Гидрофильно - липофильные основы. Биодоступность лекарственных средств Диффузия липофильных веществ через мембрану

Внеклеточное через липиды пространство
Активный
транспорт
Биологическая
мембрана
Рис. 1.1. Основные способы проникновения веществ через биологические мембраны (Из: Rang Н.Р. etal. Pharmacology. - Ln, 2003, с изм.).

Если Л В являются слабыми электролитами - слабыми кислотами или слабыми основаниями, то проникновение таких веществ через мембраны зависит от степени их ионизации, так как путем пассивной диффузии через двойной липидный слой мембраны легко проходят только неионизированные (незаряженные) молекулы вещества.
Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определяется: значениями pH среды; константой ионизации (Ка) веществ.
Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде, а слабые основания - в кислой.
Ионизация слабых кислот
НА ^ Н+ + А~
щелочная среда
Ионизация слабых оснований
ВН+ ^ В + Н+
кислая
среда
Константа ионизации характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении pH среды. На практике для характеристики способности веществ к ионизации используют показатель рКа, который является отрицательным логарифмом Ka(-lg Ка). Показатель рКа численно равен значению pH среды, при котором ионизирована половина молекул данного вещества. Значения рКа слабых кислот, так же как и слабых оснований, варьируют в широких пределах. Чем меньше рКа слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относительно низких значениях pH среды. Так, ацетилсалициловая кислота (рКа= 3,5) при pH 4,5 ионизирована более чем на 90%, в то же время степень ионизации аскорбиновой кислоты (рКа=11,5) при том же значении pH составляет доли % (рис. 1.2). Для слабых оснований существует обратная зависимость. Чем выше рКа слабого основания, тем в большей степени оно ионизировано даже при относительно высоких значениях pH среды.
Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно рассчитать по формуле Гендерсона-Гассельбальха:

Рис. 1.2. Зависимость степени ионизации слабых кислот от pH среды и рКа соединений.
А - ацетилсалициловая кислота (рКа = 3,5); Б - аскорбиновая кислота (рКа = 11,5).

lg-^-U рН-рК [ЯД] “
для слабых кислот, %-Щ- = рН-рКа [ВН + ]
для слабых оснований.
Эта формула позволяет определить, какова будет степень проникновения ЛВ (слабых кислот или слабых оснований) через мембраны, разделяющие среды организма с различными значениями pH, например при всасывании Л В из желудка (pH 2) в плазму крови (pH 7,4).
Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возможна через водные поры (см. рис. 1.1). Это белковые молекулы в мембране клеток, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ. Однако диаметр водных пор невелик (порядка 0,4 нм) и через них могут проникать только небольшие гидрофильные молекулы (например, мочевина). Большинство гидрофильных лекарственных веществ, диаметр молекул которых составляет более 1 нм, через водные поры в мембране клеток не проходят. Поэтому большинство гидрофильных лекарственных веществ не проникают внутрь клеток.
Фильтрация - этот термин используют как по отношению к проникновению гидрофильных веществ через водные поры в мембране клеток, так и по отношению к их проникновению через межклеточные промежутки. Фильтрация гидрофильных веществ через межклеточные промежутки происходит под гидростатическим или осмотическим давлением. Этот процесс имеет существенное значение для всасывания, распределения и выведения гидрофильных Л В и зависит от величины межклеточных промежутков.
Так как межклеточные промежутки в различных тканях не одинаковы по величине, гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неодинаковой степени и распределяются в организме неравномерно. Например, про
межутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника невелики, что затрудняет всасывание гидрофильных Л В из кишечника в кровь.
Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тканей (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют достаточно большие размеры (порядка 2 нм) и пропускают большинство гидрофильных Л В, что обеспечивает достаточно быстрое проникновение Л В из тканей в кровь и из крови в ткани. В то же время в эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутствуют. Эндотелиальные клетки плотно прилегают к друг другу, образуя барьер (гематоэнцефалический барьер), препятствующий проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг (рис. 1.3).
Активный транспорт осуществляется с помощью специальных транспортных систем. Обычно это белковые молекулы, которые пронизывают мембрану клетки (см. рис. 1.1). Вещество связывается с белком-переносчиком с наружной стороны мембраны. Под влиянием энергии АТФ происходит изменение конформации белковой молекулы, что приводит к уменьшению силы связывания между переносчиком и транспортируемым веществом и высвобождению вещества с внутренней стороны мембраны. Таким образом в клетку могут проникать некоторые гидрофильные полярные вещества.
Фильтрация гидрофильных веществ через межклеточные промежутки

Пассивная
диффузия
липофильных
веществ
Рис. 1.3. Проникновение веществ через стенки капилляров мозга (А) и капилляров скелетных мышц (Б). (Из: Wingard L.B. Human Pharmacology. - Phil., 1991, с изм.).
Активный транспорт веществ через мембрану обладает следующими характеристиками: специфичностью (транспортные белки избирательно связывают и пе-

реносят через мембрану только определенные вещества), насыщаемостью (при связывании всех белков-переносчиков количество вещества, переносимого через мембрану, не увеличивается), происходит против градиента концентрации, требует затраты энергии (поэтому угнетается метаболическими ядами).
Активный транспорт участвует в переносе через клеточные мембраны таких веществ, необходимых для жизнедеятельности клеток, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины. Некоторые гидрофильные лекарственные вещества проникают через клеточные мембраны с помощью активного транспорта. Эти Л В связываются с теми же транспортными системами, которые осуществляют перенос через мембраны вышеперечисленных соединений.
Облегченная диффузия - перенос веществ через мембраны с помощью транспортных систем, который осуществляется по градиенту концентрации и не требует затраты энергии. Так же, как активный транспорт, облегченная диффузия - это специфичный по отношению к определенным веществам и насыщаемый процесс. Этот транспорт облегчает поступление в клетку гидрофильных полярных веществ. Таким образом через мембрану клеток может транспортироваться глюкоза.
Кроме белков-переносчиков, которые осуществляют трансмембранный перенос веществ внутрь клетки, в мембранах многих клеток есть транспортные белки - Р-гликопротеины, способствующие удалению из клеток чужеродных соединений. Р-гликопротеиновый насос обнаружен в эпителиальных клетках кишечника, в эндотелиальных клетках сосудов мозга, образующих гематоэнцефалический барьер, в плаценте, печени, почках и других тканях. Эти транспортные белки препятствуют всасыванию некоторых веществ, их проникновению через гистогема- тические барьеры, влияют на выведение веществ из организма.
Пиноцитоз (от греч. ріпо - пью). Крупные молекулы или агрегаты молекул соприкасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образованием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или с другой стороны клетки наружу путем экзоцитоза.

Цель лекции

План лекции

Фармакокинетика

Фармакокинетическая схема лекарств в организме

Пути введения

Характеристика инъекционных путей введения

Всасывание (абсорбция)‏

Биологические барьеры

Прохождение лекарственного вещества через барьеры (механизмы транспорта):

Распределение

Распределение

Биотрансформация

Биотрансформация

Пути выведения

Элиминация

Биодоступность

биодоступность

Понятие «фармакокинетика» включает:

$Всасывание лекарственных веществ (ЛВ).

$Распределение ЛВ по органам и тканям.

$Депонирование ЛВ в организме.

$Биотрансформацию ЛВ.

$Выведение ЛВ из организма.

Введение лекарственных средств через пищеварительный тракт обозначают термином:

$Энтеральное введение.

Введение лекарственных средств, минуя пищеварительный тракт, обозначают термином:

$Парентеральное введение.

Энтеральные пути введения лекарственных средств:

$Сублингвально.

$Трансбуккально.

$В двенадцатиперстную кишку.

$Ректально.

Парентеральные пути введения лекарственных средств:

$Подкожно.

$Внутримышечно.

$Внутриартериально.

$Внутривенно.

$Трансдермально.

Для введения лекарственных веществ внутрь характерны:

$Зависимость всасывания слабых электролитов от рН среды.

$Зависимость всасывания веществ от содержимого и моторики ЖКТ.

$Всасывание лекарственных веществ в воротную вену.

$Элиминация при первом прохождении через печень.

Внутримышечно можно вводить:

$Изотонические растворы.

$Масляные растворы.

Взвеси веществ нельзя вводить:

$Внутривенно.

$Внутриартериально.

Под оболочки мозга.

Лекарственные вещества всасываются непосредственно в системный кровоток при введении:

$Сублингвально.

$Трансбуккально.

В вену нельзя вводить:

$Суспензии.

$Масляные растворы.

Лекарственные препараты должны быть стерильными при введении:

$Подкожно.

$Внутримышечно.

$Внутривенно.

$Под оболочки мозга.

При сублингвальном и трансбуккальном введении лекарственные вещества:

$Начинают действовать быстрее, чем при введении внутрь.

$Попадают в системный кровоток, минуя печень.

$Всасываются путем пассивной диффузии.

Всасывание лекарственных веществ из полости рта может быть ограничено вследствие:

$Небольшой величины всасывающей поверхности.

$Гидрофильности соединений.

Основной механизм всасывания лекарственных веществ в пищеварительном тракте:

$Пассивная диффузия.

Пассивная диффузия липофильных веществ через мембраны клеток определяется:

$Степенью липофильности вещества.

$Трансмембранным градиентом концентрации вещества.

$Величиной всасывающей поверхности.

$Толщиной мембраны

Всасывание лекарственных веществ из кишечника против градиента концентрации может обеспечиваться:

$Активным транспортом.

Активный транспорт лекарственных веществ через мембраны:

$Требует затраты энергии.

$Специфичен по отношению к определенным веществам.

$Является насыщаемым процессом.

*1 8

Основные механизмы всасывания лекарственных веществ при подкожном и внутримышечном введении:

$Пассивная диффузия.

$Фильтрация через межклеточные промежутки.

* 19

#1 Всасывание лекарственных веществ путем фильтрации:

$Характерно для гидрофильных веществ.

$Зависит от величины межклеточных промежутков.

Всасывание из ЖКТ слабых электролитов при повышении степени их ионизации:

$Ослабляется.

*2 1

Всасывание слабых кислот из желудочно-кишечного тракта увеличивается при изменении рН среды:

$В кислую сторону.

Всасывание слабых оснований из желудочно-кишечного тракта увеличивается при изменении рН среды:

$В щелочную сторону.

*2 3

При внутримышечном введении хорошо всасываются:

$Как липофильные, так и гидрофильные соединения.

При внутримышечном введении гидрофильные полярные соединения:

$Хорошо всасываются в кровь.

*2 5

При подкожном и внутримышечном введении лекарственные вещества всасываются в основном путем:

$Пассивной диффузии.

$Фильтрации через межклеточные промежутки.

*2 6

Путем фильтрации через межклеточные промежутки всасываются:

$Гидрофильные соединения.

*2 7

При ингаляционном введении лекарственные вещества:

$всасываются путем пассивной диффузии.

$непосредственно всасываются в системный кровоток.

* 28

Через гистогематические барьеры из крови в ткани легче проникают:

$Неионизированные молекулы слабых электролитов.

Более равномерно распределяются в организме:

$Липофильные соединения.

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови:

$Относится к процессу депонирования лекарственных веществ.

$Является конкурентным процессом (одно вещество может вытеснять другое из связи с белком).

$Пролонгирует действие лекарственных веществ.

Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови:

$ Не проникают через эндотелий сосудов.

$Высвобождаются из связи с белками при снижении концентрации свободного вещества в крови.

$Являются депо данного лекарственного вещества в крови.

*3 2

Лекарственные вещества, интенсивно связывающиеся с белками плазмы крови:

$Действуют более продолжительно.

*3 3

Как связывание с белками плазмы крови влияет на почечную экскрецию лекарственных веществ?

$Замедляет.

*3 4

К процессам метаболической трансформации относятся:

$Гидролиз.

$Восстановление.

$Окисление.

К процессам конъюгации относятся:

$Ацетилирование.

$ Образование соединений с глюкуроновой кислотой.

$Метилирование.

*3 6

Преимущественная направленность процесса биотрансформации лекарственных веществ под влиянием микросомальных ферментов:

$Повышение полярности.

$Повышение гидрофильности.

*3 7

Микросомальные ферменты печени воздействуют преимущественно на:

$Липофильные соединения.

* 38

Микросомальные ферменты печени воздействуют на липофильные соединения, потому что:

$Липофильные вещества легко проникают через мембраны гепатоцитов.

* 39

$Может происходить образование активных метаболитов.

*4 0

При биотрансформации лекарственных веществ:

$Может происходить образование более токсичных веществ.

*4 1

Метаболиты и конъюгаты лекарственных веществ, по сравнению с исходными веществами, как правило:

$Более гидрофильны.

$Менее токсичны.

*4 2

Биотрансформация лекарственных веществ обычно приводит к образованию метаболитов и конъюгатов, которые:

$Хуже реабсорбируются в почечных канальцах.

$Быстрее выводятся из организма.

*4 3

Скорость биотрансформации лекарственных веществ снижена:

$У детей в первые месяцы жизни.

$У лиц пожилого возраста.

$При заболеваниях печени.

$При применении ингибиторов микросомальных ферментов печени.

*4 4

Скорость биотрансформации большинства лекарственных веществ увеличивается:

$При индукции микросомальных ферментов печени.

$При увеличении скорости печеночного кровотока.

*4 5

Выделение большинства лекарственных веществ и продуктов их биотрансформации из организма происходит преимущественно:

$Через почки.

$С желчью в просвет кишечника.

*4 6

Лекарственные вещества могут выделяться:

$Потовыми железами.

$Слезными железами.

$Слюнными железами.

$Молочными железами.

$Бронхиальными железами.

Газообразные лекарственные вещества выделяются преимущественно:

$Через легкие.

В почечных канальцах хорошо реабсорбируются:

$Неполярные липофильные соединения.

* 49

Почками эффективнее выводятся:

$Полярные гидрофильные соединения.

Пассивная реабсорбция в почечных канальцах характерна для:

$Неполярных липофильных соединений.

Почечная экскреция слабых электролитов при повышении их ионизации:

$Увеличивается.

Для ускорения выведения почками слабокислых соединений реакцию первичной мочи необходимо изменить:

$В щелочную сторону.

Для ускорения выведения почками слабых оснований реакцию первичной мочи необходимо изменить:

$В кислую сторону.

В почках ограничена фильтрация:

$Веществ, связанных с белками плазмы крови.

Липофильные вещества по сравнению с гидрофильными:

$Хорошо всасываются при энтеральном введении.

$Более равномерно распределяются в органах и тканях.

$Легко подвергаются реабсорбции в почках.

Полярные лекарственные вещества:

$Плохо проходят через гистогематические барьеры.

$Быстро выводятся почками в неизмененном виде.

Понятие биодоступность определяется как:

$Часть введенной дозы лекарственного вещества, которая достигла системного кровотока.

Биодоступность лекарственного вещества при введении внутрь в основном зависит от:

$Степени всасывания вещества в ЖКТ.

$Элиминации вещества при первом прохождении через печень

Период полуэлиминации (период полужизни) определяется как:

$Время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается на 50%.

$Неполярные липофильные вещества хорошо всасываются из ЖКТ.

$Основной механизм всасывания лекарственных веществ из ЖКТ - пассивная диффузия.

Отметьте правильные утверждения:

$Неполярные липофильные вещества всасываются с поверхности кожи и слизистых оболочек путем пассивной диффузии.

$Всасывание полярных гидрофильных веществ с поверхности кожи и слизистых оболочек затруднено.

Отметьте правильные утверждения:

$Основные пути всасывания лекарственных веществ при подкожном и внутримышечном введении - пассивная диффузия и фильтрация.

$Липофильные вещества могут всасываться путем пассивной диффузии при всех путях введения.

$Гидрофильные вещества хорошо всасываются при подкожном и внутримышечном введении.

Отметьте правильные утверждения:

$Липофильные вещества в отличие от гидрофильных лучше всасываются из ЖКТ и равномерно распределяются в организме.

$Гидрофильные вещества в отличие от липофильных хуже всасываются из ЖКТ и не проникают через гисто-гематические барьеры.

Отметьте правильные утверждения:

$Метаболиты и конъюгаты липофильных веществ быстрее выводятся почками, чем исходные соединения.

$В результате биотрансформации лекарственных веществ может происходить образование активных соединений.

Отметьте правильные утверждения:

$В результате биотрансформации фармакологическая активность некоторых лекарственных веществ повышается.

$Пролекарство - это фармакологически неактивное вещество, которое в результате биотрансформации превращается в активное соединение.

Отметьте правильные утверждения:

$Депонирование лекарственного вещества в крови обусловлено, как правило, его связыванием с белками плазмы крови.

$Вещества, связанные с белками плазмы крови, не оказывают действие на органы и ткани.

Отметьте правильные утверждения:

$Слабокислые соединени могут всасываться из желудка.

$Слабые основания всасываются из кишечника легче, чем слабые кислоты.

$Степень ионизации слабых электролитов при определенных значениях рН зависит от их константы ионизации.

Отметьте правильные утверждения:

$Для ускорения выведения слабых кислот рН почечного фильтрата необходимо увеличивать.

$Для ускорения выведения слабых оснований рН почечного фильтрата необходимо снижать.

Отметьте правильные утверждения:

$Понятие "элиминация" включает биотрансформацию и экскрецию лекарственных веществ.

Константа скорости элиминации первого порядка показывает:

$Какая часть от имеющегося в организме количества вещества элиминируется из организма в единицу времени.

биотрансформации и экскреции.

Площадь под кривой, отражающей изменение концентрации вещества в плазме крови во времени:

$Прямо пропорциональна количеству вещества, достигшему системного кровотока.

$Используется при расчете биодоступности вещества.

Параметр «кажущийся объем распределения» показывает:

$В каком объеме жидкости должно равномерно распределиться вещество, чтобы его концентрация равнялась концентрации вещества в плазме крови.

* 73

Параметр «кажущийся объем распределения» лекарственного вещества:

$Дает представление об относительном распределении вещества между жидкостями организма (плазмой крови, интерстициальной и внутриклеточной жидкостями).

* 74

Если кажущийся объем распределения лекарственного вещества равен 3 литрам, то данное вещество:

$Не выходит за пределы кровеносного русла.

* 75

Если кажущийся объем распределения лекарственного вещества равен 40 литрам, то данное вещество:

$Липофильное соединение.

$Хорошо проникает через клеточные мемраны.

$Относительно равномерно распределяется в организме.

* 76

Если кажущийся объем распределения лекарственного вещества - 15 литров, то данное вещество:

$Гидрофильное соединение.

$Распределяется только в крови и интерстициальной жидкости.

* 77

Если кажущийся объем распределения лекарственного вещества равен 1000 литров, то данное вещество:

$Депонировано в тканях.

* 78

При отравлении веществом, объем распределения которого 2500 литров, проведение гемодиализа:

$Эффективно.

*7 9

Интенсивное связывание лекарственного вещества с белками плазмы крови:

$Может уменьшить объем распределения лекарственного вещества.

* 80

Интенсивное связывание лекарственного вещества с тканями:

$Увеличивает объем распределения лекарственного вещества.

$Замедляет элиминацию лекарственного вещества.

$Может вызвать эффект последействия

* 81

Элиминация, соответствующая кинетике 1-го порядка характеризуется:

$Элиминацией определенной фракции вещества в единицу времени.

$Зависимостью скорости элиминации от концентрации лекарственного вещества в крови.

Системный клиренс характеризует:

$Скорость освобождения организма от лекарственного вещества.

* 83

На системный клиренс лекарственного вещества влияют:

$Скорость биотрансформации.

$Скорость экскреции.

* 84

Скорость освобождения организма от лекарственного вещества путем биотрансформации определяется как:

$Метаболический клиренс.

*8 5

Основная составляющая метаболического клиренса – это:

$Печеночный клиренс.

Печеночный клиренс может определять:

$Величину как метаболического, так и экскреторного клиренса.

*8 7

Скорость внутривенного капельного введения лекарственного вещества определяет:

$Величину стационарной концентрации лекарственного вещества в крови.

*8 8

Диапазон терапевтических концентраций лекарственного вещества в крови ограничен:

$Минимальной эффективной концентрацией.

$Максимальной безопасной концентрацией.

*8 9

Время достижения стационарной концентрации лекарственного вещества в крови зависит от:

$Величины периода полуэлиминации лекарственного вещества.

Вопросы логического редактора

$В щелочной среде слабые основания мало ионизируются,

$поэтому они легче диффундируют из кишечника, чем из желудка.

Поэтому они легче диффундируют из желудка, чем из кишечника.

Путем пассивной диффузии через мембраны проникают полярные соединения.

$Путем пассивной диффузии через мембраны проникают неполярные соединения.

Через мембраны проникает ионизированная часть слабых электролитов.

$Через мембраны проникает неионизированная часть слабых электролитов.

Пассивная диффузия слабых электролитов прямо пропорциональна степени их ионизации.

$Пассивная диффузия слабых электролитов обратно пропорциональна степени их ионизации.

Пассивная диффузия слабых электролитов прямо пропорциональна их молекулярной массе.

В кислой среде слабые основания мало ионизируются,

$В кислой среде слабокислые соединения мало ионизируются,

Поэтому они легче диффундируют из кишечника, чем из желудка.

$поэтому они легче диффундируют из желудка, чем из кишечника.

$Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо снизить рН мочи.

Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.

$В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем пассивной диффузии.

В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем пиноцитоза.

В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем активного транспорта.

Путем пиноцитоза реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,

$Путем пассивной диффузии реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,

Путем активного транспорта реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,

$гидрофильные полярные лекарственные вещества, как правило, плохо реабсорбируются.

Гидрофильные полярные лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии.

Гидрофильные полярные лекарственные вещества, как правило, хорошо реабсорбируются.

Липофильные неполярные лекарственные вещества, как правило, плохо реабсорбируются.

Гидрофильные полярные лекарственные вещества реабсорбируются гл.обр. путем пиноцитоза.

$Выведение слабых электролитов пропорционально их ионизации.

Выведение слабых электролитов обратно пропорционально их ионизации.

Выведение слабых электролитов пропорционально их липофильности.

Выведение слабых электролитов обратно пропорционально их гидрофильности.

Выведение слабых электролитов не зависит от степени их ионизации.

Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ рН мочи снижают.

Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ необходимо снизить рН мочи.

$Для выведения слабокислых лекарственные веществ реакцию мочи изменяют в щелочную сторону.

Для выведения слабокислых лекарственные веществ реакцию мочи изменяют в кислую сторону.

Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.

Для выведения слабых оснований реакцию мочи изменяют в щелочную сторону.

Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.

$В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем пассивной диффузии.

В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем пиноцитоза.

В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем активного транспорта.

Путем пиноцитоза реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,

$Путем пассивной диффузии реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,

Путем активного транспорта реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,

$гидрофильные полярные лекарственные вещества, как правило, плохо реабсорбируются.

Гидрофильные полярные лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии.

Гидрофильные полярные лекарственные вещества, как правило, хорошо реабсорбируются.

Гидрофильные полярные лекарственные вещества реабсорбируются гл.обр. путем пиноцитоза.

$Выведение слабых электролитов пропорционально их ионизации.

Выведение слабых электролитов обратно пропорционально их ионизации.

Выведение слабых электролитов пропорционально их липофильности.

Выведение слабых электролитов обратно пропорционально их гидрофильности.

Выведение слабых электролитов не зависит от степени их ионизации.

Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ рН мочи снижают.

Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ необходимо снизить рН мочи.

Для выведения слабокислых лекарственные веществ реакцию мочи изменяют в кислую сторону.

Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.

Для выведения слабых оснований реакцию мочи изменяют в щелочную сторону.

$Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо снизить рН мочи.

Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.

$В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем пассивной диффузии.

В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем пиноцитоза.

В канальцах лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем активного транспорта.

Путем пиноцитоза реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,

$Путем пассивной диффузии реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,

Путем активного транспорта реабсорбируются липофильные неполярные лекарственные вещества,

$гидрофильные полярные лекарственные вещества, как правило, плохо реабсорбируются.

Гидрофильные полярные лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии.

Гидрофильные полярные лекарственные вещества, как правило, хорошо реабсорбируются.

Липофильные неполярные лекарственные вещества, как правило, плохо реабсорбируются.

Гидрофильные полярные лекарственные вещества реабсорбируются гл.обр. путем пиноцитоза.

$Выведение слабых электролитов пропорционально их ионизации.

Выведение слабых электролитов обратно пропорционально их ионизации.

Выведение слабых электролитов пропорционально их липофильности.

Выведение слабых электролитов обратно пропорционально их гидрофильности.

Выведение слабых электролитов не зависит от степени их ионизации.

$Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ рН мочи повышают.

Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ рН мочи снижают.

Для ускоренного выведения слабокислых лекарственные веществ необходимо снизить рН мочи.

Для выведения слабокислых лекарственные веществ реакцию мочи изменяют в кислую сторону.

$Для выведения слабых оснований реакцию мочи изменяют в кислую сторону.

Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.

Для выведения слабых оснований реакцию мочи изменяют в щелочную сторону.

Для ускоренного выведения слабых оснований необходимо повысить рН мочи.

ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 31 -

пероральный (внутрь, per os)\

ректальный (через прямую кишку, per rectum).

Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбук-

кальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо всасываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо - гидрофильные полярные.

Сублингвальный и трансбуккальный пути введения имеют ряд положительных черт:

они просты и удобны для больного;

вещества, введенные сублингвально или трансбуккально, не подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты;

вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью, т. е. устраняется так называемый эффект первого прохождения через печень (см. стр. 32);

вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта всасывание Л В происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эффекта. Это позволяет использовать такие пути введения при неотложных состояниях.

Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки полости рта сублингвально или трансбуккально можно вводить только высокоактивные вещества, применяемые в небольших дозах, такие как нитроглицерин, некоторые стероидные гормоны. Так, для устранения приступа стенокардии сублингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг нитроглицерина - эффект наступает через 1-2 мин.

Пероральное введение. При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания ЛВ является пассивная диффузия - таким образом легко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпителии ЖКТ. Немногие гидрофильные Л В (леводопа, производное пиримидина - фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта.

Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов и др.) начинается уже в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые

кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м2 ) и ее интенсивное кровоснабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше, чем слабые кислоты, так как в щелочной среде кишечника слабые основания в основном находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мембраны эпителиальных клеток.

На всасывание лекарственных веществ оказывает также влияние их способность растворяться в воде (для достижения места всасывания вещества должны растворяться в содержимом кишечника), размер частиц вещества и лекарственная форма, в которой его назначают. При применении твердых лекарственных форм (таблеток, капсул) большое значение имеет скорость, с которой они распадаются в кишечнике. Быстрая распадаемость таблеток (или капсул) способствует достижению более высокой концентрации вещества в месте всасывания. Для замедления всасывания и создания более постоянной концентрации ЛВ используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением Л В. Таким образом можно получить препараты так называемого пролонгированного действия, которые в отличие от обычных препаратов действуют гораздо дольше

ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 32 -

(блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы 1-2 раза в сутки).

Принятые внутрь лекарственные вещества подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты и пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структуры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ под действием хлористоводородной кислоты желудочного сока, их назначают в специальных лекарственных формах, а именно в виде таблеток или капсул с кислоторезистентным покрытием. Такие лекарственные формы без изменения проходят через желудок и распадаются только в тонком кишечнике (кишечнорастворимые лекарственные формы).

На всасывание Л В в ЖКТ могут оказывать влияние и другие факторы. В частности, оно зависит от моторики ЖКТ. Так, всасывание многих ЛВ, в особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде кишечника находятся преимущественно в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при применении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный эффект наблюдается при введении веществ, задерживающих опорожнение желудка, таких как М-холинобло- каторы (например, атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нарушить всасывание медленно всасывающихся веществ.

Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ. Составные компоненты пищи могут нарушать всасывание лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо всасывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые лекарственные средства существенно влияют на всасывание других ЛВ, назначаемых одновременно. Так, колес-тирамин (применяется при атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов) связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом препятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности витаминов К, А, Е, D. Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и некоторых других ЛВ.

Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный кровоток (рис. 1.4). В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный кровоток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом прохождении через печень (элиминация включает биотрансформацию и выведение).

В связи с тем, что лекарственные вещества оказывают резорбтивное действие только после того как они достигли системного кровотока (и затем распределились по органам и тканям), вводится понятие биодоступность.

Биодоступность - часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока. Биодоступность обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается равной 100%. При введении внутрь биодоступность, как правило, меньше. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности лекарственных веществ для введения внутрь.

ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 33 -

При введении внутрь биодоступность лекарственных веществ может быть снижена по разным причинам. Некоторые вещества частично разрушаются под влиянием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов желу- дочно-кишечного тракта. Некоторые ЛВ недостаточно хорошо всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или неполностью высвобождаются из таблетированных лекарственных форм, что также может быть причиной их низкой биодоступности. Известны вещества, которые метаболизируются в стенке кишечника.

Кроме того, многие вещества, перед тем как попасть в системный кровоток, подвергаются весьма интенсивной элиминации при первом прохождении через печень и по этой причине имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких Л В при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для достижения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитроглицерин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминируется более чем на 90%, назначают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе - 6,4 мг.

Для сравнительной характеристики препаратов, в частности, препаратов, производимых различными фармацевтическими предприятиями и содержащих одно и то же вещество в одинаковой дозе, используют понятие «биоэквивалентность». Два препарата считаются биоэквивалентными, если они обладают одинаковой

ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 34 -

биодоступностью и константой скорости всасывания (характеризует скорость поступления ЛВ в системный кровоток из места введения). При этом биоэквивалентные препараты должны обеспечивать одинаковую скорость достижения максимальной концентрации вещества в крови.

Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет некоторые преимущества перед парентеральными путями введения, а именно является наиболее простым и удобным для больного, не требует стерильности препаратов и специально обученного персонала. Однако внутрь можно вводить только те вещества, которые не разрушаются в ЖКТ, кроме того, на степень всасывания оказывает влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания лекарственных веществ от состояния слизистой оболочки и моторики кишечника от рН среды и состава содержимого кишечника, в частности от взаимодействия с компонентами пищи и другими Л В. Значительным недостатком является также то, что многие Л В частично разрушаются при первом прохождении через печень.

Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и всасывание пищевых веществ, в том числе на усвоение витаминов. Так, например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание пищевых веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кислоту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.

Использование перорального пути введения иногда просто недоступно у некоторых больных (при отказе больного принимать лекарства, при нарушении акта глотания, упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском возрасте). В этих случаях лекарственные средства можно вводить по тонкому желудочному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперстную кишку.

Ректальное введение. Введение лекарственных средств впрямую кишку (ректально) используется в тех случаях, когда невозможен пероральный путь введения (например, при рвоте) или лекарственное вещество обладает неприятным вкусом и запахом и разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрической практике.

Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах объемом 50 мл. При введении таким путем веществ, раздражающих слизистую оболочку прямой кишки, их предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания.

Из прямой кишки лекарственные вещества быстро всасываются и поступают в общий кровоток, на 50% минуя печень. Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и полисахаридной структуры, поскольку из толстого кишечника эти вещества не всасываются. Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки, например, свечи с бензокаином (анестезином).

Б. Парентеральные пути введения

К парентеральным путям введения относятся:

внутривенный;

внутриартериальный;

интрастернальный;

внутримышечный;

подкожный;

ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 35 -

внутрибрюшинный;

под оболочки мозга; и некоторые другие.

Внутривенное введение. При таком пути введения лекарственные вещества

сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия.

В вену вводят водные растворы лекарственных веществ. Введение в вену большинства лекарственных веществ следует производить медленно (часто после предварительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).

Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость введения. Последняя обычно составляет 20-60 капель в мин, что соответствует примерно 1-3 мл раствора.

В небольших количествах внутривенно можно вводить гипертонические растворы (например, 10-20 мл 40% раствора глюкозы). Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.

Внутривенный путь введения обычно используется при оказании неотложной медицинской помощи, но может применяться планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.

Внутриартериальное введение. Введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриартериально вводят антибиотики.

Интрастернальное введение (введение в грудину). Этот путь введения используют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц старческого возраста.

Внутримышечное введение. Лекарственные вещества обычно вводят в верхненаружную область ягодичной мышцы. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных Л В при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь происходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно высокую концентрацию лекарственного вещества в крови

Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения длительного эффекта - масляные растворы и суспензии, что задерживает всасывание вещества из места введения в кровь (рис. 1.5). Внутримышечно нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липофильные и гидрофильные) всасываются такими же способами (т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медленнее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.

ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 36 -

Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии (см. рис. 1.5). В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы имплантируются в межлопаточную область. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы.

Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюшины между ее париетальным и висцеральными листками. Этот путь используется, например, для введения антибиотиков во время операций на брюшной полости.

Введение под оболочки мозга. Лекарственные вещества можно вводить субарахноидально или субдурально. Таким образом при инфекционных поражениях тканейи оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков используют для спинномозговой анестезии.

Внутривенное, внутриартериальное, интрастернальное, внутримышечное, подкожное введение и введение под оболочки мозга требуют стерильных лекарственных форм и осуществляются квалифицированным медицинским персоналом.

Ингаляционное введение (от лат.inhalare - вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воздушные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза.

Ингаляционное введение (обычно в виде аэрозолей) используют также для воздействия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей. Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасывание веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению системных побочных эффектов.

ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 37 -

Интраназальное введение. Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа. Таким путем вводят препараты некоторых пептидных гормонов, которые назначают в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог антидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.

Трансдермальное введение. Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорбтивное действие. В последнее время этот путь используют для введения нитроглицерина. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в крови и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.

Возможно введение ионизированных лекарственных веществ с помощью ионофореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесения их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого электрического поля.

Кроме того, лекарственные вещества наносят на кожу или слизистые оболочки для получения местного действия. В таких случаях используют специальные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). При этом всасывание ЛВ в кровь является нежелательным.

Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противотуберкулезные средства), в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа (например, введение окситФ^ цина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).

1.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Характер распределения ЛВ во многом определяется их способностью растворяться в воде или липидах (т.е. их относительной гидрофильноетью или липофильностью), а также интенсивностью регионарного кровотока.

Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномерно. Большинство гидрофильных ЛВ не проникают в клетки и распределяются в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости. В интерстициальную жидкость они попадают через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов. В эндотелии капилляров мозга межклеточные промежутки отсутствуют - эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу (между клетками имеются так называемые плотные контакты). Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток образует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), препятствующий распределению гидрофильных полярных веществ (в том числе ионизированных молекул) в ткани мозга (см. рис. 1.3). Определенную барьерную функцию выполняют, по-видимому, и клетки глии. Через этот барьер немногие гидрофильные ЛВ (например, леводопа) проникают только с помощью активного транспорта.

ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 38 -

Однако есть участки мозга, не защищенные гематоэнцефалическим барьером. Триггерная зона рвотного центра доступна для действия веществ, не проникающих через ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых рецепторов домперидон. Это позволяет использовать домперидон в качестве противорвотного средства, не оказывающего влияния на другие структуры мозга. Кроме того, при воспалении мозговых оболочек гематоэнцефалический барьер становится более проницаемым для гидрофильных Л В (это позволяет вводить внутривенно натриевую соль бензилпенициллина для лечения бактериального менингита).

Кроме ГЭБ, в организме есть другие гистогематические барьеры (т.е. барьеры, отделяющие кровь от тканей), которые являются препятствием для распределения гидрофильных Л В. К ним относятся гематоофтальмический барьер, не пропускающий гидрофильные полярные Л В в ткани глаза, гематотестику-лярный и плацентарный барьеры. Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению некоторых гидрофильных полярных ЛВ из организма матери в организм плода.

Относительно равномерно распределяются в организме липофильные неполярные вещества. Они проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма. Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барьеры, в частности, диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиаль-ных клеток капилляров в ткани мозга. Липофильные Л В легко проходят через плацентарный барьер. Многие лекарственные средства могут оказывать нежелательное действие на плод и поэтому прием препаратов беременными женщинами должен находиться под строгим врачебным контролем.

Влияние на распределение ЛВ оказывает также интенсивность кровоснабжения органов и тканей. Лекарственные вещества распределяются быстрее в хорошо перфузируемые органы, т.е. органы с интенсивным кровоснабжением, такие как сердце, печень, почки и достаточно медленно - в ткани с относительно плохим кровоснабжением - подкожную клетчатку, жировую и костную ткань.

1.3. ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

г При распределении в организме некоторые Л В частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток. Этот процесс носит название депонирование. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть достаточно высокой. Из депо вещество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия. Депонирование может привести к удлинению (пролонгированию) действия препарата или возникновению эффекта последействия. Так происходит при введении средства для внутривенного наркоза,

Тиопентала-натрия, высоколипофильного соединения, которое накапливается в жировой ткани. Препарат вызывает непродолжительный наркоз (порядка 15 мин), после прекращения которого наступает посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с высвобождением тиопентала из депо.

Депонирование ЛВ в некоторых тканях может привести к развитию побочных эффектов. Например, тетрациклины связываются с кальцием и накапливаются в костной ткани. При этом они могут нарушать развитие скелета у маленьких детей. По этой же причине эти препараты не должны назначаться беременным женщинам.

ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 39 -

Многие Л В связываются с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связываются в основном с альбуминами (самой большой фракцией белков плазмы), а слабые основания - с α1-кислым гликопротеином и некоторыми другими белками плазмы крови. Связывание ЛВ с плазменными белками - обратимый процесс, который может быть представлен следующим образом:

ЛВ + белок <=> комплекс ЛВ-белок.

Комплексы вещество - белок не проникают через мембраны клеток и через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов (не фильтруются они и в капиллярах почечных клубочков) и поэтому являются своеобразным резервуаром или депо данного вещества в крови.

Связанное с белками ЛВ не проявляет фармакологической активности. Но поскольку это связывание обратимо, часть вещества постоянно высвобождается из комплекса с белком (происходит это при снижении концентрации свободного вещества в плазме крови) и оказывает фармакологическое действие.

Связывание Л В с белками плазмы крови не является специфичным. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками с достаточно высоким аффинитетом, при этом они конкурируют за места связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. При этом большое значение имеет степень связывания веществ с белками при их терапевтических концентрациях в крови. Так, например, толбутамид (гипогликемическое средство, применяемое при сахарном диабете) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови (при этом в свободном, а, следовательно, в активном состоянии в крови находится только около 5% вещества). При одновременном назначении сульфаниламидов, которые в терапевтических концентрациях связываются со значительной фракцией белков плазмы крови, происходит быстрое вытеснение толбутамида из мест связывания. Это приводит к повышению концентрации свободного толбутамида tfc крови. Результатом, как правило, является чрезмерное гипогликемическое действие препарата, а также более быстрое прекращение его эффекта, так как одновременно ускоряется биотрансформация и выведение из организма несвязанного с белками вещества. Особую опасность представляет одновременное назначение сульфаниламидов и антикоагулянта варфарина, который связывается с белками плазмы крови на 99%. Быстрое повышение концентрации свободного варфарина (препарата с малой широтой терапевтического действия) приводит к резкому снижению свертываемости крови и кровотечениям.

1.4. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулу-ма гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что

ГЛАВА 1. ♦ Фармакокинетика ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ ♦- 40 -

они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции).

В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.

Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ:

несинтетические реакции (метаболическая трансформация);

синтетические реакции (конъюгация).

Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.

Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро-ксилирования).

RH + 02 + НАДФН + Н+ -> ROH + Н2 0 + НАДФ+ , где RH - лекарственное вещество, a ROH - метаболит.

Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью. Известно много изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), каждая из которых может метаболизировать несколько лекарственных веществ. Так, изоформа CYP2C9 участвует в метаболизме варфарина, фенитоина, ибупрофена, CYP2D6 метаболизирует имипрамин, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 - карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, нифедипин, верапамил и некоторые другие вещества. Окисление некоторых лекарственных веществ происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза А метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.

Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).

Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота (см. табл. 1.1).