В Центре Лечения Рака Мозга при частной израильской клинике «Герцлия Медикал Центр» проводится лечение всех опухолей спинного и головного мозга, включая первичную лимфому ЦНС. Первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) является одним из видов неходжкинской лимфомы и образуется в лимфатических тканях головного или спинного мозга. Большинство таких лимфом являются β-клеточными или диффузными β-клеточными и редко являются Т-клеточными.

Первичная лимфома ЦНС чаще всего образуется в мозге, но также может появиться в мозговых оболочках – мембранах, защищающих мозг (лептоменингиальная лимфома) и глазах (глазная лимфома). Без квалифицированного лечения продолжительность жизни пациентов с раком данного типа составляет два месяца, при качественном лечении – 3-4 года.

Лимфома, как правило, встречается у пожилых людей, но может быть диагностирована в любом возрасте. Опухоль редко распространяется вне центральной нервной системы.

Основным фактором риска развития первичной лимфомы ЦНС является ослабленная или подавленная иммунная система у людей с:

• Наследственными заболеваниями, подавляющими иммунную систему
• Синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом)
• Иммунной системой, подавленной иммунодепрессантами, назначаемыми при пересадке органов с целью минимизации риска отторжения донорского орган

Симптомы первичной лимфомы ЦНС

Симптомы заболевания зависят от места локализации опухоли. Наиболее распространенными признаками патологии являются:

• Головная боль
• Тошнота и рвота
• Проблемы со зрением
• Слабость или онемение мышц
• Потеря памяти
• Спутанное сознание
• Судороги

Симптомы варьируются у каждого пациента, поэтому для точной диагностики патологии необходимо провести ряд диагностических исследований.

Диагностика первичной лимфомы ЦНС

После тщательного изучения истории болезни и опроса пациента врач проводит физический осмотр и неврологическое обследование, позволяющее оценить рефлексы, психическое состояние, равновесие и другие функции.

К исследованиям, используемым для постановки диагноза лимфома, относятся:

• Компьютерная томография
• Магнитно-резонансная томография
• Стереотаксическая биопсия
• Спинномозговая пункция
• Анализы крови

Лечение первичной лимфомы ЦНС в Израиле

Лечение лимфомы зависит от размеров и места локализации новообразования, возраста, состояния здоровья и иммунной системы пациента.

Кортикостероидные препараты

Стероидные гормональные препараты, например, преднизолон, имеют противовоспалительное действие, уменьшают отек и снижают реакцию иммунной системы на рак, поэтому часто используются при лечении лимфомы. Как правило, такие препараты назначаются после определенных исследований, подтверждающих, что лекарство сможет значительно уменьшить размер отечности.

Химиотерапия первичной лимфомы ЦНС

Является основным методом лечения первичной лимфомы ЦНС и предполагает использование препаратов, которые в состоянии пересечь гематоэнцефалический барьер и достичь тканей мозга. К наиболее эффективным лекарствам, использующимся при лечении лимфомы, относятся метотрексат и лейковерин.

Проводится лечение с помощью интратекальной химиотерапии, в основе которой лежит введение препаратов в спинномозговую жидкость, а также внутрижелудочковой терапии, предполагающей введение лекарства через специальное миниатюрное устройство, имплантируемое под кожу головы и называемое резервуаром Оммайя.

Радиотерапия первичной лимфомы ЦНС

Лечение лимфомы предполагает обработку лучевой терапией всего мозга. Радиотерапия назначается в качестве отдельного лечения либо в комплексе с химиотерапией. Сочетание лучевой терапии и химиотерапии может привести к серьезным повреждениям ЦНС: изменению когнитивных функций, слабоумию, изменению поведения, нарушению баланса и координации, поэтому назначается при тщательном взвешивании преимуществ и рисков для конкретного пациента.

Хирургическое вмешательство

Хирургия не играет важной роли в лечении лимфомы, поскольку опухоль обычно распространяется по всему мозгу и расположена во внутренних структурах.

Лечение рецидивирующей первичной лимфомы

Лечение рецидива первичной лимфомы ЦНС зависит от места локализации опухоли и особенностей первичного лечения. При отсутствии лечения первичной опухоли с помощью радиотерапии лучевая терапия может применяться при лечении рецидива. Также при лечении рецидивирующего рака применяется химиотерапия, но вторичное лечение предполагает использование других препаратов.

Лечение пациентов с иммуносупрессией

Лечение лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов является более токсичным и может быть менее эффективным. Первичная лимфома у людей со СПИДом, как правило, предполагает следующие виды терапии:

• Кортикостероиды
• Лучевая терапия всего головного мозга
• Высокоактивная антиретровирусная терапия

В зависимости от состояния иммунной системы некоторым пациентам может быть назначена химиотерапия.

В Центре Лечения Рака Мозга Вам гарантирован индивидуальный подход высококвалифицированных специалистов.

Болеют преимущественно пожилые люди, больные СПИДом , врожденными иммунодефицитами и получающие иммунодепрессанты (например, после трансплантации органов).

Первичная лимфома ЦНС составляет около половины лимфом у больных после трансплантации внутренних органов и чуть меньше при СПИДе. У последней категории больных она развивается при глубоком снижении числа лимфоцитов CD4 (часто ниже 50 1/мкл).

На связь первичной лимфомы ЦНС с вирусом Эпштейна-Барр указывает выявление вирусного генома в клетках опухоли у некоторых реципиентов внутренних органов и больных СПИДом.

Клиническая картина. Преобладают головная боль , изменения личности и гемипарезы . Симптомы поражения мозговых оболочек и симптомы сдавления спинного мозга наблюдаются реже. Поражение глаз, проявляющееся увеитом , может обнаруживаться как до, так и после установления диагноза. При СПИДе половина больных первичной лимфомой ЦНС погибает в течение 3 мес.

Диагностика, обследование. Диагноз обычно ставится без хирургического вмешательства по данным стереотаксической биопсии:

КТ головы. Очаги в глубоких перивентрикулярных отделах ( мозолистом теле , базальных ядрах , таламусе) до контрастирования имеют повышенную плотность. Лимфома, в отличие от глиом и метастазов, накапливает контрастное вещество. При СПИДе плотность очагов до контрастирования может быть снижена.

МРТ головы способна выявлять очаги, остающиеся незамеченными при КТ.

Химиотерапия высокими дозами метотрексата (1-4 г/м2) - основной метод лечения, так как значительно повышает безрецидивную выживаемость и менее нейротоксична по сравнению с комбинированным лечением. Эффективность составляет 70-95%, двухлетняя выживаемость - 60%, медиана выживаемости - 32 мес. При рецидивах используют облучение головного мозга или схемы 2-й линии химиотерапии. Интратекальное введение цитостатиков используют лишь при появлении опухолевых клеток в СМЖ.

Полихимиотерапия позволяет улучшить результаты лечения.

Несмотря на интенсивное лечение, рецидив возникает более чем у 90% больных. Если у больных, не получавших полихимиотерапию, подозревают метастазы в мозговые оболочки, показано введение метотрексата интратекально. Раньше продолжительность жизни при первичной лимфоме ЦНС у больных с нормальным иммунитетом составляла примерно 18 мес, в настоящее время благодаря полихимиотерапии она увеличилась. У реципиентов внутренних органов прогноз улучшается в случае отмены иммуносупрессивной терапии. Первичная лимфома ЦНС у больных СПИДом сопряжена с очень плохим прогнозом: продолжительность жизни не превышает 3 мес. На прогноз влияют общее состояние больного до начала лечения, глубина иммунодефицита и распространенность поражения на момент постановки диагноза.

Первичная лимфома центральной нервной системы - экстранодальная агрессивная неходжкинская лимфома с изолированным поражением головного мозга, его оболочек, спинного мозга или глаза со специфическими неврологическими проявлениями без признаков системного вовлечения.

Исторически первичная лимфома центральной нервной системы впервые описана в 1929 г. P. Bailey как периваскулярная саркома. Синонимами первичной лимфомы центральной нервной системы были также саркома из ретикулярных клеток, диффузная гистиоцитарная лимфома, микроглиома.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
В США, по данным за 2012 г., первичная лимфома центральной нервной системы встречалась с частотой 51 случай на 10 000 000 в год. Отмечается, что частота первичной лимфомы центральной нервной системы постоянно возрастает. Первичные лимфомы центральной нервной системы составляют 4-7% из первично диагностированных опухолей головного мозга и до 10-12% всех экстранодальных лимфом.

Среди ВИЧ-инфицированных заболеваемость весьма высока и составляет 6-20%. Соотношение по полу М:Ж=2:1, среди ВИЧ-инфицированных 95% больных первичной лимфомой центральной нервной системы - мужчины. Медиана возраста заболевших составляет 55 лет, у ВИЧ-инфицированных - 35 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
Фоном для развития первичной лимфомы центральной нервной системы предполагается длительная предшествующая иммуносупрессия, как лекарственная (например, терапия глюкокортикоидами более 6 мес), так и связанная с участием иммуносупрессивных вирусов: Эпштейна-Барр, вируса герпеса человека 8 типа (HHV-8), ВИЧ. Отмечается, что уменьшение уровня CD4+ лимфоцитов в крови менее 30в1 мкл у ВИЧ-инфицированных, не получающих высокоактивной антиретровирусной терапии, является наибольшим фактором риска. Кроме того, вирус Эпштейна-Барр у ВИЧ-инфицированных с первичной лимфомой центральной нервной системы встречается почти у 100%.

Вирус HHV-8 выявлен у 56% первичной лимфомы центральной нервной системы.

Предполагается наличие специфической нейротропности опухолевых клеток, при которой B-лимфоциты могут быть перенесены в центральную нервную систему через гематоэнцефа-лический барьер и адгезироваться к церебральному эндотелию. Клетки лимфомы систематически подвергаются эрадикации интактной иммунной системой, однако в центральной нервной системе как «забарьерном» органе они способны избегать иммунного надзора. Очаги воспаления в головном мозге также могут приводить к появлению неопластического моноклона. В патогенезе первичной лимфомы центральной нервной системы играют роль ИЛ-6 и ИЛ-10, уровень которых повышается в ликворе у значительной части больных. Также обсуждается роль мутации гена bcl-6, экспрессия которого определяется в большинстве случаев и ассоциирована с увеличением выживаемости.

ОБЛАСТИ ПОРАЖЕНИЯ
Наиболее часто (>90%) у пациентов первичная лимфома центральной нервной системы поражается паренхима головного мозга.

В 75% встречается солитарное поражение, но оно бывает и многофокусным. 75% всех первичной лимфомы центральной нервной системы имеют супратенториальное расположение. В 38% случаев поражаются большие полушария головного мозга, в 16% - таламус и ганглии, в 14% - мозолистое тело, в 12% встречается перивентрикулярная локализация, а у 9% пациентов вовлекается мозжечок. Нередко - у 5-20% больных - выявляется изолированное поражение глаза, чаще билатеральное (сетчатка, стекловидное тело и зрительный нерв), с тенденцией к распространению на головной мозг при прогрессии. У 16% больных отмечается лептоменингеальное поражение; чаще с поражением черепно-мозговых нервов или корешков спинномозговых нервов, но, как правило, лептоменингеальное поражение вовлекает и головной мозг. Изолированное поражение оболочек встречается менее чем в 5% случаев. Крайне редко (
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Начальным проявлением первичной лимфомы центральной нервной системы у 50-70% больных может быть внезапно развившийся фокальный неврологический дефицит (т. e. гемипарез, афазия). При этом у пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы изначально выявляется ухудшенное общее состояние и более плохой общий соматический статус, в отличие от больных с другими лимфомами. В 43% случаев отмечаются нарушения ментального статуса, нейропсихиатрические симптомы (потеря памяти, прогрессирующая деменция, спутанность сознания, ступор, нарушение практических навыков, например вождения автомобиля). У каждого третьего пациента развиваются признаки повышения внутричерепного давления (головная боль, тошнота). Нередко первичная лимфома центральной нервной системы манифестируют судорожным синдромом (до 10-14%). При поражении глаз чаще всего отмечается расплывчатость зрения. Особенностью внутрисосудистого поражения являются признаки нарушения мозгового кровообращения по типу ишемического инсульта, однако лимфома отличается более стойким прогрессирующим течением.

ДИАГНОСТИКА
Для морфологической диагностики методом выбора является стереотаксическая биопсия образования головного мозга («золотой стандарт»). Цель хирургического вмешательства - получение образца ткани для точного диагноза с минимальным воздействием, без формальной попытки хирургической резекции, кроме случаев, когда необходима декомпрессия при симптомах сдавления головного мозга. Для точного диагноза, а также дифференциального диагноза глиобластомы высокой степени злокачественности и отдаленного метастаза (карцинома) обязательно иммуногистохимическое исследование биоптата.

По данным морфологического исследования первичной лимфомы центральной нервной системы более чем в 95% случаев является диффузной В-крупноклеточной лимфомой из герминального центра и состоит из иммунобластов или центробластов, имеющих повышенную тропность к мелким сосудам. Опухолевые клетки при диффузной гестационной В-крупноклеточной лимфоме цнтральной нервной системы CD20 позитивны и экспрессируют другие пан-В-клеточные маркеры (CD19, CD20, CD22, CD79a), маркеры герминального центра В-клеток (bcl-6, MUM1). Наличие CD45+ клеток дифференцирует

Диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы от глиомы и метастазов карциномы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы характеризуется также нарушениями PAX5 и BCL2 генов и значительным повышением маркера пролиферативной активности Ki-67 (90%). Но иногда выявляются и другие морфологические варианты: T-клеточные лимфомы (до 2%), внутри-сосудистая лимфома, MALT/лимфома маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарная лимфома, плазмоцитома, лимфома Беркитта, лимфобластная лимфома, анапластическая крупноклеточная лимфома, NK/T-клеточная лимфома и лимфома Ходжкина.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией выявление поражений с кольцевым усилением по данным магнитно-резонансной терапии не исключает токсоплазмоза или, особенно при мультифокальных поражениях с клиническими когнитивными нарушениями, другой оппортунистической инфекции (инфекционный энцефалит, Herpes zoster, ЦМВ-энцефалит, криптококковый менингит и др.). При подозрении на первичную лимфому центральной нервной системы следует избегать назначения стероидов до биопсии, так как последние могут вследствие цитолитического эффекта за короткое время значительно уменьшить размеры выявленного образования. Отмена стероидов приводит к повторному увеличению опухоли и позволяет выполнить стереотаксическую биопсию.

ОБЪЕМ ОБСЛЕДОВАНИЯ, СТАДИРОВАНИЕ И ПРОГНОЗ
При первичной лимфоме центральной нервной системы, как и при всех лимфомах, изначально проводятся стадирование заболевания, оценка физической способности пациента перенести лечение, определение прогноза и группы риска. Целью стадирования являются оценка распространенности поражения центарльной нервной системы и исключение сопутствующей системной неходжкинской лимфомы.

Ведущим методом визуализации первичной лимфомы центральной нервной системы является магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием гадолинием, при котором выявляются очаги пониженной плотности, нередко окруженные отечной тканью головного мозга. Также проводится исследование ликвора (наличие опухолевых клеток или повышение уровня белка), осмотр глазного дна, исследование антител на Toxoplasma gondii у ВИЧ-инфицированных пациентов.

По определению, первичная лимфома центральной нервной системы - IE стадия заболевания по классификации Ann Arbor. Вовлечение различных областей в поражение первичной лимфомы центральной нервной системы (глаза, мозговые оболочки, нервные корешки) не предполагает более продвинутой стадии или худший прогноз. Так как до 20% поражений центральной нервной системы встречается при системных неходжскинских лимфомаха (и лимфоме Ходжкина), для исключения системного поражения, а также установления метаболической активности опухоли назначается компьютерная томография всего тела. В план обследования включают также УЗИ яичек для исключения лимфомы яичка.

В 2003 г. A. Ferreri с соавт. была разработана система прогнозирования для пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы (включены 378 больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой центральной нервной системы без иммунодефицита) с выявлением факторов и групп риска, влиявших на общую выживаемость. Эта система прогнозирования в настоящее время предлагается для использования в клинических исследованиях.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Оптимальный подход к лечению неизвестен (недостаточное количество рандомизированных клинических исследований). Эксклюзивным методом лечения первичной лимфомы центральной нервной системы исторически была краниальная лучевая терапия. В настоящее время лучевая теарпия в монотерапии показана при индолентных первичных лимфом центральной нервной системы, изолированной плазмоцитоме или лимфоме Ходжкина, локальном поражении спинного мозга, плохом соматическом статусе пациента и/или высокой коморбидности и пожилом возрасте. Намного более эффективным и безопасным методом лучевой терапии является стереотаксическая радиохирургия с применением установки «гамма-нож».

При радикальном хирургическом иссечении индолентной лимфомы центральной нервной системы (маргинальной зоны, из малых лимфоцитов или лимфоплазмоцитарной, преимущественно произрастающих из оболочек) как лучевая терапия, так и химиотерапия не улучшают долгосрочный прогноз. Традиционно хирургическое лечение диффузной В-крупноклеточной лимфомы ценральной нервной системы не применяется; так M. Reni и соавт. при оценке результатов лечения 1180 пациентов (с 1980 по 1995 г.) с анализом выживаемости для 676 больных показали, что такой подход не влияет на продолжительность жизни по сравнению с нелечеными больными.

Однако недавнее исследование III фазы (n=526) немецкой группы продемонстрировало улучшение как беспрогрессирующей выживаемости, так и общей выживаемости у пациентов, которым удалось провести полную или субтотальную резекцию лимфомы центральной нервной системы по сравнению с традиционно биопсированными больными. Эти данные, хотя и нуждаются в подтверждении, предполагают проводить максимальную резекцию, если она безопасна.

В лечении первичной лимфомы центральной нервной системы основное значение имеет комбинированное химиолучевое с предпочтением химиотерапии. Учитывая высокую ятрогенную нейротоксичность, имеет место дилемма между интенсификацией терапии для достижения лучшего противоопухолевого эффекта и деэскалацией лечения, чтобы избежать токсичности. При этом стандартная системная химиотерапия (например, программа CHOP) неэффективна из-за слабого проникновения цитостатиков через гематоэнцефалитический барьер.

В химиотерапии первичной лимфомы центральной нервной системы базовым является системное внутривенное применение метотрексата.

Возможный диапазон доз метотрексата составляет 1-8 г/м2 в монотерапии. Используются также различные сочетания метотрексата с другими препаратами. J. Rubenstein и соавт. (исследование CALGB 50202, n=44) в комбинированной химиотерапии использовали двухступенчатый подход. Первым этапом являлась индукция ремиссии по программе MT-R каждые 2 нед: метотрексат 8 г/м2 внутривенно в 1-й день в течение 4 ч (с последующей терапией лейковорином в 2-й день), ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно в 3-й день (кроме пациентов с Т-клеточной лимфомой) и темозоломид 150 мг/м2 перорально в 7-11-й дни (в нечетных циклах). После успешной индукционной терапии (полная ремиссия после 6-го цикла) проводили еще 2 индукционных цикла MT-R, а затем 1 цикл высокодозной консолидации этопозидом и цитарабином (EA): в 1-4-й дни назначался этопозид (5 мг/кг), постоянная внутривенная инфузия каждые 12 ч (8 доз), и цитарабин (2 г/м2) внутривенно в течение 2 ч, каждые 12 ч (8 доз). По результатам исследования, 2-летняя БПВ составила 57%, а 4-летняя общей выживаемости - 65%.

Оптимальной дозой метотрексата считается 3,5 г/м2, с тенденцией к уменьшению дозы до 1-3 г/м2 в старшей возрастной группе (старше 60 лет). В 2009 г. группой авторов получены достоверные доказательства высокой эффективности и безопасности комбинации высокодозного метотрексата и цитарабина по сравнению с монотерапией метотрексатом. Согласно этой методике, выполняют 4 цикла лечения с интервалом 3 нед: метотрексат 3,5 г/м2 внутривенно в 1-й день и цитарабин 2 г/м2 внутривенно дважды в день в 2-3-й дни. По окончании химиотерапии проводится лучевая терапия. При медиане наблюдения в 46 мес, по обновленным результатам этого исследования, оказалось, что в группе комбинированной терапии медиана выживаемости составила около 30 мес, а у получавших монотерапию - 12 мес.

Такой подход стал основой для продолжения клинических исследований. В главном военном клиническом госпитале им. Н.Н. Бурденко этот цикл с добавлением темозоламида с успехом применяется с 2010 г.: метотрексат 3,5 г/м2 внутривенно в 1-й день + цитарабин 1-2 г/м2 внутривенно дважды в день в 2-3-й дни + темозоломид 150 мг/м2 перорально в 1-5-й или 1-7-й дни; каждые

3 нед. По окончании химиотерапии в лечении лимфомы центральной нервной системы чаще всего планируется консолидирующая лучевая терапия с облучением всего головного мозга (24-36 Гр при полной ремиссии и 40-45 Гр при менее чем полной ремиссии) . В некоторых исследованиях, где была достигнута полная ремиссия после химиотерапии, показано, что лучевая терапия в качестве консолидации может быть отсрочена до рецидива заболевания, а ее противоопухолевая эффективность возможна и в меньших дозах - 23-30 Гр.

Сопутствующая терапия при лечении метотрексатом предполагает гидратацию, назначение натрия гидрокарбоната, кальция фолината по окончании инфузии метотрексата. Рекомендуется избегать приема фруктовых соков, которые повышают кислотность мочи, салицилатов, нестероидных противовоспалительных препаратов и сульфаниламидов. При замедленном выведении метотрексата для профилактики угрожающих жизни осложнений с целью немедленной его элиминации рекомендуется внутривенный препарат рекомбинантной карбоксипептидазы - глюкарпидаза.

У пациентов с лептоменингеальным поражением проводится интратекальная терапия метотрексатом (для длительной терапии предпочтительно через резервуар Ommaya). Профилактическое интратекальное назначение метотрексата в отсутствие лептоменингеального поражения в ретроспективных исследованиях не показало преимуществ в группе больных первичной лимфомой центральной нервной системы, получавших системную терапию метотрексатом .

Поражение глаз предполагает выполнение витрэктомии, лучевая терапия на глазные яблоки (36-40 Гр), а иногда - и системную терапию. Интравитреальная терапия метотрексатом у пациентов с сопутствующими заболеваниями также является эффективным методом. В последнее время намного более безопасной в таких случаях становится интравитреальная терапия ритуксимабом. Имеется сообщение об эффективной монотерапии леналидомидом при рецидивирующей и рефрактерной деффузной В-крупноклеточной лимфомыс поражением стекловидного тела.

Для преодоления гематоэнцефалического барьера некоторыми авторами проводится его временное разрушение при интраартериальной инфузии маннитола с последующей интраартериальной химиотерапией метотрексатом или карбоплатином (под общей анестезией). Angelov и соавт. получили 58% полных ремиссий, 31% 5-летней выживаемости без прогрессирования. Основные осложнения метода: судороги в ходе процедуры лечения, инсульты, тромбозы.

Чувствительность к стероидам у пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы выше, чем при системных лимфомах, однако и выше частота рецидива при отмене. При химиотерапии стероиды применяются редко, так как они могут способствовать восстановлению гематоэнцефалического барьера и затруднению проникновения цитостатиков.

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток в первой линии наиболее приемлема в рамках клинических исследований. В опубликованных в 2013 г. результатах исследования показано, что высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией стволовых гемопоэтических клеток в группе из 105 иммунокомпетентных пациентов способствует значительному увеличению 2- и 5-летней выживаемости - до 82 и 79% соответственно.

Наиболее частыми побочными эффектами комбинированной химиотерапии являются лейкоэнцефа-лопатия, миелосупрессия, гепатит, дисфункция почек, венозные тромбозы, винкристин-индуцированная нейропатия, мукозит, сепсис, инфекция резервуара Ommaya, аллергическая реакция на прокарбазин и кишечная непроходимость. После лучевой терапии, помимо энцефалопатии, отмечалось ускоренное развитие атеросклероза головного мозга.

Полная ремиссия при лечении первичной лимфомы центральной нервной системы достигается в 30-90% случаев, а 5-летняя общая выживаемость составляет 30-50%. Медиана общей выживаемости укорочена в группе пожилых пациентов - 12,5 мес, по сравнению с молодыми - 26,5 мес. Только лучевая терапия обеспечивает общую выживаемость до 18 мес. При успешном лечении на основе только метотрексата медиана общей выживаемости у иммунокомпетентных больных составляет до 48 мес.

Оценка ответа на лечение первичной лимфомы центральной нервной системы проводится на основании критериев, предложенных Международной объединенной группой по изучению первичной лимфомы центральной нервной системы.

При рецидивах деффузной В-крупноклеточной лимфомы ценральной нервной системы проводятся различные варианты терапии «спасения» - в зависимости от возраста пациента, соматического статуса, области рецидива, предшествующей терапии и длительности предшествующего ответа. Возможна реиндукция с метотрексатом и/или с неиспользуемыми при индукции препаратами в сочетании или без высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией стволовых гемопоэтических клеток. Новый антиметаболит фолатов пеметрексед в дозе 900 мг/м2 показал общий ответ 55% с общей выживаемостью 10,1 мес.

Изучается также и возможность внутрижелудочковой иммунохимиотерапии (через резервуар Ommaya) для увеличения эффективности и уменьшения токсичности (например, исследование, где ритуксимаб назначался 10 или 25 мг 2 раза в неделю с метотрексатом 12 мг 1 раз в неделю с интервалом 4 нед). При этом 75% больных достигли полного ответа (включая 43% с поражением паренхимы мозга). Еще одним высокоэффективным вариантом терапии «спасения» может быть лучевая терапия в монотерапии с облучением всего головного мозга у ранее не облучавшихся пациентов, развивших рецидив после химиотерапии. При изолированной системной диссеминации (экстра-ЦНС-поражение бывает в 3-7% рецидивов) высокоэффективной является традиционная противолимфомная терапия (например, по программе СНОР). Выявление спинального поражения (по данным магнитно-резонансной терапии) служит поводом для проведения фокальной лучевой терапии.

Таким образом, первичная лимфома центральной нервной системы, преимущественно диффузная В-крупноклеточная лимфома, является самостоятельной лимфомой, имеющей специфические клинико-морфологические особенности, связанные с высокой ангиотропностью при поражении центральной неравной системы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы характеризуется высоким ответом на химиотерапию с метотрексатом, отсутствием ответа на «золотой стандарт» в терапии неходжскинской лимфомы (программу СНОР). Однако с учетом того, что первичная лимфома центральной нервной системы преимущественно поражает пациентов в старшем и пожилом возрасте, методы интенсивной и высокодозной терапии, включая аутологичную трансплантацию, а также лучевая терапия с облучением всего головного мозга, не всегда являются приемлемыми. В то же время в целом имеет место короткая длительность ответа на терапию, что требует поиска новых методов лечения в клинических исследованиях.

В молодости гложут дела сердечные, в старости - сердечно-сосудистые.

Поражение ЦНС: первичные лимфомы

Первичная лимфома ЦНС – это самый агрессивный представитель крупноклеточных лимфом. Более 80% всех В-клеточных лимфом составляют первичная лимфома ЦНС и лимфома Ходжина. Из этого числа около 50% заболеваний приходится на первичную В-клеточную лимфому. Опасность этого заболевания (помимо очевидных факторов) заключается в том, что она поражает не только все лимфоузлы организма начиная от шейных и заканчивая паховыми, но и отдельные внутренние органы за очень короткий период времени.

Лимфома представляет собой скопление лимфоцитов (клетка иммунной системы), которые продолжают делится, но не выполняют свою работу, а просто заселяют лимфатические узлы и ближайшие органы. Клеточный беспорядок и скопление незадействованных в работе организма клеток вызывают нарушения работы иммунной системы, центральной нервной системы и других органов.

В первую очередь данный вид лимфомы поражает лимфатические узлы в средостения (область грудины), но в редких случаях может развиваться и в центральный отдел головного мозга, поражая и спинной мозг. Несмотря на всю серьезность данного онкологического заболевания, сегодня все виды лимфом успешно лечат и первичную лимфому ЦНС также. Важно лишь знать причины возникновения заболевания, факторы риска и регулярно проверятся у специалистов.

Причины и факторы риска

В группу риска входят мужчины и женщины от 30 лет. В 55% случаях пациентами оказываются мужчины, а с возрастом у представителей обоих полов повышается риск развития первичной В-клеточной медиастинальной лимфомы.

Точные причины возникновения и развития данного вида раковой опухоли до сих пор не известны, однако существуют факторы риска, которые со временем могут привести к лимфоме:

• вирус Эпштейна-Барра;
• хроническая миелосупрессия (в следствии трансплантации соматических органов);
• некоторые хромосомные изменения;
• врожденная или приобретенная иммунодефицитная аномалия;
• инфекции;
• генетическая предрасположенность;
• ослабленный иммунитет;
• синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД);
• наследственные заболевания, постоянно ослабляющие иммунитет;
• иммунодепрессантами.

При наличии хотя бы одного фактора риска пациенту крайне рекомендуется особенно тщательно следить за своим здоровьем, укреплять иммунную систему и проходить регулярные обследования под присмотром лечащего врача.

Симптомы

Одним из первых симптомов первичной медиастинальной лимфомы является увеличение лимфатических узлов по всему телу. ИХ можно хорошо прощупать пальцами, а со временем они настолько увеличиваются в размере, что их можно даже увидеть. Чаще всего первыми увеличиваются шейные и подмышечные лимфоузлы. Многим известно, что увеличение лимфоузлов свидетельствует о наличии в организме вируса или воспаления. Однако в отличии от простого простудного вируса в случае наличия в лимфоузлах раковых клеток они не просто увеличиваются, но и вызывают явственную боль, чего не бывает от простуды или воспаления.

Если лимфоузлы увеличены, болят и не поддаются лечению антибиотиками – необходимо как можно скорее обратиться к врачу, поскольку это явственный признак опасного формирования. Тем более, если имеются другие симптомы:

• общая слабость всего организма;
• частое беспричинное повышение температуры тела, особенно в вечернее время;
• внезапная потеря веса;
• постоянные головные боли;
• слабость мышц (онемение);
• судороги;
• нервный тик;
• проблемы со зрением, памятью;
• обильное потоотделение;
• нарушения работы желудка и кишечника.

Поскольку проявление симптомов происходят у каждого пациента по-разному и в разное время, для точного диагностирования первичной медиастинальной лимфомы необходимо провести точное обследование у специалистов.

Диагностика

При проявлении начальных симптомов необходимо как можно быстрее обратиться к врачу. После физического осмотра и пальпации всех лимфатических узлов пациенту назначают подробное диагностическое исследование.

Обычно диагностирование протекает по такому плану:

1. Физический осмотр пациента и запись всех жалоб и симптомов;
2. Биохимический и общий анализ крови;
3. Анализы на наличие вируса иммунодефицита и гепатита;
4. В некоторых случаях проводят электрофорез сыворотки (белков) крови;
5. Лучевое диагностирование:

• рентген грудной клетки;
• компьютерная томография грудной и брюшной полостей;
• магнитно-резонансная томография.

1. Биопсия лимфатических узлов и морфологического и иммуногистохимического исследования взятой пробы;
2. Биопсия костного мозга на наличие лимфомных клеток;
3. Иммунофенотипирование методом проточной цитометрии;
4. Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования для выявления вида, стадии и особенностей опухоли.

После проведения полного диагностирования специалист по В-клеточной лимфоме сможет назначить необходимое медикаментозное лечение, химеотерапию и хирургическое вмешательство (при необходимости).

Виды и стадии

Выделяют несколько видов В-крупноклеточной лимфомы:

• обычная диффузная В-крупноклеточная лимфома;
• лимфома с избыточным количеством гистиоцитов и Т-клеток;
• диффузная В-клеточная лимфома с частичным поражением головного мозга и кожными аномалиями;
• В-крупноклеточная лимфома с обнаруженным вирусом Эпштейна-Барра и другими хроническими заболеваниями.

Все виды лимфом быстро прогрессируют и распространяются по организму, но тем не менее отлично поддаются лечению и имеют благоприятный прогноз. Благодаря различным молекулярно-генетическим исследованием доктора сегодня могут с абсолютной точностью определить тот или иной вид лимфомы. И назначить соответственное лечение. Однако не мало важно узнать и стадию заболеванию, поскольку лечение и прогнозы на разных стадиях звучат совершенно по-разному.

С помощью классификации «Ann-Arbor» можно точно установить на какой стадии развития находится опухоль и какой метод лечения наиболее эффективен. Благодаря данной классификации можно выделить всего 4 стадии заболевания, которые условно обозначаются как местные или локальные — I-я и II-я стадии и распространенные — III-я и IV-я стадии. Каждая стадия влечет за собой новые поражения:

1. В лимфомный процесс вовлечена одна область лимфатических узлов;
2. В процесс развития опухоли вовлечены две и более области, но с одной стороны диафрагмы;
3. Лимфатические узлы поражены с обоих сторон диафрагмы;
4. Поражены почти все лимфатические узлы и уже началось поражение других внутренних органов.

После выявления вида и стадии заболевания назначается и проводиться соответственное лечение.

Лечение

В зависимости от разных обстоятельств и факторов могут быть назначены следующие виды лечения:

• Медикаментозное – данный вид лечения включает в себя прием кортикостероидных лекарств. Разные стероидные гормональные препараты оказывают противовоспалительное действие, снижают отечность и реакцию иммунитета на рак. Любые препараты вводятся в организм внутривенно одновременно с терапией антител.
• Химеотерапия – лечение, которое начинается со второй стадии заболевания и осуществляется путем ввода в спинномозговую жидкость сильных препаратов, которые достигают нервной системы и агрессивно уничтожают раковые клетки. В некоторых случаях терапия проводят с помощью резервуара Омаййя.
• Лучевая терапия – назначается, когда поражены отделы головного мозга. Может быть назначена как отдельное лечение или в комплексе с химеотерапией. Применяется в исключительных случаях, поскольку нервная система серьезно страдает в процессе лечения, а организм имеет ряд крайне негативных последствий.
• Хирургическое вмешательство – применяется для лечения лимфомы кране редко, поскольку характер и очаги заболевания не позволяют удалить все раковые клетки.

Прогнозы и рецидив

Поскольку первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома отлично поддается лечению, то прогноз на полное выздоровление крайне положителен:

• общая эффективность лечения — 85 %;
• частота полной ремиссии - 51 %;
• частичная ремиссия - 35 %.

Частота рецидивов зависит от интенсивности лечения и была наибольшей после медикаментозного лечения и наименьшей – после химеотерапии. Длительность жизни после лечения составляет более 10 лет. Исходя из данных исследований становится ясно, что необходимо использование интенсивных лечебных программ при первичной медиастинальной лимфоме.

Первичная лимфома ЦНС (ПЛ ЦНС, лимфома головного мозга) - позднее осложнение ВИЧ-инфекции , которое развивается почти у 10% больных СПИДом. Гистологическая картина почти всегда соответствует диффузной крупноклеточной неходжкинской лимфоме. К моменту постановки диагноза количество лимфоцитов CD4 у больных почти всегда меньше 50 мкл –1 . До наступления эпохи ВААРТ первичная лимфома ЦНС сопровождалась самым плохим прогнозом по сравнению с другими СПИД-индикаторными заболеваниями; медиана продолжительности жизни больных составляла менее 3 месяцев.

В эпоху ВААРТ продолжительность жизни после постановки диагноза может составлять несколько лет, а в некоторых случаях даже удается добиться полной ремиссии.

Клинические проявления

Неврологические нарушения зависят от локализации лимфомы. Первым проявлением заболевания может быть эпилептический припадок. Также часто встречаются изменения личности, нарушения концентрации внимания, головная боль и очаговые неврологические нарушения (парезы). Лихорадки обычно не бывает. Поскольку заболевание почти всегда развивается при глубоком иммунодефиците, на фоне общего тяжелого состояния больного неврологические нарушения могут оставаться нераспознанными.

Диагностика

КТ или (лучше) МРТ головы следует выполнить как можно скорее. В дифференциальной диагностике на первом месте стоит церебральный токсоплазмоз . Для ПЛ ЦНС более типично единичное объемное образование. Однако иногда выявляются 2–4 очага, обычно довольно крупные (более 2 см в диаметре). Более четырех очагов при первичной лимфоме ЦНС насчитывается редко.

Помимо расширенного серологического исследования на токсоплазмоз, при отрицательном результате которого церебральный токсоплазмоз маловероятен, следует определить количество лимфоцитов CD4. Чем выше иммунный статус, тем менее вероятна первичная лимфома ЦНС.

Помимо церебрального токсоплазмоза в дифференциальный диагноз следует включать абсцесс, глиобластому и метастазы солидных опухолей в головной мозг. Если нет повышения внутричерепного давления, показана люмбальная пункция.

Если больной получает кортикостероидные препараты, вероятность выявления злокачественных клеток снижается. В СМЖ ВИЧ-инфицированных пациентов часто обнаруживается ДНК вируса Эпштейна-Барр. Исследование СМЖ методом количественной ПЦР на ДНК вируса Эпштейна-Барр повышает специфичность результатов диагностического обследования, однако прогностическая ценность этого исследования слишком мала, чтобы использовать его для диагностики ПЛ ЦНС.

В большинстве случаев сначала можно назначить пробное лечение токсоплазмоза. Если оно будет неэффективным, диагноз первичной лимфомы ЦНС станет более вероятным. В этих случаях для подтверждения диагноза нужно провести стереотаксическую биопсию головного мозга.

Лечение

Много лет облучение головы было единственным методом лечения первичной лимфомы ЦНС независимо от ВИЧ-статуса. У ВИЧ-отрицательных больных лучевая терапия в комбинации с кортикостероидными препаратами обычно позволяет достичь ремиссии длительностью 12–18 месяцев. У ВИЧ-инфицированных до наступления эпохи ВААРТ лучевая терапия позволяла продлить жизнь с 1 до трех месяцев. Продолжительность жизни более года после установления диагноза была редкостью.

В последние годы прогноз у ВИЧ-отрицательных больных улучшился благодаря применению схем химиотерапии на основе метотрексата . Применимы ли эти результаты к ВИЧ-инфицированным, неизвестно. Кроме того, заболеваемость первичной лимфомой ЦНС сегодня снизилась настолько, что в ближайшем будущем получить достаточные данные об эффективности терапии вряд ли возможно. Поэтому дать определенные рекомендации по лечению сейчас трудно.

Многие специалисты при лечении ВИЧ-инфицированных все еще отдают предпочтение облучению головы (фракционированно, суммарная доза 40 Гр).

Однако решающий фактор, который определяет продолжительность жизни больного во всех случаях, независимо от выбранной терапии - максимально возможное восстановление иммунной системы. Благодаря АРТ можно продлить жизнь больного на несколько лет. Полные ремиссии описаны даже на фоне одной только АРТ. Таким образом, все больные с первичной лимфомой ЦНС должны получать интенсивную АРТ для достижения максимально возможного восстановления иммунной системы. Если возможно лишь умеренное восстановление иммунной системы, следует оценить перспективы назначени дополнительной иммуномодулирующей или противовирусной терапии.

При появлении признаков повышенного внутричерепного давления необходимо быстро назначать кортикостероидные препараты (например, дексаметазон 8 мг 3 раза в сутки с быстрым снижением дозы после исчезновения отека), несмотря на то, что стероиды могут существенно затруднить дальнейшее диагностическое обследование.