Многие фармакогенетические закономерности находят свое объяснение с позиций фармакокинетики - важной области фармакологических исследований, которая описывает процессы всасывания, распределения, метаболизма и элиминации (экскреции) введенного в организм лекарственного препарата . Ниже изложены основные фармакокинетические параметры, которые используются для разработки лекарств и рационализации их применения.

Больные, страдающие хроническими заболеваниями, например диабетом и эпилепсией, должны принимать лекарства каждый день на протяжении всей жизни. Однако некоторые нуждаются лишь в одной дозе препарата для снятия головной боли.

Способ, которым пользуется человек для приема лекарственного средства, называется режимом дозирования . Как длительность лекарственной терапии, так и режим дозирования зависят от целей терапии (лечение, облегчение течения заболевания, профилактика заболевания, а в практике спортивной подготовки - повышение общей и специальной спортивной работоспособности , ускорение процессов восстановления организма после тяжелых физических и психоэмоциональных нагрузок). Поскольку практически все препараты обладают побочными эффектами, рационализация фармакотерапии достигается при выборе оптимального соотношения лечебного и побочных действий препарата.

Однако прежде всего необходимо правильно выбрать лекарственное средство. Решение принимают на основе точного диагноза заболевания, знания клинического состояния больного и глубокого понимания как патогенетических механизмов, так и механизмов действия препарата. Далее следует определить дозу, режим дозирования и длительность приема. При этом необходимо учитывать терапевтическую широту, или различия между эффективной и токсической дозой. Частота приема определяется временем, в течение которого происходит существенное снижение эффекта после однократного приема препарата. Длительность лечения определяется временем достижения терапевтического действия без выраженных побочных эффектов, в некоторых случаях возникают и фармакоэкономические проблемы. Для каждого больного эти вопросы должны рассматриваться в комплексе.

Зависимость между фармакокинетической и фармакодинамической фазами действия препарата

В недалеком прошлом основой их решения был метод проб и ошибок, при котором дозу, схему дозирования и способ введения выбирали эмпирически, исходя из изменения состояния больного. Однако в ряде случаев выбранные режимы приводили к токсическим проявлениям или были неэффективны. Неясно было, например, почему тетрациклин должен назначаться каждые 6-8 ч, а дигоксин - один раз в сутки; почему морфин более эффективен при внутримышечном введении, чем при пероральном, и др.

Чтобы преодолеть ограничения эмпирического подхода и ответить на возникшие вопросы, необходимо разобраться в событиях, которые следуют после приема препарата. Исследования in vitro и in vivo показывают, что эффективность и токсичность - это функция концентрации лекарственного вещества в биожидкости в месте его действия. Из этого следует, что цель фармакотерапии может быть достигнута поддержанием адекватной концентрации лекарственного средства в месте действия в течение всего периода лечения. Однако крайне редко бывает, что лекарственное средство сразу оказывается в области мишени. Например, для приема внутрь назначаются препараты, действующие на головной мозг, сердце, нервно-мышечный синапс и др., что требует их транспорта к месту действия. При этом лекарственное вещество распределяется во всех других тканях, включая те органы, особенно печень и почки, которые выводят его из организма.

На рисунке представлены явления, имеющие место после приема препарата внутрь. Вначале скорость его поступления в организм превышает скорость элиминации, при этом концентрации в крови и других тканях возрастают, часто превышая уровень, необходимый для проявления терапевтического действия, и иногда вызывая токсические эффекты. Затем скорость элиминации лекарственного вещества становится выше скорости всасывания, поэтому концентрации препарата как в крови, так и тканях снижаются, уменьшаются проявления его действия. Таким образом, для рационализации применения препарата необходимо иметь представление о кинетике процессов всасывания, распределения и элиминации, т. е. фармакокинетике. Применение фармакокинетических параметров к управлению фармакотерапевтическим процессом является предметом клинической фармакокинетики.

Состояние больного после приема препарата можно разделить на две фазы: фармакокинетическую , в которой доза, лекарственная форма, частота приема и способ введения связываются с зависимостью концентрация лекарственного вещества - время, и фармакодинамическая фаза , где концентрация лекарственного препарата в месте действия связывается с амплитудой вызванного эффекта.

Выделение этих двух фаз способствует разработке режима дозирования. Во-первых, можно провести разграничение между фармакокинетическими и фармакодинамическими причинами необычной реакции на препарат. Во-вторых, основные фармакокинетические параметры используются для всех лекарственных веществ; информация, полученная о фармакокинетике одного препарата, может быть прогностичной для фармакокинетики другого, имеющего сходный путь биотрансформации. В-третьих, понимание фармакокинетики лекарственного средства позволяет выбрать способ его применения, отработать индивидуальный режим дозирования с предсказуемыми последствиями.

Таким образом, основной принцип клинической фармакокинетики заключается в том, что величины как желаемого, так и токсического эффекта являются функциями концентрации лекарственного вещества в месте(ах) его действия. В соответствии с этим терапевтическая недостаточность возникает, когда концентрация препарата либо слишком низкая, что не позволяет проявиться эффекту, либо слишком высокая, что вызывает токсические осложнения. Между этими границами концентраций лежит область, обусловливающая успех терапии. Эта область может рассматриваться как "терапевтическое окно". Очень редко можно непосредственно измерить концентрацию препарата в месте его действия, обычно содержание введенного вещества и/или его метаболитов измеряется в доступных биосубстратах - в плазме, сыворотке крови. Оптимальным для дозирования может считаться режим, обеспечивающий концентрацию лекарственного вещества в плазме крови в пределах "терапевтического окна". Поэтому чаше всего лекарства назначаются в дискретные интервалы времени для поддержания баланса с процессом выведения.

Кривая изменения концентрации лекарственного вещества в плазме крови после его однократного приема внутрь

Развитие фармакокинетических исследований во второй половине XX в. имело большое значение для фармацевтической промышленности. Например, если обнаружено, что активное лекарственное средство недостаточно всасывается, хотя предназначено для перорального применения, то можно выбрать соединение с меньшей активностью, но лучше проникающее в организм. Подобное решение можно принять на этапе доклинических исследований, поскольку основные процессы фармакокинетики для млекопитающих сходны и могут быть экстраполированы от животных на человека. Такое же заключение можно сделать в отношении фармакокинетических экспериментов на животных, направленных на отбор рекомендуемых человеку доз препарата.

Фармакокинетика двух лекарственных препаратов, содержащих одно и то же лекарственное вещество в одной дозе: МТК- минимальная токсическая концентрация; МЭК- минимальная эффективная концентрация

Фармакокинетические исследования в процессе первой фазы клинических испытаний, обычно проводимых на здоровых добровольцах, дают возможность оценить различные лекарственные формы и режимы их дозирования. Фармакокинетический контроль на второй фазе клинических исследований обеспечивает на малой выборке больных объективную оценку эффективности и безопасности, позволяет дать рекомендации по рациональному применению препарата на третьей фазе клинических испытаний. В необходимых случаях фармакокинетические исследования продолжают после разрешения медицинского применения в целях улучшения фармакотерапевтического профиля. Последовательность мероприятий по разработке лекарственного средства и его оценке представлена на схеме.

Фармакокинетические исследования необходимы и для решения фундаментальной проблемы фармакотерапии - индивидуальной чувствительности. К причинам различий в эффектах лекарств относят возраст, пол, массу тела пациента, тип и степень тяжести заболевания, дополнительно принимаемые больным препараты, вредные привычки и другие средовые факторы, влияющие на фармакокинетические механизмы, контролируемые в свою очередь индивидуальным набором генов.

В результате у одних больных стандартный режим дозирования окажется оптимальным, у других - неэффективным, у третьих - токсическим.

Назначение одновременно нескольких лекарств больному может также привести к проблемам, поскольку их взаимодействие в организме способно вызвать изменения в фармакокинетике отдельных препаратов.

Таким образом, необходимость использования фармакокинетических параметров в разработке и применении лекарственных средств не вызывает сомнений.

Для описания фармакокинетического профиля лекарственного вещества используется ряд параметров, необходимых для выбора режима дозирования.

Фармакокинетика (phamiakon - лекарственное средство и kinetikos - то, что касается движения) изучает транспорт, распределение, преобразование (биотрансформацию) лекарств в организме и выведения (выведение, элиминацию) их из организма. Фармакокинетика лекарств состоит из взаимосвязанных этапов: - высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы; - Проникновение лекарственного вещества через биологические мембраны в сосудистое русло и ткани к специфическим рецепторам;

Распределение лекарственного вещества в биологических жидкостях, органах и тканях;

Биотрансформация - биохимическое преобразования (метаболизм) лекарственного вещества и образования метаболитов, которые выводятся из организма;

Вывод лекарственного вещества или его метаболитов из организма.

Рис. 3.

Фармакокинетические параметры

1. Константа скорости абсорбции (всасывания) Кои - скорость поступления препарата из места введения в системный кровоток при несосудистыми способе введения в единицу времени.

2. Константа скорости элиминации Кэл или Кеl - скорость исчезновения препарата из организма путем экскреции или биотрансформации в единицу времени.

3. Период полувыведения (Τ½; размерность - час, мин) - время элиминации из организма половины введенной и всосавшегося дозы препарата. Период полувыведения однозначно зависит от константы скорости элиминации; как правило, Т ½ = 0,693 / Кэл.

4. Период полуабсорбции (напиввсмокиування) (над размерность ч., Мин.) - Время, необходимое для абсорбции из места введения в системный кровоток половины введенной дозы. Параметр используется при несосудистыми введении препарата и однозначно зависит от константы скорости всасывания препарата: t½, a = 0,693 / Кои.

5. Стационарная концентрация (Cs, размерность - ммоль / л, мкг / мл) - концентрация, которая устанавливается в плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью (например, при внутривенном капельном вливании).

Рис. 4

Молекула; → направление движения молекул ЛР.

6. Объем распределения препарата (Vd или V, размерность - л, мл) - степень восторга препарата тканями из плазмы крови. Часто объем распределения относят к единице массы тела больного (g, кг) и получают удельный объем распределения (Δ d; л / кг, мл / кг: Δ d = Vd / g).

7. Общий клиренс препарата (CLt или CLm; размерность - мл / мин, л / ч) - скорость очистки организма от лекарств. Соответствует той части объема распределения, которая очищается от препарата за единицу времени: CLt = Vd Ken.

8. Биодоступность (F) определяют количеством лекарственного вещества, поступающего к общему кругу кровообращения и взаимодействует с тканевыми рецепторами. Биодоступность выражают в процентах при введении непосредственно в кровь принимают за 100%.

9. Почечный клиренс (СLгод или СLнир.; размерность - мл / мин, л / ч) - параметр, который определяет скорость очистки организма от препарата путем его экскреции с мочой.

ФармакокинетикаФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокине́тика (от др.-греч. φάρμακον - лекарство
и κίνησις - движение) - раздел фармакологии, изучающий
кинетические закономерности химических и биологических
процессов, происходящих с лекарственным средством в
организме млекопитающего.
Фармакокинетику не следует путать с фармакодинамикой;
говорят, что фармакокинетика - это наука о химических
превращениях лекарства в организме, тогда как
фармакодинамика - это наука о механизме действия
лекарства на организм.

Основные клинически значимые фармакокинетические параметры

Как известно, кинетика (от греч. kinētikуs - приводящий в движение) - наука о движении, соответственно фармакокинетика - наука о "движении" ЛС в организме после его введения различными путями.

Клиническая фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления ЛС в организм человека, всасывание, распределение, биотрансформацию и выведение ЛС из организма.

Чтобы иметь возможность проследить движение препарата в организме определяют его концентрацию в плазме крови после введения в течение длительного времени, используя для этого современные физико-химические методы анализа (хроматографические, иммунные и др.). На основании полученных данных строят график зависимости концентрации ЛС (или его метаболита) от времени после введения ЛС. Такой график носит название фармакокинетической кривой (рис. 2-1).

По рис. 2-1 видно, что действующее вещество, высвобождаясь из лекарственной формы, постепенно всасывается в системный кровоток (график 1), распределяется по органам и тканям, достигает некоторого максимального значения, проходит различные этапы биотрансформации и выводится из организма. Выделяют следующие основные фармакокинетические процессы: абсорбция (всасывание), распределение, связь с белками плазмы, биотрансформация (метаболизм), экскреция (выведение).

Рис. 2-1. Фармакокинетическая кривая (1 - для лекарственной формы со всасыванием, например, при приёме внутрь; 2 - для лекарственной формы, предназначенной для внутрисосудистого введения, например внутривенного).

Следует отметить, что эти процессы в организме происходят не последовательно, а одновременно, т.е. некоторая часть ЛС абсорбировалась и уже метаболизируется, какая-то ещё находится связанной с белком, другая - только абсорбируется. В связи с этим описать все детали процесса распределения препарата в организме, во всех органах и тканях крайне сложно. Математическое описание фармакокинетики позволяет представить организм в виде одной или нескольких изолированных проницаемых мембранных частей (камер), в которых ЛС распределяется и переходит из одной камеры в другую. Понятие камер условно, так как за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. Такое моделирование называют камерным. За центральную камеру обычно принимают плазму крови, составляющие её элементы и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую - органы и ткани с относительно более бедным кровотоком (мышцы, кожа, жировая ткань). В этих камерах ЛС распределяется с разной скоростью: быстрее - в центральной и медленнее - в периферической. Самая простая модель - однокамерная. В этом случае после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.

ЧАСТЬ 1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

ЧАСТЬ 1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Г.В. Раменская

Цель фармакотерапии - достижение желаемого лечебного действия при минимальных побочных эффектах. В понятие «рациональное применение лекарственных средств» входит как выбор необходимого ЛС, так и определение его дозы. Рациональный подход заключается в объединении принципов фармакодинамики и фар-

макокинетики, и если фармакодинамика характеризует зависимость «концентрация-эффект», то фармакокинетика изучает связь дозы и концентрации.

«Стандартная» доза ЛС, определённая в клинических исследованиях, - некоторая средняя величина, которая не всегда подходит для всех пациентов в связи с физиологическими, патологическими и другими факторами, поэтому знание фармакокинетики и основных фармакокинетических параметров необходимо для индивидуального подхода при выборе ЛС и его дозирования.

Клиническая фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления ЛС в организм человека, распределение, биотрансформацию и выведение.

Одним из основных факторов, определяющих эффект ЛС, служит его концентрация в зоне рецептора. Определение этой концентрации достаточно затруднительно, поэтому на практике для описания процессов, происходящих с ЛС в организме, используют значения концентрации ЛС в плазме крови. Движение препарата в организме принято изображать в виде фармакокинетической кривой, представляющей собой зависимость концентрации ЛС (или его метаболита) в плазме крови от времени после введения ЛС (рис. 1-1).

Рис. 1-1. Фармакокинетическая кривая: 1 - для лекарственной формы со всасыванием; 2 - для лекарственной формы, предназначенной для внутривенного введения

С целью количественной оценки процессов распределения ЛС в организме используют математическое описание фармакокинетики, которое позволяет представить организм в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камер), в которых ЛС распределяется и переходит из одной камеры в другую. Понятие «камеры» - условно, так как за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. Такое моделирование называют камерным. За центральную камеру обычно принимают плазму крови, составляющие её элементы и хорошо перфузируемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую - плохо перфузируемые органы и ткани (мышцы, кожа, жировая ткань). В этих камерах ЛС распределяется с разной скоростью: быстрее в центральной и медленнее в периферической. Самая простая - однокамерная модель. В этом случае предполагают, что после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики, скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.

Основные клинически значимые фармакокинетические параметры

Наиболее важные фармакокинетические параметры при выборе режима дозирования - клиренс (мера способности организма элиминировать ЛС) и объём распределения (мера кажущегося пространства в организме, способного вместить ЛС).

Объём распределения Vd (л, л/кг) - гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛС (введённой дозы) в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови. При внутривенном введении:

где С 0 - начальная концентрация препарата в крови.

Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что препарат активно проникает в биологические жидкости и ткани. Если препарат активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень

низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. В связи с этим его ещё называют «кажущийся объём распределения». Объём распределения зависит от различных факторов: физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах), физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жира в организме). Например, у пожилых людей и новорождённых объём распределения снижен. Объём распределения изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и т.д.

Объём распределения используют при подборе режима дозирования для расчёта НД (нагрузочная доза), требуемой для достижения необходимой концентрации препарата в крови:

где С - эффективная концентрация ЛС в крови.

Общий клиренс Cl (мл/мин, л/ч) - объём плазмы или крови, который полностью очищается от препарата за единицу времени. В рамках линейной модели:

В связи с тем, что основные пути выведения - почки и печень, общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов. Под печёночным клиренсом подразумевают метаболический клиренс в печени и выведение препарата с желчью. Например, почечный клиренс циметидина составляет около 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин и желчный - 10 мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути выведения или вне- печёночный метаболизм не имеют существенного практического значения и при расчёте общего клиренса их во внимание обычно не принимают.

Основные физиологические факторы, определяющие клиренс, - функциональное состояние основных физиологических систем организма, объём притока крови и скорость кровотока в органе. Для пече-

ни клиренс определяют по скорости печёночного кровотока или функциональной способности метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, который интенсивно метаболизируется ферментами печени, зависит, прежде всего, от скорости его доставки к печени, т.е. от объёма притекающей крови, скорости кровотока. Именно поэтому при снижении печёночного кровотока в результате застойной сердечной недостаточности клиренс лидокаина уменьшен. В то же время клиренс фенотиазинов зависит в основном от функционального состояния метаболизирующих ферментов, поэтому при поражении гепатоцитов клиренс препаратов резко снижается, их концентрация в крови значительно возрастает.

Константа скорости элиминации kel (ч -1) - процент снижения концентрации вещества за единицу времени (отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени).

Общий клиренс, объём распределения и константа элиминации связаны между собой уравнением:

Период полувыведения T l/2 (ч) - время, необходимое для снижения концентрации в плазме крови на 50%:

Практически за один период полувыведения из организма выводится 50% ЛС, за два периода - 75%, за три периода - около 87% и т.д.

Зависимость между периодом полуэлиминации и константой скорости элиминации важна для выбора интервала между дозами, а также для определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации (обычно 5-7 T l/2 ) при многократном введении ЛС.

Если ЛС вводят в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени, меньшие, чем время элиминации препарата, то его концентрация в крови возрастает, а затем наступает период, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз ЛС количество всасывающегося препарата равно количеству элиминируемого. Это состояние называется «стационарное», или Steady state, а концентрация, достиг-

нутая при этом, - «стационарная» (реже - «равновесная»), - Css. В результате концентрация ЛС колеблется в пределах средней величины с определёнными максимальными (Cssmax) и минимальными значениями (Cssmin) концентрации препарата.

Именно при установлении стационарной концентрации проявляется в полном объёме клинический эффект препарата. Чем короче период полувыведения соединения, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем выраженнее будут её колебания. Например, прокаинамид имеет период полувыведения около 2-3 ч и его равновесная концентрация характеризуется большим разбросом значений при его назначении через каждые 6 ч, поэтому для предупреждения и уменьшения указанных колебаний равновесной концентрации в крови в последнее время всё шире используют препараты с замедленным высвобождением.

На практике равновесную концентрацию ЛС можно вычислить по концентрации данного препарата после однократного введения:

где τ - интервал времени между дозами.

При расчёте дозы, необходимой для поддержания нужной концентрации ЛС в крови, так называемой поддерживающей дозы, используют значение клиренса:

При внесосудистом введении препарата по естественным причинам не всё его количество достигает системного кровотока.

Биодоступность F (%) - часть дозы препарата, достигшая системного кровотока, после его внесосудистого введения.

Биодоступность бывает абсолютной и относительной, и определяют её как отношение значений «площади под кривой» (AUC ). Когда данные о внесосудистом введении препарата сравнивают с данными того же препарата при его внутривенном введении, то получают абсолютную биодоступность:

Когда сравнивают два внесосудистых пути введения, то говорят об относительной биодоступности (подробнее см. раздел «Исследования биоэквивалентности»).

Необходимо отметить, что на практике врачу, как правило, не требуется рассчитывать значения основных фармакокинетических параметров, так как их приводят в Инструкции по применению на ЛС (а также в различных справочниках по ЛС). Однако врач должен уметь с их помощью грамотно подобрать режим дозирования конкретному пациенту с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии (табл. 1).

Таблица 1. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров

Ниже представлен один возможный случай использования знаний фармакокинетических параметров для расчёта режима дозирования.

Например, врачу необходимо подобрать скорость инфузии теофиллина, а также дальнейшую дозу для поддержания эффективной концентрации при приёме препарата через 12 ч, 8 ч, 1 раз в сутки. Известно, что клиренс теофиллина составляет 2,8 л/ч на 70 кг, целевая (эффективная) концентрация - 10 мг/л, биодоступность препарата составляет 0,96.

Используя приведённые выше формулы, получаем:

Таким образом, таблетка (капсула), содержащая дозу приблизительно 350 мг, может быть прописана для приема через 12 ч. Если используют восьмичасовой интервал, то доза должна быть около 233 мг, а при 24-часовом интервале - 700 мг.