Маркери дисфункції ендотелію. Ендотеліальна дисфункція Ендотеліальна дисфункція актуальна міждисциплінарна проблема

Хронічна ішемія мозку (ХІМ) - захворювання з прогресуючим багатоосередковим дифузним ураженням головного мозку, що проявляється неврологічними порушеннями різного ступеня, зумовленими редукцією мозкового кровотоку, транзиторними ішемічними атаками або перенесеними інфарктами мозку. Кількість пацієнтів із явищами хронічної ішемії мозку нашій країні неухильно зростає, становлячи щонайменше 700 на 100 000 населення.

Залежно від рівня вираженості клінічних порушень виділяють три стадії захворювання. Кожна зі стадій у свою чергу може бути компенсованою, субкомпенсованою та декомпенсованою. У I стадії спостерігаються головний біль, відчуття тяжкості в голові, запаморочення, порушення сну, зниження пам'яті та уваги, в неврологічному статусі - розсіяна дрібно-осередкова неврологічна симптоматика, недостатня для діагностики окресленого неврологічного синдрому. У II стадії скарги аналогічні, але інтенсивніші — прогресивно погіршується пам'ять, приєднується хиткість під час ходьбі, виникають труднощі у професійної діяльності; з'являється чітка симптоматика органічних, неврологічних уражень мозку. III стадія характеризується зменшенням кількості скарг, що пов'язано з прогресуванням когнітивних порушень і зниженням критики до свого стану. У неврологічному статусі спостерігається поєднання кількох неврологічних синдромів, що свідчить про багатоосередкове ураження головного мозку.

Роль ендотеліальної дисфункції у патогенезі атеросклерозу та артеріальної гіпертензії

Основними факторами, що призводять до розвитку хронічної ішемії мозку, є атеросклеротична ураження судин та артеріальна гіпертензія (АГ).

Фактори ризику серцево-судинних захворювань, такі як гіперхолестеринемія, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, куріння, гіпергомоцистеїнемія, ожиріння, гіподинамія, супроводжуються порушенням ендотелійзалежної вазодилатації.

Ендотелій - одношаровий пласт плоских клітин мезенхімного походження, що вистилає внутрішню поверхню кровоносних та лімфатичних судин, серцевих порожнин. Наразі накопичені численні експериментальні дані, що дозволяють говорити про роль ендотелію у підтримці гомеостазу шляхом збереження динамічної рівноваги ряду різноспрямованих процесів.

тонусу судин (регуляція процесів вазодилатація/вазоконстрикція через вивільнення судинорозширювальних та судинозвужувальних факторів, модулювання скорочувальної активності гладком'язових клітин);
процесів гемостазу (синтез та інгібування факторів агрегації тромбоцитів, про- та антикоагулянтів, факторів фібринолізу);
місцевого запалення (вироблення про- та протизапальних факторів, регуляції судинної проникності, процесів адгезії лейкоцитів);
анатомічної будови та ремоделювання судин (синтез/інгібування факторів проліферації, зростання гладких клітин, ангіо-генез).

Також ендотелій виконує транспортну (здійснює двосторонній транспорт речовин між кров'ю та іншими тканинами) та рецепторну функцію (ендотеліоцити мають рецептори різних цитокінів та адгезивних білків, експресують на плазмолемі ряд сполук, що забезпечують адгезію та трансендотеліальну міграцію).

Збільшення швидкості кровотоку призводить до посилення освіти в ендотелії вазодилататорів та супроводжується збільшенням утворення в ендотелії ендотеліальної NO-синтази та інших ферментів. Напруга зсуву має велике значення в ауторегуляції кровотоку. Так, при підвищенні тонусу артеріальних судин збільшується лінійна швидкість кровотоку, що супроводжується збільшенням синтезу ендотеліальних вазодилататорів та зниженням судинного тонусу.

Ендотелійзалежна вазодилатація (ЕЗВД) пов'язана із синтезом в ендотелії переважно трьох основних речовин: монооксиду азоту (NO), ендотеліального гіперполяризуючого фактора (EDHF) та простацикліну. Базальна секреція NO визначає підтримання нормального тонусу судин у спокої. Ряд факторів, таких як ацетилхолін, аденозинтрифосфорна кислота (АТФ), брадикінін, а також гіпоксія, механічна деформація та напруга зсуву викликають так звану стимульовану секрецію NO, опосередковану системою вторинних мессенжерів.

У нормі NO є потужним вазодилататором, а також гальмує процеси ремоделювання судинної стінки, пригнічуючи проліферацію клітин гладком'язових. Він запобігає адгезії та агрегації тромбоцитів, адгезії моноцитів, захищає судинну стінку від патологічної перебудови та подальшого розвитку атеросклерозу та атеротромбозу.

При тривалому впливі факторів, що ушкоджують, відбувається поступове порушення функціонування ендотелію. Здатність ендотеліальних клітин звільняти релаксуючі фактори зменшується, тоді як утворення судинозвужувальних факторів зберігається або збільшується, тобто формується стан, що визначається як дисфункція ендотелію. Відбуваються патологічні зміни судинного тонусу (загального судинного опору та артеріального тиску), структури судин (структурної безпеки шарів судинної стінки, прояви атерогенезу), імунологічних реакцій, процесів запалення, тромбоутворення, фібринолізу.

Ряд авторів наводить більш «вузьке» визначення ендотеліальної дисфункції - стану ендотелію, при якому є недостатня продукція NO, оскільки NO бере участь у регуляції практично всіх функцій ендотелію і, крім того, є найбільш чутливим до пошкодження фактором.

Виділяють 4 механізми, через які опосередковується ендотеліальна дисфункція:

1) порушення біодоступності NO внаслідок:

зниження синтезу NO при інактивації NO-синтази;
зменшення щільності на поверхні ендотеліальних клітин мускаринових та брадикінінових рецепторів, подразнення яких у нормі призводить до утворення NO;
збільшення деградації NO – руйнація NO настає перш, ніж речовина досягне місця своєї дії (під час оксидативного стресу);

2) підвищення активності ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) на поверхні ендотеліальних клітин;

3) посилення вироблення ендотеліальними клітинами ендотеліну-1 та інших вазоконстрикторних речовин;

4) порушення цілісності ендотелію (деендотелізація інтими), внаслідок чого циркулюючі речовини, безпосередньо взаємодіючи з гладком'язовими клітинами, викликають їх скорочення.

Дисфункція ендотелію (ДЕ) є універсальним механізмом патогенезу артеріальної гіпертензії (АГ), атеросклерозу, цереброваскулярних захворювань, цукрового діабету, ішемічної хвороби серця. Причому ендотеліальна дисфункція як сама сприяє формуванню та прогресу патологічного процесу, так і основне захворювання нерідко посилює ендотеліальне ушкодження.

При гіперхолестеринемії відбувається акумуляція холестерину, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на стінках судин. Ліпопротеїди низької щільності окислюються; Наслідком такої реакції є вивільнення кисневих радикалів, які, у свою чергу, взаємодіючи з вже окисленими ЛПНГ, можуть ще більше посилювати вивільнення радикалів кисню. Такі біохімічні реакції створюють свого роду патологічне замкнене коло. Таким чином, ендотелій виявляється під постійним впливом окислювального стресу, що призводить до посиленого розкладання NO кисневими радикалами та ослаблення вазодилатації. У результаті ДЕ реалізується у зміні структури судинної стінки або судинному ремоделюванні у вигляді потовщення медії судини, зменшення просвіту судини та позаклітинного матриксу. У великих судинах знижується еластичність стінки, товщина якої збільшується, настає лейкоцитарна інфільтрація, що привертає, у свою чергу, до розвитку та прогресування атеросклерозу. Ремоделювання судин призводить до порушення їх функції та типових ускладнень АГ та атеросклерозу – інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, ниркової недостатності.

При переважному розвитку атеросклерозу дефіцит NO прискорює розвиток атеросклеротичної бляшки від ліпідної плями до тріщини атеросклеротичної бляшки та розвитку атеротромбозу. Гіперплазія та гіпертрофія гладком'язових клітин збільшує ступінь вазоконстрикторної відповіді на нейрогуморальну регуляцію, підвищує периферичний опір судин і є таким чином фактором, що стабілізує артеріальну гіпертензію. Підвищення системного артеріального тиску супроводжується збільшенням внутрішньокапілярного тиску. Підвищений інтрамуральний тиск стимулює утворення вільних радикалів, особливо супероксидного аніону, який, зв'язуючись з оксидом азоту, що виробляється ендотелієм, знижує його біодоступність і призводить до утворення пероксинітриту, що володіє цитотоксичною дією на ендотеліальну клітину і активує мітогензокон ендотеліну-1, тромбоксану А2 та простагландину Н2, що стимулює зростання гладком'язових клітин.

Діагностика функціонального стану ендотелію

Існує велика кількість різноманітних методик оцінки функціонального стану ендотелію. Їх можна розділити на 3 основні групи:

1) оцінка біохімічних маркерів;
2) інвазивні інструментальні методи оцінки функції ендотелію;
3) неінвазивні інструментальні методи оцінки функції ендотелію.

Біохімічні методи оцінки

Зниження синтезу чи біодоступності NO є основним у розвитку ДЭ. Однак короткий період життя молекули різко обмежує застосування вимірювання NO у сироватці крові чи сечі. До найбільш селективних маркерів ендотеліальної дисфункції відносять: фактор фон Віллебранда (ффВ), антитромбін III, десквамовані ендотеліальні клітини, вміст клітинних та судинних молекул адгезії (Е-селектин, ICAM-1, VCAM-1), тромбомодулін, рецептори до протеїну -II, простациклін, тканинний активатор плазміногену t-PA, Р-селектин, інгібітор тканинного шляху згортання (TFPI), протеїн S.

Інвазивні методи оцінки

Інвазивні методи являють собою хімічну стимуляцію мускаринових рецепторів ендотелію ендотелійстимулюючими препаратами (ацетилхолін, метахолін, субстанція Р) і деякими прямими вазодилататорами (нітрогліцерин, нітропрусид натрію), які вводяться в артерію водію і ендоодієтйодіодіодіодіодіодіодіодіодіодіодіодіодіодіодіодіодіодієтвіодіодіодіат (вт. Одним із перших подібних методів стала рентгеноконтрастна ангіографія з використанням внутрішньокоронарного введення ацетилхоліну.

Неінвазивні методи діагностики

Останнім часом виник великий інтерес до застосування фотоплетизмографії (ФПГ), тобто реєстрації пульсової хвилі за допомогою оптичного датчика для оцінки вазомоторного ефекту, що з'являється в ході оклюзійної проби оксиду азоту і функціонального стану ендотелію. Найбільш зручне місце розташування ФПГ-датчика — палець руки. У формуванні ФПГ-сигналу бере участь переважно пульсова динаміка змін пульсового об'єму кровотоку та, відповідно, діаметра пальцевих артерій, що супроводжується збільшенням оптичної густини вимірюваної ділянки. Збільшення оптичної густини визначається пульсовими локальними змінами кількості гемоглобіну. Результати тесту можна порівняти з даними, одержуваними при коронарографії з введенням ацетилхоліну. Описаний феномен є основою функціонування неинвазивного діагностичного апаратно-програмного комплексу «АнгіоСкан-01». Прилад дозволяє виявити ранні ознаки ендотеліальної дисфункції. Технологія реєстрації та контурний аналіз пульсової хвилі об'єму дають можливість отримувати клінічно значиму інформацію про стан жорсткості артерій еластичного типу (аорта та її головні магістралі) та тонусі дрібних резистивних артерій, а також проводити оцінку функціонального стану ендотелію великих м'язових та дрібних аналогів. "манжеточної пробі").

Фармакологічні методи корекції ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з ХІМ

Методи корекції ДЕ при ХІМ можуть бути поділені на дві групи:

1) усунення агресивних для ендотелію факторів (гіперліпідемії, гіперглікемії, інсулінорезистентності, постменопаузальних гормональних змін у жінок, високого артеріального тиску, куріння, малорухомого способу життя, ожиріння) та, таким чином, модифікації та зменшення оксидативного стресу;
2) нормалізація синтезу ендотеліального NO.

Для вирішення поставлених завдань у клінічній практиці використовуються різноманітні лікарські препарати.

Статини

Зниження рівня холестерину плазми уповільнює розвиток атеросклерозу і в ряді випадків викликає регрес атеросклеротичних змін стінки судин. Крім того, статини зменшують окислення ліпопротеїнів та вільнорадикальне пошкодження ендотеліоцитів.

Донатори NO та субстрати NO-синтази

Нітрати (органічні нітрати, неорганічні нітросполуки, нітропрусид натрію) є донатором NO, тобто виявляють свою фармакологічну дію за допомогою вивільнення з них NO. Їх застосування засноване на вазодилатуючих властивостях, що сприяють гемодинамічному розвантаженню серцевого м'яза та стимуляції ендотелійнезалежної вазодилатації коронарних артерій. Тривале введення донаторів NO може призвести до пригнічення його ендогенного синтезу в ендотелії. Саме з цим механізмом пов'язується можливість прискореного атерогенезу та розвитку АГ при їх хронічному застосуванні.

L-аргінін - субстрат ендотеліальної NO-синтази, що призводить до поліпшення функції ендотелію. Однак досвід його застосування у хворих з артеріальною гіпертензією, гіперхолестеринемією має лише теоретичне значення.

Антагоністи кальцію дигідропіридинового ряду покращують ЕЗВС за рахунок збільшення NO (ніфедипін, амлодипін, лацидипін, пранідипін, фелодипін та ін.).

іАПФ та антагоністи АТ-II

В експериментах ЕЗВС вдавалося поліпшити за допомогою інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністів ангіотензину-2. іАПФ підвищують біодоступність NO шляхом зниження синтезу ангіотензину-2 та підвищення у плазмі крові рівня брадикініну.

Інші гіпотензивні препарати

Бета-блокатори мають вазодилатуючі властивості за рахунок стимуляції синтезу NO в ендотелії судин та активації системи L-аргінін/NO, а також здатністю стимулювати активність NO-синтази в ендотеліальних клітинах.

Тіазидні діуретики призводять до підвищення активності NO-синтази в ендотеліальних клітинах. Індапамід має пряму вазодилатуючу дію за рахунок передбачуваних антиоксидантних властивостей, підвищуючи біодоступність NO та зменшуючи його руйнування.

Антиоксиданти

З огляду на роль оксидативного стресу в патогенезі ендотеліальної дисфункції очікується, що призначення антиоксидантної терапії може стати провідною стратегією її лікування. Доведено зворотний розвиток дисфункції ендотелію в коронарних та периферичних артеріях на фоні застосування глутатіону, N-ацетилу цистеїну, вітаміну C . Препарати, що мають антиоксидантну та антигіпоксантну активність, можуть покращувати функцію ендотелію.

Тіоктова кислота (ТК, альфа-ліпоєва кислота)

Запобіжна роль ТК щодо ендотеліальних клітин від екстра- та інтрацелюлярного оксидативного стресу показана на культурі клітин. У дослідженні ISLAND у хворих з метаболічним синдромом ТК сприяла збільшенню ЕЗВС плечової артерії, що супроводжувалося зменшенням вмісту в плазмі інтерлейкіну-6 та активатора плазміногену-1. ТК впливає на енергетичний обмін, нормалізує синтез NO, знижує окислювальний стрес та підвищує активність антиоксидантної системи, що може пояснювати і зменшення ступеня ураження мозку при ішемії-реперфузії.

Вінпоцетин

Численні дослідження показали збільшення об'ємного мозкового кровотоку під час застосування цього препарату. Передбачається, що вінпоцетин не є класичним вазодилататором, але знімає спазм судин. Він посилює утилізацію кисню нервовими клітинами, гальмує надходження та внутрішньоклітинне звільнення іонів кальцію.

Депротеїнізований гемодериват крові телят (Актовегін)

Актовегін являє собою високоочищений гемодериват крові телят, що складається з більш ніж 200 біологічно активних компонентів, включаючи амінокислоти, олігопептиди, біогенні аміни та поліаміни, сфінголіпіди, інозитолфосфоолігосахариди, продукти обміну жирів та вуглеводів. Актовегін збільшує споживання та використання кисню, завдяки чому активує енергетичний метаболізм, переводячи енергообмін клітин у бік аеробного гліколізу, гальмуючи окиснення вільних жирних кислот. При цьому препарат збільшує також вміст високоенергетичних фосфатів (АТФ та АДФ) в умовах ішемії, заповнюється тим самим енергетичний дефіцит, що виникає. Крім цього, Актовегін також перешкоджає утворенню вільних радикалів та блокує процеси апоптозу, тим самим захищаючи клітини, особливо нейрони, від загибелі в умовах гіпоксії та ішемії. Відзначається також значне поліпшення церебральної та периферичної мікроциркуляції на тлі покращення аеробного енергообміну судинних стінок та вивільнення простацикліну та оксиду азоту. Вазодилятація і зниження периферичного опору, що відбувається при цьому, є вторинними по відношенню до активації кисневого метаболізму судинних стінок.

Результати, отримані А. А. Федорович, переконливо доводять, що Актовегін має не тільки яскраво виражену метаболічну дію, підвищуючи функціональну активність мікросудинного ендотелію, а й впливає на вазомоторну функцію мікросудин. Вазомоторний ефект препарату, найімовірніше, реалізується через підвищення вироблення NO мікросудинним ендотелією, наслідком є істотне поліпшення функціонального стану гладком'язового апарату мікросудин. Однак не можна виключати і прямого позитивного міотропного ефекту .

У недавній роботі групи авторів вивчено роль Актовегіна як ендотеліопротектора у пацієнтів із ХІМ. При його застосуванні у пацієнтів зареєстровано покращення кровотоку в каротидній та вертебрально-базилярній системах, що корелювало з покращенням неврологічної симптоматики та підтверджувалось показниками нормалізацією функціонального стану ендотелію.

Незважаючи на появу окремих наукових досліджень, проблема ранньої діагностики ендотеліальної дисфункції при ХІМ залишається недостатньо вивченою. У той же час своєчасна діагностика та подальша фармакологічна корекція ДЕ дозволять значно зменшити кількість пацієнтів із цереброваскулярними захворюваннями або досягти максимального регресу клінічної картини у пацієнтів із різними стадіями хронічної ішемії головного мозку.

Література

Федін А. І.Вибрані лекції з амбулаторної неврології. М: ТОВ «АСТ 345». 2014. 128 с.
Сусліна З. А., Румянцева С. А.Нейрометаболічна терапія хронічної ішемії мозку Методичний посібник. М: ВУНМЦ МОЗ РФ, 2005. 30 с.
Шмідт Є. Ст, Лунєв Д. К., Верещагін Н. В.Судинні захворювання головного та спинного мозку. М: Медицина, 1976. 284 с.
Bonetti P. O., Lerman L. O., Lerman A.та ін. Енергійна функція. A marker of atherosclerotic risk // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. P. 168-175.
Бувальцев В. І.Дисфункція ендотелію як нова концепція профілактики та лікування серцево-судинних захворювань //Міжнар. мед. журн. 2001. № 3. С. 202-208.
Сторожаков Г. І., Верещагіна Г. С., Малишева Н. Ст.Ендотеліальна дисфункція при артеріальній гіпертонії у пацієнтів похилого віку // Клінічна геронтологія. 2003. № 1. С. 23-28.
Esper R. J., Nordaby R. A., Vilarino J. O.та ін. Енергійна дисфункція: як сприятливий appraisal // Cardiovascular Diabetology. 2006. Vol. 5 (4). P. 1-18.
Mudau M., Genis A., Lochner A., Strijdom H.Енергійний функція: ранній виразник атеросклерозу // Cardiovasc. J. Afr. 2012. Vol. 23 (4). P. 222-231.
Chhabra N. Endothelial dysfunction - a predictor of atherosclerosis // Internet J. Med. Update. 2009. Vol. 4(1). P. 33-41.
Бувальцев В. І.Вазодилатуюча функція ендотелію та можливі шляхи її корекції у хворих на артеріальну гіпертонію. Дис. … д-ра мед. наук: 14.00.06. М., 2003. 222 с.
Новікова Н. А.Дисфункція ендотелію - нова мета медикаментозного впливу при серцево-судинних захворюваннях // Лікар. 2005. № 8. С. 51-53.
Verma S., Buchanan M. R., Anderson TJ.Економічна функція тестування як biomarker of vascular disease // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 2054-2059.
Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Endothelial функція. A critical determinant in atherosclerosis? // Circulation. 2004. Vol. 109 (Suppl II). P. II27-II33.
Чазов Є. І., Кухарчук В. В., Бойцов С. А.Посібник з атеросклерозу та ішемічної хвороби серця. М: Медіа Медика, 2007. 736 с.
Соболєва Г. Н., Рогоза А. Н., Шуміліна М. Ст, Бузіашвілі Ю. І., Карпов Ю. А.Дисфункція ендотелію при артеріальній гіпертонії: вазопротективні ефекти β-блокаторів нового покоління // Росс. мед. журн. 2001. Т. 9 № 18. С. 754-758.
Воробйова E. H., Шумахер Р. І., Хорева М. А., Осипова І. Ст.Дисфункція ендотелію - ключова ланка в патогенезі атеросклерозу // Ріс. кардіол. журн. 2010. № 2. С. 84-91.
Madhu S. V., Kant S., Srivastava S., Kant R., Sharma S. B., Bhadoria D. P. Postprandial lipaemia в пацієнтів з impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance і diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Практика. 2008. Vol. 80. P. 380-385.
Петрищев Н. Н.Дисфункція ендотелію. Причини, механізми, фармакологічна корекція. СПб: Вид-во СПбДМУ, 2003. 181 с.
Воронков А. В.Ендотеліальна дисфункція та шляхи її фармакологічної корекції. Дис. … д-ра мед. наук: 14.03.06. Волгоград, 2011. 237 с.
Gibbons G. H., Dzau V. J. emerging concept of vascular remodeling // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. P. 1431-1438.
Лінд L., Granstam S. O., Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension: a review // Blood Pressure. 2000. Vol. 9. P. 4-15.
Fegan P. G., Tooke J. E., Gooding K. M., Tullett J. M., MacLeod K. M., Shore A. C. Capillary pressure in subjects with type 2 diabetes and hypertension and effect of antihypertensive therapy // Hypertension. 2003. Vol. 41 (5). P. 1111-1117.
Парфьонов А. С.Рання діагностика серцево-судинних захворювань з використанням апаратно-програмного комплексу «Ангіоскан-01» // Поліклініка. 2012. №2 (1). З. 70-74.
Фонякін А. В., Гераскіна Л. А.Статини у профілактиці та лікуванні ішемічного інсульту // Аннали клінічної та експериментальної неврології. 2014. № 1. С. 49-55.
Hussein O., Schlezinger S., Rosenblat M., Keidar S., Aviram M.Знижена чутливість до низької чутливості липопротеїну (LDL) до ліпідної peroxidation після fluvastatin therapy є пов'язаний з hypocholesterolemic effect of drug and its binding to LDL // Atherosclerosis. 1997. Vol. 128 (1). P. 11–18.
Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction в людини // Cardiovasc. Res. 1999. Vol. 43. P. 572-579.
Ikeda U., Maeda Y., Shimada K.Індуктивні нітричне oxide synthase and atherosclerosis // Clin. Кардіол. 1998. Vol. 21. P. 473-476.
Creager M. A., Gallagher S. J., Girerd X. J., Coleman S. M., Dzau V. J., Cooke J. P. L-аргініни несприяють endothelium-dependent vasodilation в hypercholesterolemic humans // J. Clin. Invest. 1992. Vol. 90. P. 1242-1253.
Шилов А. М.Місце блокаторів кальцієвих каналів третього покоління у континуумі метаболічного синдрому // Важкий пацієнт. 2014. №12 (4). З. 20-25.
Berkels R., Egink G., Marsen TA, Bartels H., Roesen R., Klaus W. Nifedipine збільшує endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative mechanisms // Hypertension. 2001. V. 37. № 2. P. 240-245.
Wu C. C., Yen M. H. Nitric oxide synthase в спонтанно hypertensive rats/C.C. Wu// J. Biomed. SCI. 1997. Vol. 4 (5). P. 249-255.
Young R. H., Ding Y. A., Lee Y. M., Yen M. H. Cilazapril reverses endothelium-dependent vasodilator response to acetylcholine в mesenteric artery від спонтанно hypertensive rats // Am. J. Hypertens. 1995. Vol. 8 (9). P. 928-933.
Parenti A., Filippi S., Amerini S., Granger HJ, Fazzini A., Ledda F. Inositol phosphate metabolism and nitric-oxide synthase activity in endothelial cells involved in vasorelaxant activity of nebivolol // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol. 292 (2). 698-703.
Murphy M. P. Nitric oxide and cell death // Biochim. Biophys. Acta. 1999. Vol. 1411. P. 401-414.
Перфілова В. Н.Кардіопротекторні властивості структурних аналогів ГАМК. Автореф. дис. … д-ра біол. наук. Волгоград, 2009. 49 с.
Ishide T., Amer A., Maher TJ, Ally A. Nitric oxide within periaqueductal grey modulates glutamatergic neurotransmission and cardiovascular responses during mechanical and thermal stimuli // Neurosci Res. 2005. Vol. 51 (1). P. 93-103.
Sabharwal A. K., May J. M. Alpha-Lipoic acid and ascorbate prevent LDL oxidation and oxidant stress in endothelial cells // Mol. Cell. Biochem. 2008. 309 (1-2). P. 125-132.
Камчатнов П. Р., Абусуєва Б. А., Козаков А. Ю.Застосування альфа-ліпоєвої кислоти при захворюваннях нервової системи // Журнал неврології та психіатрії ім. С. С. Корсакова. 2014. Т. 114. № 10. С. 131-135.
Карнєєв А. Н., Соловйова Е. Ю., Федін А. І., Азізова О. А.Використання препаратів α-ліпоєвої кислоти як нейропротективна терапія хронічної ішемії мозку // Довідник поліклінічного лікаря. 2006. № 8. С. 76-79.
Бурцев Є. М., Савков B. C., Шпрах Ст Ст, Бурцев М. Є. 10-річний досвід застосування кавінтону при цереброваскулярних порушеннях // Журнал неврології та психіатрії ім. С. С. Корсакова. 1992. № 1. С. 56-61.
Сусліна З. А., Танашян М. М., Іонова Ст Р., Кістеньов Би. А., Максимова М. Ю., Шарипова Т. М.. Кавінтон у лікуванні хворих на ішемічні порушення мозкового кровообігу // Російський медичний журнал. 2002. № 25. С. 1170-1174.
Molnár P., Erdö S. L. Vinpocetine is as potent as phenytoin to block voltage-gated Na + channels in rat cortical neurons // Eur. J. Pharmacol. 1995. Vol. 273 (5). P. 303-306.
Ваїзова О. Є.Фармакологічна та екстракорпоральна корекція дисфункції судинного ендотелію при церебральному атеросклерозі. Дис. … д-ра мед. наук: 14.00.25. Томськ, 2006. 352 с.
Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pflüger M., Guekht A. Pleiotropic neuroprotective і metabolic ефекти Actovegin's mode of action // J Neurol Sci. 2012; 322 (1): 222-227.
Elmlinger M. W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotective і Anti-Oxidative Effects of Hemodialysate Actovegin on Primary Rat Neurons in Vitro // Neuromolecular Med. 2011; 13 (4): 266-274.
Асташкін Є. І., Глейзер М. Г.та ін Актовегін знижує рівень радикалів кисню у зразках цільної крові пацієнтів з серцевою недостатністю і пригнічує розвиток некрозу нейронів людини, що перевиваються, лінії SK-N-SH. Доповіді Академії наук. 2013: 448 (2); 232-235.
Федорович А. А., Рогоза А. Н., Каніщева Є. М., Бойцов С. А.Динаміка функціональної активності мікросудинного ендотелію у процесі гострого фармакологічного тесту препаратом Актовегін // Сonsilium medicum. 2010. Т. 12. №2. С. 36-45.
Учкін І. Р., Зудін А. М., Багдасарян А. Р., Федорович А. А.Вплив фармакотерапії хронічних облітеруючих захворювань артерій нижніх кінцівок на стан мікроциркуляторного русла // Ангіологія та судинна хірургія. 2014. Т. 20, № 2. С. 27-36.
Федін А. І., Румянцева С. А.Вибрані питання базової інтенсивної терапії порушень мозкового кровообігу. Методичні вказівки. М: Інтермедика, 2002. 256 с.
Федін А. І., Старих Є. П., Парфьонов А. С., Миронова О. П., Абдрахманова Є. К., Старих Є. В.Фармакологічна корекція ендотеліальної дисфункції при атеросклеротичній хронічній ішемії головного мозку // Журнал неврології та психіатрії ім. С. С. Корсакова. 2013. Т. 113. № 10. С. 45-48.

А. І. Федін,
Є. П. Старих 1
М. В. Путіліна, доктор медичних наук, професор
Є. В. Старих,доктор медичних наук, професор
О. П. Миронова, кандидат медичних наук
К. Р. Бадалян

Status Of General Website Terms
1. Загальні веб-сайти терміни не можуть впливати, або формувати частину, терміни будь-якого договору про перевезення, або іншівипадки, з Emirates Shipping Line.
Use Of The Website
1. Ці терміни можуть бути застосовані тільки до цих областей веб-сайту, які не потребують цифрового з'єднання або інших функцій безпеки або механізму для використання; references to “website” herein shall be construed accordingly.
2. Цей веб-сайт використовується для Emirates Shipping Line DMCEST (“Emirates Shipping Lines”). Будь-яка частина доступна або розгортання цього веб-сайту або downloading або використовуючи будь-які відомості, дані, текст, зображення, відео або відео або будь-які інші матеріали доступні з Emirates Shipping Lines, або створені на сайті, розміщені або завантажені до сайту ("Content") або інших потребуючи, використовуючи або приймаючи будь-які послуги або можливості ("Services") через веб-сайт ("User") можуть лише в будь-який час проходити: (1) терміни і умови встановлені нижче і (2) будь-які додаткові інструкції, терміни або умови на веб-сторінці, що застосовується до особливих контентів або послуг, які можуть використовуватися (таких додаткових інструкцій, термінів і умов, що випливають з термінів і умов до того, щоб залишитися в будь-якому разу), вже відносяться до “General Website Terms”. Доступ до або використання цього веб-сайту або будь-якого контенту або послуг, доступних для того, щоб скористатись тим, що він готовий до згоди на User of, і з'єднання з User to, General Website Terms.
3. Якщо користувачі можуть використовувати веб-сайти або отримувати або використовувати контенти або послуги на будь-якій іншій частині (включаючи будь-які інші організації), що сторони повинні бути подібні до будь-якої спільної сторінки загального веб-сайту, якщо вони були доступними для користувача. User warrants and represents that he is authorised by any such party to bind that party to the General Website Terms.
Errors
1. Line буде використовувати надійні endeavours для забезпечення того, що вміст сприйнятливих повідомлень є (1) відповідної частини Emirates Shipping Line's records held on Emirates Shipping Line's комп'ютерних систем або (2) інформація отримана від party other than Emirates. Emirates Shipping Line не забороняє, що Content є прихильним, достатнім, error free, complete або up to date at time it is accessed. User повинен make further enquiries до satisfaction himself of acuracy and completeness of any Content before relying on it. Certain Content може бути схвалений як конкретний тільки, в якому випадку Emirates Shipping Line дозволяється без будь-яких цінностей у всіх відносинах з її якістю, схильністю, повністю або timeliness.
2. Except as set out в General Website Terms, Emirates Shipping Line shall не має можливості whatsoever for breach of any implied warranty, term or condition that might otherwise apply including (without limitation) in relation to the operation, quality or fitness веб-сайти або будь-якого вмісту, User Materials або Service, або використання відповідних шкідливих умов і засобів.
3. User is responsible for the accuracy and completeness of any User Materials. User shall ensure the User Materials до не infringe any Intellectual Property Right або іншій праві з будь-якої третьої частини і немає defamatory, unlawful, immoral or otherwise likely до breach або infringe any right або requirement or to give rise damage by any third party. User shall indemnify and hold harmless Emirates Shipping Line and its affiliates, associates and agents against any claims, losses, actions, proceedings, damage or other liabilities whatsoever (including damages or compensation paid by Emirates Ship і всі загальні витрати або інші випадки, пов'язані з Emirates Shipping Line або його affiliates і Associates, як результат будь-якого поточного або потенційного проміжку на User of its obligations under this clause 4.3.
Copyrights/Other Rights
1. Відомості про всі copyrights, database rights, patents, trade or service marks, product names or design rights (whether registered or unregistered), trade secrets and confidential information and any similar rights existing in any territory now or in future ("Intel ) і подібні права і інтереси в усіх домашніх назвах, торгові марки, logs, branding з'явиться на веб-сторінці і всіх контентах, або інших повідомлень про будову веб-сайту і служби розташовані по Emirates Shipping Line via website, vestits in Emirates Shipping Line or its licensors.
2. User може використовувати цей веб-сайт і контент і послуги доступні за допомогою веб-сайтів тільки для покупок, що існують, фактично anticipated on this website або в інших місцях reasonably be expected in the course of his relationship with any procedures line and in acordance time in force on the website. User не має доступу до будь-яких територій веб-сайту, до якого доступний список, що встановлений для того, щоб відповісти без назви. User не може: (1) використовувати або використовувати будь-яку іншу частину для використання будь-якої або будь-якої частини веб-сайту, розміщення або обслуговування в з'єднанні з діями, що breach any relevant laws, infringe any third party's rights, or breach any applicable standards, requirements or codes; (2) post to, upload to, temporarily store on (якщо така facility is provided) або transmit through, веб-сайт будь-якої інформації, матеріалів або вмісту що might be або might encourage conduct that might be unlawful, threatening, abusive, defamatory, , vulgar, discriminatory, pornographic, profane or indecent; (3) Використовуйте веб-сайт для електронної пошти або засобу, щоб відкрити 'flame' або 'spam' електронної пошти.
3. User shall дає змогу подавати будь-які moral rights в any information, data або інший вміст або матеріали повідомлені або завантажені в User to the website (“User Materials”). User hereby irrevocably authorises Emirates Shipping Line і його licensees для використання будь-яких User Materials для всіх reasonable business purposes, включаючи без обмеження покупки, amending, incorporation в інших матеріалах, публікуючи або інші використовуються для трьох партій (і можливі sublicense the User Materials) будь-де в world any such User Materials. User agrees to take any steps (including completing any further document), що може бути потрібна в будь-якому jurisdiction до природного ефекту до цього класу.
4. Emirates Shipping Line не може варрантувати або представляти, що User's або будь-яка інша частина's use of Content or Services available via the website will not infringe rights of third parties.
Hyperlinks
1. Веб-сайти можуть знаходити певні зв'язки або посилання на веб-сайти, що працюють на трьох частинах. Emirates Shipping Line можуть не являти собою warranties або representations whatsoever regarding any third party website which the User може бути доступним через цей веб-сайт або який User може бути використаний або access to enable access to or use of this website and any of its Будь-який такий веб-сайт є повністю відокремленим і незалежним від цього веб-сайту і Emirates Shipping Line не має жодного контролю над вмістом або функцією такого веб-сайту. Emirates Shipping Line не надає жодної третьої частини веб-сайту, і вона не прийде до будь-якої відповідності для існуючої, функціонування, вмісту або використання такого сайту.
2. У User можуть бути hyperlinks до будь-якої необмеженої області цього веб-сайту передбачено, що User complies with following terms або any terms posted on the website time to time. User: (1) може бути link to, але не може, не з'єднується з Emirates Shipping Line's prior writing agreement, replicate in any way any Content appearing on the website; (2) не може створювати межі навколишнього середовища або браузера навколо або іншого рамки будь-якого контенту або створення будь-якого impresion, що вміст є узгодженим або власним за будь-яку частину інших, ніж Emirates Shipping Line; (3) не може існувати або повідомити про false information про Emirates Shipping Line, його послуги або Content; (4) не може бути неповноцінним Emirates Shipping Line's relationship with the linking User (або any third party); (6) не може створювати будь-яку позицію або вказівку на те, що Emirates Shipping Line надає зв'язок користувачам або його службам (або будь-яка третя частина); (6) не може бути використаний або відтворений Emirates Shipping Line's logo, trade marks or name; (7) не може здійснюватися або відображати будь-який вміст, який може бути розроблений як обсцен, ліберальний, defamatory, дистанційне, offensive, discriminatory, pornographic або inpropriate в будь-якій іншій мірі; (8) не може бути відтворена або забезпечена матеріалами, вмістом або будь-яким тим, що щонайменше загрожують будь-які закони будь-якого юрисдикції або infringe будь-якого Intellectual Property Right; and (9) дуже чітко позначається, що Emirates Shipping Line веб-сайту працює на Emirates Shipping Line і не контролюється або іншим шляхом, або connected with linked website, і що Emirates Shipping Line's terms and conditions apply in relation Emirates Shipping Line веб-сайт.
3. User must immediately on request remove any link placeted on or to any area of this website. User shall not permit any third party aggregator of information to access or retrieve information from this website on the User's behalf. User може не в будь-якій мірі функціонувати software programs, scripts, macros або подібні матеріали на будь-яку частину веб-сайту, як це може бути неповноцінний, компромісія або широка стійкість і функціонування веб-сайту або розрізнення прав в або відносного до website або будь-які матеріали appearing on it.
Security
1. User agrees to comply with any reasonable instructions Emirates Shipping Line може бути regarding the website’s security.
2. User must ensure that he does not do anything during or after any access to use of the website, Content or Services which might result in the security of the website, or the systems or security of Emirates Shipping Line or any other users of the website, або будь-яка Emirates Shipping Line customers або поєднані або affiliate компанії, being compromised.
3. Для користувача і еміратів з'єднує лінію, щоб вони були всі впевнені, що сприяють тому, що комунікацій через веб-сайти і його власні системи не можуть залежати від комп'ютерних viruses або інших руйнівних або розблоковуваних компонентів, і для нас не мають таких компонентів Line or the website.
Liability
1. Total liability Emirates Shipping Line, її affiliates, Associates and Agents to User and any Personing on the User's behalf, howsoever rising out of or in connection with General Website Terms and/or the website, Services or Content (including in relation до неgligence) скоротили, в агрегаті, в залежності від будь-якого claim, або рядів з'єднаних claims ariing від того ж самого року в календарний рік, не exceed USD 600 (United States Dollars Five Hundred).
2. User shall ensure те, що не claims для більше, ніж агрегація обмеження обмеженості set в 7.1 є brought проти Emirates Shipping Line, його affiliates, Associates або agents.
3. User is advised to obtain, if he considers appropriate, insurance cover at his cost, in particular for any loss exceeding the set out in clause 7.1 above.
4. Ні в загальному веб-сайті терміни мало виключення можливості для невдачі або особистих невтішних результатів від недбалості або фрауд на частині Emirates Shipping Line.
5. Except as set out of the General Website Terms, Emirates Shipping Line, його affiliates, Associates and Agents shall has no liability whatsoever in respect of the use of the Content, Services or website, howsoever arising.
Miscellaneous
1. Використання цього веб-сайту або контенту або послуг може бути досліджено певним правом або регуляторами потреб у особливих jurisdictions. User може тільки доступ або використовувати веб-сайт, контент або послуги до повного доступу або використання буде прийнятий в jurisdiction в яких його accessos or uses the website, Content or Services.
2. Emirates Shipping Line не може бути можливим для будь-якого втрати (за винятком обмеження втрати з прибутку), майна, невдачі або рішучості в виконанні будь-яких його мітингів, пов'язаних з Загальними веб-сайтами терміни, пов'язані з будь-якою або частиною акту будь-якого уряду або уряду агенція, природне відображення, право або регулювання (або будь-яка зміна в інтерпретації thereof), інjunction, currency restriction, sanction, exchange control, industrial action (whether involving its staff or not), war, terrorist action, equipment failure, interruption to power Supplies or anything whatsoever beyond its reasonable control.
3. The General Website Terms supersede all previous agreements, communications, representations and discussions between parties relating to the website. Не Party буде мати право на дію проти Emirates Shipping Line роздратування від будь-якого попереднього агресії, комунікації, репрезентації і дискусії в контексті веб-сайту (за винятком випадку з fraudulent misrepresentation), і інші частини будуть виконані на будь-які терміни, war або умови інших тих, що expressse stated в Загальні Website Terms. Не modification або waiver загальних веб-сайтів терміни повинні бути binding на Emirates Shipping Line не є ним в повідомленні і з'єднані з authorised representative of Emirates Shipping Line.
4. Відповіді в Загальних веб-сторінках до 'в повідомленні' або 'відповіді' включають електронну пошту або іншу електронну форму. References в Загальних веб-сторінках до singular включають plural і vice versa.
5. Будь-яка оцінка загальних веб-сайтів термінів є нескінченною з інших і якщо одна або більше з них беруть участь, неправильно або безпорадно, залишок не буде зафіксований в будь-якому випадку.
6. Праці Emirates Shipping Line під загальним веб-сайтом терміни можуть бути виконані як обов'язкові і існують комунікативні і не exclusive їх права за будь-яку відповідну праву. Any delay in exercise or non-exercise of any such right is not a waiver of that right.
7. User не може бути визначений, частина з або іншим шляхом transfer any right or benefit un any provision of General Website Terms without Emirates Shipping Line's prior written consent.
8. Subject to clause 1, Emirates Shipping Line може бути в будь-який час і без будь-якої зміни або зміна зміни, розриву, несприятливого або переміщення Content or any Services і в 幸运飞船ailable via the website, або the General Website Terms.
9. Emirates Shipping Line може бути або співпрацювати з правом в будь-якій владі в залежності від будь-якого напряму або запиту до того, щоб розглянути особистий або інший інформаційний центр, або будь-який User or the use of the website, Content or Services.
10. Emirates Shipping Line's affiliates, associates and agents (“Relevant Third Parties”) нехай мають benefit all provisions of General Website Terms which are expresed to be for their benefit, as well as the law and jurisdiction clause. У вступі до загальної веб-сайту терміни, Emirates Shipping Line є (не тільки з таких умов) не тільки на його власному місці, але також як agent і trustee для таких людей
11. Для того, щоб оцінка 8.10 не є ефективним для того, щоб отримати додаток до будь-якої відповідної Third Party, такої Relevant Third Party може бути спрямована на таку оцінку в його власному імені pursuant до Contracts (Rights of Third Parties) Act 1999. варіюються або заперечуються, при узгодженні або в згоді зі своїми термінами без будь-якого принципу будь-якої третьої частини.
12. Загальні веб-сайти терміни повинні бути предметом англійської правосуддя і будь-якого ходу, claim, матір'я construction or interpretation rising out of or relating to the website, including the general website terms, shall be subject to exclusive jurisdiction of English courts.

Ключові слова

ЕНДОТЕЛІЙ СУДИН / ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ/ ОКСИД АЗОТУ / ОКСИДАТИВНИЙ СТРЕС/ VASCULAR ENDOTHELIUM / ENDOTHELIAL DYSFUNCTION / NITRIC OXIDE / OXIDATIVE STRESS

Анотація наукової статті з клінічної медицини, автор наукової роботи - Мельникова Юлія Сергіївна, Макарова Тамара Петрівна

Судинний ендотелій унікальне «ендокринне дерево», що вистилає всі органи судинної системи організму. Ендотеліальні клітини створюють бар'єр між кров'ю та тканинами, виконують ряд важливих регуляторних функцій, синтезуючи та виділяючи велику кількість різних біологічно активних речовин. Стратегічне місце розташування ендотелію дозволяє йому бути чутливим до змін у системі гемодинаміки, сигналів, що переносяться кров'ю, і сигналів тканин, що підлягають. Збалансоване виділення біологічно активних речовин сприяє підтримці гомеостазу. Наразі накопичені дані про багатогранність механізмів участі ендотелію у виникненні та розвитку різних патологічних станів. Це зумовлено не лише його участю в регуляції судинного тонусу, але й безпосереднім впливом на процеси атерогенезу, тромбоутворення, захисту цілісності судинної стінки. Ендотеліальну дисфункціюрозглядають як патологічний стан ендотелію, в основі якого лежить порушення синтезу ендотеліальних факторів. В результаті ендотелій не в змозі забезпечити гемореологічний баланс крові, що призводить до порушення функцій органів та систем. Ендотеліальна дисфункціяключова ланка у патогенезі багатьох захворювань та їх ускладнень. В даний час доведена роль дисфункції ендотелію у розвитку таких хронічних хвороб, як атеросклероз, артеріальна гіпертензія, хронічна серцева недостатність, цукровий діабет, хронічна обструктивна хвороба легень, хронічна хвороба нирок, запальні захворювання кишечника та ін. ендотелію. Розглянуто форми ендотеліальної дисфункції. Представлено сучасну концепцію ендотеліальної дисфункціїяк центральної ланки патогенезу багатьох хронічних хвороб. Ендотеліальна дисфункціяпередує розвитку клінічних проявів захворювань, тому перспективним є дослідження стану ендотелію на ранніх стадіях розвитку захворювань, що має велике діагностичне та прогностичне значення.

Схожі теми наукових праць з клінічної медицини, автор наукової роботи - Мельникова Юлія Сергіївна, Макарова Тамара Петрівна

Роль судинного ендотелію в організмі та універсальні механізми зміни його активності (огляд літератури)
2018 / Дорофієнко Микола Миколайович
Ендотеліальна дисфункція - фармакологічна мета в терапії афективних розладів у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями
2017 / Фатєєва В.В., Воробйова О.В., Глазунов О.Б.
Патогенетичні особливості ендотеліальної дисфункції у разі порушення системи гемостазу
2018 / Котюжинська С.Г., Уманський Д.А., Погуліч Ю.В., Ліходед О.М.
Ендотеліальна функція в нормі та при патології
2019 / Пізов А.В., Пізов Н.А., Скачкова О.А., Пізова Н.В.
Роль ендотеліальної дисфункції у патології серцево-судинної системи
2018 / Радайкіна Ольга Георгіївна, Власов Олексій Петрович, Мишкіна Ніна Олексіївна
Оцінка нетрадиційних факторів ризику серцево-судинної патології у пацієнтів, які перебувають на програмному гемодіалізі, та їх медикаментозна корекція
2012 / Барсук О. Л., Возова О. М., Малинок О. В., Ловцова Л. В., Чуєва Т. О.
Участь маркерів ендотеліальної дисфункції у патогенезі хронічного гломерулонефриту
2006 / Маргієва Теа Валикіївна, Сергєєва Т. В.
Регуляторна роль ендотелію та деякі аспекти впливу фармакотерапії на його функцію
2011 / Барсук О. Л., Обухів Л. Р., Малинок О. В., Возова О. М., Пантухова М. А.
Роль ендотеліальної дисфункції у формуванні серцево-судинної патології у дітей. Огляд літератури
2012 / Теплякова Олена Дмитрівна
Роль порушення метаболізму оксиду азоту у патогенезі цереброваскулярних захворювань
2014 / Б. Г. Гафур, Ш. Р. Мубараков

Endothelial dysfunction як key link of chronic diseases pathogenesis

Endothelium is the unique «endocrine tree» лінію absolutely всі cardiovascular system органи of the body. Енергійні клітини формують barrier між blood and tissues, регулюють число важливих регуляторних функцій, synthesizing і releasing wide range of biologically active substances. Strategic location of endothelium дозволяє йому бути чутливим до haemodynamic changes як добре, як сигнали спричинені blood and signals underlying tissues. Balanced release of biologically active substances contributes to homeostasis maintenance. Дані про відношення до multiple mechanisms of endothelium participation in the origin and development of different pathological conditions is accumulated so far. Це не тільки до його participation в основну регулярність, але також в прямій influence на atherogenesis, thrombus формування, і захист vascular wall integrity. Енергійна функція вважається як pathological condition of endothelium заснований на impaired synthesis endothelial factors. Як результат, ендотеліум є хибним для забезпечення вірогідного балансу з крові, що внаслідок disorders різних органів і системних функцій. Енергійний функція є key link in pathogenesis of many diseases and their complications. Роль endothelial dysfunction в розвитку хронічних розчинів така як атеросклероз, артеріальна hypertension, хронічне серцебиття, diabetes mellitus, хронічний обструктивний pulmonary disease, chronic kidney disease, inflammatory bowel. Review дає інформацію про функції vascular endothelium і його dysfunction. Типи endothelial dysfunction є описані. Modern concept of endothelial dysfunction як key link pathogenesis of many chronic diseases is presentd. Енергійна функція перетворюється на розвиток кліматичних аспектів умов, так і в вивченні ендотерапічного терміну в ранніх стадіях дисесенії є проміщення і може бути великою diagnostic a prognostic value.

Текст наукової роботи на тему «Ендотеліальна дисфункція як центральна ланка патогенезу хронічних хвороб»

дитини призводять до посилення задишки, тахікардії, ціанозу, появи гіпоксичних нападів і нападів пароксизмальної тахікардії.

3. Батьки дитини з хронічною серцевою недостатністю повинні мати всю корисну інформацію про цю проблему і активно сприяти досягненню оптимальних результатів у лікуванні, поліпшенні прогнозу, збільшенню тривалості життя дітей.

фінансової підтримки/конфлікту інтересів, який потрібно оприлюднити.

ЛІТЕРАТУРА

1. Баранов А.А., Тутельян А.В. Національна програма оптимізації вигодовування дітей першого року життя в Російській Федерації.-М.: Союз педіатрів Росії, 2011. – С. 28-29.

2. Бураковський В.І., Бокерія Л.А. Серцево-судинна хірургія. - М: Медицина, 1989. - С. 240-257.

3. Скворцова В.А., Боровик Т.Е., Баканов М.І. та ін. Порушення харчування у дітей раннього віку та можливості їх корекції. - Зап. збрешемо. педіатр. – 2011. – Т. 10, №4. -С. 119-120.

4. Feldt R.H., Driscoll DJ., Offord K.P. та ін. Protein-losing enteropathy після Fontan operation // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 1996. – Vol. 112, N 3. – P. 672-680.

5. Johnson J.N., DriscollD.J., O" Leary P.W.

6. Mertens M, Hagler DJ, Sauer U. et al. Protein-losing enteropathy після Fontan operation: An international multicenter study // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 1998. – Vol. 115. – P. 1063-1073.

7. Monteiro F.P.M, Araujo T.L., Veníaos M. et al. Nutritional status of children with congenital heart disease // Rev. Latino-Am. Enfermagem. – 2012. – Vol. 20, N 6. – P. 1024-1032.

8. Rychik J., Gui-Yang S. Relation of mesenteric vascular resistance po Fontan operation and proteinlosing enteropathy // Am. J. Cardiology. – 2002. – Vol. 90. – P. 672-674.

9. Thacker D, Patel A, Dodds K. та ін. Застосування oral Budesonide в управлінні proteínом-losing ентеропатії після Fontan operation // Ann. Thorac. Surg. – 2010. – Vol. 89. – P. 837-842.

ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ ЯК ЦЕНТРАЛЬНА ланка ПАТОГЕНЕЗУ ХРОНІЧНИХ ХВОРОБ

Юлія Сергіївна Мельникова*, Тамара Петрівна Макарова Казанський державний медичний університет, м. Казань, Росія

DOI: 10.17750/KMJ2015-659.

Судинний ендотелій - унікальне «ендокринне дерево», що вистилає всі органи судинної системи організму. Ендотеліальні клітини створюють бар'єр між кров'ю та тканинами, виконують ряд важливих регуляторних функцій, синтезуючи та виділяючи велику кількість різних біологічно активних речовин. Стратегічне місце розташування ендотелію дозволяє йому бути чутливим до змін у системі гемодинаміки, сигналів, що переносяться кров'ю, і сигналів тканин, що підлягають. Збалансоване виділення біологічно активних речовин сприяє підтримці гомеостазу. Наразі накопичені дані про багатогранність механізмів участі ендотелію у виникненні та розвитку різних патологічних станів. Це зумовлено не лише його участю в регуляції судинного тонусу, але й безпосереднім впливом на процеси атерогенезу, тромбоутворення, захисту цілісності судинної стінки. Ендотеліальну дисфункцію розглядають як патологічний стан ендотелію, в основі якого лежить порушення синтезу ендотеліальних факторів. В результаті ендотелій не в змозі забезпечити гемореологічний баланс крові, що призводить до порушення функцій органів та систем. Ендотеліальна дисфункція – ключова ланка у патогенезі багатьох захворювань та їх ускладнень. В даний час доведена роль дисфункції ендотелію у розвитку таких хронічних хвороб, як атеросклероз, артеріальна гіпертензія, хронічна серцева недостатність, цукровий діабет, хронічна обструктивна хвороба легень, хронічна хвороба нирок, запальні захворювання кишечника та ін. ендотелію. Розглянуто форми ендотеліальної дисфункції. Представлено сучасну концепцію ендотеліальної дисфункції як центральної ланки патогенезу багатьох хронічних хвороб. Ендотеліальна дисфункція передує розвитку клінічних проявів захворювань, тому перспективним є дослідження стану ендотелію на ранніх стадіях розвитку захворювань, що має велике діагностичне та прогностичне значення.

Ключові слова: ендотелій судин, ендотеліальна дисфункція, оксид азоту, оксидативний стрес.

ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AS THE KEY LINK OF CHRONIC DISEASES PATHOGENESIS

Yu.S. Mel"нікова, Т.П. Макарова

Kazan State Medical University, Kazan, Росія

Адреса для листування: [email protected]

Keywords: vascular endothelium, endothelial dysfunction, nitric oxide, oxidative stress.

Проблема ендотеліальної дисфункції приваблює в даний час багатьох дослідників, оскільки є одним із предикторов морфологічних змін у судинній стінці при атеросклерозі, артеріальній гіпертензії, цукровому діабеті, хронічній хворобі нирок та ін. Ендотеліальна дисфункція при цьому, як правило, носить системний характер і виявляється не лише у великих судинах, а й у мікроциркуляторному руслі.

Судинний ендотелій, за класичним визначенням, є одношаровим пластом плоских клітин мезенхімного походження, що вистилає внутрішню поверхню кровоносних і лімфатичних судин, а також серцевих порожнин. За сучасними уявленнями ендотелій – не просто напівпроникна мембрана, а активний ендокринний орган, найбільший у тілі людини. Велика площа судин, їх проникнення в усі органи та тканини створюють передумови для поширення впливів ендотелію на всі органи, тканини та клітини.

Ендотелій судин протягом тривалого часу вважали захисним шаром, мембраною між кров'ю та внутрішніми оболонками стінки судини. І лише наприкінці ХХ століття, після присудження групі вчених у складі R. Furchgott, L.S. Ignorro, F. Murad у 1998 р. Нобелівської премії в галузі медицини за вивчення ролі оксиду азоту як сигнальної молекули серцево-судинної системи з'явилася можливість пояснити багато процесів регуляції серцево-судинної системи в нормі та при патології. Це відкрило новий напрямок у фундаментальних та клінічних дослідженнях участі ендотелію у патогенезі артеріальної гіпертензії та інших серцево-судинних захворювань, а також способів ефективної корекції його дисфункції.

Найважливіші функції ендотелію – підтримання гемоваскулярного гомеостазу, регуляція гемостазу, модуляція запалення, регуляція судинного тонусу та проникності судин. Крім того, в ендотелії виявлено власне

ня ренін-ангіотензинова система. Ендотелій секретує мітогени, бере участь в ангіо-генезі, балансі рідини, обмін компонентів міжклітинного матриксу. Ці функції ендотелій судин здійснює шляхом синтезу та виділення великої кількості різних біологічно активних речовин (табл. 1).

Основне завдання ендотелію полягає у збалансованому виділенні біологічно активних речовин, що визначають цілісну роботу системи кровообігу. Існує два варіанти секреції ендотелію біологічно активних речовин - базальна, або постійна, та стимульована секреція, тобто виділення біологічно активних речовин при стимуляції або пошкодженні ендотелію.

До основних факторів, що стимулюють секреторну активність ендотелію, відносяться зміна швидкості кровотоку, циркулюючі та/або «внутрішньострічкові» нейрогормони (катехоламіни, вазопресин, ацетилхолін, брадикінін, аденозин, гістамін та ін.), тром-боцитарні фактори тромбін) та гіпоксія. До факторів ризику пошкодження ендотелію відносяться гіперхолестеринемія, гіпергомоцистеїнемія, підвищений рівень цитокінів (інтерлейкінів-1р та -8, фактора некрозу пухлини альфа).

За швидкістю утворення в ендотелії різних факторів (що пов'язано багато в чому і з їхньою структурою), а також по переважному напрямку секреції цих речовин (внутрішньоклітинна або позаклітинна) речовини ендотеліального походження можна розділити на наступні групи.

1. Фактори, що постійно утворюються в ендотелії і виділяються з клітин у базолатеральному напрямку або в кров (оксид азоту, простациклін).

2. Фактори, що накопичуються в ендотелії та виділяються з нього при стимуляції (фактор Віллебранда, тканинний активатор плазміногену). Ці фактори можуть потрапляти в кров не тільки при стимуляції ендотелію, але і при його активації та пошкодженні.

Таблиця 1

Фактори, що синтезуються в ендотелії та визначають його функції

Чинники, що впливають на тонус гладкої мускулатури судин

Вазоконстриктори Вазодилататори

Ендотелін Оксид азоту

Ангіотензин II Простациклін

Тромбоксан А2 Ендотеліновий фактор деполяризації

Простагландин Н2 Ангіотензин I Адреномедулін

Чинники гемостазу

Протромбогенні антитромбогенні

Тромбоцитарний фактор зростання Оксид азоту

Інгібітор тканинного активатора плазміногену Тканинний активатор плазміногену

Фактор Віллебранда (УШ фактор згортання) Простациклін

Ангіотензин IV Тромбомодулін

Ендотелін I

Фібронектин

Тромбоспондін

Чинник активації тромбоцитів (ФАТ)

Чинники, що впливають на зростання та проліферацію

Стимулятори Інгібітори

Ендотелін I Оксид азоту

Ангіотензин II Простациклін

Супероксидні радикали Натрійуретичний пептид С-типу

Ендотеліальний фактор росту Гепариноподібні інгібітори росту

Чинники, що впливають на запалення

Протизапальні Протизапальні

Чинник некрозу пухлини альфа Оксид азоту

Супероксидні радикали

С-реактивний білок

3. Фактори, синтез яких у нормальних умовах практично не відбувається, проте різко збільшується при активації ендотелію (ендотелін-1, молекула міжклітинної адгезії 1-го типу – 1САМ-1, молекула адгезії судинного ендотелію 1-го типу – УСАМ-1).

4. Фактори, що синтезуються та накопичуються в ендотелії (тканинний активатор плазміногену - 1-РА) або є мембранними білками (рецепторами) ендотелію (тромбомодулін, рецептор протеїну С).

У фізіологічному стані ендотелій має здатність підтримувати баланс

між виконуваними ним різноспрямованими функціями: синтезом про- та протизапальних факторів, вазодилатувальних та вазоконстриктивних речовин, про- та антиагрегантів, про- та антикоагулянтів, про- та антифібринолітиків, факторів проліферації та інгібіторів росту. У фізіологічних умовах переважають вазодилатація, синтез інгібіторів агрегації, коагуляції та активаторів фібринолізу, антиадгезивних субстанцій. Дисфункція судинних клітин порушує цей баланс і спричиняє судини до вазоконстрикції, адгезії лейкоцитів, активації тромбоцитів, мітогенезу та запалення.

Таким чином, ендотеліальна функція - це баланс протилежно діючих почав: релаксуючих та констриктивних факторів, антикоагулянтних та прокоагулянт-них факторів, факторів росту та їх інгібіторів.

До зміни фізіологічного балансу в організмі можуть призвести такі причини, як порушення кровотоку, гіпоксія, підвищення системного та внутрішньониркового тиску, гіпергомоцистеїнемія, посилення процесів перекисного окислення ліпідів. Ендотелій судин надзвичайно вразливий, але, з іншого боку, дослідники відзначають його величезні компенсаторні можливості при порушенні фізіологічних умов.

Ендотеліальна дисфункція вперше була описана в 1990 р. на судинах передпліччя людини при гіпертонічній хворобі та визначалася як порушена вазодилатація при дії специфічних стимулів, таких як ацетилхолін або брадикінін. Більш широке розуміння терміна включає як зменшення вазодилатації, а й прозапальний і протромботическое стан, що з дисфункцією ендотелію. Механізми, що беруть участь у зменшенні вазодилатаційних відповідей при ендотеліальній дисфункції, включають зниження синтезу оксиду азоту, оксидативний стрес, а також зменшення продукції гіперполяризуючого фактора.

В даний час під дисфункцією ендотелію розуміють порушення рівноваги між утворенням вазодилатирующих, атромбогенних, антипроліферативних факторів, з одного боку, і вазоконстриктивних, протромботичних і проліферативних речовин, які синтезує ендотелій, - з іншого. Дисфункція ендотелію може бути самостійною причиною порушення кровообігу в органі, оскільки часто провокує ангіоспазм або тромбоз судин. З іншого боку, порушення регіонарного кровообігу (ішемія, венозний застій) також можуть призводити до дисфункції ендотелію. Сприяти формуванню ендотеліальної дисфункції можуть гемодинамічні причини, вікові зміни, вільнорадикальне пошкодження, дисліпопротеїнемія, гіперцитокінемія, гі-

пергомоцистеїнемія, екзогенні та ендогенні інтоксикації. Дисфункція ендотелію може призвести до структурних ушкоджень в організмі: прискорення апоптозу, некрозу, десквамації ендотеліоцитів. Однак функціональні зміни ендотелію, як правило, передують морфологічним змінам в судинній стінці.

Виділяють чотири форми ендотеліальної дисфункції: вазомоторну, тромбофілічну, адгезивну та ангіогенну.

Вазомоторна форма ендотеліальної дисфункції обумовлена порушенням співвідношення між ендотеліальними вазоконстрикторами та вазодилататорами та має значення у механізмах як системного підвищення артеріального тиску, так і локального ангіоспазму. Деякі з вазоактивних речовин, що виробляються ендотелією, неможливо чітко віднести до вазодилататорів або вазоконстрикторів, що зумовлено існуванням кількох типів рецепторів до цих субстанцій. Одні типи рецепторів опосередковують судинозвужувальні реакції, інші - судинорозширювальні. Іноді активація рецепторів одного типу, розташованих на ендотеліальних та гладком'язових клітинах судин, дає протилежні результати. Відповідно до принципу антагоністичного регулювання, утворення вазоконстриктивних речовин, як правило, пов'язане зі стимуляцією синтезу вазодилататорів.

Результуючий ефект (судинозвужувальний або судинорозширювальний) вазоактивних речовин залежить від їх концентрації, а також типу та локалізації судин, що пояснюється нерівномірним розподілом рецепторів в артеріях, артеріолах, венулах і навіть в однотипних судинах різних регіонів.

Тромбофілічна форма ендотеліальної дисфункції обумовлена порушенням співвідношення тромбогенних і атромбогенних речовин, що утворюються в ендотелії і беруть участь у гемостазі або впливають на цей процес. У фізіологічних умовах утворення атромбогенних речовин в ендотелії переважає над утворенням тромбогенних, що забезпечує збереження рідкого стану крові при ушкодженнях судинної стінки. Тромбо-філічна форма ендотеліальної дисфункції може призвести до розвитку судинної тромбофілії та тромбоутворення. Значне зниження тромборезистентності судин відбувається при атеросклерозі, артеріальній гіпертензії, цукровому діабеті, пухлинних захворюваннях.

Адгезивна форма ендотеліальної дисфункції обумовлена порушенням взаємодії лейкоцитів та ендотелію - постійно протікаючого фізіологічного процесу, що здійснюється за участю спеціальних адгезивних молекул. На люмінальній поверхні ендотеліоцитів представлені Р- та Е-селектини, молекули адгезії (ICAM-1, 662

VCAM-1). Експресія молекул адгезії відбувається під впливом медіаторів запалення, протизапальних цитокінів, тромбіну та інших стимулів. За участю Р- та Е-селектинів здійснюються затримка та неповна зупинка лейкоцитів, а ICAM-1 та VCAM-1, взаємодіючи з відповідними лігандами лейкоцитів, забезпечують їхню адгезію. Підвищення адгезивності ендотелію та неконтрольована адгезія лейкоцитів мають велике значення у патогенезі запалення при атеросклерозі та інших патологічних процесах.

Ангіогенна форма ендотеліальної дисфункції пов'язана з порушенням неоангіогене-за - процесу, в якому виділяють кілька стадій: збільшення проникності ендотелію і руйнування базальної мембрани, міграція ендотеліальних клітин, проліферація та дозрівання ендотеліальних клітин, ремоделювання судин. На різних етапах ангіогенезу надзвичайно важливу роль відіграють фактори, що утворюються в ендотелії: судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF), ендотеліальний фактор росту (EGF), крім того, на поверхні ендотелію є рецептори, з якими взаємодіють регулятори ангіогенезу (ангіопоетини, ангіостатин, вазостатин та ін.), що утворюються в інших клітинах. Порушення регуляції неоангіогенезу або стимуляція цього процесу поза функціональними потребами можуть призвести до важких наслідків .

Сучасне уявлення про ендотеліальну дисфункцію, на думку вітчизняних вчених, можна відобразити у вигляді трьох взаємодоповнюючих процесів: зміщення рівноваги регуляторів-антагоністів, порушення реципрокних взаємодій в системах зі зворотним зв'язком, утворення метаболічних і регуляторних «порочних кіл», що змінюють функціональний стан ендотеліальних клітин, що призводить до порушення функцій тканин та органів.

Ендотеліальна дисфункція як типовий патологічний процес є ключовою ланкою в патогенезі багатьох захворювань та їх ускладнень.

При тривалому впливі ушкоджуючих факторів на ендотелій (таких, як гіпоксія, токсини, імунні комплекси, медіатори запалення, гемодинамічна навантаження і т.д.) відбуваються активація та пошкодження ендотеліальних клітин, що ведуть згодом до патологічної відповіді навіть на звичайні стимули у вигляді -розування, посилення клітинної проліферації, гіперкоагуляції з внутрішньосудинним відкладенням фібриногену, порушенням мікрогемореології. Чим довше зберігається патологічна відповідь на дратівливі стимули, тим швидше відбуваються хронізація процесу та стабілізація незворотних явищ. Таким чином, хронічна активація ендотелію може призводити до формування «порочного кола»

та ендотеліальної дисфункції.

Маркерами ендотеліальної дисфункції вважають зниження ендотеліального синтезу оксиду азоту (NO), підвищення рівнів ен-дотеліну-1, циркулюючого фактора фон Віллебранда, інгібітора активатора плазми-ногену, гомоцистеїну, тромбомодуліну, розчинної молекули судинної міжклітин ін .

Наразі накопичені дані про багатогранність механізмів участі ендотелію у виникненні та розвитку різних патологічних станів.

Основну роль розвитку ендотеліальної дисфункції відіграють оксидативний стрес, синтез потужних вазоконстрикторов, і навіть цито-кінів і чинника некрозу пухлини, які пригнічують продукцію оксиду азоту (NO) .

Оксидативний (окислювальний) стрес – один з найбільш широко вивчених механізмів ендотеліальної дисфункції. Окислювальний стрес визначається як порушення балансу між надлишковим утворенням вільних радикалів та недостатністю механізмів антиоксидантного захисту. Ок-сидативний стрес є важливою патогенетичною ланкою розвитку та прогресування різних захворювань. Доведено участь вільних радикалів в інактивації оксиду азоту та розвитку ендотеліальної дисфункції.

Окислення - важливий для життєдіяльності процес, пероксид водню, а також вільні радикали, такі як супероксид, гідроксильний радикал і оксид азоту, постійно утворюються в організмі. Окислення стає потужним фактором, що ушкоджує, тільки при надмірному утворенні вільних радикалів і/або порушенні антиокси-дантного захисту. Продукти перекисного окислення ліпідів ушкоджують ендотеліальні клітини, ініціюючи ланцюгові радикальні реакції в мембранах. Пусковим медіатором оксидативного стресу в судинному руслі є NADH/NADPH-оксидаза цитоплазматичної мембрани макрофагів, яка продукує супероксид-аніони. Крім того, при наявності гіперхолестеринемії в судинній стінці зменшується утворення NO за рахунок накопичення інгібіторів NO-синтази, таких як L-глутамін, асиметричний диметиларгінін, а також зменшення концентрації кофактора NO-синтази - тетрагідробіоптеріна.

NO синтезується з L-аргініну в присутності ряду кофакторів і кисню різними ізоформами NO-синтази (NOS): нейрональної, або мозкової (nNOS), індуцибельної (iNOS) та ендотеліальної (eNOS). Для біологічної активності має значення як кількість, а й джерело NO. Синтезований в ендотелії оксид азоту дифундує в гладком'язові клітини судин і стимулює там розчинну гуанілатциклазу. Це призводить до

підвищенню в клітині вмісту циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), концентрація кальцію в гладком'язових клітинах знижується, внаслідок чого відбуваються розслаблення гладком'язових клітин судин і вазодилатація.

Оксид азоту вивільняється ендотеліальними клітинами і представляє хімічно нестабільну сполуку, що існує кілька секунд. У просвіті судини N0 швидко інактивується розчиненим киснем, а також супероксидними аніонами та гемоглобіном. Ці ефекти запобігають дії N0 на відстані від його вивільнення, що робить оксид азоту важливим регулятором локального судинного тонусу. Порушення або відсутність синтезу N0 внаслідок дисфункції ендотелію не може бути компенсовано його вивільненням із здорових ендотеліальних клітин прикордонної області. В даний час відомо, що з великої кількості біологічно активних речовин, що секретуються ендотелієм, саме оксид азоту регулює активність інших медіаторів.

Існує кореляція між маркерами оксидативного стресу та ендотеліальною дисфункцією. Ендотеліальна дисфункція може бути наслідком зниження здатності ендотелію синтезувати, вивільняти або інактивувати N0.

Інтерес реакція взаємодії оксиду азоту з супероксид-аніоном з утворенням пероксинітриту, який не є вазодилататором, а потім - пероксиазотистої кислоти, яка перетворюється на двооксид азоту і особливо активний гідроксильний радикал. Результатом даної реакції, по-перше, стає порушення ендотелій-залежної вазоди-латації, що супроводжується недостатньою перфузією органів, по-друге, гідроксильний радикал має потужну ушкоджуючу дію на клітини і посилює запалення.

Таким чином, судинний ендотелій є активною динамічною структурою, що контролює безліч важливих функцій організму. В даний час уявлення про функції ендотелію значно розширилися, що дозволяє розцінювати судинний ендотелій не тільки як селективний бар'єр на шляху проникнення інтерстицій різних речовин з кровотоку, але і як ключова ланка в регуляції судинного тонусу. Основним важелем впливу ендотелію є виділення їм низки біологічно активних речовин.

На сьогоднішній день сформульовано концепцію ендотеліальної дисфункції як центральної ланки патогенезу багатьох хронічних хвороб. Основну роль у розвитку ендотеліальної дисфункції відіграють оксидативний стрес, синтез потужних вазоконстрикторів, які пригнічують утворення оксиду азоту. Ендотеліальна дисфункція передує

розвитку клінічних проявів захворювань, тому оцінка функцій ендотелію має велике діагностичне та прогностичне значення. Подальше вивчення ролі ендотеліальної дисфункції у розвитку захворювань необхідне розробки нових терапевтичних підходів.

ЛІТЕРАТУРА

1. Бобкова І.М., Чеботарьова І.В., Рамєєв В.В. та ін Роль ендотеліальної дисфункції в прогресуванні хронічного гломерулонефриту, сучасні можливості її корекції // Терап. архів. – 2005. – Т. 77, № 6. – С. 92-96.

2. Болевич С.Б., Войнов В.А. Молекулярні механізми у патології людини. – М.: МІА, 2012. – 208 с.

3. Головченко Ю.І., Тріщинська М.А. Огляд сучасних уявлень про ендотеліальну дисфункцію // Consil. med. Україна. – 2010. – №11. – С. 38-39.

4. Група компаній "БіоХімМак". Маркери дисфункції ендотелію / Кн.: Каталог Групи компаній «БіоХімМак». – М., 2005. – С. 49-50. "BioKhimMak" companies group. Markers for endothelial dysfunction, в Katalog Групи компанії «BioKhimMak». (Catalogue of the «BioKhimMak» компанії групи.) Moscow. 20 5: 49-50. (In Russ.)]

5. Конюх Є.А., Парамонова Н.С. Клінічні особливості перебігу гострого та хронічного гломеру-лонефритів у дітей з дисфункцією ендотелію // Ж. ГрДМУ. – 2010. – №2 (30). – С. 149-151.

6. Курапова М.В., Ніземова А.Р., Ромашова Є.П., Давидкін І.Л. Ендотеліальна дисфункція у хворих на хронічну хворобу нирок // Известия Самар. наук. центру РАН. – 2013. – Т. 15, №3-6. – С. 18231826.

7. Лупинська З.А., Заріф'ян А.Г., Гурович Т.Ц. та ін Ендотелій. Функція та дисфункція. – Бішкек: КРСУ, 2008. – 373 c.

8. Маргієва Т.В., Сергєєва Т.В. Участь маркерів ендотеліальної дисфункції у патогенезі хронічного гломерулонефриту // Зап. збрешемо. педіатр. – 2006. – Т. 5, №3. – С. 22-30.

9. Маргієва Т.В., Смирнов І.Є., Тимофєєва А.Г. та ін.

Ендотеліальна дисфункція при різних формах хронічного гломерулонефриту у дітей // Ріс. педіатр. ж. – 2009. – №2. – С. 34-38.

10. Мартинов А.І., Аветяк Н.Г., Акатова Є.В. та ін. Ендотеліальна дисфункція та методи її визначення // Ріс. кардіол. ж. – 2005. – №4 (54). – С. 94-98.

11. Маянська С.Д., Антонов А.Р., Попова А.А., Гребен-кіна І.А. Ранні маркери дисфункції ендотелію у поступовій динаміці розвитку артеріальної гіпертонії в осіб молодого віку // Казанський мед. ж. – 2009. -Т. 90 №1. – С. 32-37.

12. Паніна І.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутіна М.А. та ін Особливості функції ендотелію при хронічній хворобі нирок. Огляд літератури та власні дані // Нефрологія. – 2007. – Т. 11, №4. – С. 28-46.

13. Петрищев Н.М. Патогенетичне значення дисфункції // Омськ. наук. вестн. – 2005. – №13 (1). -С. 20-22.

14. Петрищев Н.М., Власов Т.Д. Фізіологія та патофізіологія ендотелію. - СПб.: СПбДМУ,

2003. – 438 с.

15. Попова А.А., Маянська С.Д., Маянська Н.М. та ін Артеріальна гіпертонія та дисфункція ендотелію (частина 1) // Вестн. збрешемо. клин. мед. – 2009. -Т. 2, №2. – С. 41-46.

16. Саєнко Ю.В., Шутов А.М. Роль оксидативного стресу в патології серцево-судинної системи у хворих із захворюваннями нирок // Нефрол. та діаліз. -

2004. – Т. 6, №2. – С. 138-139.

17. Тугушева Ф.А., Зубіна І.М. Оксидативний стрес та його участь у неімунних механізмах прогресування хронічної хвороби нирок // Нефрологія. – 2009. – Т. 13, №3. – С. 42-48.

18. Чернеховська Н.Є., Шішло В.К., Поваляєв А.В. Корекція мікроциркуляції у клінічній практиці. – К.: Біном, 2013. – 208 с.

19. Шишкін О.М., Кирилюк Д.В. Дисфункція ендотелію у пацієнтів із прогресуючими захворюваннями

нирок// Нефрологія. – 2005. – Т. 9, №2. – С. 16-22.

20. Шишкін А.М., Линдина М.Л. Ендотеліальна дисфункція та артеріальна гіпертензія // Артеріал. гіпертензія. – 2008. – Т. 14, №4. – С. 315-319.

21. Annuk M., Zilmer M., Lind L. та ін. Oxidative stress and endothelial function in chronic renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. – 2001. – Vol. 12. – Р. 2747-2750.

22. Guzik TJ, Harrison DG. Vascular NADPH oxidases є drug targets for novel antioxidant stratégies // Drug Discovery Today. – 2006. – Vol. 11-12. – P. 524-526.

23. Higashi Y, Noma K., Yoshizumi M. та ін. Енергія функцій і oxidative stress in cardiovascular diseases // Circulation J. - 2009. - Vol. 3. – P. 411-415.

24. Marie I., Beny J.L. Енергійний дисфункція в murine model systemic sclerosis // J. Invest. Dermatol. -2002. - Vol. 119, N 6. – P. 1379-1385.

25. Schultz D, Harrison D.G. Quest for fire: відвідати джерело pathogenic oxygen radicals в atherosclerosis (Editorial) // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. -Vol. 20. – P. 1412-1413.

УДК 616.12-008.331.1-053.2: 612.172: 612.181: 612.897

РОЛЬ СЕРОТОНІНЕРГІЧНОЇ СИСТЕМИ У РОЗВИТКУ ЗАХВОРЮВАНЬ

СЕРЦЯ ТА СУДИН У ДІТЕЙ

Динара Ільгізарівна Садикова1, Разіна Рамазанівна Нігматуліна2, Гульфія Нагімівна Афлятумова3*

Казанська державна медична академія, м. Казань, Росія;

Казанський державний медичний університет, м. Казань, Росія;

3Дитяча республіканська клінічна лікарня, м. Казань, Росія

DOI: 10.17750/KMJ2015-665.

В останні десятиліття широко обговорюють роль серотонінової системи як ланки у патогенезі атеросклерозу, артеріальної гіпертензії. Серотонін і гістамін є гуморальною системою регуляторів і модульаторів фізіологічних процесів, які в умовах патології перетворюються на фактори, що сприяють розвитку захворювання. Мембранний переносник серотоніну виявлено на нейронах, тромбоцитах, міокарді та гладком'язових клітинах. Чим вища активність мембранного переносника, тим вища концентрація серотоніну в тромбоцитах, збільшується його викид у плазму крові та реалізуються його негативні ефекти на тромбоцити та стінку судин. У центральних механізмах регуляції серцево-судинної діяльності ключову роль відіграють підтипи рецепторів 5-НТ1А, 5-НТ2 і 5-НТ3, а периферичні ефекти серотоніну на судинну систему опосередковуються рецепторами 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ3 5-НТ7. Активація рецепторів 5-НТ1А викликає центральне пригнічення симпатичних впливів і далі брадикардію, тоді як рецепторів 5-НТ2 - збудження симпатичного відділу, підвищення артеріального тиску тахікардію. При розвитку анаеробних процесів серотонін через рецептори 5-НТ2 запускає процес апоптозу кардіоміцитів, що веде до розвитку та прогресування серцевої недостатності. Участь рецепторів 5HT2B у регуляції розвитку серця в ембріогенезі була доведена на мутантних за даним рецептором мишах: відзначено кардіоміопатію зі втратою маси шлуночків через зменшення кількості та розмірів кардіоміоцитів. Показано участь рецепторів 5-НТ4 у розвитку синусової тахікардії та фібриляцій передсердь, своєю чергою застосування антагоністів рецепторів 5-НТ4 виявлялося ефективним при лікуванні даного порушення ритму. Таким чином, вивчення ролі серото-нінергічної системи у розвитку серцево-судинних захворювань дозволить розкрити нові ланки патогенезу артеріальної гіпертензії у дитячому віці.

Ключові слова: серотонінергічна система, серцево-судинні захворювання, артеріальна гіпертензія,

THE ROLE OF SEROTONERGIC SYSTEM IN CARDIOVASCULAR DISEASES DEVELOPMENT IN CHILDREN

D.I. Садикова1, RR. Nigmatullina2, GN. Aflyatumova3

Kazan State Medical Academy, Kazan, Russia;

2Казан State Medical University, Казан, Росія;

3Children's Republican Clinical Hospital, Казан, Росія

Роль серотонінної системи як link в pathogenesis atherosclerosis і arterial hypertension widely discussed during the recent decades. Серотонін і histamine є частиною духовної системи фізіологічних процесів регулювальників і modulators, які під pathological conditions є transformed в factors contributing to the disease development. Мембрана серотонін транспортер має бути identified на neurons, platelets, myocardium and smooth muscle cells. Висока є діяльність membrane transporter, висока є platelet serotonin concentration, його виконання в blood plasma зростає таким чином, щоб реалізувати його negative effects на platelets і wall of the vessels. 5-HT1A, 5-HT2 і 5-HT3 receptor subtypes play a key role in the central mechanisms regulation of cardiovascular activities while peripheral effects of serotonin on vascular system are mediated by 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 та 5-HT7 receptor subtypes. Activation of 5-HT1A receptors causa inhibition central simpathetic influences and further bradycardia, while 5-HT1 receptors activation - arousal of sympathetic division, blood pressure elevation, and tachycardia. З розвитком анаеробічних процесів серотоніну за допомогою 5-HT2-рецепторів триггерів апоптосії кардіоміоцитів, спрямованих на розробку і прогресування серцевої небезпеки. Participation of 5HT2B receptors в regulation of heart development during embryogenesis

Адреса для листування: [email protected]

Ендотеліальна дисфункціямає на увазі функціональне ураження ендотелію - шару клітин, що вистилають просвіт всіх кровоносних судин. Дані клітини, виділяючи різні фактори, реагують на механічні (передусім гемодинамічні) дії та хімічні речовини, що містяться в крові. Крім вищеописаних властивостей ендотелій має бар'єрну функцію між кров'ю і тканинами, контролюючи транспорт різних речовин між ними. А найважливіше ендотелій визначає анатомо-функціональний стан судин. Ендотеліальна дисфункція призводить до порушення цього стану, кінцевим підсумком якого є зниження релаксуючої функції гладком'язових клітин судин, що сприяє патологічній вазоконстрикції, з наступним запуском процесів, що ведуть до атеросклеротичного ураження. Проте майже всі дослідники вважають, що еректильна дисфункція може бути проявом соматичного захворювання, а й бути самостійним захворюванням. Цими ж дослідниками було доведено, що еректильна дисфункція передує раннім проявам атеросклеротичного ураження великих судин.

Необхідно врахувати, що у певної частини хворих, яких було виявлено атеросклеротичні ураження великих судин, у період виникнення еректильних порушень, не було жодного органічного звуження невеликих по діаметру внутрішніх статевих та кавернозних артерій. З чого випливає, що не завжди артеріогенна ЕД пов'язана з атеросклеротичним ураженням кавернозних артерій і може бути обумовлена ендотеліальною дисфункцією. Дане припущення доводиться останніми дослідженнями, що показали можливість відновлення ерекції у частини хворих після усунення факторів ризику та після проведеної медикаментозної терапії. Висока ефективність інгібіторів ФДЕ-5, а також вазоактивних препаратів для інтракавернозного введення, що перевищує 70% на період дії препаратів і призводить до часткового або повного відновлення еректильної функції, також не сходиться з даними атеросклерозу терапії великих судин.

Тому, незважаючи на порушення функціональних властивостей ендотеліальних клітин, що виникають при ураженні кавернозних артерій, що супроводжується руйнуванням цих клітин і неповною їх регенерацією, при усуненні факторів ризику відбувається відновлення ерекціїу частини хворих.

Наведені дані свідчать, що в основі артеріогенної еректильної дисфункції у частини пацієнтів лежить не органічна, а функціональна, потенційно оборотна поразка артерій .

Протягом останніх років отримані незаперечні докази, що NO є важливим компонентом у захисті ендотеліальної функції. Hedlund та Aszodi виявили, що випадкові пошкодження ендотелію призводять до втрати здатності судин розслаблятися під дією ацетилхоліну, і припустили, що, ймовірно, з ендотелію вивільняється якийсь нестабільний фактор, який вони назвали ендотеліальним фактором розслаблення, якого ідентифікували. Крім цієї важливої функції, роль NO в статевому члені дуже складна і включає регулювання біохімічного механізму ерекції.

Таким чином, NO являє собою субстанцію, яка постійно продукується та виділяється вегетативними нервовими закінченнями та ендотеліальними клітинами у кавернозну тканину. Синтез NO в організмі здійснюється в результаті 5-ї електронного окислення кінцевого атома азоту гуанідину амінокислоти L-аргініну за допомогою сімейства ферментів, що визначаються як NO-синтази (NOS) і відносяться до класу гем-содержащих циторедуктаз подібних до цитохрому Р-450.

Оцінюючи роль NO в ерекції статевого члена, основну увагу приділяють конститутивні - ендотеліальні та нейральні її джерела, які функціонально пов'язані з плазматичною мембраною, експресовані постійно і забезпечують базальне звільнення NO .

Існує також індуцибельна NO-синтетаза, так звана макрофагальна, що утворюється в лейкоцитах, функція якої обмежується у здійсненні ними цитотоксичної дії. У той час як ендотеліальна та нейральна ізоформи є конституційними різновидами ферменту, то індуцибельна NO-синтетаза експресується в основному при запаленні або інфекційному процесі.

NO виробляється ендотеліальними клітинами та нехолінергічними неадренергічними нервовими закінченнями кавернозних тіл статевого члена, за рахунок розслаблення гладких клітин артерій і трабекул забезпечує збільшення припливу артеріальної крові, з подальшим підвищенням внутрішньокавернозного тиску і розвитком ерекції статевого члена. Системний процес, що призводить до зниження здатності ендотелію синтезувати та виділяти оксид азоту NO, а також зменшення біодоступності останнього, є безпосередньою причиною розвитку еректильної дисфункції.

Утворений у нервових волокнах та ендотелії NO, переходить у гладком'язові клітини судин, стимулюючи розчинену гуанілінциклазу, яка призводить до підвищення рівня цГМФ шляхом перетворення гуанозин трифосфату на циклічний гуанозинмонофосфат.

Класична регуляторна роль цГМФ полягає у стимуляції релаксації м'язових клітин, дегрануляції нейтрофілів, гальмуванні агрегації тромбоцитів. Вивчення розслаблення, опосередкованого NO\цГМФ ясно показало, що пусковим механізмом в каскаді реакцій є циклічна гуанозинмонофосфат-залежна кіназа I, яка знижує внутрішньоклітинну концентрацію кальцію в результаті пригнічення активності кальцієвих каналів і відкриття Са2+-залежних К+-каналів, фосфорування легких ланцюгів гладких клітин. Медіатором, що блокує фізіологічну дію циклічного гуанозинмонофосфату, є фермент із сімейства фосфодіестераз, який шляхом гідролізу зв'язку 3"5" призводить до розриву цього ланцюга.

Причиною дефіциту закису азоту в ендотелії можуть бути: зниження продукції ендотеліального N0, швидке окислення її надлишком вільних радикалів, збільшення продукції ендотеліальних вазоконстрикторних факторів, які протидіють вазодилататорному ефекту NO або маскують його. Необхідно також врахувати, що сама молекула NO нестабільна і тривалість життя її становить близько 10 сек. Експресія NO-синтетази може варіювати в певних межах, перебуваючи у прямій залежності від концентрації L-аргініну. Зниження його внутрішньоклітинної концентрації внаслідок погіршення транспорту L-аргініну в ендотеліальні клітини, а також підвищення активності ферменту аргінази, що розщеплює аргінін, може порушувати функцію ендотеліальної NO-синтетази і також призводити до ендотеліальної дисфункції. Цими даними пояснюється висока конкуруюча ефективність L-аргініну в корекції дисфункції ендотелію.

Також відомо, що рівень еNO-синтетази знижується при дії на ендотеліальні. клітини медіаторів - запалення та ліпопротеїди низької щільності. Важливо врахувати порушення структури NO-синтетази шляхом пригнічення цього ензиму ендогенними інгібіторами N-монометиларгініном та асиметричним диметиларгініном. . Цей процес, і навіть зниження концентрації тетрагидробиоптерина, виникає у основному за різних патологічних станах, зокрема гиперхолестеринемии, . гіпертензії, периферичному атеросклерозі та серцевій; недостатності.

Нарешті, реакція гладкого м'яза на NO може змінитися лише на рівні іонних каналів чи рецепторів. Очевидно, зниження чутливості рецепторів гладких клітин до NO не є значною причиною розвитку ендотеліальної дисфункції; що доводиться збереженою реакцією судин на застосування нітратів у пацієнтів з вираженими порушеннями ендотеліальної функції. . Необхідно також відзначити, що в ендотеліальній NO-синтетазі комплекс Са2+ - кальмодулін є як би субодиниця ферменту, і тому активність цього підтипу NOS залежить від змін концентрації внутрішньоклітинного кальцію.

Порівняно-нещодавно до потенційних факторів ризику атеросклерозу стали відносити гомоцистеїнемію. Гомоцистеїн - сірковмісна-амінокислота, що утворюється при метаболізмі метіоніну.

Гомоцистеїнпризводить до ендотеліальної. дисфункції шляхом ослаблення судинного тонусу та струму крові в них, активації та адгезії запальних клітин, мітогенного впливу на гладком'язові клітини, стимулювання акумуляції білків в атеромі та біосинтезу колагену, а також за рахунок ослаблення антитромботичної функції ендотеліальних клітин. Підвищення, концентрації гомоцистеїну в крові веде до створення умов розвитку та прогресування атеросклерозу, які реалізуються за рахунок декількох механізмів.

У плазмі крові гомоцистеїн легко окислюється з утворенням гомоцистину, змішаних дисульфідів гомоцистеїну та гомоцистеїн-тіолактону, токсичних для клітин ендотелію.

Гомоцистеїн сприяє утворенню дисульфідних похідних білків, накопиченню в мембранах клітин і міжклітинному просторі ліпопротеїнів низької (ЛПНЩ) і дуже низької щільності (ЛПОНП) та їх окисленню, а також зменшенню синтезу, сірковмісних глікозаміногліканів, що призводить до зниження еластично. У результаті судини втрачають еластичність, знижується їх здатність до дилатації, що значною мірою. обумовлено дисфункцією: ендотелію.

Таким чином, надлишок гомоцистеїну в організмі створює проблеми: він першим впроваджується в ендотелій судин, і ушкоджує її і лише потім "за справу" береться холестери н.

Гомоцистеїн впливає також на іншу ланку патогенезу атеросклерозу – тромбогенез. У літературі є дані про те, що гомоцистеїн підвищує агрегаційну здатність тромбоцитів та їх адгезивні властивості, порушує функцію тканинного активатора плазміногену, блокуючи: його зв'язування з ендотеліоцитами, стимулює фактори згортання - V, X і X як антитромбін III та протеїн C, підвищуючи активність тромбіну.

Виразність гомоцистеїнемії корелює з ризиком розвитку ЕД, встановлено достовірний зв'язок між рівнем гомоцистеїну та тяжкістю ЕД

Гомоцистеїн призводить до пригнічення ефектів оксиду: азоту, знижує його біодоступність, впливає на чутливість тканин до нього. D. Lang, M. Kredan та співавт. висловили думку про зв'язок гомоцистеїну з продукцією оксиду азоту (NO) через NO-синтазу, що дозволило пояснити механізм дисфункції ендотелію.

Отримані результати підтверджують дані про атеросклероз як дифузний процес, при якому ендотеліальна дисфункція, ініційована факторами ризику, проявляється як у системних, так і в периферичних артеріях. Ремоделювання судин та дисфункція ендотелію - взаємопов'язані сторони одного й того самого процесу.

Плазмовий рівень гомоцистеїну має тенденцію до збільшення з віком, особливо у осіб з артеріальною гіпертензією та гіперхолестеринемією, що пов'язано з віковими фізіологічними змінами.

Таким чином, результатами вищезазначеного дослідження підтверджується гіпотеза про те, що дисфункція ендотелію передує атеросклерозу, оскільки чітко простежується зв'язок порушення ендотелій залежної вазодилатації з факторами ризику та можливість відновлення її після їх корекції. Зниження підвищеного рівня гомоцистеїну, ХС ЛПНЩ та покращення функції ендотелію є пріоритетним напрямком у вторинній профілактиці ІХС. Слід врахувати, що незалежно від переважання тих чи інших механізмів розвитку ендотеліальної дисфункції вони взаємопов'язані.

Підсумовуючи дані про патогенез ендотеліальної дисфункції, можна припустити, що в її розвитку при різних захворюваннях можуть різною мірою брати участь усі перелічені механізми, підкреслюючи роль порушень ендотелію як головний патологічний процес, що є наслідком впливу на судини несприятливих факторів. З'ясування точної причини дисфункції ендотелію дуже важливе для розробки спрямованих методів терапії артеріогенної еректильної дисфункції.

Гасанов Р.В. Вплив регуляторного прийому інгібіторів фосфодіестерази 5 типу на еректильну та ендотеліальну функції у хворих з артеріогенною еректильною дисфункцією

Схожі матеріали

…"здоров'я людини визначається здоров'ям її судин".

Ендотелій – одношаровий пласт спеціалізованих клітин мезенхімного походження, що вистилають кровоносні, лімфатичні судини та порожнини серця.

Ендотеліальні клітини, що вистилають кровоносні судини, мають дивовижну здатністьзмінювати свою чисельність та розташування відповідно до локальних вимог. Майже всі тканини потребують кровопостачання, а воно своєю чергою залежить від ендотеліальних клітин. Ці клітини створюють здатну до гнучкої адаптації систему життєзабезпечення з розгалуженнями у всіх сферах тіла. Якби не ця здатність ендотеліальних клітин розширювати та відновлювати мережу кровоносних судин, зростання тканин та процеси загоєння були б неможливі.

Ендотеліальні клітини вистилають всю судинну систему - від серця до найдрібніших капілярів - і керують переходом речовин із тканин у кров та назад. Більше того, вивчення ембріонів показало, що самі артерії та вени розвиваються з простих малих судин, побудованих виключно з ендотеліальних клітин та базальної мембрани: сполучна тканина та гладка мускулатура там, де це потрібно, додаються пізніше під дією сигналів від ендотеліальних клітин.

У звичному людському свідомості виглядіендотелій є орган вагою 1,5-1,8 кг (порівняно з вагою, наприклад, печінки) або безперервний моношар ендотеліальних клітин довжиною 7 км, або займає площу футбольного поля, або шести тенісних кортів. Без цих просторових аналогій було б важко уявити, що тонка напівпроникна мембрана, що відокремлює кровотік від глибинних структур судини, безперервно виробляє величезну кількість найважливіших біологічно активних речовин, будучи таким чином гігантським паракринним органом, розподіленим по всій території людського організму.

Гістологія . Ендотелій у морфологічному відношенні нагадує одношаровий плоский епітелій і в спокійному стані є пластом, що складається з окремих клітин. За своєю формою ендотеліальні клітини мають вигляд дуже тонких платівок неправильної форми та різної довжини. Поряд із клітинами витягнутими, веретеноподібними часто можна бачити клітини із закругленими кінцями. У центральній частині ендотеліальної клітини розташоване ядро овальної форми. Зазвичай більшість клітин має одне ядро. Крім того, зустрічаються клітини, які не мають ядра. Воно розпадається в протоплазмі подібно до того, як це має місце у еритроцитів. Ці без'ядерні клітини, безсумнівно, представляють відмираючі клітини, які закінчили свій життєвий цикл. У протоплазмі ендотеліальних клітин можна бачити всі типові включення (апарат Гольджі, хондріосоми, дрібні зерна ліпоїдів, іноді зернятка пігменту тощо). У момент скорочення в протоплазмі клітин часто з'являються найтонші фібрили, що утворюються в екзоплазматичному шарі і дуже нагадують міофібрили гладких м'язових клітин. З'єднання ендотеліальних клітин один з одним і утворення ними пласта послужили основою для зіставлення ендотелію судин зі справжнім епітелієм, що, однак, неправильно. Епітеліоїдне розташування клітин ендотелію зберігається тільки в нормальних умовах; при різних подразненнях клітини різко змінюють свій характер і набувають вигляду клітин, майже зовсім не відмінних від фібробластів. В епітеліоїдному стані тіла ендотеліальних клітин синцитіально пов'язані за допомогою коротких відростків, які часто бувають помітні в базальній частині клітин. На вільній поверхні вони, ймовірно, мають тонкий шар екзоплазми, що утворює покривні пластинки. Багато досліджень припускають, що між клітинами ендотелію виділяється особлива речовина, що цементує, яка і склеює клітини. За останні роки отримані цікаві дані, що дозволяють припустити, що легка проникність ендотеліальної стінки дрібних судин залежить від властивостей цієї речовини. Подібні вказівки дуже цінні, але вони потребують подальшого підтвердження. Вивчаючи долю і перетворення збудженого ендотелію, можна зробити висновок, що у різних судинах клітини ендотелію перебувають у різних етапах диференціювання. Так, ендотелій синусних капілярів кровотворних органів безпосередньо пов'язаний з навколишньою ретикулярною тканиною і за своїми здібностями до подальших перетворень не відрізняється помітно від клітин цієї останньої, - іншими словами, описуваний ендотелій мало диференційований і володіє деякими потенціями. Ендотелій великих судин складається, ймовірно, вже з клітин більш високоспеціалізованих, що втратили здатність до будь-яких перетворень, і тому його можна порівнювати з фіброцитами сполучної тканини.

Ендотелій - це не пасивний бар'єр між кров'ю і тканинами, а активний орган, дисфункція якого є обов'язковим компонентом патогенезу практично всіх серцево-судинних захворювань, включаючи атеросклероз, гіпертонію, ішемічну хворобу серця, хронічну серцеву недостатність, а також бере участь у запальних реакціях, , діабеті, тромбозі, сепсисі, зростанні злоякісних пухлин тощо.

Основні функції судинного ендотелію:
вивільнення вазоактивних агентів: оксид азоту (NO), ендотелін, ангіотензин I-AI (і, можливо, ангіотензин II-AII, простациклін, тромбоксан
перешкода коагуляції (зсідання крові) та участь у фібринолізисі- тромборезистентна поверхня ендотелію (однаковий заряд поверхні ендотелію і тромбоцитів перешкоджає "прилипання" - адгезії - тромбоцитів до стінки судини; також перешкоджає коагуляції утворення простацикліну, NO (природних дезагрегантів) та утворення t-PA (тканинного активатора плазми); поверхні клітин ендотелію тромбомодуліну - білка, здатного зв'язувати тромбін і гепариноподібні глікозаміноглікани
імунні функції- Подання антигенів імунокомпетентним клітинам; секреція інтерлейкіну-I (стимулятора T-лімфоцитів)
ферментативна активність- експресія на поверхні ендотеліальних клітин ангіотензинперетворюючого ферменту - АПФ (конверсія АІ в АІІ)
участь у регуляції росту гладком'язових клітинза допомогою секреції ендотеліального фактора росту та гепариноподібних інгібіторів росту
захист гладком'язових клітинвід вазоконстрикторних впливів

Ендокринна активність ендотеліюзалежить від його функціонального стану, який значною мірою визначається інформацією, що надходить, ним сприймається. На ендотелії знаходяться численні рецептори до різних біологічно активних речовин, він сприймає також тиск і об'єм крові, що рухається - так звана напруга зсуву, що стимулює синтез протизгортальних і судинорозширювальних речовин. Тому чим більший тиск і швидкість крові, що рухається (артерії), тим рідше утворюються тромби.

Секреторну активність ендотелію стимулює:
зміна швидкості кровотокунаприклад підвищення артеріального тиску
виділення нейрогормонів- катехоламінів, вазопресину, ацетилхоліну, брадикініну, аденозину, гістаміну та ін.
фактори, що виділяються із тромбоцитів при їх активації- серотонін, АДФ, тромбін

Наявність чутливості ендотеліоцитів до швидкості кровотоку, що виражається у виділенні ними розслаблюючого гладких м'язів судин фактора, що призводить до збільшення просвіту артерій, виявлено у всіх вивчених магістральних артерій ссавців, включаючи людину. Фактор розслаблення, що виділяється ендотелією, у відповідь на механічний стимул – високолабільна речовина, що принципово не відрізняється за своїми властивостями від медіатора ендотелій-залежних дилататорних реакцій, що викликаються фармакологічними речовинами. Останнє положення стверджує «хімічну» природу передачі сигналу від ендотеліальних клітин до гладком'язових утворень судин при дилататорної реакції артерій у відповідь на збільшення кровотоку. Таким чином, артерії безперервно регулюють свій просвіт відповідно до швидкості перебігу по них крові, що забезпечує стабілізацію тиску в артеріях у фізіологічному діапазоні змін величин кровотоку. Цей феномен має велике значення в умовах розвитку робочої гіперемії органів та тканин, коли відбувається значне збільшення кровотоку; при підвищенні в'язкості крові, що викликає зростання опору кровотоку в судинній мережі. У зазначених ситуаціях механізм ендотеліальної вазодилатації може компенсувати надмірне зростання опору кровотоку, що веде до зменшення кровопостачання тканин, збільшення навантаження на серце та зменшення хвилинного об'єму кровообігу. Висловлюється думка, що пошкодження механочутливості судинних ендотеліоцитів може бути одним із етіологічних (патогенетичних) факторів розвитку облітеруючого ендоартеріїту та гіпертонічної хвороби.

Дисфункція ендотелію, що настає при дії ушкоджуючих агентів (механічних, інфекційних, обмінних, імунокомплексних тощо), різко змінює напрямок його ендокринної активності на протилежну: утворюються вазоконстриктори, коагулянти.

Біологічно активні речовини, що виробляються ендотелієм, діють переважно паракринно (на сусідні клітини) і аутокринно-паракринно (на ендотелій), але судинна стінка - структура динамічна. Її ендотелій постійно оновлюється, фрагменти, що віджили, разом з біологічно активними речовинами потрапляють у кров, розносяться по всьому організму і можуть впливати на системний кровотік. Про активність ендотелію можна судити за вмістом його біологічно активних речовин у крові.

Речовини, що синтезуються ендотеліоцитами, можна розділити на наступні групи:
фактори, що регулюють тонус гладкої мускулатури судин:
- констриктори- ендотелін, ангіотензин ІІ, тромбоксан А2
- дилататори- оксид азоту, простациклін, ендотеліальний фактор деполяризації
фактори гемостазу:
- антитромбогенні- оксид азоту, тканинний активатор плазміногену, простациклін
- протромбогеннітромбоцитарний фактор росту, інгібітор активатора плазміногену, фактор Віллебранда, ангіотензин IV, ендотелін-1.
фактори, що впливають на ріст та проліферацію клітин:
- стимулятори- ендотелін-1, ангіотензин II
- інгібітори- простациклін
фактори, що впливають на запалення- фактор некрозу пухлини, супероксидні радикали.

У нормі у відповідь на стимуляцію ендотелій реагує посиленням синтезу речовин, що викликають розслаблення гладком'язових клітин судинної стінки, насамперед оксиду азоту.

!!! основним вазодилататором, що перешкоджає тонічному скороченню судин нейронального, ендокринного або локального походження, є NO

Механізм дії NO . NO є основним стимулятором утворення ЦГМФ. Збільшуючи кількість цГМФ, він зменшує вміст кальцію в тромбоцитах та гладких м'язах. Іони кальцію - обов'язкові учасники всіх фаз гемостазу та скорочення м'язів. цГМФ, активізуючи цГМФ-залежну протеїназу, створює умови для відкриття численних калієвих та кальцієвих каналів. Особливо велику роль відіграють білки – К-Са-канали. Відкриття цих каналів для калію призводить до розслаблення гладких м'язів завдяки виходу калію та кальцію з м'язів при реполяризації (загасання біоструму дії). Активування К-Са-каналів, густина яких на мембранах дуже велика, є основним механізмом дії оксиду азоту. Тому кінцевий ефект NO - антиагрегуючий, протизгортаючий та вазодилататорний. NO попереджає також зростання та міграцію гладких м'язів судин, гальмує вироблення адгезивних молекул, перешкоджає розвитку спазму в судинах. Оксид азоту виконує функції нейромедіатора, транслятора нервових імпульсів, бере участь у механізмах пам'яті, забезпечує бактерицидний ефект. Основним стимулятором активності оксиду азоту є напруга зсуву. Утворення NO збільшується також під дією ацетилхоліну, кінінів, серотоніну, катехоламінів та ін. Особливо сильно NO розширює мозкові судини. Якщо функції ендотелію порушені, ацетилхолін викликає або ослаблену або збочену реакцію. Тому реакція судин на ацетилхолін є показником стану ендотелію судин і використовується як тест його функціонального стану. Оксид азоту легко окислюється, перетворюючись на пероксинітрат - ONOO-. Цей дуже активний окисний радикал, що сприяє окисленню ліпідів низької щільності, чинить цитоксичну та імунну генію, пошкоджує ДНК, викликає мутацію, пригнічує функції ферментів, може руйнувати клітинні мембрани. Утворюється пероксинітрат при стресах, порушеннях ліпідного обміну, тяжких травмах. Високі дози ONOO- підсилюють ефекти, що пошкоджують продуктів вільного радикального окислення. Зниження рівня оксиду азоту відбувається під впливом глюкокортикоїдів, що пригнічують активність синтази оксиду азоту. Ангіотензин II є головним антагоністом NO, сприяючи перетворенню оксиду азоту на пероксинітрат. Отже, стан ендотелію встановлює співвідношення між оксидом азоту (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) та пероксинітратом, що збільшує рівень окисного стресу, що призводить до тяжких наслідків.

В даний час під дисфункцією ендотелію розуміють- дисбаланс між медіаторами, що забезпечують в нормі оптимальне протягом усіх ендотелійзалежних процесів.

Функціональна перебудова ендотелію при дії патологічних факторів проходить кілька стадій:
перша стадія – підвищена синтетична активність клітин ендотелію
друга стадія - порушення збалансованої секреції факторів, що регулюють тонус судин, систему гемостазу, процеси міжклітинної взаємодії; на цій стадії порушується природна бар'єрна функція ендотелію, підвищується його проникність до різних компонентів плазми.
третя стадія – виснаження ендотелію, що супроводжується загибеллю клітин та уповільненими процесами регенерації ендотелію.

Поки ендотелій цілий, не пошкоджений, Він синтезує головним чином фактори протизгортання, що є також вазодилататорами. Ці біологічно активні речовини перешкоджають росту гладких м'язів – стінки судини не потовщуються, діаметр його не змінюється. Крім того, ендотелій адсорбує з плазми численні протизгортальні речовини. Поєднання на ендотелії антикоагулянтів та вазодилататорів у фізіологічних умовах є основою для адекватного кровотоку, особливо у судинах мікроциркуляції.

Пошкодження ендотелію судинта оголення субендотеліальних шарів запускає реакції агрегації, згортання, що перешкоджають крововтраті, викликає спазм судини, який може бути дуже сильним і не усувається денервацією судини. Припиняється утворення антиагрегантів. При короткочасній дії агентів, що ушкоджують, ендотелій продовжує виконувати захисну функцію, перешкоджаючи крововтраті. Але при тривалому ушкодженні ендотелію, на думку багатьох дослідників, ендотелій починає відігравати ключову роль у патогенезі низки системних патологій (атеросклероз, гіпертонія, інсульти, інфаркти, легенева гіпертензія, серцева недостатність, дилатаційна кардіоміопатія, дисерія, ожиріння, гіпер. ). Це пояснюється участю ендотелію в активізації ренін-ангіотензинової та симпатичної систем, перемиканням активності ендотелію на синтез оксидантів, вазоконстрикторів, агрегантів та тромбогенних факторів, а також зменшенням деактивації ендотеліальних біологічно активних речовин через пошкодження ендотелію деяких судин . Цьому сприяють такі фактори, що модифікуються, ризику серцево-судинних захворювань, як куріння, гіпокінезія, сольове навантаження, різні інтоксикації, порушення вуглеводного, ліпідного, білкового обмінів, інфекція та ін.

Лікарі зазвичай стикаються з пацієнтами, у яких наслідки ендотеліальної дисфункції стали вже симптомами серцево-судинних захворювань.Раціональна терапія має бути спрямована на усунення цих симптомів (клінічними проявами ендотеліальної дисфункції можуть бути вазоспазм та тромбоз). Лікування ендотеліальної дисфункції спрямоване відновлення дилататорного відповіді судин.

Лікарські препарати, потенційно здатні впливати на функцію ендотелію, можна розділити на чотири основні категорії:
заміщаючі природні проективні ендотеліальні субстанції- стабільні аналоги PGI2, нітровазодилататори, r-tPA
інгібітори або антагоністи ендотеліальних констрикторних факторів- інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи ангіотензин II-рецепторів, інгібітори TxA2-синтетази та антагоністи ТxФ2-рецепторів
цитопротективні речовини: вільнорадикальні скавенгери супероксиддисмутази та пробукол, лазароїдний інгібітор продукції вільних радикалів.
гіполіпідемічні препарати

Останнім часом встановлено важлива роль магнію у розвитку ендотеліальної дисфункції. Було показано, що призначення препаратів магнію здатне через 6 місяців суттєво покращити (майже в 3,5 рази більше в порівнянні з плацебо) ендотелійзалежну дилятацію плечової артерії. При цьому також була виявлена пряма лінійна кореляція – залежність між ступенем ендотелій залежної вазодилятації та концентрацією внутрішньоклітинного магнію. Одним із можливих механізмів, що пояснюють сприятливий вплив магнію на ендотеліальну функцію, може бути його антиатерогенний потенціал.