УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя
Комитета контроля медицинской и

Фармацевтической деятельности
Министерства здравоохранения

Республики Казахстан

От «_____»_______201__ г

№ ______________

Инструкция по медицинскому применению

Лекарственного средства

Торговое название

Международное непатентованное название

Эналаприлат

Лекарственная форма

Раствор для внутривенного введения, 1.25 мг/ мл

Состав

1 мл содержит

активное вещество - эналаприлат 1.25 мг,

вспомогательные вещества: бензиловый спирт, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный, бесцветный раствор

Фармакотерапевтическая группа

Ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) ингибиторы.

Код АТХ C09AA

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

Эналаприлат плохо всасывается после перорального приема и практически

Неактивен, поэтому используется исключительно внутривенно.

Распределение

После внутривенного введения максимальная концентрация достигается через 15 мин, препарат быстро распределяется среди большинства тканей и достигает высоких концентраций в легких, почках и кровеносных сосудов. Тем не менее, нет доказательств того, что терапевтические дозы проникают в мозг. Связь с белками плазмы крови составляет около 50-60%. Циркулирует в крови в неизменном виде.

Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Эналаприлат не метаболизируется; 100% эналаприлата выделяется с мочой.

Выведение

Выведение эналаприлата осуществляется преимущественно через почки (более 90%). Выведение является комбинацией клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полувыведения составляет 4 часа. Период полураспада составляет около 35 часов.

При почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью, время действия эналаприлата увеличивается. Выведение замедляется, поэтому дозы необходимо скорректировать в соответствии с функцией почек. Эналаприлат может быть выведен из системной циркуляции с помощью гемодиализа. Клиренс эналаприлата диализом составляет 1,03 мл / сек (62 мл / мин), концентрация эналаприлата в сыворотке крови после 4-х часового гемодиализа снижается на 45-75%.

Фармакодинамика

ЭНАП® Р ингибирует АКФ, который катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающую форму ангиотензина II. Ингибирование АКФ приводит к снижению концентраций ангиотензина II, росту активности ренина в плазме крови, и снижению секреции альдостерона.

Гипотензивный эффект и гемодинамические эффекты ЭНАП® Р у пациентов с повышенным артериальным давления являются результатом расширения резистентных сосудов и снижения общего периферического сопротивления, в результате чего постепенно снижается артериальное давление. При этом частоты сердечных сокращений и сердечный выброс обычно остаются без изменений. После внутривенной инъекции, действие ЭНАП® Р происходит уже в течение 5 - 15 минут, максимальный эффект достигается в течение 1- 4 часов и сохраняется в течение 6 часов.

Показания к применению

Гипертонический криз

Артериальная гипертензия в случаях, когда пероральное лечение

Невозможно

Гипертоническая энцефалопатия

Способ применения и дозы

Обычная доза для лечения гипертензии составляет 1.25 мг (1 ампула) каждые 6 часов. При переходе от лечения эналаприлом на лечение эналаприлат, обычная доза составляет 1 ампулу (1,25 мг) каждые шесть ча-сов.

Раствор для инъекций Энап® Р вводится внутривенно медленно, в течение 5 минут. Также его можно вводить с предварительным разведением в 50 мл 5% раствора глюкозы, 0.9% раствора натрия хлорида (физиологический раствор), 5% раствора глюкозы в 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы в лактате Рингера.

Для пациентов, принимающих диуретики, начальная доза составляет 1/2 ампулы (0,625 мг). Если через 1 час после введения терапевтический эффект неудовлетворительный, такая же доза может быть введена повторно, а после 6 часов продолжено лечение полной дозой (1 ампула каждые 6 часов).

Лечение эналаприлатом обычно продолжается в течение 48 часов. После этого следует продолжить лечение эналаприлом. При переходе с парентерального лечения препаратом Энап® Р на пероральное лечение эналаприлом, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг в сутки для пациентов, получавших по 1 ампуле (1,25 мг) эналаприлата каждые 6 часов. При необходимости доза может быть увеличена. Для пациентов, получавших для лечения половину дозы эналаприлата (0,625 мг), рекомендуемая доза при переходе на пероральное лечение эналаприлаом составляет 2.5 мг в сутки.

Дозировка при почечной недостаточности

Для пациентов с клиренсом креатинина выше 0,5 мл/с (30 мл/мин, креатинин в плазме крови ниже 265 мкмоль/л) начальная доза составляет 1 ампулу (1.25 мг) каждые 6 часов.

Для пациентов с клиренсом креатинина ниже 0,5 мл/с (30 мл/мин, креатинин в плазме крови выше 265 мкмоль/л) начальная доза составляет 1/2 ампулы (0,625 мг). Если через 1 час после введения терапевтический эффект неудовлетворительный, такая же доза может быть введена повторно, а после 6 часов продолжено лечение полной дозой (1 ампула каждые 6 часов).

Дозировка при гемодиализе

Побочные действия

Очень часто (≥1/10):

Нечеткость зрения

Головокружение

Сухой непродуктивный кашель

Тошнота

Астения

Часто (от ≥1/100 до <1/10):

Головная боль

Гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), обморок, боли в груди,

Нарушения ритма, стенокардия, брадикардия, тахикардия, острая левожелу-

Дочковая недостаточность

Диарея, боль в животе, изменения вкуса пищи

Депрессия

Сыпь, повышенная чувствительность/отек Квинке

Гипотензия (в том числе ортостатическая гипотензия)

Усталость

Гиперкалиемия, увеличения креатинина плазмы

Не часто (от ≥1/1,000 до <1/100):

Анемия (включая апластическую и гемолитическую)

Гипогликемия

Парестезия, головокружение

Звон в ушах

Учащенное сердцебиение

Ринорея, боль в горле и охриплость, бронхоспазм/астма

Кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор,

Анорексия, желудочные раздражения, сухость во рту, язвенная болезнь

Спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность

Потоотделение, зуд, крапивница, алопеция

Почечная дисфункция, почечная недостаточность, протеиноурия

Импотенция

Мышечные судороги, приливы крови, шум в ушах, общее недомогание,

Лихорадка

Увеличения мочевины плазмы, гипонатриемия

Редко (от ≥1/10,0000 до <1/1,000):

Нейтропения, уменьшение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения,

Агранулоцитоз, лейкопения, подавление деятельности костного мозга,

Панцитопения, увеличение лимфатических узлов, аутоиммунные болезни

Кошмарные сновидения, нарушения сна

Легочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная

Пневмония

Стоматит/афтозная язва, глоссит

Печеночная недостаточность, гепатит - гепатоцеллюлярный или

Холестатический; гепатит, включая некроз; холестаз, включая желтуху

Полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный

Дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия

Олигурия

Гинекомастия

Феномен Рейно

Повышение ферментов печени, повышения билирубина плазмы

Очень редко (<1/10,000):

Кишечный отек Квинке

Не известно (не может быть оценен на основе имеющихся данных):

Сообщалось о комплексе симптомов: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия / миозит, артралгия / артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела (ANA), ускорение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Также могут произойти сыпь, фотосенсибилизация и другие дерматологические проявления.

При возникновении серьёзных побочных эффектов, лечение следует прекра-тить.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к к эналаприлу, эналаприлату или к любому

Вспомогательному веществу или к другим ингибиторам АКФ

Ангионевротический отек: в анамнезе, связанный с предыдущим

Применением ингибиторов АКФ; наследственный или идиопатический

Порфирия

Проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран

(например, АН 69), ЛПНП аферез с декстран-сульфатом, десенсибилизация

От осиного или пчелиного яда

Беременность (особенно во II и III триместрах) и период лактации

Детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Эналаприлат - метаболит эналаприла. Поэтому во время лечения эналаприлатом, могут произойти те же взаимодействия, что и во время лечения эналаприлом.

Калийсберегающие диуретики, добавки калия

Ингибиторы АКФ снижают потерю калия, вызываемую диуретиками. Применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен или амилорид), других препаратов, увеличивающих уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин), калиевых добавок или калий-содержащих заменителей соли могут привести к гиперкалиемии. Такое одновременное применение, следовательно, не рекомендуется.

При необходимости одновременного применения из-за гипокалиемии, их не-обходимо использовать с осторожностью, и с частым контролем уровня ка-лия в плазме крови.

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)

Предварительное лечения высокими дозами диуретиков может привести к дефициту жидкости и увеличить риск появления гипотензии. Гипотензивный эффект может быть снижен прекращением приема диуретиков, увеличением потребления соли и жидкости, или началом терапии с половинчатой дозы (1/2 ампулы) эналаприлата.

Другие антигипертензивные препараты

Одновременное применение этих препаратов может увеличить гипотензивное действие эналаприла. Одновременный прием с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может привести к большему снижению артериального давления

При совместном применении лития и ингибиторов АКФ сообщалось об обратимом повышение концентрации лития в плазме крови и токсичности. Одновременное применение с тиазидными диуретиками может привести к еще большему увеличению уровня лития и к риску токсичности лития. Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется, но при необходимости, следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в плазме.

Трициклические антидепрессанты и/или антипсихотические препараты /анестетики / наркотики

Одновременное применение определенных анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических препаратов с ингибиторами АКФ может привести к дополнительному снижению артериального давления.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Длительный прием НПВП может снизить антигипертензивное действие инги-биторов АКФ. НПВП и ингибиторы АКФ оказывают аддитивный эффект на увеличение уровня калия в плазме крови, что может привести к ухудшению функции почек. Этот эффект, как правило, обратим. В редких случаях, может возникнуть острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (пациенты пожилого возраста или пациенты с гиповолемией).

Противодиабетические препараты

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АКФ и противодиабетических препаратов (инсулин, пероральные гипогликемические средства), может вызвать повышенный саха-роснижающий эффект с риском развития гипогликемии. Это явление чаще наблюдается в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивное действие ингибиторов АКФ.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АКФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и ß-блокаторы

Одновременное применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой

(в кардиологических дозах), тромболитиками и бета-адреноблокаторами безопасно.

Особые указания

Симптоматическая гипотензия

Симптоматическая гипотензия редко встречается у пациентов с неосложнен-ной артериальной гипертензией, но может появиться у пациентов с дефицитом жидкости (диуретическая терапия, диета с ограничением соли, гемодиализ, диарея или рвота). Симптоматическая гипотензия может возникнуть у пациентов с сердечной недостаточностью с ассоциированной почечной недостаточностью или без неё. Она также может появиться у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, которые принимают петлевые диуретики в высоких дозах, с гипонатриемией или почечной недостаточностью. У этих пациентов, начинать лечение и изменять дозу эналаприла и / или диуретика необходимо под тщательным медицинским контролем. Подобные меры безопасности следует проводить при лечении пациентов со стенокардией или цереброваскулярным заболеванием, когда чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Гипотензия и её серьёзные последствия возникают в редких случаях и являются преходящими. Их можно избежать путем прекращения лечения диуретиками и диетой с ограничением соли до начала лечения препаратом Энап® Р, если это возможно. В других упомянутых условиях или, если отмена лечения диуретиками не возможна, рекомендуется лечение с половинной дозы (1/2 ампулы) эналаприлата. При появлении артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение лежа на спине и, при необходимости, провести коррекцию объема плазмы путем внутривенного введения 0,9% раствора хлорида натрия. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения эналаприла. Обычно после нормализации АД и введения дополнительного объема, дальнейшие дозы препарата пациентами хорошо переносятся.

Стеноз аортального и митрального клапана, гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АКФ необходимо применять с осто-рожностью при лечении пациентов с обструкцией выносного тракта левого желудочка и избегать случаев кардиогенного шока и гемодинамически значимой обструкции выносного тракта левого желудочка.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <1,33 мл/ сек), начальную дозу следует подбирать в зависимости от клиренса креатинина, затем в зависимости от реакции на лечение.

Уровень креатинина в плазме и уровень калия необходимо регулярно контролировать.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек скрытой формы, включая стеноз почечной артерии, во время лечения эналаприлом может возникнуть почечная недостаточность. При оперативном и соответствующем лечении, это обычно обратимо.

У некоторых пациентов с невидимыми, но уже существующими заболеваниями почек,

После приёма эналаприла одновременно с диуретиками, появились незначи-тельные и преходящие увеличения уровней мочевины в плазме крови и креатинина. Поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы ингибитора АКФ и/или отмене диуретиков. Эта ситуация провоцирует появление стеноза почечной артерии скрытой формы.

Реноваскулярная гипертензия

Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности при лечении пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки ингибиторами АКФ. Потеря функции почек может произойти только при умеренных изменениях уровня креатинина в плазме крови. Таким пациентам лечение следует начинать с низких доз и под тщательным наблюдением врача; во время лечения необходимо с осторожностью титровать дозы и контролировать функцию почек.

Трансплантация почек

Из-за отсутствия опыта, лечение эналаприлом не рекомендуется пациентам недавно перенесшим трансплантацию почек.

Печеночная недостаточность

Во время терапии ингибиторами АКФ в редких случаях возможно развития синдрома, который начинается с холестатической желтухи и затем прогрессирует до фульминантного некроза печени и (иногда) с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. Если во время лечения ингибиторами АКФ появляется желтуха или повышение уровней ферментов печени, принимаемый препарат следует немедленно отменить, а пациент должен находиться под тщательным наблюдением и при необходимости получить адекватную терапию.

Нейтропения и агранулоцитоз

У пациентов, принимавших ингибиторы АКФ, отмечены случаи развития нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в отсутствие других осложнений, нейтропения развивается редко.

Эналаприлат необходимо очень осторожно применять у пациентов с коллагенозами (например, системной красной волчанкой, склеродермией), одновременно получающих терапию иммунодепрессантами, аллопуринол или прокаинамид, а также с сочетанием этих факторов, особенно при существующих нарушениях функции почек. У некоторых из этих пациентов могут развиваться тяжелые инфекции, не поддающиеся интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациент должен быть предупрежден о том, что в случае появления каких-либо признаков инфекции необходимо немедленно обратиться к врачу.

Повышенная чувствительность и ангионевротический отек

Среди пациентов, принимавших ингибиторы АКФ, включая эналаприл или эналаприлат, о развитии ангионевротических отеков лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и / или гортани, сообщалось редко. Он может возникать в любое время на протяжении лечения. В таком случае, лечение необходимо прекратить и принять соответствующие меры для обеспечения полного исчезновения симптомов у пациента.

Ангионевротический отёк лица и губ обычно не требует лечения, для облегчения симптомов у пациента могут быть использованы антигистаминные препараты.

Ангионевротический отёк в области гортани может быть фатальным. Если отек языка, голосовой щели или гортани угрожает развитием обструкции дыхательных путей, необходимо в кратчайшие сроки провести неотложную терапию - подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (0.3-0.5 мл) и принять меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

Пациенты с заболеваниями отека Квинке в анамнезе, не связанными с терапией ингибиторами АКФ, подвергаются повышенному риску ангионевротического отека в случае приема ингибиторов АКФ.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизации

У пациентов, получающих ингибиторы АКФ во время курса десенсибилизации пчелиным или осиным ядом, в редких случаях возможны угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Развития этих реакций можно избежать путем временной отмены ингибитора АКФ перед каждой процедурой десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

У пациентов, получающих ингибиторы АКФ во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) сульфатом декстрана, в редких случаях возможны угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Развития этих реакций можно избежать путем временной отмены ингибитора АКФ перед каждой процедурой афереза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

О развитии повышенной чувствительности, анафилактоидной реакции, сооб-щалось среди пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием полиакрилнитриловых мембран (AN 69) и одновременно принимающих инги-биторы АКФ. При необходимости проведения гемодиализа, следует использовать другой тип мембран, либо перевести пациента на прием подходящего препарата из другого класса антигипертензивных средств.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом, получающих антидиабетические пероральные препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибиторами АКФ необходимо тщательно контролировать уровень сахара в крови.

Во время лечения ингибиторами АКФ может возникнуть устойчивый, сухой, непродуктивный кашель, который проходит после прекращения терапии. Следует рассматривать это как часть дифференциальной диагностики кашля.

Хирургическая операция и анестезия

У пациентов, перенесших серьезные операции, или во время общей анестезии гипотензивными препаратами, эналаприл может блокировать образование ангиотензина II, вторичное к компенсаторному высвобождению ренина. Если врач предполагает возникновение гипотензии из-за данного механизма, лечение может быть направлено на увеличение объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов во время лечения ингибиторами АКФ, включая эналаприл и эналаприлат, может повыситься уровень калия в плазме крови. Повышенному риску развития гиперкалиемии подвержены пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, пациенты одновременно принимающие калийсберегающие диуретики, калиевые добавки и другие препараты, которые могут привести к гиперкалиемии (например гепарин). В случае целесообразности одновременного использования эналаприла с любым из вышеупомянутых агентов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови.

Комбинированное использование лития и эналаприла не рекомендуется.

Беременность и лактация

Во время беременности не следует начинать применение ингибиторов АКФ. До тех пор, пока лечение ингибиторами АКФ является необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на прием альтернативных антигипертензивных препаратов, которые имеют установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При диагностировании беременности, лечение ингибиторами АКФ необходимо прекратить незамедлительно, и, если это целесообразно, начать альтернативное лечение. Прием ингибиторов АКФ во втором и третьем триместрах беременности, как известно, вызывают у человека фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, задержка оссификации черепа) и неонатальную токсичность (почечная недоста-точность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибиторы АКФ принимались во втором триместре беременности, рекомендуется провести УЗИ почек и черепа. Младенцы, чьи матери принимали ингибиторы АКФ, должны тщательно обследоваться на предмет гипотензии.

Энап® Р не рекомендуется для применения в период лактации при грудном вскармливании недоношенных детей и в течение первых нескольких недель после родов, из-за гипотетического риска развития сердечно-сосудистых и почечных эффектов, а также из-за отсутствия достаточного клинического опыта. Новорожденным старшего возраста, использование Энап® Р кормящей матерью может рассматриваться, если такое лечение необходимо для матери и ребенка и контролируются на возникновение каких-либо побочных эффектов.

Этнические различия

Как и другие ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, эналаприлат менее эффективен в снижении артериального давления у темнокожих людей, чем у остальных, возможно из-за высокой распространенности статуса низкого ренина среди темнокожего населения.

Особая информация о некоторых ингредиентах

Раствор для инъекций Энап® Р содержит бензиловый спирт, который может вызвать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей до

3 лет. Его не следует применять у недоношенных и новорожденных детей.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, в связи с чем является "свободным от натрия".

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Данные о влиянии на управления транспортными средствами и работу с механизмами отсутствуют.

Передозировка

Симптомы: чрезмерное снижение АД вплоть до развития коллапса, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или тромбоэмболических осложнений, судороги, ступор.

Лечение: прием внутрь солевого раствора, эпинефрин (подкожно или внутривенно), антигистаминные средства, глюкокортикостероиды (внутривенно), внутривенное введение плазмозаменителей, ангиотензина II, гемодиализ (скорость введения - 62 мл/мин).

Представительство «KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto» в РК

Инструкция по применению

Действующие вещества

Форма выпуска

Таблетки

Состав

В 1 таблетке содержится: Глимепирид 4 мгВспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 135.85 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 8 мг, повидон 25 000 - 1 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 20 мг, магния стеарат - 1 мг, индигокармин (Е132) - 0.15 мг.

Фармакологический эффект

Пероральный гипогликемический препарат - производное сульфонилмочевины III поколения.Глимепирид снижает концентрацию глюкозы в крови, главным образом за счет стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Его эффект преимущественно связан с улучшением способности β-клеток поджелудочной железы реагировать на физиологическую стимуляцию глюкозой. По сравнению с глибенкламидом, глимепирид в низких дозах вызывает высвобождение меньшего количества инсулина при достижении приблизительно одинакового снижения концентрации глюкозы в крови. Этот факт свидетельствует в пользу наличия у глимепирида экстрапанкреатических гипогликемических эффектов (повышение чувствительности тканей к инсулину и инсулиномиметический эффект).Секреция инсулина. Как и все другие производные сульфонилмочевины, глимепирид регулирует секрецию инсулина за счет взаимодействия с АТФ-чувствительными калиевыми каналами на мембранах β-клеток. В отличие от других производных сульфонилмочевины глимепирид избирательно связывается с белком с молекулярной массой 65 килодальтон, находящимся в мембранах β-клеток поджелудочной железы. Это взаимодействие глимепирида со связывающимся с ним белком регулирует открытие или закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов.Глимепирид закрывает калиевые каналы. Это вызывает деполяризацию β-клеток и приводит к открытию вольтаж-чувствительных кальциевых каналов и поступлению кальция внутрь клетки. В итоге, повышение внутриклеточной концентрации кальция активирует секрецию инсулина путем экзоцитоза.Глимепирид гораздо быстрее и соответственно чаще вступает в связь и высвобождается из связи со связывающимся с ним белком, чем глибенкламид. Предполагается, что это свойство высокой скорости обмена глимепирида со связывающимся с ним белком обуславливает его выраженный эффект сенсибилизации β-клеток к глюкозе и их защиту от десенсибилизации и преждевременного истощения.Эффект повышения чувствительности тканей к инсулину. Глимепирид усиливает эффекты инсулина на поглощение глюкозы периферическими тканями.Инсулиномиметический эффект. Глимепирид обладает эффектами, подобными эффектам инсулина на поглощение глюкозы периферическими тканями и выход глюкозы из печени.Поглощение глюкозы периферическими тканями осуществляется путем ее транспорта внутрь мышечных клеток и адипоцитов. Глимепирид непосредственно увеличивает количество транспортирующих глюкозу молекул в плазменных мембранах мышечных клеток и адипоцитах. Повышение поступления внутрь клеток глюкозы приводит к активации гликозилфосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы С. В результате этого внутриклеточная концентрация кальция снижается, вызывая уменьшение активности протеинкиназы А, что в свою очередь приводит к стимуляции метаболизма глюкозы.Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени за счет увеличения концентрации фруктозо-2,6-бисфосфата, который ингибирует глюконеогенез.Влияние на агрегацию тромбоцитов. Глимепирид уменьшает агрегацию тромбоцитов in vitro и in vivo. Этот эффект, по-видимому, связан с селективным ингибированием ЦОГ, которая отвечает за образование тромбоксана А, важного эндогенного фактора агрегации тромбоцитов.Антиатерогенное действие. Глимепирид способствует нормализации содержания липидов, снижает уровень малонового альдегида в крови, что ведет к значительному снижению перекисного окисления липидов. У животных глимепирид приводит к значимому уменьшению образования атеросклеротических бляшек.Снижение выраженности окислительного стресса, который постоянно присутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Глимепирид повышает уровень эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы.Сердечно-сосудистые эффекты. Через АТФ-чувствительные калиевые каналы производные сульфонилмочевины также оказывают воздействие на сердечно-сосудистую систему. По сравнению с традиционными производными сульфонилмочевины, глимепирид оказывает достоверно меньший эффект на сердечно-сосудистую систему, что может объясняться специфической природой его взаимодействия со связывающимся с ним белком АТФ-чувствительных калиевых каналов.У здоровых добровольцев минимальная эффективная доза глимепирида составляет 0.6 мг. Эффект глимепирида является дозозависимым и воспроизводимым. Физиологическая реакция на физическую нагрузку (снижение секреции инсулина) при приеме глимепирида сохраняется.Отсутствуют достоверные различия в эффекте в зависимости от того, был принят препарат за 30 минут до еды или непосредственно перед едой. У пациентов с сахарным диабетом можно достигать достаточного метаболического контроля в течение 24 ч при однократном приеме препарата. Более того, в клиническом исследовании у 12 из 16 пациентов с почечной недостаточностью (КК 4-79 мл/мин) также был достигнут достаточный метаболический контроль.Комбинированная терапия с метформином. У пациентов с недостаточным метаболическим контролем при применении максимальной дозы глимепирида, может быть начата комбинированная терапия глимепиридом и метформином. В двух исследованиях при проведении комбинированной терапии было доказано улучшение метаболического контроля по сравнению с таковым при лечении каждым из этих препаратов в отдельности.Комбинированная терапия с инсулином. У пациентов с недостаточным метаболическим контролем при приеме глимепирида в максимальных дозах может быть начата одновременная терапия инсулином. По результатам двух исследований при применении этой комбинации достигается такое же улучшение метаболического контроля, как и при применении только одного инсулина. Однако при комбинированной терапии требуется более низкая доза инсулина.

Фармакокинетика

При сравнении данных, полученных при однократном и многократном (1 раз/сут) приеме глимепирида, не выявлено достоверных различий фармакокинетических параметров, а их вариабельность между разными пациентами была очень низкой. Значимое накопление препарата отсутствует.ВсасываниеПри многократном приеме препарата внутрь в суточной дозе 4 мг Cmax в сыворотке крови достигается примерно через 2.5 ч и составляет 309 нг/мл. Существует линейное соотношение между дозой и Cmax глимепирида в плазме крови, а также между дозой и AUC. При приеме внутрь биодоступность глимепирида составляет 100%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию, за исключением незначительного замедления ее скорости.РаспределениеДля глимепирида характерны очень низкий Vd (около 8.8 л), приблизительно равный Vd альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).Глимепирид выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер.МетаболизмГлимепирид метаболизируется в печени (главным образом при участии изофермента CYP2C9) с образованием 2 метаболитов - гидроксилированного и карбоксилированного производных, которые обнаруживаются в моче и в кале.ВыведениеT1/2 при плазменных концентрациях препарата в сыворотке, соответствующих многократному режиму дозирования, составляет приблизительно 5-8 ч. После приема глимепирида в высоких дозах T1/2 несколько увеличивается.После однократного приема внутрь 58% глимепирида выводится почками и 35% - через кишечник. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается.T1/2 гидроксилированного и карбоксилированного метаболитов глимепирида составляли соответственно около 3-5 ч и 5-6 ч.Фармакокинетика в особых клинических случаяхФармакокинетические параметры сходны у пациентов разного пола и различных возрастных групп.У пациентов с нарушениями функции почек (с низким КК) наблюдается тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что, по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением препарата вследствие более низкого связывания его с белками. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции глимепирида.

Показания

Сахарный диабет 2 типа (в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином или инсулином).

Противопоказания

Сахарный диабет 1 типа;- диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома;- тяжелые нарушения функции печени (отсутствие клинического опыта применения);- тяжелые нарушения функции почек, в т.ч. пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствие клинического опыта применения);- беременность;- лактация (грудное вскармливание);- детский возраст (отсутствие клинического опыта применения);- редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;- повышенная чувствительность к компонентам препарата;- повышенная чувствительность к другим производным сульфонилмочевины и сульфаниламидным препаратам (риск развития реакций гиперчувствительности).

Меры предосторожности

С осторожностью следует применять препарат в первые недели лечения (повышенный риск развития гипогликемии); при наличии факторов риска для развития гипогликемии (может потребоваться коррекция дозы глимепирида или всей терапии); при интеркуррентных заболеваниях во время лечения или при изменении образа жизни пациентов (изменение диеты и времени приема пищи, увеличение или уменьшение физической активности); при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; при нарушениях всасывания пищи и лекарственных средств из ЖКТ (кишечная непроходимость, парез кишечника).

Применение при беременности и кормлении грудью

Амарил противопоказан к применению при беременности. В случае планируемой беременности или при наступлении беременности женщину следует перевести на инсулинотерапию.Установлено, что глимепирид выделяется с грудным молоком. В период лактации следует перевести женщину на инсулин или прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Как правило, доза препарата Амарил определяется целевой концентрацией глюкозы в крови. Препарат следует применять в минимальной дозе, достаточной для достижения необходимого метаболического контроля.Во время лечения препаратом Амарил необходимо регулярно определять уровень глюкозы в крови. Кроме этого рекомендуется регулярный контроль за уровнем гликозилированного гемоглобина.Нарушение приема препарата, например, пропуск приема очередной дозы, не следует восполнять путем последующего приема препарата в более высокой дозе.Врач должен заблаговременно проинструктировать пациента о действиях, которые следует предпринять при ошибках в приеме препарата Амарил (в частности при пропуске приема очередной дозы или при пропуске приема пищи), или в ситуациях, когда нет возможности принять препарат.Таблетки препарата Амарил следует принимать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). При необходимости таблетки препарата Амарил могут быть разделены вдоль риски на две равные части.Начальная доза препарата Амарил составляет 1 мг 1 раз/сут. При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена (с интервалами в 1-2 недели) под регулярным контролем содержания глюкозы в крови и в следующем порядке: 1 мг-2 мг-3 мг-4 мг-6 мг (-8 мг) в сут.У пациентов с хорошо контролируемым сахарным диабетом 2 типа ежедневная доза препарата составляет, как правило, 1-4 мг. Ежедневная доза более 6 мг является более эффективной только у небольшого количества пациентов.Время приема препарата Амарил и распределение доз в течение дня врач определяет с учетом образа жизни больного (время приема пищи, количество физических нагрузок). Суточную дозу назначают в 1 прием, как правило, непосредственно перед полноценным завтраком или, если суточная доза не была принята, непосредственно перед первым основным приемом пищи. Очень важно после приема таблеток препарата Амарил не пропускать прием пищи.Т.к. улучшение метаболического контроля ассоциируется с повышением чувствительности к инсулину, в ходе лечения возможно снижение потребности в глимепириде. Для того чтобы избежать развития гипогликемии необходимо своевременно уменьшить дозу или прекратить прием препарата Амарил.Состояния, при которых также может потребоваться коррекция дозы глимепирида:- снижение массы тела;- изменения образа жизни (изменение диеты, времени приема пищи, количества физических нагрузок);- возникновение других факторов, которые приводят к предрасположенности к развитию гипогликемии или гипергликемии.Лечение глимепиридом обычно проводится длительно.Перевод пациента с приема другого перорального гипогликемического препарата на прием препарата АмарилНе существует точного соотношения между дозами препарата Амарил и других пероральных гипогликемических препаратов. При переводе с таких препаратов на Амарил рекомендуемая начальная суточная доза последнего составляет 1 мг (даже в том случае, если пациента переводят на Амарил с максимальной дозы другого перорального гипогликемического препарата). Любое повышение дозы следует проводить поэтапно с учетом реакции на глимепирид в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Необходимо учитывать интенсивность и длительность эффекта предшествующего гипогликемического средства. Может потребоваться прерывание лечения во избежание аддитивного эффекта, который повышает риск развития гипогликемии.Применение в комбинации с метформиномУ пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом при приеме глимепирида или метформина в максимальных суточных дозах может быть начато лечение комбинацией этих двух препаратов. При этом проводившееся ранее лечение или глимепиридом или метформином продолжается в тех же дозах, а дополнительный прием метформина или глимепирида начинают с низкой дозы, которая затем титруется в зависимости от целевого уровня метаболического контроля, вплоть до максимальной суточной дозы. Комбинированную терапию следует начинать под строгим медицинским наблюдением.Применение в комбинации с инсулиномПациентам с недостаточно контролируемым сахарным диабетом при приеме глимепирида в максимальной суточной дозе может быть одновременно назначен инсулин. В этом случае последняя, назначенная больному доза глимепирида, остается неизменной. При этом лечение инсулином начинается с низких доз, которые постепенно повышают под контролем концентрации глюкозы в крови. Комбинированное лечение проводится под тщательным медицинским наблюдением.Пациенты с нарушением функции почек могут быть более чувствительны к гипогликемическому эффекту глимепирида. Данные по применению препарата Амарил у пациентов с почечной недостаточностью ограничены.Данные по применению препарата Амарил у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены.

Побочные действия

Со стороны обмена веществ: возможна гипогликемия, которая, как и при применении других производных сульфонилмочевины, может быть продолжительной. Симптомы гипогликемии - головная боль, чувство голода, тошнота, рвота, чувство усталости, сонливость, нарушения сна, беспокойство, агрессивность, нарушение концентрации внимания, бдительности и скорости реакций, депрессия, спутанность сознания, речевые расстройства, афазия, зрительные расстройства, тремор, парез, сенсорные нарушения, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, церебральные судороги, сонливость или потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание, брадикардия. Кроме этого могут возникать проявления адренергической контррегуляции в ответ на гипогликемию, такие как появление холодного липкого пота, беспокойство, тахикардия, артериальная гипертензия, стенокардия, сердцебиение и нарушения сердечного ритма. Клиническая картина тяжелой гипогликемии может напоминать инсульт. Симптомы гипогликемии почти всегда исчезают после ее устранения.Со стороны органа зрения: возможны (особенно в начале лечения) транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением концентрации глюкозы в крови. Их причиной является временное изменение набухания хрусталиков, зависящее от концентрации глюкозы в крови, и за счет этого изменение показателя преломления хрусталиков.Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, ощущение тяжести или переполнения в эпигастрии, боли в животе, диарея; в отдельных случаях - гепатит, повышение активности печеночных ферментов и/или холестаз и желтуха, которые могут прогрессировать до угрожающей жизни печеночной недостаточности, но могут подвергнуться обратному развитию при отмене препарата.Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; в отдельных случаях - лейкопения, гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения. При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о случаях тяжелой тромбоцитопении с количеством тромбоцитов

Передозировка

Взаимодействие с другими препаратами

Глимепирид метаболизируется при участии изофермента CYP2C9, что следует учитывать при одновременном применении препарата с индукторами (например, рифампицин) или ингибиторами (например, флуконазол) CYP2C9.Потенцирование гипогликемического действия и в некоторых случаях связанное с этим возможное развитие гипогликемии может наблюдаться при сочетании препарата Амарил с одним из следующих препаратов: инсулин, другие гипогликемические средства для приема внутрь, ингибиторы АПФ, анаболические стероиды и мужские половые гормоны, хлорамфеникол, производные кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, флуконазол, ПАСК, пентоксифиллин (высокие парентеральные дозы), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хинолоны, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламиды, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид.Уменьшение гипогликемического действия и связанное с этим повышение концентрации глюкозы в крови возможно при сочетании с одним из следующих препаратов: ацетазоламид, барбитураты, ГКС, диазоксид, диуретики, симпатомиметические средства (в т.ч. эпинефрин), глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены и прогестагены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, йодсодержащие гормоны щитовидной железы.Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, бета-адреноблокаторы, клонидин и резерпин способны как усиливать, так и уменьшать гипогликемическое действие глимепирида.Под влиянием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции в ответ на гипогликемию могут уменьшаться или отсутствовать.На фоне приема глимепирида возможно усиление или ослабление действия производных кумарина.Однократное или хроническое употребление алкоголя может как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие глимепирида.Секвестранты желчных кислот: колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из ЖКТ. В случае применения глимепирида, по крайней мере, за 4 ч до приема внутрь колесевелама какого-либо взаимодействия не наблюдается. Поэтому глимепирид необходимо принимать, по крайней мере, за 4 ч до приема колесевелама.

Особые указания

В особых клинических стрессовых состояниях, таких как травма, хирургические вмешательства, инфекции, протекающие с фебрильной температурой, возможно ухудшение метаболического контроля у пациентов с сахарным диабетом, поэтому для поддержания адекватного метаболического контроля может потребоваться временный перевод на инсулинотерапию.В первые недели лечения возможно повышение риска развития гипогликемии, что требует особенно тщательного контроля концентрации глюкозы в крови.К факторам, способствующим риску развития гипогликемии относятся:- нежелание или неспособность пациента (более часто наблюдающаяся у пациентов пожилого возраста) к сотрудничеству с врачом;- недоедание, нерегулярный прием пищи или пропуски приема пищи;- дисбаланс между физическими нагрузками и потреблением углеводов;- изменение диеты;- употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропусками приема пищи;- тяжелые нарушения функции почек;- тяжелые нарушения функции печени (у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени показан перевод на инсулинотерапию, по крайней мере, до достижения метаболического контроля);- передозировка глимепирида;- некоторые декомпенсированные эндокринные расстройства, нарушающие углеводный обмен или адренергическую контррегуляцию в ответ на гипогликемию (например, некоторые нарушения функции щитовидной железы и переднего отдела гипофиза, недостаточность коры надпочечников);- одновременный прием некоторых лекарственных средств;- прием глимепирида при отсутствии показаний к его приему.Лечение производными сульфонилмочевины, к которым относится и глимепирид, может привести к развитию гемолитической анемии, поэтому у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы следует соблюдать особую осторожность при назначении глимепирида, предпочтительно применять гипогликемические средства, не являющиеся производными сульфонилмочевины.В случае наличия вышеперечисленных факторов риска развития гипогликемии, а также при возникновении интеркуррентных заболеваний во время лечения или изменении образа жизни пациента может потребоваться коррекция дозы глимепирида или всей терапии.Симптомы гипогликемии, возникающие вследствие адренергической контррегуляции организма в ответ на гипогликемию, могут быть слабо выраженными или отсутствовать при постепенном развитии гипогликемии, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с нарушениями со стороны вегетативной нервной системы или у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, клонидин, резерпин, гуанетидин и другие симпатолитические средства.Гипогликемия может быть быстро устранена при немедленном приеме быстро усваивающихся углеводов (глюкозы или сахарозы). Как и при приеме других производных сульфонилмочевины, несмотря на первоначальное успешное купирование гипогликемии, гипогликемия может возобновиться. Поэтому пациенты должны оставаться под постоянным наблюдением. При тяжелой гипогликемии дополнительно требуется немедленное лечение и наблюдение врача, а в некоторых случаях - госпитализация пациента.Во время лечения глимепиридом требуется проведение регулярного контроля функции печени и картины периферической крови (особенно количества лейкоцитов и тромбоцитов).Такие побочные эффекты как тяжелая гипогликемия, серьезные изменения картины крови, тяжелые аллергические реакции, печеночная недостаточность могут представлять угрозу для жизни, поэтому в случае развития подобных реакций пациент должен сразу же информировать о них лечащего врача, прекратить прием препарата и не возобновлять прием без рекомендации врача.Использование в педиатрииДанные по долгосрочной эффективности и безопасности применения препарата у детей отсутствуют.Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиВ начале лечения, после изменения лечения или при нерегулярном приеме глимепирида может отмечаться обусловленное гипо- или гипергликемией снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Это может отрицательно сказаться на способности к вождению автотранспорта или к управлению различными машинами и механизмами.

Латинское название

Форма выпуска

Таблетки.

1 таблетка содержит:

Активные вещества: глимепирид 4 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), повидон 25 000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, индигокармин (Е132).

Упаковка

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Пероральный гипогликемический препарат - производное сульфонилмочевины III поколения.

Глимепирид снижает концентрацию глюкозы в крови, главным образом за счет стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Его эффект преимущественно связан с улучшением способности β-клеток поджелудочной железы реагировать на физиологическую стимуляцию глюкозой. По сравнению с глибенкламидом, глимепирид в низких дозах вызывает высвобождение меньшего количества инсулина при достижении приблизительно одинакового снижения концентрации глюкозы в крови. Этот факт свидетельствует в пользу наличия у глимепирида экстрапанкреатических гипогликемических эффектов (повышение чувствительности тканей к инсулину и инсулиномиметический эффект).

Секреция инсулина. Как и все другие производные сульфонилмочевины, глимепирид регулирует секрецию инсулина за счет взаимодействия с АТФ-чувствительными калиевыми каналами на мембранах β-клеток. В отличие от других производных сульфонилмочевины глимепирид избирательно связывается с белком с молекулярной массой 65 килодальтон, находящимся в мембранах β-клеток поджелудочной железы. Это взаимодействие глимепирида со связывающимся с ним белком регулирует открытие или закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов.

Глимепирид закрывает калиевые каналы. Это вызывает деполяризацию β-клеток и приводит к открытию вольтаж-чувствительных кальциевых каналов и поступлению кальция внутрь клетки. В итоге, повышение внутриклеточной концентрации кальция активирует секрецию инсулина путем экзоцитоза.

Глимепирид гораздо быстрее и соответственно чаще вступает в связь и высвобождается из связи со связывающимся с ним белком, чем глибенкламид. Предполагается, что это свойство высокой скорости обмена глимепирида со связывающимся с ним белком обуславливает его выраженный эффект сенсибилизации β-клеток к глюкозе и их защиту от десенсибилизации и преждевременного истощения.

Эффект повышения чувствительности тканей к инсулину. Глимепирид усиливает эффекты инсулина на поглощение глюкозы периферическими тканями.

Инсулиномиметический эффект. Глимепирид обладает эффектами, подобными эффектам инсулина на поглощение глюкозы периферическими тканями и выход глюкозы из печени.

Поглощение глюкозы периферическими тканями осуществляется путем ее транспорта внутрь мышечных клеток и адипоцитов. Глимепирид непосредственно увеличивает количество транспортирующих глюкозу молекул в плазменных мембранах мышечных клеток и адипоцитах. Повышение поступления внутрь клеток глюкозы приводит к активации гликозилфосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы С. В результате этого внутриклеточная концентрация кальция снижается, вызывая уменьшение активности протеинкиназы А, что в свою очередь приводит к стимуляции метаболизма глюкозы.

Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени за счет увеличения концентрации фруктозо-2,6-бисфосфата, который ингибирует глюконеогенез.

Влияние на агрегацию тромбоцитов. Глимепирид уменьшает агрегацию тромбоцитов in vitro и in vivo. Этот эффект, по-видимому, связан с селективным ингибированием ЦОГ, которая отвечает за образование тромбоксана А, важного эндогенного фактора агрегации тромбоцитов. Антиатерогенное действие. Глимепирид способствует нормализации содержания липидов, снижает уровень малонового альдегида в крови, что ведет к значительному снижению перекисного окисления липидов. У животных глимепирид приводит к значимому уменьшению образования атеросклеротических бляшек.

Снижение выраженности окислительного стресса, который постоянно присутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Глимепирид повышает уровень эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы.

Сердечно-сосудистые эффекты. Через АТФ-чувствительные калиевые каналы производные сульфонилмочевины также оказывают воздействие на сердечно-сосудистую систему. По сравнению с традиционными производными сульфонилмочевины, глимепирид оказывает достоверно меньший эффект на сердечно-сосудистую систему, что может объясняться специфической природой его взаимодействия со связывающимся с ним белком АТФ-чувствительных калиевых каналов.

У здоровых добровольцев минимальная эффективная доза глимепирида составляет 0,6 мг. Эффект глимепирида является дозозависимым и воспроизводимым. Физиологическая реакция на физическую нагрузку (снижение секреции инсулина) при приеме глимепирида сохраняется.

Отсутствуют достоверные различия в эффекте в зависимости от того, был принят препарат за 30 минут до еды или непосредственно перед едой. У пациентов с сахарным диабетом можно достигать достаточного метаболического контроля в течение 24 ч при однократном приеме препарата. Более того, в клиническом исследовании у 12 из 16 пациентов с почечной недостаточностью (КК 4-79 мл/мин) также был достигнут достаточный метаболический контроль.

Комбинированная терапия с метформином. У пациентов с недостаточным метаболическим контролем при применении максимальной дозы глимепирида, может быть начата комбинированная терапия глимепиридом и метформином. В двух исследованиях при проведении комбинированной терапии было доказано улучшение метаболического контроля по сравнению с таковым при лечении каждым из этих препаратов в отдельности.

Комбинированная терапия с инсулином. У пациентов с недостаточным метаболическим контролем при приеме глимепирида в максимальных дозах может быть начата одновременная терапия инсулином. По результатам двух исследований при применении этой комбинации достигается такое же улучшение метаболического контроля, как и при применении только одного инсулина. Однако при комбинированной терапии требуется более низкая доза инсулина.

Фармакокинетика

При сравнении данных, полученных при однократном и многократном (1 раз/сутки) приеме глимепирида, не выявлено достоверных различий фармакокинетических параметров, а их вариабельность между разными пациентами была очень низкой. Значимое накопление препарата отсутствует.

Всасывание

При многократном приеме препарата внутрь в суточной дозе 4 мг Cmax в сыворотке крови достигается примерно через 2,5 ч и составляет 309 нг/мл. Существует линейное соотношение между дозой и Cmax глимепирида в плазме крови, а также между дозой и AUC. При приеме внутрь биодоступность глимепирида составляет 100%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию, за исключением незначительного замедления ее скорости.

Распределение

Для глимепирида характерны очень низкий Vd (около 8,8 л), приблизительно равный Vd альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).

Глимепирид выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Глимепирид метаболизируется в печени (главным образом при участии изофермента CYP2C9) с образованием 2 метаболитов - гидроксилированного и карбоксилированного производных, которые обнаруживаются в моче и в кале.

Выведение

T1/2 при плазменных концентрациях препарата в сыворотке, соответствующих многократному режиму дозирования, составляет приблизительно 5-8 ч. После приема глимепирида в высоких дозах T1/2 несколько увеличивается. После однократного приема внутрь 58% глимепирида выводится почками и 35% - через кишечник. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается.

T1/2 гидроксилированного и карбоксилированного метаболитов глимепирида составляли соответственно около 3-5 ч и 5-6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры сходны у пациентов разного пола и различных возрастных групп.

У пациентов с нарушениями функции почек (с низким КК) наблюдается тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что, по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением препарата вследствие более низкого связывания его с белками. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции глимепирида.

Показания

Сахарный диабет 2 типа (в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином или инсулином).

Противопоказания

• Сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома;
• тяжелые нарушения функции печени (отсутствие клинического опыта применения);
• тяжелые нарушения функции почек, в т.ч. пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствие клинического опыта применения);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст (отсутствие клинического опыта применения);
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным сульфонилмочевины и сульфаниламидным препаратам (риск развития реакций гиперчувствительности).

С осторожностью: следует применять препарат в первые недели лечения (повышенный риск развития гипогликемии); при наличии факторов риска для развития гипогликемии (может потребоваться коррекция дозы глимепирида или всей терапии); при интеркуррентных заболеваниях во время лечения или при изменении образа жизни пациентов (изменение диеты и времени приема пищи, увеличение или уменьшение физической активности); при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; при нарушениях всасывания пищи и лекарственных средств из ЖКТ (кишечная непроходимость, парез кишечника).

Применение при беременности и кормлении грудью

Амарил® противопоказан к применению при беременности. В случае планируемой беременности или при наступлении беременности женщину следует перевести на инсулинотерапию.

Установлено, что глимепирид выделяется с грудным молоком. В период лактации следует перевести женщину на инсулин или прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Как правило, доза препарата Амарил® определяется целевой концентрацией глюкозы в крови. Препарат следует применять в минимальной дозе, достаточной для достижения необходимого метаболического контроля.

Во время лечения препаратом Амарил® необходимо регулярно определять уровень глюкозы в крови. Кроме этого рекомендуется регулярный контроль за уровнем гликозилированного гемоглобина.

Нарушение приема препарата, например, пропуск приема очередной дозы, не следует восполнять путем последующего приема препарата в более высокой дозе.

Врач должен заблаговременно проинструктировать пациента о действиях, которые следует предпринять при ошибках в приеме препарата Амарил® (в частности при пропуске приема очередной дозы или при пропуске приема пищи), или в ситуациях, когда нет возможности принять препарат.

Таблетки препарата Амарил® следует принимать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). При необходимости таблетки препарата Амарил® могут быть разделены вдоль риски на две равные части.

Начальная доза препарата Амарил® составляет 1 мг 1 раз/сутки. При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена (с интервалами в 1-2 недели) под регулярным контролем содержания глюкозы в крови и в следующем порядке: 1 мг-2 мг-3 мг-4 мг-6 мг (-8 мг) в сут.

У пациентов с хорошо контролируемым сахарным диабетом 2 типа ежедневная доза препарата составляет, как правило, 1-4 мг. Ежедневная доза более 6 мг является более эффективной только у небольшого количества пациентов.

Время приема препарата Амарил® и распределение доз в течение дня врач определяет с учетом образа жизни больного (время приема пищи, количество физических нагрузок). Суточную дозу назначают в 1 прием, как правило, непосредственно перед полноценным завтраком или, если суточная доза не была принята, непосредственно перед первым основным приемом пищи. Очень важно после приема таблеток препарата Амарил® не пропускать прием пищи.

Т.к. улучшение метаболического контроля ассоциируется с повышением чувствительности к инсулину, в ходе лечения возможно снижение потребности в глимепириде. Для того чтобы избежать развития гипогликемии необходимо своевременно уменьшить дозу или прекратить прием препарата Амарил®.

Состояния, при которых также может потребоваться коррекция дозы глимепирида:

• снижение массы тела;
• изменения образа жизни (изменение диеты, времени приема пищи, количества физических нагрузок);
• возникновение других факторов, которые приводят к предрасположенности к развитию гипогликемии или гипергликемии.

Лечение глимепиридом обычно проводится длительно.

Перевод пациента с приема другого перорального гипогликемического препарата на прием препарата Амарил®

Не существует точного соотношения между дозами препарата Амарил® и других пероральных гипогликемических препаратов. При переводе с таких препаратов на Амарил® рекомендуемая начальная суточная доза последнего составляет 1 мг (даже в том случае, если пациента переводят на Амарил® с максимальной дозы другого перорального гипогликемического препарата). Любое повышение дозы следует проводить поэтапно с учетом реакции на глимепирид в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Необходимо учитывать интенсивность и длительность эффекта предшествующего гипогликемического средства. Может потребоваться прерывание лечения во избежание аддитивного эффекта, который повышает риск развития гипогликемии.

Применение в комбинации с метформином

У пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом при приеме глимепирида или метформина в максимальных суточных дозах может быть начато лечение комбинацией этих двух препаратов. При этом проводившееся ранее лечение или глимепиридом или метформином продолжается в тех же дозах, а дополнительный прием метформина или глимепирида начинают с низкой дозы, которая затем титруется в зависимости от целевого уровня метаболического контроля, вплоть до максимальной суточной дозы. Комбинированную терапию следует начинать под строгим медицинским наблюдением.

Применение в комбинации с инсулином

Пациентам с недостаточно контролируемым сахарным диабетом при приеме глимепирида в максимальной суточной дозе может быть одновременно назначен инсулин. В этом случае последняя, назначенная больному доза глимепирида, остается неизменной. При этом лечение инсулином начинается с низких доз, которые постепенно повышают под контролем концентрации глюкозы в крови. Комбинированное лечение проводится под тщательным медицинским наблюдением.

Пациенты с нарушением функции почек могут быть более чувствительны к гипогликемическому эффекту глимепирида. Данные по применению препарата Амарил® у пациентов с почечной недостаточностью ограничены.

Данные по применению препарата Амарил® у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены.

Побочные действия

Со стороны обмена веществ: возможна гипогликемия, которая, как и при применении других производных сульфонилмочевины, может быть продолжительной. Симптомы гипогликемии - головная боль, чувство голода, тошнота, рвота, чувство усталости, сонливость, нарушения сна, беспокойство, агрессивность, нарушение концентрации внимания, бдительности и скорости реакций, депрессия, спутанность сознания, речевые расстройства, афазия, зрительные расстройства, тремор, парез, сенсорные нарушения, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, церебральные судороги, сонливость или потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание, брадикардия. Кроме этого могут возникать проявления адренергической контррегуляции в ответ на гипогликемию, такие как появление холодного липкого пота, беспокойство, тахикардия, артериальная гипертензия, стенокардия, сердцебиение и нарушения сердечного ритма. Клиническая картина тяжелой гипогликемии может напоминать инсульт. Симптомы гипогликемии почти всегда исчезают после ее устранения.

Со стороны органа зрения: возможны (особенно в начале лечения) транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением концентрации глюкозы в крови. Их причиной является временное изменение набухания хрусталиков, зависящее от концентрации глюкозы в крови, и за счет этого изменение показателя преломления хрусталиков.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, ощущение тяжести или переполнения в эпигастрии, боли в животе, диарея; в отдельных случаях - гепатит, повышение активности печеночных ферментов и/или холестаз и желтуха, которые могут прогрессировать до угрожающей жизни печеночной недостаточности, но могут подвергнуться обратному развитию при отмене препарата.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; в отдельных случаях - лейкопения, гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения. При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о случаях тяжелой тромбоцитопении с количеством тромбоцитов

Аллергические реакции: редко - аллергические и псевдоаллергические реакции, такие как зуд, крапивница, кожная сыпь. Такие реакции почти всегда носят легкую форму, однако могут перейти в тяжелые реакции с одышкой, резким снижением АД, которые иногда прогрессируют вплоть до анафилактического шока; в отдельных случаях - аллергический васкулит.

Прочие: в отдельных случаях - гипонатриемия, фотосенсибилизация.

При появлении симптомов крапивницы следует немедленно обратиться к врачу.

Особые указания

В особых клинических стрессовых состояниях, таких как травма, хирургические вмешательства, инфекции, протекающие с фебрильной температурой, возможно ухудшение метаболического контроля у пациентов с сахарным диабетом, поэтому для поддержания адекватного метаболического контроля может потребоваться временный перевод на инсулинотерапию.

В первые недели лечения возможно повышение риска развития гипогликемии, что требует особенно тщательного контроля концентрации глюкозы в крови.

К факторам, способствующим риску развития гипогликемии относятся:

• нежелание или неспособность пациента (более часто наблюдающаяся у пациентов пожилого возраста) к сотрудничеству с врачом;
• недоедание, нерегулярный прием пищи или пропуски приема пищи;
• изменение диеты;
• употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропусками приема пищи;
• тяжелые нарушения функции почек;
• тяжелые нарушения функции печени (у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени показан перевод на инсулинотерапию, по крайней мере, до достижения метаболического контроля);
• передозировка глимепирида;
• некоторые декомпенсированные эндокринные расстройства, нарушающие углеводный обмен или адренергическую контррегуляцию в ответ на гипогликемию (например, некоторые нарушения функции щитовидной железы и переднего отдела гипофиза, недостаточность коры надпочечников);
• одновременный прием некоторых лекарственных средств;
• прием глимепирида при отсутствии показаний к его приему.

Лечение производными сульфонилмочевины, к которым относится и глимепирид, может привести к развитию гемолитической анемии, поэтому у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы следует соблюдать особую осторожность при назначении глимепирида, предпочтительно применять гипогликемические средства, не являющиеся производными сульфонилмочевины.

В случае наличия вышеперечисленных факторов риска развития гипогликемии, а также при возникновении интеркуррентных заболеваний во время лечения или изменении образа жизни пациента может потребоваться коррекция дозы глимепирида или всей терапии.

Симптомы гипогликемии, возникающие вследствие адренергической контррегуляции организма в ответ на гипогликемию, могут быть слабо выраженными или отсутствовать при постепенном развитии гипогликемии, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с нарушениями со стороны вегетативной нервной системы или у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, клонидин, резерпин, гуанетидин и другие симпатолитические средства.

Гипогликемия может быть быстро устранена при немедленном приеме быстро усваивающихся углеводов (глюкозы или сахарозы). Как и при приеме других производных сульфонилмочевины, несмотря на первоначальное успешное купирование гипогликемии, гипогликемия может возобновиться. Поэтому пациенты должны оставаться под постоянным наблюдением. При тяжелой гипогликемии дополнительно требуется немедленное лечение и наблюдение врача, а в некоторых случаях - госпитализация пациента.

Во время лечения глимепиридом требуется проведение регулярного контроля функции печени и картины периферической крови (особенно количества лейкоцитов и тромбоцитов).

Такие побочные эффекты как тяжелая гипогликемия, серьезные изменения картины крови, тяжелые аллергические реакции, печеночная недостаточность могут представлять угрозу для жизни, поэтому в случае развития подобных реакций пациент должен сразу же информировать о них лечащего врача, прекратить прием препарата и не возобновлять прием без рекомендации врача.

Использование в педиатрии

Данные по долгосрочной эффективности и безопасности применения препарата у детей отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания

В начале лечения, после изменения лечения или при нерегулярном приеме глимепирида может отмечаться обусловленное гипо- или гипергликемией снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Это может отрицательно сказаться на способности к вождению автотранспорта или к управлению различными машинами и механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Глимепирид метаболизируется при участии изофермента CYP2C9, что следует учитывать при одновременном применении препарата с индукторами (например, рифампицин) или ингибиторами (например, флуконазол) CYP2C9.

Потенцирование гипогликемического действия и в некоторых случаях связанное с этим возможное развитие гипогликемии может наблюдаться при сочетании препарата Амарил® с одним из следующих препаратов: инсулин, другие гипогликемические средства для приема внутрь, ингибиторы АПФ, анаболические стероиды и мужские половые гормоны, хлорамфеникол, производные кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, флуконазол, ПАСК, пентоксифиллин (высокие парентеральные дозы), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хинолоны, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламиды, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид.

Уменьшение гипогликемического действия и связанное с этим повышение концентрации глюкозы в крови возможно при сочетании с одним из следующих препаратов: ацетазоламид, барбитураты, ГКС, диазоксид, диуретики, симпатомиметические средства (в т.ч. эпинефрин), глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены и прогестагены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, йодсодержащие гормоны щитовидной железы.

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, бета-адреноблокаторы, клонидин и резерпин способны как усиливать, так и уменьшать гипогликемическое действие глимепирида.

Под влиянием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции в ответ на гипогликемию могут уменьшаться или отсутствовать.

На фоне приема глимепирида возможно усиление или ослабление действия производных кумарина.

Однократное или хроническое употребление алкоголя может как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие глимепирида.

Секвестранты желчных кислот: колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из ЖКТ. В случае применения глимепирида, по крайней мере, за 4 ч до приема внутрь колесевелама какого-либо взаимодействия не наблюдается. Поэтому глимепирид необходимо принимать, по крайней мере, за 4 ч до приема колесевелама.

Передозировка

Симптомы: при острой передозировке, а также длительном лечении глимепиридом в чрезмерно высоких дозах возможно развитие тяжелой угрожающей жизни гипогликемии.

Лечение: гипогликемия почти всегда может быть быстро купирована немедленным приемом углеводов (глюкозы или кусочка сахара, сладкого фруктового сока или чая). В связи с этим пациент должен всегда иметь при себе не менее 20 г глюкозы (4 кусочка сахара). Сахарозаменители неэффективны при лечении гипогликемии.

До того момента, пока врач не решит, что пациент находится вне опасности, пациенту необходимо тщательное медицинское наблюдение. Следует иметь в виду, что гипогликемия может возобновиться после первоначального восстановления концентрации глюкозы в крови.

Если больного, страдающего сахарным диабетом, лечат разные врачи (например, во время пребывания в больнице после несчастного случая, при заболевании в выходные дни), он должен обязательно сообщить им о своем заболевании и о предшествующем лечении.

Иногда может потребоваться госпитализация пациента, хотя бы даже в качестве меры предосторожности. Значительная передозировка и тяжелая реакция с такими проявлениями, как потеря сознания или другие серьезные неврологические нарушения являются неотложными медицинскими состояниями и требуют немедленного лечения и госпитализации.

При потере сознания необходимо в/в введение концентрированного раствора декстрозы (глюкозы) (для взрослых, начиная с 40 мл 20% раствора). В качестве альтернативы взрослым возможно ввести в/в, п/к или в/м глюкагон, например, в дозе 0,5-1 мг.

При лечении гипогликемии вследствие случайного приема препарата Амарил® младенцами или детьми младшего возраста следует тщательно корректировать дозу декстрозы во избежание возможности возникновения опасной гипергликемии; введение декстрозы следует проводить под постоянным контролем концентрации глюкозы в крови.

При передозировке препарата Амарил® может потребоваться проведение промывания желудка и прием активированного угля.

После быстрого восстановления концентрации глюкозы в крови обязательно необходимо проведение в/в инфузии раствора декстрозы в более низкой концентрации для предотвращения возобновления гипогликемии. Концентрацию глюкозы в крови у таких пациентов следует постоянно контролировать в течение 24 ч. В тяжелых случаях с затяжным течением гипогликемии опасность снижения уровня глюкозы в крови может сохраняться в течение нескольких дней.

Как только обнаружена передозировка, необходимо срочно сообщить об этом врачу.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.

Catad_pgroup Пероральные сахароснижающие средства

Амарил - официальная* инструкция по применению

*зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата (Amaryl®)

Регистрационный номер : П №015530/01 от 12.04.2004

Торговое название : Амарил (Amaryl)

Международное непатентованное название (МНН) : глимепирид / glimepiride .

Лекарственная форма : таблетки .

Состав

В одной таблетке Амарила 1,0 мг содержится:
Активное вещество - 1 мг глимепирида.
Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия крахмал гликоллат, поливидон 25000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, железа оксид красный (Е172).

В одной таблетке Амарила 2,0 мг содержится:
Активное вещество - 2 мг глимепирида.
Ввспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия крахмал гликоллат, поливидон 25000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, железа оксид желтый (Е172), индигокармин.

В одной таблетке Амарила 3,0 мг содержится:
Активное вещество - 3 мг глимепирида.
Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия крахмал гликоллат, поливидон 25000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, железа оксид желтый (Е172).

В одной таблетке Амарила 4,0 мг содержится:
Активное вещество - 4 мг глимепирида.
Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия крахмал гликоллат, поливидон 25000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, индигокармин.

Описание : продолговатые плоские таблетки с разделительной риской на обеих сторонах, розового цвета с гравировкой «NMK/логотип компании» на двух сторонах (1 мг), зеленого цвета с гравировкой «NMM/логотип компании» на двух сторонах (2 мг), бледно-желтого цвета с гравировкой «NMN/логотип компании» на двух сторонах (3 мг) и голубого цвета с гравировкой « NMO/логотип компании» на двух сторонах (4 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство для перорального применения группы сульфонилмочевины III поколения. Код АТХ: А10ВВ12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Глимепирид, активное вещество Амарила, представляет собой гипогликемический (сахароснижающий) препарат для перорального применения - производное сульфонилмочевины новой (III) генерации.
Глимепирид стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие), улучшает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к действию собственного инсулина (внепанкреатическое действие).
Высвобождение инсулина
Производные сульфонилмочевины регулируют секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране бета-клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию бета-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка бета-клеток поджелудочной железы (мол.масса 65 кД / SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от обычного места связывания традиционных производных сульфонилмочевины (белок мол.массой 140 кД / SUR1). Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза, при этом качество секретируемого инсулина значительно меньше, чем при действии традиционных сульфонилмочевин. Наименьшее стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии.
Экстрапанкреатическая активность
Кроме того, были показаны выраженные экстрапанкреатические эффекты глимепирида (уменьшение инсулинорезистентности, меньшее воздействие на сердечно-сосудистую систему, антиатерогенное, антиагрегационное и антиоксидантное действие), которыми также обладают и традиционные производные сульфонилмочевины, но в значительно меньшей степени. Усиление утилизации глюкозы из крови периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных протеинов (ГЛЮТ1 и ГЛЮТ4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете типа 2 является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующих глюкозу (ГЛЮТ1 и ГЛЮТ4), что приводит к увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями.
Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее влияние на К.атф каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняется способность метаболической адаптации миокарда к ишемии.
Глимепирид увеличивает активность гликозил-фосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы С, с которой в изолированных мышечных и жировых клетках могут коррелировать вызываемые препаратом липогенез и гликогенез. Глимепирид ингибирует продукцию глюкозы в печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очередь ингибирует глюконеогенез.
Глимепирид избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, который способствует агрегации тромбоцитов, таким образом оказывая антитромботическое действие. Глимепирид способствует нормализации содержания липидов, снижает уровень малового альдегида в крови, что ведет к значительному снижению перикисного окисления липидов, это способствует антиатерогенному действию препарата. Глимепирид повышает уровень эндогенного а-токоферола, активность каталазы, глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме больного, который постоянно присутствует при сахарном диабете типа 2.

Фармакокинетика
При многократном приеме глимепирида в суточной дозе 4 мг максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmaх) достигается примерно через 2,5 час и составляет 309 нг/мл; существует линейное соотношение между дозой и Cmax, a также между дозой и AUC (площадь под кривой «концентрация - время»). При приеме внутрь глимепирида его биодоступность является полной. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления скорости абсорбции. Для глимепирида характерен очень низкий объем распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).
После однократного приема внутрь дозы глимепирида с мочой выводится 58% и с калом 35%. Неизмененное вещество в моче не обнаруживалось. Период полувыведения при плазменных концентрациях препарата в сыворотке, соответствующих многократному режиму дозирования, составляет 5-8 часов. После приема высоких доз период полувыведения несколько увеличивается. В моче и фекалиях выявляются два неактивных метаболита, образующиеся в результате метаболизма в печени, один из них является гидроксипроизводным, а другой - карбоксипроизводным. После приема внутрь глимепирида терминальный период полувыведения этих метаболитов составляет 3-5 часов и 5-6 часов, соответственно.
Глимепирид выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер. Препарат плохо проникает через гемато-энцефалический барьер. Сравнение однократного и многократного (2 раза в сутки) приема глимепирида не выявило достоверных различий в фармакокинетических показателях, и наблюдалась их очень низкая вариабельность между разными пациентами. Значимое накопление препарата отсутствовало.
Фармакокинетические параметры сходны у пациентов разного пола и различных возрастных групп. У пациентов с нарушениями функции почек (с низким клиренсом креатинина) наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением препарата вследствие более низкого связывания его с белком. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции препарата.

Показания к применению

Сахарный диабет типа 2 (в монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином или с инсулином).

Противопоказания

• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома;
• повышенная чувствительность к глимепириду или к какому-либо неактивному компоненту препарата, к другим производным сульфонилмочевины или к сульфаниламидным препаратам (риск развития реакций гиперчувствительности);
• тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелые нарушения функции почек (в т.ч. больные, находящиеся на гемодиализе);
• беременность и лактация.

С осторожностью

Следует обращать особое внимание на состояния, требующие перевода больного на инсулинотерапию: обширные ожоги, тяжелая множественная травма, большие хирургические вмешательства, а также на нарушения всасывания пищи и лекарственных средств в ЖКТ (кишечная непроходимость, парез кишечника и т.д.).

Применение в период беременности и лактации

Глимепирид противопоказан к применению у беременных женщин. В случае планируемой беременности или при наступлении беременности женщину следует перевести на инсулинотерапию.
Так как глимепирид, по видимому, проникает в грудное молоко, то его не следует назначать женщинам в период лактации. В таком случае необходимо перейти на инсулинотерапию или прекратить кормление грудью.

Способ применения и дозы

Начальная доза и подбор дозы
В начале лечения назначают по 1 мг Амарила 1 раз в день. При необходимости суточная доза может быть поэтапно увеличена под регулярным контролем концентрации глюкозы в крови (с интервалами в 1-2 недели) и в следующем порядке: 1 мг - 2 мг - 3 мг - 4 мг - 6 мг Амарила в сутки. Максимальная рекомендованная суточная доза - 6 мг.

Время и кратность приема суточной дозы определяется врачом с учетом образа жизни больного. Как правило, достаточно назначение суточной дозы в 1 прием непосредственно перед или во время обильного завтрака или, если суточная доза не была принята, непосредственно перед или во время первого обильного приема пищи.
Таблетки Амарила принимают целиком, не разжевывая, с достаточным количеством жидкости (около 0,5 стакана). Очень важно не пропускать прием пищи после приема Амарила.

Продолжительность лечения
Как правило, лечение Амарилом бывает длительным.

Применение в комбинации с метформином
В случае недостаточной стабилизации концентрации глюкозы в крови у больных, принимающих метформин, может быть начата сопутствующая терапия Амарилом.
При сохранении дозы метформина на прежнем уровне лечение Амарилом начинается с минимальной дозы в 1 мг, а затем его доза постепенно увеличивается в зависимости от желаемого уровня гликемического контроля, вплоть до максимальной суточной дозы в 6 мг. Комбинированная терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Применение в комбинации с инсулином
В случаях, когда не удается достигнуть нормализации концентрации глюкозы в крови приемом максимальной дозы Амарила в монотерапии или в комбинации с максимальной дозой метформина, возможна комбинация глимепирида с инсулином.
В этом случае последняя, назначенная больному доза Амарила, остается неизменной.
При этом лечение инсулином начинается с минимальной дозы, с возможным последующим постепенным увеличением дозы инсулина под контролем концентрации глюкозы в крови. Комбинированное лечение требует обязательного врачебного контроля. При поддержании длительного контроля гликемии данная комбинированная терапия может снизить потребность в инсулине почти на 40%.

Перевод больного с другого перорального гипогликемического препарата на Амарил
Не существует точного соотношения между дозами Амарила и других пероральных гипогликемических препаратов. При переводе с таких препаратов на Амарил начальная суточная доза последнего должна составлять 1 мг (даже в том случае, если больного переводят на Амарил с максимальной дозы другого перорального гипогликемического препарата). Любое повышение дозы Амарила следует проводить поэтапно с учетом ответа на глимепирид в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Необходимо принимать во внимание используемую дозу и продолжительность эффекта предшествующего гипогликемического средства. В некоторых случаях, особенно при приеме гипогликемических препаратов с большим периодом полувыведения (например, хлорпропамида), может возникнуть необходимость во временном (в течение нескольких дней) прекращении лечения во избежание аддитивного эффекта, повышающего риск развития гипогликемии.

Перевод больного с инсулина на Амарил
В исключительных случаях, если пациенты с сахарным диабетом типа 2 получают инсулинотерапию, то при компенсации заболевания и при сохранной секреторной функции Р-клеток поджелудочной железы им может быть показан перевод на Амарил. Перевод должен проводиться под тщательным наблюдением врача. При этом перевод больного на Амарил начинают с минимальной дозы глимепирида в 1 мг.

Применение при почечной и печеночной недостаточности (См. раздел "Противопоказания").

Побочное действие

Передозировка

После приема внутрь большой дозы глимепирида возможно развитие гипогликемии, продолжительностью от 12 до 72 часов, которая может повториться после первоначального восстановления концентрации глюкозы в крови. Гипогликемия почти всегда может быть быстро купирована немедленным приемом углеводов (глюкозы или сахара, например, в виде кусочка сахара, сладкого фруктового сока или чая). В связи с этим больной должен всегда иметь при себе не менее 20 г глюкозы (4 кусочка сахара). Сахарозаменители неэффективны в лечении гипогликемии. В большинстве случаев рекомендуется наблюдение в условиях стационара. Лечение включает индукцию рвоты, прием жидкости (вода или лимонад с активированным углем (адсорбентом) и сульфатом натрия (слабительным). При приеме большого количества препарата показано промывание желудка, с последующим введением активированного угля и сульфата натрия. Клиническая картина тяжелой гипогликемии может быть похожа на клиническую картину ОНМК, поэтому она требует немедленного лечения под наблюдением врача, а при определенных обстоятельствах и госпитализации больного. Как можно скорее, начинают введение декстрозы, при необходимости в виде в/в струйного введения 50 мл 40% раствора, с последующим инфузионным введением 10% раствора с тщательным мониторированием концентрации глюкозы в крови. В дальнейшем лечение должно быть симптоматическим.
Симптомы гипогликемии могут быть сглажены или совсем отсутствовать у пожилых больных, у больных, страдающих вегетативной нейропатией или получающих одновременное лечение β-адреноблокаторами, клонидином, резерпином, гуанетидином или другими симпатолитическими средствами.
Если больного, страдающего сахарным диабетом, лечат разные врачи (например,во время пребывания в больнице после несчастного случая, при заболевании в выходные дни), он должен обязательно сообщить им о своем заболевании и о предшествующем лечении.
При лечении гипогликемии, развившейся вследствие нечаянного приема Амарила грудными или маленькими детьми, указанная доза декстрозы (50 мл 40% раствора) должна тщательно контролироваться для того, чтобы избежать опасной гипергликемии. В связи с этим необходимо непрерывное и тщательное мониторирование концентрации глюкозы в крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Усиление гипогликемического действия и связанное с этим возможное развитие гипогликемии может наблюдаться при одновременном применении глимепирида с инсулином или другими пероральными гипогликемическими препаратами, метформином, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, аллопуринолом, анаболическими стероидами и мужскими половыми гормонами, хлорамфениколом, производными кумарина, цикло-, тро- и изофосфамидами, фенфлурамином, фибратами, флуоксетином, симпатолитиками (гуанетидином), ингибиторами моноаминоксидазы, миконазолом, пентоксифиллином (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазоном, азапропазоном, оксифенбутазоном, пробеницидом, хинолонами, салицилатами и аминосалициловой кислотой, сульфинпиразоном, некоторыми сульфаниламидами длительного действия, тетрациклинами, тритоквалином.
Ослабление гипогликемического действия и связанное с этим повышение концентрации глюкозы в крови может наблюдаться при одновременном применении глимепирида с ацетазоламидом, барбитуратами, глюкокортикостероидами, диазоксидом, сальуретиками, тиазидными диуретиками, эпинефрином и другими симпатомиметическими средствами, глюкагоном, слабительными средствами (при длительном применении), никотиновой кислотой (в высоких дозах) и производными никотиновой кислоты, эстрогенами и прогестогенами, фенотиазинами, хлорпромазином, фенитоином, рифампицином, гормонами щитовидной железы, солями лития.
Блокаторы Н2-рецепторов, клонидин и резерпин способны как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие глимепирида.
На фоне приема глимепирида может наблюдаться усиление или ослабление действия производных кумарина.
Однократное или хроническое употребление алкоголя может как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие глимепирида.

Особые указания

Комбинированная терапия с инсулином
У пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом типа 2 при приеме максимальных доз глимепирида и метформина, может быть начата комбинированная терапия: глимепирид + инсулин. При использовании этой комбинации достигается улучшение метаболического контроля.
В первые недели лечения при нерегулярном приеме пищи или пропуске приема пищи может повыситься риск развития гипогликемии, что требует особо тщательного наблюдения за больным. К факторам, способствующим развитию гипогликемии, относятся:

• нежелание или (особенно в пожилом возрасте) недостаточная способность больного к сотрудничеству с врачом;
• неполноценное, нерегулярное питание, пропуск приемов пищи, голодание, изменения привычной диеты;
• дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов;
• употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи;
• нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение функции печени;
• передозировка Амарила;
• некоторые некомпенсированные заболевания эндокринной системы, оказывающие влияние на углеводный обмен (например, нарушения функции щитовидной железы, гипофизарная недостаточность или недостаточность коры надпочечников);
• одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Коррекция дозы
При достижении компенсации сахарного диабета типа 2 повышается чувствительность к инсулину. В связи с этим в процессе лечения может снизиться потребность в глимепириде. Во избежание развития гипогликемии необходимо временно уменьшить дозу или отменить глимепирид. Коррекция дозы должна проводиться также при изменении массы тела больного, при изменении его образа жизни, или при появлении других факторов, способствующих повышению риска развития гипо- или гипергликемии.
Адекватная диета, регулярные и достаточные физические упражнения и, при необходимости, снижение массы тела имеют такое же важное значение для достижения оптимального контроля уровня глюкозы в крови, как и регулярный прием глимепирида. Регулярный контроль уровня глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина помогает обнаружению первичной или вторичной резистентности к препарату.
Клиническими симптомами гипергликемии (недостаточного снижения уровня глюкозы в крови) являются: увеличение частоты мочеиспусканий, сильная жажда, сухость во рту и сухость кожных покровов.
Во время лечения глимепиридом требуется проведение регулярного мониторного контроля функции печени и картины периферической крови (особенно количества лейкоцитов и тромбоцитов).
Отсутствует опыт применения глимепирида у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек и печени показан перевод на инсулинотерапию.
В стрессовых ситуациях (например, при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционных заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой) может возникнуть необходимость во временном переводе больного на инсулинотерапию.
В начале лечения, при переходе с одного лекарственного средства на другое, или при нерегулярном приеме глимепирида может иметь место обусловленное гипо- или гипергликемией снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций больного. Это может отрицательно сказаться на способности к вождению автотранспорта или к управлению различными машинами и механизмами. Поскольку отдельные побочные действия, такие как: тяжелая гипогликемия, серьезные изменения картины крови, тяжелые аллергические реакции, печеночная недостаточность, могут при определенных обстоятельствах представлять собой угрозу для жизни, в случае развития нежелательных или тяжелых реакций больному необходимо сразу же информировать о них лечащего врача и ни в коем случае не продолжать прием препарата без его рекомендации.

Форма выпуска

Условия хранения

Список Б.
При температуре не выше +25°С в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производится компанией Авентис Фарма Дойчланд ГмбХ, Германия .
Брюнингштрассе, 50, Д-65926, Франкфурт-на-Майне, Германия.

Претензии потребителей направлять по адресу представительства компании в России :
101000, Москва, Уланский переулок, 5