола в конъюнктивальный мешок внутриглазное давление начинает снижаться через 20 мин, максимальный эффект достигается через 2 ч; длительность действия – около 24 ч.

Таблица 6. Препараты, применяемые при глаукоме

1 Дорзоламид (Dorsolamide; трусопт) ингибирует карбоангидразу, участвующую в образовании внутриглазной жидкости. Назначают в виде глазных капель по 1 капле 3 раза в день.

2 Латанопрост (Latanoprost; ксалатан) – препарат простагландина F 2α ; увеличивает отток внутриглазной жидкости через сосудистую оболочку глазного яблока (увеосклеральный отток). Назначают в виде глазных капель по 1 капле на ночь.

β 1 -Адреноблокаторы

β 1 -Адреноблокаторы (кардиоселективные β-адреноблокаторы) – метопролол, атенолол, талинолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, небиволол – блокируют преимущественно β 1 -адренорецепторы и в меньшей степени β 2 -адренорецепторы.

Так как β1-адреноблокаторы не обладают абсолютной специфичностью в отношении β 1 -адренорецепторов, их побочные эффекты в целом сходны с побочными эффектами пропранолола. Однако по сравнению с неселективными (неизбирательными) β-адреноблокаторами препараты этой группы:

В меньшей степени повышают тонус бронхов (при бронхиальной астме они все же противопоказаны);

Меньше повышают тонус периферических сосудов;

В меньшей степени влияют на уровень сахара в крови.

В связи с блокадой β 1 -адренорецепторов эти вещества ослабляют и урежают сокращения сердца, снижают секрецию ренина.

Применяют β 1 -aдpeнoблoκaтopы при стенокардии напряжения, сердечных аритмиях, артериальной гипертензии.

Для кратковременного лечения могут быть применены метопролол (Metoprolol; беталок), талинолол (Talinolol; корданум), которые действуют 6–8 ч и назначаются 3 раза в сутки (выпускают таблетки метопролола с замедленным высвобождением препарата – таблетки-ретард, которые назначают 1 раз в сутки).

Для систематического длительного лечения рекомендуют применять атенолол, бетаксолол, бисопролол, небиволол. Эти препараты назначают 1 раз в сутки.

Атенолол (Atenolol; тенормин) в отличие от пропранолола – гидрофильное соединение, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, меньше влияет на ЦНС. Действует 24 ч. Применяют при артериальной гипертензии, стенокардии, инфаркте миокарда, суправентрикулярных тахиаритмиях.

Бетаксолол (Betaxolol; локрен) действует около 36 ч. Применяют при артериальной гипертензии.

В виде глазных капель (по 1 капле 2 раза в день) бетаксолол (препарат Бетоптик) применяют при открытоугольной глаукоме. После закапывания раствора бетаксолола в конъюнктивальный мешок внутриглазное давление начинает снижаться через 30 мин, максимальный эффект достигается через 2 ч; длительность действия – около 12 ч.

Бисопролол (Bisoprolol; конкор) применяют при артериальной гипертензии, стенокардии, суправентрикулярных аритмиях, хронической сердечной недостаточности (совместно с ингибиторами АПФ).

Небиволол (Nebivolol; небилет) – кардиоселективный β-адреноблокатор с сосудорасширяющими свойствами. Препарат является рацематом: D-изомер оказывает β 1 -aдpeнoблoκиpyющее действие, а L-изомер – вазодилататор (способствует высвобождению NO из эндотелия). Снижает силу и частоту сокращений сердца, общее периферическое сопротивление сосудов, артериальное давление. Обладает антиагрегантными, антиоксидантными, противоатеросклеротическими свойствами. Практически не влияет на тонус бронхов, липидный и углеводный обмен; нет синдрома отмены. Небиволол назначают внутрь 1 раз в сутки при артериальной гипертензии (эффект развивается в течение 2–5 дней) и стенокардии.

Эсмолол (Esmolol; бревиблок) – β 1 -адреноблокатор кратковременного действия (t 1/2 – 9 мин). После внутривенного введения действие проявляется через 2 мин и прекращается через 15–20 мин. Кратковременность действия связана с быстрым гидролизом эсмолола эстеразами цитозоля эритроцитов. Раствор эсмолола вводят внутривенно болюсно или капельно при суправентрикулярных тахиаритмиях (мерцательная аритмия, трепетание предсердий), в том числе при возникновении мерцания (фибрилляции) или трепетания предсердий во время или после хирургических операций (для нормализации ритма сокращений желудочков).

β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью

β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью, в частности пиндолол (Pindolol; вискен), – не относятся, по сути, к β-адреноблокаторам. Эти вещества слабо стимулируют β 1 - и β 2 -адренорецепторы, то есть являются частичными агонистами этих рецепторов. Так как частичные агонисты препятствуют действию полных агонистов, эти вещества ослабляют действие полных агонистов – норадреналина и адреналина на β-адренорецепторы. При этом возникают те же эффекты, что и при действии истинных β-адреноблокаторов. Чем сильнее влияние симпатической иннервации, тем более выражено блокирующее действие этих препаратов. Наоборот, при низком тонусе симпатической иннервации эти вещества мало эффективны.

Практическое значение имеет то, что β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью не вызывают чрезмерной брадикардии, в меньшей степени, чем неселективные β-адреноблокаторы, повышают тонус бронхов, тонус периферических сосудов и меньше усиливают действие гипогликемических средств.

Применяют β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью при артериальной гипертензии и стенокардии.

К β 1 -адреноблокаторам с внутренней симпатомиметической активностью относятся ацебутолол и целипролол.

Ацебутолол (Acebutolol) – β 1 -адреноблокатор с внутренней симпатомиметической активностью. В состоянии покоя мало влияет на силу и частоту сокращений сердца. При активации симпатических влияний (физическое или эмоциональное напряжение) снижает силу и частоту сокращений сердца, уменьшает потребность миокарда в кислороде. В средних дозах ацебутолол не влияет существенно на тонус бронхов и периферических сосудов. Препарат назначают внутрь 1–2 раза в сутки при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, тахиаритмиях и экстрасистолии.

Целипролол (Celiprolol) – β 1 -адреноблокатор с внутренней симпатомиметической и слабой α 1 -адреноблокирующей активностью. Назначают внутрь 1 раз в сутки при артериальной гипертензии.

α-, β-Адреноблокаторы

Карведилол (Carvedilol; дилатренд) блокирует β 1 -, β 2 - адренорецепторы и в меньшей степени – α-адренорецепторы.

В связи с блокадой агадренорецепторов быстро снижает артериальное давление, а в связи с блокадой β-адренорецепторов не вызывает тахикардии.

Обладает антиоксидантными свойствами.

Карведилол назначают внутрь 1–2 раза в сутки при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии, а также при умеренной хронической сердечной недостаточности.

Побочные эффекты карведилола:

– брадикардия;

– ортостатическая гипотензия;

– головокружение;

– расстройство мочеиспускания;

– диарея.

Кроме карведилола к данной группе лекарственных средств относится лабеталол (Labetalol).

Симпатолитики

Симпатолитиками называют вещества, которые блокируют симпатическую иннервацию на уровне окончаний норадренергических волокон. Механизмы блокады окончаний норадренергических волокон у разных симпатолитиков различны, однако конечный результат их действия одинаков: симпатолитики уменьшают выделение медиатора – норадреналина – из норадренергических нервных окончаний.

В отличие от адреноблокаторов симпатолитики не влияют на адренорецепторы и не ослабляют действия адреномиметиков. Напротив, на фоне симпатолитиков адреномиметики действуют сильнее, чем обычно, так как при уменьшении выделения медиатора увеличивается количество адренорецепторов.

Блокируя норадренергические нервные окончания, симпатолитики устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды. В результате происходит ослабление и урежение сокращений сердца, расширение кровеносных сосудов – артериальное давление снижается.

При блокаде симпатолитиками симпатической иннервации преобладающими становятся влияния парасимпатической иннервации. Это может проявляться брадикардией, стимуляцией перистальтики желудочно-кишечного тракта, увеличением секреции желез желудка.

К симпатолитикам относят гуанетидин и резерпин.

Гуанетидин (Guanethidine; октадин, исмелин) – эффективное гипотензивное средство длительного действия. Препарат назначают внутрь 1 раз в сутки. При этом гипотензивное действие развивается постепенно, достигает максимума на седьмой–восьмой день лечения и после отмены препарата сохраняется до двух недель.

Механизм симпатолитического действия гуанетидина связан с его способностью захватываться окончаниями норадренергических волокон. Гуанетидин проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадреналин. Накапливаясь в везикулах, гуанетидин препятствует синтезу норадреналина. Действие гуанетидина на везикулы необратимо. Таким образом, гуанетидин вызывает значительное истощение запасов норадреналина в норадренергических нервных окончаниях, что ведёт к ослаблению влияний симпатической иннервации.

Действие гуанетидина при систематическом применении развивается в течение нескольких дней, так как для нарушения норадренергической передачи необходимо снижение запасов норадреналина в окончаниях адренергических волокон более чем наполовину. После прекращения приёма препарата эффект сохраняется до двух недель (время, необходимое для образования новых везикул).

Гуанетидин снижает внутриглазное давление.

Гуанетидин не оказывает влияния на уровень катехоламинов в надпочечниках, так как в них отсутствует механизм обратного нейронального захвата. Гуанетидин не влияет на ЦНС, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Несмотря на высокую эффективность гуанетидина, его применение ограничено побочными эффектами:

– выраженной ортостатической гипотензией;

– брадикардией;

– заложенностью носа;

– увеличением секреции НСl;

– диареей;

– нарушением эякуляции.

При феохромоцитоме гуанетидин не снижает, а повышает артериальное давление.

Трициклические антидепрессанты препятствуют действию гуанетидина, так как нарушают захват гуанетидина норадренергическими окончаниями.

Применяют гуанетидин только при тяжёлых формах артериальной гипертензии.

Гуанетидин в глазных каплях применяют при первичной открытоугольной глаукоме.

Резерпин (Reserpine) – алкалоид раувольфии (растение, произрастающее в Индии).

Резерпин обладает способностью накапливаться в мембранах везикул в окончаниях норадренергических волокон. При этом:

1) нарушается поступление в везикулы дофамина, и, следовательно, снижается синтез норадреналина;

2) затрудняется обратный захват норадреналина везикулами.

В результате содержание норадреналина в окончаниях норадренергических волокон снижается, вследствие чего нарушается передача возбуждения в норадренергических синапсах – влияния симпатической иннервации уменьшаются (рис. 35).

Рис. 35. Механизм действия резерпина. Резерпин депонируется в мембранах везикул и препятствует входу дофамина (ДА) и обратному захвату норадреналина (НА) везикулами.

Действие резерпина на везикулы необратимо, и после отмены препарата его эффект сохраняется до двух недель (время, необходимое для образования новых везикул).

В связи с угнетением влияний симпатической иннервации функционально преобладают влияния парасимпатической иннервации. Это проявляется такими симптомами, как миоз, брадикардия, повышенная секреция желез желудка, усиленная моторика ЖКТ.

В отличие от гуанетидина резерпин снижает содержание катехоламинов (адреналина и норадреналина) в надпочечниках.

В отличие от гуанетидина резерпин проникает через гематоэнцефалический барьер и уменьшает в ЦНС содержание норадреналина, дофамина и серотонина (5-гидрокситриптамин).

В связи со снижением уровня норадреналина в ЦНС резерпин оказывает седативное действие.

Снижение уровня дофамина проявляется слабым антипсихотическим эффектом, явлениями паркинсонизма, повышением секреции пролактина и связанным с этим уменьшением секреции гонадотропных гормонов.

Снижение уровня серотонина и норадреналина может вести к развитию депрессии.

По способности снижать артериальное давление резерпин уступает гуанетидину, однако по длительности действия ему соответствует. Препарат применяют при лёгких формах артериальной гипертензии.

Резерпин в целом хорошо переносится большинством больных. В отличие от гуанетидина практически не вызывает ортостатической гипотензии. Препарат можно назначать длительное время (привыкания к резерпину не развивается).

Однако при систематическом назначении резерпина у части пациентов могут быть побочные эффекты:

Субъективно неприятное седативное действие (рассеянность мыслей, невозможность сосредоточиться);

Сонливость;

Депрессия;

Явления паркинсонизма;

Гинекомастия;

Импотенция;

Нарушения овариального цикла;

Заложенность носа;

Сухость во рту;

Усиленная секреция желез желудка (противопоказан при язвенной болезни);

При появлении признаков депрессии препарат следует отменить. Для уменьшения симптомов резерпиновой депрессии применяют ингибиторы МАО.

В то же время на фоне действия ингибиторов МАО резерпин применять не следует. Резерпин препятствует захвату норадреналина везикулами. Поэтому при ингибировании МАО норадреналин накапливается в цитоплазме норадренергических окончаний, выделяется из окончаний и оказывает стимулирующее влияние на постсинаптические адренорецепторы. В связи с этим на фоне ингибиторов МАО резерпин действует парадоксально: не снижает, а повышает артериальное давление, оказывает не седативное, а возбуждающее действие.

История изучения. Симпатомиметики наиболее часто применяют у больных бронхиальной астмой. Современные рекомендации основаны на большом клиническом опыте. Условно можно выделить 4 этапа в изучении этих лекарств. Начальный этап в значительной степени характеризовался эмпирическим подходом: анализом удачных результатов назначения адреналина и эфедрина. В 20-30-е годы текущего столетия интенсивность исследований по использованию адреналиноподобных веществ резко возросла и сформировались задачи научного поиска. Необходимо было получить бронхорасширяю-щее вещество, которое оказывало бы более продолжительное действие, чем адреналин, и кроме того, его можно было бы назначать в виде ингаляций, таблеток, свечей, сиропа. В это время было установлено, что адреналин эффективен только при парентеральном введении.

Второй этап связан с созданием и изучением препаратов изопропилнорадрёналина. До конца 60-х годов эта группа симпатомиметиков (неселективные р-стимуля-торы) занимала главенствующее место в терапии больных бронхиальной астмой. В СССР наибольшее распространение получили новодрин, эуспиран, алудрин, изупрел. Близки к этой группе симпатомиметиков также алупент, астмопент, синтезированные в середине 60-х годов. Особенности действия этих препаратов лучше всего объяснялись с помощью теории R. P. Ahlquist (1948) и А. М. Lands (1968) о существовании а- и (3-адренерги-ческих рецепторов. Третий этап характеризовался широким применением симпатомиметиков, причем увеличение летальности от астмы в некоторых странах было поставлено в связь с неконтролируемым использованием этих препаратов. Благодаря интенсивной работе были созданы новые, более эффективные, с минимальным побочным действием бронхорасширяющие средства: сальбутамол (вентолин), тербуталин (бриканил), беротек (фенотерол).

Настоящий период можно охарактеризовать стремлением рационально организовать и индивидуализировать терапию бронхорасширяющими средствами. Продолжаются клинические и экспериментальные исследования особенностей действия симпатомиметиков. Создаются комплексные препараты, состоящие из симпатомиметиков, холинолитиков и производных ксантинового ряда.

Механизм действия. Расслабление гладкой мускулатуры бронхов под влиянием симпатомиметиков происходит вследствие действия их на активность цАМФ. Согласно теории A. Szentivangi (1968), у больных бронхиальной астмой брокируется эффект катехоламинов на цАМФ. Функциональная блокада р-адренергических рецепторов обусловливается рядом метаболических процессов. Такие медиаторы аллергического бронхоспазма, как гистамин, серотонин, МРС-А и другие, препятствуют действию катехоламинов на мембранозную аденилциклазу, которая и стимулирует выработку цАМФ. Низкий уровень цАМФ и снижение активности аценилциклазы могут иметь и адаптационно-приспособительный характер, направленный, в частности, на снижение кардиотоксического действия катехоламинов. Во время обострения у больных астмой возникает гиперкатехоламинемия, степень которой столь высока, что она могла бы повреждать жизненно важные функции мозга, сердца, печени. Могут быть нарушены обмен самих катехоламинов и их связь с циклическими нуклеотидами, процессами липолиза, гликогенолиза и, как недавно было установлено, метаболической активностью систем простагландинов и кининов.

Назначение симпатомиметиков предусматривает брон-ходилатацию, которая происходит в результате повышения функциональной активности р-адренергических рецепторов. Однако в организме больного может произойти не только выравнивание нарушенных физиологических функций, но и появление нежелательных изменений вплоть до повреждающего действия. Перед врачом всегда стоит сложная задача при назначении симпатомиметиков. Терапия должна быть патогенетически обоснованной и индивидуально подобрана в дозах и ритмах приема. В ряде случаев больным бронхиальной астмой симпато-миметики показаны в меньшей степени, чем другие брон-хоспазмолитики, например холинолитики или производные ксантинового ряда. Бронходилатирующие средства можно комбинировать, и это определяется индивидуальными особенностями больного.

Основные требования, предъявляемые к современным симпатомиметическим средствам, - их высокая эффективность и селективность. Побочное действие на сердечнососудистую систему у таких препаратов сводится до минимума. Другим желательным условием является длительность бронходилатирующего эффекта. Эти требования осуществимы в тех случаях, когда симпатомиметические препараты резистентны к действию катехол-о-метил-трансферазе (КОМТ). -Легочная ткань обладает высокой степенью активности КОМТ. Кинетика обмена адреналина высока. Свыше 90% адреналина после его введения уже через 10 мин под действием КОМТ метилируется и превращается в метанефрин - дериват адреналина с эффектом р-блокатора. Аналогично метаболизируется изопропилнорадреналин (изопреналин). В процессе метилирования накапливается продукт 3-метоксиизопре-налин, дающий эффект блокатора р-рецепторов. Обнаружено, что с возрастанием тяжести клинических проявлений астмы повышается активность КОМТ, увеличивается концентрация метаболитов катехоламинов с эффектом р-блокаторов. Современные симпатомиметики -тербуталин, сальбутамол, беротек - отвечают этим требованиям. Они резистентны к действию КОМТ. Метаболическая инертность обеспечивает пролонгированный эффект в снижении тонуса гладкой мускулатуры бронхов. К._л_а_с_с_и фикация симпатомиметиков. Применяемые в настоящее время симпатомиметики можно разделить на 4 группы в зависимости от действия их на адренергические рецепторы. Различные эффекты симпатомиметиков представлены в табл. 5.

Таблица 5 Симпатомиметические эффекты

Рецепторы

Локализация

Эффект а- Рецепторы

Слабая констрикция

Бронхиальные сосуды

Констрикция

Сердечная мышца

Возбуждение

Pi-Рецепторы

Сердечная мышца

Возбуждение

Жировая ткань

(-Рецепторы

Дилатация

Бронхиальные сосуды

Дилатация

Скелетная мускулатура

Печень и мышцы

Гликогенолиз

Первая группа представлена адреналином и эфедрином - универсальными стимуляторыми адренергической системы. При назначении этих средств наблюдается не только бронходилатирующий эффект, но и повышение АД, дрожь, бледность кожных покровов, сердцебиение, боль в сердце и т. д.

Бронходилатирующий эффект обусловлен не только превращением спазма гладкой мускулатуры бронхов, но и уменьшением гиперсекреции и отека слизистой оболочки. В этом их существенное преимущество. У ряда больных адреналин и эфедрин могут вызывать чрезмерное раздражение а-рецепторов. После введения этих препаратов резко повышается АД, появляется возбуждение, усугубляется картина удушья. Доминирование а-адре-нергического действия адреналина и эфедрина может быть исходной реакцией у людей или приобретается в процессе болезни. Особенно часто это наблюдается у детей и у больных старше 60 лет. В литературе подобного характера астму иногда называют «адреналино-обусловленной». В крайних своих проявлениях наблюдается клиническая картина отека легких, последовавшего после повторного введения адреналина.

Вторая группа симпатомиметиков представлена стимуляторами а-адренергических рецепторов. К ним относят норадреналин, мезатон, фенилэфрин, симпатол. Повышение функциональной активности а-адренергических рецепторов сопровождается развитием легкого бронхоспазма. При бронхиальной астме обнаружено увеличение количества а-рецепторов в трахеобронхиальном дереве. В последнее время появились работы, указывающие на неоднородность а-рецепторов, которые подобно р-рецепторам можно разделить на 2 группы.

У больных астмой изучалось действие блокаторов функциональной активности а-рецепторов (фентоламин) и стимуляторов а-рецепторов (фенилэфрин). Блокаторы а-рецепторов положительно действуют при передозировке Р-стимуляторов. Фенилэфрин в небольших дозах уменьшает отек слизистой оболочки бронхиального дерева, предотвращает снижение Р0г, что отмечается при использовании Р-стимуляторов.

ч/ , В широкой клинической практике применение при бронхиальной астме как блокаторов, так и стимуляторов а-адренергических рецепторов пока не распространено. Тем не менее ряд теоретических предпосылок побуждает к более широкому клиническому их использованию.

Третья группа симпатомиметиков - неселективные Р-стимуляторы, в основном они являются производными изопропилнорадреналина. Для них характерен высокий эффект бронходилатации, получаемой при ингаляционном способе введения. Действие этой группы средств начинается быстро и продолжается в среднем 3-4 ч. Эффекты р-стимуляции проявляются в учащении сердцебиения, возникновении боли в сердце. Неравномерность венти-ляционно-перфузионных взаимоотношений может усугубляться приемом р-стимуляторов: увеличивается количество крови, проходящее через плохо вентилируемые участки легких, возрастает объем альвеолярного шунтирования, что приводит к увеличению гипоксии.

С применением этих препаратов связывают также увеличение смертельных исходов от бронхиальной астмы. Обладая выраженным кардиотоническим эффектом, они в больших дозах могут оказывать токсическое действие на миокард. Повреждающее действие катехоламинов на миокард возрастает в условиях гипоксии и гипер-капнии. В клинических и экспериментальных работах было показано, что симпатомиметики этого ряда способны вызывать фибрилляцию желудочков. При анализе причин смерти ряда больных бронхиальной астмой, у которых не было обнаружено на вскрытии характерных морфологических признаков (эмфизематозное вздутие легких, закупорка просвета бронхов большим количеством слизистых пробок), можно предполагать этиологическую роль передозировки симпатомиметиков.

Эта группа препаратов вызывает также серьезное побочное действие, получившее название синдрома «рикошета». Его возникновение также связывают с употреблением чрезвычайно высоких доз препарата. Клиническим проявлением синдрома «рикошета» является нарастающее по своей интенсивности удушье. Каждый последующий приступ становится все более тяжелым, больного охватывает беспокойство, он возбужден, испытывает дрожь в конечностях, многократно прибегает к ингаляции аэрозоля симпатомиметика. Интервалы между этими приступами удушья катастрофически сокращаются, а интенсивность использования карманного ингалятора безудержно возрастает. Синдром «рикошета» - одно из наиболее тяжелых осложнений в течении бронхиальной астмы, влекущее за собой, если не будет предпринята своевременная коррекция лечения, развитие тяжелого астматического состояния. С появлением селективных Р2-стимуляторов значительно сократилось число употребляемых неселективных Р-стимуляторов. Однако и в настоящее время есть больные, которые предпочитают их другим дозированным симпатомиметикам.

Четвертая группа - селективные р2-стимуляторы являются большим достижением современной фармакологии бронхоспазма. Они хорошо переносятся при ингаляционном способе назначения, их бронходилатирующий эффект продолжается более 4 ч и кардиотоксическое действие сведено до минимального. Тербуталин дает выраженный бронхорасширяющий эффект при использовании в виде таблеток, при подкожном и внутривенном введении. Однако следует подчеркнуть, что наиболее эффективным способом введения остается ингаляционный. Селективные р2-стимуляторы целесообразно использовать в виде таблеток в тех случаях, когда больные плохо переносят ингаляции.

Отдельные лица жалуются на появление дрожи, усиление потливости, сердцебиение при использовании берр-тека, вентолина, тербуталина. При применении симпато-миметиков может развиться симптомокомплекс (locked-lung syndrome), при котором усиливается бронхиальная обструкция, обусловленная не бронхоспазмом, а преимущественно нарушением дренажной функции. Отеку и гиперсекреции способствует расширение сосудов подсли-зистого слоя бронхов в результате Р2-стимуляции. В клинической картине у этих больных начинают доминировать симптомы, связанные с нарушением откашливания вязкого бронхиального секрета, и нарастающая одышка.

Назначение и сочетание -симпатоми-м е т и к о в. Различные группы симпатомиметиков, оказывая выраженное бронходилатирующее действие, способны давать побочные эффекты. Адреналин как естественный метаболит сохраняет свои преимущества перед синтезированными и усовершенствованными симпатоми-метиками.1 Пожалуй, наиболее оправданным и патогенетически обоснованным является использование (-стимуляторов (тербуталин, сальбутамол или беротек) в сочетании с небольшими дозами эфедрина (5-10 мг однократно в день). Подобное сочетание позволяет достигать высокого бронходилатирующего эффекта с минимальным кардио-токсическим действием и эффективной профилактикой развития locked-lung syndrome. Дискутабельным остается применение агонистов и антагонистов а-адренергическйх рецепторов как самостоятельных средств, так и в сочетании с р-стимуляторами.

Настоящее время характеризуется интенсивным поиском комбинированного назначения различных групп бронходилатирующих средств. В этом плане вновь повышается интерес к холинолитикам. Атропи неподобные средства, являясь слабыми бронходилататорами, потенцируют действие симпатомиметиков,. При этом не только пролонгируется эффект бронходилатации, но и изменяется уровень действия. Большинство симпатомиметиков снимают спазм крупных и средних бронхов. Диаметр мелких бронхов, как правило, мало изменяется под действием р-стиму-ляторов. Комплексное назначение холинолитиков и Р-СТИ-муляторов позволяет преодолеть эту резистентность. Появились аэрозольные препараты, в состав которых входит комплекс холинолитиков и адренергических средств: отечественный препарат эфатин (эфедрин и атропин), зарубежный беродуал (атровент и беротек). Дозы того и другого бронходилататора уменьшены, так как обеспечивается потенцирующий эффект. Важным условием в достижении хорошего результата является также предварительное назначение холинолитиков, вслед за которым уже применяют р-стимуляторы. В этих случаях происходит постоянное улучшение функциональных показателей.

Комбинации симпатомиметиков с ксантиновыми производными всегда считались перспективными. В последние годы появился комплексный препарат бетафенилэтил-аминоалкилксантин, который сочетает в себе свойства р2-стимулятора и ксантиновых производных." Клинические испытания не выявили его преимущества перед существующими комбинациями бронхоспазмолитиков.

Ксантиновые производные имеют иную метаболическую направленность, чем симпатомиметики, поэтому эти группы средств дополняют эффект друг друга. Наиболее выраженный бронходилатирующий эффект дает назначение ингаляции р-стимулятора и внутривенного введения эуфиллина. Однако при назначении этих средств может потенцироваться и кардиотоксическое действие. Ниже приводится характеристика наиболее часто употребляемых симпатомиметиков.

Адреналин в настоящее время имеет ограниченное применение. К его назначению часто прибегают в тех случаях, когда предшествующая терапия бронхоспазмо-литиками, включая другие симпатомиметики, заметного эффекта не дала. Адреналин наиболее действенен при подкожном введении. Лишь в крайне тяжелых случаях его вводят внутривенно. Препарат нестойкий, быстро разрушается при контакте с другими лекарственными веществами. Снижает всасываемость других лекарственных средств благодаря сосудосуживающему эффекту. Были изучены различные способы введения адреналина. Ранее рекомендовались повторные небольшие дозы адреналина. Иглу оставляли в подкожной клетчатке и каждые 30-50 мин вводили 0,1-0,2 мл адреналина. Старые клиницисты описывали больных, которым делалось несколько десятков инъекций адреналина в сутки. Б. Б. Коган (1959) и П. К. Булатов (1964) рекомендовали вводить 0,5- 1 мл адреналина под кожу. Подобное введение приводило к быстрому купированию приступа удушья, хотя переносимость была гораздо хуже из-за побочного действия. Многочисленные рекомендации по применению масляных, ингаляционных растворов адреналина сейчас уже имеют чисто историческое значение. Не применяют теперь и комбинированный препарат с питуитрином (астмолизин).

В настоящее время используют 0,1 % раствор гидрохлорида адреналина в дозе 0,2-0,3 мл под кожу. Часто его сочетают с эфедрином. Применение такой комбинации двух симпатомиметических средств рассчитано на более быстрое, но короткое действие адреналина и на более позднее, но продолжительное действие эфедрина.

Эфедрин продолжают применять при лечении больных бронхиальной астмой. Он входит в состав комбинированных противоастматических препаратов: теофедри-на, антастмана. Эфедрин оказывает выраженное возбуждающее влияние на центральную нервную систему, нарушая сон. В связи с этим не следует назначать препараты эфедрина в вечернее и ночное время. Доза эфедрина варьирует от 5 до 50 мг на один прием. Назначают его внутрь, парентерально, ингаляционно. Наиболее целесообразно назначать его в утренние часы в небольших дозах (5-15 мг на прием) и сочетать с ингаляциями Р2-стимуляторов.

Препараты изопропилнорадреналина (изопреналина) - новодрин, эуспиран, изадрин, изупрел, алудрин и близкие к ним препараты орципреналина - алупент, астмопент назначают обычно в ингаляциях, редко в таблетках для сублингвального приема. Несмотря на перечисленные выше недостатки, некоторые больные астмой по-прежнему предпочитают эти препараты другим.

Селективные р2-с тимуляторы. Тербуталин, беротек и сальбутамол сейчас играют ведущую роль как бронходилатирующие средства с минимальными побочными реакциями. Применяют препараты в виде дозированного аэрозоля. Обычно бывает достаточно 2-3 ингаляций в день, увеличение их числа более 4-6 в сутки является тревожным признаком начинающегося обострения бронхиальной астмы. При астме физического усилия Р2-стимуляторы остаются наиболее эффективными средствами в ее профилактике.

Появление мышечной дрожи при первом назначении симпатомиметиков (особенно фенотерола) не должно быть причиной отмены препарата. В последующие дни часто происходит адаптация и эта реакция исчезает. Раздражающее действие пропеллента часто заставляет сменить препарат.

Механизм действия и фармокологиче­ские эф-ты

Симпатомиметиков (эфедрин): опосредован­ное стимулирующее действие на L- и B-адренорецепторы. Щн действует на пресинапти­ческую мембрану т е варикоз­ные утолщения синапса и спо­собствует выделению норадре­налина. Во вторых оказывает слабое стимулирующее дейст­вие на эти рецепторы. Он также угнетает нейрональный захват норадреналина. По эффектам похож на адреналин: стимули­рует сердце, пов. АД, расши­ряет бронхи, снижает пери­стальтику, расширяет зрачок, повышает глюкозу в крови, повыш тонус скелетных мышц, ЦНС стимулирует. Намного слабее адреналина.

симпатолитиков (октадин, резерпин): они угне­тают передачу возбуждения на уровне пресинаптической мем­браны, угнетают выробатку норадреналина варикозными утолщениями. На адренорецеп­торы не влияют, т.е. оказывают непрямое действие. Они слабее адреноблокаторов. Также могут нарушать обратный захват ад­реналина. Эффекты: АД сни­жает, Пульс уменьшается, сер­дечный выброс уменьшается, внутриглазное давление сни­жает, сужение зрачка, Пери­стальтика ЖКТ усиливается, Резерпин успокаивает, улуч­шает сон.

Побочные эф-ты:

симпатомиметиков: запоры, повышение глюкозы в крови

симпатолитиков: усиление перистальтики и поносы, яз­венная болезнь, брадикардия, боли в области слюнных желез, задержка жидкости в орга­низме, сонливость, слабость, повышение аппетита, депрес­сия.

Основные показания и противопоказания к применению

Симпатомиметиков: низкое давление, бронхиальная астма, ринит, остановка сердца, для расширения зрачка с диаг­ностической целью. Противо­показания: сахарный диабет, ГБ

Симпатолитиков: ГБ, глаукома. Противопоказания: брадикардия, язвенная болезнь желудка, низкое АД, почечная серд.-сос. недостаточность.

Средства для общей анестезии. Определение. Детерминанты глубины, скорости развития и выхода из наркоза. Требования к идеальному наркотическому средству.

Признаки состояния наркоза: для состояния наркоза характерно: анальгезия – подавление болевой чувствительности; амнезия; потеря сознания; подавление сенсорных и автономных рефлексов; релаксация скелетных мышц.

Требования к средствам для наркоза: плавное введение в наркоз без стадии возбуждения; достаточная глубина наркоза, обеспечивающая оптимальные условия операции; хорошая управляемость глубиной наркоза; быстрый выход из наркоза; большая терапевтическая широта – диапазон между концентрацией, в которой препарат вызывает наркоз, и его минимальной токсической концентрацией. О наркотической широте судят по их концентрации в выдыхаемом воздухе, а средств для неингаляционного – по вводимым дозам. Чем больше наркотическая широта, тем безопаснее препарат; отсутствие побочных эффектов; простота в техническом применении; безопасность в пожарном отношении; приемлемая стоимость.

Стадии наркоза: 1) стадия аналгезии; 2) стадия возбуждения; 3) стадия хирургического наркоза: 1-й уровень – поверхностный наркоз; 2-й уровень – легкий наркоз; 3-й уровень – глубокий наркоз; 4-й уровень сверхглубокий наркоз. 4) Стадия пробуждения (агональная – при передозировке).

Во время общей анестезии парциальное давление ингаляционного анестетика в мозгу равно таковому в легких при достижении стабильного состояния. Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) – это концентрация при которой у 50% пациентов нет реакции на воздействие повреждающего фактора (операционный разрез). МАК используется для определения эффективности анестетика.

Механизм обезболивающего действия средств для наркоза.

Взаимодействие с постсинаптической нейрональной мембраной, что вызывает изменение проницаемости ионных каналов, что нарушает процесс деполяризации и, следовательно, межнейрональную передачу импульсов.

Увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, уменьшение их захвата митохондриями. Это вызывает гиперполяризацию мембраны, повышение проницаемости для ионов калия и в целом – снижение возбудимости нейронов.

Пресинаптическое действие приводящее к снижению высвобождения возбуждающих медиаторов (АХ).

Взаимодействие с ГАМК-бензодиазепин-барбитуратовым рецепторным комплексом и потенциация действия ГАМК.

Угнетение обменных процессов нейронов ЦНС.