Ген старения человека. Тридцать генов старения. Ген продолжительности жизни. Теломеразная теория и ген P16

Старение организма человека является комплексным, сложным процессом, зависящим от множества различных факторов. Среди них важнейшее место занимают генетические факторы, а также факторы окружающей среды (стрессы, вредные привычки, экологические факторы, профессиональные вредности). Взаимодействие этих факторов определяет метаболические процессы и надежность работы защитных систем клеток и тканей организма. Скорость старения существенно различается у разных видов, следовательно, старение обусловлено не только лишь механическим износом, но и генетической обусловленностью.

Ген отвечающий за старение

Генетиками доказано, что в процессе старения происходит нарушение экспрессии (активности) определенных генов. Но причиной этих изменений могут быть либо случайные повреждения генома (вследствие мутаций под действием свободных радикалов). Либо множественные (так называемые плейотропные) побочные функции генов, которые контролируют развитие, рост и метаболизм организма. Таким образом, абсолютных доказательств того, что главной причиной старения является определенная генетическая программа, пока не найдено.

В том случае, если был бы обнаружен ген, отвечающий за старение, то, при использовании методов генной инженерии, появилась бы возможность отключить функционирование этого гена. Тогда бы люди перестали стареть и рожали бы не стареющих детей.

Но, к сожалению, такой ген пока не найден, а процессы старения очень сложны и определяются не каким-либо одним, а большим количеством различных процессов, протекающих в человеческом организме. Сейчас продолжается активный поиск генов-кандидатов, ответственных за старение, и, вероятно, это будет не какой-либо один ген, а несколько (так называемая генная сеть). И эту генную сеть можно будет в будущем изменять при помощи активно развивающихся нанотехнологий и методов генной инженерии.

Что именно определяет продолжительность жизни

Учитывая различия в продолжительности жизни тех или иных видов животных, можно однозначно ответить на вопрос о том, определяют ли гены продолжительность жизни. Да, несомненно определяют. Некоторые виды животных живут меньше года, в их организмах возникают старческие изменения и они умирают. И, напротив, известно, что существуют виды крокодилов, которые не стареют. Срок жизни обыкновенной щуки составляет до 250 лет, а некоторых видов черепах до 300 лет, хотя на этих животных так же воздействуют неблагоприятные факторы окружающей среды, как и на организм человека. Отличия заключаются лишь в организации генома.

Кроме этого, учеными давно замечена связь между наследственностью человека и его продолжительностью жизни. Известно, что потомки долгожителей сами живут существенно дольше.

Искусственное влияние на ген, отвечающий за старение

Недавно были проведены успешные эксперименты по отключению функции (нокаутации) гена, отвечающего за старение простейшего червя, благодаря чему продолжительность его жизни увеличилась в шесть раз. В состав организма этого червя входит лишь тысяча клеток. Кроме этого, особенность как данной группы червей, так и мух-дроздофил заключается в том, что они в старости не страдают ни от рака, ни от сахарного диабета 2 типа, ни от болезни Альцгеймера.

Несомненно, эти организмы очень примитивны по сравнению с человеческим организмом. Таким образом, используя генно-инженерные методики, ученые пока научились только влиять на продолжительность жизни отдельных простых организмов. Но развитие генной инженерии и нанотехнологий стремительными темпами позволяет надеяться, что в недалеком будущем данные технологии будут применимыми для коррекции генома человека.

Обнадеживающе выглядят и результаты экспериментов итальянского ученого Пелличи, выключившего в геноме мыши всего лишь один из нескольких десятков тысяч генов, благодаря чему было достигнуто увеличение продолжительности мыши на 30%. Данная мутация предотвратила образование белка р66sch. Данный белок участвует в запуске механизма апоптоза (запрограммированного самоубийства клетки), тем самым укорачивая жизнь клеток и приближая наступление старческих изменений. Если обнаружить и выключить подобный ген у человека, то это позволит продлить и жизнь человека на 30%, то есть, приблизительно на 30 лет.

Ген старения у человека

Вероятно, в возникновении старческих изменений участвуют не один, и даже не десять генов, а очень многие гены, каждый из которых определяет темпы старения человека. При этом поиск самого главного гена старения можно сравнить с поиском самого главного муравья в муравейнике, который командует всеми остальными муравьями. Необходимо создавать целые сети генов и оценивать ген-генные взаимодействия.

Многие ученые считают, что наследственные факторы регулируют темпы старения приблизительно на 25%, но это еще до конца не известно.

В настоящее время известно, что ген аполипопротеина Е (АпоЕ) во многом предопределяет долгожительство. У долгожителей, чей возраст был более 100 лет, отчетливо преобладал Е2 аллель гена АпоЕ над Е4 (Schachter et al., 1994). А наличие Е4 аллеля, наоборот предрасполагало к преждевременному старению, развитию атеросклероза, в частности, инфаркта миокарда, а также болезни Альцгеймера.

Пероксисомы

Кроме этого, генами, определяющими долголетие, являются гены рецепторов пролиферации пероксисом некоторых типов. Пероксисомы – это органеллы клеток человеческого организма, обезвреживающие токсичные перекиси и свободные радикалы, которые существенно увеличивают темпы старения.

Полиморфизм L162V гена пролифератора пероксисом типа предрасполагает к развитию у гетерозигот раннего инфаркта миокарда и атеросклероза. Это существенно ограничивает продолжительность жизни. Данный полиморфизм вызывает снижение чувствительности рецептора к его лигандам. Это снижает защитную функцию пероксисом и повышает окислительный стресс, вызываемый активными свободными радикалами.

Известно, что естественными активаторами данных рецепторов являются 3-полиненасыщенные жирные кислоты – известные геропротекторы. Однако эти вещества достаточно слабые активаторы рецепторов пролиферации пероксисом типа, и поэтому они, несомненно, увеличивают продолжительность жизни, но не на много лет.

Препараты фибраты, применяемые при лечении атеросклероза и дислипидемий, более сильные активаторы данных рецепторов, но, к сожалению, обладают многими побочными эффектами. Изобретение сильного активатора этих рецепторов без существенных побочных эффектов позволило бы добиться успеха в продлении жизни человека, над чем сейчас и работают многие ученые.

Гены долголетия

Также генами долголетия являются гены ангиотензин-конвертирующего фермента, гены, кодирующие МНС-гаплотип, и метиленотетрафолат редуктазы. Убедительно доказана связь долголетиями с генами митоходриальной ДНК, апопротеинов А 4 и В.

Изучение генов старения в последнее десятилетие приносит серьезные результаты: у различных животных в экспериментах выявлены десятки генов, активация либо деактивация которых замедляла процессы старения. Повышалась стрессоустойчивость животных, их способность к размножению. Таким образом, недалек день, когда и у человека можно будет изменять активность различных генов. Активировать «гены долголетия» и деактивировать «гены старения», тем самым продлевая нашу жизнь.

«Программа» может быть рассчитана на 50, 60, 70 или 100 лет. Достичь предельного срока возможно только в идеальных условиях, которых мы, конечно, никогда себе не создадим. Мы живем в выхлопах, шуме, постоянном контакте друг с другом. А самый сильный раздражающий фактор для человека - это другой человек: соседи по дому, спутники по автобусу…

Если женщина в 40 лет выглядит на 25 или 25-летняя на все 40, тоже виноваты «хорошие» или «плохие» гены?

И гены, и то, как она за собой следит. Намного моложе (или старше) своих лет женщина выглядит главным образом благодаря коже. А ее состояние еще не говорит об общем биологическом возрасте, и от этого не зависит продолжительность жизни. Может быть, 40-летняя женщина внешне выглядит на 25 лет, а сердечко у нее, извините, 60-летнее. Или печень отказывается нормально работать. Человек может умереть на 10 лет раньше срока, несмотря на то что все его органы, за исключением одного-единственного, работают нормально. Человеческое тело - это система, и мы зависим от самого слабого ее звена.

Но, говорят, открыли ген старения. Смогут ли ученые повлиять на него и изменить данную при рождении программу?

Открытие «гена старения» - это стремление выдать желаемое за действительное. Все 30 тысяч генов нашего генома участвуют в процессе старения. Вот теломер - участок хромосомы, отвечающий за продолжительность жизни клетки, действительно открыли. При каждом делении клетки теломер уменьшается, и, когда сократится до предела, клетка перестает делиться и умирает. Но это не означает, что только теломер определяет продолжительность жизни клетки, в той или иной мере за этот процесс отвечают и другие части хромосомы. Теоретически мы уже можем, вмешиваясь в генетическую программу, искусственно увеличить продолжительность жизни. Правда, в результате таких вмешательств человек будет трансформирован в некое другое создание. Подобные вмешательства - дело будущего, и они должны осуществляться с большой осторожностью, так как можно получить монстра. Так или иначе человек со временем должен уйти с эволюционной сцены. Но он как вид даст новую ветвь живых существ более высокого уровня развития. Агрессивное вмешательство интеллекта в этот процесс может дать результат противоположного характера. А вот бороться с преждевременным старением можно, нужно, и это реально.

Чем полнее, тем…?

КАК же «не набрать» свои года раньше времени?

Самое главное - «не шалить» в молодости. Многие думают: до 30–40 лет делаем что хотим, а потом успокоимся, как раз таблеточки какие-нибудь изобретут, и восстановимся. Ничего подобного! Парадокс заключается в том, что интенсивность старения гораздо выше в молодом возрасте, чем в пожилом, потому что обменные процессы идут быстрее. Просто до поры до времени молодой организм компенсирует все нехорошие изменения. Чтобы дольше не стареть, надо следовать основным законам жизни, выработанным нашими далекими предками: держать душу и тело в чистоте, больше двигаться, не переедать.

А почему излишняя полнота ускоряет процесс старения?

У полного человека жир-то не только на животе отложен, но и на сердце, других органах, и он не дает им нормально работать. Страдает и головной мозг, потому что сосуды склерозированы, питание ему подается некачественное, зашлакованное. А мозг - это «хозяин», который определяет все жизненные процессы, в том числе и старение.

С возрастом число недугов растет. Но, говорят, самое вредное для пожилого человека - это очередной врач-консультант, потому что он обязательно ему что-нибудь еще пропишет…

По статистике, к 60–70 годам у человека развивается до 3–5 хронических заболеваний. А то и больше. Он ходит по врачам. И один специалист не имеет представления о заболевании, которое курирует другой. Выписал таблетку - значит, оказал предметную помощь. Пожилые люди вынуждены одновременно принимать до 10–12 разных лекарств. У всех препаратов есть побочные эффекты, которые могут усилиться при совместном употреблении. Поэтому простой совет: постарайтесь консультироваться по поводу любых новых назначений с одним доктором, которому вы доверяете или который ведет основное заболевание.

Не гоните!

СЕЙЧАС многие говорят о демографической нагрузке: число пожилых людей и стариков увеличивается намного быстрее, чем молодежи и детей.

Считается, что к середине XXI века нас будет 10–12 млрд. и из них 30–50% - пожилых людей. Но никакой демографической нагрузки нет. Нужно просто дать возможность пожилому человеку обеспечить самого себя. Разве у нас избыток преподавателей, консультантов, грамотных инженеров или тех же чиновников? Но при этом у нас четко прослеживается возрастная дискриминация. Так, например, работать в государственном учреждении на государственной службе можно только до 60 лет, а фирмы обычно приглашают сотрудников в возрасте до 35 лет. Это нонсенс! Такого нет нигде в мире. Более того, в Англии и США даже законодательно принято, что, если человеку отказано в работе по возрастному принципу, это уголовно наказуемое деяние. Если человек вполне работоспособен в 70 лет и хочет работать, зачем его выдворять с госслужбы? 60–70 лет - это возраст мудрости. Ведь она приходит не когда появляются зубы мудрости, а когда они выпадают.

То есть вы сторонник увеличения пенсионного возраста?

Никакого пенсионного возраста не должно быть. Это элементарное нарушение прав человека. Понятие «пенсионный возраст» надо убрать из нашего лексикона. Человек должен иметь право выхода на пенсию, когда захочет, по своему усмотрению. Отработал 10 лет, заработал себе некий пенсионный фонд и не хочет больше трудиться. Ему этих денег достаточно. Но я думаю, что немного найдется людей, желающих в 30 лет уйти на пенсию. Особенно когда заработная плата и отчисления из нее в Пенсионный фонд несправедливо низкие. Кроме того, каждый (по крайней мере, большинство) хочет быть общественно активным, на достойном уровне материально обеспечивать себя и свою семью. Кроме того, когда женщине в 55 лет пишут в пенсионной книжке «пенсия по старости», это тяжелый психологический удар, который резко ускоряет процесс старения. Вон у нас в 55 какие ягодки есть!

Правила долголетия

Выбросьте из своей души злобу, ненависть, неприязнь. Злые люди долго не живут.

Принимайте по утрам прохладный или контрастный душ. Это тренирует иммунную систему, учит ее защищаться от простудной и других инфекций.

Найдите время для прогулок. Исследования доказывают, что головной мозг у тех, кто ходит пешком даже 30 минут в день, работает на 15–20% лучше, чем у тех, которые ограничивают свою физическую активность только легкими гимнастическими движениями.

После 50 лет ограничьте в своем рационе мясные и высококалорийные продукты, чрезмерно острые, соленые, сладкие. Ешьте простую пищу: фрукты , овощи, каши.

Напрягайте мозг. Головной мозг - самый ленивый орган. Причем у тех, кто резко бросает интеллектуальную деятельность, он разрушается гораздо быстрее. Читайте, разгадывайте кроссворды, пишите мемуары, составляйте свое генеалогическое дерево. Освойте, наконец, компьютер, если до сих пор его боялись, откройте окно в мировые просторы информационного пространства. В жизни еще столько много нерешенных проблем - найдите среди них посильные для себя. Нужно жить, а не загонять самих себя преждевременно в сферу небытия!

Учёные выявили гены, определяющие старение человека

Изучив около 40 тысяч генов трёх различных организмов, учёные из Швейцарской высшей технической школы Цюриха обнаружили гены, задействованные в процессе физического старения (Peter Rüegg, Genes for a longer, healthier life found). Причём оказалось, что, если повлиять лишь на один из этих генов, увеличивается продолжительность здоровой жизни лабораторных животных. Вероятно, аналогичный подход окажется действенным, если применить его к человеку, делают вывод исследователи.

В поисках вечной молодости человечество столетиями пыталось найти ответ на вопрос, как и почему мы стареем. Достижения последних десятилетий, особенно в области молекулярной генетики, позволило значительно ускорить поиск генетической основы процесса старения.

До сих пор эксперименты ограничивались отдельными модельными организмами, например, червями нематодами C. elegans. Исследования показали, что на продолжительность жизни этого существа влияет около 1% его генов. Однако исследователи уже давно предполагали, что подобные гены возникли в процессе эволюции у всех живых существ – от дрожжей до человека.

Учёные из Цюриха совместно с консорциумом JenAge из Йены (Германия) систематизировали геномы трёх различных организмов в поисках генов, связанных с процессом старения и присутствующих у всех трёх видов, и таким образом выделили ген общего предка.

Несмотря на то, что такие гены (их называют ортологичными) находятся в различных организмах, они тесно связаны друг с другом. Также они обнаружены и в организме человека.

Для обнаружения этих генов учёным пришлось изучить данные по 40 тысячам нематод, рыбок данио рерио и мышей. В ходе скрининга учёные стремились определить, какие из генов регулируются одинаковым образом во всех трёх организмах во время каждой из стадий жизни – молодости, зрелости и старости (то есть они либо активируются, либо подавляются в процессе старения).

В качестве параметра, определяющего активность генов, исследователи измерили количество молекул мРНК, обнаруженных в клетках этих животных. мРНК транскрибирует ген и выработку соответствующего белка.

«В случае, если в организме много копий мРНК конкретного гена, это свидетельствует о его высокой активности. Напротив, если копий мРНК мало, значит, активность гена низкая, – объясняет профессор Майкл Ристоу (Michael Ristow) из Швейцарской высшей технической школы Цюриха. – Мы использовали статистические модели для установления пересечений генов, которые регулируются одинаковым образом у червей, рыб и мышей. Как оказалось, у трёх этих видов живых существ присутствует всего 30 общих генов, значительно влияющих на процесс старения».

Проведя эксперименты, в ходе которых мРНК соответствующих генов были выборочно заблокированы, учёные точно определили их влияние на процесс старения у нематод. Блокировка десятка генов продлила жизнь червей по меньшей мере на 5%.

«Один из этих генов оказался особенно влиятельным: ген bcat-1. Его отключение увеличило среднюю продолжительность жизни нематод до 25%», – рассказывает Ристоу (см. график из статьи в Nature Communications – ВМ).

Исследователи также нашли этому явлению объяснение: ген bcat-1 кодирует фермент с таким же названием, снижающий количество так называемых аминокислот с разветвлённой цепью (L-лейцин, L-изолейцин и L-валин).

Когда исследователи ослабили активность гена bcat-1, аминокислоты с разветвлённой цепью начали накапливаться в тканях. Этот процесс увеличил не только продолжительность жизни червей, но и тот отрезок времени, в течение которого существо остаётся здоровым (учёные замеряли накопление старящих пигментов, скорость движения нематоды, а также успешное воспроизводство).

Исследователи также достигли эффекта продления жизни при добавлении трёх аминокислот с разветвлённой цепью в пищу нематод, но эффект был менее выражен, так как ген был всё ещё активен.

Ристоу уверен, что тот же механизм характерен и для организма человека.

«Мы рассматривали лишь те гены, что сохранились в процессе эволюции, так что они существуют во всех живых организмах», – отмечает учёный.

В настоящее время такого рода исследований на человеке проведено не было (хотя они и планируются). Впрочем, учёные полагают, что измерить влияние подобных манипуляций на продолжительность жизни человека будет проблематично по многим очевидным причинам.

Вместо этого Ристоу и его коллеги планируют сосредоточиться на влиянии генетического редактирования на различные параметры здоровья, в числе которых уровень холестерина и сахара в крови.

Также учёные подметили, что несколько аминокислот с разветвлённой цепью уже используются в медицинских целях (например, для лечения повреждений печени) и входят в продукты спортивного питания. Однако для человека главное не прожить дольше, а дольше сохранить здоровье, позже достигнуть возраста, характеризующегося хроническими заболеваниями. В перспективе подобные исследования помогут каждому, и в том числе государству, сократить затраты на здравоохранение.

Научная статья швейцарских учёных (Mansfeld et al., Branched-chain amino acid catabolism is a conserved regulator of physiological ageing) была опубликована журналом Nature Communications.

Если бы существовали гены целиком ответственные только за старение, и старение определялось (в большой степени) только ими, то в перспективе стала бы возможной коррекция генома и рождение (в результате искусственного оплодотворения) не стареющих детей, при этом их дети тоже не старели бы. В недалеком будущем станет возможно изменять гены и уже живущего человека, с помощью нанотехнологий

Определяется ли генами различие продолжительности жизни, это ключевой вопрос. Казалось бы, однозначно положительно решает его различие в продолжительности жизни животных земли, которое варьируются до 1-го миллиона раз, и от 10 до 50 раз внутри групп с одинаковым уровнем организации. При этом нет жестких правил, вроде - большие животные живут больше маленьких, да и внутри одного вида, например грызуны или птицы встречается очень большая вариабельность. Некоторые виды черепах живут в около 300-т лет, обыкновенная щука может прожить 250-т.

Хотя нет убедительных доказательств, свидетельствующих о влиянии наследственности на продолжительность жизни у человека, в пользу того, что такая зависимость существует, говорит ряд статистических исследований.

Недавно, нокаутировав ген простейшего червя, исследователи добились увеличения продолжительности его жизни в 6-ть раз. Эти черви, имеют длину менее одного миллиметра, состоят всего из тысячи клеток. Ни черви, ни мухи-дрозофилы (на которых тоже проводили подобные эксперименты) на старости лет не страдают от диабета, рака или болезни Альцгеймера, у них вообще нет костей. В отличие от человека это очень простые организмы. Пока таким способом удалось влиять лишь на старение отдельных примитивных организмов.

Старение человека обусловлено не одним, а многими сложными процессами, протекающими в организме. Поэтому найти один-единственный управляющий ген – например, ген старения или ген смерти от которого все зависит, вряд ли удастся, скорее это будет несколько генов.

Возможно, в процессе старения принимают участие не два-три, а все (или почти все) существующие гены человека. И каждый ген по-своему определяет количество лет, отпущенных организму. При этом искать самый главный, ответственный за старение ген (или несколько таких генов) все равно что искать в муравейнике того главного муравья который раздает управляющие приказы своим сородичам:)

Есть мнение, что генетические факторы старения все же существуют, и процесс старения регулируется наследственностью для обычного человека в диапазоне примерно 25%.

Гены, определяющие МЕЖВИДОВЫЕ различия продолжительности жизни действительно гены долголетия. Пока невозможно какой-либо ген определенно отнести к этой категории, но предполагается что эти гены должны регулировать течение множества процессов развития и дегенерации.

Выводы

Несмотря на то, что полной ясности пока нет, (оптимистичные утверждения отдельных геронтологов в расчет не берутся), в последние десятилетия действительно достигнуто существенное продвижение в понимании ряда механизмов старения.

Есть серьёзные основания ожидать в ближайшие десятилетия перехода в стадию практического применения накопленных знаний. Можно ожидать достижения уровня науки и техники, необходимого для многократного увеличения продолжительности жизни, ближе к середине 21-го века.

Для этого требует совместная работа больших коллективов ученых, анализ систем организма связанных со старением, а также, возможно, моделирование таких систем при помощи высокопроизводительных компьютеров. Расшифровка генома человека, и расчет сворачиваемости белков, это небольшие шаги в направлении конечной цели.