Современная терапия IgA-нефропатии. Болезнь Берже (IgA-нефрит, IgA-нефропатия)

Current Therapy for IgA Nephropathy

Jurgen Floege and Frank Eitner

Division of Nephrology and Immunology, RWTH University of Aachen, Aachen, Germany. J Am Soc Nephrol 22: 1785–1794, 2011. doi: 10.1681/ASN.2011030221

Современная терапия IgA-нефропатии.

Абстракт.

IgA-нефропатия является наиболее распространенной формой гломерулонефрита. В данном обзоре мы обсуждаем варианты терапии при четырех клинических сценариях (вариантах) течения заболевания у пациентов с IgA-нефропатией. Первый тип – это пациент с незначительными отклонениями мочевых (почечных) показателей; при данном варианте требуется длительное лечение с регулярной проверкой прогрессии почечных проявлений и гипертензии. Второй – типичный вариант течения заболевания, когда у пациента имеются признаки микрогематурии, значительной, но не нефрогенной протеинурии, гипертензии и почечной недостаточности различной степени. В этом случае основным направлением лечения является оптимизированная симптоматическая терапия. Если при этом протеинурия не снижается ниже 1 г/день, эффективным средством, в случае скорости клубочковой фильтрации больше 50 мл/мин, может оказаться монотерапия кортикостероидами. Данные об использовании иммунносупрессивных препаратов, или комбинированной терапии, являются необоснованными. Третий случай – это атипичный вариант течения заболевания, который проявляется выраженным нефротическим синдромом или остро или быстро прогрессирующим повреждением почек; при этом следует подозревать васкулитную форму IgA-нефропатии и, в случае подтверждения, лечить иммунносупрессией. Лечение других пациентов с вторичной IgA-нефропатией с атипичным течением должно быть направлено на лечение первичного заболевания. И четвертый случай – это пациенты после трансплантации с рецидивом IgA-нефропатии; в таком случае основным лечением является оптимизированная симптоматическая терапия.

Несмотря на то, что IgA-нефропатия является наиболее распространенной неинфекционной формой гломерулонефрита, было проведено всего несколько рандомизированных исследований и количество пациентов невелико (более 200). Следовательно, большинство рекомендаций по IgA-нефропатии в клинических практических нормах по гломерулонефриту от KDIGO (которые будут опубликованы в конце 2011 года) будут основаны на очень низком доказательном уровне (базе), а для многих случаев нет даже предположений. Таким образом, большинство пациентов будет продолжать получать лечение, основанное в основном на личном мнении лечащего врача. Наш обзор основан на четырех классических сценариях течения заболевания, встречающихся у пациентов с IgA-нефропатией: обнаружение соответствующих небольших мочевых (почечных) аномалий (большинство случаев); типичный пациент, которому требуется тщательное наблюдение и лечение; атипические проявления, включающие выраженный нефротический синдром, острую или быстро прогрессирующую почечную недостаточность или вторичные формы IgA нефропатии. Сводка нашего предполагаемого подхода приведена на рис. 1. Симптоматическое лечение, упоминаемое в статье, подразумевает указанные в таблице 1 процедуры, которые не являются специфическими для IgA-нефропатии и которые были показаны для замедления прогрессии хронической гломерулярной болезни.

“Молчаливое большинство”

Большинство случаев IgA-нефропатий проходят незамеченными, являются доброкачественными и не нуждаются в лечении.

На аутопсийных образцах и бипсиях аллографтов отложения гломерулярного IgA обнаруживается в 5-20% случаев. Резко выраженный IgA-гломерулонефрит с отложениями гломерулярного IgA и C3, а также мезангиопролиферативные изменения были обнаружены в 1.6% почек для трансплантации. Таким образом, большинство IgA-нефропатий протекают клинически невыраженно, а ремиссия может проходить спонтанно. Более того, в исследовании пациентов с Iga-нефропатиями из Китая, у которых микрогематурия продолжалась в течение 12 лет, сама микрогематурия прекратилась в 14% случаев, и только у меньше чем трети пациентов протеирнурия увеличилась до 1 г/день или упала скорость клубочковой фильтрации. Исследования повторных биоптатов подтвердили, что гломерулярные изменения, включая накопление IgA, могут пройти спонтанно или после лечения как в натуральных, так и в трансплантированных почках. Эти исследования имеют два важных клинических применения: IgA-нефропатия, по крайней мере на ранних стадиях, может спонтанно проходить и пациенты только с мочевыми отклонениями, особенно те, у кого была подтверждено заболевание, нуждаются в долгосрочном лечении, так как заболевание прогрессирует в 30% случаев. Но несмотря на то, что эта долгосрочная терапия рекомендуется, особенно у молодых пациентов, это заболевания, по крайней мере в нашем опыте, редко длится 10 и более лет. Система автоматических напоминаний может помочь в этом отношении.

Типичный пациент с IgA-нефропатией.

Протеинурия, гипертензия и скорость клубочковой фильтрации – основные направления лечения.

Степень протеинурии является одним из самых надежных предиктивных маркеров IgA-нефропатий. Риск почечной недостаточности растет с увеличением протеинурии. И наоборот, уменьшение протеинурии значительно снижает риск независимо от того, является ли исходно протеинурия легкой или находится на нефротическом уровне. В то время как в большинстве исследований предельное значение протеинурии считается 1 г/день, выше которого увеличивается риск почечной недостаточности, другие работы указывают на значение 0.5 г/день. Более того, до сих пор не выяснено, что является более значимым признаком: протеинурия на данный момент времени или ее значение в первый год заболевания. Неконтролируемая гипертензия является аддитивным фактором к протеинурии в течении заболевания. Третий постоянный риск – это уменьшение скорости клубочковой фильтрации в настоящий момент, так как снижение почечной функции вероятнее всего определяет прогрессирующую IgA-нефропатию. В заключение, почечный прогноз хуже в случае пациентов с ожирением, что вероятно связано с наложением почечных изменений. Нехирургическое снижение веса таким образом может привести к уменьшению протеинурии.

Что касается гистологических параметров, Оксфордская классификация IgA-нефропатий может оказаться полезной. Согласно ей, для прогноза важно не только хронические фиброзные изменения, в частности гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный физроз, но также мезангиальное и эндокапиллярное увеличение содержание паренхиматозных клеток. В настоящее время проводятся различные подтверждающие исследования, такие как VALIGA от Европейской почечной ассоциации. Пока остается невыясненным, стоит ли в дальнейшем для классификации учитывать клинические показатели, как например мезангиальное и эндокапиллярное увеличение содержание паренхиматозных клеток. Также не определено, как влияет на лечение наличие полулунных клеток у пациентов с IgA-нефропатией не в быстро прогрессивной стадии. Однако принято решение, что наличие полулунных клеток в меньше половины клубочков у стабильных пациентов не должно автоматически быть показателями к иммуносупрессии, так как соответствующая симптоматическая терапия может сама привести к исчезновению полулунных клеток.

Один размер подходит всем: оптимизированная симптоматическая терапия является основой для всех пациентов с риском прогрессии.

Нет сомнений, что оптимизированное симптоматическое лечение является основой для любого терапевтического подхода у пациентов с IgA-нефропатией с риском прогрессии. В действительности, это является единственным местом с рекомендациями KDIGO (в отличие от предположений с меньшей степенью уверенности). Эти меры приведены в таблице 1. Вследствие ограниченности места, мы детально не обсуждаем эту область. Читатель может обратиться к отличным описаниям этой области (19-21). Стоит заметить, у большинства рандомизированных испытаний IgA-нефропатий есть недостатки в оптимизированном и комплексном медицинском обслуживании. Поэтому мы начали STOP-IgAN ислледование, которое покажет на пациентах с высоким риском, приводит ли иммуносупрессия к улучшению после успешной симптоматической терапии более 6 месяцев. Мы недавно заончили набор группы, и ожидаем результаты в 2014 году.

Неопределенные и противоречивые неиммуносупрессивные подходы в лечении.

При мета-анализе пациентов с IgA-нефропатией не было обнаружено статистически значимого улучшения при терапией рыбьим жиром, несмотря на то что былаь 75%-ная вероятность по крайней мере малых эффектов. Длительные наблюдения при самых больших проведенных на данный момент исследований показало лучшее сохранение почечной функции в группе с лечением рыбьим жиром. В меньшем итальянском рандомизированном исследовании пациентов с протеинурией при сохранении почечной функции протеинурия уменьшилась на 75% в группе с лечением рыбьим жиром, но оставалась неизменной в контрольной группе. Однако наблюдалась тенденция контрольной группы к ухудшению прогноза при неизменной функции (меньшее значение скорости клубочковой фильтрации, выше протеинурия и большее количество людей). Побочных эффектов обнаружено не было. С другой стороны, другое более раннее рандомизированное исследование не показало улучшений при лечении рыбьим жиром. Насколько это было связано с изначально немного более высоким уровнем протеинурии в группе с лечением, остается невыясненным. В нестоящее время применение рыбьего жира у пациентов с IgA-нефропатией является буквально делом вкуса.

Антитромбоцитарные и антикоагуляционные лекарства применяются для лечения IgA-нефропатий в основном в азиатских странах. Маленькое рандомизированное испытание показало улучшение после приема дипиридамола (75 мг три раза в день и варфарин (международное нормализованное отношение 1.3 к 1.5)) по сравнению с контрольной группой, но ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) были исключены у этих пациентов. У большинства других исследований по этой теме есть недостатки, так как антитромбоцитарная терапия не была стандартизирована (использовались аспирин, варфарин или дипиридамол), часто комбинировалась с иммуносупрессией и были ретроспективные и нерандомизированные. В настоящее время не существует рекомендаций по использованию таких лекарств у пациентов с IgA-нефропатией.

Тонзилэктомия, комбинированная с иммуносупрессией, у пациентов с прогрессирующей IgA-нефропатией в основном рекомендуется в Японии и основана по большей части на ретроспективных данных. Недавние небольшие японские испытания на пациентах после трансплантации с возвратной IgA-нефропатией показало, что тонзилэктомия уменьшили протеинурию с 880 до 280 мг/день, в то время как неоперированной контрольной группе изменения бфли минимальные. Другое недавнее японское исследование первичной IgA-нефропатии также выявило, что тонзиллэктомия в комбинации с иммуносупрессией является более эффективным средством в индукции ремиссиипротеинурии и/или гематурии по сравнению с только иммуносупрессией. Недостатками в обоих исследованиях были маленькие группы, нерандомизированность и несистемная ренин-ангиотензиновая блокада. Учитывая, что другие исследования не зафиксировали улучшений у европейских пациентов, мы считаем, что до того, как тонзилэктомия будет показана для пациентов с IgA-нефропатией, требуется более масштабные рандомизированные исследования. Исключением могут быть случаи, когда наблюдается четкая связь между приступами тонзиллита эпизодами макрогематурии.

В недавнем финском исследовании изучали взаимосвязь между приемом алкоголя и прогрессией IgA-нефропатии. Наилучшая функция почек наблюдалась при употреблении алкоголя от малой до умеренной степени после коррекции гипертензии и 24-часовой экскреции белка. Малое потребление (от 1 до 3 порций алкоголя в день) признано оптимальным у мужчин. Несмотря на то, что ни причин, ни даже терапевтических взаимоотношений определено не было, пациентам стоит учитывать эти наблюдения.

Пациентам с протеинурией, помимо оптимизированной симптоматической терапии, показан 6-месячный курс кортикостероидов, если скорость клубочковой фильтрации выше 50 мл/мин.

Три рандомизированных клинических испытания показали, что у пациентов с IgA-нефропатией при сохраненной почечной функции и скорости клубочковой фильтрации больше 50 мл/мин 6-месячный курс кортикостероидов может уменьшить протеинурию и снизить риск последующей почечной недостаточности. В то время как в первом испытании кортикостероидная терапия состояла из пульс-терапии и оральных стероидов, в последующих исследованиях использовали только оральную схему приема стероидов, что показало такую же эффективность (таблица 2). С другой стороны в меньшем исследовании в США в течение 2 лет не было замечено улучшений. Также в японском рандомизированном испытании малые дозы кортикостероидов (20 мг/день с уменьшением в течение 2 лет) оказались неэффективными.

Побочные эффекты от кортикостероидной терапии были минимальными даже в случае наиболее агрессивного режима в исследовании Pozzi. Это противоречит литературе по ортопедии, согласно которой 9 г метилпреднизолона намного превосходит установленный порог в 2 г в течение 3 месяцев, выше которого начинают появляться признаки асептического остеонекроза.

Симптоматическая терапия в работе Pozzi не была оптимизирована с учетом настоящих стандартов. Похожее улучшения было обнаружено после приема только ингибитора АПФ. Это соответствует ретроспективному анализу 702 пациентов с IgA-нефропатией, где пульс-терапия кортикостероидами так же, как и терапия ингибиторами АПФ, независимо снижала прогрессию заболевания. В исследованиях Manno и Lv (таблица 2) имели недостатки в дизайне, так как пациенты сначала прекращали получать ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина. Затем в выбранных группах давались одновременно ингибиторы АПФ и кортикостероиды. Как следствие, большое количество пациентов, которые лечились только ингибиторами АПФ и в итоге попали в группу сниженного риска, получили дополнительную иммуносупрессию. В нашем проводимом в настоящее время STOP-IgAN исследовании мы заметили, что в течение 6 месяцев, когда необходимо довести уровень ренин-ангиотензиновых блокаторов до уровня с максимальным анти-протеинурическим эффектом, протеинурия снизилась до значения менее 0.75 г/день у большинства пациентов.

Прагматический подход предполагает для начала у пациентов с IgA-нефропатией с высоким риском прогрессии оптимизировать симптоматическую терапию. Если этого оказывается недостаточно для снижения протеинурии ниже 1 г/день, пациентам предлагается пробный 6-месячный курс кортикостероидов в случае скорости клубочковой фильтрации выше 50 мл/мин (рисунок 1). В таблице 2 указано, что терапия малыми дозами кортикостероидов и другие схемы лечения являются неэффективными. Пока невыяснено, какой из режимов с высокой дозой лучше. Наиболее длительные наблюдения были сделаны для режима Pozzi. Предпочтения пациента, неоправданный риск побочных эффектов у данного больного и локальные условия должны учитываться при выборе схемы лечения. Есть данные, что у пациентов с обострением протеинурии после стероидной терапии смена лечения проходит успешно.

Данные по монотерапии микофенолата мофетила (ММФ) являются незавершенными.

Три рандомизированных исследования из Китая, Бельгии и США определяли эффективность ММФ у пациентов с IgA-нефропатией с высоким риском. В настоящий момент проводится четвертое исследование. Еще одна работа, опубликованная в Китае, указывает, что при приеме 1-1.5 г/день ММФ протеинурия снижается до 0.5-0.75 г/день в течение 12 месяцев, что значительно лучше по сравнению с высокими дозами орального преднизона. Симптоматическое лечение и контроль кровяного давления не определялись, что усложняет интерпретацию результатов. В другом китайском исследовании прием 2 г/день ММФ при лечении ингибиторами АПФ показало лучший эффект в снижении протеинурии и стабилизации почечной функции у 20 пациентов с IgA-нефропатией по сравнению с только ингибиторами АПФ. С другой стороны бельгийское и американское исследования, проведенные в основном на европейской популяции, не выявило эффекта на протеинурию, не смотря на то что дизайн клинических испытаний был похожим на китайское. Остается неясным, играет в этом роль этнический фактор, боле высокая доза ММФ на массу тела в китайском исследовании или другие неопределенные факторы.

В настоящее время наиболее разумным является ограничить использование ММФ у пациентов азиатского происхождения, у которых не обнаружено положительно ответа на симптоматическую терапию и/или кортикостероиды или у которых использование кортикостероидов проблематично вследствие сопутствующих заболеваний или побочных эффектов. Если ММФ используется у пациентов с IgA-нефропатией при уменьшенной скорости клубочковой фильтрации, важным является профилактика пневмоцистной пневмонии, так как было описано несколько смертей у китайских пациентов с IgA-нефропатией при приеме ММФ.

Другие подходы иммуносупрессивной монотерапии не определены.

Существуют опубликованные использования про использование альтернативных иммуносупрессантов у пациентов с IgA-нефропатией, таких как мизорибин и циклоспорин А. Никакие из этих данных не приводят доказательств о положительном использовании этих лекарств. Стоит заметить, что ни циклосприн А, ни такролимус, ни сиролимус не предотвращают рецидив IgA-нефропатии в трансплантированных почках.

Проводить комбинированную иммуносупрессивную терапию не рекомендуется.

Различные ретроспективные исследования, в основном из Азии, опубликовали, что лечение пациентов с IgA-нефропатией с высоким риском комбинацией кортикостероидов и циклофосфамида или азатиоприна показало улучшение по сравнению с контрольной группой. Но интерпретация затрудняется погрешностями выбора пациентов и наблюдений, а также неоптимизированной симптоматической терапией. С другой стороны одна работа из Сингапура и другая из Австралии на обнаружили признаков улучшений почечной функции при приеме циклофосфамида, дипиридамола и фарфарина вместе по сравнению с контрольной группой.

Недавние проспективные рандомизированные клинические испытания иммуносупрессивных комбинаций при лечении пациентов с IgA-нефропатией также получили различные результаты (таблица 4). В двух японских исследованиях, проведенные одной группой, дети с IgA-нефропатией и острыми гистологическими изменениями и/или значительной протеинурией, но нормальной скоростью клубочковой фильтрации получали лечение азатиоприном с кортикостериодами и антикоагулянтами и сравнивались с лечением только антикоагулянтами. В обоих случаях комбинированная терапия привела к более высокой частоте полной ремиссии протеинурии.

В 2002 году группа Ballardie опубликовала небольшое рандомизированное исследование по лечению комбинацией циклофосфамида и кортикостероидов после курса азатиоприна и кортикостероидов в сравнении с контрольной группой. 5-летняя выживаемость почек в группе с иммуносупресантами составила 72% против 6% в контрольной группе. При этом блокада ренин-ангиотензинововй системы была нерегулярной, а контроль кровяного давления – не идеальным по современным стандартам. Кроме того группа пациентов была подобрана так, что у пациентов исходно наблюдалось ухудшение почечной функции с реципрокным значением креатинина, что предполагает развитие терминальной почечной недостаточности в течение 5 лет, выраженную протеинурию и прекращение рубцевания ткани. В заключение в 2010 году группа Pozzi опубликовала рандомизированное исследование на 207 пациентах с уровнем сывороточного креатинина ниже 2 мг/дл и протеинурией выше 1 г/день. Несмотря на блокаду кенин-ангиотензиновой системы, больные получали кортикостероиды или дополнительный азатиоприн орально. В результате после 4.9 лет не было обнаружено различий между группами.

В целом побочные эффекты в группах с комбинированной терапией являются более частными и более тяжелыми по сравнению с группами с монотерапией. Эти побочные эффекты, помимо других, включают глаукому, катаракту, асептический некроз головки бедра у детей, миелодепрессию, вторичный диабет, туберкулез легких и пневмоцистную пневмонию. В проводимом нами STOP-IgAN исследовании один из пациентов, получавший комбинированную иммуносупрессивную терапию по протоколу Bellardie, умер от пневмогенного сепсиса (неопубликованные данные). Это определенно является главным опасением при медленно прогрессирующих заблованиях, как IgA-нефропатия, риск которого должен сопоставляться с риском потери почечной функции.

В настоящее время у нас сложилось впечатление, что комбинированная иммуносупрессивная терапия не является обязательным средством у пациентов с IgA-нефропатией если не наблюдаетя прогрессия гломерулонефрита и/или васкулита.

Пациент со скоростью клубочковой фильтрации ниже 30-50 мл/мин: только разносторонняя симптоматическая терапия.

Почти все рандомизированные исследования исключали пациентов с IgA-нефропатией со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин и включали очень мало больных со скоростью клубочковой фильтрации от 30 до 50 мл/мин. Работа с серией пациентов со средней скоростью клубочковой фильтрации 22 мл/мин показала улучшение при последовательной терапии циклофосфамидом или стероидными болюсами после ММФ. Однако рандомизированное клиническое исследование с использованием только ММФ не показало каких-либо улучшений. В настоящее время недостаточно данных для показания иммуносупрессивной терапии у пациентов с прогрессирующей IgA-нефропатией, если у больного сывороточный значение креатинина выше 2.5-3 мг/дл, которое является порговым и иногда называется «точкой невозврата». Симтоматическая терапия тем не менее должна проводится, так как она может стабилизировать почечную функцию на годы, пусть и на очень низком уровне.

Атипичный пациент.

Пациент с острым повреждением почки или быстро прогрессирующей потерей почечной функции.

Острое повреждение почки обычно является результатом, не специфическим для заболевания, и часто встречается у редких пожилых пациентов с IgA-нефропатией. Причина обычно является очевидной из истории пациента. Такие больные должны получать симптоматическую терапию. При остром повреждении почки в сочетании с макрогематурией в случае, если почечная функция не улучшается в течение нескольких дней, по повторной биопсии почки можно дифференцировать острый тубулярный некроз с интратубулярными эритроцитарными цилиндрами от дрепаноцитарной и/или некротизированной IgA-нефропатии. Лечением в таком случае также является только симптоматическая терапия. Макрогематурия дольше 10 дней, пожилой возраст и исходное уменьшение скорости клубочковой фильтрации являются клиническими прогностическими факторами неполного восстановления после острого повреждения почки.

В ряде случаев дрепаноцитарной и/или некротизированной IgA-нефропатии в сочетании с острым повреждением почки или быстро прогрессирующего течения казалось, что терапия, аналогичная лечению васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (стероиды и циклофосфамид), приводит к улучшению. Недостатками всех этих исследований являлись недостаточный контроль и обычно их ретроспективная природа. Такие пациенты редки и у них могут наблюдаться антитела к клубочковой базальной мембране или антинейтрофильные цитоплазматические антитела. Они, по всей видимости, должны получать лечение, аналогичное синдрому Гудпасчера или васкулиту, ассоциированному с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами соответственно.

Пациент с выраженным нефротическим синдромом.

Несмотря на то что протеинурия в нефротических значениях не является редкой у пациентов с IgA-нефропатией, особенно у плохо контролирующих гипертензию, полный нефротический синдром является довольно редким. В таких случаях должно быть исключено одновременное развитие IgA-нефропатии и нефропатии минимальных изменений с помощью электронной микроскопии, и в случае подтверждения лечение должно быть аналогичным нефропатии минимальных изменений. Небольшое рандомизированное исследование 1986 года предполагает, что у пациентов с IgA-нефропатией с нефротическим синдромом, особенно при минимальных гистологических изменениях, к ускорению ремиссии протеинурии приводит 4-месячный курс орального предниз(ол)она (начальная доза 40-60 мг/день). Однако в течение 3 лет не было замечено эффекта на скорость клубочковой фильтрации.

Пациент с вторичной IgA-нефропатией.

Вторичные IgA-нефропатии наиболее часто наблюдаются у пациентов с хроническим заболевание печени и воспалительным заболеванием кишечника. Однако также была описана связь с другими иммунологическими и инфекционными заболеваниями. Лечение вторичной IgA-нефропатии направлено в основном на первичное заболевание. В частности, у пациентов с алкогольным поражением печени в 80% случаев было обнаружено отложение гломерулярного IgA., но прогрессия IgA-нефрпатии является очень редкой. Обсуждение текущих подходов к терапии пурпуры Шенлейна-Геноха находится за пределами нашей темы. Читатель может обратиться к недавним обзорам.

Возвратная IgA-опосредованная нефропатия у пациентов после трансплантации.

Ни одно из существующих иммуносупрессивных лекарств не может использоваться после трансплантации почки для предотвращения возвратной IgA-нефропатии. Также нет достоверных данных, что выбор иммуносупрессантов после трансплантации почки влияет на клиническое течение возвратной IgA-нефропатии.

Есть относительная ясность, что пациенты с возвратной IgA-нефропатией должны получать в основном оптимизированную симптоматическую терапию. Небольшое исследование показало, что без ренин-ангиотензиновой блокады 4 из 4 пациентов с возвратной IgA-нефропатией прогрессировали при терминальной стадии почечной недостаточности по сравнению с 3 из 9 пациентов контрольной группы, получавших лечение блокаторами рецептора ангиотензина II. Пока не определено, должна ли пациентам также проводиться тонзилэктомия, как предполагается в японском исследовании.

Перевод доктора А. Шикеевой

– это форма гломерулонефрита инфекционно-аутоиммунного характера, характеризующаяся мезангиопролиферативным воспалением с отложением иммунных комплексов. Клиническое течение сопровождается периодической макрогематурией вскоре после инфекционных заболеваний дыхательных путей, органов ЖКТ, изредка возможна постоянная микрогематурия, протеинурия, нефротический синдром с перемежающейся ОПН. Диагностика основывается на результатах лабораторных исследований мочи, иммунограммы крови, гистологического изучения биоптата почки. В лечении патологии используют симптоматическую терапию, иммуносупрессивные средства, антигипертензивные препараты.

Общие сведения

Болезнь Берже (IgA-нефропатия) также известна под названиями очаговый пролиферативный гломерулонефрит , синфарингитная гематурия или идиопатическая возвратная макрогематурия. Синонимические названия отражают разные черты патологии – пролиферативный характер воспаления почек, рецидивирующее развитие гематурии и ее связь с заболеваниями верхних дыхательных путей (фарингитом). Считается самым распространенным вариантом гломерулонефрита в мире – средняя частота встречаемости составляет 5 случаев на 100 тысяч населения, в азиатских странах регистрируется в 5-6 раз чаще, колеблется от 5 до 30% всех случаев воспаления почек. Мужчины страдают от синдрома Берже в несколько раз чаще женщин, среди заболевших преобладают лица в возрасте от 15 до 30 лет. Наблюдается некоторая сезонность обострений (увеличение в осенне-зимний период), что связано с большей частотой простудных заболеваний в холодное время года.

Причины

Болезнь Берже является патологией со сложной и многофакторной этиологией, включающей в себя ряд инфекционных, иммунологических и генетических особенностей организма. Достоверно доказана взаимосвязь заболевания с рядом бактериальных и вирусных инфекций, некоторыми аутоиммунными патологическими состояниями и определенными генетическими мутациями. Роль генетики в патогенезе состояния косвенно доказывают также особенности этнического и расового распространения болезни. Таким образом, выделяют следующие группы этиологических факторов:

Инфекционные факторы. К ним относят разнообразные бактериальные и вирусные инфекции дыхательных путей, ЖКТ, кожи. У многих больных в анамнезе часто обнаруживаются ангины , гастрит , вирусный гепатит, герпесвирусная инфекция . Считается, что поражение почечной ткани при этих инфекциях обусловлено нетипичной иммунологической реакцией на антигены возбудителя.
Иммунологические факторы. Патогенетическим субстратом состояния считается появление иммунных комплексов, которые не могут элиминироваться печенью и почками. Причиной их образования являются нарушения синтеза разных форм иммуноглобулина А, нетипичная реакция иммунитета на экзогенные (инфекционные, реже аллергенные) и эндогенные (опухолевые, клеточные) антигены.
Генетические факторы. Этнические особенности распределения синдрома Берже обусловлены генетическими факторами. В частности, у больных обнаружены нетипичные мутации на 6-й хромосоме, изменения в генах, контролирующих синтез цепей главного комплекса гистосовместимости и рецепторов гепатоцитов. Выявлена повышенная частота развития патологии у лиц, имеющих некоторые наследственные заболевания – целиакию , галактоземию и ряд других.

Роль влияния внешних факторов является предметом обсуждения – возможно, они выступают причиной полиморфной клинической картины состояния. Употребление некоторых продуктов питания, характерных для азиатского региона (неочищенный рис, морепродукты), может усугублять течение нефропатии, что наряду с генетическими особенностями становится причиной более частой регистрации заболевания на этой территории. Роль сопутствующих патологий (артериальной гипертензии , воспалений мочевыводящих путей) в развитии болезни на сегодняшний момент не установлена.

Патогенез

В настоящее время известно несколько основных патогенетических сценариев развития IgA-нефропатии. При заболевании в крови возникают иммунные комплексы, содержащие полимерные формы иммуноглобулина А, которые обычно выделяются на слизистых оболочках и в ничтожном количестве встречаются в кровотоке. Выделение повышенных количеств полимерных разновидностей IgA обусловлено аномалиями их синтеза в костном мозге и нарушениями элиминации через печень по причине дефектов в рецепторах гепатоцитов. В конечном итоге единственным путем выведения иммуноглобулинов и связанных с ними антигенов становятся почки, но размер молекул слишком велик, поэтому они могут откладываться в клубочках нефронов.

Отложения иммунных комплексов в тканях почек активируют лейкоцитарную реакцию и систему комплемента, из-за чего возникает вялое диффузное воспаление с попаданием в мочу эритроцитов и незначительных количеств белка. Влияние факторов, активирующих синтез иммуноглобулинов (воспалительные реакции, инфекционные заболевания), приводит к попаданию больших количеств IgA в выделительную систему и усиливает иммунные реакции. Именно с этим связаны обострения IgA-нефропатии вскоре после перенесенных ангин, ларингитов , заболеваний ЖКТ, вирусных инфекций. Выраженность воспалительных проявлений в период обострения может быть высокой, способна приводить к преходящей острой острой почечной недостаточности . Скрытее и вялотекущие формы могут протекать бессимптомно длительное время, развитие ХПН в большинстве случаев занимает десятки лет.

Классификация

Болезнь Берже подразделяют на несколько клинических форм, которые характеризуются разной тяжестью проявлений, прогностическими данными и подходами к лечению. Разделение является условным – разновидности состояния могут перетекать одно в другое. Это дает повод некоторым исследователям рассматривать их как стадии развития единого патологического процесса, прогрессирующего под действием внешних и внутренних факторов. Значительные различия в скорости прогрессирования приводят к видимости существования различных форм нефропатии. В урологии и нефрологии выделяют три основные формы заболевания:

Синфарингитная форма. Считается самой распространенной, проявляется периодическими обострениями, которые связаны с воспалительными заболеваниями дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта (кишечная инфекция). Пик проявлений возникает через 1-2 дня после инфекционной патологии, их выраженность колеблется от макрогематурии и болей в пояснице до преходящей ОПН. В период между обострениями никаких клинических или лабораторных симптомов нефропатии не определяется.
Латентная форма. Регистрируется примерно у трети больных, характеризуется менее выраженными симптомами, но считается более серьезной в прогностическом отношении. Обычно никаких субъективных проявлений не обнаруживается, признаки синдрома Берже выявляются при лабораторном исследовании мочи в виде слабой протеинурии и микрогематурии. Количество выделяемого с мочой белка постепенно увеличивается, фильтрующая способность почек уменьшается, что создает условия для развития ХПН.
Нефротическая форма. Диагностируется у небольшого процента больных с IgA-нефропатией, сопровождается выраженной протеинурией, макрогематурией, онкотическими отеками, гиповолемией и гиперлипидемией. Крайне редко возникает первично, обычно становится осложнением синфарингитных и латентных форм заболевания.

Симптомы болезни Берже

Клинические проявления зависят от формы данного состояния. Самая распространенная синфарингитная гематурия характеризуется резким началом на 2-3 сутки после инфекционного заболевания – фарингита, ларингита, кишечной инфекции. Иногда пусковым фактором болезни Берже могут выступать вакцинации , тяжелые физические нагрузки, длительные инсоляции (солнечный загар, посещение солярия). Пациенты жалуются на боль и дискомфортные ощущения в области поясницы, моча становится красноватого оттенка (макрогематурия), ее количество уменьшается. В редких случаях регистрируются признаки ОПН – задержка мочи с последующей полиурией, нарушения водно-солевого обмена. У некоторых пациентов приступ сопровождается повышением уровня артериального давления. Чаще всего при синфарингитной форме IgA-нефропатии почечная функция полностью восстанавливается через несколько дней или недель.

Латентная разновидность болезни характеризуется скрытым течением с практически полным отсутствием симптомов поражения почек. В анализе мочи определяются патологические изменения – выделение белка и небольших количеств крови. У ряда больных имеются жалобы на боли в мышцах, суставах, периодические отеки. Со временем при отсутствии лечения такая форма заболевания ведет к развитию хронической почечной недостаточности. Нефротическая форма, напротив, характеризуется выраженной клинической картиной – нефротическим синдромом с резкими отеками тела, развитием асцита , признаками обезвоживания по причине потери жидкости с мочой.

Осложнения

Основным и самым распространенным осложнением IgA-нефропатии является почечная недостаточность. Острые формы (ОПН) могут возникать при приступе синфарингитных разновидностей и иногда при нефротическом типе заболевания. Хроническая почечная недостаточность развивается медленно, регистрируется в течение 15 лет примерно у половины больных. Среди прочих осложнений нефропатии выделяют риски развития гиповолемического шока , нефротического криза, тромбозов на высоте приступа болезни. Отсутствие комплексного лечения во много раз повышает риск возникновения почечной недостаточности и других осложнений нефропатии.

Диагностика

В нефрологии определение патологии Берже производится на основании результатов общего осмотра пациента, сбора анамнеза, лабораторных данных (общих, биохимических и иммунологических показателей крови и мочи). Кроме того, в спорных случаях может быть назначено гистологическое исследование почек, цистоскопия, рентгенографические методы диагностики – в основном, для исключения других заболеваний. Осложняют диагностику патологии такие обстоятельства, как рецидивирующее течение синфарингитных форм (в период ремиссии проявления нефропатии практически не обнаруживаются) и отсутствие явной симптоматики при наличии латентных разновидностей. Все диагностические мероприятия при нефропатии разделяют на группы:

Физикальный осмотр и сбор анамнеза. При расспросе пациента обращают внимание на частоту аллергических и инфекционных состояний в прошлом, пытаются найти их взаимосвязь с почечными проявлениями (гематурией, болью в пояснице). Нефротические типы нефропатии характеризуются наличием отеков, увеличением живота из-за асцита, симптомами почечной недостаточности.
Лабораторные исследования крови. Изменения в общем анализе крови незначительные – при остром приступе возможно увеличение СОЭ, нерезко выраженный лейкоцитоз, повышение гематокрита. Биохимические показатели изменяются сильнее – увеличивается уровень глобулинов крови, креатинина (из-за нарушенной фильтрации в почках), при развитии нефротического синдрома возникает гипоальбуминемия и гиперлипидемия. Иммунологическое исследование крови указывает на рост уровня IgA и небольшое снижение фракций комплемента.
Лабораторные исследования мочи. При синфарингитном типе патологии в моче отмечается макрогематурия, протеинурия до уровня 1-2 г/л, иммунологическое исследование обнаруживает наличие комплексов на основе IgA и незначительное количество компонентов комплемента (С3). Латентный вариант болезни Берже проявляется слабо выраженной протеинурией (до 0,3 г/л), наличием выщелоченных эритроцитов в моче.
Инструментальная диагностика. УЗИ почек часто не выявляет специфических изменений на начальных этапах заболевания, лишь при длительном течении можно обнаружить незначительное уменьшение размеров органа. В основном УЗИ и УЗДГ почек применяются для дифференциальной диагностики. Экскреторная урография указывает на задержку контраста по причине пониженной фильтрационной способности.
Гистологическое изучение. Биопсия почек с гистологическим исследованием материала является наиболее точным методом диагностики IgA-нефропатии. Обнаруживаются признаки воспаления в мезангиальном пространстве, гистохимическими методами в нем выявляются отложения иммунных комплексов.

Дифференциальную диагностику IgA-нефропатии проводят с другими формами нефропатии, мочекаменной болезнью, онкологическими поражениями органов мочевыделительной системы. Для этого больным назначают цистоскопию, рентгенологические и ультразвуковые исследования, определяют уровень уратов в биохимическом анализе крови. Вспомогательную роль в диагностике нефропатии играет выявление заболеваний, способных спровоцировать поражение почек – воспаления миндалин, гепатитов, кишечных инфекций.

Лечение болезни Берже

Этиотропное специфическое лечение не разработано, врачами-нефрологами используется симптоматическая, нефропротективная и поддерживающая терапия. При развитии почечной недостаточности показано назначение гемодиализа по показаниям. Трансплантация почек , применяющаяся в исключительных случаях, не является эффективным методом лечения – примерно у каждого второго больного в пересаженном органе развиваются аналогичные изменения. Это говорит о преимущественно экстраренальных причинах патологии. Наиболее часто при лечении заболевания используют следующие методы:

Нефропротективная терапия. Применяют препараты, снижающие артериальное давление (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов) и антиагреганты (дипиридамол). Помимо лекарственных средств для снижения нагрузки на выделительную систему рекомендуют поддержание оптимального водного режима, ограничение потребления поваренной соли.
Антибактериальная терапия. Назначается в тех случаях, когда точно доказана взаимосвязь между нефропатией и наличием очага бактериальной инфекции (при синфарингитных формах). Выбор антибиотика и схема его приема зависят от характера возбудителя, что определяется при дополнительной диагностике. Иногда применяют метод удаления инфекционного очага (тонзиллэктомию).
Противовоспалительная терапия. С этой целью назначают глюкокортикостероидные средства (преднизолон и его аналоги). Их используют при всех формах данной нефропатии, дозировка зависит от выраженности протеинурии, которая отражает степень повреждения почек.
Иммуносупрессивная терапия. Применение цитостатиков и других иммуносупрессоров показано при тяжелых случаях и выраженном иммунологическом повреждении органов выделительной системы. Их включают в комплексную терапию нефротических форм болезни Берже.

В зависимости от наличия других симптомов повреждения почек и экстраренальных проявлений больным также показана инфузионная терапия, статины (для уменьшения уровня липидов крови), гипотензивные средства. Важен отказ от вредных привычек – курения, употребления алкоголя. Во избежание провоцирования приступа гематурии следует избегать физических нагрузок, длительного нахождения под солнцем.

Прогноз и профилактика

Прогноз болезни Берже неопределенный, зависит от показателей конкретного больного. По статистике, в течение 16-20 лет приблизительно у 30-50% пациентов развивается ХПН, но ее прогрессирование крайне медленное и доброкачественное. При правильном соблюдении предписаний врача и поддерживающей терапии качество жизни больных сохраняется на высоком уровне. Методы профилактики патологии не разработаны, некоторые специалисты рекомендуют своевременное полноценное лечение хронических инфекций (воспаления миндалин и других), но достоверных данных, что эти меры позволяют избежать синфарингитной нефропатии, нет. Профилактические мероприятия (водный режим, ограничение соли, исключение вредных привычек) дают возможность существенно замедлить прогрессирование повреждения почек.

Болезнь Берже – наиболее распространенная , отличительной особенностью которого является тот факт, что повреждение клубочков в большей мере связано с отложением в них иммуноглобулинов А. Синонимы заболевания – фокальный гематурический гломерулонефрит, синфарингитная гематурия, IgA-нефрит, IgA-нефропатия .

Этиология и патогенез

Пусковым фактором часто являются вирусные, бактериальные или грибковые процессы. Так первые признаки (либо рецидив) болезни Берже появляются на фоне ОРВИ, фарингита, ларингита, или через 1-2 дня после стихания инфекционного процесса. В последнее время была выявлена связь заболевания с наличием Аг HLA-DR4 и HLA-BW35. Иногда встречаются семейные случаи развития IgA-нефрита.

В основе заболевания лежит повышенное образование легких цепей IgA в костном мозге и миндалинах. При этом IgA откладываются в мезангии почек, вызывая повреждение почечной ткани.

Симптомы

Дебют IgA-нефрита обычно приходятся на 15-30 лет, причем частота развития болезни Берже у мужчин в 3-4 раза выше, нежели у женщин. Из проявлений заболевания следует отметить приступы , боли в поясничной области тупого характера. Обычно данные симптомы развиваются на фоне инфекционных заболеваний ЛОР органов (фарингит, ларингит), совпадая с повышением температуры тела. Реже клинические проявления появляются спустя 1-2 дня после основного заболевания. В некоторых случаях появляются , которая носит переходящий характер.

Могут иметь место атипичные варианты течения болезни Берже, при которых отмечается стойкая , значительная , нефротический синдром либо стойкая артериальная гипертензия. Классическая форма IgA-нефропатии протекает более доброкачественно, нежели атипичные, которые быстрее прогрессируют и раньше приводят к .

Диагностика

Диагностика болезни Берже основывается на клинической картине, данных (повышение уровня IgA), результатах биопсии почки (пролиферация мезангия, иммунные комплексы, содержащие IgA и комплемент С3). Дифференциальная диагностика проводится с урологическими заболеваниями ( , папиллярный некроз), острым гломерулонефритом, нефритом при системных заболеваниях соединительной ткани, алкогольным нефритом, хроническим интерстициальным циститом.

Лечение болезни Берже основывается на своевременном выявлении и лечении хронических очагов инфекции, назначении НПВС. При прогрессировании заболевания и массивной протеинурии проводится терапия преднизолоном. В некоторых случаях отмечается положительный эффект при использовании плазмафереза.

У 10-20% пациентов в течение 10 лет развивается хроническая почечная недостаточность. Степень гематурии и уровень IgA в крови не влияет на прогноз. Неблагоприятными признаками являются: выраженная протеинурия, артериальная гипертензия, а также выявление при биопсии почки так называемых «полулуний» или сегментарного склероза.

В нашей стране одной из главных причин хронической почечной недостаточности является гломерулонефрит, течение и прогноз которого, согласно современным представлениям, зависят от иммуновоспалительных механизмов повреждения почечной ткани. При преимущественном отложении иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулины А (IgA) в мезангии клубочков развивается так называемая IgA-нефропатия (IgAN), или болезнь Берже. Этот вид гломерулонефрита является самым распространенным в мире: заболеваемость оценивается как 5 случаев на 100 000 населения . В европейской, североамериканской и австралийской популяциях его частота достигает 10-12% всех гломерулонефритов, а в азиатской — до 30%. IgA-нефропатия лидирует по распространенности в Японии, где ее частота составляет до 50% всех случаев гломерулонефрита.

Впервые IgA-нефропатия была описана в 1968 г. Berger и Hinglais под названием «межкапиллярные отложения IgA-IgG» на основании 55 случаев нефропатии с «идиопатическим отложением IgA в мезангии» . Описанные в этом исследовании случаи отличались относительно благоприятным течением с редким развитием артериальной гипертензии и почечной недостаточности. Дальнейшее изучение выделенной Berger и соавт. патологии показало разнородность этой группы нефритов и возможность тяжелого и быстропрогрессирующего течения заболевания.

Дебют заболевания отмечается чаще в молодом возрасте. Соотношение мужчин и женщин среди заболевших расценивается как 2:1, в Японии до 6:1.

Этиология и патогенез болезни Берже, несмотря на постоянное и тщательное изучение, до конца не ясен. Наряду с идиопатическими формами распространены IgA-нефропатии в рамках заболеваний желудочно-кишечного тракта (в первую очередь целиакии , а также воспалительных болезней кишечника, болезней печени), системных заболеваний (системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита, болезни Бехтерева), псориаза, саркоидоза и пр. Как возможные этиологические факторы обсуждаются инфекционные (вирусы гепатита В, герпес-вирусы, E. coli , грибы, палочка Коха и др.), пищевые (глютен, альфа-лактальбумин, бета-лактальбумин, казеин и др.) и эндогенные антигены (при опухолях лимфоидной ткани — лимфогранулематозе, лимфоме). Существуют также свидетельства генетической предрасположенности к развитию болезни Берже. Показана ассоциация IgA-нефропатии с аутосомно-доминантными мутациями 6q22-23 хромосомы, описана связь между IgA-нефритом и HLA BW35 и HLA-DR-4 антигеном. Выявлена связь прогрессирования IgA-нефропатии с полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Патогенез

Известно, что при IgA-нефропатии происходит увеличение концентрации иммунных комплексов, содержащих IgA, как в результате повышения продукции антител, так и в результате нарушения их клиренса. Основная гипотеза патогенеза, распространенная в настоящее время, предполагает аномальное гликозилирование и полимеризацию IgA с отложением иммунных комплексов, содержащих аномальный IgA в клубочках, с активацией лейкоцитов и каскада воспаления. В норме в сыворотке человека циркулирует преимущественно мономерный IgA, полимерные же формы, секретируемые слизистыми оболочками, практически не попадают в циркуляцию. Эта гипотеза подтверждается рядом исследований. В 2003 г. Haddad E. и соавт. показали снижение синтеза мономерного IgA в слизистых и увеличение продукции полимерного IgA в костном мозге при IgA-нефропатии . На основании исследования Kar Neng Lai и соавт. предположено, что дефектный по галактозе и сиаловым кислотам IgAl сыворотки, вероятно, продуцируется лимфоидными клетками слизистых , однако механизм переноса его в кровь остается неизвестным.

В результате изменения структуры молекулы IgA происходит нарушение его клиренса клетками печени — на клетках печени экспрессируется асиалогликопротеиновый рецептор — ASGPR, распознающий конечные остатки галактозы и катаболизирующий IgA. Кроме того, страдает процесс образования комплекса антиген-антитело, в т. ч. и за счет взаимодействия с Fc-рецептором. Дегликозилированный IgA полимеризуется и приобретает сродство к внеклеточным белкам — фибронектину, ламинину, коллагену IV типа. В результате изменения С3-связывающего сайта на молекуле IgAl нарушается процесс активации системы комплемента. Недостаточно гликозилированный IgA начинает выступать как антиген — увеличивается продукция IgA и IgG против недостаточно гликозилированного IgA. Кроме того, было показано, что недостаточно галактозилированный IgA больных IgA-нефропатией значительно увеличивает апоптоз и синтез N0 мезангиальными клетками в сравнении с IgA здоровых . Связывание иммунных комплексов мезангиальными клетками почечного клубочка с образованием депозитов IgA приводит к активации системы комплемента, запускает синтез различных цитокинов и факторов роста клетками почек и циркулирующими клетками, что приводит к характерным гистопатологическим признакам.

IgA-нефропатия относится к мезангиопролиферативным гломерулонефритам, т. е. нефритам, при которых провоспалительные и профибротические изменения, вызываемые активацией системы комплемента и продукцией цитокинов, локализуются преимущественно в мезангии клубочков. Эти изменения характеризуются пролиферацией мезангиальных клеток почечных клубочков, расширением мезангия, отложением иммунных комплексов в мезангии клубочка и субэндотелиально. Это самая распространенная морфологическая форма хронического гломерулонефрита, объединяющая целую группу вариантов заболевания.

Клинические проявления

Клинические проявления болезни Берже примерно у 50% больных заключаются в синфарингитной макрогематурии, т. е. макрогематурии (часто видимой невооруженным глазом), возникающей на фоне лихорадочных респираторных заболеваний. Известно, что УФ-облучение усиливает гематурию, возможно также появление ее после вакцинаций, кишечных инфекций или тяжелой физической нагрузки. Некоторые пациенты отмечают при этом тупые боли в поясничной области. Возможно стойкое или транзиторное повышение артериального давления (АД). Преходящая острая почечная недостаточность (ОПН) наблюдается редко и, вероятно, вызывается обструкцией канальцев эритроцитарными цилиндрами. Чаще всего со временем функция почек полностью восстанавливается.

При латентном течении IgA-нефропатии, которое встречается гораздо чаще, наблюдается микрогематурия (т. е. эритроцитурия более 3-4 эритроцитов в поле зрения), часто сопровождаемая небольшой (менее 0,5 грамма в сутки) протеинурией (ПУ). У части больных отмечаются артралгии, миалгии, синдром Рейно, полинейропатии, гиперурикемия.

При развитии нефротического синдрома (ПУ выше 3 г/сут, гипоальбуминурия, гиперлипидемия) отмечаются нарастающие гипоонкотические отеки, иногда вплоть до развития асцита и анасарки, гиповолемия. В таких ситуациях на первый план выходит профилактика осложнений — нефротического (кининового) криза с болями в животе и рожеподобной кожной эритемой, гиповолемического шока, тромбозов, тяжелых инфекций, недостаточности кровообращения.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Диагноз ставится на основании клинических проявлений и результатов лабораторной диагностики (прежде всего — наличие макро- или микрогематурии). У существенной части больных повышено содержание IgA в сыворотке крови с преобладанием его полимерных форм. По мнению большинства исследователей, степень его повышения не отражает степени активности нефропатии и не влияет на прогноз. Однако в отсутствии данных биопсии при латентном течении заболевания диагностическим критерием IgA-нефропатии считают повышение уровня IgА в сыворотке крови выше 3,15 г/л . Наблюдаются также высокие титры IgA, содержащих иммунные комплексы. Уровень комплемента обычно в норме.

Основным методом диагностики является биопсия почки с морфологическим исследованием биоптата. При световой микроскопии препарата обнаруживается увеличение количества клеток в мезангиуме и увеличение количества мезангиального внеклеточного матрикса. При иммуногистохимическом исследовании обнаруживается накопление IgA в мезангиуме в виде сливающихся между собой отдельных гранул, часто в сочетании с C3 и IgG (рис.) .

Дифференциальный диагноз проводят в первую очередь с урологической патологией, сопровождающейся гематурией: мочекаменной болезнью, опухолями почек и мочевыводящих путей, туберкулезом органов мочевыводящей системы и др. Цистоскопия для данной категории пациентов по-прежнему остается «золотым стандартом» диагностики, хотя ее диагностическая ценность у молодых пациентов (до 40 лет) невысока, так как риск возникновения рака мочевого пузыря в данной возрастной группе незначителен. Современные методы лучевой диагностики — ультразвуковое сканирование, рентгеновская или магнитно-резонансная компьютерная томография позволяют хорошо визуализировать не только верхние мочевые пути, но и мочевой пузырь и обладают несомненными преимуществами перед цистоскопией с точки зрения переносимости и риска повреждения нижних мочевых путей. Однако они не позволяют полностью исключить опухоль мочевого пузыря и у больных с высоким риском ее развития должны быть дополнены цистоскопией.

Наличие ПУ (более 0,3 г/л), наряду с появлением в осадке эритроцитарных цилиндров, свидетельствует в пользу гломерулярных, тубулярных или непочечных заболеваний. Отличить IgA-нефропатию от других нефропатий (болезнь тонких базальных мембран, синдром Альпорта и пр.), протекающих со сходными проявлениями, иногда возможно лишь морфологически. Так, при болезни тонких базальных мембран, наследуемой по аутосомно-доминантному типу, при отсутствии IgA-депозитов в почечной ткани, отмечается существенное истончение базальной мембраны клубочка, измеряемой при электронной микроскопии. В пользу наследственного, сцепленного с Х-хромосомой синдромом Альпорта может свидетельствовать нейросенсорная туго-ухость, деформация хрусталика, лейомиоматоз.

Принято выделять две основные формы IgA-нефропатии: первичная IgA-нефропатия, или болезнь Берже, и вторичная IgA-нефропатия, которая является следствием других заболеваний. Неясна связь IgA-нефропатии с геморрагическим васкулитом (пурпурой Шенлейна-Геноха), при котором наблюдается сходная морфологическая картина в почках в сочетании с повышением в сыворотке IgA-нефропатии, в связи с чем некоторыми авторами допускается, что IgA-нефропатии является моноорганной формой геморрагического васкулита.

Известно около 30 заболеваний, сопряженных с отложением IgA в почках:

пурпура Шенлейна-Геноха;
целиакия, в т. ч. субклинические формы;
неспецифический язвенный колит;
болезнь Крона;
герпетиформный дерматит;
псориаз;
кистозный фиброз;
саркоидоз;
рак легкого;
опухоли кишечника;
моноклональная IgA-гаммапатия;
неходжкинские лимфомы;
рак поджелудочной железы;
инфекции, вызываемые Mycoplasma;
токсоплазмоз;
цирроз печени;
хронический гепатит;
гепатит В;
гемосидероз легких;
криоглобулинемия;
полицитемия;
синдром Шегрена;
ревматоидный артрит;
склеродермия;
множественная миелома;
болезнь Бехчета;
анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева).

Ведение больных с IgA-нефропатией

Течение и прогноз вторичных форм IgA-нефропатии чаще всего зависят от активности основного заболевания, и контроль над ним позволяет добиться контроля над течением нефропатии.

Прогноз идиопатической IgA-нефропатии относительно благоприятный. Почечная недостаточность, которая развивается у 15-30% больных в течение 15 лет, прогрессирует медленно. Факторами, ухудшающими прогноз, являются:

мужской пол;
выраженная ПУ (более 1 г/сут);
почечная недостаточность (креатинин сыворотки выше 150 мкмоль/л);
выраженность гематурии (более 50-100 в п/зр);
артериальная гипертензия;
тяжесть морфологических изменений в биоптате (гломерулосклероз, наличие полулуний, синехий, иммунных депозитов в капиллярных петлях, выраженность пролиферации, изменений в тубулоинтерстиции: атрофии канальцев, интерстициального фиброза и пр.);
метаболические нарушения (гипер-урикемия, гиперлипидемия);
возраст;
наследственность (носительство DD полиморфного маркера I/D гена АПФ).

Старший возраст на момент дебюта заболевания ассоциирован с более выраженными склеротическими и тубулоинтерстициальными изменениями. Описаны также ухудшающие прогноз факторы при семейных случаях болезни Берже (аутосомно-доминантные мутации 6q22-23, полиморфизм генов бета2-гликопротеина 1, ICAM-1, развитие нефропатии в одном поколении) .

В 20-50% случаев она может рецидивировать после трансплантации почки . При этом отмечается лучшая выживаемость трансплантата, чем при других нефропатиях. При болезни Берже не рекомендуется пересадка от близких родственников.

Вариабельность клинических и патофизиологических проявлений IgAN до сих пор не позволяет найти общепринятый подход к лечению заболевания. Прогноз у каждого отдельного больного, даже с учетом установленных клинических и морфологических прогностических факторов, далеко не всегда очевиден.

Единого подхода нет даже в отношении целесообразности устранения очагов инфекции (тонзилэктомия, аппендэктомия). Традиционно считается, что тонзилэктомия снижает число эпизодов макрогематурии, а иногда даже уровень ПУ и уровень IgA в сыворотке. Однако многие авторитетные исследователи ставят под сомнение результаты старых работ, утверждающих эффективность тонзилэктомии, поскольку они имеют серьезные методологические погрешности и не соответствуют современным принципам доказательной медицины . Большинство авторов сходится на мнении, что данные о возможном положительном влиянии тонзилэктомии на прогрессирование болезни Берже требуют всестороннего изучения и проверки на современном уровне.

Если острые респираторные или желудочно-кишечные инфекции провоцируют возникновение или усугубление гематурии, считают целесообразным проведение курса антибактериальной терапии, желательно с учетом чувствительности вероятного патогенного микроорганизма.

Необходимость полного контроля артериальной гипертензии, предпочтительно с использованием ингибиторов АПФ (иАПФ) или антагонистов рецепторов к ангиотензину II (БРА) на сегодня не вызывает сомнений . Необходимо поддерживать уровень АД ниже 130/80 мм рт. ст. Помимо контроля артериальной гипертензии иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) оказывают также антипротеинурическое и антифибротическое действие. Для усиления гипотензивного и антипротеинурического действия возможна сочетанная терапия иАПФ и БРА.

При изолированной или синфарингитной гематурии в сочетании с небольшой ПУ и стабильной функцией почек иммуносупрессивная терапия не показана. С нефропротективной целью могут применяться иАПФ, БРА и дипиридамол. Дипиридамол был предложен для лечения нефрологических больных с учетом его антиагрегантного, антитромбоцитарного действия. В дальнейшем была показана способность дипиридамола умеренно снижать ПУ и гематурию, а также тормозить ухудшение функции почек. В последние годы объектом изучения стали новые нефропротективные свойства дипиридамола, в том числе его антиоксидантное действие.

При более выраженном прогрессировании, ПУ более 1 г/сут, АГ, нормальной или умеренно сниженной функции почек наряду с этим могут быть назначены глюкокортикостероиды (ГКС): преднизолон 60 мг/сут по альтернирующей схеме на 3 месяца с последующей оценкой активности и постепенным снижением дозы при эффективности. Однако влияние иммунодепрессантов на течение медленно прогрессирующих форм заболевания не доказано . В идеале, ГКС должны назначаться при доказанном сочетании клинических и гистологических признаков активного воспаления (например, выраженная гематурия в сочетании с пролиферативными и некротизирующими изменениями в клубочках почек).

Только при высоком риске прогрессирования (ПУ выше 1-3,5 г/сут) назначение ГКС в альтернирующем режиме вызывало снижение ПУ и стабилизацию функции почек. Доказана эффективность цитостатической терапии для лечения этих типов болезни Берже. Пульс-терапия циклофосфамидом (ЦФА) сверхвысокими дозами показала значимо меньшую токсичность, чем прием внутрь при одинаковой эффективности обеих схем в отношении активности заболевания.

При ПУ более 3,5 г/сут или развернутом нефротическом синдроме необходима активная терапия преднизолоном в сочетании с цитостатиками, в т. ч. в сверхвысоких дозах — проводится пульс-терапия ЦФА в дозе 1 г/м 2 поверхности тела 1 раз в 3 недели на 2 г и более в сочетании с преднизолоном 0,5-1 мг/кг/сут с динамическим контролем за эффективностью лечения.

Циклоспорин может использоваться при неэффективности предыдущего протокола в дозе 5 мг/кг м.т./сут. Его использование в большинстве случаев позволяет снижать ПУ, сывороточную концентрацию IgA и эффективно в достижении ремиссии при резистентном к ГКС или зависимом от них гломерулонефрите с нефротическим синдромом .

Микофенолата мофетил не нашел пока широкого применения при лечении пациентов с болезнью Берже, поэтому на сегодняшний день еще не накоплено достаточного количества данных для суждения о его эффективности при индукционной и монотерапии, а также при лечении пациентов со значительным снижением функции почек. Однако при невозможности продолжения лечения ГКС и/или ЦФА этот препарат при применении его в течение 1-2 лет в стартовой дозе 2000 мг в сутки и поддерживающей 1000 мг в сутки в 2 приема продемонстрировал хорошую переносимость с выраженным антипротеинурическим действием и стабилизацией функционального состояния почек .

Эффективность рыбьего жира до сих пор не доказана, хотя многие именитые клиники (Mayo Сlinic и др.) включают высокие дозы полиненасыщенных жирных кислот в курсы лечения своих пациентов на длительный период. Доказано, что омега-3 жирные кислоты не могут уменьшить ПУ, однако пока не определено, способны ли они замедлить прогрессирование IgAN.

Для снижения повышенного у больных хроническими заболеваниями почек сердечно-сосудистого риска, а также с нефропротективной целью широко применяются статины. Их воздействие на прогрессирование почечного процесса осуществляется не только за счет гиполипидемического действия с уменьшением инфильтрации интерстиция почки модифицированными липидами и торможения склеротических процессов, но и за счет множественных плейотропных эффектов (антиагрегантное, противовоспалительное, цитостатическое, антипротеинурическое и др.).

Диетические рекомендации разрабатываются индивидуально с учетом особенностей течения нефропатии у конкретного человека. Универсаль-ными являются рекомендации строгого ограничения потребления соли (до 3-5 г/сут) и экстрактивных веществ. При снижении фильтрационной функции (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2) показано умеренное ограничение белка — до 0,8-0,6 г/кг в.т./сут, при нефротическом синдроме потребление белка должно составлять 1 г/кг в.т./сут. Больным с ожирением, снижением толерантности к углеводам, гиперлипидемией необходимо ограничивать легкодоступные углеводы и животные жиры. Не обсуждается отказ от курения. Физическая активность предполагает ограничение занятий травмоопасными видами спорта, а в остальном при отсутствии неконтролируемой гипертонии, нефротического синдрома или быстропрогрессирующего снижения фильтрационной функции не ограничена.

Об эффективности проводимой терапии свидетельствуют:

стабилизация и нормализация азотовыделительной функции почек;
нормализация АД;
снижение ПУ и гематурии вплоть до нормализации анализов мочи;
при высокой ПУ — снижение ее уровня менее 0,5-1 г/сут;
при нефротическом синдроме — достижение ремиссии.

Даже по достижении ремиссии заболевания больные должны находиться под наблюдением нефролога и терапевта с контролем основных показателей не реже 2-4 раз в год и при возникновении интеркуррентных заболеваний.

Литература

Аткинс Р. Ж. Гломерулонефриты // Нефрология и диализ. 2000; 2; 4: 225-229.
Berger J., Hinglais N. Intercapillary deposits of IgA-IgG // J Urol Nephrol. 1968; 74: 694-695.
Малкоч А. В., Бельмер С. В. Нефропатии при целиакии. В кн.: Целиакия у детей (под ред. С. В. Бельмера и М. О. Ревновой). М.: Медпрактика-М, 2010, с. 264-268.
Haddad E., Moura I. С., Arcos-Fajardo M., Macher M.-A., Baudouin V., Alberti C., Loirat C., Monteiro R. C., Peuchmaur M. Enhanced Expression of the CD71 Mesangial IgAl Receptor in Berger Disease and Henoch-Schnnlein Nephritis: Association between CD71 Expression and IgA Deposits // J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 327-337.
Kar Neng Lai, Loretta Y. Y. Chan, Sydney C. W. Tang, Anita W. L. Tsang, Hong Guo, Kai Chung Tie, Terrance Yip, Joseph С. W. Leung. Characteristics of Polymeric R-IgA Binding to Leukocytes in IgA Nephropathy // J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 2309-2319.
Barratt J., Feehally J., Smith A. C. Patogenesis of IgA nephropathy // Seminar in Nephrology. 2004; 24; 3: 197-217.
Варшавский В. А., Проскурнева Е. Л., Гасанов А. Л., Севергина Л. О., Шестакова Л. А. Об уточнении клинико-морфологической классификации хронического гломерулонефрита // Нефрология и диализ. 1999; 1; 2-3: 100-106.
D’Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome // Semin Nephrol. 2004; 24: 179-196.
Mark Haas, M. Hafizur Rahman, Richard A. Cohn, Sahar Fathallah-Shaykh, Adeel Ansari, Sharon M. Bartosh. IgA Nephropathy in children and adults: comparison of histologic features and clinical outcomes.
Рациональная терапия в нефрологии. Под ред. Н. А. Мухина, Л. В. Козловской, Е. М. Шилова. М.: Литтера, 2006.
Itoh A., Iwase H., Takatani Т., Nakamura I., Hayashi M., Oba K., Hiki Y., Kobayashi Y., Okamoto M. Tonsillar IgAl as a possible source of hypoglycosylated IgAl in the serum of IgA nephropathy patients // Nephrol Dial Transplant. 2003; 18 (6): 1108-1114.
Francesco Locatelli, Claudio Pozzi, Simeone Andrull. NDT. Vol 21.
Coppo R., Peruzzi L., Amore A. et al. IgACE: a placebo-controlled, randomized trial of angiotensin-converting enzyme inhibitors in children and young people with IgA nephropathy and moderate proteinuria // J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 1880-1888.
Tang S., Leung G. S. Mycofenolate mofetil alliviatees persistant proteinuria in IgA nephropathy // Kidney Int. 2005; 68: 8802.

И. Б. Колина, кандидат медицинских наук

Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Термин IgA нефропатия является синонимом болезни Берже, синфарингитной гематурии и IgA-нефрита. Характеризует заболевание почек с первичным поражением клубочков. Впервые была описана как гломерулонефрит, затем были выявлены различия в данной группе нефритов. На сегодня заболевание достаточно распространенное, занимает первое место среди больных, находящихся на гемодиализе. IgA нефропатия наблюдается чаще всего в молодом возрасте.

Болезнь Берже как одна из патологий почек

Различные патологии почек встречаются довольно часто, одной из таких является болезнь Берже. Это еще одна форма гломерулонефрита. Наблюдается у пациентов, начиная с 15-летнего возраста. Имеет прогноз благоприятный. В тяжелую форму почечной недостаточности болезнь Берже переходит очень редко. Наиболее часто диагностируется у мужчин. Диагноз выставляется по МКБ, код N02.

При болезни Берже поражаются почечные клубочки

Причины развития

Частые переохлаждения.
Пониженная функция иммунной системы.
Вирусные процессы верхних дыхательных путей.
Хронические бактериальные заболевания.
Иммунные комплексы почечных сосудов.
Различные нарушения фильтрации крови.
Травмы.
Частые синуситы, гаймориты, отиты.

Частые инфекционные и вирусные атаки на организм могут вызвать IgA нефропатию, в том числе у детей. При развитии заболевания сосуды почек не в состоянии нормально функционировать, повреждаются. Из-за недостаточной циркуляции крови происходит нарушение фильтрации. Развивается ишемия или гипоксия в микрокровеносной системе, воспаление с отеком паренхимы. Как результат – микрогематурия или макрогематурия. Почечные клубочки повреждаются, через мембрану клеток проникает жидкость.

Эпизод острой вирусной инфекции может спровоцировать развитие болезни Берже

Симптомы развития болезни Берже:

тупые ноющие боли в поясничной области;
появление в моче крови (гематурия);
повышение температуры тела;
общая слабость;
появление белка в моче – протеинурия.

Перечисленные симптомы индивидуальны. IgA нефропатия может развиться и как наследственное заболевание, проявляющееся у пациентов в детском возрасте.

Наиболее частым пусковым механизмом являются вирусы и бактерии, частые воспаления и несвоевременное обращение к врачу. Недостаточное лечение на фоне несвоевременного обследования приводит к развитию осложнений, дальнейшему прогрессированию патологических процессов в почках. Лечение болезни Берже наиболее эффективно на первых стадиях диагностирования.

Диагностика

Хроническое течение заболевания – это важный и основной критерий в диагностике. Как правило, пациента беспокоят ноющие боли в области поясницы по несколько раз за год. По 3-4 раза в год боли возобновляются, особенно сразу после перенесенной простуды или переохлаждения. Периодически проявляется гематурия.

Анализ мочи помогает не только выявить заболевание, но и контролировать его течение

Для диагностирования важны следующие лабораторные анализы:

Общий анализ мочи.
Пробы мочи по Зимницкому и/или Нечипоренко.
Биохимический анализ венозной крови.
Биопсия почек (в самых крайних тяжелых случаях).
Ультразвуковое исследование для дифференциальной диагностики.

Лечение IgA нефропатии

С целью предотвращения дальнейших патологических процессов в почках правильное эффективное лечение важно и во время рецидива, и для профилактики в осенне-весеннее время.

Назначаются:

антибактериальные препараты;
противовирусные препараты;
противовоспалительные средства;
травяные настои и отвары;
гормональная терапия.

Лечением болезни Берже должны заниматься специалисты в области нефрологии

В лечении болезни Берже в случаях, когда заболевание тяжело поддается исцелению, назначаются гормональная и антиагрегантная терапия, цитостатические препараты.

Противовоспалительное лечение назначается для уменьшения инфильтрации воспалительных клеток и уменьшения повреждения мезангиальных клеток. Лечение антикоагулянтами снижает вероятность развития тромбоза, так как при воспалении вязкость крови усиливается, и этот процесс может вызвать микротромбоз клубочковой капиллярной трубки.

Эффективность и результативность зависят от комплексного подхода к лечению болезни.

Профилактика

При наличии любых хронических заболеваний, в том числе болезни Берже, важно проводить профилактические мероприятия. Почки любят тепло, поэтому любое переохлаждение может привести к рецидиву болезни. Это не значит, что, к примеру, на детей нужно надевать кучу одежды. От чрезмерной одежды любой человек только еще больше вспотеет, тогда малейший ветерок сможет вызвать простуду. Одеваться надо по погоде. А вот своевременно сдавать специальные анализы для проверки состояния почек важно. Хорошо периодически употреблять целебные отвары и настои.

Болезнь Берже – это доброкачественная форма IgA нефропатии, и выполнение всех рекомендаций лечащего врача – залог нормального самочувствия и недопущения рецидивов.