У Центрі лікування раку мозку при приватній ізраїльській клініці «Герцлія Медікал Центр» проводиться лікування всіх пухлин спинного та головного мозку, включаючи первинну лімфому ЦНС. Первинна лімфома центральної нервової системи (ЦНС) є одним із видів неходжкінської лімфоми і утворюється в лімфатичних тканинах головного або спинного мозку. Більшість таких лімфом є ​​β-клітинними або дифузними β-клітинними та рідко є Т-клітинними.

Первинна лімфома ЦНС найчастіше утворюється в мозку, але також може з'явитися в мозкових оболонках – мембранах, що захищають мозок (лептоменінгіальна лімфома) та очах (очна лімфома). Без кваліфікованого лікування тривалість життя пацієнтів із раком цього типу становить два місяці, при якісному лікуванні – 3-4 роки.

Лімфома, як правило, зустрічається у людей похилого віку, але може бути діагностована в будь-якому віці. Пухлина рідко поширюється поза центральною нервовою системою.

Основним фактором ризику розвитку первинної лімфоми ЦНС є ослаблена або пригнічена імунна система у людей з:

• Спадковими захворюваннями, що пригнічують імунну систему
• Синдромом набутого імунодефіциту (СНІДом)
• Імунною системою, пригніченою імунодепресантами, що призначаються при пересадці органів з метою мінімізації ризику відторгнення донорського органу

Симптоми первинної лімфоми ЦНС

Симптоми захворювання залежить від місця локалізації пухлини. Найбільш поширеними ознаками патології є:

• Головний біль
• Нудота та блювання
• Проблеми з зором
• Слабкість чи оніміння м'язів
• Втрата пам'яті
• Плутана свідомість
• Судоми

Симптоми варіюються у кожного пацієнта, тому для точної діагностики патології необхідно провести низку діагностичних досліджень.

Діагностика первинної лімфоми ЦНС

Після ретельного вивчення історії хвороби та опитування пацієнта лікар проводить фізичний огляд та неврологічне обстеження, що дозволяє оцінити рефлекси, психічний стан, рівновагу та інші функції.

До досліджень, що використовуються для встановлення діагнозу лімфому, відносяться:

• Комп'ютерна томографія
• Магнітно-резонансна томографія
• Стереотаксична біопсія
• Спинномозкова пункція
• Аналізи крові

Лікування первинної лімфоми ЦНС в Ізраїлі

Лікування лімфоми залежить від розмірів та місця локалізації новоутворення, віку, стану здоров'я та імунної системи пацієнта.

Кортикостероїдні препарати

Стероїдні гормональні препарати, наприклад, преднізолон, мають протизапальну дію, зменшують набряк та знижують реакцію імунної системи на рак, тому часто використовуються при лікуванні лімфоми. Як правило, такі препарати призначаються після певних досліджень, що підтверджують, що ліки зможуть значно зменшити розмір набряклості.

Хіміотерапія первинної лімфоми ЦНС

Є основним методом лікування первинної лімфоми ЦНС і передбачає використання препаратів, які можуть перетнути гематоенцефалічний бар'єр і досягти тканин мозку. До найбільш ефективних ліків, що використовуються при лікуванні лімфоми, належать метотрексат та лейковерин.

Проводиться лікування за допомогою інтратекальної хіміотерапії, в основі якої лежить введення препаратів у спинномозкову рідину, а також внутрішньошлуночкової терапії, яка передбачає введення ліків через спеціальний мініатюрний пристрій, що імплантується під шкіру голови та називається резервуаром Оммайя.

Радіотерапія первинної лімфоми ЦНС

Лікування лімфоми передбачає обробку променевою терапією всього мозку. Радіотерапія призначається як окреме лікування або в комплексі з хіміотерапією. Поєднання променевої терапії та хіміотерапії може призвести до серйозних ушкоджень ЦНС: зміни когнітивних функцій, недоумства, зміни поведінки, порушення балансу та координації, тому призначається при ретельному зважуванні переваг та ризиків для конкретного пацієнта.

Хірургічне втручання

Хірургія не відіграє важливу роль у лікуванні лімфоми, оскільки пухлина зазвичай поширюється по всьому мозку і розташована у внутрішніх структурах.

Лікування рецидивуючої первинної лімфоми

Лікування рецидиву первинної лімфоми ЦНС залежить від місця локалізації пухлини та особливостей первинного лікування. За відсутності лікування первинної пухлини за допомогою радіотерапії променева терапія може застосовуватись при лікуванні рецидиву. Також при лікуванні рецидивуючого раку застосовується хіміотерапія, але вторинне лікування передбачає використання інших препаратів.

Лікування пацієнтів з імуносупресією

Лікування лімфоми у ВІЛ-інфікованих пацієнтів є токсичнішим і може бути менш ефективним. Первинна лімфома у людей зі СНІДом, як правило, передбачає такі види терапії:

• Кортикостероїди
• Променева терапія всього головного мозку
• Високоактивна антиретровірусна терапія

Залежно стану імунної системи деяким пацієнтам може бути призначена хіміотерапія.

У Центрі лікування раку мозку вам гарантовано індивідуальний підхід висококваліфікованих фахівців.

Хворіють переважно люди похилого віку, хворі на СНІД, вроджені імунодефіцити та одержують імунодепресанти (наприклад, після трансплантації органів).

Первинна лімфома ЦНС становить близько половини лімфом у хворих після трансплантації внутрішніх органів та трохи менше при СНІДі. В останній категорії хворих вона розвивається при глибокому зниженні числа CD4 лімфоцитів (часто нижче 50 1/мкл).

На зв'язок первинної лімфоми ЦНС із вірусом Епштейна-Барр вказує виявлення вірусного геному у клітинах пухлини у деяких реципієнтів внутрішніх органів та хворих на СНІД.

Клінічна картина. Переважають головний біль, зміни особистості та геміпарези. Симптоми ураження мозкових оболонок та симптоми здавлення спинного мозку спостерігаються рідше. Поразка очей, що проявляється увеїтом, може виявлятися як до, так і після встановлення діагнозу. При СНІДі половина хворих на первинну лімфому ЦНС гине протягом 3 міс.

Діагностика, обстеження. Діагноз зазвичай ставиться без хірургічного втручання за даними стереотаксичної біопсії:

КТ голови. Вогнища у глибоких перивентрикулярних відділах (мозолистому тілі, базальних ядрах, таламусі) до контрастування мають підвищену щільність. Лімфома, на відміну від гліом та метастазів, накопичує контрастну речовину. При СНІДі щільність вогнищ до контрастування може бути знижена.

МРТ голови здатна виявляти осередки, що залишаються непоміченими при КТ.

Хіміотерапія високими дозами метотрексату (1-4 г/м2) - основний метод лікування, оскільки значно підвищує безрецидивне виживання та менш нейротоксична порівняно з комбінованим лікуванням. Ефективність становить 70-95%, дворічна виживання – 60%, медіана виживання – 32 міс. При рецидивах використовують опромінення головного мозку або схеми 2 лінії хіміотерапії. Інтратекальне введення цитостатиків використовують лише з появою пухлинних клітин у СМР.

Поліхіміотерапія дозволяє покращити результати лікування.

Незважаючи на інтенсивне лікування, рецидив виникає у більш ніж 90% хворих. Якщо у хворих, які не отримували поліхіміотерапію, підозрюють метастази у мозкові оболонки, показано введення метотрексату інтратекально. Раніше тривалість життя при первинній лімфомі ЦНС у хворих з нормальним імунітетом становила приблизно 18 місяців, в даний час завдяки поліхіміотерапії вона збільшилася. У реципієнтів внутрішніх органів прогноз покращується у разі відміни імуносупресивної терапії. Первинна лімфома ЦНС у хворих на СНІД пов'язана з дуже поганим прогнозом: тривалість життя не перевищує 3 міс. На прогноз впливають загальний стан хворого на початок лікування, глибина імунодефіциту та поширеність ураження на момент постановки діагнозу.

Первинна лімфома центральної нервової системи – екстранодальна агресивна неходжкінська лімфома з ізольованим ураженням головного мозку, його оболонок, спинного мозку чи ока зі специфічними неврологічними проявами без ознак системного залучення.

Історично первинна лімфома центральної нервової системи вперше описана 1929 р. P. Bailey як периваскулярна саркома. Синонімами первинної лімфоми центральної нервової системи були також саркома з ретикулярних клітин, дифузна гістіоцитарна лімфома, мікрогліома.

Епідеміологія
У США, за даними за 2012 р., первинна лімфома центральної нервової системи зустрічалася із частотою 51 випадок на 10 000 000 на рік. Зазначається, що частота первинної лімфоми центральної нервової системи невпинно зростає. Первинні лімфоми центральної нервової системи складають 4-7% з первинно діагностованих пухлин головного мозку та до 10-12% усіх екстранодальних лімфом.

Серед ВІЛ-інфікованих захворюваність дуже висока і становить 6-20%. Співвідношення за статтю М:Ж=2:1, серед ВІЛ-інфікованих 95% хворих на первинну лімфому центральної нервової системи - чоловіки. Медіана віку хворих становить 55 років, у ВІЛ-інфікованих – 35 років.

ЕТІОЛОГІЯ І ФАКТОРИ РИЗИКУ
Фоном для розвитку первинної лімфоми центральної нервової системи передбачається тривала попередня імуносупресія як лікарська (наприклад, терапія глюкокортикоїдами більше 6 міс), так і пов'язана з участю імуносупресивних вірусів: Епштейна-Барр, вірусу герпесу людини 8 типу. Зазначається, що зменшення рівня CD4+ лімфоцитів у крові менше 30-1 мкл у ВІЛ-інфікованих, які не отримують високоактивної антиретровірусної терапії, є найбільшим фактором ризику. Крім того, вірус Епштейна-Барр у ВІЛ-інфікованих із первинною лімфомою центральної нервової системи зустрічається майже у 100%.

Вірус HHV-8 виявлено у 56% первинної лімфоми центральної нервової системи.

Передбачається наявність специфічної нейротропності пухлинних клітин, при якій B-лімфоцити можуть бути перенесені в центральну нервову систему через гематоенцефалічний бар'єр і адгезуватися до церебрального ендотелію. Клітини лімфоми систематично піддаються ерадикації інтактною імунною системою, однак у центральній нервовій системі як «забар'єрному» органі вони здатні уникати імунного нагляду. Вогнища запалення в головному мозку можуть призводити до появи неопластичного моноклону. У патогенезі первинної лімфоми центральної нервової системи грають роль ІЛ-6 та ІЛ-10, рівень яких підвищується у лікворі у значної частини хворих. Також обговорюється роль мутації гена bcl-6, експресія якого визначається здебільшого та асоційована зі збільшенням виживання.

ОБЛАСТИ УРАЖЕННЯ
Найчастіше (>90%) у пацієнтів первинна лімфома центральної нервової системи уражається паренхіма мозку.

У 75% зустрічається солітарна поразка, але вона буває багатофокусною. 75% всіх первинних лімфомів центральної нервової системи мають супратенторіальне розташування. У 38% випадків уражаються великі півкулі головного мозку, у 16% – таламус та ганглії, у 14% – мозолисте тіло, у 12% зустрічається перивентрикулярна локалізація, а у 9% пацієнтів залучається мозочок. Нерідко – у 5-20% хворих – виявляється ізольоване ураження ока, частіше білатеральне (сітківка, склоподібне тіло та зоровий нерв), з тенденцією до поширення на головний мозок при прогресії. У 16% хворих відзначається лептоменінгеальне ураження; частіше з ураженням черепно-мозкових нервів або корінців спинномозкових нервів, але, як правило, лептоменінгеальне ураження залучає і головний мозок. Ізольована поразка оболонок зустрічається менш ніж у 5% випадків. Вкрай рідко (
КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ
Початковим проявом первинної лімфоми центральної нервової системи у 50-70% хворих може бути фокальний неврологічний дефіцит, що раптово розвинувся (т. е. геміпарез, афазія). При цьому у пацієнтів з первинною лімфомою центральної нервової системи спочатку виявляється погіршений загальний стан та поганий загальний соматичний статус, на відміну від хворих з іншими лімфомами. У 43% випадків відзначаються порушення ментального статусу, нейропсихіатричні симптоми (втрата пам'яті, прогресуюча деменція, сплутаність свідомості, ступор, порушення практичних навичок, наприклад керування автомобілем). У кожного третього пацієнта розвиваються ознаки підвищення внутрішньочерепного тиску (біль голови, нудота). Нерідко первинна лімфома центральної нервової системи маніфестує судомним синдромом (до 10-14%). При поразці очей найчастіше відзначається розпливчастість зору. Особливістю внутрішньосудинного ураження є ознаки порушення мозкового кровообігу на кшталт ішемічного інсульту, проте лімфома відрізняється більш стійким прогресуючим перебігом.

ДІАГНОСТИКА
Для морфологічної діагностики методом вибору є стереотаксична біопсія утворення головного мозку (золотий стандарт). Мета хірургічного втручання - отримання зразка тканини для точного діагнозу з мінімальним впливом, без формальної спроби хірургічної резекції, крім випадків, коли потрібна декомпресія при симптомах здавлення головного мозку. Для точного діагнозу, а також диференціального діагнозу гліобластоми високого ступеня злоякісності та віддаленого метастазу (карцинома) обов'язковим є імуногістохімічне дослідження біоптату.

За даними морфологічного дослідження первинної лімфоми центральної нервової системи більш ніж у 95% випадків є дифузною В-крупноклітинною лімфомою з гермінального центру і складається з імунобластів або центробластів, що мають підвищену тропність до дрібних судин. Пухлинні клітини при дифузній гестаційній В-крупноклітинній лімфомі центральної нервової системи CD20 позитивні та експресують інші пан-В-клітинні маркери (CD19, CD20, CD22, CD79a), маркери гермінального центру В-клітин (bcl-6, MUM. Наявність CD45+ клітин диференціює

Дифузна В-великоклітинна лімфома центральної нервової системи від гліоми та метастазів карциноми. Дифузна В-великліткова лімфома центральної нервової системи характеризується також порушеннями PAX5 і BCL2 генів і значним підвищенням маркера проліферативної активності Ki-67 (90%). Але іноді виявляються й інші морфологічні варіанти: T-клітинні лімфоми (до 2%), внутрішньо-судинна лімфома, MALT/лімфома маргінальної зони, лімфоплазмоцитарна лімфома, плазмоцитома, лімфома Беркітта, лімфобластна лімфома лімфома та лімфома Ходжкіна.

У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією виявлення уражень з кільцевим посиленням за даними магнітно-резонансної терапії не виключає токсоплазмозу або, особливо при мультифокальних ураженнях з клінічними когнітивними порушеннями, іншої опортуністичної інфекції (інфекційний енцефаліт, Herpes zoster, ЦМВ-енцефаліт, крімменокітокліт, ЦМВ-енцефаліт, крим. ). При підозрі на первинну лімфому центральної нервової системи слід уникати призначення стероїдів до біопсії, оскільки останні можуть унаслідок цитолітичного ефекту за короткий час значно зменшити розміри виявленої освіти. Скасування стероїдів призводить до повторного збільшення пухлини та дозволяє виконати стереотаксичну біопсію.

ОБСЯГ ОБСТЕЖЕННЯ, СТАДУВАННЯ І ПРОГНОЗ
При первинній лімфомі центральної нервової системи, як і за всіх лімфомах, спочатку проводяться стадування захворювання, оцінка фізичної здатності пацієнта перенести лікування, визначення прогнозу та групи ризику. Метою стадування є оцінка поширеності ураження центральної нервової системи та виключення супутньої системної неходжкінської лімфоми.

Провідним методом візуалізації первинної лімфоми центральної нервової системи є магнітно-резонансна томографія головного мозку з контрастуванням гадолінієм, при якому виявляються осередки зниженої щільності, нерідко оточені набряковою тканиною головного мозку. Також проводиться дослідження ліквору (наявність пухлинних клітин або підвищення рівня білка), огляд очного дна, дослідження антитіл на Toxoplasma gondii у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

За визначенням, первинна лімфома центральної нервової системи – IE стадія захворювання за класифікацією Ann Arbor. Залучення різних областей у поразку первинної лімфоми центральної нервової системи (очі, мозкові оболонки, нервові коріння) передбачає більш просунутої стадії чи гірший прогноз. Так як до 20% уражень центральної нервової системи зустрічається при системних неходжскінських лімфомахах (і лімфомі Ходжкіна), для виключення системного ураження, а також встановлення метаболічної активності пухлини призначається комп'ютерна томографія всього тіла. До плану обстеження включають також УЗД яєчок для виключення лімфоми яєчка.

У 2003 р. A. Ferreri зі співавт. була розроблена система прогнозування для пацієнтів з первинною лімфомою центральної нервової системи (включено 378 хворих на дифузну В-крупноклітинну лімфому центральної нервової системи без імунодефіциту) з виявленням факторів та груп ризику, що впливали на загальне виживання. Ця система прогнозування в даний час пропонується для використання у клінічних дослідженнях.

ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ
Оптимальний підхід до лікування невідомий (недостатня кількість рандомізованих клінічних досліджень). Ексклюзивним методом лікування первинної лімфоми центральної нервової системи історично була краніальна променева терапія. В даний час променева теарпія в монотерапії показана при індолентних первинних лімфом центральної нервової системи, ізольованій плазмоцитомі або лімфомі Ходжкіна, локальному ураженні спинного мозку, поганому соматичному статусі пацієнта та/або високій коморбідності та похилому віці. Набагато більш ефективним та безпечним методом променевої терапії є стереотаксична радіохірургія із застосуванням установки «гамма-ніж».

При радикальному хірургічному висіченні індолентної лімфоми центральної нервової системи (маргінальної зони, з малих лімфоцитів або лімфоплазмоцитарної, що переважно виростають з оболонок), як променева терапія, так і хіміотерапія не покращують довгостроковий прогноз. Традиційно хірургічне лікування дифузної В-крупноклітинної лімфоми центральної нервової системи не застосовується; так M. Reni та співавт. при оцінці результатів лікування 1180 пацієнтів (з 1980 по 1995 р.) з аналізом виживання для 676 хворих показали, що такий підхід не впливає на тривалість життя порівняно з нелікованими хворими.

Однак нещодавнє дослідження III фази (n=526) німецької групи продемонструвало поліпшення як безпрогресуючої виживання, так і загальної виживання у пацієнтів, яким вдалося провести повну або субтотальну резекцію лімфоми центральної нервової системи порівняно з традиційно біопсованими хворими. Ці дані, хоч і потребують підтвердження, передбачають проводити максимальну резекцію, якщо вона безпечна.

У лікуванні первинної лімфоми центральної нервової системи основне значення має комбіноване хіміопроменеве з перевагою хіміотерапії. Враховуючи високу ятрогенну нейротоксичність, має місце дилема між інтенсифікацією терапії для досягнення кращого протипухлинного ефекту та деескалацією лікування, щоб уникнути токсичності. При цьому стандартна системна хіміотерапія (наприклад, програма CHOP) є неефективною через слабке проникнення цитостатиків через гематоенцефалітичний бар'єр.

У хіміотерапії первинної лімфоми центральної нервової системи базовим є внутрішньовенне системне застосування метотрексату.

Можливий діапазон доз метотрексату становить 1-8 г/м2 монотерапії. Використовуються різні поєднання метотрексату з іншими препаратами. J. Rubenstein та співавт. (Дослідження CALGB 50202, n=44) в комбінованій хіміотерапії використовували двоступеневий підхід. Першим етапом була індукція ремісії за програмою MT-R кожні 2 тижні: метотрексат 8 г/м2 внутрішньовенно в 1-й день протягом 4 годин (з подальшою терапією лейковорином у 2-й день), ритуксимаб 375 мг/м2 внутрішньовенно в 3 й день (крім пацієнтів з Т-клітинною лімфомою) та темозоломід 150 мг/м2 перорально о 7-11-й дні (у непарних циклах). Після успішної індукційної терапії (повна ремісія після 6-го циклу) проводили ще 2 індукційні цикли MT-R, а потім 1 цикл високодозної консолідації етопозидом і цитарабіном (EA): в 1-4 дні призначався етопозид (5 мг/кг) , постійна внутрішньовенна інфузія кожні 12 годин (8 доз), та цитарабін (2 г/м2) внутрішньовенно протягом 2 годин, кожні 12 годин (8 доз). За результатами дослідження, 2-річна БПВ становила 57%, а 4-річна загальної виживаності – 65%.

Оптимальною дозою метотрексату вважається 3,5 г/м2 з тенденцією до зменшення дози до 1-3 г/м2 у старшій віковій групі (старше 60 років). У 2009 р. групою авторів отримано достовірні докази високої ефективності та безпеки комбінації високодозного метотрексату та цитарабіну порівняно з монотерапією метотрексатом. Відповідно до цієї методики, виконують 4 цикли лікування з інтервалом 3 тижнів: метотрексат 3,5 г/м2 внутрішньовенно в 1-й день і цитарабін 2 г/м2 внутрішньовенно двічі на день у 2-3-й дні. Після закінчення хіміотерапії проводиться променева терапія. При медіані спостереження в 46 міс, за оновленими результатами цього дослідження, виявилося, що у групі комбінованої терапії медіана виживання становила близько 30 міс, а й у отримували монотерапію - 12 міс.

Такий підхід став основою продовження клінічних досліджень. У головному військовому клінічному шпиталі ім. Н.М. Бурденко цей цикл з додаванням темозоламіду з успіхом застосовується з 2010 р.: метотрексат 3,5 г/м2 внутрішньовенно у 1-й день + цитарабін 1-2 г/м2 внутрішньовенно двічі на день у 2-3-й дні + темозоломід 150 мг /м2 перорально в 1-5 або 1-7-й дні; кожні

3 тиж. Після закінчення хіміотерапії в лікуванні лімфоми центральної нервової системи найчастіше планується консолідуюча променева терапія з опроміненням всього головного мозку (24-36 Гр при повній ремісії та 40-45 Гр при менш ніж повній ремісії). У деяких дослідженнях, де було досягнуто повної ремісії після хіміотерапії, показано, що променева терапія як консолідація може бути відстрочена до рецидиву захворювання, а її протипухлинна ефективність можлива і в менших дозах - 23-30 Гр.

Супутня терапія при лікуванні метотрексатом передбачає гідратацію, призначення гідрокарбонату натрію, кальцію фолінату після закінчення інфузії метотрексату. Рекомендується уникати прийому фруктових соків, які підвищують кислотність сечі, саліцилатів, нестероїдних протизапальних препаратів та сульфаніламідів. При уповільненому виведенні метотрексату для профілактики загрозливих для життя ускладнень з метою негайної його елімінації рекомендується внутрішньовенний препарат рекомбінантної карбоксипептидази – глюкарпідаза.

У пацієнтів з лептоменінгальним ураженням проводиться інтратекальна терапія метотрексатом (для тривалої терапії переважно через резервуар Ommaya). Профілактичне інтратекальне призначення метотрексату без лептоменінгеального ураження в ретроспективних дослідженнях не показало переваг у групі хворих на первинну лімфому центральної нервової системи, які отримували системну терапію метотрексатом.

Поразка очей передбачає виконання вітректомії, променева терапія на очні яблука (36-40 Гр), інколи ж - і системну терапію. Інтравітреальна терапія метотрексатом у пацієнтів із супутніми захворюваннями також є ефективним методом. Останнім часом набагато безпечнішою у таких випадках стає інтравітреальна терапія ритуксімабом. Є повідомлення про ефективну монотерапію леналідомідом при рецидивуючої та рефрактерної дефузної В-крупноклітинної лімфомис ураженням склоподібного тіла.

Для подолання гематоенцефалічного бар'єру деякими авторами проводиться його тимчасове руйнування при інтраартеріальній інфузії манітолу з інтраартеріальною хіміотерапією метотрексатом або карбоплатином (під загальною анестезією). Angelov та співавт. отримали 58% повних ремісій, 31% 5-річної виживання без прогресування. Основні ускладнення методу: судоми під час процедури лікування, інсульти, тромбози.

Чутливість до стероїдів у пацієнтів з первинною лімфомою центральної нервової системи вища, ніж при системних лімфомах, однак і вища частота рецидиву при відміні. При хіміотерапії стероїди застосовуються рідко, оскільки вони можуть сприяти відновленню гематоенцефалічного бар'єру та утрудненню проникнення цитостатиків.

Високодозна хіміотерапія з аутологічною трансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин у першій лінії найбільш прийнятна в рамках клінічних досліджень. В опублікованих у 2013 р. результатах дослідження показано, що високодозна хіміотерапія з аутотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин у групі зі 105 імунокомпетентних пацієнтів сприяє значному збільшенню 2- та 5-річної виживаності – до 82 та 79% відповідно.

Найбільш частими побічними ефектами комбінованої хіміотерапії є лейкоенцефа-лопатія, мієлосупресія, гепатит, дисфункція нирок, венозні тромбози, вінкристин-індукована нейропатія, мукозит, сепсис, інфекція резервуару Ommaya, аллерг. Після променевої терапії, окрім енцефалопатії, відзначався прискорений розвиток атеросклерозу головного мозку.

Повна ремісія при лікуванні первинної лімфоми центральної нервової системи досягається у 30-90% випадків, а 5-річна загальна виживання становить 30-50%. Медіана загальної виживання укорочена у групі літніх пацієнтів – 12,5 міс, порівняно з молодими – 26,5 міс. Тільки променева терапія забезпечує загальне виживання до 18 міс. При успішному лікуванні на основі тільки метотрексату медіана загальної виживання у імунокомпетентних хворих становить до 48 місяців.

Оцінка відповіді на лікування первинної лімфоми центральної нервової системи проводиться на підставі критеріїв, запропонованих Міжнародною групою з вивчення первинної лімфоми центральної нервової системи.

При рецидивах дефузної В-крупноклітинної лімфоми центральної нервової системи проводяться різні варіанти терапії «порятунку» - залежно від віку пацієнта, соматичного статусу, області рецидиву, попередньої терапії та тривалості попередньої відповіді. Можлива реіндукція з метотрексатом та/або препаратами, що не використовуються при індукції, у поєднанні або без високодозної хіміотерапії з аутотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин. Новий антиметаболіт фолатів пеметрексед у дозі 900 мг/м2 показав загальну відповідь 55% із загальною виживаністю 10,1 міс.

Вивчається також можливість внутрішньошлуночкової імунохіміотерапії (через резервуар Ommaya) для збільшення ефективності та зменшення токсичності (наприклад, дослідження, де ритуксимаб призначався 10 або 25 мг 2 рази на тиждень з метотрексатом 12 мг 1 раз на тиждень з інтервалом 4 тижнів). При цьому 75% хворих досягли повної відповіді (включаючи 43% із ураженням паренхіми мозку). Ще одним високоефективним варіантом терапії «порятунку» може бути променева терапія в монотерапії з опроміненням всього головного мозку у пацієнтів, які раніше не опромінювалися, розвинули рецидив після хіміотерапії. При ізольованій системній дисемінації (екстра-ЦНС-ураження буває у 3-7% рецидивів) високоефективною є традиційна протилімфомна терапія (наприклад, за програмою СНОР). Виявлення спинального ураження (за даними магнітно-резонансної терапії) є приводом для проведення фокальної променевої терапії.

Таким чином, первинна лімфома центральної нервової системи, переважно дифузна В-великліткова лімфома, є самостійною лімфомою, що має специфічні клініко-морфологічні особливості, пов'язані з високою ангіотропністю при ураженні центральної нерівної системи. Дифузна В-великліткова лімфома центральної нервової системи характеризується високою відповіддю на хіміотерапію з метотрексатом, відсутністю відповіді на «золотий стандарт» у терапії неходзькінської лімфоми (програму СНОР). Однак з урахуванням того, що первинна лімфома центральної нервової системи переважно вражає пацієнтів у старшому та літньому віці, методи інтенсивної та високодозної терапії, включаючи аутологічну трансплантацію, а також променева терапія з опроміненням всього головного мозку, не завжди є прийнятними. У той самий час загалом має місце коротка тривалість відповіді терапію, що потребує пошуку нових методів лікування клінічних дослідженнях.

У молодості глинуть справи серцеві, у старості – серцево-судинні.

Поразка ЦНС: первинні лімфоми

Первинна лімфома ЦНС – це найагресивніший представник великоклітинних лімфів. Більше 80% всіх В-клітинних лімфом становлять первинна лімфома ЦНС та лімфома Ходжина. З цього числа близько 50% захворювань посідає первинну В-клітинну лімфому. Небезпека цього захворювання (крім очевидних факторів) полягає в тому, що вона вражає не тільки всі лімфовузли організму, починаючи від шийних і закінчуючи пахвинними, а й окремі внутрішні органи за дуже короткий період часу.

Лімфома є скупчення лімфоцитів (клітина імунної системи), які продовжують ділиться, але не виконують свою роботу, а просто заселяють лімфатичні вузли та найближчі органи. Клітинне безладдя і скупчення незадіяних у роботі організму клітин викликають порушення роботи імунної системи, центральної нервової системи та інших органів.

Насамперед даний вид лімфоми вражає лімфатичні вузли в середостіння (область грудини), але в окремих випадках може розвиватися і в центральний відділ головного мозку, вражаючи і спинний мозок. Незважаючи на всю серйозність даного онкологічного захворювання, сьогодні всі види лімфом успішно лікують і первинну лімфому ЦНС також. Важливо лише знати причини виникнення захворювання, фактори ризику та регулярно перевіряться у фахівців.

Причини та фактори ризику

До групи ризику входять чоловіки та жінки віком від 30 років. У 55% випадках пацієнтами виявляються чоловіки, а з віком у представників обох статей підвищується ризик розвитку первинної В-клітинної медіастинальної лімфоми.

Точні причини виникнення та розвитку даного виду ракової пухлини досі не відомі, проте існують фактори ризику, які згодом можуть призвести до лімфоми:

• вірус Епштейна-Барра;
• хронічна мієлосупресія (внаслідок трансплантації соматичних органів);
• деякі хромосомні зміни;
• вроджена чи набута імунодефіцитна аномалія;
• інфекції;
• генетична схильність;
• ослаблений імунітет;
• синдром набутого імунодефіциту (СНІД);
• спадкові захворювання, які постійно послаблюють імунітет;
• імунодепресантами.

За наявності хоча б одного фактора ризику пацієнту вкрай рекомендується особливо ретельно стежити за своїм здоров'ям, зміцнювати імунну систему та проходити регулярні обстеження під наглядом лікаря.

Симптоми

Одним із перших симптомів первинної медіастинальної лімфоми є збільшення лімфатичних вузлів по всьому тілу. ЇХ можна добре промацати пальцями, а згодом вони настільки збільшуються у розмірі, що їх можна навіть побачити. Найчастіше першими збільшуються шийні та пахвові лімфовузли. Багатьом відомо, збільшення лімфовузлів свідчить про наявність в організмі вірусу чи запалення. Однак на відміну від простого простудного вірусу у разі наявності в лімфовузлах ракових клітин вони не просто збільшуються, а й викликають виразний біль, чого не буває від застуди чи запалення.

Якщо лімфовузли збільшені, болять і не піддаються лікуванню антибіотиками – необхідно якнайшвидше звернутися до лікаря, оскільки це виразна ознака небезпечного формування. Тим більше, якщо є інші симптоми:

• загальна слабкість всього організму;
• часте безпричинне підвищення температури тіла, особливо у вечірній час;
• раптова втрата ваги;
• постійний головний біль;
• слабкість м'язів (оніміння);
• судоми;
• нервовий тик;
• проблеми із зором, пам'яттю;
• рясне потовиділення;
• порушення роботи шлунка та кишечника.

Оскільки прояви симптомів відбуваються у кожного пацієнта по-різному і в різний час, для точного діагностування первинної лімфоми медіастинальної необхідно провести точне обстеження у фахівців.

Діагностика

При прояві початкових симптомів необхідно якнайшвидше звернутися до лікаря. Після фізичного огляду та пальпації всіх лімфатичних вузлів пацієнту призначають докладне діагностичне дослідження.

Зазвичай діагностування відбувається за таким планом:

1. Фізичний огляд пацієнта та запис усіх скарг та симптомів;
2. Біохімічний та загальний аналіз крові;
3. Аналізи на наявність вірусу імунодефіциту та гепатиту;
4. У деяких випадках електрофорез проводять сироватки (білків) крові;
5. Променеве діагностування:

• рентген грудної клітки;
• комп'ютерна томографія грудної та черевної порожнин;
• Магнітно-резонансна томографія.

1. Біопсія лімфатичних вузлів та морфологічного та імуногістохімічного дослідження взятої проби;
2. Біопсія кісткового мозку на наявність лімфомних клітин;
3. Імунофенотипування методом проточної цитометрії;
4. Цитогенетичні та молекулярно-генетичні дослідження для виявлення виду, стадії та особливостей пухлини.

Після проведення повного діагностування фахівець із В-клітинної лімфоми зможе призначити необхідне медикаментозне лікування, хімеотерапію та хірургічне втручання (за потреби).

Види та стадії

Виділяють кілька видів В-крупноклітинної лімфоми:

• звичайна дифузна В-великоклітинна лімфома;
• лімфома з надмірною кількістю гістіоцитів та Т-клітин;
• дифузна В-клітинна лімфома з частковим ураженням головного мозку та шкірними аномаліями;
• В-великоклітинна лімфома з виявленим вірусом Епштейна-Барра та іншими хронічними захворюваннями.

Всі види лімфом швидко прогресують і поширюються по організму, проте відмінно піддаються лікуванню і мають сприятливий прогноз. Завдяки різним молекулярно-генетичним дослідженням лікарі сьогодні можуть з абсолютною точністю визначити той чи інший вид лімфоми. І призначити відповідне лікування. Однак не мало важливо дізнатися і стадію захворювання, оскільки лікування та прогнози на різних стадіях звучать зовсім по-різному.

За допомогою класифікації Ann-Arbor можна точно встановити на якій стадії розвитку знаходиться пухлина і який метод лікування найбільш ефективний. Завдяки даній класифікації можна виділити всього 4 стадії захворювання, які умовно позначаються як місцеві або локальні - І-я та ІІ-я стадії та поширені - ІІІ-я і ІV-я стадії. Кожна стадія спричиняє нові поразки:

1. У лімфомний процес залучено одну область лімфатичних вузлів;
2. До розвитку пухлини залучені дві і більше області, але з одного боку діафрагми;
3. Лімфатичні вузли уражені з обох боків діафрагми;
4. Уражено майже всі лімфатичні вузли і вже почалася поразка інших внутрішніх органів.

Після виявлення виду та стадії захворювання призначається та проводитися відповідне лікування.

Лікування

Залежно від різних обставин та факторів можуть бути призначені такі види лікування:

• Медикаментозне – даний вид лікування включає прийом кортикостероїдних ліків. Різні стероїдні гормональні препарати мають протизапальну дію, знижують набряклість та реакцію імунітету на рак. Будь-які препарати вводяться в організм внутрішньовенно одночасно з терапією антитіл.
• Хімеотерапія – лікування, яке починається з другої стадії захворювання та здійснюється шляхом введення у спинномозкову рідину сильних препаратів, які досягають нервової системи та агресивно знищують ракові клітини. У деяких випадках терапія проводять за допомогою резервуару Омайя.
• Променева терапія – призначається, коли уражені відділи мозку. Може бути призначена як окреме лікування або у комплексі з хімеотерапією. Застосовується у виняткових випадках, оскільки нервова система серйозно страждає в процесі лікування, а організм має низку вкрай негативних наслідків.
• Хірургічне втручання – застосовується для лікування лімфоми кране рідко, оскільки характер та осередки захворювання не дозволяють видалити всі ракові клітини.

Прогнози та рецидив

Оскільки первинна медіастинальна В-великліткова лімфома відмінно піддається лікуванню, то прогноз на повне одужання вкрай позитивний:

• загальна ефективність лікування - 85%;
• частота повної ремісії – 51 %;
• часткова ремісія – 35 %.

Частота рецидивів залежить від інтенсивності лікування та була найбільшою після медикаментозного лікування та найменшою – після хімеотерапії. Тривалість життя після лікування становить понад 10 років. Виходячи з даних досліджень, стає ясно, що необхідне використання інтенсивних лікувальних програм при первинній медіастинальній лімфомі.

Первинна лімфома ЦНС(ПЛ ЦНС, лімфома головного мозку) – пізнє ускладнення ВІЛ-інфекції, яке розвивається майже у 10% хворих на СНІД. Гістологічна картина майже завжди відповідає дифузній великоклітинній неходжкінській лімфомі. На момент встановлення діагнозу кількість лімфоцитів CD4 у хворих майже завжди менше 50 мкл -1 . До настання епохи ВААРТ первинна лімфома ЦНС супроводжувалася найгіршим прогнозом порівняно з іншими СНІД-індикаторними захворюваннями; медіана тривалість життя хворих становила менше 3 місяців.

В епоху ВААРТ тривалість життя після постановки діагнозу може становити кілька років, а в деяких випадках навіть вдається досягти повної ремісії.

Клінічні прояви

Неврологічні порушення залежить від локалізації лімфоми. Першим проявом захворювання може бути епілептичний напад. Також часто зустрічаються зміни особистості, порушення концентрації уваги, головний біль та осередкові неврологічні порушення (парези). Гарячки зазвичай не буває. Оскільки захворювання майже завжди розвивається при глибокому імунодефіциті, і натомість загального тяжкого стану хворого неврологічні порушення можуть залишатися нерозпізнаними.

Діагностика

КТ або (краще) МРТ голови слід виконати якнайшвидше. У диференціальній діагностиці першому місці стоїть церебральний токсоплазмоз . Для підводного човна ЦНС найбільш типово одиничне об'ємне освіту. Однак іноді виявляються 2-4 вогнища, зазвичай досить великі (більше 2 см у діаметрі). Понад чотири вогнища при первинній лімфомі ЦНС налічується рідко.

Крім розширеного серологічного дослідження на токсоплазмоз, при негативному результаті якого церебральний токсоплазмоз є малоймовірним, слід визначити кількість лімфоцитів CD4. Що імунний статус, то менш ймовірна первинна лімфома ЦНС.

Крім церебрального токсоплазмозу в диференціальний діагноз слід включати абсцес, гліобластому та метастази солідних пухлин у головний мозок. Якщо немає підвищення внутрішньочерепного тиску, показано люмбальну пункцію.

Якщо хворий одержує кортикостероїдні препарати, ймовірність виявлення злоякісних клітин знижується. У СМР ВІЛ-інфікованих пацієнтів часто виявляється ДНК вірусу Епштейна-Барр. Дослідження СМР методом кількісної ПЛР на ДНК вірусу Епштейна-Барр підвищує специфічність результатів діагностичного обстеження, проте прогностична цінність цього дослідження занадто мала, щоб використовувати його для діагностики підводного човна ЦНС.

Найчастіше спочатку можна призначити пробне лікування токсоплазмозу. Якщо воно буде неефективним, діагноз первинної лімфоми ЦНС стане вірогіднішим. У цих випадках для підтвердження діагнозу необхідно провести стереотаксичну біопсію головного мозку.

Лікування

Багато років опромінення голови було єдиним методом лікування первинної лімфоми ЦНС незалежно від ВІЛ-статусу. У ВІЛ-негативних хворих променева терапія у комбінації з кортикостероїдними препаратами зазвичай дозволяє досягти ремісії тривалістю 12-18 місяців. У ВІЛ-інфікованих до настання епохи Ваарт променева терапія дозволяла продовжити життя з 1 до трьох місяців. Тривалість життя понад рік після встановлення діагнозу була рідкістю.

В останні роки прогноз у ВІЛ-негативних хворих покращився завдяки застосуванню схем хіміотерапії на основі метотрексату. Чи застосовні ці результати до ВІЛ-інфікованих, невідомо. Крім того, захворюваність на первинну лімфому ЦНС сьогодні знизилася настільки, що в найближчому майбутньому отримати достатні дані про ефективність терапії навряд чи можливо. Тому дати певні рекомендації щодо лікування зараз важко.

Багато фахівців при лікуванні ВІЛ-інфікованих досі віддають перевагу опроміненню голови (фракціоновано, сумарна доза 40 Гр).

Однак вирішальний фактор, який визначає тривалість життя хворого у всіх випадках, незалежно від обраної терапії – максимально можливе відновлення імунної системи. Завдяки АРТ можна продовжити життя хворого на кілька років. Повні ремісії описані навіть на тлі однієї лише АРТ. Таким чином, усі хворі з первинною лімфомою ЦНС повинні отримувати інтенсивну АРТ для досягнення максимально можливого відновлення імунної системи. Якщо можливе лише помірне відновлення імунної системи, слід оцінити перспективи призначення додаткової імуномодулюючої або противірусної терапії.

При появі ознак підвищеного внутрішньочерепного тиску необхідно швидко призначати кортикостероїдні препарати (наприклад, дексаметазон 8 мг 3 рази на добу зі швидким зниженням дози після зникнення набряку), незважаючи на те, що стероїди можуть ускладнити подальше діагностичне обстеження.