Основные понятия протеомики. Современные подходы к диагностике наследственных нарушений соединительной ткани

СИНДРОМ СОЕДИНИТЕЛЬНО-ТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ.

С.О. Ключников, М.А. Ключникова

Кафедра детских болезней № 3, РГМУ; КДЦ детской поликлиники № 69 ЮЗАО,

г. Москва.

СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ – СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ.

Соединительная ткань (СТ) по своей значимости в организме занимает особое место и не случайно является объектом изучения многих отечественных и зарубежных авторов, составляя около 50% всей массы тела. СТ образует опорный каркас (скелет) и наружные покровы (кожу), и формирует с кровью и лимфой внутреннюю среду организма; участвует в регуляции метаболических и трофических процессов; взаимодействуя с фагоцитарной и иммунной системой, системами биологически активных веществ, принимает участие в иммунном и структурном гомеостазе.

Источником развития СТ является мезенхима, из которой формируется внешне столь не похожие друг на друга ткани: кожа и кости, жировая ткань, кровь и лимфа, иммунная система, гладкие мышцы и хрящи

Клеточные элементы СТ представлены фибробластами и их разновидностями (остеобластами, хондроцитами, одонтобластами, кератобластами), макрофагами (гистиоцитами) и тучными клетками (лаброцитами). В функции фибробласта входят продукция углеводно-белковых комплексов основного вещества (протеогликанов и гликопротеинов), образование коллагеновых, ретикулиновых и эластиновых волокон, регуляция метаболизма и структурной стабильности этих элементов, в том числе их катаболизма, регуляция своего «микроокружения» и эпителиально-мезенхимального взаимодействия. В комплексе с волокнистыми компонентами фибробласты определяют архитектонику СТ.

Экстрацеллюлярный матрикс представлен волокнами 3-х типов: состоит из 14 типов коллагеновых, ретикулярных и элластиновых волокон, являющихся основными структурными элементами волокнистой СТ и СТ со специальными свойствами. Волокнистая СТ по степени развития волокон в межклеточном веществе может быть рыхлой или плотной. Рыхлая неоформленная СТ образует строму всех органов и тканей. Плотная оформленная волокнистая СТ обладает значительной прочностью и составляет связки, сухожилия, фасции органов, фиброзные мембраны. Плотная неоформленная СТ также отличается прочностью и участвует в образовании кожи (дермы), надкостницы и надхрящницы. СТ со специальными свойствами представлена слизистой, жировой и ретикулярными тканями и составляет основу синовиальных и слизистых оболочек, дентина, эмали, пульпы зубов, склер, стекловидного тела глаза, базальной мембраны сосудов и эпителия, системы нейроглии, ретикулярной ткани.

Типы коллагена отличаются друг от друга по составу, преимущественному расположению в органах и тканях и источнику формирования. Молекула коллагена состоит из полипептидных цепей, называемых α-цепями. Каждая α-цепь содержит в среднем около 1000 аминокислотных остатков. Сложное строение коллагена характеризуется чередованием молекул пролина, глицина, лизина, а также существованием свойственных коллагену гидроксильных форм – лизина и пролина (оксилизина и оксипролина). Соотношение между содержанием коллагена разных типов в организме в целом и в отдельных его органах и системах меняется в течение жизни и характеризует многие физиологические процессы.

Кроме типичных коллагеновых волокон в строме ряда органов (лимфоузлы, селезенка, легкие, сосуды, сосочковый слой дермы, слизистой оболочки, печень, почки, поджелудочная железа и др.) встречаются другие волокна, впервые обозначенные С. Купфером ( 1879 г .) как ретикулярные. В их основе лежит особый белок – ретикулин. Ретикулярные волокна отличаются от коллагеновых меньшей толщиной, ветвистостью и анастамозированием с образованием сети волокон, особенно в лимфоузлах и селезенке.

Эластические волокна уже более 100 лет привлекают внимание исследователей, что обусловлено их значением в реализации биомеханических функций ряда органов, особенностями химического состава и тинкториальных свойств, специфичностью изменений при патологических процессах. Анализ опубликованных данных позволяет выделить два уровня организации эластической ткани: молекулярный и органно-тканевой, причем на каждом из этих уровней специфика структурной организации определяет функциональное свойство этой ткани, способность к обратимой деформации под влиянием механического воздействия.

Пространство между волокнами заполнено комплексами полисахаридов - гликозамингликанами и их соединениями с белками - протеогликанами и гликопротеинами. Протеогликаны обеспечивают трофическую функцию СТ: транспорт воды, солей, аминокислот и липидов, особенно в бессосудистых тканях, стенке сосудов, клапанах сердца, хрящах, роговице и др.

СТ выполняет как минимум 5 важнейших функций: биомеханическую, трофическую, барьерную, пластическую и морфогенетическую (рис.1).

Рис. 1. Функции соединительной ткани.

Биомеханическая (опорно–каркасная) – одна из важнейших функций. Это каркас тела (кости), внутренних органов (строма), мышц (фасции), сосудов (коллагеновый или коллагеново-эластический остов), отдельных клеток (ретикулярные волокна). Свойства СТ, позволяющие выполнять эту функцию, обеспечиваются многими элементами: каркасные свойства коллагена - гликопротеинами, эластином, фибронектином; прочность – коллагеном и гликопротеинами; пластичность – эластином; вязкость – протеогликанами; упругопластические свойства – протеогликанами и гликопротеинами; сократимость – фибробластами. Свойства СТ, позволяющие выполнять опорно-механическую функцию, обеспечиваются как клеточными элементами, так и межклеточным веществом СТ. При этом возможность проявления каждого свойства дублируется несколькими элементами.

Трофическая (метаболическая) функция определяется тем, что СТ вместе с кровеносными и лимфатическими сосудами обеспечивает ткани питательными веществами и элиминирует продукты метаболизма. При этом сосудистая проницаемость, ее ионно-обменные свойства, фильтрация определяются в основном состоянием протеогликанов и гликопротеинов, тогда как проницаемость и метаболизм регулируют факторы, секретируемые клетками СТ – лаброцитами, макрофагами, лимфоцитами, фиброкластами. Тучные клетки регулируют проницаемость коллагенов, а фибробласты синтезируют кроме коллагена липиды, ряд ферментов, простагландинов, циклические нуклеотиды. Макрофаги помимо фагоцитоза продуцируют факторы, влияющие на иммунитет, регулируют деятельность других клеток. К разновидности метаболической функции относят функцию депонирования (напр., депонирование липидов в клетках жировой ткани, жирорастворимых витаминов и гормонов и др.). Некоторые активные вещества депонируются в тучных клетках.

Барьерная (защитная) функция реализуется: 1) в создании механических барьеров: организма (кожа), органов (капсулы, серозные оболочки), паренхиматозных органов (строма); 2) в неспецифической защите (фагоцитоз с помощью клеток СТ, бактерицидные свойства СТ, прежде всего гликозоамингликанов). Гликозамингликаны (особенно гиалуроновая кислота), заполняющие тканевые промежутки, препятствуют распространению инфекции и токсинов, инактивируют бактериальные ферменты); 3) в иммунном ответе, осуществляемом макрофагами, лимфоцитами и плазматическими клетками. Защитная функция СТ, в которой участвуют все ее клеточные элементы и межклеточные компоненты, ярко представлена при патологии в виде воспаления, организации, инкапсулирования и т.д.

Пластическая (репаративная, приспособительная) функция проявляется не только физиологической, но и репаративной регенерацией, в заживлении ран, организации очагов некроза, реваскуляризации тромбов и т.д. Осуществление этой функции возможно благодаря высокой пролиферативной активности клеток СТ, строящих межклеточное вещество. В ее реализации участвуют все компоненты СТ, особое значение имеет взаимодействие между макрофагами и фибробластами, фибробластами и коллагеновыми волокнами, с которыми связана ауторегуляция репаративного роста СТ.

Морфогенетическая (структурно-образовательная) функция проявляется как в эмбриональном периоде, так и в постнатальном развитии, благодаря регулирующему влиянию коллагена и гликозамингликанов, по принципу обратной связи, на размножение соединительно-тканных мышечных и эпителиальных клеток. На протяжении всего онтогенеза происходит смена состава коллагена, модификация коллагеновых и белково-углеводных структур, изменение клеточного состава и интенсивности обмена СТ, что проявляется изменением строения и формы тканей и органов.

Таким образом, осуществление функций СТ связано со всеми ее клеточными и внеклеточными компонентами, хотя доля участия и роль этих компонентов в реализации каждой функции, как в норме, так и патологии, неравнозначны. Врожденные и/или наследственные дефекты соединительной ткани способны привести к нарушениям жизненно важных функций, в осуществлении которых принимает участие соединительная ткань.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ СТД.

В широком смысле под дисплазией понимают все случаи атипичного роста и развития органов и тканей, обусловленные особыми наследственными качествами организма. Применительно к СТ большинство авторов под термином «дисплазии СТ» понимают аномалию тканевой структуры, проявляющуюся снижением содержания отдельных типов коллагена или нарушением их соотношения, которое приводит к снижению «прочности» соединительной ткани.

В.М. Яковлев и Г.И. Нечаева предлагают следующее определение: «Соединительно-тканная дисплазия (СТД) - нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфо-функциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением».

СТД впервые была описана в 1682 году хирургом из Амстердама J Van Meekeren , затем Вильямсом ( 1876 г .), а также исследователями А.Н. Черногубовым ( 1891 г .) и Б. Марфаном ( 1896 г .). В дальнейшем описаны СДТ Ehlers ( 1901 г ) и Danlos ( 1908 г ).

В зависимости от сочетания диспластических признаков были выделены синдромы Черногубова-Элерса-Данлоса и Марфана. Дальнейшее изучение установило наследственный характер синдромов, в основе которых лежит генный дефект синтеза коллагена и определенный (доминантный или рецессивный) тип наследования.

Наследственные заболевания соединительной тканиразделяют на дифференцированные и недифференцированные (схема).

Схема. Соединительно-тканные дисплазии.

Дифференцированные характеризуются определенным типом наследования, отчетливо очерченной клинической картиной, а в ряде случаев - установленными и достаточно хорошо изученными генными или биохимическими дефектами. Наиболее типичные представители этой группы - синдром Марфана, синдрома Элерса-Данлоса (10 типов), несовершенный остеогенез, синдром вялой кожи ( Cutis laxa ) и др. Эти заболевания относятся к группе наследственных заболеваний коллагена - коллагенопатиям. По данным разных авторов, популяционная частота синдром Марфана от 1,72-4 на 100000, 4-6 на 100000 до 1 на 15000 родившихся. Частота синдрома Элерса-Данлоса до настоящего времени окончательно не установлена. По даннымразличных авторов колеблется то 1 на 100000 до 1 на 5000 новорожденных.

Недифференцированные соединительно-тканные дисплазии (НСТД) диагностируются тогда, когда у пациента набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно из дифференцированных заболеваний.

Косвенным доказательством распространенности таких НСТД может служить факт, что более половины лиц с признаками СТД, направляемых в генетические центры, не имеют четко очерченной наследственной патологии. НСТД – это, несомненно, не единая нозологическая единица, а генетически гетерогенная группа. Отсутствие единой терминологии и частота случаев с размытыми фенотипическими признаками СТД, дали возможность авторам предлагать собственное название для обозначения НСТД. Так Glesby M . J . и Pyeritz R . E . ( 1989 г ) предлагают термин «СТД со смешанным фенотипом». Р.Г. Оганов и соавт. ( 1984 г ) вводят термин «дисфункция соединительной ткани», Tari W ., Narahova I . et al . ( 1984 г ) – «слабость соединительной ткани». Hausser I . , Frantzmann Y . et al . ( 1993 г ) – «малые формы СТД», Самсыгин С.А. и соавт. ( 1990 г ) – «неклассифицированные формы СТД», Bennis A ., Mehaddji B . A . et al ( 1993 г ) – «дисплазия соединительной ткани». Широко используется в литературе акроним « MASS – phenotype », по первым буквам наиболее частых фенотипических признаков ( Mitral valve , Aorta , Sceleton , Skin ) и акроним «КСЧ-фенотип» (Кожа, Сердце, Череп). Однако большинство авторовпридерживается термина НСТД.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ НСТД.

Причиной НСТД считают мультифакторные воздействия на плод в период внутриутробного развития способные вызывать дефекты генетического аппарата (полигенно-мультифакториальное воздействие).

Коллаген является белковым экстрацеллюлярным матриксом, играющим ведущую роль в структурной интеграции различных тканей. 14 типов коллагена составляют более 30 коллагеновых цепей, за их синтез отвечает 12хромосом. Энзимные дефекты синтеза коллагена определяются при различных типах синдрома Элерса-Данлоса, НСТД, несовершенном остегенезе, остеохондродисплазии, синдроме Альпорта, остепорозе, остеоартрозе, аортальных аневризмах. При всех этих заболеваниях определяют дефекты синтеза коллагена I , II , III типов, что ведет к избыточному фиброзу с последующим нарушением функции соответствующих органов и тканей.

В настоящее время есть данные об изменении ультраструктуры СТ при недифференцированных формах СТД. У больных с НСТД описаны ультраструктурные дефекты коллагеновых фибрилл: диаметр и периметр фибрилл не изменен, но они периодически прерываются. Продукция дефектного коллагена при НСТД, фенотипически сходных с синдромом Элерса-Данлоса, отмечена в работах ряда авторов. По данным некоторых исследователей причиной НСТД являются мутации I типа коллагена, нарушение структуры проколлагена III типа. Другие авторы указывают на снижение пролиферативной активности фибробластов кожи у детей с гиперрастяжимостью кожи и гипермобильностью суставов, что, по-видимому, имеет патогенетическое значение в развитии клинических симптомов НСТД, фенотипически сходных с синдромом Элерса-Данлоса. Обнаружено снижение количества рецепторов к фибронектину на полиморфноядерных лейкоцитах у детей с различными формами НСТД ( Miura S ., et all 1990). В работах других авторов у детей с фенотипическими признаками НСТД и прогерий выявлен генетически обусловленный дефект биосинтеза проколлагена, дефицит коллаген-связанного протеогликана, что, очевидно, и приводит к раннему повреждению и старению кожи. По данным литературы одним из критериев НСТД являются хромосомные аберрации, участвующие в синтезе коллагена.

Клинические и экспериментальные данные современной эмбриологии и тератологии позволяют с достаточной точностью определить в какой из периодов онтогенеза произошли диспластические изменения СТ структур. Учитывая, что дифференцировка таких СТ структур, как позвоночный столб, кожа, клапаны сердца, крупные сосуды, происходит в одни и те же сроки фетального развития, сочетание диспластических изменений в этих системах наиболее вероятно. Это подтверждается многочисленными клиническими данными, убедительно свидетельствующими о вовлечении этих структур в большинство СТ синдромов. Доказана связь уровня вертебральных аномалий развития с расположением эмбриональной кожи и мягких тканей – гемангиом, лимфангиом, пигментных пятен и т.д. Известно, что эти изменения кожи, располагаясь вдоль позвоночника, часто являются внешними проявлениями его врожденной патологии.

Есть данные о сопряженности кардиальных аномалий, краниовертебральной патологии, аномалий грудных ( Th 1-6) позвонков, быстро прогрессирующей миопии или астигматизма, судорожных состояний, задержки двигательного и психического развития и аллергических заболеваний у детей.

Степень выраженности генетически детерминированных нарушений онтогенеза зависит от степени пенетрантностии экспрессивности соответствующих генов, а выраженность врожденных нарушений обусловливается силой и сроками мутагенного воздействия. Поэтому локализация изменений при СТД может быть ограничена или одной системой, или имеет место сочетание значительного числа проявлений. НСТД, локализованные в одном органе, называют изолированными, а НСТД, проявляющиеся внешними фенотипическими признаками СТД в сочетании с признаками дисплазии, как минимум, одного из внутренних органов следует рассматривать как синдром СТД.

В развитии синдрома СТД принимают участие как эндогенные, так и экзогенные механизмы. По литературным данным увеличение числа случаев СТД, наблюдающееся в настоящее время, связано с патогенными воздействиями, имевшими место в онтогенезе, из-за ухудшения экологической обстановки, плохого питания и стрессов.

Все это позволяет определить синдром СТД как нозологически самостоятельный синдром полигенно-мультифакториальной природы, проявляющийся внешними фенотипическими признаками СТД в сочетании с диспластическими изменениями соединительной ткани и клинически значимой дисфункцией одного или нескольких внутренних органов.

СИНДРОМ СОЕДИНИТЕЛЬНО-ТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ.

ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ. КЛАССИФИКАЦИЯ.

Фенотип – это совокупность всех признаков организма на определенной стадии развития.

В современной зарубежной и отечественной литературе имеются данные о распространенности внешних фенотипических признаков синдрома СТД, их информативности и связи с изменениями соединительно-тканного каркаса внутренних органов. В 1989 году M . J . Glesby и R . E . Pyeritz предложили специальную карту для выявления, так называемого «смешенного» фенотипа, где описывались 16 известных фенотипических признаков. Однако карта предназначалась только для диагностики пролапса митрального клапана (ПМК) и расширения крупных сосудов. Другие проявления дисплазии в ней нерассматривались.

В последующем модифицированные карты были предложены Огановым Р.Г. и соавт. в 1994 г .; Мартыновым А.И. и Степурой О.Б. в 1996 г . В настоящее время полный перечень фенотипических признаков синдрома СТД и микроаномалий развития включает более 100 наименований.

Условно внешние фенотипические признаки синдрома СТД можно разделить на:

1. Конституциональные особенности – астеническая конституция с преобладанием продольных размеров тела над поперечными и дефицитом массы тела.

2. Собственно признаки СТД – аномалии развития лицевой части черепа, осевого скелета и скелета конечностей, включая кифосколиоз, килевидная деформация грудной клетки (КДГК), воронкообразная деформация грудной клетки (ВДГК), плоскостопие, различные деформации стоп и т.д.

3. Малые аномалии развития (МАР) - к этой группе признаков относятся микроаномалии развития, которые сами по себе, как правило, не имеют клинического значения, а выступают в роли стигм дисэмбриогенеза, в частности, сочетаясь с признаками СТД.

В настоящее время выделено множество фенотипических признаков синдрома СТД и МАР, которые условно можно разделить на внешние, выявляемые при физикальном обследовании, и внутренние – признаки со стороны внутренних органов, центральной и вегетативной нервной системы. Наиболее значимые из них представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Внешние фенотипические признаки СТД (Э.В. Земцовский, 2000 г .).

В работах многих исследователей последних лет получены данные о распространенности различных внешних фенотипических признаков СТД, их информативности и связи с изменениями соединительно-тканного каркаса внутренних органов. Известно, что имеется тесная взаимосвязь между количеством внешних стигм СТД, степенью выраженности диспластических проявлений со стороны кожи и опорно-двигательного аппарата и изменениями соединительно-тканного каркаса внутренних органов. Установлено, что выявление 3-х и более внешних фенотипических признаков СТД дает основание ожидать наличия отклонений структуры и функции центральной и вегетативной нервной систем и внутренних органов и систем. Несмотря на различные подходы к оценке внешних признаков СТД, большинство авторов считают риск вовлечения соединительно-тканных структур сердца и крупных сосудов в диспластический процесс наиболее вероятным.

Исследование взаимосвязей между внешними признаками дисплазии и дисплазии соединительно-тканного каркаса сердца в последние годы, особенно с развитием ЭхоКГ, привлекало многих отечественных и зарубежных исследователей, в связи с чем они являются наиболее изученными. Установлено, что с увеличением числа выявляемых стигм нарастает частота СТД сердца. При наличии трех внешних фенотипических признаков в 71% случаев выявлялись соединительно-тканные аномалии со стороны сердца, а при наличии 4 и более признаков – в 89% случаев. Обнаружена взаимосвязь ПМК с признаками слабости СТ кожи, глаз, опорно-двигательного аппарата, трахеи и бронхов, ВНС.

Для более точной оценки степени изменений и клинико-функциональной значимости различных внешних и/или внутренних проявлений СТД, характера и глубины вовлеченности центральной и вегетативной нервной системы предложена следующая классификация НСТД (Э.В. Земцовский, 2000) :

1. Истинно малые СТД – наличие 3-х и более внешних фенотипических признаков и /или МАР, не сопровождающихся видимыми и клинически значимыми изменениями соединительно-тканного каркаса внутренних органов.

2. Синдром СТД – наличие 3-х и более внешних стигм СТД в сочетании с клинически значимыми изменениями хотя бы одного из внутренних органов.

3. Генерализованная форма синдрома СТД – наличие 3-х и более стигм СТД в сочетании со значительным биомеханическим дефектом опорно-двигательного аппарата и клинически значимыми изменениями со стороны 2-х и более внутренних органов и систем.

4. Изолированные СТД одного из внутренних органов.

Классификация , предложенная В.М. Яковлевым и Г.И. Нечаевой, предполагает выделение:

1. Диспластикозависимых изменений органов и систем при СТД (локомоторных, кожных, висцеральных).

2. Состояний, ассоциированных с СТД.

Примеры формулировки диагноза:

Пример 1. СТД. Диспластикозависимые изменения: Костно-мышечная - долихостеномелия, воронкообразная деформация грудной клетки II степени, диастаз прямых мышц живота, пупочная грыжа; Висцеральная – констриктивный вариант торако-диафрагмального сердца, пролапс митрального клапана II степени с регургитацией, нейроциркуляторная дистония, дискинезия желчевыводящих путей.

Пример 2. Хронический гнойно-обструктивный бронхит, ассоциированный с СТД, обострение. СТД. Диспластикозависимые изменения: Костно-мышечные – килевидная деформация грудной клетки, правосторонний реберный горб, кифосколиоз грудного отдела позвоночника; Висцеральные - трахеобронхомаляция, буллезная эмфизема легких, пролапс митрального и трикуспидального клапанов с регургитацией I степени.

В несколько упрощенном виде эта классификация широко используется на практике, хотя диагноз «СТД» и не входит в официальные рубрификационные списки.

СИНДРОМ СОЕДИНИТЕЛЬНО-ТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СЕРДЦА.

Синдром соединительно-тканной дисплазии сердца (СТДС) объединяет многочисленную группу аномалий соединительно-тканного каркаса сердца и заслуживает особого внимания ввиду его большой распространенности, значимости клинико-функциональных проявлений и тяжести осложнений. Возникновение и бурное развитие представлений о СТДС стало возможным благодаря широкому внедрению в медицинскую практику ЭхоКГ исследования. Однако лишь в 1987 г . в результате пересмотра классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов в нее были включены соединительно-тканные дисплазии сердца двух этиологических классов. К первому классу отнесены дифференцированные СТД сердца, ко второму - «изолированные» аномалии соединительно-тканного каркаса сердца. К изолированным аномалиям отнесены: изолированный клапанный пролапс, комбинированный клапанный пролапс, изолированная аортальная регургитация, выбухание аортального кольца, аневризма легочной артерии.

В 1990 году в Омске на симпозиуме, посвященном проблеме врожденных дисплазий соединительной ткани, СТДС были выделены в самостоятельный синдром, включающий пролапсы клапанов сердца, аневризмы межпредсердной перегородки (МПП) и синусов Вальсальвы. С тех пор в отечественной литературе появилось большое количество работ, продемонстрировавших клиническое значение СТДС и показавших, что помимо вышеназванных аномалий в эту группу следует включить аномально расположенные хорды (ЛХ) и множество других малых аномалий развития сердца (МАРС). Изучение МАРС позволило С.Ф. Гнусаеву и Ю.М. Белозерову предложить рабочую морфологическую классификацию, в которой указывается 29 анатомических отклонений от нормы в различных отделах сердца. В субпопуляции детей 1-12 лет по данным ЭхоКГ различные МАРС выявляются в 98-99% случаев.

В процессе роста и развития организма количество признаков дисморфизма сердца уменьшается. Это связано, прежде всего, с совершенствованием формирования кардиоструктур в развивающемся организме. Так, развитие клапанов аорты и митрального клапанов продолжается в постнатальном онтогенезе и направлено на улучшение запирательной функции. Кроме того, уменьшение частоты МАРС может быть обусловлено процессами обратного развития соединительно-тканных структур (напр., Евстахиева заслонка рудиментируется с возрастом) и адаптационной перестройкой кровообращения: нагрузка на правый желудочек (ПЖ) с возрастом уменьшается, на ЛЖ - увеличивается. В связи с этим, дилатация правого АВ-кольца с возрастом уменьшается. В то же время, в основе таких стигм кардиогенеза, как дилатация синусов Вальсальвы, ПМК, смещение септальной створки трикуспидального клапана (ТК) может лежать усиление диспластических процессов, преимущественно в соединительно-тканной строме сердца.

По данным ряда популяционных исследований у детей при ЭхоКГ выявляется от 1 до 9 МАРС, в среднем - 3 аномалии. Наличие трех МАРС рассматривается как «пороговый» уровень кардиальных аномалий. Число детей с количеством МАРС выше «порогового» в популяции составляет 31,8%. У такихдетей чаще отмечается осложненное течение пренатального развития (гестозы, угроза прерывания беременности, анемия, инфекционно-воспалительные заболевания урогенитальной системы, респираторного тракта матери и т.д. В экологически загрязненных районах достоверно увеличивается число детей с «надпороговым» уровнем МАРС.

В ряде работ имеются данные о наследственной предрасположенности СТДС.

Кардиальные проявления синдрома СТДС различны. Нет единого мнения о механизмах, отвечающих за формирование клинической картины, характерной для этих аномалий. Наиболее изученной, частой и клинически значимой МАРС является первичный пролапс митрального клапана.

Под пролапсом понимают прогибание одной или обеих створок митрального и/или других клапанов сердца в направлении проксимально расположенной камеры сердца. Применительно к ПМК речь идет о прогибании створок в полость левого предсердия.

Первичный ПМК, или «идиопатический», в подавляющем большинстве случаев является одним из частных проявлений синдрома СТД. Первичный ПМК встречается в популяции в 1,8-38% случаев, причем у детей и подростков частота выявления ПМК существенно выше, чем во взрослой популяции. Установлено, что в субпопуляции детей 1-12 лет методом ЭхоКГ пролапс выявляется в 23% случаев. ПМК обнаруживается у детей всех возрастов и молодых людей, и, по мнению некоторых авторов, его следует рассматривать как проявления возрастного несоответствия между интенсивным ростом клапанного аппарата и размерами сердца. В последние годы появились исследования, позволяющие идентифицировать ПМК как проявление наследственных или врожденных заболеваний СТ, которые приводят к дисплазии соединительной ткани створок МК и их пролабированию в полость левого предсердия.

Среди причин ПМК в рамках синдрома СТДС можно выделить следующие:

1. Нарушения структуры митрального клапана в виде его миксоматозной дегенерации (МД), обусловленные нарушением метаболизма коллагена III и V типов. Под термином МД понимают изменение архитектоники коллагеновых фибрилл и их замещение кислыми гликозамингликанами. В 38% случаев МД распространяется на хордальный аппарат, при этом гистологические изменения в хордах аналогичны таковым в пролабирующих створках. МД может захватывать проводящую систему сердца и внутрижелудочковые нервные волокна.

2. Аномалии развития клапанного аппарата и подклапанных структур: «избыточность» створок, неправильное прикрепление створок, удлинение хордальных нитей, аномальная тракция папиллярных мышц).

3. Региональные нарушения сократимости и релаксации миокарда ЛЖ (описано 5 типов аномальной систолической сократимости ЛЖ с выпячиванием различных его участков). Данные сегментарные нарушения сократимости миокарда могут расслаблять хорды и вызывать (или усугублять) «избыточность» митральных створок.

4. Наличие клапанно-желудочковой диспропорции.

5. Соматическая реализация аффективных состояний: нарушение вегетативной иннервации створок и подклапанных структур на фоне вегетативной или психоэмоциональной дисфункции (неврозы, истерия и т.д.).

6. Хронический дефицит ионов магния, выявляемый у 85% пациентов с ПМК и, наоборот, у 26% лиц с латентной тетанией при ЭхоКГ исследовании выявляется ПМК. Установлено, что в условиях гипомагниемии фибробласты вырабатывают неполноценный коллаген, нарушая таким образом структуру СТ.

Клиническая картина при ПМК, связанном с синдромом СТД, отличается полиморфизмом. Наиболее характерны жалобы на боли в левой половине грудной клетки – 32,3-65%. Кардиалгии различны - колющие, ноющие и т.д. Возможные механизмы развития кардиалгий – локальная ишемия миокарда в результате натяжения папиллярных мышц.

Другой жалобой является одышка – в 15,6-31,5% случаев ПМК. Отечественные авторы описывают чувство нехватки воздуха, препятствие на пути вдыхаемого воздуха, потребность в глубоких вдохах, неудовлетворенность вдохомкак проявления гипервентиляционного синдрома, обусловленного дисфункцией ВНС. Частота гипервентиляционного синдрома при ПМК составляет 21,5-50%.

Сердцебиения и перебои в работе сердца встречаются в 25,8-45% случаев. Исследования указывают на отсутствие связи между нарушением ритма сердца, выявляемого при холтеровском мониторировании, и ощущением сердцебиения и перебоев при ПМК. Этот факт указывает на нарушение вегетативной регуляции сердечного ритма.

Предсинкопальные и синкопальные состояния встречаются у 4–33,4% больных с ПМК. Одна из причин – ортостатическая гипотензия, выявляемая у 13,9% больных с данной патологией.

Характерными для ПМК являются вегетативные кризы. В зарубежной литературе распространен термин «паническая атака». Высокая частота обнаружения ПМК у лиц с «паническими атаками» (8,0–49,5%) убеждает в их тесной взаимосвязи.

Диагностика ПМК по аускультативным признакам имеет важное практическое значение. Характерным при выслушивании сердца является средне- или позднесистолический щелчок и/или поздний систолический шум. Шум определяется над верхушкой сердца и свидетельствует о митральной недостаточности. Однако в большинстве случаев течение ПМК может быть бессимптомным, в 20% случаев отмечают «немые» пролапсы, не сопровождающиесяаускультативными феноменами.

Так как часто нарушения соединительной ткани являются генерализованными, у больных с ПМК определяются признаки слабости СТ со стороны кожи, глаз, опорно-двигательного аппарата, трахеи и бронхов, ВНС, ЖКТ.

Наиболее информативным инструментальным методом диагностики ПМК является ЭхоКГ. Чувствительность и специфичность метода составляет 87-96% и 87-100% соответственно. ПМК часто сопровождается митральной регургитацией (МР), выявляемой с помощью Допплер-ЭхоКГ. Чем выше степень провисания створок, тем вероятнее развитие митральной регургитации (МР), которая определяет тяжесть течения ПМК. Кроме того, риск развития других осложнений ПМК, таких как внезапная смерть, инфекционный эндокардит, желудочковые аритмии, возрастает с увеличением степени МР. Одним из факторов развития МР считают наличие МД створок МК. МР при ПМК может быть связана не только с МД створок, но и с расширением фиброзного кольца или с гиперподвижностью створок. МР в результате расширения клапанного кольцаили избыточной эластичности тканей сердца может не сопровождать ПМК, а встречаться как самостоятельное состояние. Установлено, что минимальная регургитация на МК у лиц молодого возраста встречается в 76,4% случаев, на ТК – в 72,7%.

У больных с ПМК часто наблюдаются различные нарушения ритма и проводимости. По данным разных авторов, желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) встречаются в 18,2-90,6% случаев, наджелудочковая экстрасистолия (НЖЭС) – в 16-80%, СА–блокады – в 3,2-5%, АВ–блокады - в 0,9-9%.

В настоящее время не существует единого мнения о механизмах развития нарушений ритма при ПМК. Установлено, что пациенты с идиопатическим ПМК и ЭхоКГ критериями МД створок и/или аномальной тракции папиллярных мышц 8 мм и более имеют повышенный риск возникновения желудочковой аритмии. У больных с ПМК на фоне выраженной аномальной тракции папиллярных мышц ЖЭС высоких градаций по Лауну регистрируется в 50% случаев. Вероятно, выраженная аномальная тракция папиллярных мышц вызывает электрофизиологическую нестабильность локального участка миокарда ЛЖ, предрасполагающую к желудочковым аритмиям. При МД пролабирующих створок МК достоверно увеличивается риск возникновения НЖЭС и ЖЭС. Возникновение НЖЭС связывают с увеличением и изменением электрической активности клеток левого предсердия, подвергающегося раздражению в период систолы пролабирующей миксоматозно измененной створкой МК и/или струей митральной регургитации, а возникновение ЖЭС – с механическим раздражением стенки ЛЖ миксоматозно измененными хордами.

При наличии ПМК чаще, чем в популяции возникает пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, что повышает риск развития внезапной смерти. Выявление пароксизмальных нарушений ритма при ПМК ассоциируют с наличием дополнительных путей проведения. Отмечена патогенетическая связь между наличием ПМК и аномалией проводящей системы, как дефектами развития в различных структурах сердца в период эмбрионального органогенеза.

Функциональный синдром слабости синусового узла при наличии ПМК встречается в 2,4-17,5% случаев. Его наличие может быть обусловлено наличием вегетативной дисфункции с преобладанием вагусных влияний.

У лиц с ПМК СРРЖ (синдром ранней реполяризации желудочков) обнаруживается в 12,5-35% случаев. Причем при выявлении СРРЖ у пациентов с ПМК в 92,3% случаев обнаруживают нарушения ритма сердца. При ПМК в 8 раз чаще, чем у здоровых людей, встречается синдром WPW .

Кроме того, при ПМК на ЭКГ выявляются неспецифические нарушения реполяризации в 4-44% случаев, в виде транзиторной инверсии зубца Т и депрессии сегмента ST во II , III , aVF , V 5, V 6. Данные изменения могут быть связаны с ишемией и дисфункцией симпатического отдела ВНС.

В последние годы большое внимание уделяется изучению предикторов внезапной смерти у больных с ПМК. Увеличенная дисперсия интервала Q - T при ЭКГ–исследовании выявляется у 24% пациентов с ПМК. Кроме того обнаружена положительная корреляционная связь повышенной дисперсии интервала Q - T с глубиной пролабирования и наличием МД пролабирующих створок.

Опубликованные данные по оценке гемодинамических нарушений при ПМК у лиц с СТД противоречивы. Одни авторы указывают на уменьшение размеров полости ЛЖ и увеличение показателей сократительной функции миокарда; другие - отмечают лишь тенденцию к снижению массы миокарда при нормальной насосной и сократительной функциях ЛЖ. В одних работах показано преобладание гиперкинетического типа центральной гемодинамики (61,7%) и высокая частота МР (90,4%), в других – гипокинетического типа. Кажущаяся противоречивость опубликованных данных о гемодинамических нарушениях может быть обусловлена возрастными различиями обследуемых пациентов, их конституциональными особенностями, а также отсутствием соответствующего дифференцированного подхода при диагностике СТД.

Исследование причин изменений гемодинамики выявило корреляционную связь с возрастом, конституциональными особенностями пациентов с СТД, в частности, с выраженностью деформации грудной клетки, позвоночника, положением органов в грудной клетке.

Выделяют три варианта диспластикозависимого сердца:

1.Астенический вариант торакодиафрагмального сердца при СТД характерен для пациентов с астеническим типом грудной клетки, с синдромом «прямой спины», с деформацией грудной клетки I степени. Для него характерно уменьшение размеров полостей сердца без уменьшения массы миокарда и изменения биомеханики, которое проявляется в усилении систолического сокращения и уменьшении диастолического расслабления, что сопровождается снижением ударного объема.

2.Констриктивный вариант диспластикозависимого сердца наблюдается у пациентов с выраженной деформацией грудной клетки и позвоночника. В этом случае сердце либо уменьшено и сдавлено, либо ротировано с перекрутом основных сосудистых стволов. Сократительная функция миокарда снижена, особенно в ПЖ.

3.Псевдодиастолический вариант торакодиафрагмального сердца имеет место у пациентов с выраженной килевидной деформацией грудной клетки и дилатацией корня аорты. Структурные изменения при этом сопровождаются увеличением размеров ЛЖ в диастолу. При этом ЛЖ приобретаетшарообразную форму.

Имеются данные о формировании диастолической дисфункции ЛЖ у детей и подростков с МР на фоне ПМК, которая проявляется в снижении показателей пиковых скоростей потока раннего наполнения, уменьшении времени замедления потока раннего наполнения и компенсаторном увеличении доли предсердного компонента в диастолическом наполнении. По мнению Nishimur о RA , Tajikaj (1994) причиной снижения скорости раннего диастолического наполнения является повышенная жесткость стенки желудочка, нарушение активной релаксации, снижение эластичности миокарда. Кроме того, обнаружено, что при наличии МД на фоне ПМК имеет место инверсия показателей, характеризующих систолическую функцию ЛЖ, проявляющаяся в увеличении КСО (конечный систолический объем), тенденции к увеличению КДО (конечный диастолический объем), снижении ФВ (фракция выброса) на фоне замедления скорости циркулярного сокращения миокарда и формировании начальных признаков симметричной гипертрофии ЛЖ, что проявляется увеличением толщины МЖП и ЗСЛЖ и увеличением индекса массы миокарда (ИММ). Данные изменения (замедление скорости сокращения при увеличении ИММ) могут быть обусловлены качественным состоянием структур миокарда при наличии МД. У детей с ПМК без признаков МР и МДне отмечается нарушений диастолической и систолической функции.

Другой распространенной аномалией соединительно-тканного каркаса сердца являются ложные хорды, которые в подавляющем большинстве случаев (95%) располагаются в полости ЛЖ, реже – в полостях ПЖ, ПП, ЛП. В отличие от истинных хорд, онине связанны со створками атриовентрикулярных клапанов, а крепятся к свободным стенкам желудочков. Впервые аномальные фибромускулярные пучки были описаны в 1893 году W . Turner при аутопсии и рассматривались как вариант нормы. Ложные хорды относительно недавно стали рассматриваться как результат генетического дефекта или нарушений эмбриогенеза, приводящий к развитию СТД. Генетическая детерминированность ЛХ подтверждается тем, что их топография в полости ЛЖ у детей и родителей в большинстве случаев идентична.

ЛХ представляют собой дериват внутреннего мышечного слоя примитивного сердца, возникающего в эмбриональном периоде при отшнуровке папиллярных мышц. Гистологически ЛХ имеют фиброзное, фиброзно-мышечное или мышечное строение. Значительный разброс результатов частоты определения ЛХ методом ЭхоКГ (0,5-68%) случаев свидетельствует об отсутствии единого методического подхода в диагностике этих аномалии. Некоторые авторы предлагают выделять ложные хорды и аномальные трабекулы (АТ). Основным отличием ЛХ от АТ считают ее высокую ультразвуковую плотность и нитевидную форму. АТ обычно веретенообразной формы с широким основанием и плотностью, близкой к плотности миокарда. Однако в ряде случаев из-за значительной вариабельности строения не всегда можно идентифицировать внутрижелудочковые перетяжки как хорды или трабекулы, что, по мнению ряда авторов, подтверждает целесообразность использования универсального термина – ЛХ.

Кардиальные проявления во многом зависят от расположения этих хорд в полости ЛЖ. Наиболее клинически значимы поперечно-базальные и множественные хорды, которые вызывают «музыкальный» систолический шум и ведут к нарушению внутрисердечной гемодинамики и диастолической функции сердца, способствуют возникновению сердечных аритмий. Мнение об особенностях внутрисердечной гемодинамики при ЛХ противоречивы. ЛХ в зависимости от топографии и отдела желудочка, в котором они располагаются (апикальный, срединный и базальный), оказывают влияние на геометрию желудочка. Изучая роль ЛХ в нарушении внутрисердечной гемодинамики, Сторожаков Г.И. в 1993 г обнаружил наличие сверх высокоскоростных потоков крови в зонах расположения ЛХ в полости ЛЖ, но роль этого феномена не изучена. В литературе есть единичные данные об изменении скоростных показателей трансмитрального кровотока, что может приводить к снижению релаксационной способности миокарда и развитию диастолической дисфункции ЛЖ. В ряде исследований обнаружили, что расположение ЛХ в среднем или базальном сегментах может противодействовать расслаблению ЛЖ, уменьшая полость ЛЖ в диастолу. Петров В.С. указывает на увеличение размеров ЛЖ, незначительное снижение фракции выброса ЛЖ у взрослых пациентов с ЛХ. Данные изменения связаны, по его мнению, со слабостью СТ-каркаса сердца и с наличием МР, которая встречается у лиц с ЛХ с большой частотой.

Аритмогенная роль ЛХ интенсивно изучалась последние 10 лет. Впервые в 1984 г H . Suwadal предположил роль ЛХ в нарушении ритма сердца. По мнению большинства исследователей ЛХ представляют собой дополнительный элемент проводящей системы сердца, обладающий способностью проводить электрические импульсы и тем самым участвовать в возникновении сердечных аритмий. Однако единого мнения о механизмах нарушений ритма при ЛХЛЖ не существует. Другой возможный механизм аритмии предполагает изменения электрофизиологических свойств гладкомышечных клеток в результате деформации полости ЛЖ и турбулентного потока крови в связи с препятствием в виде ЛХ. Установлена зависимость выраженности аритмогенного эффекта от топографических вариантов ЛХ. Наиболее аритмогенными считаются поперечно-базальные, множественные. Кроме того, отмечается прямая корреляционная связь между толщиной хорды и ее аритмогенностью.

Установлено, что феномены СРРЖ, CLC , WPW в 68-84,9% сочетаются с ЛХ, преимущественно продольными. Причем СРРЖ у детей с ЛХ выявляется в 72%, у взрослых – в 19% случаев. Отмечается взаимосвязь ЛХ с синдромом вегетативной дисфункции, что расценивается как проявления синдрома СТД.

1. Синдром преждевременного возбуждения желудочков.

2. Синдром ранней реполяризации желудочков.

3. Преждевременные желудочковые комплексы.

4. Нестабильность конечной части желудочкового комплекса в задненижних отведениях.

Достигнутые в последние годы успехи в изучении СТДС, в частности, отдельных его проявлений – ПМК и ЛХЛЖ, подтверждают их клиническое значение, которое заключается, прежде всего, в аритмогенном синдроме, осложняющем течение СТДС. В то же время клинико-функциональные проявления других признаков синдрома СТДС – пролабирование аортального и трикуспидального клапана, аневризма синусов Вальсальвы, аномалии папиллярных мышц и другие остаются малоизученными. Лишь в единичных работах имеются данные о связи нарушений сердечного ритма с ЛХ в полости ЛП, с аневризмой МПП и микроаномалиями правого предсердия. Исследования показателей внутрисердечной гемодинамики фрагментарны и касаются отдельных признаков синдрома СТДС, более всего ПМК и ЛХЛЖ. Учитывая данные проведенных исследований, свидетельствующих о проградиентности течения и регрессе некоторых сердечно-сосудистых проявлений СТДС с увеличением возраста и одновременным увеличением частоты остальных симптомов СТД и заболеваний, ассоциированных с синдромом СТД, что обусловлено повсеместным распространением СТ в организме, становится очевидным необходимость поиска подходов, направленных на раннюю диагностику, оценку степени вовлечения соединительно-тканных структур различных органов и систем и тяжести изменений для проведения своевременной профилактики, а при необходимости, адекватной комплексной терапии и реабилитации пациентов с синдромом СТДС.

ВЕГЕТАТИВНЫЙ СТАТУС ДЕТЕЙ ПРИ СТД.

В исследовательских работах последних летпоказана взаимосвязь СДСТ с выраженной вегетативной симптоматикой, ее мозаичными и разнонаправленными реакциями. Симптомы вегетативной дисфункции выявляются почти у ¾ подростков с синдромом СТДС при использовании методики А.М. Вейна. По мнению некоторых исследователей, ВСД выявляется практически у всех лиц с СТД. Высокая частота выявляемости ВСД обусловлена наследуемыми особенностями структуры и функции лимбикоретикулярного комплекса, включающего гипоталамус, ствол и височные доли мозга. Это обстоятельство предопределяет аномальный характер нейровегетативных реакций. Причина вегетативной дисфункции, ассоциированной с СТД – изменение структуры коллагена, которое негативно сказывается на его трофической функции в центральной и вегетативной нервной системах, что в свою очередь способствует развитию ВСД. Работы по изучению семейной предрасположенности вегетативных кризов позволили доказать не только их вертикальную передачу, но и участие средовых факторов. Предполагается, что наследуется характер нейровегетативного реагирования, определенным образом модифицирующийся в зависимости от условий внешней среды.

По данным Нечаевой Г.И. при синдроме СТД (в популяции взрослых) формируется синдром вегетативной дисфункции с преобладанием симпатической регуляции (97%), основными проявлениями которого являются кардиалгии (57,5%), лабильность АД (78%), дыхательная дисфункция (67%). При усилении симпатической регуляции создаются условия для неэкономного расходования энергии во всех органах и системах организма, в частности, в сердце, сосудах, легких, что является причиной истощения адаптационных механизмов. Анализ КИГ в субпопуляции от 15 до 30 лет показал, что в группе больных с синдромом СТД наблюдается тенденция к преобладанию симпатических механизмов реакции вегетативного тонуса (56% больных). Оценка вегетативной реактивности при КОП свидетельствует о снижении адаптационных возможностей вегетативной регуляции у 80% больных с СТДС: у 1/3 – отмечалась гиперреактивность, у 1/4 - ареактивность, 47% - десинхронизм показателей.

При изучении фенотипических проявлений СТД и МАРС у лиц с вегетативными кризами выявлено преимущественное накопление этих признаков у данной группы пациентов по сравнению со здоровыми. Обнаружена прямая корреляционная связь между количеством признаков синдрома СТДС и выраженностью проявлений вегетативной дисрегуляции. Рядом авторов подчеркивается этиологическая общность ВСД и ПМК, синдром вегетативной дистонии расценивается как один из клинических проявлений ПМК и/или ЛХЛЖ.

Изучение особенностей вегетативной реактивности у детей немногочисленны. У детей (2-15 лет) с нарушениями ритма и проводимости на фоне СТД выявляется синдром ВСД, преимущественно по ваготоническому типу. Клинически это проявляется в виде предсинкопальных, синкопальных и астенических состояний, кардиалгического синдрома, головных болей «напряжения»,что часто сопровождается психопатологическими расстройствами. При этом, практически у всех детей с синдромом СТДС имеют место проявления вегетативной дисрегуляции по данным КИГ. По данным велоэргометрии у детей с признаками синдрома СТДС отмечается снижение физической работоспособности.

Необходимость дальнейшего изучения состояния ВНС у детей с признаками СТД очевидна в связи с обилием клинических проявлений, наличием вегетативной дисрегуляции и сниженной толерантностью к физическим и эмоциональным нагрузкам. Данные пациенты являются группой риска по возможности срыва адаптационных механизмов организма.

СТД И ПАТОЛОГИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ.

Установлено, что генетически детерминированная недостаточность СТ может сопровождаться дисфункцией бронхолегочной системы, одним из проявлений которой является трахеобронхиальная дискинезия (ТБД). ТБД – сужение просвета трахеи и крупных бронхов во время выдоха из-за аномального строения СТ. Механизм развития ТБД связан с тем, что в бронхах крупного и среднего калибра имеется мощный соединительно-тканный каркас, в связи с чем, у больных с СТД имеет место снижение упругости верхних дыхательных путей за счет первичной «слабости» СТ. Поэтому во время форсированного вдоха происходит некоторое сужение крупных и средних бронхов в результате пролабирования их стенок.

Для выявления ТБД информативной является ингаляционная проба с беротеком. При ингаляции беротеком только соединительно-тканный каркас противостоит потоку воздуха при выдохе, поэтому в случаях «слабости» СТ верхних дыхательных путей происходит усугубление трахеобронхиальной дискинезии (парадоксальный результат пробы с беротеком). Наличие ТБД было выявлено у 73,3% взрослых пациентов с идиопатическим ПМК и у 83,3% - ЛХ, что соответствует результатам исследований других авторов: у больных с ПМК в 75,3% случаев определяется первичная ТБД.

Морфологические изменения бронхолегочной системы при СТД приводят к изменению функции мышечно-хрящевого каркаса трахеобронхиального дерева и альвеолярной ткани, делая их повышенно эластическими, с формированием трахеобронхомегалии, трахеобронхомаляции, бронхоэктазии, а в некоторых случаях, с возникновением идиопатического спонтанного пневмоторакса. Выявлена более высокая встречаемость маркеров СТДС у больных с трахеобронхиальной патологией (33,3%), что превышает общепопуляционные показатели в 4-5 раз. Эти данные подтверждают роль дисплазии соединительной ткани в развитии бронхообструктивных нарушений. При проявлении последних у лиц с исходным дефектом СТ отмечаются дополнительные неблагоприятные факторы в течение обструктивной легочной патологии. К этим факторам можно отнести характерную для СТД иммунную недостаточность и трахеобронхиальную дискинезию. Несмотря на всю серьезность данных изменений и актуальность проблемы, значение СТД в генезе бронхообструкции требует дальнейшего изучения.

Патология дыхательной системы при СТД у детей широко распространена, но мало изучена. В исследовании В.В. Зеленской (1998) показано, что для детей с бронхолегочной патологией характерна большая частота СТД (при БА – 32,1%, при хр. бронхолегочной патологии – 30,8%). Выявлены клинические особенности течения БА у детей с признаками СТД: вегетативная окраска приступа, при легкой БА - «немой» вариант бронхоспазма, при среднетяжелой и тяжелой – высокий удельный вес аномалий бронхиального дерева, осложнения в виде спонтанного пневмоторакса и подкожной эмфиземы, меньший ответ на бронхоспазмолитические препараты, преимущественно проксимальный характер бронхообструктивных нарушений.

По нашим данным у детей с БА частота СТД достигает 67%. В большинстве случаев у детей с БА на фоне СТД наблюдались значительные нарушения вегетативной регуляции, что подтверждается характерными ЭКГ-признаками, а также изменениями исходного вегетативного тонуса и вегетативной реактинвости. Для данной категории детей характерны часто выявляемые и наиболее выраженные гемодинамические изменения. Прежде всего они касаются правых отделов сердца и проявляются в виде диастолической дисфункции правого желудочка, увеличения его полости, смещения профиля потока на легочной артерии в начало систолы, уменьшения фракции систолического утолщения и нарушения кинетики межжелудочковой перегородки. Эти данные свидетельствуют о том, что у каждого 3-4-го ребенка с БА имеет место формирование легочной гипертензии. Влияние СТД на развитие легочной гипертензии у детей с БА подтверждаются тем, что данные изменения наблюдались у детей не только с тяжелой, но и среднетяжелой и даже легкой степенью БА.

Тем не менее, многие аспекты этой патологии в детском возрасте остаются недостаточно изученными. Трудности своевременной диагностики из-за стертости клинической картины, большая распространенность данной патологии и возможность хронизации процесса диктуют необходимость дальнейшего изучения роли СТД в развитии бронхолегочной патологии.

СТД И ПАТОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА.

При СТД желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), как один из наиболее коллагенизированных органов, неизбежно вовлекается в патологический процесс. При дисплазии СТ это проявляется микродивертикулезом кишечника, нарушением экскреции пищеварительных соков, перистальтикой полых органов. Дискинезия желчного пузыря по гипомоторному типу выявляется у пациентов с ПМК в 59,8%, с ЛХЛЖ в 33,3% случаев. У больных с ПМК и патологией органов пищеварения чаще, чем без него, выявляются недостаточность кардии (40,0-64,3%), грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (14,0–45,2%), аномалии развития желчного пузыря (20,0-52,7%), долихосигма (40,0-84,6%). ПМК рассматривается как один из факторов риска развития заболеваний органов пищеварения. Известно, что пациенты с СТД имеют разнообразную, как правило, хроническую висцеропатологию. Хронический гастродуоденит (ХГД) в структуре заболеваний пищеварительного тракта составляет 60-80%. ХГД является заболеванием, в основе которого лежит нарушение клеточного обновления слизистой оболочки желудка в ответ на хроническое повреждение бактериальной ( Helicobacter pylori ) или иной природы.

У больных с ХГД на фоне СТД, в развитии хронизации процесса существенным звеном является нарушение эпителиально-стромальных взаимоотношений при воспалении, которые регулируются, в частности, системой местного иммунитета. Т.Н. Лебеденко была детально изучена клинико-морфологическая характеристика хронического гастродуоденита у больных с СТД. По мнению автора, доминирующей формой Helicobacter pylori – ассоциированного гастрита у лиц с СТД является пангастрит с наличием слабой или умеренной атрофии слизистой оболочки тела желудка.

Связь гастроабдоминальной патологии и СТД в популяции детей практически не изучена. По этой проблеме встречаются лишь единичные исследования. В частности, описана высокая частота СТД (28-30%) у детей с гастроабдоминальной патологией и микроаномалий развития, прежде всего желчного пузыря (62%), у детей с ХГД на фоне СТД. Выявлены некоторые особенности в течении ХГД на фоне СТД, в т.ч., стертость клинической картины, заинтересованность ВНС. По нашим данным частота синдрома СТД у детей с ХГД достигает 81% (рис). Именно у данной категории детей в 1,5-2 раза чаще (до 72%, тогда как, например, при БА – 54%) отмечается и дисплазия органов брюшной полости - аномалии желчного пузыря, гастроэзофагеальный рефлюкс и др. (М.А. Ключникова, 2003).

Рис. Частота синдрома СТД при бронхиальной астме, хроническом гастродуодените и хроническом пиелонефрите (результаты собст. исследований)

СТД И ПАТОЛОГИЯ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ.

В последние десятилетия, когда усилились неблагоприятные воздействия внешней среды на организм человека, в литературе появились данные об увеличении частоты заболеваний органов мочевой системы в популяции. При этом возросло число поражений почек, связанных с дисэмбриогенезом, т.е. нарушением формирования почек на органном, клеточном, субклеточном уровнях и в виде их сочетаний. Заболевания отличаются широким возрастным диапазоном, значительным удельным весом латентно протекающих клинических вариантов, формирующих в конечном итоге хронические формы.

В настоящее время существует мнение, что первичного пиелонефрита нет, а есть пиелонефрит с неустановленной причиной. Высокая частота СТДС у детей с острым пиелонефритом позволяет сделать предположение о том, что фактором риска и развития заболевания у этих больных может служить СТД почек в результате аномалии тканевой структуры, проявляющейся снижением содержания отдельных видов коллагена или нарушением их соотношения. Есть данные о генерализованной неиммунной мембранопатии, обусловленной прогрессирующей дегенерацией коллагена с преимущественным вовлечением гломерулярных базальных мембран у лиц с СТД. Установлено, например, что у больных с нефроптозом имеются нарушения формирования эластических и коллагеновых волокон с вторичными дистрофическими изменениями последних. В соответствии с принятой в настоящее время классификацией СТД можно предположить, что синдром СТДС может сочетаться с СТД почек. Данные больные относятся к группе наследуемых заболеваний СТ с висцеральными проявлениями. Подтверждением этого могут служить данные об отягощенном семейном анамнезе по заболеваниям почек у большинства таких больных, т.е. можно говорить о генетической детерминированности данного заболевания. По данным ряда авторов синдром СТДС выявляется у детей с почечной патологией с высокой частотой (72%), в том числе с острыми и хроническими формами пиелонефрита, гломерулонефрита, интерстициального нефрита. Кроме того, показано, что пиелонефрит у детей с СТД на фоне врожденных аномалий развития ОМС имеет особенности течения: чаще протекает скрыто, малосимтомно и проявляется, как правило, лишь мочевым синдромом, с двусторонностью поражения, наличием мембранодеструктивного процесса и недостаточностью пиридоксина.

ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ ПРИ СТД.

Геморрагический синдром является одним из проявлений мезенхимальных дисплазий и, следовательно, может рассматриваться в рамках синдрома СТД. У лиц с ПМК выявлены нарушения в звеньях системы гемостаза: изменение агрегационной функции тромбоцитов, снижение активности фактора Виллебранда в плазме крови, нарушение конечного этапа свертывания крови. Установлено, что у пациентов с ПМК имеют место проявления геморрагического синдрома: частые носовые кровотечения, петехиально-пятнистые кровоизлияния на коже, повышенная кровоточивость десен, длительное кровотечение при парезах.

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ СТД.

Современные литературные данные не оставляют сомнения в тесной взаимосвязи между состоянием иммунной системы и синдромом СТД.

По данным Нечаевой, формирующиеся при СТД дистрофические изменения тимолимфоидной ткани ведут к нарушению иммунологической компетентности организма. У больных с СТД в 59,6% отмечаются анамнестические и клинические признаки иммунологической недостаточности (частые ОРЗ, герпес, крапивница и т.д.), подтверждающиеся сдвигами в системе клеточного и гуморального иммунитета. Г.Ф. Ибрагимова отмечает также иммунный дисбаланс у детей с нарушениями ритма и проводимости на фоне дисплазии СТ. У детей с признаками СТД нередко диагностируются очаги хронической инфекции, частые интеркуррентные заболевания, персистирующая хламидийная и герпетическая инфекция, тубинфицированность, пороки развития внутренних органов и эндокринная патология. Можно предполагать, что латентное или атипичное течение хронических заболеваний у данной категории детей может быть связано с искажением иммунного ответа на фоне СТД при воздействии различных патогенетических факторов.

ЛЕЧЕНИЕ.

При синдроме СТД лечение должно быть комплексным и индивидуальным с учетом возраста, выраженности нарушений со стороны внутренних органов и опорно-двигательного аппарата, психологических отклонений и вегетативных дисфункций (Э.В, Земцовский, 2000 г.). Наряду с рациональным режимом дня и питания необходимо определение вида и степени физической нагрузки, которые не должны исключаться (скорее должны быть обязательными) в индивидуальной программе ребенка. При умеренно выраженных проявлениях синдрома СТД адекватные физические нагрузки должны рассматриваться как одно из важнейших средств терапевтического воздействия. Оздоровительные физические нагрузки способствуют ускорению созревания соединительной ткани и компенсации имеющихся дефектов, создают условия для повышенной оксигенации органов тканей и реактивности (в т.ч. иммунологической) организма. Применение различных методов ЛФК и массажа нередко способствует не только приостановлению развития патологического процесса, но и повышению компенсаторно-приспособительных возможностей организма ребенка.

Медикаментозная (метаболическая) коррекция схематично может быть представлена следующим образом:

1. Коррекция на клеточном уровне с учетом хронобиологических ритмов: карнитин (L -форма) – до 10 часов дня, убихинон (коэнзим Q 10) – с 17 до 20 часов; исключение составляют новорожденные и дети 1-х месяцев жизни, для которых оправдан 2-3 кратный прием карнитина. Необходимо отметить возможность применения жидких форм препаратов, особенно для детей младшего возраста (Элькар , Кудесан).

2. Коррекция электролитных изменений: препараты кальция и магния. Длительное (несколько месяцев) применение препаратов Ca в сочетании с Mg целесообразно не только для созревания соединительной ткани (фибробласты, структуры экстрацеллюлярного матрикса), но для профилактики различных осложнений, например, нарушений ритма сердца. При применении таких препаратов как Магнерот показана значительная обратная динамика кардиальных нарушений (особенно при ПМК), выраженное положительное влияние на характер вегетативной регуляции и частоту сосудистых нарушений. Особое значение имеет комбинация Mg и оротовой кислоты, которая, кроме «собственных» функций (синтез пиримидиновых оснований, поддержание высокого уровня АТФ и др.) обеспечивает доставку магния непосредственно в клетки при минимальных потерях в желудочно-кишечном тракте или экскреции с мочой. Для восполнения дефицита магния может быть использован препарат "Магне В6 ").

3. Стабилизация процессов свободно-радикального окисления с помощью антиоксидантных средств, среди которых наряду с убихиноном (коэнзим Q 10, кудесан) могут применяться витамины Е, С, веторон в возрастных дозировках. У детей может использоваться фитокомплекс «Биорекс », антиоксидантные и иммуномодулирующие свойства которого убедительно доказаны в серии исследований Л.Г. Коркиной (РГМУ).

4. Витаминотерапия в осенне-весенний периоды, а также в период реконвалесценции после простудных заболеваний.

5. Коррекция иммунных нарушений (в период эпидемии гриппа, при хронических воспалительных заболеваниях, в период подготовки к оперативным вмешательствам) - ликопид , виферон, эхинацея и т.д.

По нашим наблюдениям у детей с бронхиальной астмой и хроническим гастродуоденитом на фоне синдрома СТД хороший эффект отмечается при проведении традиционной для данных нозологических форм терапии в сочетании со средствами неспецифической метаболической коррекции: препараты кальция (кальций-Д3-Никомед , морской кальций детский), магния (магнерот, магне В6), L -карнитин (Элькар) и коэнзим Q 10 (Кудесан). Наряду с регрессией признаков основного заболевания и симптомов вегетативного дисбаланса у этих детей отмечалось нормализация активности митохондриальных ферментов лимфоцитов СДГ, ЛДГ и ГФДГ.

Дети с синдромом СТД нуждаются в динамическом диспансерном наблюдении с консультацией соответствующих специалистов (кардиолога, пульмонолога, гастроэнтеролога и/или нефролога) и обязательным проведением ЭКГ и ЭхоКГ не реже одного раза в год.

Наследственные заболевания — болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации.

Этиология наследственных болезней

Этиологией, то есть причиной наследственных болезней являются мутации. Мутации бывают трех видов: геномные, генные, хромосомные

Причиной геномных мутаций является изменение числа хромосом в клетке. Они вызывают очень сильные изменения в фенотипе, всегда проявляются в первом поколении.

Различают три вида геномных мутаций:

1) Полиплоидия

2) Гетероплоидия

3) Гаплоидия

4) Полиплоидия

Полиплоидия - это увеличение числа хромосом в геноме клетки, кратное гаплоидному набору хромосом, например, 3n, 4n, 5n, 120n. Причиной таких мутаций является разрушение веретена-деления в мейозе гаметогенеза , приводящая к образованию полиплоидных гамет и слиянию их в разных сочетаниях. Есть два вида полиплоидии:

1) четная (4n, 6n, 8n)

2) нечетная (3n, 7n, 9n) - не образуют гамет, не размножаются, нет в природе.

Полисомия по половым хромосомам

Трисомия - Х (синдром Трепло Х) кариотип (47, ХХХ) - известны только у женщин, частота синдрома 1: 700 (0,1%). Нерезкие отклонения в физическом развитии, нарушение функций яичников, преждевременный климакс, снижение интеллекта (у части больных признаки могут не проявляться)

Тетрасомия (48, ХХХХ) - приводит к умственной недостаточности в разной степени.

Пентасомия (49, ХХХХХ) - всегда сопровождается тяжелыми поражениями организма и сознания.

Гетероплоидия - это изменение числа отдельных хромосом в геноме клетки, не кратное гаплоидному набору хромосом. Причина - разрушение отдельных нитей веретена-деления, образование гетероплоидных гамет и слияния их в разных сочетаниях. Трисомия-21 (болезнь Дауна) - причина патологии-трисомия по 21 хромосоме. Это самая распространенная из всех аномалий, частота рождения составляет 1:500 (до 40% детей с этой болезнью рождают матери старше 40 лет) - монголоидность, укороченные конечности, микроцефалия, аномалии лица, психическая отсталость, снижение иммунитета, 17% больных умирают в первый год жизни.

Гаплоидия - это уменьшение числа хромосом в геноме клетки в 2 раза. Осуществляется при партеногенезе (образование организма из яйцеклетки без оплодотворения ее сперматозоидом). Люди с такой мутацией бесплодны.

Частота мутаций

Самые частые мутации - это генные. Один ген мутирует раз в 40 тысяч лет, но генов миллионы, поэтому 5-10% генов - мутантны.

Генные болезни — это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.

Причины генных заболеваний

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

· синтез аномального белка;

· выработка избыточного количества генного продукта;

· отсутствие выработки первичного продукта;

· выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Причиной генных мутаций является изменение последовательности нуклеотидов в ДНК , например, добавки, нехватки или перестановки нуклеотидов. Чаще мутирует рецессивный ген, т.к.он неустойчив к неблагоприятным условиям. Такие мутации не проявляются в первом поколении, а накапливаются в генофонде, образуя резерв наследственной изменчивости.

Генные мутации подвергаются репарации, т.е. удалению мутации гена и восстановлению поврежденной ДНК. Такие мутации самые частые и изменяют фенотип незначительно.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней — 1 на 10000 — 40000 и далее — низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя . По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами

Ферментопатии — болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.

Наследственные ферментопатии. Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие Ф. лежат в основе многих наследственных болезней. При этом может полностью отсутствовать ген, контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом).

Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией. Известно более 150 наследственных Ф., для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию Ф., представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.

Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует большая группа Ф., получивших название болезней накопления, или тезаурисмозов, при которых вещества — предшественники реакции депонируются в клетках (например, гликоген при гликогенозах, гликопротеины, гликолипиды при ряде лизосомных болезней, мукополисахариды при мукополисахаридозах). Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате Ф., приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников, гипотиреоз, гипопаратиреоз и др.). Соединения, накапливающиеся до метаболического блока, нередко становятся токсичными в результате их прео бразования в обходных биохимических реакциях.

При недостаточности фенилаланин-гидроксилазы в крови и тканях скапливается не только фенилаланин, но и продукт его переаминирования — фенилпировиноградная кислота, токсически воздействующая на мозг ребенка при фенилпировиноградной олигофрении. Ферментопатии синтеза мочевины ведут к накоплению аммиака в крови и тканях, что сопровождается токсическим поражением ц.н.с.

Ферментопатии могут быть связаны с патологическими изменениями клеточных рецепторов. Так, наследственная недостаточность мембранных рецепторов липопротеинов низкой плотности приводит к нарушению регулирования активности ферментов синтеза холестерина и гиперхолестеринемии (см. Дислипопротеинемии). Некоторые Ф. проявляются нарушениями активного мембранного транспорта (например, транспорта аминокислот и цистина при цистинурии, глюкозы при гликогеновой болезни, глюкуроновой кислоты при врожденной гипербилирубинемии).

По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные Ф. разделяют на следующие типы:

· ферментопатии обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм , гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз);

· обмена углеводов (галактоземия, гликогенозы, лактат-ацидоз, непереносимость фруктозы);

· обмена липидов (липидозы) — плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы);

· обмена пуринов и пиримидинов (подагра, синдром Леша — Найхана, оротовая ацидурия);

· биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм);

· порфиринового (порфирии) и билирубинового) обмена

· соединительной ткани (Марфана синдром , Элерса — Данлоса синдром)",

· обмена металлов — гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия);

· ферментопатии эритрона — гемолитические анемии, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы);

· ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов — иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз;

· ферментопатии транспортных систем почек (тубулопатии) — почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони — Дебре — Фанкони, фосфат-диабет (см. Рахитоподобные болезни),

· ферментопатии желудочно-кишечного тракта — мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.

По клиническим проявлениям наследственные Ф. могут быть подразделены на:

· нейромышечные (миопатии),

· эндокринные,

· печеночные,

· ферментопатии обмена соединительной ткани,

· кишечные,

· эритроцитарные и лейкоцитарные,

· Ф. репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний),

· лизосомные ферментопатии.

Классификация наследственных болезней человека. Хромосомные болезни. Синдромы, связанные с нарушением плоидности, изменениями числа хромосом или нарушением их структуры.

К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей.

Причиной хромосомных мутаций является нарушение структуры хромосомы под действием мутагенных факторов.

Аномалии числа хромосом

Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом:

Синдром Дауна — хромосомная патология, характеризующаяся наличием дополнительных копий генетического материала по 21-й хромосоме, либо полностью (трисомия), либо частично (например, за счёт транслокации). Последствия от наличия дополнительной копии сильно различаются в зависимости от степени копии, генетической истории и чистой случайности. Синдром Дауна встречается как у людей, так и у других видов (например был обнаружен у обезьян и мышей). Совсем недавно исследователи вывели трансгенных мышей с наличием 21-й человеческой хромосомы (в дополнение к стандартному набору мышей). Добавление генетического материала может проводиться в разных направлениях. Типичный человеческий кариотип обозначается как 46,XY (мужской) или 46,XX (женский) (различие в поле несёт Y-хромосома).

Синдром Патау (трисомия 13) — хромосомное заболевание человека, которое характеризуется наличием в клетках дополнительной хромосомы 13.

При синдроме Патау наблюдаются тяжелые врожденные пороки. Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г). У них выявляются умереннаямикроцефалия, нарушение развития различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб, суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено, микрофтальмия и колобома, помутнение роговицы, запавшая переносица, широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, флексорное положение кистей, короткая шея. У 80 % новорожденных встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочные селезенки, эмбриональная пупочная грыжа. Почки увеличены, имеют повышенную дольчатость и кисты в корковом слое, выявляются пороки развития половых органов. Для СП характерна задержка умственного развития.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы (95 % — до 1 года).

Однако некоторые больные живут в течение нескольких лет. Более того, в развитых странах отмечаются тенденция увеличения продолжительности жизни больных синдромом Патау до 5 лет (около 15 % детей) и даже до 10 лет (2 — 3 % детей).

Оставшиеся в живых страдают глубокой идиотией.

Синдром Э?двардса (синдром трисомии 18) — хромосомное заболевание, характеризуется комплексом множественных пороков развития и трисомией 18 хромосомы.

Дети с трисомией 18 рождаются с низким, в среднем 2177 г. весом. При этом длительность беременности — нормальная или даже превышает норму. Фенотипические проявления синдрома Эдвардса многообразны. Чаще всего возникают аномалии мозгового и лицевого черепа, мозговой череп имеет долихоцефалическую форму. Нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие. Глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко, несколько вытянуты в горизонтальной плоскости. Мочка, а часто и козелок отсутствуют.

Наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной. В 80 % случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщен и укорочен. Из дефектов внутренних органов наиболее часто отмечаются пороки сердца и крупных сосудов: дефект межжелудочковой перегородки, аплазии одной створки клапанов аорты и лёгочной артерии. У всех больных наблюдаются гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, изменения структур олив, выраженная умственная отсталость, снижение мышечного тонуса, переходящее в повышение со спастикой.

Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом

Синдром Шерешевского — Тернера — хромосомная болезнь, сопровождающаяся характерными аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом. Моносомия по Х-хромосоме (ХО).

Отставание больных с синдромом Тернера в физическом развитии заметно уже с рождения. Примерно у 15 % больных задержка наблюдается в период полового созревания. Для доношенных новорожденных характерна малая длина (42—48 см) и масса тела (2500—2800 г и менее). Характерными признаками синдрома Тернера при рождении являются избыток кожи на шее и другие пороки развития, особенно костно-суставной и сердечнососудистой систем, «лицо сфинкса», лимфостаз (застой лимфы, клинически проявляющийся крупными отеками). Для новорожденного характерны общее беспокойство, нарушение сосательного рефлекса, срыгивание фонтаном, рвота. В раннем возрасте у части больных отмечают задержку психического и речевого развития, что свидетельствует о патологии развития нервной системы. Наиболее характерным признаком является низкорослость. Рост больных не превышает 135—145 см, масса тела часто избыточна.

При синдроме Тернера патологические признаки по частоте встречаемости распределяются следующим образом: низкорослость (98%), общая диспластичность (неправильное телосложение) (92%), бочкообразная грудная клетка (75%), укорочение шеи (63%), низкий рост волос на шее (57%), высокое «готическое» нёбо (56%), крыловидные складки кожи в области шеи (46%), деформация ушных раковин (46%), укорочение метакарпальных и метатарзальных костей и аплазия фаланг (46%), деформация локтевых суставов (36%), множественные пигментные родинки (35%), лимфостаз (24%), пороки сердца и крупных сосудов (22%), повышенное артериальное давление (17%).

Половое недоразвитие при синдроме Тернера отличается определённым своеобразием. Нередкими признаками являются геродермия (патологическая атрофия кожи, напоминающая старческую) и мошонкообразный вид больших половых губ, высокая промежность, недоразвитие малых половых губ, девственной плевы и клитора, воронкообразный вход во влагалище. Молочные железы у большинства больных не развиты, соски низко расположены. Вторичное оволосение появляется спонтанно и бывает скудным. Матка недоразвита. Половые железы не развиты и представлены обычно соединительной тканью. При синдроме Тернера отмечается склонность к повышению артериального давления у лиц молодого возраста и к ожирению с нарушением питания тканей.

Интеллект у большинства больных с синдромом Тернера практически сохранен, однако частота олигофрении все же выше.

Синдром Клайнфельтера — полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Синдром Клайнфельтера является крайне распространенной патологией и встречается в мужской популяции с частотой 0,2 %. Таким образом, на каждые 500 новорождённых мальчиков приходится 1 ребёнок с данной патологией (для сравнения врождённая дисфункция коры надпочечников — 1 случай на 10-25 тысяч новорождённых). Синдром Клайнфельтера является не только самой частой формой мужского гипогонадизма, бесплодия, эректильной дисфункции, гинекомастии, но и одной из наиболее распространенных эндокринных патологий, занимая третье место после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы. Однако, есть основания предполагать, что примерно у половины больных на протяжении всей жизни этот синдром остаётся нераспознанным и такие пациенты могут наблюдаться у врачей различных специальностей с осложнениями, связанными с отсутствием терапии основного заболевания, то есть с проявлениями и последствиями гипогонадизма.

Нарушение числа хромосом обусловлено их нерасхождением либо при делении мейоза на ранней стадии развития зародышевых клеток, либо при митотическом делении клеток на начальных этапах развития эмбриона. Преобладает патология мейоза; в 2/3 случаев нерасхождение имеет место при материнском овогенезе и в 1/3 — при отцовском сперматогенезе. Фактором риска возникновения синдрома Клайнфельтера является, по-видимому, возраст матери; связь с возрастом отца не установлена. В отличие от многих других анэуплоидий синдром Клайнфельтера не ассоциирован с повышенным риском выкидыша и не является летальным фактором. Синдром Клайнфельтера обычно клинически проявляется лишь после полового созревания и поэтому диагностируется относительно поздно. Но тем не менее при внимательном подходе на разных этапах полового созревания можно заподозрить синдром Клайнфельтера, поскольку внешне такие пациенты имеют ряд характерных признаков

До начала полового развития удается отметить только отдельные физические признаки, такие как длинные ноги, высокая талия, высокий рост. Пик прибавки роста приходится на период между 5—8 годами и средний рост взрослых пациентов составляет приблизительно 179,2 + 6,2 см

К началу полового созревания формируются характерные пропорции тела: больные часто оказываются выше сверстников, но в отличие от типичного евнухоидизма размах рук у них редко превышает длину тела, ноги заметно длиннее туловища. Кроме того, некоторые дети с данным синдромом могут испытывать трудности в учёбе и в выражении своих мыслей. В некоторых руководствах указывается, что у пациентов с синдромом Клайнфельтера отмечается несколько сниженный объём яичек до периода полового созревания. Это утверждение является неверным, поскольку до периода полового созревания объём яичек у всех мальчиков небольшой — менее 1 мл.

В подростковом возрасте синдром чаще всего проявляется увеличением грудных желез, хотя в некоторых случаях этот признак может и отсутствовать. Также необходимо отметить что у 60—75 % подростков пубертатного возраста также отмечается увеличение грудных желез — пубертатная гинекомастия, которая, однако, самостоятельно проходит в течение 2-х лет, в то время как у пациентов с синдромом Клайнфельтера гинекомастия сохраняется на всю жизнь. Гинекомастия у пациентов с синдромом Клайнфельтера двусторонняя и, как правило, безболезненная. Ранее считалось, что при данном заболевании существует высокий риск рака грудных желез, однако, в исследовании, проведённом в Дании и включавшем 696 больных с синдромом Клайнфельтера, не наблюдалось увеличения риска рака молочных желез по сравнению со здоровыми мужчинами.

Считается, что типичным проявлением синдрома Клайнфельтера является наличие маленьких плотных яичек. Данный признак является патогмоничным для данного заболевания, практически не встречается при других формах гипогонадизма, однако, отмечается далеко не у всех пациентов с данным синдромом. Таким образом, отсутствие маленьких и плотных яичек не исключает наличия синдрома Клайнфельтера.

Болезни, причиной которых является полиплоидия

Триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина — нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин — 69, XXX); почти всегда летальны до рождения.

Генные болезни в свою очередь делятся на аутосомные (аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные) и сцепленные с полом (x-сцепленные и y-сцепленные).

Аутосомно-доминантные болезни. Такое наследование характеризуется прямой передачей дефектного гена от пораженного родителя к детям. Однако для некоторых доминантных мутантных генов наблюдается неполное их проявление. В таких случаях у больных некоторые симптомы могут не проявляться. Таким образом, очевидно, что в ряде случаев патологии необходим тщательный анализ семейной схемы - родословной. К таким мутациям относятся такие болезни, как:

Хорея - непроизвольные движения лица и конечностей, нарушение психики

Глаукома - слепота и дегенерация нервных клеток

Мышечная дистрофия - аномалии функций мышц

Полипоз кишечника - множественные полипы, перерождающиеся в рак

Брахидактилия (короткопалость) - укороченные концевые костные фаланги

Ахандроплазия - карликовость

Аутосомно-рецессивные болезни

Изменению или мутированию могут подвергаться и рецессивные гены. Однако если мутация доминантного гена сопровождается изменением контролируемого им признака, то мутация рецессивного гена не вызовет каких-либо фенотипических изменений. Рецессивный мутантный ген может передаваться через несколько поколений, пока в результате брака между двумя носителями не появится ребенок, унаследовавший одинаковый дефектный ген и от отца, и от матери.

Серповидно-клеточная анемия - хроническая гипоксия, тромбоз и смерть в начале жизни

Гидроцефалия - накопление жидкости в черепной коробке, физические и психические нарушения

Врожденная глухота

Фенилкетонурия - уменьшение тонуса мышц, депигментация кожи, волос, радужной оболочки, умственная отсталость

Цистический фиброз - нарушение функций поджелудочной и других желез, пневмония и гибель

Болезнь Тея-Сакса - паралич, слепота, нарушение психики, и смерть до 3 лет

Y- и Х-сцепленные с полом болезни

Гемофилия-несвертываемость крови

Ночная слепота-неспособность видеть в темноте

Гипертрихоз-Y-сцепленная волосатость ушей по краю ушной раковины

Синдактилия-перепончатое сращение 2 и 3 пальцев на ноге

Дальтонизм-«цветная слепота»

ТИПЫ НАСЛЕДОВАНИЯ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. Тип наследования устанавливается путём анализа родословной. При составлении последней учитывают распространение в семье изучаемого заболевания и родственные отношения между носителями патологических генов. Построение и анализ родословной составляют предмет клинико-генеалогического исследования.

Аутосомно-доминантный тип наследования. Фенотипически при этом типе наследования патологическое состояние обнаруживается у гетерозигот.

1.Патологический признак встречается в каждом поколении родословной и проявляется у гетерозиготных носителей гена. Если сибсов в данном поколении много, соотношение больных и здоровых сибсов приближается к 1:1.

2.Полная пенетрантность патологических проявлений наблюдается далеко не всегда. Чаще всего она ниже 100%, в том или ином поколении могут встретиться индивиды без выраженных признаков болезни, но являющихся гетерозиготами, о чём свидетельствует появление болезни у части их детей.

3.Для доминантно наследуемых состояний характерна различная выраженность клинических проявлений не только между разными семьями, но и внутри каждой семьи. Например, при множественном нейрофиброматозе у одних членов семьи нейрофибромы распространены генерализванно, а у других – имеются лишь отдельные кожные поражения.

4.Клинические проявления некоторых доминантных болезней могут развиваться спустя ряд лет после рождения, и по сроку появления имеется также большая вариабельность между членами разных семей и даже в одной семье. Традиционным примером этому служит хорея Гентингтона.

Аутосомно-рецессивный тип наследования. Фенотипически при этом типе передачи патологического состояния гетерозиготы не отличаются от носителей обоих нормальных аллелей. Для клинического проявления болезни патологический ген должен быть в гомозиготном состоянии. Гомозиготы образуются в нескольких типах потомства.

1.Потомство, оба родителя которого гетерозиготы, встречается чаще всего. Сегрегация потомства следует менделеевскому соотношению 1:2:1, то есть риск рождения больного ребёнка в таком браке 25%. В современных малодетных семьях установление затруднено. Правильному анализу способствует: а) указание на кровное родство родителей; б) биохимическое обследование, помогающее выявить носительство родителями патологического гена по биохимическому дефекту при болезни с выясненным первичным дефектом. Это обстоятельство важно, поскольку рецессивные болезни в основном являются энзимопатиями, многие из них – с известным биохимическим эффектом.

2.Потомство, когда оба родителя гомозиготы. Такие случаи редки. Теоретически все сибсы должны быть больными.

3.Потомство гетерозигот с гомозиготами, которые возможно вследствие кровнородственных браков. Менделеевское расщепление больных и здоровых сибсов будет 1:1. Такое сегрегационное отношение анологично тому, что имеется при аутосомно- доминантном типе наследования, поэтому его иногда называют псевдодоминантным.

Х-сцепленное наследование. Родословные с наследственной передачей патологических признаков, как и ранее разобранных нормальных признаков, если определяющие их гены локализованы в Х-хромосоме, имеют свои особенности, которые зависят от того, является ли признак рецессивным или доминантным. При Х-сцепленном рецессивном типе наследования, который характерен для таких сравнитнльно распространённых болезней, как гемофилия и некоторые типы мышечной дистрофии, гетерозиготы фенотипически будут здоровыми. Ими являются женщины, так как в норме лишь они несут две Х-хромосомы.

Х-сцепленный доминантный тип наследования. Присущ немногим формам патологии, например, витамин D-рахиту. Фенотипическое проявление заболевания будут иметь как гомозиготы, так и гетерозиготы. Генетически возможны разные браки, но информативными являются те, в которых больным будет отец. В браке со здоровой женщиной наблюдаются следующие особенности наследования патологий:

1) все сыновья и их дети будут здоровыми, так как от отца им может быть передана только Y-хромосома;

2) все дочери будут гетерозиготами, причем фенотипически больными. Этими двумя особенностями данный тип отличается от аутосомно-доминантного типа, при котором соотношение больных и здоровых сибсов составляет 1:1 и одинаково для детей неотличимы от таковых при аутосомно-доминантном топе наследования (1:1),и половых различий также не должно быть. Отмечается более сильное проявление заболевания у мужчин, поскольку у них отсутствует компенсирующее действие нормального аллея. В литературе описаны родословные при некоторых болезнях с этим типом передачи, у которых нет сибсов мужского пола, поскольку сильная степень поражения вызывает их внутриутробную гибель. Такая родословная выглядит своеобразно: в потомстве только женщины, около половины их больны, в анамнезе могут значиться спонтанные аборты и мёртворождения плодов мужского пола.

Перечисленные типы наследования предусматривают главным образом моногенные заболевания (определяемые мутацией одного гена). Однако патологическое состояние может зависеть от двух и более мутантных генов. Ряд патологических генов обладает сниженной пенетрантностью. При этом присутствие их в геноме, даже в гомозиготном состоянии, необходимо, но недостаточно для развития болезни. Таким образом, не все типы наследования болезней человека укладываются в три перечисленные выше схемы.

Еще по теме Генные болезни:

1. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОЛОГИЯ – ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ ЧЕЛОВЕКА

Фенотипическое проявление информации, заключенной в генотипе, характеризуется показателями пенетрантности и экспрессивности.

Пенетрантность – отражает частоту фенотипического проявления имеющейся в генотипе информации. Она соответствует проценту особей, у которых доминантный аллель гена проявился в признак, по отношению ко всем носителям этого аллеля.

Пример: Зависимость окраски шерти от температуры у гималайского кролика.

Экспрессивность – характеризует фенотипическое проявление наследственной информации, степень выраженности признака и, с одной стороны, зависит от дозы соответствующего аллеля гена при моногенном наследовании или от суммарной дозы доминантных аллелей генов при полигенном наследовании, а с другой - от факторов среды.

Пример: интенсивность красной окраски цветков ночной красавицы.

11. Роль наследственности и среды в развитии заболеваний.

Фенотип человека, формирующийся на различных стадиях его онтогенеза, так же как фенотип любого живого организма, является в первую очередь продуктом реализации наследственной программы. Степень зависимости результатов этого процесса от условий, в которых он протекает, у человека определяется его социальной природой.

Наследственные болезни.

Развитие этих заболеваний целиком обусловлено дефектностью наследственной программы, а роль среды заключается лишь в модифицировании фенотипических проявлений болезни. К этой группе патологических состояний относят хромосомные болезни, в основе которых лежат хромосомные и геномные мутации, и моногенно наследуемые заболевания, обусловленные генными мутациями. В качестве примера можно назвать болезнь Дауна, гемофилию, фенилкетонурию. Наследственные болезни всегда связаны с мутацией, однако фенотипическое проявление последней, степень выраженности патологических симптомов у разных индивидумов могут различаться.

Мультифакториальные заболевания, или болезни с наследственным предрасположением.

К ним относится большая группа распространенных заболеваний, особенно болезни зрелого и преклонного возраста, такие, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и т.д. Причинными факторами их развития выступают неблагоприятные воздействия среды, однако реализация этих воздействий зависит от генетической конституции, определяющей предрасположенность организма. Соотносительная роль наследственности и среды в развитии разных болезней с наследственным предрасположением неодинакова.

Лишь немногие формы патологии обусловлены исключительно воздействием факторов среды - травма, ожог, обморожение, особо опасные инфекции. Но и при этих формах патологии течение и исход заболевания в значительной степени определяются генетическими факторами.

12. Строение,свойства и функции днк и рнк. Виды рнк

Молекула ДНК - это двухцепочечная спираль, закрученная вокруг собственной оси. Полинуклеотидная цепь ДНК закручена в виде спирали, напоминая винтовую лестницу, и соединена с другой, комплементарной ей цепью с помощью водородных связей, образующихся между аденином и тимином (две связи), а также гуанином и цитозином (три связи). Нуклеотиды А и Т, Г и Ц называются комплементарными. В результате у всякого организма число адениловых нуклеотидов равно числу тимидиловых, а число гуаниловых - числу цитидиловых. Эта закономерность получила название «правило Чаргаффа», то есть А+Г=Т+Ц. Благодаря этому свойству последовательность нуклеотидов в одной цепи определяет их последовательность в другой. Такая способность к избирательному соединению нуклеотидов называется комплементарностью, и это свойство лежит в основе образования новых молекул ДНК на базе исходной молекулы.

Функцией ДНК :

Хранение, передача и воспроизведение в ряду поколений генетической информации.

РНК - полимер, мономерами которой являются рибонуклеотиды. Синтезируется на молекулах ДНК при помощи ферментов РНК-полимеразы с соблюдением принципа комплементарности и антипараллельности,причем аденину ДНК в РНК комплементарен урацил. В отличие от ДНК, РНК образована не двумя, а одной полинуклеотидной цепочкой. Нуклеотиды РНК способны образовывать водородные связи между собой.

Мономер РНК - нуклеотид (рибонуклеотид) - состоит из остатков трех веществ:

азотистого основания,

пятиуглеродного моносахарида (пентозы)

фосфорной кислоты. Азотистые основания РНК также относятся к классам пиримидинов и пуринов.

РНК выполняет роль посредника, функцией которого является перевод наследственной информации, сохраняемой в ДНК,в рабочую форму.

Выделяют три вида РНК:

информационная (матричная) РНК - иРНК (мРНК),

транспортная РНК - тРНК,

рибосомная РНК - рРНК.

Матричная, или информационная,РНК

Синтезируется на цепи ДНКс соблюдением их комплементарности нуклеотидам ДНК,а так же антипараллельно по отношению к матричной цепи ДНК.Собирается по нуклеотдам от 5’-конца к 3’- концу.На долю иРНК приходится до 5% от общего содержания РНК в клетке.

Функции иРНК:

перенос генетической информации от ДНК к рибосомам

матрица для синтеза молекулы белка

определение аминокислотной последовательности первичной структуры белковой молекулы.

Транспортные РНК

Напоминает по форме лист клевера. На долю тРНК приходится около 10% от общего содержания РНК в клетке.

Функции тРНК:

транспорт аминокислот к месту синтеза белка, к рибосомам,

трансляционный посредник.

В клетке встречается около 40 видов тРНК, каждый из них имеет характерную только для него последовательность нуклеотидов. Однако у всех тРНК имеется несколько внутримолекулярных комплементарных участков, из-за которых тРНК приобретают конформацию, напоминающую по форме лист клевера. У любой тРНК есть петля для контакта с рибосомой (1), антикодоновая петля (2), петля для контакта с ферментом (3), акцепторный стебель (4), антикодон (5). Аминокислота присоединяется к 3"-концу акцепторного стебля. Антикодон - три нуклеотида, «опознающие» кодон иРНК. Следует подчеркнуть, что конкретная тРНК может транспортировать строго определенную аминокислоту, соответствующую ее антикодону. Специфичность соединения аминокислоты и тРНК достигается благодаря свойствам фермента аминоацил-тРНК-синтетаза.

Рибосомные РНК

На долю рРНК приходится 80–85% от общего содержания РНК в клетке. В комплексе с рибосомными белками рРНК образует рибосомы - органоиды, осуществляющие синтез белка. В эукариотических клетках синтез рРНК происходит в ядрышках.

Функции рРНК:

необходимый структурный компонент рибосом и, таким образом, обеспечение функционирования рибосом

обеспечение взаимодействия рибосомы и тРНК

первоначальное связывание рибосомы и кодона-инициатора иРНК и определение рамки считывания

формирование активного центра рибосомы.