Иммуносупрессивные препараты. Общие принципы современной иммуносупрессивной терапии Противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия

Проблема иммуносупрессии при пересадке почки, как и при трансплантации других органов, не исчерпывается созданием эффективных иммуносупрессантов, но включает в себя и поиски оптимальных путей их использования. Режим иммуносупрессии оптимальный, когда при максимально эффективной профилактике отторжения риск серьезных осложнений иммуносупрессантов минимален.

Начиная с 80-х годов, неотъемлемым компонентом подавляющего большинства современных режимов иммуносупрессии стал ЦсА. Однако и этот высокоэффективный иммуносуп-рессант имеет ряд серьезных побочных, токсических эффектов. Стремление снизить их риск при сохранении максимальной эффективности иммуносупрессии стимулировало разработку многочисленных протоколов, различающихся как по числу используемых иммуносупрессантов (1-, 2-, 3- и 4-компонентные режимы), так и по их дозировкам, последовательности и длительности введения. По нашему мнению, выбор конкретного протокола в каждом отдельном случае определяется рядом факторов, среди которых можно назвать первичность или повторность трансплантации, исходное состояние реципиента, его иммунный статус и специально уровень предсуществующих антител.

Весь период иммуносупрессии после пересадки почки может быть разделен на 2 фазы - индукции и поддерживающей терапии.

Фаза индукционной терапии охватывает примерно первые 12 нед после трансплантации, для которых характерны неустойчивая функция трансплантата и повышенная аллореактивность с наиболее высокой вероятностью кризов отторжения.

Соответственно индукционная иммуносупрессия должна эффективно предупреждать острое отторжение пересаженной почки при минимальном риске дополнительных повреждений уже исходно пострадавшего трансплантата, а также других серьезных, в первую очередь инфекционных осложнений.

В настоящее время для индукционной иммуносупрессии предложено несколько протоколов.

Монотерапия ЦсА с использованием высоких доз препарата (10-15 мг/кг массы тела в сутки). Ее достоинством является полное устранение кортикостероидов, что весьма существенно при высокой опасности их побочных эффектов (сахарный диабет, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта) или когда применение преднизолона крайне нежелательно (у детей).

Однако монотерапия ЦсА чревата повышенным риском токсических эффектов препарата, особое место среди которых при пересадке почки занимает нефротоксичность, наиболее вероятная при OKH. В этих случаях монотерапия ЦсА может усугублять тубулонекроз и тормозить регрессию постишемических повреждений трансплантата. Кроме того, олигоанурия может маскировать наслоение на уже имеющуюся патологию кризов отторжения, склонность к которым в условиях OKH также возрастает. Как показывают результаты изучения биологии донорского органа, повышение вероятности острого отторжения в ишемизированной почке следует считать закономерным.

Все это создает особые трудности индукционной монотерапии ЦсА, особенно в условиях ОКН. Тем не менее данные литературы свидетельствуют о высокой ее эффективности. Так, по данным G. Opelz, обобщившего результаты около 100 ООО трансплантаций почки, операция была наиболее успешной у тех 2500 реципиентов, которые на стадии индукции не получали кортикостероидов. Правда, избежать кортикостероидов на этом этапе удается лишь у 20-58 % реципиентов. В остальных случаях их назначение неизбежно в связи с токсическими эффектами высоких доз ЦсА, с одной стороны, и кризами отторжения - с другой.

Двухкомпонентный режим индукционной иммуносупрессии предполагает комбинацию средних доз ЦсА (6-10 мг/кг в сутки) с кортикостероидами (0,8-1 мг/кг в сутки). В дальнейшем дозу ЦсА регулируют по его уровню в крови таким образом, чтобы концентрация препарата находилась в пределах 150- 200 нг/мл (моноклональный RIA-test). Доза кортикостероидов снижается до 10 мг/сут к концу 3-го месяца.

Этот вариант иммуносупрессии более популярен. Его достоинством является использование более низкой, чем при монотерапии, начальной дозы ЦсА. При этом преднизолон, хотя и применяют, но также в дозировке, сниженной по сравнению с традиционной в доцикло-спориновую эру. Это способствует уменьшению риска опасных побочных эффектов обоих препаратов, с одной стороны, и снижению частоты OKH и кризов отторжения - с другой.

Трех- и четырехкомпонентные режимы индукционной иммуносупрессии предусматривают использование еще более низкой исходной дозы ЦсА, но при условии его сочетания с двумя другими иммуносупрессантами или более. Таким образом удается обеспечить достаточную иммуносупрессию при минимальном риске острой токсической дисфункции трансплантата. В целом частота OKH в этих условиях не превышает наблюдаемую при традиционной иммуносупрессии преднизо-лоном и азатиоприном, хотя период анурии в случаях, когда ЦсА используют непосредственно после операции, может быть более продолжительным.

Один из таких протоколов индукционной иммуносупрессии успешно применяют в НИИ трансплантологии и искусственных органов М3 РФ в течение последних 10 лет. Он используется не менее чем у 95 % реципиентов, включает 3 компонента - ЦсА, назначаемый с первых часов после операции, преднизолон и азатиоприн. Однако лечебная тактика при немедленной и отсроченной функции трансплантата несколько различается.

При OKH трансплантата начальная доза ЦсА составляет 2-4 мг/кг в сутки, преднизолона - 0,8 мг/кг в сутки, азатиоприна - 1,5-2 мг/кг в сутки. Дозу преднизолона снижают до 0,5 мг/кг к концу первого месяца. С восстановлением почечной функции дозу ЦсА повышают, причем таким образом, чтобы концентрация препарата в крови достигла целевого, терапевтического уровня (150-200 нг/мл).

Преимуществом такой лечебной тактики мы считаем создание условий, в которых благодаря снижению дозировки ЦсА регрессия пост-ишемического OKH трансплантата, а следовательно, и восстановление его функции происходят быстрее.

При немедленной функции трансплантата с первого дня используют более высокие дозы ЦсА (5-6 мг/кг массы тела) и несколько сниженные дозы преднизолона (не более 0,5 мг/кг массы). Доза азатиоприна практически не зависит от характера начальной функции трансплантата и, как и при ОКН, составляет 1,5-2 мг/кг.

Дальнейшую дозу ЦсА и в этих случаях регулируют по его концентрации в крови, и оптимальным мы считаем тот же диапазон 150- 200 нг/мл. При неизмененной дозе он достигается, как правило, к концу 2-й недели после операции. В противном случае, если трансплантат функционирует, дозу повышают. При устойчивом снижении уровня ЦсА в крови могут быть использованы такие препараты, как дил-тиазем, верапамил или кетоконазол (низорал), ингибирующие цитохром Р-450 микросомной ферментной системы печени и замедляющие метаболизм ЦсА, что способствует повышению его концентрации в крови. Азатиоприн дозируется с учетом количества лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, а также функции печени.

Мы контролируем адекватность иммуносупрессии и морфологическим исследованием биоптатов пересаженной почки.

Как показывает накопленный нами опыт, эффективность описанных вариантов 3-компонентной индукционной иммуносупрессии не различается. В обоих случаях однолетняя выживаемость реципиентов и трансплантатов составляет соответственно 89 и 82 %.

В последнее время в качестве цитостатика на этапе индукции мы начали с успехом использовать микофенолат мофетил (селлсепт). И хотя наш опыт еще невелик, тем не менее его предварительный анализ, как и данные мировой литературы, свидетельствует о существенном снижении в этих условиях частоты кризов отторжения. Селлсепт назначают в дозах от 1,0 до 3,0 г/сут, причем оптимальной считается доза 2,0 г/сут.

Четырехкомпонентная индукционная иммуносупрессия также имеет 2 модификации. Первая состоит в фактическом использовании одномоментно лишь 3 иммунодепрессантов, структуру комбинации которых меняют в зависимости от функционального состояния трансплантата. При OKH ЦсА из иммуносупрессии полностью исключают. Ее начинают с преднизолона, азатиоприна и одного из препаратов поли- или моноклональных антител - АЛГ, АТГ, ОКТ-3. После восстановления функции почки, т.е. через 1-3 нед после операции, назначают ЦсА, а препарат антилимфоцитарных антител отменяют. В условиях такой терапии частота и длительность OKH минимальны. Однако антилимфоцитарные антитела резко повышают риск серьезных побочных эффектов, в частности ЦМВ-инфекции, для профилактики которой одновременно с упомянутыми иммуносуп-рессантами следует применять ганцикловир. Широкое использование этого варианта индукционной иммуносупрессии ограничивается и его высокой стоимостью.

Вторая модификация состоит в одновременном применении четырех иммуносупрессантов при высоком иммунологическом риске, что имеет место при повторных трансплантациях, если предыдущий трансплантат был утрачен в связи с острым отторжением, либо при высоком (более 30 %) титре предсуществующих антител, когда особенно высок риск ускоренного или раннего острого отторжения.

В таких случаях ЦсА, хотя и в малых дозах, назначают сразу после трансплантации и комбинируют с тремя иммуносупрессантами - преднизолоном, цитостатиком и антилимфоци-тарными антителами, причем АЛГ вводят в течение 2-3 нед, ОКТ-3 - 7-10 дней.

Как показывает наш опыт, у гиперсенсиби-лизированных реципиентов профилактическое введение с первого дня после трансплантации АТГ («Фрезениус», Германия, «Пастер Мерье», Франция) или ОКТ-3 («Силаг», Швейцария) высокоэффективно и позволяет добиться успеха даже тогда, когда уровень предсуществующих антител составляет 80-100 %. Однако, как уже отмечалось, эти препараты значительно повышают риск инфекций (как бактериальных, так и тяжелых вирусных, особенно цитомегаловирусной). В наших наблюдениях их частота при ОКТ-3 оказалась в 2 раза выше, чем при применении АТГ. По нашему мнению, ОКТ-3 предпочтительнее для лечения, но не для профилактики отторжения.

Фаза поддерживающей иммуносупрессии следует после индукционной и обычно характеризуется стабильной функцией трансплантата, отсутствием или малой выраженностью дисфункции других органов и менее значительным риском инфекционных заболеваний. Как полагают, в этой фазе аллореактивность постепенно уменьшается. В связи с этим многие клиницисты считают целесообразным дополнительно подразделять эту фазу на два периода, один из которых охватывает первые 6 мес после операции, а другой - весь последующий посттранс-плантационный период.

Поддерживающая иммуносупрессия должна обеспечить профилактику хронического отторжения трансплантата при минимальном риске побочных эффектов иммуносупрессантов в условиях многолетнего их применения. При этом можно использовать монотерапию ЦсА либо комбинации этого препарата с цитостатиком (как правило, с азатиоприном) и/или с кортикостероидами.

В НИИ трансплантологии и искусственных органов М3 РФ традиционно применяют 3-компонентную поддерживающую иммуносупрессию, включающую ЦсА, преднизолон и азатиоприн (менее чем 20 % реципиентов азатиоприн не назначают). Показаниями к отмене азатиоприна являются лейкопения и хронический активный гепатит.

Как и в фазе индукции, дозу ЦсА определяют по его концентрации в крови, которую мы стремимся поддерживать на уровне не ниже 100 нг/мл и оптимально - в диапазоне 120-170 нг/мл. Доза преднизолона к концу 1 года составляет 5-10 мг/сут, доза азатиоприна - 0,8-1,5 мг/кг в сутки.

Вопрос о сравнительной эффективности различных режимов поддерживающей иммуносупрессии до сих пор дискутабелен. На материале примерно 100 000 трансплантаций базы данных Многоцентрового Трансплантационного Исследования (CTS) G. Opelz показал, что пересадка почки наиболее успешна, если ЦсА применяют как монотерапию или только в сочетании с азатиоприном, т.е. при полном исключении кортикостероидов. В этих условиях 5-летняя выживаемость трансплантатов приближается к 80 % и оказывается примерно на 10 % выше, чем при одновременном использовании преднизолона. Преимущества исключения из поддерживающей иммуносупрессии кортикостероидов подтверждают также G. Touchard и соавт. и др. Стремление к отказу от их постоянного применения в последние годы становится все более популярным, так что ряд авторов после 3-6-месячного их использования переходит на поддерживающую монотерапию ЦсА. Примером такого перехода служит система, принятая как стандартная в Центре трансплантации в Мюнхене. В соответствии с нею 3-недельная индукционная иммуносупрессия 3 иммуносупрессантами сменяется комбинацией ЦсА и кортикостероидов, а спустя 6 мес после трансплантации последние отменяют, и реципиента постепенно переводят на монотерапию ЦсА. Однако полностью исключить кортикостероиды можно только у части (у 58-75 %) реципиентов, в то время как у остальных их возобновление неизбежно, чаще всего в связи с кризами отторжения.

Другой важный вывод исследования G. Opelz состоит в том, что наиболее распространенный вариант поддерживающей иммуносупрессии, а именно комбинация ЦсА, кортикостероидов и азатиоприна, не имеет особых преимуществ по сравнению с использованием ЦсА только с кортикостероидами. Пятилетняя выживаемость трансплантатов в условиях обоих поддерживающих режимов оказалась примерно одинакова и составила около 70 %. К такому же выводу пришли R. Kunz и соавт., которые представили результаты мета-анализа 449 сообщений по этому вопросу. Из этого анализа следует, что, отмечая возможную недостаточность иммуносупрессивного эффекта при исключении азатиоприна, многие авторы предпочитают

2-компонентную иммуносупрессию ЦсА и кортикостероидами, поскольку она менее угрожаема в отношении тяжелых инфекционных осложнений. Лишь по данным С. Ponticelli и соавт., в этих условиях значимо возрастает частота осложнений, что, по-видимому, связано с применением этими авторами более высоких доз ЦсА. Наши собственные исследования не выявили различий в частоте побочных эффектов в условиях 2- и 3-компонентной иммуносупрессии. Исключение азатиоприна в наших наблюдениях повышало вероятность хронического отторжения трансплантированной почки. Частота последнего в первые 5 лет после трансплантации в условиях 3-компонентного режима составила 52 %, на фоне 2-компонентного - 79 % (р < 0,001). Мы полагаем, что отличия наших данных от большинства литературных могут быть объяснены применением нами более низких доз ЦсА. Как показывает анализ литературы, концентрация этого препарата в крови при отмене азатиоприна поддерживается, как правило, на уровне не ниже 150 нг/мл.

Значение дозы ЦсА вот уже на протяжении 2 десятилетий остается предметом многочисленных сообщений. По материалам 8-летних наблюдений у 31 915 реципиентов аллогенной почки G. Opelz установил, что оптимальной является доза ЦсА от 3 до 5 мг/кг в сутки; 8-летняя выживаемость трансплантатов минимальна (55-62 %) при дозе ниже 3 мг/кг и выше 6 мг/кг в сутки. Отрицательное влияние высокой дозы препарата рассматривают как следствие хронической ЦсА-нефротоксичности, а низкой - хронического отторжения в результате недостаточной иммуносупрессии. Эти данные согласуются и с более ранними исследованиями H. Almond и соавт., согласно которым через 5 лет после операции частота хронического отторжения возрастает более чем в 1,5 раза, если доза ЦсА в течение первого года после операции не достигает 5 мг/кг в сутки.

Однако в связи с особенностями фармакокинетики ЦсА наиболее широкое распространение получило дозирование препарата по уровню в крови. В практических целях концентрацию ЦсА определяют в пробах крови, взятых натощак, через 12 ч после предыдущего и непосредственно перед очередным приемом препарата.

Адекватность иммуносупрессии обеспечивается, если уровень ЦсА в крови поддерживается в пределах так называемого терапевтического окна, т.е. в диапазоне от 100 до 400 нг/мл при использовании моноклонального радиоиммунного теста. Оптимальный уровень для каждого конкретного пациента зависит от срока после трансплантации, сопутствующей иммуносупрессии, ренальных и/или экстраренальных осложнений и ряда других факторов.

Общепризнано, что к первые месяцы после трансплантации оптимальной является более высокая концентрация препарата, соответствующая верхней половине «терапевтического» диапазона. То же самое, как уже упоминалось, относится и к монотерапии ЦсА или к его комбинации с азатиоприном при исключении кортикостероидов.

Важным аспектом применения ЦсА является также необходимость стабилизации его уровня в крови (см. ниже).

Таким образом, различные современные протоколы поддерживающей иммуносупрессии обеспечивают высокую выживаемость трансплантатов и различаются в основном характером и частотой побочных эффектов. Рекомендовать какой-либо один из них как «идеальный» не представляется возможным. Выбор того или иного режима иммуносупрессии определяется, с одной стороны, индивидуальными особенностями реципиента, а с другой, - традициями работы конкретного центра трансплантации.

Конверсия циклоспорина А в течение ряда лет была предметом широкой дискуссии. Как показали исследования G. Opelz, основанные на анализе материалов более 15 000 трансплантаций почки, 5-летняя выживаемость трансплантатов после отмены ЦсА примерно на 14 % ниже, чем при его непрерывном применении. Однако этому противоречат данные других авторов. В наблюдениях С. Newstead и соавт. после конверсии 5-летняя выживаемость трансплантатов, функционировавших не менее 1 года, составляет около 85 % и существенно не отличается от этого показателя в «неконвертированной» группе. Весьма вероятно, что приведенные противоречия связаны с различиями условий конверсии. Однако, даже отрицая влияние конверсии ЦсА на отдаленную судьбу пересаженной почки, все исследователи отмечают, что отмена препарата провоцирует кризы отторжения.

Изучение этой проблемы было предметом и нашего специального исследования. Попытку отмены ЦсА мы предприняли у 70 реципиентов аллогенной трупной почки. У 25 из них препарат отменяли постепенно (в течение 8-12 нед) на фоне неизмененной традиционной иммуносупрессии независимо от сроков после операции и функционального состояния трансплантированной почки. У 45 реципиентов режим конверсии отличался обязательным превентивным усилением базисной иммуносупрессии, в связи с чем не позднее чем за 2 нед до отмены ЦсА дозу азатиоприна повышали до 2 мг/кг в сутки, а при снижении концентрации ЦсА крови до 50 нг/мл увеличивалась и доза преднизолона (до 0,5-0,6 мг/кг массы тела). После завершения конверсии дозы обоих препаратов постепенно снижали до исходных. Кроме того, в таких случаях конверсию осуществляли не ранее чем через 8- 12 мес после трансплантации и только при условии стабильной удовлетворительной функции трансплантата. При подозрении на субклиническую активность отторжения проводили пункционную биопсию трансплантата, а при верификации отторжения - профилактическую пульс-терапию кортикостероидами. Длительность наблюдения после конверсии ЦсА составила 43,4±2,8 мес.

При использовании первой методики ЦсА удалось отменить только у 4 из 25 больных (16 %). В то же время в условиях второй методики она оказалась успешной в 51,1 % случаев (р < 0,01). Хотя кризы отторжения в обеих группах возникали с одинаковой частотой, хроническое отторжение трансплантата и «почечную смерть» в условиях первой методики наблюдали значительно чаще. При этом течение хронического отторжения отличалось более быстрым прогрессированием.

Таким образом, в наших наблюдениях конверсия ЦсА резко повышала вероятность хронического отторжения пересаженной почки, если ослабление иммуносупрессии в связи с отменой ЦсА не компенсировалось повышением доз традиционных иммуносупрессантов, а также если конверсию производили относительно рано после трансплантации и без учета возможности латентного отторжения. В то же время при соблюдении этих условий 5-летняя выживаемость трансплантатов (рис. 40.1) значимо не отличалась от показателя в группе реципиентов, не подвергавшихся конверсии (соответственно 66 и 75 %, р > 0,05).

В настоящее время конверсия ЦсА в связи с риском активации отторжения единодушно признается как крайне нежелательная. Она допустима только в исключительных случаях и при соблюдении специальных, изложенных выше условий.

Высокие дозы обычно назначают во время трансплантации, затем дозу постепенно снижают до поддерживающей, которая принимается бесконечно долго. Спустя несколько месяцев после трансплантации можно перейти на режим приема глюкокортикоидов через день; такой режим помогает предотвратить нарушения роста у детей. Если возникает угроза отторжения, пациенту вновь назначаются высокие дозы.

Ингибиторы кальциневрина

Эти препараты (циклоспорин, такролимус) блокируют в Т-лимфоцитах процесс транскрипции, ответственный за продукцию цитокинов, вследствие чего происходит селективное подавление пролиферации и активации Т-лимфоцитов.

Циклоспорин наиболее часто используется при трансплантации сердца и легких. Он может назначаться самостоятельно, но обычно используется вместе с другими препаратами (азатиоприн, преднизолон), что позволяет назначать его в более низких, менее токсичных дозах. Начальная доза снижается до поддерживающей вскоре после трансплантации. Этот препарат метаболизируется ферментом системы цитохрома Р-450 ЗА и на его уровень в крови влияют многие другие препараты. Нефротоксичность - наиболее серьезный побочный эффект; циклоспорин вызывает вазоконстрикцию приносящих (предклубочковых)артериол, приводя к поражению гломерулярного аппарата, не поддающейся коррекции гломерулярной гипоперфузии и фактически хронической почечной недостаточности. У пациентов, получающих высокие дозы циклоспорина или комбинации циклоспорина с другими иммунодепрессантами, действующими на Т-лимфоциты, обнаруживаются В-клеточные лимфомы и поликлональные В-клеточные лимфопролиферативные нарушения, возможно, связанные с вирусом Эпштейна-Барр. Другие нежелательные эффекты включают гепатотоксичность, рефрактерную гипертензию, повышение частоты возникновения других опухолей и менее серьезные побочные эффекты (гипертрофия десен, гирсутизм). Уровень сывороточного циклоспорина не коррелируете его эффективностью или токсичностью.

Такролимус наиболее часто используется при трансплантации почек, печени, поджелудочной железы, кишечника. Лечение такролимусом может быть начато во время трансплантации или в течение нескольких дней после нее. Дозировка должна корректироваться в зависимости от уровня препарата в крови, на который может оказывать влияние взаимодействие с другими препаратами, теми же, которые влияют на содержание в крови циклоспорина. Такролимус может быть полезен в том случае, если циклоспорин неэффективен или развиваются непереносимые побочные эффекты. Побочные эффекты такролимуса подобны таковым у циклоспорина, за исключением того, что такролимус в большей степени предрасполагает к развитию диабета; гипертрофия десен и гирсутизм встречаются реже. Лимфопролиферативные нарушения, видимо, чаще встречаются у пациентов, получающих такролимус, даже через несколько недель после трансплантации. Если такое происходит и требуется назначение ингибитора кальциневрина, то прием такролимуса прекращается и назначается циклоспорин.

Ингибиторы пуринового метаболизма

К этой группе препаратов относят азатиоприн и мофетила микофенолат. Лечение азатиоприном, антиметаболитом обычно начинается во время трансплантации. Большинство пациентов хорошо переносят его в течение сколь угодно длительного времени. Наиболее серьезными побочными эффектами являются подавление активности красного костного мозга и реже гепатит. Азатиоприн часто используется в комбинации с низкими дозами циклоспорина.

Мофетила микофенолат (MMF) - предшественник, метаболизирующийся до микофеноликовой кислоты, обратимо подавляет инозинмонофосфатдегидрогеназу - фермент гуаниннуклеотидного пути, который является веществом, ограничивающим скорость пролиферации лимфоцитов. MMF назначается в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами при трансплантации почек, сердца и печени. Наиболее частыми побочными эффектами являются лейкопения, тошнота, рвота и диарея.

Рапамицины

Эти препараты (сиролимусус, эверолимус) блокируют ключевую регуляторную киназу у лимфоцитов, в результате чего происходит остановка клеточного цикла и подавление ответа лимфоцитов на стимуляцию цитокинами.

Сиролимусус обычно назначается пациентам вместе с циклоспорином и глюкокортикоидами и наиболее полезен у пациентов с почечной недостаточностью. Побочные эффекты включают гиперлипидемию, нарушение заживления ран, подавление активности красного костного мозга с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Эверолимус обычно назначают для предупреждения отторжения трансплантата сердца; побочные эффекты у этого препарата такие же, как у сиролимусуса.

Иммуносупрессивные иммуноглобулины

К этой группе препаратов относятся антилимфоцитарный глобулин (АЛГ, ALG-antilymphocyte globulin) и антитимоцитарный глобулин (АТГ, ATG - antithymocyte globulin), которые являются фракцией антисыворотки животных, полученной при их иммунизации человеческими лимфоцитами или тимоцитами соответственно. АЛГ и АТГ подавляют клеточный иммунный ответ, хотя гуморальный иммунный ответ сохраняется. Эти препараты используются с другими иммуносупрессантами, что позволяет использовать эти препараты в более низких, менее токсичных дозах. Использование АЛГ и АТГ позволяет контролировать острое отторжение, увеличивая частоту выживания трансплантата; использование их во время трансплантации может снизить частоту отторжения и позволить позже назначить циклоспорин, что снижает токсическое воздействие на организм. Использование высокоочищенных сывороточных фракций позволило значительно снизить частоту побочных эффектов (таких как анафилаксия, сывороточная болезнь, гломерулонефрит, индуцированный комплексом антиген-антитело).

Моноклональные антитела (мАТ, mAds)

MAT против Т-лимфоцитов обеспечивают более высокую концентрацию анти-Т-лимфоцитарных антител и меньшее количество других сывороточных белков по сравнению с АЛГ и АТГ. В настоящее время в клинической практике используются только мышиные мАТ - ОКТЗ. ОКТЗ подавляет связывание Т-клеточного рецептора (ТКР) с антигеном, результатом чего является иммуносупрессия. ОКТЗ используется в основном для купирования эпизодов острого отторжения; он может быть также использован во время трансплантации для снижения частоты или подавления начала отторжения. Однако польза профилактического назначения должна быть сопоставима с возможными побочными эффектами, которые включают тяжелую цитомегаловирусную инфекцию и формирование нейтрализующих антител; эти эффекты устраняются при использовании ОКТЗ в период реальных эпизодов отторжения. Во время первого использования ОКТЗ связывается с комплексом TKP-CD3, активируя клетку и запуская высвобождение цитокинов, которые приводят к повышению температуры, ознобу, миалгии, артралгии, тошноте, рвоте, диарее. Предварительное назначение глюкокортикоидов, антипиретиков, антигистаминных препаратов может облегчить состояние. Реакция на первое введение реже включает боль в груди, одышку и свистящее дыхание, возможно, вследствие активации системы комплемента. Повторное применение приводит к увеличению частоты В-клеточных лимфопролиферативных нарушений, индуцированных вирусом Эпштейна-Барр. Реже встречаются менингиты и гемолитикоуремический синдром.

МАТ к рецептору IL-2 ингибируют Т-клеточную пролиферацию путем блокировки эффекта IL-2, который секретируется активированными Т-лимфоцитами. Базиликсимаб и дакризумаб, два гуманизированных анти-Т -(ГАТ, HAT - humanized anti-T) антитела все в большей степени начинают использовать для лечения острого отторжения трансплантата почек, печени, кишечника; они также используются как дополнение к иммуносупрессивной терапии во время трансплантации. Среди побочных эффектов есть сообщение об анафилаксии, и проведение отдельных проб позволяет предположить, что даклизумаб, который используется с циклоспорином, MMF и глюкокортикоидами, может увеличивать смертность. К тому же проведение исследований с антителами к рецептору IL-2 ограниченно, и нельзя исключить повышение риска лимфопролиферативных заболеваний.

Облучение

Облучение трансплантата, локального участка ткани реципиента или их обоих может быть использовано для лечения случаев отторжения трансплантата почек, когда другое лечение (глюкокортикоиды, АТГ) неэффективно. Тотальное облучение лимфатической системы находится на стадии экспериментальной разработки, но, видимо, безопасным образом подавляет клеточный иммунитет в первую очередь благодаря стимуляции супрессорных Т-лимфоцитов, а позже, возможно, благодаря клональному уничтожению специфических антиген-реактивных клеток.

Терапия будущего

В настоящее время разрабатываются методики и препараты, которые индуцируют антиген-специфическую толерантность трансплантата без подавления других видов иммунного ответа. Обещающими являются две стратегии: блокада Т-клеточного костимуляторного пути с использованием цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4(СТ1_А-4)-1д61 фузионного белка; и индукция химеризма (сосуществование иммунных клеток донора и реципиента, при котором трансплантированная ткань распознается как своя собственная) с использованием предтрансплантационного лечения без миелоабляции (например, циклофосфамид, облучение тимуса, АТГ, циклоспорин) для индукции кратковременного истощения пула Т-клеток, приживления донорских ГСК с последующей толерантностью по отношению к трансплантатам солидных органов от того же самого донора.

Сама по себе терапия предназначена для того, чтобы подавить нежелательные реакции иммунитета на раздражители.

Часто данная технология применяется для того, чтобы избавиться от аутоиммунных болезней - это патологии, во время которых очень сильно страдает иммунная система, на организм осуществляются атаки и собственные органы от этого разрушаются. Более подробно об определении противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии при ревматологических заболеваниях и болезнях почек - дальше.

Что это такое?

Нередко можно услышать о том, что вовремя трансплантации применяется иммуносупрессивная терапия, она необходимый для того, чтобы предотвратить возможные приступы отторжение органа, который был пересажен из другого организма. Также она широко применяется после трансплантации костного мозга. Такое лечение крайне важно для того, чтобы выполнить профилактику заболевания, а также во время острой фазы.

Осложнения

Существуют и хронические реакции трансплантата на нового хозяина, по-другому называются осложнения иммуносупрессивной терапией при гломерулонефрите. Это вызвано тем, что именно система донора начинает негативно воздействовать на организм больного. К сожалению, иммуносупрессивная терапия влечет за собой негативные последствия, увеличивается риск инфекционного заболевания, именно поэтому данная методика должна сочетаться с другими мерами, которые предназначены для снижения рисков заражения.

Лечение

Специфическая иммуносупрессивная терапия в своем распоряжение имеет цитостатики, глюкокортикоиды. Эти лекарственные препараты второстепенны, как и "Сиролимус", "Такролимус" и другие. Параллельно применяются и другие средства такие, как моноклональные антитела. Они предназначены для того, чтобы избавиться от негативных воздействий на определенном клеточном уровне в иммунной системе.

Поддерживающая иммуносупрессия

Показаний иммуносупрессивной терапии при гломерулонефрите достаточно много. Но основным является следующее: данная процедура должна обеспечивать как можно большую продолжительность жизни с тем трансплантатом, который был помещен в человеческий организм. А это, в свою очередь, является определяющим и, в то же время, адекватным подавлением иммунитета в момент риска. Таким образом, минимизируются побочные эффекты.

Одна процедура может быть разделена на несколько периодов, допускается 2:

Первый - это до года после процедуры считается ранней поддержкой. В этот временной промежуток происходит постепенное плановое снижение дозы иммунодепрессантов.
Второй период более затяжной, осуществляется через год после того, как продолжается функционирование пересаженной почки или какого-либо другого органа. И тот момент, когда иммуносупрессия приобретает более стабильный уровень и достаточно промежуточного дополнения, прекращаются риски осложнения.

Подбор препаратов

Согласно всем современным протоколам, которые связаны с супрессивной терапией, для положительного результата используется еще и микофенолата. По сравнению с другими применимыми азатиопринами, нет проявления острого отторжения, они на порядок меньше. Исходя из этих наблюдений, становится понятно, что увеличивается уровень выживаемости после трансплантации.

В зависимости от пациента и его конкретных рисков, выявляются индивидуальные иммуносупрессивные препараты. Этот вид подбора считается обязательным, который ни в коем случае нельзя игнорировать. На стандартные препараты назначается замена, и это является оптимальным решением в случаи неэффективного действия того или иного подбора лекарственных средств.

Нередки случаи появления диабета после того, как происходит трансплантация органа. Это может быть вызвано стероидами у тех пациентов, у которых происходят нарушения в обработке глюкозы, появляется посттравматический диабет, в результате этого целесообразно уменьшить дозу или даже вообще отменить прием каких-либо стероидов. Но иногда бывают и такие ситуации, что данное мероприятие не помогает, поэтому необходимо будет присматривать и другие варианты лечения.

Острое отторжение трансплантата

Острое отражение является признаком того, что иммунитет дал свой рецидивный ответ, который предназначен для антигенов донора. Если появляется такое состояние, то это говорит о том, что велик риск увеличение креатинина. А, следовательно, мочеотделение становится на порядок ниже и появляется боль и уплотнение в области транспорта.

Технические симптомы, которые представлены, обладают высокой чувствительностью, имеют свои специфические показатели и характеристики, что влияет на иммуносупрессивную терапию. Именно поэтому на первом этапе лечения необходимо исключить какие-либо второстепенные причины дисфункции. А для того чтобы точно убедиться в остром отторжении трансплантата, необходимо выполнить биопсию органа, который пересадили. Следует отметить тот факт, что вообще биопсия является идеальным обследованием после такого необычного лечения. Это необходимо для того, чтобы предотвратить гипердиагностику острого отторжения после того, как прошло немного времени после трансплантации.

Что же делать после первого эпизода поражения?

В тот момент, когда произошло первое обострение, которое, в свою очередь, несет по характеристикам клеточное отторжение и увеличивается чувствительность, врачи рекомендуют в качестве лечения использовать пульс терапию. Она позволяет, в основном, предотвратить отторжение. Для того чтобы выполнить данное мероприятие, используется "Метилпреднизолон". Эффективность данной процедуры оценивается через 48 или 72 часа после лечения. А во внимание берется динамика уровня креатинина. Специалисты отмечают факты, что уже на 5 сутки после того, как начинается лечение, показатели креатинина возвращаются в исходное положение.

Бывают такие случаи, что они остаются на весь период острого отторжения. Но одновременно с тем, как будет проводиться терапия, необходимо убедиться в том, что концентрация находится в допустимом диапазоне. Что касаемо дозы "Микофенолаты", то она ни в коем случае не должна быть ниже рекомендуемой нормы. В случае развития безродного острого отторжения, независимо от того, адекватно проходит поддержание или нет, необходимо осуществить конверсию на такролимус.

Что касается повторной пульс-терапии, то она приносит эффект только в случае лечения острого отторжения, но при этом стоит учитывать тот факт, что данный метод применяется не более двух раз. К сожалению, второй период отторжения требует тяжелого стероидного воздействия. Необходимо назначение препарата, который будет вести борьбу с антителами.

Ученые, которые занимаются данным вопросом, рекомендуют начинать лечение антителами сразу же после того, как было начата пульс-терапия. Но находятся и другие сторонники данной теории, они предполагают, что необходимо после курса терапии подождать несколько дней и только потом применять стероиды. Но если орган, который был установлен в организм, начинает ухудшать свою работу, это говорит о том, что необходимо менять курс лечения.

Правильное лечение во время хронического повреждения трансплантата

В случае если трансплантат постепенно начинает не выполнять свои функции, то это говорит о том, что произошло отклонения от нормы или возник фиброз, дает о себе знать хроническое отторжение.

Для того чтобы получить хороший результат после пересадки, необходимо рационально использовать все современные возможности, применять иммуносупрессивную терапию, использовать комплексную медикаментозную методику. Проводить своевременную диагностику, осуществлять наблюдение, выполнять профилактическое лечение. При некоторых видах процедур рекомендуют пользоваться солнцезащитным кремом. И иммуносупрессивная терапия в этом случае будет гораздо эффективнее.

Как и в любом другом направлении, иммуносупрессивные лекарства имеют побочные эффекты. Всем прекрасно известно, что прием абсолютно любого препарата способен вызвать неприятные проявления в организме, о которых необходимо предварительно узнать и быть готовым бороться.

Во время применения препаратов, предназначенных для лечения, особое внимание уделяется артериальной гипертензии. Хочется отметить тот факт, что в случае длительного лечения, артериальное давление повышается гораздо чаще, это встречается практически у 50% больных.

Новые разработанные иммуносупрессивные препараты обладают меньшим количеством побочных действий, но, к сожалению, иногда их воздействие на организм приводит к тому, что у пациента появляется психическое расстройство.

"Азатиоприн"

В иммуносупрессивной терапии при гломерулонефрите этот препарат применяется на протяжении 20 лет, что следует принимать во внимание. Он осуществляет подавление синтеза ДНК и РНК. В результате проделанной работы происходит нарушение во время деления зрелых лимфоцитов.

"Циклоспорин"

Это лекарственное средство является пептидом, имеющим растительное происхождения. Он добывается из грибков. Данный препарат занимается тем, что нарушает синтез и блокируют уничтожение лимфоцитов и распространение их в организме.

"Такролимус"

Препарат грибкового происхождения. По сути, он выполняет такой же механизм действия, как и предыдущие средства, но, к сожалению, в результате применения этого лекарства увеличивается риск заболевания сахарным диабетом. К сожалению, этот препарат менее эффективен в период восстановления после трансплантации печени. Но в то же время, данное лекарственное средство назначается в том случае, когда происходит трансплантация почки, и она находится на стадии отторжение.

"Сиролимус"

Данное лекарственное средство, также, как и предыдущие два, грибкового происхождения, но у него другой механизм воздействия на человеческий организм. Он занимается тем, что уничтожает пролиферацию.

Судя по отзывам как пациентов, так и докторов, становится известно, что своевременное применение лекарственных средств во время трансплантации является гарантией того, что увеличивается шанс на выживание пересаженного органа и предотвращаются возможные причины его отторжения.

Первый период времени пациент находится под пристальным контролем специалистов, они постоянно занимаются тем, что мониторят состояние здоровья пациента, фиксируются различные реакции на те или иные раздражители, все необходимо для того, чтобы в случае первых признаков отторжения пересаженного органа предпринимать попытки предотвратить это.

Иммуносупрессия относится к подавлению иммунного ответа нормальной иммунной системой к антигенной стимуляции, преднамеренно или в качестве отрицательного эффекта терапевтического средства, такого как противоопухолевая химиотерапия. В этой статье рассмотрим что такое иммуносупрессия.

Это может также произойти, когда иммунная система нарушена, например, системная красная волчанка или диабет.

Что такое иммуносупрессия

Многие люди, которые получают трансплантацию органов, принимают лекарства для подавления иммунной системы, поэтому организм не отказывается от органа. Эти «иммунодепрессанты» делают иммунную систему менее способной обнаруживать и уничтожать раковые клетки или бороться с инфекциями, которые вызывают рак. Инфекция ВИЧ также ослабляет иммунную систему и повышает риск развития определенных видов рака.

Исследования показали, что получатели пересадки подвергаются повышенному риску большого числа различных видов рака. Некоторые из этих видов рака могут быть вызваны инфекционными агентами, тогда как другие — нет. Четыре наиболее распространенных рака среди реципиентов трансплантатов, которые чаще встречаются у этих людей, чем у общего населения, — это неходжкинская лимфома и рак легких, почек и печени. Она может быть вызвана инфекцией вируса Эпштейна-Барра и раком печени при хронической инфекции вирусами гепатита B и гепатита C. Как правило, рак легких и почек ассоциируется с инфекцией.

Причины иммуносупрессии

Причины подавления иммунитета могут быть классифицированы как:

Системные заболевания:

Сахарный диабет.
Хронический алкоголизм.
Почечная или печеночная недостаточность.
Аутоиммунные нарушения, такие как системная красная волчанка или ревматоидный артрит.
Инфекция ЦНС.

Иммуносупрессивное лечение.

Кортикостероиды.
Поликлональные иммуноглобулины, такие как антилимфоцитарный глобулин и моноклональные иммуноглобулины, такие как даклизумаб (как моноклональные, так и поликлональные иммуноглобулины, нацелены только на клеточный иммунитет путем истощения лимфоцитов).
Антиметаболитов:

Ингибиторы кальциневрина, которые предотвращают транскрипцию T — клеток, такие как циклоспорин.
Рапамицины, которые блокируют пути mTOR киназы в лимфоцитах, таких как эверолимус.
Ингибиторы митоза, которые блокируют метаболизм пурина, такие как азатиоприн.

Ионизирующего излучения.
Биологические алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид и хлорамбуцил.

Показания к иммуносупрессии

Иммуносупрессия клинически показана в трех различных ситуациях:

Период после трансплантации, чтобы предотвратить отторжение трансплантата и реакции трансплантата против хозяина.
Наличие аутоиммунного или гиперчувствительного расстройства, которое заставляет самоантигены идентифицироваться как чужеродные мишени иммунной атаки, приводит к повреждению тканей и органов и
Возникновение лимфопролиферативных нарушений.

Иммунодепрессанты — это препараты, которые используются для преднамеренного подавления производства и активности иммунных клеток. Однако эти препараты также подавляют нормальный иммунный ответ на инфекционные агенты и даже на появление злокачественных или пред — злокачественных изменений в клетках.

Химиотерапевтические препараты также уменьшают нормальный иммунный ответ.

Нормальный иммунный ответ

Иммунный ответ имеет две фазы, а именно индуктивную и продуктивную фазу. В индуктивной фазе небольшие лимфоциты взаимодействуют с чужеродным антигеном. В продуктивной фазе стимулированные клетки размножаются, а также стимулируют большее количество клеток, а также продуцируют антитела из плазматических клеток в зависимости от природы стимулируемых клеток.

Большинство иммунодепрессантов действуют, путем предотвращения распространения иммунокомпетентных клеток. Таким образом, они блокируют первичный иммунный ответ. Вторичный или анамнестический ответ, который зависит от уже сформированных ячеек памяти, сложнее блокировать.

Симптомы и признаки иммуносупрессии

В целом, пациенты с ослабленным иммунитетом имеют измененную связь с чужеродными антигенами, в том числе с патогенными микробами. Это приводит к следующим клинически значимым изменениям:

Оппортунистические инфекции другими безвредными организмами. К ним относятся:
Вирусные инфекции, такие как инфекции герпеса, лишай,
Бактериальные инфекции, такие как золотистый стафилококк,
Грибковые инфекции, такие как аспергиллез,
Быстрый прогресс инфекций,
Изменения в обычных признаках и симптомах инфекции, включая лабораторные параметры, приводящие к нетипичному представлению инфекции, и
Злокачественные новообразования, такие как опухоли у реципиентов трансплантата, или вторичные злокачественные опухоли у пациентов, получавших химиотерапию при лейкемии.

В дополнение к системной инфекции общее состояние здоровья этих пациентов ослабляется многими факторами, такими как:

Основное заболевание,
Неблагоприятные лекарственные реакции,
Недоедания и
Побочные эффекты различных медицинских процедур.

Диагностика и лечение

Диагностика иммуносупрессии осуществляется с помощью тестов иммунной функции, таких как:

Тесты на клеточный иммунитет, в том числе:

Фагоцитарные функциональные тесты, такие как уменьшение нитробулиновой тетразолии.
Тестирование кожи для задержания реакции гиперчувствительности,
Т — клеточные активации тесты, такие как трансформация после воздействия митогена, анализы лимфокинов, такие, как фактор ингибирования миграции.

Тесты на гуморальный иммунитет, такие как:

Анализы сывороточного иммуноглобулина, такие как радиальная иммунодиффузия и электрофорез в сыворотке,
Специфические антитела, такие как агглютинация, радиоиммунологический анализ или иммуноферментный анализ и
Количественное определение B — клеток.

Лечение направлено на профилактику и лечение инфекций как можно раньше и агрессивно.

· Иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной.

· Её следует начинать сразу после верификации диагноза и проводить в течение первых 3-6 мес. болезни.

· Отменить препарат можно в том случае, если больной находится в состоянии клинико - лабораторной ремиссии не менее 1,5 – 2-х лет.

· Отмена иммунодепрессантов у большинства больных вызывает обострение заболевания.

· Метотрексат наиболее эффективен при суставных вариантах ЮРА: снижает активность заболевания, индуцирует сероконверсию по РФ. У большинства больных с системными вариантами ЮРА метотрексат в дозах 10-20 мг/м 2 /нед существенно не влияет на активность системных проявлений.

· Сульфасалазин снижает активность периферического суставного синдрома, купирует энтезопатии, ригидность позвоночника, снижает лабораторные показатели активности, индуцирует развитие клинико-лабораторной ремиссии у больных с поздним олигоартикулярным и полиартикулярным ЮРА. Дозировка – 30-40мг/кг/сут. Клинический эффект наступает на 4-8-й неделе лечения.

Детям с системными вариантами течения болезни (субсепсис Висслера-Фанкони) назначают ГКС, обычно преднизолон в дозе от 0,8 - 1,0 мг/кг массы в сутки. Доза зависит от клинических проявлений болезни, общего состояния и возраста ребенка. Длительность лечения преднизолоном – 2-3 недели с последующим постепенным уменьшением дозы до уровня поддерживающей. Обязательна антибактериальная терапия.

При лечении преднизолоном необходимы коррекция уровня калия, контроль за показателями свертывающей системы крови, диурезом, показателями АД.

В случае отсутствия эффекта от вышеуказанной дозы в течение первых 7-10 дней следует провести курс пульс- терапии метпреднизолоном или дексазоном (доза в пересчете на преднизолон) по общепринятой методике: в течение 3 суток – в суточной дозе 10-12 мг/кг массы метилпреднизолона - внутривенно капельно в 150 - 200 мл изотонического раствора хлорида натрия, с назначением гепарина в дозе 100 ЕД на кг. массы тела. Обычно, у детей с системным вариантом ЮРА определяется высокая степень активности процесса, о чем говорят значительные гематологические и иммунологические показатели (высокая СОЭ, лейкоцитоз, высокий уровень ЦИК, возможно снижение уровня комплемента и др.). В связи с этим пульс-терапию преднизолоном возможно синхронизировать с методами экстракорпоральной сорбции, в частности - с плазмаферезом, что позволяет вывести из организма ЦИК, продукты воспаления, различные метаболиты, способствуя этим улучшению общего состояния ребенка.

После проведения пульс-терапии и купирования острого периода болезни ребенку следует продолжить базисную терапию преднизолоном (0,8 – 1,0 мг/кг массы тела в сутки), с последующим постепенным снижением дозы до поддерживающей (7,5 мг/сутки).

В случае присоединения суставного синдрома – детям назначают НСПВП в комбинации с аминохинолиновым препаратом (предпочтительнее плаквенил), если у ребенка нет поражения глаз.

Длительность поддерживающей терапии преднизолоном индивидуальна (от 6 мес. до 2 лет), она зависит от возраста ребенка, активности процесса, наличия признаков развития болезни Стилла, вялотекущего «ревматоидного васкулита». Часто в связи с быстрым развитием гиперкортицизма и недостаточным подавляющим эффектом - преднизолон целесообразно заменить цитостатическим иммунодепрессантом метотрексатом , сначала в дозе подавляющей активность процесса 10 - 15 мг/м2 в неделю, с последующим снижением дозы до 7,5 мг в неделю, что рассматривается в качестве базисной поддерживающей терапии. Его можно сочетать с половинной дозой НСПВП.

При лечении детей с преимущественно суставными вариантами ЮРА в качестве базисной терапии можно использовать внутрисуставное введение гормональных препаратов (лучше - дипроспан) и прием НСПВП.

В настоящее время в практической медицине используется около 5 лекарственных форм НСПВП, но в лечении детей с ЮРА предпочтение отдают только некоторым из них: натрия диклофенаку, ациклофенаку, ибупрофену, напроксену и пироксикаму. В последнее время появились сообщения об эффективности также перклюзона, кетопрофена и нимесулида. Созданы препараты, которые способны селективно ингибировать ЦОГ-2, что снижает выработку противовоспалительных простагландинов, не уменьшая при этом количество простагландинов, необходимых для физиологических целей организма (эти препараты не влияют на уровень и активность ЦОГ-1). К таким препаратам относятся мелоксикам, теноксикам и нимесулид.

После назначения НСПВП клинический эффект у детей с преимущественно суставной формой ЮРА наступает достаточно быстро, обычно к концу 1-й недели, но стойким становится только при продолжительном лечении (2-3 года). Иногда приходится индивидуально подбирать НСПВП, учитывая длительность болезни, возраст ребенка, характер течения ЮРА и побочные действия препаратов этой группы. Нередко НСПВП назначаются в свечах. Таблетированные формы требуют параллельного приема антацидов, обволакивающих средств.

Обычно на фоне лечения НСПВП ребенку назначается курс лечения внутрисуставным введением гормонов (кенолог, лучше дипроспан – это комбинированная форма быстро- и медленно действующего бета-метазона). При обострении суставного процесса - 2-3 инъекции с интервалом 1 мес. обычно дают хороший противовоспалительный эффект.

В качестве базисного препарата (из группы цитостатических депрессантов) используется метотрексат в дозе 5-7,5 -10 мг 1 раз в неделю в течение 2-3 лет. Часто назначают длительные курсы лечения (1-1,5 г) салазопрепаратами. Лекарственные средства этой группы (салазин, сульфасалазин, салазапиридазин) обладают хорошим противовоспалительным и умеренным иммуномоделирующим действием. Предполагается, что влияние на иммунную систему заключается в их способности повышать активность Т-клеток. В педиатрической практике эти препараты используются редко.

В последние годы выявлено модифицирующее влияние циклоспорина А на течение ЮРА у детей. Установлено, что циклоспорин А (сандиммун или сандимун-неорал) в дозе 3,5-4,5 мг/кг массы тела в сутки обладает высоким иммуносупрессивным действием. Показанием к назначению циклоспорина А служат быстропрогрессирующие эрозивные артриты, рано приводящие пациента к инвалидности.

В качестве маркеров быстрого прогрессирования ЮРА можно рассматривать симметричное полиартикулярное поражение суставов, постоянно повышенные СОЭ и уровень С-РБ (особенно в комбинации с повышением ИЛ –6), положительный РФ и высокие показатели IgG. Оптимальный курс лечения циклоспорином А-6-8 мес. с последующим переходом на половинную его дозу. Длительность приема - 1,5-2 года.

Многолетний опыт лечения детей ЮРА показывает, что эффекта максимальной иммунодепрессии следует добиваться на самых ранних стадиях болезни, так как прогрессирование, пусть даже медленное, рано или поздно приводит к необратимым процессам в организме ребенка и через 3-4 года – это уже дети-инвалиды.

В случаях быстропрогрессирующего течения ЮРА можно использовать модифицированную схему «опускающегося моста», рекомендованную американскими ревматологами. Терапию начинают с 10 мг преднизолона в сутки в течение 1 мес. Отсутствие эффекта через 1 мес. свидетельствует о наличии у ребенка «персистирующего синовита» и о высокой вероятности быстропрогрессирующего течения ЮРА с ранней деструкцией в суставах. В такой ситуации к 10 мг преднизолона добавляют: метотрексат - 10 мг 1 раз в неделю и сульфасалазин 1 г в сутки. При непереносимости сульфасалазина, а это бывает часто, его можно заменить хинолиновым препаратом (плаквенилом в дозе ½ -1 таблетка на ночь). В дальнейшем преднизолон отменяют через 3 мес., сульфасалазин (или хинолиновый препарат) – через 1 год, оставляя в качестве базисного иммуносупрессивного препарата – метотрексат на длительное время (2-2,5 года), при необходимости - в комбинации с НСПВП, внутрисуставным введением гормональных препаратов и с дополнительными курсами (по выше приведенной методике) лечения ВВИГ.

В лечении детей с ЮРА важное значение имеет иммунокоррекция, но пока не найдено действенных препаратов. Обсуждается применение спленина курсами по 10 дней внутримышечно в дозе 1 мг/сут. в течение 1 года, Т-активина. В последние годы отмечена эффективность использования циклоферона по общепринятой методике.

Из других методов терапии используются местно аппликации с раствором димексида (15 – 25%) на суставы, мази, гели, в состав которых входят НСПВП, озокерит, парафин, электрофорез с лидазой. Важное значение придается массажу, ЛФК. Особое внимание следует уделять лечению остеопороза – серьезного осложнения ЮРА.

В последние годы в педиатрии получила распространение энзимотерапия . Энзимы называют «катализаторами здоровья». Хорошо зарекомендовали себя вобензим, флогензим, мулсал. Они успешно используются в ревматологической практике. У детей с ЮРА вобензим подключается к лечебной схеме уже на фоне базисной терапии, подавляющей активность процесса. Дозы: 6-8 таблеток в сутки (в зависимости от возраста), длительность - 6-8 мес. Этот препарат стимулирует иммунную систему, снижает активность системы комплемента, активирует моноциты – макрофаги, усиливая их фагоцитарную функцию, повышает фибринолитическую активность, улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию, оказывает противовоспалительное действие и уменьшает отеки.

В состав вобензима входит комплекс ферментов и препаратов различного происхождения, участвующих в физиологических процессах метаболизма в организме человека. Вобензим – это комбинация растительных (папаин, бромелаин), животных препаратов (трипсин, химотрипсин, панкреатин, амилаза, липаза) и неэнзиматического препарата – рутина. Энзимопрепараты этой группы хорошо переносятся, на их фоне значительно улучшаются самочувствие и общее состояние пациента.

В общем комплексе терапии детей с ЮРА важную роль играют оптимальный для ребенка режим дня, полноценное сбалансированное питание с достаточным количеством белков, жиров, минералов, витаминов, липотропных веществ, спокойная психо-эмоциональная атмосфера в семье.

У детей с ЮРА в результате хронического воспалительного процесса, как правило, развиваются прогрессирующие разрушения в структурах суставного хряща, формируется фиброз суставной капсулы, что способствует анкилозированию сустава. В связи с этим исключительно важным является своевременное включение в комплекс терапии детей с ЮРА препаратов, обладающих хондропротективным действием: хондроитинсульфат, структум, терафлекс и другие. В их состав входит хондроитинсерная кислота, то есть основной компонент протеогликанов, которые вместе с коллагеновыми волокнами составляют хрящевой матрикс.

Хондроитинсульфат имеет крайне низкую токсичность, не обладает мутагенным действием, что позволяет использовать его в особенно тяжелых случаях ЮРА.

Доказано, что лечебное действие хондропротекторов реализуется в организме по нескольким направлениям:

● будучи натуральным гликозаминогликаном, напрямую заменяют недостающий хондроитинсульфат суставного хряща, катаболизированный воспалением;

● ингибируют ферменты деградации в хрящевом матриксе –металлопротеиназы, в частности – лейкоцитарную эластазу;

● стимулируют функционирующие здоровые хондроциты в глубоких слоях хряща при синтезе компонентов матрикса;

● на фоне приема хондропротекторов уменьшается выброс медиаторов воспаления и болевых факторов через синовиоциты и макрофаги синовиальной оболочки и синовиальной жидкости.

В результате многостороннеговлияния этой группы препаратов восстанавливается механическая и эластическая физиологическая целостность матрикса, что улучшает мобильность суставов. Одновременно уменьшается боль и воспаление в суставах, что позволяет снизить дозу НСПВП.

Опыт показывает, что традиционные базисные препараты обладают ограниченной возможностью влиять на прогрессирование ЮРА. Обычно клинико-лабораторная ремиссия длится 1,5-2,5 года, хотя и на этом фоне, пусть различными темпами, но идет прогрессирование артрита. Обычно, через 2-2,5 года после начала базисной терапии клинико-лабораторные показатели прогрессирования болезни начинают повышаться, а через 3 года - практически достигают исходного уровня. Этот феномен «потери эффекта» базисной терапии активно изучается. Есть сведения, что при при лечении НСПВП – он наступает через 2-2,5 года, при использовании хинолиновых препаратов – через 3 года, а при использовании метотрексата – через 2,5-3 года. Располагая этими данными, ребенку с ЮРА в плановом порядке, не дожидаясь явного обострения заболевания, следует каждые 2-2,5 года менять базисный препарат.

В настоящее время ревматологами рекомендуется «пилообразная» стратегия применения базисных препаратов при лечении детей с ЮРА. Она основывается на максимально раннем назначении базисной терапии, непрерывном ее применении при регулярной замене одного базисного препарата другим ориентировочно каждые 2-2,5 года на протяжении всей жизни больного.