Фагоцити макрофаги. Клітини-макрофаги. Що це таке і які вони мають функції. Сигнальна функція фагоцитів

МАКРОФАГИ. Макрофаг (з ін. грецького великий пожирач») є особливий вид великих білих клітин крові, які одночасно з тими клітинами, які, по суті, є їх попередниками створюють симбіоз, іменований системою монуклеарних фагоцитів (з ін. грецького «поглинати (є) клітину»). Як клітини-попередники в даному випадку виступають монобласти промоцити і моноцити.

Походження та призначення макрофагів

Макрофаги називають клітинами-«сміттярниками» неспроста, тому що всі, з чим вони стикаються, поглинається та знищується за допомогою перетравлення. Певна частка макрофагів постійно розташовується у певних місцях: у капілярах та лімфатичних вузлах, у печінці, у легенях, у сполучній та нервовій тканинах, у кістках, включаючи кістковий мозок. Інші блукають між клітинами, поступово накопичуючись у тих місцях, де найімовірніше проникнення в організм того чи іншого збудника інфекції.
Всі типи макрофагів походять з моноцитів крові, а моноцити, у свою чергу, з'являються з промоноцитів кісткового мозку, що поступово дозрівають з більш ранніх клітин-попередників до досягнення певної стадії. Примітно, що макрофаги мають зворотний зв'язок з цими клітинами-попередниками; що забезпечується завдяки їх здатності продукувати в кров цитокіни (ростові фактори), які надходять із кров'ю в кістковий мозок, тим самим посилюючи природні процеси поділу клітин, утворених раніше. Цей процес активізується, наприклад, за наявності тих чи інших інфекцій, коли багато макрофаги гинуть у боротьбі з «ворогами», їм змінюються нові макрофаги, в прискореному темпі дозрівають у кістковому мозку.

Як "працюють" макрофаги за наявності інфекцій в організмі?

GcMAF унікальний препарат для активації діяльності макрофагів

На жаль для нас, незважаючи на свої колосальні можливості, макрофаги можуть бути неактивними. Наприклад, усі клітини злоякісних пухлин, а також вірусні та інфекційні клітини продукують білок альфа-N-ацетилгалактозамінідазу (нагалазу), який блокує продукцію GcMAF-глікопротеїну, що стимулює активацію макрофагів, перешкоджаючи таким чином нормальній діяльності імунної системи. А без активності імунної системи неконтрольовано розвиваються злоякісні пухлини і зростає рівень вірусних інфекцій. На цей випадок існує препарат GcMAF, який активує макрофаги та посилює активність імунної відповіді. Придбати справжній GcMAF можна в лікарні доктора Ведова.

Душкін Михайло Іванович - доктор медичних наук, професор, завідувач лабораторії молекулярно-клітинних механізмів терапевтичних захворювань Інституту терапії СО РАМН (Новосибірськ).
Автор та співавтор понад 100 наукових праць та 3 патентів.

Сто тридцять років тому чудовий російський дослідник І.І. Мечниківв дослідах на личинках морських зірок з Мессінського протоки зробив дивовижне відкриття, що круто змінило не тільки життя самого майбутнього Нобелівського лауреата, а й перевернуло тодішні уявлення про імунну систему.

Встромляючи в прозоре тіло личинки рожевий шип, учений виявив, що скалку оточують і атакують великі амебоїдні клітини. І якщо чужорідне тіло було невеликим, ці блукаючи клітини, які Мечников назвав фагоцитами(від грецьк. Φάγος - пожирач), могли повністю поглинути прибульця.

Довгі роки вважалося, що фагоцити виконують у організмі функції «». Однак дослідження останніх років показали, що завдяки своїй величезній функціональній пластичності ці клітини ще й «» багатьох метаболічних, імунологічних та запальних процесів як у нормі, так і при патології. Це робить фагоцити перспективною мішенню розробки стратегії лікування низки важких захворювань людини.

Рухомі клітини імунної системи- фагоцити або макрофаги, присутні практично у всіх тканинах організму .

Залежно від свого мікрооточення тканинні макрофаги можуть виконувати різні спеціалізовані функції. Наприклад, макрофаги кісткової тканини – остеокласти, також займаються виведенням із кістки гідроксиапатиту кальцію. При недостатності цієї функції розвивається мармурова хвороба – кістка стає надмірно ущільненою і при цьому крихкою.

Але найбільш, мабуть, дивовижною властивістю макрофагів виявилася їхня величезна пластичність, тобто здатність змінювати свою транскрипційну програму («включення» тих чи інших генів) і свій вигляд (фенотип). Наслідком цієї особливості є висока різнорідність клітинної популяції макрофагів, серед яких є не лише «агресивні» клітини, що постають на захист організму-господаря; а й клітини з «полярною» функцією, відповідальні за процеси «мирного» відновлення пошкоджених тканин.

ЛІПІДНІ «АНТЕННИ»

Своєю потенційною «багатоликістю» макрофаг завдячує незвичайній організації генетичного матеріалу – так званому відкритого хроматину. Цей не до кінця вивчений варіант структури клітинного геному забезпечує швидку зміну рівня експресії(Активності) генів у відповідь на різні стимули.

Виконання макрофагом тієї чи іншої функції залежить від характеру одержуваних ним стимулів. Якщо стимул буде розпізнаний як «чужий», відбувається активація тих генів (і відповідно функцій) макрофага, які спрямовані на знищення «прибульця». Проте макрофаг можуть активувати і сигнальні молекули самого організму, які спонукають цю імунну клітину брати участь у організації та регуляції обміну речовин. Так, в умовах «мирного часу», тобто за відсутності патогену та обумовленого ним запального процесу, макрофаги беруть участь у регуляції експресії генів, що відповідають за.

Інтеграція між взаємовиключними «мирним» і «військовим» напрямами роботи макрофагів здійснюється шляхом зміни активності рецепторів клітинного ядра, що є особливою групою регуляторних білків.

Серед цих ядерних рецепторів слід особливо виділити так звані ліпідні сенсори, Т. е. білки, здатні взаємодіяти з ліпідами (наприклад, окисленими жирними кислотами або похідними холестерину) (Смирнов, 2009). Порушення роботи цих чутливих до ліпідів регуляторних білків у макрофагах може спричинити системні обмінні порушення. Наприклад, дефіцит у макрофагах одного з цих ядерних рецепторів, що позначаються як PPAR-гамма, Приводить до розвитку діабету 2 типу та дисбалансу ліпідного та вуглеводного обміну у всьому організмі.

Так виглядають під флуоресцентним мікроскопом макрофаг(згори)/пінисті клітини (знизу), одержані при введенні бактеріального полісахариду. Зелені ліпідні включення, пофарбовані спеціальним барвником, можуть займати більше половини клітинної цитоплазми.

КЛІТИННІ МЕТАМОРФОЗИ

У різнорідному співтоваристві макрофагів на основі базових характеристик, що визначають їх принципові функції, виділяють три основні клітинні субпопуляції: макрофаги М1, М2і Мox, які беруть участь, відповідно, у процесах, пошкоджених тканин, а також організму від окислювального стресу.

«Класичний» макрофаг М1формується з клітини-попередника ( моноциту) під дією каскаду внутрішньоклітинних сигналів, що запускаються після розпізнавання інфекційного агента за допомогою спеціальних рецепторів, які розташовані на поверхні клітини.

Освіта «пожирача» М1відбувається в результаті потужної активації геному, що супроводжується активацією синтезу більш ніж сотні білків – так званих факторів запалення. До них відносяться ферменти, що сприяють генерації вільних радикалів кисню; білки, які залучають у вогнище запалення інші клітини імунної системи, і навіть білки, здатні руйнувати оболонку бактерій; запальні цитокіни– речовини, що мають властивості активувати імунні клітини та надавати токсичну дію на інше клітинне оточення. У клітині активується фагоцитозі макрофаг починає активно руйнувати та перетравлювати все, що зустрінеться на його шляху (Шварц, Свистельник, 2012). Так виникає вогнище запалення.

Проте вже на початкових етапах запального процесу макрофаг М1починає активно секретувати та протизапальні субстанції– низькомолекулярні ліпідні молекули. Ці сигнали «другого ешелону» починають активувати вищезгадані ліпідні сенсори у нових «рекрутах»-моноцитах, що прибувають у вогнище запалення. Усередині клітини запускається ланцюг подій, в результаті яких активуючий сигнал надходить на певні регуляторні ділянки ДНК, посилюючи експресію генів, що відповідають за гармонізацію обміну речовин і одночасно пригнічуючи активність генів, що провокують запалення (Душкін, 2012).

Так, в результаті альтернативної активації утворюються макрофаги. М2, які завершують запальний процес та сприяють тканинному відновленню. Населення М2макрофагів можна, своєю чергою, розділити на групи залежно від своїх спеціалізації: ; , а також сполучною тканиною.

Ще одна група макрофагів – Мох, формується в умовах так званого окислювального стресуколи в тканинах зростає небезпека пошкодження їх вільними радикалами. Наприклад, Мох становлять близько третини всіх макрофагів атеросклеротичної бляшки. Ці імунні клітини не тільки самі стійкі до факторів, що пошкоджують, але й беруть участь в антиоксидантному захисті організму (Gui et al., 2012).

ПІНИСТИЙ КАМІКАДЗЕ

Однією з найбільш інтригуючих метаморфоз макрофагу є його перетворення на так звану пінисту клітину. Такі клітини виявили в атеросклеротичних бляшках, а свою назву отримали через специфічний зовнішній вигляд: . По суті, піниста клітина – це той же макрофаг М1, але переповнений жировими включеннями, які переважно складаються з водонерозчинних сполук холестерину та жирних кислот.
Залежно від свого мікрооточення макрофаги можуть радикально змінювати свій фенотип, щоразу виконуючи у прямому значенні «полярні» функції. М1 макрофаги захищають організм від інфекційних агентів, М2 курирують процеси відновлення пошкоджених тканин, а Мox макрофаги беруть участь в антиоксидантному захисті організму.

Була висловлена ​​гіпотеза, що стала загальноприйнятою. Однак згодом було виявлено, що накопичення ліпідів і драматичне (в десятки разів!) зростання швидкості синтезу ряду ліпідів у макрофагах можна спровокувати в експерименті лише одним запаленням, без будь-якої участі ліпопротеїнів низької щільності (Душкін, 2012).

Макрофаги утворюються з клітин-попередників (моноцитів) вже в перші години запалення, викликаного певним стимулом (наприклад, бактерією). Макрофаги М1 та пінисті клітини починають продукувати прозапальні фактори та кисневі метаболіти та активно захоплювати «чужорідні» молекули. На 1-3 добу запального процесу пінисті клітини починають секретувати протизапальні фактори, які активують ліпідні сенсори моноцитів, які мігрують з русла крові у вогнище запалення. Так утворюються макрофаги М2. Самі пінисті клітини гинуть під час запрограмованої клітинної смерті (апоптоза) і поглинаються макрофагами М2. Це сигнал про завершення запалення (5 доба). На фото – фазово-контрастна мікроскопія клітин, отриманих із перитонеальної порожнини мишей при запаленні.

Це припущення підтвердилося клінічними спостереженнями: виявилося, що перетворення макрофагів на пінисту клітину відбувається при різноманітних захворюваннях запальної природи: у суглобах – при ревматоїдному артриті, у жировій тканині – при діабеті, у нирках – при гострій та хронічній недостатності, у тканині мозку – при енцефалітах . Однак знадобилося близько двадцяти років досліджень, щоб зрозуміти, як і навіщо макрофаг при запаленні перетворюється на клітину, нафаршировану ліпідами.

Виявилося, що активація прозапальних сигнальних шляхів у М1 макрофагах призводить до «вимкнення» тих самих ліпідних сенсорів, які в нормальних умовах контролюють та нормалізують ліпідний обмін (Душкін, 2012). При їх "вимкненні" клітина і починає накопичувати ліпіди. При цьому ліпідні включення, що утворюються, являють собою зовсім не пасивні жирові резервуари: вхідні до їх складу ліпіди мають здатність посилювати запальні сигнальні каскади. Головна мета всіх цих драматичних змін – будь-якими засобами активувати та посилити захисну функцію макрофагу, спрямовану на знищення «чужих» (Melo, Drorak, 2012).

Однак високий вміст холестерину та жирних кислот дорого обходиться пінистій клітині – вони стимулюють її загибель шляхом апоптозу, запрограмованої клітинної смерті. На зовнішній поверхні мембрани таких «приречених» клітин виявляється фосфоліпід. фосфатидилсерин, в нормі розташований усередині клітини: поява його зовні є своєрідним «похоронним дзвоном». Це сигнал «з'їж мене», який сприймають М2 макрофаги. Поглинаючи апоптозні пінисті клітини, вони починають активно секретувати медіатори завершальної, відновлювальної стадії запалення.

ФАРМОКОЛОГІЧНА МІШЕНЬ

Запалення як типовий патологічний процес та ключова участь у ньому макрофагів є, тією чи іншою мірою, важливою складовою в першу чергу інфекційних захворювань, викликаних різними патологічними агентами, від найпростіших і бактерій до вірусів: хламідіальні інфекції, туберкульоз, лейшманіоз, тріпаносомоз та ін. Разом з тим макрофаги, як уже згадувалося вище, відіграють важливу, якщо не провідну, роль у розвитку так званих метаболічних захворювань: атеросклерозу (головного винуватця серцево-судинних захворювань), діабету, нейродегенеративних захворювань мозку (хвороба Альцгеймера та Паркінсона, наслідки інсультів та черепно) -мозкових травм), ревматоїдного артриту, а також онкологічних захворювань

Розробити стратегію управління цими клітинами за різних захворювань дозволили сучасні знання ролі ліпідних сенсорів у формуванні різних фенотипів макрофага.

Так, виявилося, що в процесі еволюції хламідії та туберкульозні палички навчилися використовувати ліпідні сенсори макрофагів, щоб стимулювати безпечну для них альтернативну (в М2) активацію макрофагів. Завдяки цьому поглинена макрофагом туберкульозна бактерія може, купаючись як сир в олії в ліпідних включеннях, спокійно чекати свого звільнення, а після загибелі макрофагу розмножуватися, використовуючи вміст загиблих клітин як їжу (Melo, Drorak, 2012).

Якщо в цьому випадку використовувати синтетичні активатори ліпідних сенсорів, які перешкоджають утворенню жирових включень і, відповідно, запобігають «піністій» трансформації макрофагу, то можна придушити ріст і знизити життєздатність інфекційних патогенів. Принаймні в експериментах на тваринах вже вдалося в рази знизити обсіменіння легких мишей туберкульозними бацилами, використовуючи стимулятор одного з ліпідних сенсорів або інгібітор синтезу жирних кислот (Lugo-Villarino et al., 2012).

Ще один приклад – такі хвороби, як інфаркт міокарда, інсульт і гангрена нижніх кінцівок, найнебезпечніші ускладнення атеросклерозу, до яких призводить розрив про нестабільних атеросклеротичних бляшок, що супроводжується моментальним утворенням тромбу і закупоркою кровоносної судини.

Формуванню таких нестабільних атеросклеротичних бляшок сприяє макрофаг М1/піниста клітина, який продукує ферменти, що розчиняють колагенове покриття бляшки. У цьому випадку найбільш ефективна стратегія лікування – перетворення нестабільної бляшки на стабільну, багату на колаген, для чого потрібно трансформувати «агресивний» макрофаг М1 на «умиротворений» М2.

Експериментальні дані свідчать, що подібної модифікації макрофагу можна досягти, пригнічуючи в ньому продукцію прозапальних факторів. Такі властивості мають ряд синтетичних активаторів ліпідних сенсорів, а також природні речовини, наприклад, куркумін- Біофлавоноїд, що входить до складу.

Потрібно додати, що така трансформація макрофагів актуальна при ожирінні та діабеті 2 типу (більшість макрофагів жирової тканини має М1 фенотип), а також при лікуванні нейродегенеративних захворювань мозку. В останньому випадку в мозкових тканинах відбувається «класична» активація макрофагів, що призводить до пошкодження нейронів та накопичення токсичних речовин. Перетворення М1-агресорів на мирних двірників М2 та Mox, що знищують біологічне «сміття», може найближчим часом стати провідною стратегією лікування цих захворювань (Walace, 2012).


Всупереч початковій гіпотезі, макрофаг/піниста клітина, наповнена жировими включеннями, може формуватися навіть при низькій концентрації ліпопротеїнів – для цього достатньо лише запального процесу. Введення в перитонеальну порожнину мишей стимулятора запалення зимозану, отриманого з оболонок дріжджових клітин, викликає драматичне зростання швидкості синтезу неполярних ліпідів та їх попередників – жирних кислот та холестерину, які утворюють ліпідні включення в макрофагах.

З запаленням нерозривно пов'язане і ракове переродження клітин: наприклад, є підстави вважати, що 90 % пухлин у печінці людини виникає як наслідок перенесених інфекційних і токсичних гепатитів. Тож.

Однак не все так просто. Так, у вже сформованій пухлини макрофаги переважно набувають ознак статусу. Більше того, такі. Тому для лікування пухлин, що вже утворилися, розробляється інша стратегія, заснована на стимулюванні у макрофагів ознак класичної М1-активації (Solinas et al., 2009).

Прикладом такого підходу є технологія, розроблена в новосибірському Інституті клінічної імунології СО РАМН, при якій макрофаги, отримані з онкохворих крові, культивують у присутності стимулятора зимозану, який накопичується в клітинах. Потім макрофаги вводять у пухлину, де зимозан звільняється і починає стимулювати класичну активацію «пухлинних» макрофагів.

Сьогодні стає все більш очевидним, що сполуки, що викликають метаморфози макрофагів, мають виражену атеропротективну, антидіабетичну, нейропротективну дію, а також захищають тканини при аутоімунних захворюваннях та ревматоїдному артриті.

Однак такі препарати, які є на сьогодні в арсеналі практикуючого лікаря, – фібратита похідні тіазолидону, хоч і знижують смертність при цих тяжких захворюваннях, але при цьому мають виражені тяжкі побічні дії.

Ці обставини стимулюють хіміків та фармакологів до створення безпечних та ефективних аналогів. За кордоном – у США, Китаї, Швейцарії та Ізраїлі вже проводяться дорогі клінічні випробування подібних сполук синтетичного та природного походження. Незважаючи на фінансові труднощі, російські, в тому числі і новосибірські, дослідники також роблять свій посильний внесок у вирішення цієї проблеми.

Так, на кафедрі хімії Новосибірського державного університету було отримано безпечне поєднання TS-13, стимулююча освіта Мoxфагоцитів, що має виражений протизапальний ефект і має нейропротективну дію в експериментальній моделі хвороби Паркінсона (Дюбченко та ін., 2006; Зенков та ін., 2009). У Новосибірському інституті органічної хімії ім. М. М. Ворожцова СО РАН створено безпечні антидіабетичні та протиатеросклеротичні препарати, що діють відразу на кілька факторів, завдяки яким «агресивний» макрофаг М1 перетворюється на «мирний» М2 (Dikalov et al., 2011). Великий інтерес викликають і рослинні препарати, які отримують з винограду, чорниці та інших рослин за допомогою механохімічної технології, розробленої в Інституті хімії твердого тіла та механохімії СО РАН (Dushkin, 2010).

За допомогою фінансової підтримки держави можна найближчим часом створити вітчизняні засоби для фармакологічних та генетичних маніпуляцій з макрофагами, завдяки яким з'явиться реальна можливість перетворювати ці імунні клітини з агресивних ворогів на друзів, які допомагають організму зберегти чи повернути здоров'я.

Стратегія управління фенотипом макрофагу при різних захворюваннях різна: в одних випадках (наприклад, при діабеті та інших метаболічних захворюваннях), необхідно сприяти зменшенню кількості агресивних макрофагів М1 і збільшення мирних макрофагів М2. При захворюваннях інфекційної природи і пухлинах потрібно, навпаки, збільшити число макрофагів-пожирачів М1.

ЛІТЕРАТУРА

1. Душкін М. І. Макрофаг / піниста клітина як атрибут запалення: механізми освіти та функціональна роль // Біохімія, 2012. T. 77. C. 419-432.
2. Смирнов А. Н. Ліпідна сигналізація у контексті атерогенезу // Біохімія. 2010. Т. 75. С. 899-919.
3. Шварц Я. Ш., Свистельник А. В. Функціональні фенотипи макрофагів та концепція М1-М2-поляризації. Ч. 1 Прозапальний фенотип. // Біохімія. 2012. Т. 77. С. 312-329.

МАКРОФАГИ МАКРОФАГИ

(від макро... і...фаг), клітини мезенхімного походження в тваринному організмі, здатні до активного захоплення та перетравлення бактерій, залишків загиблих клітин та ін. чужорідних та токсичних для організму частинок. Термін "М." введений І. І. Мечніковим (1892). Є великі клітини мінливої ​​форми, з псевдоподіями, містять безліч лізосом. М. є в крові (моноцити), з'єднає, тканини (гістіоцити), кровотворних органах, печінці (купферівські клітини), стінці альвеол легені (легеневі М.), черевній та плевральній порожнинах (перитонеальні та плевральні М.). У ссавців М. утворюються в червоному кістковому мозку із стовбурової кровотворної клітини, проходячи стадії монобласта, промоноцита, моноцита. Усі ці різновиди М. об'єднують у систему одноядерних фагоцитів. (Див. Фагоцитоз, РЕТИКУЛОЕНДОТЕЛІАЛЬНА СИСТЕМА).

.(Джерело: «Біологічний енциклопедичний словник.» Гл. ред. М. С. Гіляров; Редкол.: А. А. Бабаєв, Г. Г. Вінберг, Г. А. Заварзін та ін. - 2-ге вид. .- М.: Рад. Енциклопедія, 1986.)

Клітини в тваринному організмі, здатні до активного захоплення та перетравлення бактерій, залишків загиблих клітин та інших чужорідних та токсичних для організму частинок. Є в крові, сполучній тканині, печінці, бронхах, легенях, черевній порожнині. Термін запроваджений І.І. Мечниковим, що відкрило явище фагоцитозу.

.(Джерело: «Біологія. Сучасна ілюстрована енциклопедія.» Гол. ред. А. П. Горкін; М.: Росмен, 2006.)

Дивитися що таке "МАКРОФАГИ" в інших словниках:

- … Вікіпедія

МАКРОФАГІ- (Від грец. makros: великий і phago ем), сип. Мегалофаги, макрофагоцити, великі фагоцити. Термін М. запропонований Мечниковим, який розділив усі клітини, здатні до фагоцитозу, на малих фагоцитів, мікрофагів (див.), та великих фагоцитів, макрофагів. Під… … Велика медична енциклопедія

- (від макро... і...фаг) (полібласти) клітини мезенхімного походження у тварин і людини, здатні до активного захоплення та перетравлення бактерій, залишків клітин та ін. чужорідних або токсичних для організму частинок (див. Фагоцитоз). До макрофагів. Великий Енциклопедичний словник

Основний тип клітин системи мононуклеарних фагоцитів. Це великі (10 24 мкм) довгоживучі клітини з добре розвиненим лізосомальним та мембранним апаратом. На їх поверхні є рецептори до Fc фрагменту IgGl та IgG3, C3b фрагменту С, рецепторам В … Словник мікробіології

МАКРОФАГІ- [від макро... і фаг(и)], організми, що пожирають, великий видобуток. Порівн. Мікрофаги. Екологічний енциклопедичний словник. Кишинів: Головна редакція Молдавської радянської енциклопедії І.І. Дід ю. 1989 … Екологічний словник

макрофаги- Вид лімфоцитів, які забезпечують неспецифічний захист за рахунок фагоцитозу та беруть участь у розвитку імунної відповіді як антигенпредставляючі клітини (antigen presenting cells). [Англо російський глосарій основних термінів з вакцинології та… … Довідник технічного перекладача

Моноцити (макрофаги) - тип білих кров'яних клітин, що беруть участь у боротьбі з інфекціями. Моноцити, поряд з нейтрофілами, є двома основними типами клітин крові, які поглинають та знищують різні мікроорганізми. Коли моноцити залишають… Медичні терміни

- (від макро... і...фаг) (полібласти), клітини мезенхімного походження у тварин і людини, здатні до активного захоплення та перетравлення бактерій, залишків клітин та інших чужорідних або токсичних для організму частинок (див. Фагоцитоз). … Енциклопедичний словник

- (див. макро... + ...фаг) клітини сполучної тканини тварин і людини, здатні до захоплення та перетравлення різних сторонніх організму частинок (у тому числі мікробів); в. в. мечників назвав ці клітини макрофагами, на відміну від ... Словник іноземних слів російської мови

макрофаги- ів, мн. (Одн. макрофа / р, а, ч.). Клітини сполучної тканини тваринних організмів, здатні схоплювати і перетравлювати бактериї, залишки загиблих клітин та інші чужорідні або токсичні для організму частинки. Плацента/рні макрофа/ги макрофаги, що… Український тлумачний словник

Книги

• Плацентарні макрофаги. Морфофункціональні характеристики та роль у гестаційному процесі, Павлов Олег Володимирович, Сільков Сергій Олексійович. У монографії вперше у світовій літературі зібрано та систематизовано сучасні відомості про маловивчену групу клітин плаценти людини - плацентарні макрофаги. Детально описано…

МАКРОФАГІ(греч, makros великий + phagos пожираючий) - клітини сполучної тканини, що мають активну рухливість, адгезивність і виражену здатність до фагоцитозу. М. відкриті І. І. Мечніковим; він вперше встановив їхню роль у захисних та інших реакціях організму і запропонував термін «макрофаги», що підкреслює відмінності цих клітин від клітин меншого розміру - «мікрофагів» (тобто сегментоядерних лейкоцитів, нейтрофілів), що фагоцитують лише дрібні чужорідні частинки, напр, мікроби . М. описували під різними назвами: клазматоцити Ранв'є, рагіокринні клітини, адвентиційні клітини, блукають клітини у спокої, пірролові клітини, полібласти, амебоїдні, металофільні клітини, макрофагоцити, гістіоцити. Більшість цих термінів має лише історичний інтерес.

М., як і всі клітини сполучної тканини, мають мезенхімне походження, а в постнатальному онтогенезі диференціюються зі стовбурової кровотворної клітини (див. Кровотворення), проходячи в кістковому мозку послідовно стадії монобласту, промоноциту та моноциту. Останні циркулюють у крові, і, виселяючись у тканини, перетворюються на М. Розрізняють М. вільні (мігруючі) і фіксовані в тканинах. М. також поділяють на гематогенні, що утворюються з моноцитів, що тільки що виселилися з крові, і гістіогенні, які раніше були присутні в тканинах. Залежно від локалізації розрізняють М. пухкої сполучної тканини – гістіоцити (див.), печінки – зірчасті ретикулоендотеліоцити (купферові клітини), легені – альвеолярні М., серозних порожнин – перитонеальні та плевральні М., М. кісткового мозку та лім. макрофаги ц. н. с. (Мікроглії). З М. походять, мабуть, і остеокласти.

М., будучи останньою стадією диференціювання одноядерних фагоцитів, не діляться мітозом. Виняток, можливо, складають М. у вогнищах хрон, запалення. На основі загального походження із стовбурової кровотворної клітини, будови та функції М. та їх клітини-попередники (моноцити та ін.), згідно з класифікацією, опублікованою в Бюлетені ВООЗ (1973), включені в систему мононуклеарних фагоцитів. На відміну від цього ретикулоендотеліальна система (див.) поєднує клітини, що мають різне походження і мають здатність до фагоцитозу: ретикулярні клітини, ендотеліальні клітини (зокрема синусоїдні капіляри кровотворних органів) та інші елементи.

Будова М. відрізняється різноманітністю, яка залежить від фагоцитарної активності, властивостей поглиненого матеріалу та ін. (рис. 1). На відміну від своїх попередників моноцитів (див. Лейкоцити) М. мають великі розміри (20-100 мкм), містять багато щільних цитоплазматичних гранул та мітохондрій; у слабобазофільній (іноді оксифільній) цитоплазмі нерідко видно залишки фагоцитованого матеріалу. Ядро сферичної, бобоподібної чи неправильної форми. При спостереженні у фазовому контрастному мікроскопі в М. виявляється характерна ундулююча клітинна мембрана, що здійснює хвилеподібні рухи. При електронній мікроскопії в М. видно добре розвинений пластинчастий комплекс (Гольджі комплекс), зазвичай невелика кількість гранулярного ендоплазматичного ретикулума. Відображенням фагоцитарної активності є щільні цитоплазматичні гранули - лізосоми, фагосоми, мультивезикулярні залишкові тільця - так зв. мієлінові фігури (рис. 2). Спостерігаються також мікротрубочки та пучки мікрофіламенту.

Функц, значення М. визначається їх високою здатністю до поглинання та переробки щільних частинок – фагоцитоз (див.) та розчинних речовин – піноцитоз (див.).

Значення макрофагів в імунітеті

М. є своєрідним накопичувачем антигенів, що надходять в організм (див.), які знаходяться в ньому у вигляді детермінант (ділянок молекули антигену, що визначають його специфічність), що складаються не менше ніж з 5 пептидів. Антигени піддають особливій переробці: взаємодіючи з рецепторами мембрани М. антигени викликають активацію їх лізосомальних ферментів та збільшення синтезу ДНК.

М. грають дуже істотну роль в індукції антитілоутворення, для якої необхідні всі три типи клітин (макрофаги, Т-і В-лімфоцити). Антиген, пов'язаний з різними фракціями М. (мембрани, лізосоми), є значно імуногеннішим, ніж нативний антиген. Після обробки М. антигени надходять до Т-і B-лімфоцитів (див. Імунокомпетентні клітини). М., що містять антиген, спочатку реагують з Т-клітинами, і тільки після цього «включаються в роботу» клітини. Взаємодія М. з Т-клітинами регулюється Н-антигенами або продуктом гена, пов'язаного із системою генів гістосумісності (див. трансплантаційний імунітет).

Активовані антигеном В-клітини виробляють опсоніни (див.), Покращують контакт М. з антигенним матеріалом; при цьому Fab-фрагменти антитіла (див.) взаємодіють з детермінантами антигену, a Fc-фрагменти прикріплюються до поверхні М. Це стимулює синтез аденілциклази та посилює продукцію 3",5"-АМФ, що сприяє проліферації та диференціювання В-лімфоцитів.

Макрофаги, Т- та В-лімфоцити взаємодіють один з одним за допомогою різноманітних розчинних факторів, що виділяються цими клітинами після антигенної стимуляції. Висловлено припущення, більшість розчинних чинників виділяється Т-лимфоцитами. Хім. природа цих чинників не вивчена. Передача імунол інформації від М. до лімфоциту відбувається при безпосередньому контакті цих клітин. Механізм цієї передачі полягає в «прилипання» М. до лімфоциту, що супроводжується вибуханням цитоплазми М., яка потім зливається з виростом цитоплазми лімфоциту. М. синтезують велику кількість неспецифічних факторів імунітету: трансферин, комплемент, лізоцим, інтерферон, пірогени та ін, які є антибактеріальними факторами.

М. відіграють велику роль в антимікробному та антивірусному клітинному імунітеті, чому сприяє і відносно велика тривалість життя цих клітин (приблизно від одного до декількох місяців), а також у розвитку імунної відповіді організму. Вони здійснюють найважливішу функцію зі звільнення організму від чужорідних антигенів. Перетравлення мікробів або немікробних агентів, патогенних грибків, найпростіших продуктів власних змінених клітин і тканин здійснюється за допомогою лізосомальних ферментів М.

Як свідчать численні дослідження, ідея І. І. Мечникова про значення фагоцитарних клітин в імунітеті (див.) справедлива щодо як бактерій, а й вірусів. М., особливо імунізованих тварин, беруть активну участь у руйнуванні віріонів (див. Віруси), незважаючи на те, що віруси більш стійкі до дії ферментів і процес їх руйнування йде менш енергійно, ніж процес руйнування бактерій. М. виконують захисну функцію різних етапах інф. процесу: вони є бар'єром на місці вхідних воріт інфекції і на стадії віремії, коли обмеження поширення вірусу перешкоджають М. печінки, селезінки та лімф, вузлів. За допомогою М. прискорюється процес виведення вірусу з організму, точніше, комплексу антиген-антитіло (див. Антиген-антитілореакція). М., отримані від неімунізованих та імунізованих тварин, активно фагоцитують віруси грипу, осповакцини, міксоми, ектромелії. З імунних М. вірус грипу міг бути виділений лише протягом кількох годин, тоді як з неімунних М. він ізолювався протягом кількох діб.

Блокування в експерименті М. антимакрофагальною сироваткою, кремнієм, каррагинаном (високомолекулярна полігалактоза) призводить до обтяження перебігу низки бактеріальних та вірусних інфекцій. Однак при деяких вірусних захворюваннях М. виявилися не лише нездатними запобігти інфекції, але, більше того, підтримували репродукцію вірусів (напр., вірусів лімфоцитарного хоріоменінгіту), які тривалий час зберігалися в організмі, сприяючи розвитку аутоімунних захворювань.

Проведено дослідження, що показали участь М. у цитотоксичній дії сенсибілізованих лімфоцитів на клітини-мішені. В експерименті показано, що видалення м. з популяції імунних лімфоцитів викликало значне ослаблення цитотоксичної дії лейкоцитів на клітини деяких пухлин і що прогноз захворювання тим сприятливіший, чим більше активних М. міститься в регіонарних пухлинах до лімф, вузлах. Вивчення реакцій імунної системи реципієнта при трансплантації органів та тканин показало, що М. беруть участь у відторгненні трансплантату та в елімінації чужорідних клітин з організму (див. Трансплантація).

Бібліографія:Бернет Ф. М. Клітинна імунологія, пров. з англ., М., 1971; В а н Фюрт Р. та ін. Система мононуклеарних фагоцитів, нова класифікація макрофагів, моноцитів та їх клітин-попередників, Бюлл. ВООЗ, т. 46 № 6, с. 814, 1973, бібліогр.; Здродовський П. Ф. Проблеми інфекції, імунітету та алергії, М., 1969, бібліогр.; Косяков П. Н. і P о в н о в а 3. І. Противірусний імунітет, М., 1972; Петров Р. Ст Імунологія та імуногенетика, М., 1976, бібліогр.; Вчитель І. Я. Макрофаги в імунітет, М., 1978; А 1 1 i s про і А. С. Interactions of antibodies complement components and different cell types in immunity against viruses and pyogenic bacteria, Transplant. Rev., v. 19, p. 3, 1974, bibliogr.; Carr I. The macrophage, L.- N.Y., 1973; Gordon S. a. З o h n Z. The macrophage, Int. Rev. Cytol., v. 36, p. 171, 1973, bibliogr.; Імунобіологія макрофазу, ed. by D. S. Nelson, N. Y., 1976; Mononuclear phagocytes in immunity, ed. by R. van Furth, Oxford, 1975; Wahl S. M. a. o. Роль macrophages in production lymphokines by T і B lymphocytes, J. Immunol., v. 114, p. 1296, 1975.

H. Г. Хрущов; М. С. Бердінських (імунол.).

Стаття на конкурс «біо/мол/текст»:Імунна система - це потужний багатошаровий захист нашого організму, який надзвичайно ефективний проти вірусів, бактерій, грибів та інших патогенів ззовні. Крім того, імунітет здатний ефективно розпізнавати та знищувати трансформовані власні клітини, які можуть перероджуватись у злоякісні пухлини. Однак збої в роботі імунної системи (з генетичних або інших причин) призводять до того, що одного разу злоякісні клітини беруть гору. Пухлина, що розрослася, стає нечутливою до атак організму і не тільки успішно уникає знищення, а й активно «перепрограмує» захисні клітини для забезпечення власних потреб. Зрозумівши механізми, які пухлина використовує для придушення імунної відповіді, ми зможемо розробити контрзаходи та спробувати зрушити баланс у бік активації власних захисних сил для боротьби з хворобою.

Ця стаття представлена ​​на конкурс науково-популярних робіт «біо/мол/текст»-2014 у номінації «Кращий огляд».

Головний спонсор конкурсу - далекоглядна компанія Генотек.
Конкурс підтримано ВАТ «РВК».

Пухлина та імунітет - драматичний діалог у трьох частинах з прологом

Довгий час вважалося, що причина низької ефективності імунної відповіді при раку - те, що пухлинні клітини надто схожі на нормальні, здорові, щоб імунна система, налаштована на пошук «чужинців», могла їх як слід розпізнавати. Цим якраз і пояснюється той факт, що імунна система найуспішніше протистоїть пухлинам вірусної природи (їх частота різко зростає у людей, які страждають на імунодефіцит). Проте пізніше зрозуміли, що це єдина причина.

Якщо в цій статті йдеться про імунні аспекти раку, то в роботі «Страшною клішнею на світі немає...»можна прочитати про особливості ракового метаболізму. – Ред.

Виявилося, що взаємодія ракових клітин з імунною системою має набагато більш різнобічний характер. Пухлина не просто «ховається» від атак, вона вміє активно придушувати місцеву імунну відповідь та перепрограмувати імунні клітини, змушуючи їх обслуговувати власні злоякісні потреби.

«Діалог» між клітиною, що переродилася, вийшла з-під контролю з її потомством (тобто майбутньою пухлиною) і організмом розвивається в кілька стадій, і якщо спочатку ініціатива майже повністю перебуває на боці захисних сил організму, то в кінці (у разі розвитку хвороби) - Переходить на бік пухлини. Кілька років тому вченими-онкоімунологами було сформульовано концепцію «імуноредагування» ( immunoediting), що описує основні етапи цього процесу (рис. 1).

Малюнок 1. Імуноредагування (immunoediting) у процесі розвитку злоякісної пухлини.

Перша стадія імуноредагування - процес усунення ( elimination). Під впливом зовнішніх канцерогенних чинників чи результаті мутацій нормальна клітина «трансформується» - набуває здатність необмежено ділитися і відповідати регуляторні сигнали організму. Але при цьому вона зазвичай починає синтезувати на своїй поверхні особливі «пухлинні антигени» і «сигнали небезпеки». Ці сигнали залучають клітини імунної системи, насамперед макрофаги, натуральні кілери та Т-клітини. У більшості випадків вони успішно знищують клітини, що «зіпсувалися», перериваючи розвиток пухлини. Однак іноді серед таких «передракових» клітин виявляється кілька таких, у яких імунореактивність – здатність викликати імунну відповідь – з якихось причин виявляється ослабленою, вони синтезують менше пухлинних антигенів, гірше розпізнаються імунною системою і, переживши першу хвилю імунної відповіді, продовжують ділитися.

В цьому випадку взаємодія пухлини з організмом виходить на другу стадію, стадію рівноваги ( equilibrium). Тут імунна система вже не може повністю знищити пухлину, але ще може ефективно обмежувати її зростання. У такому "рівноважному" (і не виявляється звичайними методами діагностики) стані мікропухлини можуть існувати в організмі роками. Однак такі пухлини, що затаїлися, не статичні - властивості складових їх клітин поступово змінюються під дією мутацій і наступного відбору: перевагу серед пухлинних клітин, що діляться, отримують такі, які здатні краще протистояти імунній системі, і врешті-решт у пухлини з'являються клітини. імуносупресори. Вони можуть не тільки пасивно уникати знищення, а й активно придушувати імунну відповідь. По суті, це еволюційний процес, в якому організм мимоволі виводить саме той вид раку, який його вб'є.

Цей драматичний момент знаменує собою перехід пухлини до третьої стадії розвитку - уникнення ( escape), - де пухлина вже малочутлива до активності клітин імунної системи, більше - звертає їх активність собі на користь. Вона починає рости і метастазувати. Саме така пухлина зазвичай діагностується медиками та вивчається вченими - дві попередні стадії протікають приховано, і наші уявлення про них засновані головним чином на інтерпретації цілого ряду непрямих даних.

Дуалізм імунної відповіді та її значення в канцерогенезі

Існує безліч наукових статей, що описують, як імунна система бореться з пухлинними клітинами, але не менша кількість публікацій демонструє, що присутність клітин імунної системи в найближчому пухлинному оточенні є негативним фактором, що корелює з прискореним зростанням та метастазування раку. У рамках концепції імуноредагування, що описує, як змінюється характер імунної відповіді в міру розвитку пухлини, подібна подвійна поведінка наших захисників отримала нарешті своє пояснення.

Ми розглянемо деякі механізми того, як це відбувається на прикладі макрофагів. Подібні прийоми пухлина використовує і для того, щоб обдурювати інші клітини вродженого та набутого імунітету.

Макрофаги - «клітини-воїни» та «клітини-цілювачі»

Макрофаги, мабуть, найвідоміші клітини вродженого імунітету - саме з вивчення їх здібностей до фагоцитозу Мечниковим і почалася класична імунологія клітинна. В організмі ссавців макрофаги - бойовий авангард: першими виявляючи ворога, вони намагаються знищити його власними силами, але й залучають до місця бою інші клітини імунної системи, активуючи їх. А після знищення чужорідних агентів приймаються брати активну участь у ліквідації заподіяних ушкоджень, виробляючи фактори, що сприяють загоєнню ран. Цю подвійну природу макрофагів пухлини використовують собі на користь.

Залежно від переважаючої активності розрізняють дві групи макрофагів: М1 та М2. М1-макрофаги (їх ще називають класично активованими макрофагами) – «воїни» – відповідають за знищення чужорідних агентів (у тому числі і пухлинних клітин), як безпосередньо, так і за рахунок залучення та активації інших клітин імунної системи (наприклад, Т-кілерів ). М2 макрофаги - «цілювачі» - прискорюють регенерацію тканин і забезпечують загоєння ран.

Присутність у пухлини великої кількості М1-макрофагів гальмує її зростання, а в деяких випадках може викликати навіть практично повну ремісію (знищення). І навпаки: М2-макрофаги виділяють молекули – фактори росту, які додатково стимулюють поділ пухлинних клітин, тобто сприяють розвитку злоякісної освіти. Експериментально було показано, що в пухлинному оточенні зазвичай переважають саме М2-клітини (цілювачі). Гірше того: під дією речовин, що виділяються пухлинними клітинами, активні М1-макрофаги «перепрограмуються» в М2-тип, перестають синтезувати антипухлинні цитокіни, такі як інтерлейкін-12 (IL12) або фактор некрозу пухлин (TNF) і починають виділяти в навколишнє середовище молекул , що прискорюють зростання пухлини та проростання кровоносних судин, які забезпечуватимуть її харчування, наприклад фактор росту пухлин (TGFb) та фактор росту судин (VGF). Вони перестають залучати та ініціювати інші клітини імунної системи та починають блокувати місцеву (протипухлинну) імунну відповідь (рис. 2).

Малюнок 2. М1- та М2-макрофаги:їх взаємодія з пухлиною та іншими клітинами імунної системи.

Ключову роль цьому перепрограмуванні грають білки сімейства NF-kB . Ці білки є транскрипційними факторами, що контролюють активність безлічі генів, необхідні М1 активації макрофагів. Найбільш важливі представники цього сімейства - р65 і р50, що разом утворюють гетеродимер р65/р50, який в макрофагах активує безліч генів, пов'язаних з гострим запальним відповіддю, таких як TNF, багато інтерлейкіни, хемокіни та цитокіни. Експресія цих генів приваблює дедалі нові імунні клітини, «підсвічуючи» їм район запалення. У той же час інший гомодимер сімейства NF-kB - р50/р50 - має протилежну активність: зв'язуючись з тими ж промоторами, він блокує їх експресію, знижуючи градус запалення.

І та, і інша активність NF-kB транскрипційних факторів дуже важлива, але ще важливіша рівновага між ними. Було показано, що пухлини цілеспрямовано виділяють речовини, які порушують синтез білка p65 в макрофагах і стимулюють накопичення інгібіторного комплексу р50/р50 . Таким способом (крім ще ряду інших) пухлина перетворює агресивних М1-макрофагів на мимовільних посібників свого власного розвитку: М2-тип макрофагів, сприймаючи пухлину як пошкоджену ділянку тканини, включають програму відновлення, проте секретовані ними фактори зростання тільки додають ресурси для зростання пухлини. На цьому цикл замикається - пухлина, що росте, приваблює нові макрофаги, які перепрограмуються і стимулюють її зростання замість знищення.

Реактивація імунної відповіді - актуальний напрямок антиракової терапії

Таким чином, у найближчому оточенні пухлин є складна суміш молекул: як активуючих, так і інгібуючих імунну відповідь. Перспективи розвитку пухлини (отже, перспективи виживання організму) залежить від балансу інгредієнтів цього «коктейлю». Якщо переважатимуть імуноактиватори - значить, пухлина не впоралася із завданням і буде знищена або її зростання сильно загальмується. Якщо переважають імуносупресорні молекули - це означає, що пухлина змогла підібрати ключ і почне швидко прогресувати. Розуміючи механізми, які дозволяють пухлинам придушувати наш імунітет, ми зможемо розробити контрзаходи та зрушити баланс у бік знищення пухлин.

Як свідчать експерименти, «перепрограмування» макрофагів (та інших клітин імунної системи) оборотне. Тому одним із перспективних напрямків онко-імунології на сьогоднішній день є ідея «реактивації» власних клітин імунної системи пацієнта з метою посилення ефективності інших методів лікування. Для деяких різновидів пухлин (наприклад, меланом) це дозволяє досягти вражаючих результатів. Інший приклад, виявлений групою Меджитова, - звичайний лактат, молекула, яка виробляється при нестачі кисню в пухлинах, що швидко ростуть за рахунок ефекту Варбурга. Ця проста молекула стимулює перепрограмування макрофагів, змушуючи їх підтримувати зростання пухлини. Лактат транспортується всередину макрофагів через мембранні канали, і потенційна терапія полягає у блокуванні цих каналів.