Інгаляційні бета 2 агоністи. Бета2-агоністи тривалої дії під час лікування хронічної обструктивної патології. Цілі успішного лікування БА

Бронхіальна астма (продовження)

Лікарська терапія.
Огляд лікарських препаратів, що застосовуються при бронхіальній астмі.
Інгаляційні глюкокортикостероїди- Найефективніші протизапальні препарати в даний час.
ІГКС мають широкий спектр дії як на клітинні, так і на гуморальні механізми розвитку алергічного (імунного) запалення. ІГКС є препаратами вибору для хворих на персистуючу астму будь-якого ступеня тяжкості. Існуючі ІГКС дещо різняться за силою дії та біодоступності після інгаляційного введення, проте при використанні в еквівалентних дозах їх ефективність приблизно однакова і, в більшій мірі, залежить від вибору засобів доставки звички пацієнта.
Високоефективним ІГКС для терапії хворих на бронхіальну астму є беклометазону дипропіонат з інгаляційною камерою (ДЖЕТ-система) – Беклоджет-250.
Дорослим при середньотяжкому та тяжкому перебігу бронхіальної астми призначають від 500 до 1000 мкг/добу. При необхідності можливе збільшення дози до 2 мг на добу. У дітей середньотерапевтична доза становить від 250 до 500 мкг на добу (при необхідності – до 1 мг на добу). Беклоджет-250 не призначений для усунення нападів БА та астматичного статусу.
Терапевтичний ефект проявляється через 4-7 днів з початку лікування. Різка відміна препарату неприпустима. З побічних явищ при застосуванні Беклоджету-250 можлива поява першіння в горлі та розвиток кандидозу ротоглотки.
Беклоджет-250 показаний для тривалого застосування.

Будесонід (Пульмікорт Турбухалер; Пульмікорт суспензія): дозування< 400 (низкие дозы) - 400-800 >800 (високі дози).
Флутиказона пропіонат (Мультидиск Фліксотід): дозування<250 (низкие лозы) - 400-500 >800 (високі дози).
ІГКС рекомендується призначати всім хворим на бронхіальну астму, які приймають короткодіючі інгаляційні b-агоністи більше одного разу на день.
Для досягнення клінічного ефекту (вперше або при погіршенні стану) призначають середню терапевтичну дозу ІГКС (800-1000 мкг/добу) зазвичай у два прийоми (вранці та ввечері), потім її знижують, не раніше ніж через три місяці, до мінімальної підтримуючої. При недостатній ефективності середньої терапевтичної дози ІГКС вона може бути підвищена до 2000-2500 мкг на день для дорослих та 1000 мкг на день для дітей.
У такій ситуації деякі автори рекомендують надавати перевагу будоденіду та флутиказону, оскільки вони викликають менше побічних ефектів порівняно з беклометазоном дипропіонатом.
Крім того, будесонід (пульмікорт) єдиний з ІГКС зареєстрований для одноразового застосування.

Побічні ефекти ІГКС можна розділити на місцеві та системні. Побічні ефекти залежать, головним чином, від дози та тривалості використання лікарського засобу, проте деякі хворі, мабуть, більш схильні до їх розвитку.
Місцеві побічні ефекти виникають внаслідок осідання частинок ІГКС у ротоглотці та виявляються захриплістю голосу (дисфонією), кандидозом ротоглотки, подразненням глотки та кашлем.
Ризик розвитку місцевих побічних ефектів значно зменшується, якщо при застосуванні ДАІ використовується спейсер великого обсягу, а також якщо хворий полоще рот після застосування ІГКС.

Системні побічні ефекти обумовлені всмоктуванням ІГКС із ШКТ (після заковтування) та дихальних шляхів. Фракція кортикостероїду, що потрапляє у ШКТ, знижується при використанні спейсера та при полосканні ротової порожнини.
Виразність системних побічних ефектів значно менша, ніж при використанні системних кортикостероїдів, і вони практично не відзначаються при використанні ІГКС у дозі менше 400 мкг/суг у дітей та 800 мкг/cyт у дорослих.
Тим не менш, можливі побічні ефекти можуть проявлятися наступним чином: пригніченням функції кори надниркових залоз, швидким виникненням синців, витонченням шкіри, остеопорозом, розвитком катаракти, затримкою росту у дітей (хоча переконливих даних про вплив ІГКС на затримку росту у дітей та розвиток остеопорозу у дорослих) досі не отримано).

Системні глюкокортикостероїди.
Глюкокортикоїдні гормони у вигляді ін'єкцій (гідрокортизон, дексаметазон, преднізолон та ін.) застосовуються для усунення загострень бронхіальної астми. Для внутрішнього застосування глюкокортикоїдні гормони (преднізолон, берлікорт, метилпреднізолон, дексаметазон, тріамцинолон) призначаються в тих випадках, коли інші лікувальні впливи виявляються недостатньо ефективними.

Антигістамінні препарати застосовуються для лікування хворих на бронхіальну астму тільки в тих випадках, коли астма поєднується з позалегковими проявами алергії. Використовуються переважно антигістамінні препарати другого покоління (кларитин, зіртек, кестин та ін.) та третього покоління (фексофенадин – телфаст, цетиризин – цетрин).

Для усунення гострих алергічних реакцій застосовуються антигістамінні препарати першого покоління (супрастин) у вигляді ін'єкцій. До антигістамінних препаратів 3-го покоління належать цетрин (цетиризин).
Має виражену протиалергічну дію, блокує гістамінові Н1-рецептори, зменшуючи вираженість алергічних реакцій і попереджаючи їх виникнення. Знижує гістамініндуковану бронхоконстрикцію при бронхіальній астмі легкого перебігу.

Застосовується при алергічному риніті, кон'юнктивіті, кропивниці, ангіоневротичному набряку, алергічному дерматиті.
Застосування цетрину протипоказане за наявності гіперчутливості щодо нього. Рекомендується приймати 1 таблетку (10 мг) 1 раз на день.

Стабілізатори мембран клітин: кромоглікат натрію (інтал), недокроміл натрію (тайлед).
Фармакологічні властивості:
1) придушення виділення медіаторів та цитокінів з опасистих клітин під дією алергенів та неспецифічних подразників (холоду, фізичного навантаження, полютантів);
2) гальмування активності еозинофілів, макрофагів, нейтрофілів та тромбоцитів;
3) зменшення чутливості аферентних нервів.

Препарати використовуються як профілактичний засіб.
Повний терапевтичний ефект настає через 10-14 днів систематичного застосування. Необхідно інгалювати щонайменше 4 рази на день. Можливе застосування протягом 3-4 місяців та більше.
За 10-15 хв до інгаляції інталу провести інгаляцію адреноміметику. Кромони можна призначати для лікування хворих на легку персистуючу бронхіальну астму, а також профілактично для попередження бронхоспазму при фізичному навантаженні, вдиханні холодного повітря, можливому контакті з алергеном.

Ефективне застосування комбінованих препаратів: дитека (інтал та беротек) або інталу плюс (інтал та сальбутамол). Протизапальна та мембраностабілізуюча дія недокромілу натрію (тайлед) значно вираженіша за інтал; можливі інгаляції двічі на добу; Повний терапевтичний ефект настає через 5-7 днів систематичного застосування.

b-агоністи.Препарати короткої дії застосовуються для запобігання обструкції бронхів та усунення нападів (на вимогу): сальбутамол, тривалої дії застосовуються переважно з профілактичною метою: сальметерол (серевент), формотерол (форадил), інгалюються 2 рази на добу.
Особливості лікувального впливу: розслаблення гладких м'язів бронхів; активація мукоциліарного кліренсу; зменшення секреції опасистих клітин; підвищення скоротливості діафрагми; попередження обструкції бронхів, що викликається алергенами, холодом та фізичним навантаженням.

Формотерол (форадил) - високоселективний b2-адреноміметик, дорослим призначають вміст 1-2 капсул (12-24 мг) 2 рази на добу.
Дітям 5 років і старше – по 12 мкг 2 рази на добу.
З особливою обережністю призначають форадил хворим на ІХС, з порушеннями ритму та провідності, вираженою серцевою недостатністю, підклапаним аортальним стенозом, обструктивною кардіоміопатією, тиреотоксикозом.
Слід зазначити, що b2-адреноміметики для лікування бронхіальної астми без інгаляційних глюкокортикоїдів не призначаються.

Додавання b2-агоністів тривалої дії у схему лікування інгаляційними глюкокортикоїдами дозволяє досягти кращого ефекту, ніж просто збільшення дози глюкокортикоїдів у два рази за недостатньої ефективності середніх доз.
Ця обставина пов'язана з синергізмом дії двох цих класів препаратів, в результаті якого ІГКС посилюють бронхорозширювальну дію b2-агоністів, а останні потенціюють протизапальну активність ІГКС, що дозволяє використовувати їх у більш низькій дозі.

Серетид – препарат для інгаляційного введення та призначається для регулярного лікування дорослих та дітей, хворих на бронхіальну астму. Поєднуючи в собі комплементарну активність флютиказону, пропіонату та сальметеролу, серетид має як протизапальну, так і бронхорозширювальну дію.
Серетид випускається у вигляді порошку та у вигляді гідрофторалканового дозованого інгалятора, що не містить хлорфторвуглецю.
Кожна доза серетиду (два вдихи для дозованого інгалятора) містить 50 мкг сальметеролу ксинафоату в комбінації зі 100 мкг флютиказону пропіонату або з 250 мкг або з 500 мкг флютиказону пропіонату.
Інша комбінація - будесонід плюс формотерол (симбікорт) є більш зручною для пацієнтів, підвищує комплайєнс (зменшення кількості інгаляцій), запобігає ізольованому припиненню прийому пацієнтом ІГКС, зменшує вартість лікування порівняно з комбінованою терапією ІГКС та b2-агоністом тривалої дії в окремих.

Таким чином, комбінована терапія ІГКС та b2-агоністами тривалої дії є «золотим стандартом» лікування хворих на бронхіальну астму з перебігом хвороби середньої тяжкості, важким і легким персистуючим при доборі адекватної дози та схеми лікування.

Інгаляційні b2-агоністи тривалої дії рекомендуються для регулярного застосування у хворих, які приймають щодня середні або високі дози інгаляційних кортикостероїдів для профілактики нічних нападів бронхіальної астми (зазвичай достатньо однієї дози на ніч). Побічні ефекти: тахікардія, підвищення артеріального тиску, тремор скелетних м'язів, гіпоксемія – трапляються значно рідше, ніж при використанні пероральних b2-агоністів тривалої дії або великих доз b2-агоністів короткої дії.

Антихолінергічні препарати- менш потужні бронходилататори, ніж b2-агоністи, і, як правило, починають пізніше діяти.
М-холінергічний препарат іпратропіуму бромід (атровент) застосовується як інгаляцій. Він посилює дію b2-агоністів при їх спільному застосуванні (комбіновані препарати фенотеролу та іпратропіуму).
Спосіб введення інгаляційний у вигляді дозованих аерозолів або розчинів через небулайзер (див. нижче).

Комбінований препарат беродуал, що включає беротек та атровент, застосовується у вигляді інгаляцій. Особливості лікувальної дії беродуалу; швидка та тривала дія, відсутність побічних ефектів.
Найбільш ефективний при поєднанні бронхіальної астми з гіпертонічною хворобою та ішемічною хворобою серця.

Теофіліни.Еуфілін (препарат короткої дії) застосовується у таблетках та в ін'єкціях, препарати пролонгованої дії (теолонг, теопек та ін.) – у таблетках.
Застосування еуфіліну, особливо внутрішньовенне введення, протипоказане при різко зниженому АТ, ПТ та екстрасистолії, СН, особливо пов'язаній з інфарктом міокарда, за наявності коронарної недостатності та порушеннях ритму серця.
Теофіліни пролонгованої дії застосовують перорально.
Вони зменшують частоту нічних нападів, уповільнюють ранню та пізню фазу астматичної відповіді на вплив алергену.
Застосування теофілінів може спричинити серйозні ускладнення.
Необхідно моніторувати вміст теофілінів у плазмі.
Антилейкотрієнові препарати. До цієї групи належать препарати, здатні блокувати лейкотрієнові рецептори (антагоністи лейкотрієнів – зафірлукаст, монтелукаст) лікарські сполуки, що інгібують синтез лейкотрієнів (інгібітори 5-ліпоксигенази – зилеутон та ін.).
Ефективні прийому внутрішньо, що полегшує точне дотримання режиму прийому цих засобів при тривалому використанні.
Механізм дії антилейкотрієнових препаратів пов'язаний з пригніченням синтезу всіх лейкотрієнів (зилеутон), або з блокадою ЛТ-1-рецепторів, що супроводжується зменшенням ефектів цистеніл - лейкотрієнів.
Клінічно це проявляється нерізко вираженим розширенням бронхів та зменшенням бронхоконстрикіії, слабким протизапальним ефектом. В основному, ці препарати показані хворим на аспіринову бронхіальну астму, хоча існують дані, що їх використання як додаткові засоби дозволяє знизити дозу інгаляційних глюкокортикоїдів у хворих на бронхіальну астму середньої тяжкості та тяжкого ступеня.

Антилейкотрієнові препарати добре переносяться, і в даний час немає повідомлень про специфічні побічні ефекти інгібіторів лейкотрієнів.
У РФ нині із групи антилейкотриеновых препаратів доступний зофирлукаст (аколат).

Муколітичні препарати.
Бромгексин – таблетки, сироп, розчин для інгаляцій.
Особливості лікувальної дії:
1) має муколітичну та відхаркувальну дію:
2) знижує в'язкість секрету бронхів;
3) сприяє утворенню сурфактанту.
Протипоказаний при вагітності, лактації.
Не рекомендується за наявності виразкової хвороби.

Бронхосан - комбіновані ліки, що включають бромгексин та фітопрепарати. Протипоказання ті самі, що й у бромгексина.
Муколітичні препарати особливо показані при поєднанні бронхіальної астми з хронічним бронхітом. При бронхіальній астмі, як уже згадувалося вище, використовується спосіб введення препаратів через небулайзер, тому зупинимося спеціально на його характеристиці.

Небулайзери – це пристрої для розпилення лікарських препаратів та їх доставки у дихальні шляхи.
Небулайзерна терапія дозволяє запроваджувати високі дози лікарських засобів, техніка інгаляції проста.
Не потрібно координувати вдих та інгаляцію.
Важлива відсутність пропелентів, які подразнюють дихальні шляхи.
Розрізняють 2 основних типи небулайзерів:
1. Ультразвукові, в яких розпилення досягається високочастотною вібрацією п'єзоелектричних кристалів. Вони складаються з джерела ультразвукових коливань та власне розпилювача (небулайзера). Більшість частинок, що в них утворюються, має великі розміри і осідає в проксимальних дихальних шляхах.
2. Струменеві, в яких генерація аерозолю здійснюється стисненим повітрям або киснем. Вони складаються з компресора, який є джерелом потоку газу, та небулайзерної камери, де відбувається розпилення рідини. Крапельки, що утворюються, мають розміри (1-5 мкм), оптимальні для проникнення в дистальні бронхи і альвеоли. Об'єм рідини, що рекомендується для розпилення в більшості небулайзерів, становить 3-4 мл.
У необхідних випадках для досягнення його до лікарського препарату можна додати фізіологічний розчин.
Швидкість подачі газу в небулайзер становить 6-10 л/хв, час розпилення - 5-10 хв.
Для лікування загострень у клінічній практиці, як правило, використовуються струменеві небулайзери.

Кошти невідкладної допомоги.
До них відносяться препарати, які швидко усувають гострий бронхоспазм та супроводжують його симптоми.
Такими препаратами є бронхолітики b2-агоністи та М-холінолітики), теофілін (еуфілін), системні глюкокортикоїди.
Інгаляційні b2-агоністи короткої дії.
Ця група препаратів містить сальбутамол (альбутерол), фенотерол (беротек). Механізм дії, перш за все, пов'язаний зі стимуляцією b2-адренорецепторів та розслабленням гладкої мускулатури великих та дрібних бронхів. Крім того, вони покращують мукоциліарний кліренс, знижують судинну проникність та ексудацію плазми, стабілізують мембрану опасистих клітин і, таким чином, зменшують викид медіаторів опасистої клітини.

b-агоністи короткої дії рекомендується використовувати для усунення гострих нападів бронхіальної астми, а також для профілактики астми фізичного зусилля та епізодичної атопічної (алергічної) бронхіальної астми.
Застосовують по одній інгаляції 1-4 рази на добу.
Побічні ефекти. Препарати цієї групи мають досить велику кількість побічних ефектів, особливо при частому використанні (більше 4-х разів на добу).
Однією з серйозних побічних дій є тремор внаслідок прямої дії препарату на b2-адренорецептори скелетної мускулатури.
Тремор чаші відзначається у хворих похилого та старечого віку. Нерідко спостерігається тахікардія або внаслідок прямої дії на b-адренорецептори передсердь, або під впливом рефлекторної відповіді внаслідок периферичної вазодилятації через b2-рецептори.
Більш рідкісними та менш вираженими ускладненнями є гіпокаліємія, гіпоксемія та дратівливість.

М-холінолітики.
З цієї групи препаратів найчастіше використовується іпратропіум бромід (атровент). Механізм бронхолітичної дії атровента обумовлений блокадою мускаринових холінорецепторів, внаслідок чого пригнічується рефлекторне звуження бронхів, спричинене подразненням іррітативних холінергічних рецепторів, і послаблюється тонус блукаючого нерва.
Слід зазначити, що атровент є менш потужним бронхолітиком, ніж інгаляційні b2-агоністи, і має повільніший початок дії (через 30-60 хв після інгаляції).
Препарат рекомендується використовувати як додаткові бронходилатируючі засоби у хворих, які приймають високі дози інгаляційних глкжокортикостероїдів, переважно у хворих похилого, старечого та молодшого дитячого віку по 1-2 інгаляції 2-4 рази на день.
Небажаних ефектів при використанні атровенту небагато; може розвинутись сухість у роті та з'явитися гіркий смак.

Метилксантини:теофілін, еуфілін - відіграють допоміжну роль у купіруванні нападів бронхіальної астми і призначаються або парентерально (внутрішньовенно вводиться 5-10 мл 2,4% розчину еуфіліну), або перорально (200-300 мг), але цей спосіб введення менш ефективний.

Антибактеріальна, противірусна та антимікотична терапія можуть розглядатися як етіотропне лікування для хворих з інфекційним варіантом бронхіальної астми та доведеною активністю інфекційного збудника.
Призначення антимікробних засобів хворим на бронхіальну астму показано в наступних клінічних ситуаціях:
- при загостренні інфекційно-залежної бронхіальної астми, що розвинулося на тлі гострої пневмонії, загостренні хронічного гнійного бронхіту;
- за наявності активних осередків інфекції в ЛОР-органах;
- хворим на гормонозалежну астму, ускладнену грибковим ураженням дихальних шляхів. Нетрадиційні методи лікування.

Хоча альтернативні та народні методи у багатьох хворих на бронхіальну астму можуть бути дуже популярні, проте їх ефективність здебільшого не доведена.
Тому необхідно подальше вивчення ефективності та механізмів дії таких методів, як акупунктура, гомеопатія, остеопатія та хіропрактика, спелеотерапія, дихання за Бутейком та іншими.

Алерген-специфічна імунотерапія(АСІТ) - метод лікування алергічних захворювань причинно-значущими алергенами (алерговакцинами), які вводяться в організм у зростаючих дозах з метою зниження чутливості хворих до цих алергенів при їх природній експозиції. Найбільшого поширення АСІТ набула при атопічній бронхіальній астмі, алергічному риніті та анафілактичних реакціях на укус перетинчастокрилих комах.
В Росії АСІТ найчастіше проводиться внутрішньожитловими (домашній пил, кліші домашнього пилу) та/або пилковими алергенами.
Механізм АСІТ принципово відрізняється від ефектів фармакотерапії завдяки впливу на всі етапи алергічного процесу, включаючи власне імунологічну фазу - перемикання імунної відповіді з Th-2 типу на Th-1 тип.
Цією обставиною обумовлено гальмування як ранньої, так і пізньої фази IgE-опосередкованого запалення, специфічної та неспецифічної бронхіальної гіперреактивності.
Максимальний лікувальний ефект досягається на ранніх стадіях захворювання та при тривалому (3-5 років) проведенні АСІТ.
Для АСІТ необхідний відбір хворих на бронхіальну астму та/або алергічний риніт за суворими критеріями, що значною мірою обмежує широке застосування даного методу лікування.
Насамперед, це мають бути хворі з верифікованою igE-залежною алергією до неширокого спектру причинно-значущих алергенів. Астма повинна мати добре контрольований перебіг та невисокий рівень бронхіальної обструкції (ОФВ1 >70% від належних значень).
АСИТ може проводитися лише зареєстрованими у Росії стандартизованими лікувальними формами алергенів.
Метод передбачає високу комплаентність пацієнта, який має бути згоден на тривале (3-5 років) та регулярне лікування.

Лікарі загальної практики повинні пам'ятати, що відбір хворих на АСІТ з урахуванням показань та протипоказань, а також її проведення здійснюють лише лікарі-алергологи.
Порушення цього принципу загрожує рядом серйозних ускладнень, включаючи фатальні, що, на жаль, мало місце в деяких країнах.
Разом з тим, своєчасне консультування пацієнтів з астмою та хронічним ринітом у алерголога є необхідною умовою раннього призначення АСІТ та підвищення ефективності лікування та профілактики бронхіальної астми.

Базисне лікування хворих на бронхіальну астму.У посібнику для лікарів Росії з лікування бронхіальної астми (формулярна система, 1999), заснованому на Глобальній стратегії лікування та профілактики астми, рекомендованої ВООЗ (1995), відповідно до наказу № 300 МОЗ Росії від 1998 р. докладно описаний ступінчастий метод лікування хворих , що є базисним лікуванням.

Згідно з цим методом, інтенсивність терапії збільшується в міру наростання ступеня тяжкості астми.
Ступінчастий підхід до терапії астми рекомендується через те, що спостерігається велика різноманітність варіантів тяжкості перебігу астми у різних людей і в одного й того ж пацієнта в різні періоди часу. Мета цього підходу полягає у досягненні контролю астми із застосуванням найменшої кількості препаратів.

Доза та кратність прийому ліків збільшуються (ступінь вгору), якщо перебіг астми погіршується, та зменшується (ступінь вниз), якщо перебіг астми добре контролюється.
Ступінчастий підхід також передбачає необхідність уникати або контролювати тригери на кожному щаблі.

Слід враховувати, що найменша тяжкість перебігу астми представлена Ступені 1, а найбільша - Ступені 4.

Ступінь 1.
Рекомендовано профілактичний прийом ліків перед фізичним навантаженням за потреби (інгаляційні b2-агоністи, кромоглікат, їх комбіновані препарати або недокроміл).
Альтернатива інгаляційним b2-агоністам короткої дії - антихолінергічні препарати, пероральні b2-агоністи короткої дії або теофіліни короткої дії, хоча ці препарати починають дію пізніше та/або у них вищий ризик розвитку побічних ефектів.

Ступінь 2.
Щоденний тривалий профілактичний прийом інгаляційних кортів - костероїдів 200-500 мкг, кромоглікату натрію або недокромілу, або теофілінів пролонгованої дії. Якщо симптоми персистують незважаючи на початкову дозу інгаляційних кортикостероїдів, лікар впевнений у тому, що хворий правильно використовує препарати, дозу інгаляційних препаратів беклометазону дипропіонату або його еквівалента слід збільшити від 400-500 до 750-800 мкг. Можливою альтернативою збільшення дози інгаляційних гормонів, особливо для контролю нічних симптомів астми, слід вважати додавання (до дози принаймні 500 мкг інгаляційних кортикостеродів) бронходилататорів пролонгованої дії на ніч.

Ступінь 3.
Щоденно прийом профілактичних протизапальних препаратів для встановлення та підтримки контролю над астмою.
- Доза інгаляційних кортикостероїдів має бути на рівні 800-2000 мкг беклометазону дипропіонату або його еквівалента.
Рекомендується використовувати інгалятор із спейсером.
- Бронходилататори тривалої дії можуть бути призначені додатково до інгаляційних кортикостероїдів, особливо для контролю нічних симптомів. Можна застосовувати теофіліни тривалої дії, пероральні та інгаляційні b2-агоністи тривалої дії. При призначенні теофіліну слід моніторувати концентрацію теофіліну тривалої дії, звичайний діапазон терапевтичної концентрації 5-15 мкг на мл.
- Купірувати симптоми слід b2-агоністами короткої дії або альтернативними препаратами.
- При більш тяжких загостреннях слід проводити курс пероральних кортикостероїдів.

Ступінь 4.
Хворим із тяжким перебігом астми повністю контролювати стан не вдається. Метою лікування стає досягнення кращих можливих результатів: мінімальна кількість симптомів, мінімальна потреба в b2-агоністах короткої дії, найкращі можливі показники ПСВ, мінімальний розкид ПСВ та мінімальні побічні ефекти від прийому препаратів.
Лікування зазвичай проводять за допомогою великої кількості контролюючих перебігу астми препаратів.
Первинне лікування включає інгаляційні кортикостероїди у високих дозах (від 800 до 2000 мкг на день беклометазону дипропіонату або його еквіваленту).
- Пероральні кортикостероїди постійно чи тривалими курсами.
- Пролонговані бронходилататори у поєднанні з високими дозами інгаляційних глюкокортиківдів.
- Можливе застосування антихолінергічного препарату (іпратропіуму бромід) або його фіксованої комбінації з b2-агоністом.
- Інгаляційні b2-агоністи короткої дії можна використовувати при необхідності для полегшення симптомів, але частота їх прийому не повинна перевищувати 3-4 рази на добу.

Метод оптимізації протиастматичної терапії можна описати як блоків наступним чином.
Блок 1.Перший візит пацієнта до лікаря, оцінка тяжкості, визначення тактики ведення хворого.
Якщо стан хворого вимагає екстреної допомоги, краще його госпіталізувати.
При першому візиті точно встановити ступінь тяжкості складно, тому що для цього потрібні коливання ПСВ протягом тижня, вираженість клінічних симптомів. Обов'язково слід враховувати обсяг терапії до першого візиту до лікаря. Продовжити терапію на період моніторування. За потреби можна рекомендувати додатковий
прийом b2-агоністів короткої дії. Призначається вступний тижневий період моніторування, якщо у хворого імовірно астма легкого або середнього ступеня тяжкості, яка не вимагає екстреного призначення терапії в повному обсязі. В іншому випадку необхідно проводити адекватне лікування та моніторувати хворого протягом 2 тижнів. Пацієнт заповнює щоденник клінічних симптомів та реєструє показники ПСВ у вечірні та ранкові години.

Блок 2.Визначення ступеня тяжкості астми та вибір відповідного лікування здійснюються на підставі класифікації ступенів тяжкості бронхіальної астми. Передбачає візит до лікаря за тиждень після першого візиту, якщо не призначена терапія в повному обсязі.

Блок 3.Двотижневий період моніторування на тлі терапії, що проводиться. Пацієнт, як і під час вступного періоду, заповнює щоденник клінічних симптомів і реєструє показники ПСВ.

Блок 4.Оцінка ефективності терапії. Візит через 2 тижні на тлі терапії. Ступінь догори. Збільшення обсягу терапії, якщо не вдається досягти контролю астми. Однак при цьому слід враховувати, чи правильно хворий приймає ліки відповідного ступеня, і чи немає контакту з алергенами чи іншими факторами, що провокують. Контроль вважається незадовільним, якщо у хворого відзначаються епізоди кашлю, свистячого або утрудненого дихання, виникають більше 3 разів на тиждень; симптоми з'являються вночі або ранні ранкові години; збільшується потреба у використанні бронходилататорів короткої дії; збільшується розкид показників ПСВ.
Ступінь вниз. Зниження підтримуючої терапії можливе, якщо астма залишається під контролем щонайменше 3 міс. Це допомагає знизити ризик побічної дії та підвищує сприйнятливість хворого до планованого лікування. Зменшувати терапію слід «ступінчасто», знижуючи чи скасовуючи останню дозу чи додаткові препарати. Необхідно спостерігати за симптомами, клінічними проявами та показниками функції зовнішнього дихання.
Таким чином, хоча бронхіальна астма - захворювання невиліковне, цілком доречно очікувати, що у більшості хворих перебіг захворювання можна і має бути взято під контроль.
Важливо також зазначити, що підхід до діагностики, класифікації та лікування астми з урахуванням тяжкості її перебігу дозволяє створювати гнучкі плани та спеціальні лікувальні програми залежно від доступності протиастматичних препаратів, системи регіональної охорони здоров'я та особливостей конкретного хворого.

Слід зазначити, що одне з центральних місць у лікуванні астми нині займають освітня програма хворих і диспансерне спостереження.
Найважливіші елементи лікування загострення бронхіальної астми. Загострення бронхіальної астми - це епізоди прогресивного наростання задишки, кашлю, поява свистячих хрипів і почуття нестачі повітря і здавлення грудної клітини або різні поєднання цих симптомів. Відзначається зниження ПСВ та ОФВ1, причому ці показники більш об'єктивно відображають тяжкість загострення, ніж вираженість клінічних проявів.

При загостренні бронхіальної астми необхідно повідомити хворого про ранні ознаки загострення бронхіальної астми та способи самостійного початку терапії пацієнтом. Терапія включає інгаляційні b2-агоністи для швидкого зменшення бронхіальної обструкції, прийом системних кортикостероїдів для лікування середньотяжких та тяжких загострень або лікування пацієнтів при неефективності інгаляційних b2-агоністів.

Для зменшення гіпоксемії призначається оксигенотерапія. Необхідне моніторування ефективності терапії за допомогою спірометрії та пікфлоуметрії.

Розглядаються етапи усунення нападу, а також лікування (і попередження).
Початковий етап лікування. Інгаляційні b2-агоністи застосовують по одній інгаляції 1-4 рази на добу - фенотерол 1,0-4,0 мг, сальбутамол 5,0-10,0 мг; оксигенотерапія, якщо сатурація менше 90%; системні кортикостероїди, якщо немає негайної відповіді на лікування або хворий нещодавно приймав стероїди (до 6 місяців), або напад ядухи тяжкий.
Легкий напад задухи: на початковому етапі вводять b2-агоністи 3-4 рази протягом 1 години. 4 год протягом 24-48 год.
При неповній відповіді протягом 1-2 годин (ПСВ 60-80%) додати перорально кортикостероїди, продовжити прийом b2-агоністів кожні 4 години протягом 24-48 годин.

При поганій відповіді протягом 1 години (ПСВ менше 60%) - негайно викликати швидку допомогу; госпіталізація до клініки надання невідкладної допомоги.

Середньоважкий напад ядухи: моніторинг стану кожні 15-30 хв. На початковому етапі дають b2-агоністи 3-4 рази протягом 1 години або фенотерол 1 мг, сальбутамол 5 мг через небулайзер.
Кортикостероди перорально. Продовжити спостереження протягом 1-3 годин, очікуючи на поліпшення. При хорошій відповіді (ПСВ більше 70%, відповідь на b2-агоністи зберігається протягом 4 годин) залишити хворого будинку, продовжити прийом b2-агоністів кожні 4 години протягом 24-48 годин, пероральних стероїдів.

При неповній відповіді протягом 1-2 годин (ПСВ 50-70%, зберігаються симптоми астми): рекомендовано продовжити прийом b2-агонієтів та кортикостероїдів, негайна госпіталізація до клініки.

При поганій відповіді протягом 1 години (виражені клінічні симптоми астми - ОФВ1 або ПСВ 50-30% від належного або найкращого для хворого, рО2 менше 60 мм. рт. ст., рСО2 більше 45 мм рт. ст.) - рекомендована термінова госпіталізація .

У стаціонарі – інгаляційні b2-агоністи 5 мг через небулайзер із киснем; додати інгаляційні холінолітики (іпратропіум 0,5-1 мл або їх фіксовану комбінацію - фенотерол + іпратропіум 2-4 мл) через небулайзер; кортикостероїди 30-60 мг у перерахунку на прелнізолон протягом доби або преднізолон (гідрокортизон, метилпреднізолон) 200 мг внутрішньовенно кожні 6 год; оксигенотерапія.

При загрозливому стані – проведення ШВЛ.
Тяжкий напад задухи: моніторинг стану кожні 15-30 хв.
На початковому етапі b2-агоністи щогодини або постійно через небулайзер; кортикостероди перорально або внутрішньовенно; негайна госпіталізація. При хорошій відповіді на початкову терапію (ОФВ1 або ПСВ більше 70% немає розладів дихання, відповідь на b2-агоністи зберігається протягом 4 год) - продовжити прийом b2-агоністів кожні 4 год протягом 24-48 год і пероральних стероїдів.

При неповній відповіді протягом 1-2 годин (ОФВ1 або ПСВ 50-70%, зберігаються симптоми астми) - додати пероральні кортикостероїди (2 таблетки кожні 2 год) з розрахунку 30-60 мг на добу в перерахунку на преднізолон, продовжити прийом b2- агоністів.

При поганій відповіді протягом 1 години (стан хворого розцінюється як загрозливий, ОФВ1 або ПСВ 50-30% від належного або найкращого для хворого, рO2 менше 60 мм рт. ст., рСO2 більше 45 мм рт. ст.) - термінова госпіталізація відділення інтенсивної терапії; інгаляційні b2-агоністи до 5 мг через небулайзер із киснем; додати інгаляційні холінолітики (іпратропіум 0,5-1 мл, через небулайзер) кортикостероїди 30-60 мг у перерахунку на преднізолон протягом доби, оксигенотерапія, при загрозливому стані проведення ШВЛ.

Необхідно терміново госпіталізувати хворого у відділення інтенсивної терапії щодо інтубації та ШВЛ.
Слід пам'ятати, що будь-які седативні препарати не дозволені при загостренні бронхіальної астми. Пацієнт залишається в стаціонарі до припинення нічних симптомів і до тих пір, поки ПСВ не досягає рівня понад 75% від належного чи найкращого для хворого.
Стероїди у дозі 30 мг або вище (у перерахунку на преднізолон) перорально продовжують призначати протягом 3 діб після стабілізації стану та показників ФЗД.

Лікування пероральними стероїдами зазвичай продовжується 7-14 днів.
Перед випискою зі стаціонару хворому слід обов'язково призначити інгаляційну терапію стероїдами на кілька місяців.
Доза інгаляційних стероїдів має бути вищою, ніж до загострення («ступінь вгору»). Показано спостереження станом хворого амбулаторно.
Потрібно провести освітній курс.
Для успішної терапії загострень бронхіальної астми важливо забезпечити лікаря швидкої допомоги і стаціонару спірометрами або пікфлоуметрами для визначення ОФВ1 або ПСВ. Бригадам "швидкої допомоги", приймальним відділенням клінік, пульмонологічним або алергологічним стаціонарам необхідно мати небулайзери для інгаляцій b2-агоністів та холінолітиків.

Теофіліни короткої дії (еуфілін) не повинні призначатися парентерально, якщо хворий отримує пролонговані теофіліни.

Бронхіальна астма. Доступно про здоров'я Павло Олександрович Фадєєв

Бета (β2)-агоністи

Бета (?2)-агоністи

Механізм дії

Своєю назвою ця група препаратів завдячує механізму дії.

Лікарські препарати, які стимулюють рецептори, подібно до адреналіну і норадреналіну, називають по-різному. адренергічні стимулятори, агоністи адренергічних рецепторів, симпатоміметики, адреноміметики.Усі ці терміни – синоніми. При лікуванні бронхіальної астми має значення стимуляція бета-2-адренорецепторів, які знаходяться у бронхах та опасистих клітинах. У серці знаходяться бета-1-рецептори, і ці рецептори краще не стимулювати, оскільки при цьому виникає прискорене серцебиття, порушення ритмічної роботи серця та підвищення артеріального тиску. Тому для лікування бронхіальної астми створюють такі лікарські препарати, які мінімально впливають на бета-1-рецептори та максимально впливають на бета-2-рецептори. Такі препарати називають селективними бета(?2)-агоністами.Оскільки сучасні лікарські засоби мають досить точну дію, кількість побічних ефектів значно зменшилася.

Препарати цієї групи викликають розслаблення гладкої мускулатури бронхів, знімають бронхоспазм, покращують функцію легень та полегшують симптоми бронхіальної астми.

Протипоказання

Гіперчутливість, ішемічна хвороба серця, прискорене серцебиття, порушення ритмічної роботи серця, вади серця, тиреотоксикоз, глаукома.

Обмеження до застосування

Вагітність, грудне вигодовування, дитячий вік до 5 років (безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені).

Побічні ефекти

Частота побічних ефектів залежить від способу введення лікарського препарату. У інгаляційних формУскладнення зустрічаються рідко, і вони слабо виражені. При застосуванні таблетованих формускладнення трапляються частіше. Побічні ефекти пов'язані зі стимуляцією «непотрібних» бета-2-рецепторів – прискорене серцебиття, порушення ритмічної роботи серця, м'язовий тремор, безсоння та ін.

Особливості застосування

Розрізняють кілька лікарських форм?2-агоністів: інгаляційні та таблетовані препарати тривалої та короткої дії.

Інгаляційні препарати короткої діїзастосовують для надання екстреної допомоги при нападі бронхіальної астми та для профілактики нападів, що викликаються фізичним навантаженням.

Таблетовані препарати тривалої діїзастосовують рідко, коли є необхідність надати додаткову бронхорозширювальну дію.

Інгаляційні?2-агоністи тривалої дії найбільш ефективні, якщо застосовуються в комбінації з інгаляційними глюкокортикостероїдами (див. табл. 10). Це дозволяє зменшити вираженість симптомів бронхіальної астми, покращити функцію легень, знизити потребу в швидкодіючих інгаляційних 2-агоністах та кількість загострень. Завдяки цим ефектам у більшості пацієнтів досягається повноцінний контроль над бронхіальною астмою швидше та при меншій дозі інгаляційних кортикостероїдів у порівнянні з терапією тільки інгаляційними кортикостероїдами.

З книги Психодіагностика: конспект лекцій автора Олексій Сергійович Лучинін

2. Роботи А. С. Отіса. Поява армійських тестів «Альфа» та «Бета» Необхідність якнайшвидше відібрати і розподілити півторамільйонну армію рекрутів з різних служб, шкіл і училищ змусила спеціально створений комітет доручити А. С. Отісу

З книги Ліки, які вас вбивають автора Лініза Жуванівна Жалпанова

Бета-блокатори Бета-бокатори вважаються золотим стандартом при лікуванні гіпертонії. Вони не лише знижують артеріальний тиск та зменшують ризик розвитку серцево-судинних ускладнень та інсультів, а й викликають такі побічні ефекти: – порушення статевої функції

З книги Йод – ваш домашній лікар автора Ганна В'ячеславівна Щеглова

Бета-блокатори Ці препарати можуть бути призначені лікарем незалежно від того, яким із вищезгаданих трьох методів ви лікуєтеся. Бета-адреноблокатори блокують дію тиреоїдних гормонів, що циркулюють у тканинах організму. В результаті у хворого помітно

З книги Стероїдний московський лохотрон доктора Любера автора Юрій Борисович Буланов

2-агоністи В2-агоністи - ліки, які зазвичай приймають для того, щоб усунути (зупинити) астматичний напад задухи. Ці препарати прийшли в культуризм після того, як набула поширення інформація про їх здатність ефективно впливати на зростання

З книги Кишеньковий довідник життєво необхідних лікарських засобів автора Автор невідомий

Препарати з бета-лактамними кільцями До групи препаратів з бета-лактамними кільцями входять пеніциліни, цефалоспорини, монобактами та інші антибіотики, молекули яких містять у своїй структурі загальний фрагмент – бета-лактамне кільце. Це препарати з досить

З книги Рецепти Болотова щодня. Календар на 2013 рік автора Борис Васильович Болотов

19 грудня. Феномен Болотових № 36. Бета-синтез Бета-атомний синтез на Землі відбувається завдяки Сонцю, яке, крім фотонів, випромінює потужний потік електронів та інших частинок. Електронна емісія сонячної сфери, як і фотонна емісія, є життєво

З книги Хвороби нирок. Пієлонефрит автора Павло Олександрович Фадєєв

20 грудня. Феномен Болотових № 36. Бета-синтез (закінчення) Якщо у морській воді розчинити калієво-марганцеву сіль, то при бета-синтезі серед іонів хлору та інших галогенів від атома марганцю будуть відриватися водневі атоми та приєднуватись до атомів калію. При цьому

З книги Гіпертонія автора Дарія Володимирівна Нестерова

Бета-лактамні антибіотики Бета (?) – лактамні антибіотики (синонім: бета-лактами) – група антибіотиків, які поєднує наявність у молекулярній структурі?-лактамного кільця.

З книги Довідник окуліста автора Віра Подколзіна

Бета-блокатори Препарати цього класу сприяють нормалізації пульсу та зниженню АТ.

З книги Як прожити без інфаркту та інсульту автора Антон Володимирович Родіонов

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРИ Блокують діяльність симпатичної нервової системи, керованої в-рецепторами. При застосуванні /3-блокаторів практично не відзначається ускладнень, що впливають на око. Алергічні реакції виникають рідко. Тимолол. З-блокаторів він найбільш

З книги автора

Бета-адреноблокатори (бета-блокатори) Як діють бета-адреноблокатори? Бета-блокатори зменшують тонус симпатичної нервової системи за рахунок впливу на рецептори до адреналіну. Ці ліки діють безпосередньо на серці, внаслідок чого дещо знижується

У ряді випадків холінолітики використовують у комбінації з бета-2-агоністами. Однак комбіновані препарати застосовуються при лікуванні бронхіальної астми рідко, т.к. лікування стандартними препаратами, такими як бета-2-агоністами або іпратропіум бромідом, більш ефективно і дозволяє вибірково дозувати кожен препарат. Перевагою є те, що така комбінація має синергізм і дозволяє знизити ризик побічних ефектів складових компонентів. Комбінована терапія призводить також до більшого бронхорозширювального ефекту в порівнянні з монотерапією і може значно збільшити його тривалість. Основні комбіновані препарати іпратропіуму з бета-2-агоністами: іпратропіум/фенотерол (Беродуал®) та іпратропіум/сальбутамол (Комбивент®). Ці препарати переважно застосовуються у складі комплексної терапії тяжких нападів ядухи – інгаляції через небулайзер.

З метилксантинів при лікуванні бронхіальної астми застосовуються препарати теофілін та амінофілін.

Через низку несприятливих побічних ефектів, які можуть виникнути при передозуванні цими препаратами, потрібен моніторинг концентрації теофіліну в крові. Амінофілін (суміш теофіліну та етилендіаміну, яка в 20 разів розчинна, ніж сам теофілін) вводиться внутрішньовенно, дуже повільно (не менше 20 хвилин). Внутрішньовенний амінофілін відіграє важливу роль при усуненні тяжких нападів бронхіальної астми, толерантних до небулізованих форм бета-2-агоністів. Амінофілін також застосовується у хворих із серцевою недостатністю при її поєднанні з астмою або бронхітом, при гіпертензії малого кола кровообігу. В організмі амінофілін вивільняє вільний теофілін.

1. Бета-2 адреноміметики

1.1 Бета-2 адреноміметики короткої дії:

Сальбутамол 90./44/6

(Вентолін 00238/16.01.95, Вентолін Легке дихання, Вентолін небули П8242-011022. 06.04.99 Вентодиск 007978/25.11.96. Сальбен 95/178/11 01 0.08.99) Тербуталін (Бріканіл 00427/26.01.93) Гексопреналін (Іпрадол 002557/14.07.92)

1.2 Бета-2 адреноміметики тривалої дії:

Кленбутерол (Спіропент 007200/28.05.96) Формотерол (Форадил 003315/10.09.93, Оксис 011262/21.07.99) Сальметерол (Серевент 006227/28.03.92) амол (Вольмакс 003100/28.06.93, Сальтос 94/294/9)

2. Метилксантини

2.1 Амінофілін (Еуфілін 72/631/8. 72/334/32; Амінофілін 002301/10.12.91; 002365/27.01.92)

2.2 Теофілін (Вентакс 006205/21.06.95, Спофілін-ретард 007135/12.03.96; 007136/12.03.96, Еуфіллонг 002314/09.01.92, Теотард 8, Теотард. 77/5)

Іпратропіум бромід (Атровент 00943/22.09.93; 007175/04.04.96; 007655/22.07.96)

4. Комбіновані препарати:

бета-2 адреноміметик+іпратропіуму бромід

фенотерол+іпратропуїм бромід (Беродуал 01104/04.05.95)

бета-2 адреноміметик+кромогліцієва кислота

фенотерол+кромогліцієва кислота (Дітек 008030/25.02.97) сальбутамол+кромогліцієва кислота (Інтал плюс 006261/11.07.95)

1. Бета-2 адреноміметик

1.1. Бета-2-адреноміметик короткої дії

Сальбутамол

(Вентолін, Вентолін небули, Ветодиски, Вентолін Легке дихання, Сальбен) Фармакологічна дія

Сальбутамол є селективним агоністом бета-2-адренорецепторів, що локалізуються в бронхах, міометрії, кровоносних судинах. міокарда

При інгаляційному шляху введення абсорбується тканинами легень, не піддаючись метаболізму в легенях, потрапляє в кровотік. Препарат метаболізується при «першому проходженні» через печінку, а потім виводиться переважно із сечею у незміненому вигляді або у вигляді фенольного сульфату.

Бронхорозширювальний ефект настає через 4-5 хвилин, максимальна дія – до 40-60 хв, період напіввиведення – 3-4 години, тривалість дії становить 4-5 годин. Склад та форма випуску

Препарати сальбутамолу випускаються в різних формах та з різними пристроями для доставки в дихальні шляхи.

Дозувальний аерозольний інгалятор Вентолінмістить в одній дозі 100 мкг сальбутамолу (у вигляді сальбутамолу сульфату) Вентолін розпорошується за допомогою тетрафторетану (норфлуран), який не відноситься до хлорфторвуглеців

Дозуючий інгалятор Вентолін Легке Диханняактивується диханням, що полегшує інгаляцію, не вимагає синхронізації містить в одній дозі 100 мкг сальбутамолу (сульфат сальбутамолу)

Вентолін Небули(пластикові ампули) по 2,5 мл, що містять у фізіологічному розчині 2,5 мг сальбутамолу (у вигляді сальбутамолу сульфату) для інгаляції через небулайзер. До складу препарату не входять консерванти та барвники

Вентодискпорошок для інгаляцій по 200 мкг сульфату сальбутамолу в 1 дозі в комплекті з дисковим інгалятором «Вентолін-Діскхалер»

Сальбен- Сухий порошок для ігаляцій по 200 мкг, вводиться за допомогою індивідуального інгалятора циклохалера

Режим дозування

Дозований аерозоль Вентоліна, Вентолін Легке дихання, порошок Вентодиск, Сальбен застосовуються по 100-200 мкг (1 або 2 інгаляції), 3-4 рази на день

Вентолін Небули необхідно застосовувати під наглядом фахівців за допомогою спеціального інгалятора (небулайзера) Вентолін Небули призначений для застосування в нерозведеному вигляді тільки для інгаляцій. додатку 2)

Побічні ефекти

Сальбутамол може викликати легкий тремор скелетної мускулатури, який зазвичай найбільш виражений у руках, зрідка збудження та підвищення рухової активності. У ряді випадків у 16 пацієнтів відзначається головний біль, розширення периферичних судин та незначне компенсаторне збільшення частоти серцевих скорочень. У пацієнтів зі схильністю до розвитку аритмій можливі порушення серцевого ритму.

— Застосування великих доз сальбутамолу, як і інших бета-2-агоністів, може викликати гіпокаліємію, тому при підозрі на передозування слід контролювати рівень калію в сироватці крові.

Як і інші агоністи бета-адренорецепторів, сальбутамол може викликати оборотні метаболічні зміни, наприклад збільшення концентрації глюкози в крові.

Фенотерол гідробромід (Беротек) Фармакологічна дія

Фенотерол - бета-2-адреностимулятор короткої дії Високий бронхолітичний ефект пов'язаний із селективністю до бета-2-адренорецепторів, а також активацією аденілатциклази, що накопичується цАМФ розслаблює гладку мускулатуру бронхів; викликає стабілізацію мембран опасистих клітин та базофілів (знижує вивільнення біологічно активних речовин), покращує мукоциліарний кліренс; має токолітичний ефект Склад та форма випуску

Дозований інгалятор Беротек Н (з безфреоновим пропелентом)в 1 дозі 100 мкг фенотеролу гідроброміду

Розчин Беротека для небулайзерної терапії- В 1 мл розчину містить 1,0 мг фенотеролу гідроброміду

Режим дозування

а) Гострий напад бронхіальної астми

У більшості випадків для усунення симптомів достатньо однієї інгаляційної дози, якщо ж протягом 5 хвилин полегшення дихання не настало, можна повторити інгаляцію

Якщо ефект відсутній після двох інгаляцій, і потрібні додаткові інгаляції, слід негайно звернутися за медичною допомогою до найближчої лікарні

б) Профілактика астми фізичного зусилля

1-2 інгаляційні дози за один прийом, до 8 доз на день

с) Бронхіальна астма та інші стани, що супроводжуються оборотним звуженням дихальних шляхів

1-2 інгаляційні дози на один прийом, якщо потрібні повторні інгаляції, не більше 8 інгаляцій на день

Дітям дозований аерозоль Беротек Н слід призначати лише за рекомендацією лікаря та під контролем дорослих

Розчин для інгаляцій призначається через небулайзер під суворим медичним наглядом.

Побічна дія

Як наслідок передозування можуть відзначатися відчуття припливу крові до обличчя, тремор пальців рук, нудота, неспокій, серцебиття, запаморочення, підвищення систолічного артеріального тиску, зниження діастолічного артеріального тиску, збудження та можливо екстрасистоли

Тербуталін (Бріканіл) Фармакологічна дія

Тербуталін - селективний бета-2-агоніст короткої дії. Бронхолітична дія обумовлена стимуляцією бета-2-адренорецепторів;

зменшенням тонусу гладком'язових клітин та розширенням мускулатури бронхів.

Склад та форма випуску Дозуючий аерозольний інгалятор Бріканілв 1 дозі 250 мкг тербуталін сульфату Таблетки Бріканіл- 1 таблетка містить: тербуталін сульфат - 2.5 мг

Режим дозування

Інгаляційно за допомогою дозуючого інгалятора по 1-2 вдихи (0,25) кожні 6 годин. Доза перорального застосування 2,5 мг 3-4 рази на добу.

Гексопреналін (Іпрадол) Фармакологічна дія

Іпрадол - селективний бета-2-агоніст короткої дії - катехоламін зібраний з двох норадреналінових молекул, пов'язаних гексаметиленовим мостом. Спільним всім цих молекул є селективна бета-2 рецепторна афінність.

Склад та форма випуску:

Дозувальний аерозольний інгалятор Іпрадол- 1 доза 200 мкг гексопреналін сульфату

Пігулки- 1 тб - 500 мкг гексопреналіну сульфату.

Режим дозування

Іпрадол в інгаляціях призначається дітям старше 3 років по 1 вдиху з інтервалом не менше 30 хвилин.

Іпрадол у таблетованій формі призначається дітям з легкою та середньо-тяжкою астмою, з неважкими нападами утрудненого дихання у дозі.

3-6 міс 0,125 мг (1/4тб) 1-2раза/сут

7-12 міс 0,125мг (1/4 тб) 1-Зраза/добу

1-3 роки 0,125-0,25 мг (1/4-1/2 тб) 1-Зраза/добу

4-6 років 0,25 мг(1/2 тб) 1-3 рази на добу

7-10 років 0,5 мг (1тб) 1-Зраза / добу Побічна дія

Серед побічних проявів у дітей раннього віку рідко спостерігаються посилення збудливості, дратівливість, порушення сну, зміна ритму сну.

1.2. Бета-2-агоністи тривалої дії

Сальметерол (Серевент, Сальметер) Фармакологічна дія

Селективний агоніст бета-2-адренорецепторів пролонгованої дії. Початок дії через 5-10 хв з інгаляції з тривалим до 12 годин розширенням бронхів. Сальметерол швидко гідроксилюється у печінці, основна частина введеної дози елімінується протягом 72 годин.

Форма випуску

Серевент Ротадиськ- у вигляді круглих блістерів (ротадисків) з фольги з 4 розташованими по колу осередками з порошком. В одному осередку знаходиться доза 50 мкг сальметеролу ксинафоату і лактозу як наповнювач. Серевент Ротадиск використовується зі спеціальним пристроєм для інгаляцій - "Серевент Дискхалер". Вся доза препарату потрапляє у дихальні шляхи навіть за дуже малої швидкості вдиху.

Дозуючий аерозольний інгалятор Серевентмістить в одній дозі 25 мкг сальметеролу ксинафоату.

Режим дозування

Призначається дітям старше 3-х років по 25-50 мкг (1-2 вдихи) 2 рази на добу.

Регулярне (2 рази на добу) застосування Серевенту показане в тих випадках, коли у пацієнта існує необхідність у використанні інгаляційного бронхоспазмолітика короткої дії більше 1 разу на добу або у комбінації з інгаляційними кортикостероїдами. Побічна дія

Можливий розвиток парадоксального бронхоспазму, головний біль, тахікардія, тремор;

можлива гіпокаліємія.

Сальбутамол пролонгованої дії (Вольмакс, Сальтос) Фармакологічна дія

Пролонговану дію агоніста бета-2-адренорецепторів зумовлено осмотично керованим механізмом поступового вивільнення лікарської речовини з ядра таблетки протягом 9-12 годин.

Форма випуску

Вольмакс- таблетки по 4 мг та 8 мг сальбутамолу сульфату.

Сальтос- таблетки по 7,23 мг сульфату сальбутамолу.

Режим дозування

Дітям віком 3-12 років по 4 мг 2 рази на день Таблетки слід ковтати повністю, запиваючи водою, не розкушуючи і не розжовуючи. Старше 12 років - доза при необхідності може бути підвищена до 8 мг 2 рази на день.

Формотерол (Форадил,0ксис) Фармакологічна дія

Селективний бета-2-адреноміметик. Початок бронхоспазмолітичної дії після інгаляції через 1-3 хв, терапевтичний ефект зберігається протягом 12 годин. Активна речовина та її метаболіти ^повністю елімінуються з організму. Фармакокінетичні характеристики формотеролу для прийому внутрішньо та в інгаляціях багато в чому подібні.

Склад та форма випуску Дозуючий інгалятор Оксис у торбухалері- 1 доза містить: формотерол фумарат - 4,5-9 мкг. Форадилпорошок для інгаляцій у капсулах – 1 капсула містить: формотерол фумарат – 12 мкг

Режим дозуванняДітям 5 років і більше призначають 1-2 рази на добу.

Кленбутерол (Спіропент) Фармакологічна дія

Спіропентселективний бета-2-агоніст. Відрізняється тривалим біологічним напіврозпадом та швидкою та повною абсорбцією при пероральному застосуванні. Чинить після прийому протягом 10-12 годин.

Склад та форма випуску

Таблетки – 1 тб містить 0.02 мг хлоргідрату кленбутеролу.

Сироп - 5 мл 0,005 мг хлоргідрату кленбутеролу

Режим дозування

Таблетки призначаються дітям старше 12 років і дорослим по 1 тб (0,02 мг 2 рази на добу. При тривалій терапії доза може бути зменшена до 0,02 мг на добу.

Дітям віком до 12 років доза спіропента становить 0,0012 мг/кг маси тіла.

Спиропент у сиропі призначається дітям:

6-12 років 15 мл (0,015 мг) 2 рази на добу.

4-6 років 10 мл (0,01 мг) 2 рази на добу.

2-4 років 5 мл (0,005 мг) 3 рази на добу.

молодше 2 років 5 мл (0,005 мг) 2 рази на добу.

Побічна дія

Спіропент може спричиняти тремор пальців рук, рідко збудження, тахікардію, екстрасистоли.

2.Метилксантини

2.1 Еуфілін, Амінофілін Фармакологічна дія

Метилксантини мають виражену бронхолітичну дію, покращують скорочення діафрагми, збільшують мукоциліарний кліренс, зменшують легеневий судинний опір, надають позитивну інотропну та помірну діуретичну дію. Тео-філіни гальмують звільнення з опасистих клітин медіаторів алергії, стимулюють ЦНС, дихальний центр, посилюють виділення адреналіну наднирниками. Дія препаратів обумовлена пригніченням фосфодіестерази і, як наслідок збільшенням накопичення в тканинах циклічного аденозинмонофосфату. Клінічний ефект залежить від концентрації препарату у сироватці крові. При пероральному прийомі теофілін швидко та повно всмоктується, проте біодоступність залежить від лікарської форми препарату. Основним шляхом елімінації теофіліну є його біотрансформація у печінці, 10% незміненого препарату виводиться із сечею.

Форма випуску

Розчин еуфіліну- для внутрішньовенного введення - 10 мл 2,4% в ампулі

Таблетки еуфіліну- 1 таблетка містить - 150 мг

Режим дозування

Навантажувальна доза при внутрішньовенному введенні становить 4,5-5 мг/кг протягом 20-30 хвилин. У подальшому еуфілін може вводитися при безперервній інфузії в дозі 0,6-0,8 мг/кг/годину або дрібно у відповідних дозах через кожні 4-5 годин під контролем концентрації теофіліну в крові.

Пероральна добова доза становить 7-10 мг/кг. Побічна дія

Занепокоєння, порушення сну, біль голови, тремор, нудота, блювання, діарея, серцебиття, порушення ритму.

2.2 Теофілін пролонгованої дії

Вивільнення теофіліну з лікарських форм пролонгованої дії відбувається таким чином, що концентрація підтримується в терапевтичних межах (8-15 мг/л) протягом майже доби з плавним максимумом у нічний та ранній ранковий годинник.

Форма випуску Теопек- таблетки -1 таблетка - 100, 200, 300 мг безводного теофіліну Ретафіл- таблетки -1 таблетка - 200, 300 мг безводного теофіліну Теотард- капсули -1 капсула - 200, 350, 500 мг безводного теофіліну Еуфілонг- капсули - 1 капсула - 250, 375 мг безводного теофіліну. Вентакс- капсули по 100, 200, 300 мг теофіліну безводного теофіліну безводного Спорофілін-ретард- таблетки по 100, 250 мг безводного теофіліну

Режим дозування

Добова доза дітям 6-8 років становить 200-400 мг за 1-2 прийоми, 8-12 років 400-600 мг, старше 12 років 600-800 мг

Побічна дія

Відчуття серцебиття, аритмії, неспокій, збудження, тремор, розлад сну, головний біль, нудота, блювання, діарея

3. Блокатори М-холінорецепторів

Іпратропіум бромід (АТРОВЕНТ) Фармакологічна дія

Активною речовиною є іпратропіума бромід — конкурентний антагоніст нейромедіатора ацетилхоліну. як профілактичний, так і бронхолітичний ефект, викликає зменшення секреції бронхіальних залоз

Дія препарату проявляється через 25-50 хвилин після інгаляції, досягає максимуму до кінця 1 години та зберігається протягом 6-8 годин

Склад та форма випуску

Дозуючий аерозольний інгалятор, 1 доза - 20 мкг іпратропіуму броміду

Розчин для інгаляцій 1 мл (20 кап)- 250 мкг іпратропіуму броміду Режим дозування

Дозувальний аерозоль- по 1-2 інгаляції 3-4 рази на добу

Розчин для інгаляцій через небулайзер (додаток 2) Побічна дія

Системні ефекти невідомі, в окремих випадках може з'явитися сухість у роті, при попаданні у вічі, легкі оборотні порушення акомодації.

4. Комбіновані препарати

Бета-2 адреноміметик+іпраторопіуму бромід (БЕРОДУАЛ) Фармакологічна дія

Беродуал – комбінований бронхолітичний препарат, до складу якого входять фенотерол (бета-2-агоніст) та іпратропіум бромід – блокатор М-холінорецепторів. Іпратропіума броміду блокує холінергічні рецептори, бета-2-агоніст викликає стимуляцію бета-рецепторів гладком'язових клітин та швидку бронходилятацію. Комбінація речовин з різним механізмом дії потенціює бронхолітичний ефект та збільшує його тривалість Склад та форма випуску

Дозуючий аерозольний інгалятор Беродуал- 1 доза містить 50 мкг фенотеролу та 20 мкг іпратропіуму броміду

Розчин для інгаляцій Беродуал— 20 мл у флаконі для небулайзерної терапії' 1 мл (20 крапель) містить 500 мкг фенотеролу та 250 мкг іпратропіуму броміду. Режим дозування

Дозуючий аерозоль Беродуала призначається дітям старше 3 років по 1 -2 дози 3 рази на добу (до 8 доз на добу).

Розчин Беродуала для небулайзера (додаток 2)

Побічна дія

Побічні ефекти незначні При відносній або абсолютній передозуванні можливий тремор пальців, відчуття серцебиття, пов'язані з наявністю в препараті фенотеролу.

Бета-2 адреноміметик+кромогліцієва кислота (Дітек) Фармакологічна дія

Комбінований препарат з бронхолітичною та протиалергічною дією. Попереджає та усуває бронхоспазм, покращує функцію миготливого епітелію, перешкоджаючи дегрануляції опасистих клітин та виділенню з них біологічно активних речовин.

Склад та форма випуску

Дозуючий аерозольний інгалятор – 1 інгаляційна доза містить фенотерол гідробромід – 50 мкг та кромоглікат динатрію – 1 мг.

Режим дозуванняДіти 4-6 років по 1 дозі 4 рази на день. Діти старше 6-ти років' по 2 інгаляційні дози 4 рази на добу

Побічна діяМожливі тремор пальців, відчуття серцебиття, занепокоєння

Бета-2 адреноміметик+кромогліцієва кислота (Інтал плюс) Фармакологічна дія

Кромоглікат натрію попереджає бронхоспазм, перешкоджаючи дегрануляції опасистих клітин і виділення з них біологічно активних речовин.

Склад та форма випуску

Дозуючий аерозольний інгалятор - 1 доза містить кромоглікат натрію - 1 мг, сальбутамол - 100 мі- Режим дозування

Дітям з 6 років 1-2 інгаляції 4 рази на день. У тяжких випадках або при контакті з алергеном можливе збільшення дози до 6-8 інгаляцій на добу.

Побічна дія

Можливі першіння в горлі, кашель, бронхоспазм, головний біль, минущі судоми м'язів, дуже рідко ангіоневротичний набряк, гіпотензія, колапс.

(Visited 128 times, 1 visits today)

Бронхіальна астма (БА) - це хронічне запальне захворювання дихальних шляхів (ДП), в якому відіграють роль багато клітин і клітинних елементів. Хронічне запалення обумовлює розвиток бронхіальної гіперреактивності, що призводить до повторних епізодів генералізованої бронхіальної обструкції різної вираженості, оборотної спонтанно або під дією лікування. За даними ВООЗ, у всьому світі БА страждають близько 300 мільйонів людей.

Терапія бронхіальної астми передбачає переважне використання інгаляційних форм медикаментів, які поділяють на засоби для купірування нападу та засоби для тривалого контролю. Властивості купірування нападу астми і контролюючу дію протягом захворювання мають агоністи β-адренергічних рецепторів, наявні на фармацевтичному ринку в різних лікарських формах.

Всі процеси, що протікають в організмі, починаючи від клітинного рівня, суворо узгоджені між собою за часом, швидкістю і місцем протікання. Ця узгодженість досягається завдяки наявності складних механізмів регуляції, що здійснюється за рахунок секреції певних речовин одними клітинами та рецепції їх іншими. Переважна більшість таких речовин (нейропередавачі, гормони, простагландини) діють на клітину, не проникаючи в неї, а взаємодіючи з особливими білковими макромолекулами - рецепторами, вбудованими в зовнішню поверхню клітини (поверхневу мембрану).

Клітинна мембрана являє собою бімолекулярний шар фосфоліпідів, укладений між двома шарами адсорбованих білків. Неполярні гідрофобні кінці молекул фосфоліпідів спрямовані до середини мембрани, а полярні гідрофільні кінці - до країв, що відокремлюють її від водної фази. У бішаровий ліпідний матрикс включені великі білкові молекули. Деякі білки проникають через всю товщу мембрани, тоді як інші вбудовуються лише в один із шарів (рецептори нейромедіаторів, аденілатциклази). Мембрана має деяку плинність, і білки і ліпідні молекули можуть пересуватися вздовж її площини. Плинність мембрани визначається її молекулярним складом та електричними властивостями: при підвищенні вмісту холестерину плинність знижується, а при підвищенні вмісту ненасичених або гілкуються гідрофобних хвостів фосфоліпідних молекул - підвищується.

Вплив циркулюючих катехоламінів здійснюється шляхом взаємодії з адренорецепторами (АР). За визначенням Б.М. Манухіна, адренорецептори - функціональні утворення клітини, що сприймають вплив нейромедіатора і гормону адренергічної системи і трансформують його в специфічну кількісно та якісно адекватну реакцію ефекторної клітини. Кількість таких рецепторів невелика – одиниці на квадратний мікрон поверхні. Це зумовлює іншу особливість регуляції — кількості регуляторів, що діють, мізерно малі. Для того, щоб змінити метаболізм і функціональну активність усієї клітини, що включає сотні мільйонів різних молекул, мабуть, достатньо зв'язування з мембраною клітини 2-5 молекул регулятора. У всьому ланцюгу від рецептора до аналізованої клітинної реакції відбувається посилення сигналу в 10-100 мільйонів разів.

Спочатку адренорецептори були охарактеризовані згідно з функціональною відповіддю на стимуляцію при інгібуванні різними фармакологічними препаратами. Згодом вони були кваліфіковані відповідно до їхньої афінної подоби при зв'язуванні міченими лігандами. a-адренорецептори визначені як олігомерні протеїни, що локалізуються на поверхні клітинних мембран; β-адренорецептори ідентифіковані як протеоліпіди та нуклеопротеїди. У 1948 р. R. Ahlquist встановив, що адренорецептори поділяються на два типи - і β. A. Lands у 1967 р. визначив, що існують підтипи β-АР. Використання методів молекулярної біології підтвердило неоднорідність підтипів адренорецепторів як різних генів. Це дозволило надалі ідентифікувати принаймні дев'ять підтипів адренорецепторів: 1А, 1В, 1С, 2А, 2В, 2С, 1, 2, 3.

β-адренорецептори , ідентифіковані як протеоліпіди та нуклеопротеїди, розташовані на сарколеммі клітин, що робить їх легко доступними для нейромедіатора та гормону симпато-адреналової системи. β-адренергічні рецептори є не стабільними утвореннями, а скоріше динамічною структурою, властивості якої можуть варіювати у відповідь на фізіологічні навантаження, захворювання, прийом лікарських речовин. Роль рецепторних модуляторів, здатних трансформувати α- та β-адренорецептори, можуть виконувати ендорфіни, аденілові нуклеотиди, простагландини та інші речовини ендогенного та екзогенного походження, включаючи катіони. Весь комплекс рецепторів необхідно розглядати як єдину систему, що забезпечує взаємодію клітин з навколишнім середовищем, так як практично всі рецепторні популяції, що вивчаються, функціонально взаємопов'язані через системи вторинних посередників і цитоскелет.

Гормоночутлива аденілатциклазна сигнальна система (АЦС) відіграє ключову роль у регуляції найважливіших ростових та метаболічних процесів клітини. Молекулярні механізми функціонального поєднання білків - компонентів АЦС, незважаючи на велику кількість робіт, присвячених цій проблемі, досліджені недостатньо; однак окремі детермінанти, відповідальні за процес передачі гормонального сигналу від рецептора до ефекторних систем клітини, нині вже виявлено. У цьому аспекті найповніше досліджено адренореактивний комплекс. Згідно з сучасними поглядами, він є складною системою, локалізованою в плазматичній мембрані і що складається принаймні з трьох молекулярних компонентів: рецепторного, регуляторного та каталітичного. Останній є аденілатциклазу — фермент, що каталізує реакцію синтезу циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Регуляторний компонент за своєю природою є білком, який бере участь у реалізації регуляторних впливів на каталітичну функцію аденілатциклази агентів негормональної природи – нуклеотидів, аніонів та ін.

Поряд з цим гуаніловим нуклеотидам приписують функцію гормоноіндукованого сполучення рецепторного та каталітичного компонентів. Є дані, що свідчать про участь у зазначеному процесі та мембранних ліпідів. Неоднорідність учасників поєднання свідчить про його складність. Ці та низка інших фактів послужили підставою для припущення про існування самостійного (четвертого) компонента в гормоночутливій системі, що несе функцію сполучення. У відсутність гормонального сигналу зазначені компоненти існують незалежно один від одного, у його присутності вони вступають у взаємодію, утворюючи тимчасовий короткоживучий комплекс.

Для активації аденілатциклази необхідні зв'язування агоніста з рецептором та подальше утворення комплексу «гормон – рецептор – Ns-білок». У процесі активації відбувається переміщення білків АЦС у мембрані, ефективність якого залежить від частки рідкокристалічних ліпідів. Зміни макроструктури клітинної мембрани значною мірою змінюють ефективність впливу гормональних речовин. Порушення в системі циклічного нуклеотиду обумовлюють зміну чутливості клітин до нервових та гуморальних впливів, що, у свою чергу, може лежати в основі або посилювати перебіг багатьох патологічних процесів.

β-адренорецептори формують комплекси з гетеротриметричним гуанозинтрифосфатом (ГТФ)-скупченням, що складається з α-, β- та γ-протеїнових субодиниць. Формування цього комплексу змінює властивості і рецептора, і G-протеїну. Надалі Gs -ГТФ субодиниця може активувати аденілатциклазу. Ця стимуляція здійснюється за участю гуанозину трифосфатази, гідролізу ГТФ та формування гуанозину дифосфату (ГДФ). Gsα-ГДФ зв'язується з βγ-субодиницями, що забезпечує можливість повторного циклу активації комплексу. При стресі та фізичних навантаженнях значно зростає продукція катехоламінів, які стимулюють β-адренорецептори. Це викликає утворення цАМФ, який активує фосфорилазу, що викликає розщеплення внутрішньом'язового глікогену та утворення глюкози та бере участь у активації іонів кальцію. Крім цього, катехоламіни підвищують проникність мембрани для іонів кальцію та мобілізують Са 2+ із внутрішньоклітинних депо .

Коротка історія β-агоністів. Історія застосування β-агоністів — це послідовна розробка та впровадження в клінічну практику лікарських засобів з дедалі більшою β 2 -адренергічною селективністю та тривалістю дії, що збільшується.

Вперше симпатоміметик адреналін (епінефрін) був використаний у лікуванні хворих на бронхіальну астму в 1900 році. Короткочасність дії та велика кількість побічних ефектів стали стимулом до пошуку більш привабливих препаратів.

У 1940 р. з'явився ізопротеренол. Він руйнувався в печінці так само швидко, як і адреналін (за участю катехолометилтранферази), і тому характеризувався невеликою тривалістю дії, а метаболіти (метоксипреналін), що утворюються, мали β-блокуючу дію.

Першим селективним β 2 -агоністом став 1970 р. сальбутамол. Потім з'явилися тербуталін та фенотерол. У нових препаратів збереглася швидкодія (початок через 35 хвилин) при помітному збільшенні тривалості (46 годин). Це покращувало можливості контролю за симптомами бронхіальної астми протягом дня, але не рятувало від нічних нападів.

Можливість прийому окремих β 2 -агоністів всередину (сальбутамол, тербуталін, формотерол, бамбутерол) в деякій мірі вирішувала проблему нічних нападів БА. Однак необхідність приймати більш високі дози (> у 20 разів) сприяла появі небажаних явищ, пов'язаних зі стимуляцією α- та β1-адренорецепторів. Крім того, була виявлена і нижча терапевтична ефективність цих препаратів.

Значно змінила можливості терапії бронхіальної астми поява пролонгованих інгаляційних β 2 -агоністів сальметеролу і формотеролу. Першим на ринку з'явився сальметерол, дія якого тривала протягом 12 год, але починалася повільно. Незабаром до нього приєднався формотерол зі швидкістю розвитку ефекту, аналогічною сальбутамолу. Вже в перші роки застосування пролонгованих β 2 -агоністів було зазначено, що вони сприяють урідженню загострень бронхіальної астми, зменшенню кількості госпіталізацій, а також зниженню потреби в інгаляційних кортикостероїдах.

Найбільш ефективним шляхом введення препаратів при бронхіальній астмі, в тому числі β 2 -агоністів, визнаний інгаляційний. Важливими перевагами цього шляху є:

- Можливість безпосередньої доставки препаратів до органу-мішені;

- Мінімізація небажаних ефектів.

З відомих в даний час засобів доставки найчастіше використовуються дозовані аерозольні інгалятори, рідше дозовані порошкові інгалятори і небулайзери. Пероральні ? / Добу) .

У бронхах є β 2 -адренорецептори, що не іннервуються, стимуляція яких викликає бронходилатацію на всіх рівнях бронхіальної ієрархії. β 2 -рецептори широко представлені у дихальних шляхах. Щільність їх збільшується в міру зменшення діаметра бронхів, а у хворих на бронхіальну астму щільність β 2 -рецепторів у ДП вище, ніж у здорових. Це зумовлено зростанням рівня цАМФ та зменшенням вмісту внутрішньоклітинного Са 2+ у гладких м'язах дихальних шляхів. АР є трансмембранними рецепторами, в основі структури яких лежить поліпептидний ланцюжок з декількох сотень амінокислот. β 2 -АР утворює у клітинній мембрані гідрофобну ділянку, що складається з 7 трансмембранних доменів; N-термінальна ділянка знаходиться поза клітиною, С-термінальна - в цитоплазмі. Структура, що відповідає за взаємодію з β 2 -агоністом, розташовується на зовнішній поверхні клітини. Усередині клітини β 2 -АР пов'язані з регуляторними G-протеїнами різних типів. G-протеїни взаємодіють з аденілатциклазою, яка відповідає за синтез цАМФ. Ця речовина активує ряд ферментів, що позначаються як цАМФ-залежні протеїнкінази, одна з яких (протеїнкіназа А) пригнічує фосфорилювання легких ланцюгів міозину, гідроліз фосфоінозитиду, активує перерозподіл кальцію з внутрішньоклітинного простору, відкриття великих кальційактивованих калієвих каналів. Крім цього, β 2 -агоністи можуть зв'язуватися з калієвими каналами та безпосередньо викликати релаксацію гладком'язових клітин незалежно від підвищення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ.

Численні β 2 -рецептори знайдені на поверхні опасистих клітин, нейтрофілів, еозинофілів, лімфоцитів.

Ефекти респіраторних β2-адреноміметиків.β 2 -агоністи розглядаються як функціональні антагоністи, що зумовлюють зворотний розвиток бронхоконстрикції незалежно від місця констрикторного впливу. Ця обставина видається надзвичайно важливою, оскільки багато медіаторів запалення і нейротрансмітерів мають бронхоконстрикторний ефект.

Внаслідок впливу на β-адрено-рецептори, що локалізуються у різних відділах ДП, виявляються додаткові ефекти β 2 -агоністів, які пояснюють можливість їх профілактичного використання.

Стимуляція ? Блокада синтезу лейкотрієнів, інтерлейкінів та фактору некрозу пухлин-альфа опасистими клітинами та еозинофілами перешкоджає дегрануляції опасистих клітин та еозинофілів, гальмуючи виділення гістаміну, секрецію слизу, та покращує мукоцилиарний кліренс. Стимуляція β 2 -адренорецепторів холінергічних волокон зменшує бронхоконстрикцію, зумовлену гіперпарасимпатикотонією.

Мікрокінетична дифузійна теорія G. Andersen.Тривалість дії та час настання бронхолітичного ефекту визначаються різною ліпофільністю β2-агоністів. Формотерол займає проміжне місце за показником ліпофільності (420 ± 40 од.) між сальбутамолом (11 ± 5 од.) та сальметеролом (12 450 ± 200 од.). Сальметерол проникає в ліпофільний шар мембрани і потім повільно дифундує через мембрану до рецептора, приводячи до тривалої активації (при пізнішому початку дії). Сальбутамол, потрапляючи у водне середовище інтерстиціального простору, швидко взаємодіє з рецептором та активує його, не утворюючи при цьому депо. Формотерол утворює депо в плазматичній мембрані, звідки дифундує у позаклітинне середовище і потім зв'язується з β 2 -АР.

Рацемати.Препарати селективних β 2 -агоністів є рацемічними сумішами двох оптичних ізомерів R і S у співвідношенні 50: 50. Встановлено, що фармакологічна активність R-ізомерів у 20 100 разів вище, ніж S-ізомерів. Показано, що R-ізомер сальбутамолу виявляє властивості бронхолітика. У той же час S-ізомер має прямо протилежні властивості: має прозапальну дію, збільшує гіперреактивність, посилює бронхоспазм; крім того, він значно повільніше метаболізується. Нещодавно було створено новий препарат для небулайзерів, що містить лише R-ізомер, ефективний у дозі 25% від рацемічної суміші.

Повні та часткові агоністи β 2 -АР.Повнота β-агонізму визначається порівняно з ізопреналіном, який здатний активувати рецептор так само, як природні катехоламіни. Сальметерол називають «сальбутамолом на ніжці»: його молекула складається з активної частини (яка безпосередньо взаємодіє з рецептором і фактично є сальбутамолом) та довгою ліпофільною частиною, яка забезпечує пролонгований ефект, зв'язуючись з неактивною частиною рецептора. При цьому часткові β 2 -агоністи збільшують концентрацію цАМФ у 2-2,5 рази. Шарнірний механізм активації β 2 -АР сальметеролом і необхідність займати 1 з 30 можливих його просторових положень обумовлюють частковий агонізм. Формотерол є повним агоністом 2 -АР: після його застосування внутрішньоклітинна концентрація цАМФ збільшується в 4 рази. Ця обставина клінічно найбільш виражено проявляється у хворих, які не відповідають терапії сальметеролом (EFORA, 2003).

Розвиток толерантності.Інтенсивна стимуляція ? В основі десенситизації β 2 -АР лежить фосфорилювання цитоплазматичних ділянок рецептора цАМФ залежними протеїнкіназами. Слід зазначити, що β-рецептори гладких м'язів ДП мають досить значний резерв, і тому вони стійкіші до десенситизації, ніж рецептори нереспіраторних зон. Десенситизація β 2 -АР викликає зниження відповіді на 40% після 2-тижневого застосування формотеролу та на 54% після аналогічного застосування сальметеролу. Встановлено, що у здорових осіб швидко розвивається толерантність до високих доз сальбутамолу, а до фенотеролу та тербуталіну – ні. Разом з тим у хворих на бронхіальну астму толерантність до бронхолітичного ефекту β 2 -агоністів з'являється рідко, набагато частіше розвивається толерантність до їх бронхопротективної дії. HJ. van der Woude et al. (2001) встановили, що на тлі регулярного застосування хворими на бронхіальну астму формотеролу і сальметеролу їх бронхолітичний ефект не знижується, бронхопротективна дія виявляється вищою у формотеролу, але при цьому значно менше виражена бронхолітична дія сальбутамолу. Відновлення β 2 -АР при десенситизації відбувається протягом кількох годин, при down-регуляції протягом кількох діб. ІГКС забезпечують швидке (протягом 1 години) відновлення та високу щільність β 2 -АР на мембранах клітин-мішеней, перешкоджаючи розвитку феномена down-регуляції.

Фармакогенетика.Індивідуальну варіабельність відповіді на β 2 -агоністи та розвиток толерантності до їх бронходилатуючого ефекту багато дослідників пов'язують з поліморфізмом генів. Виявлено 9 варіантів поліморфізму гена 2 -адренорецепторів, з яких 2 зустрічаються особливо часто. Вони пов'язані із заміною амінокислот у позаклітинному N-фрагменті гена: β 2 -адренорецептори-16 із заміщенням аргініну (Arg-16) на гліцин (Gly-16) і β 2 -адренорецептори-27 із заміщенням глутаміну (Gln-27) кислоту (Glu-27). Варіант Gly-16 асоціюється з розвитком важкої бронхіальної астми з частими нічними нападами та ослабленням ефективності сальбутамолу. Другий варіант обумовлює високу активність метахоліну щодо бронхоконстрикції. Поліморфізм β 2 -АР (заміна треоніну ізолейцином у положенні 164 у IV трансмембранному домені) змінює зв'язування сальметеролу з екзосайтом, знижуючи на 50% тривалість дії сальметеролу (але не формотеролу).

Безпека та потенційний ризик.Сальметерол і формотерол виявляють властивості β 2 -агоністів тривалої дії лише у вигляді інгаляційних препаратів, чим пояснюється невелика частота небажаних ефектів (поглинена фракція швидко інактивується). Вища бронхолітична активність формотеролу не супроводжується збільшенням частоти небажаних ефектів. Особливістю формотеролу є доведений дозозалежний характер бронхолітичного ефекту: у разі збільшення дози відбувається додаткова бронходилатація.

Селективність β 2 -адреноміметиків відносна та дозозалежна. Незначна активація α- та β1-адренорецепторів, непомітна при звичайних середньотерапевтичних дозах, стає клінічно значущою зі збільшенням дози препарату або частоти його прийому протягом дня. Дозозалежний ефект β 2 -агоністів необхідно враховувати при лікуванні загострень бронхіальної астми, особливо життєзагрозних станів, коли повторні інгаляції протягом короткого часу в 5-10 разів перевищують допустиму добову дозу.

? Стимуляція цих рецепторів може призвести до розвитку небажаних явищ (>100 мкг сальбутамолу):

- Тахікардія;

- Ішемія міокарда;

- Аритмія;

- зниження діастолічного артеріального тиску при стимуляції судинних Δ-рецепторів;

- гіпокаліємія, подовження інтервалу QT та фатальні порушення ритму (при активації великих калієвих каналів);

- гіпоксемія та посилення дихальної недостатності внаслідок дилатації судин системи малого кола в зоні гіперінфляції у хворих на хронічні обструктивні хвороби легень;

- Тремор скелетних м'язів (при стимуляції β-рецепторів скелетних м'язів).

При системному введенні великих доз можливе збільшення рівня вільних жирних кислот, інсуліну, глюкози, пірувату та лактату. Тому у хворих на цукровий діабет рекомендується додатковий контроль глікемії. Особливо виражені небажані кардіальні ефекти в умовах тяжкої гіпоксії під час загострень бронхіальної астми: збільшення венозного повернення (особливо в положенні ортопное) може викликати розвиток синдрому Bezold - Jarisch з подальшою зупинкою серця.

Протизапальним ефектом β 2 -агоністів, що сприяє модифікації гострого запалення бронхів, можна вважати пригнічення вивільнення медіаторів запалення з опасистих клітин та зменшення проникності капілярів. У той же час при біопсії слизової бронхів хворих на бронхіальну астму, що регулярно приймають β 2 -агоністи, було встановлено, що кількість клітин запалення, у тому числі активованих (макрофаги, еозинофіли, лімфоцити), не зменшується. Регулярне застосування β 2 -агоністів може маскувати розвиток загострень бронхіальної астми, у тому числі фатальних.

Вперше серйозні сумніви щодо безпеки інгаляційних β-агоністів виникли у 1960-х роках, коли в низці країн (Англія, Австралія, Нова Зеландія) вибухнула «епідемія смертей» серед хворих на бронхіальну астму. У віці від 5 до 34 років у період 1961-1967 гг. померло 3500 осіб (при показнику 2 на 1 000 000). Тоді в пресі стали з'являтися публікації про те, як хворих на бронхіальну астму знаходили мертвими з порожнім (або майже порожнім) аерозольним інгалятором у руках. Передбачалося, що смертність була пов'язана з розвитком фатальних аритмій та блокадою β-рецепторів метаболітами ізопротеренолу, хоча причинно-наслідкові відносини між застосуванням β-агоністів та збільшеною смертністю так і не були встановлені.

Виявлено зв'язок між прийомом фенотеролу та підвищенням смертності від бронхіальної астми в Новій Зеландії в 80-і роки минулого століття. В результаті епідеміологічного дослідження, проведеного в Канаді (W.O. Spitzer et al., 1992) було показано, що зростання частоти летальних наслідків асоціюється з високодозовою терапією інгаляційними β 2 -агоністами. У той же час хворі з неконтрольованою та тяжкою бронхіальною астмою менш прихильні до прийому протизапальних засобів — інгаляційних кортикостероїдів. Помилкове уявлення про можливість сальметеролу усунути напади гострої астми призвело до того, що за перші 8 місяців з моменту появи препарату на фармацевтичному ринку в США було зареєстровано не менше 20 випадків смерті від астми. За результатами дослідження SMART було ухвалено рішення про застосування пролонгованих β 2 -агоністів (LABA) тільки спільно з ІГКС. При цьому додавання LABA рівноцінне подвоєння дози ІГКС.

Режим дозування інгаляційних короткодіючих β2-агоністів (SABA).Є препаратами вибору для ситуаційного симптоматичного контролю бронхіальної астми, а також для попередження розвитку симптомів астми фізичного зусилля (АФУ). Регулярне їх застосування може призвести до втрати адекватного контролю над перебігом захворювання. M.R. Sears та ін. (1990) встановили у групі хворих на бронхіальну астму, які вживали фенотерол регулярно (4 рази на день), поганий контроль над симптомами бронхіальної астми, більш часті та тяжкі загострення. У хворих, які застосовували фенотерол на вимогу, відмічено покращення показників функції зовнішнього дихання, ранкової пікової швидкості видиху, зниження відповіді на бронхопровокаційну пробу з метахоліном. Є докази того, що регулярне застосування сальбутамолу супроводжується зростанням частоти епізодів АФУ та збільшенням вираженості запалення в ДП.

Короткодіючі β-агоністи повинні застосовуватися лише на вимогу. Хворі, які отримують високі (понад 1,4 балончики аерозолю на місяць) дози, потребують ефективної протизапальної терапії. Бронхопротективна дія β-агоністів обмежується межами 3-4 інгаляцій на добу. Пероральні β-агоністи сприяють підвищенню працездатності за рахунок збільшення м'язової маси, білкового та ліпідного анаболізму, психостимуляції. Так, 41 з 67 спортсменів з АФУ, які регулярно вживали SABA на Олімпійських іграх 1984 року, здобули медалі різної гідності.

Режим дозування пролонгованих інгаляційних β2-агоністів.Відмінності між сальметеролом і формотеролом полягають у тому, що бронходилатація після застосування останнього настає швидко, небажаних явищ значно менше, ніж при застосуванні сальбутамолу. Ці препарати можуть призначатися як монотерапія у хворих з легким перебігом бронхіальної астми і як бронхопротектори при АФУ. При використанні формотеролу частіше 2 рази на тиждень необхідно додавати до лікування ІГКС.

До цього часу не проведені дослідження, що відповідають принципам якісної клінічної практики (GCP), в яких було б доведено хворобу, що модифікує ефект монотерапії LABA.

Проведені до цього часу дослідження свідчать про можливість раннього призначення пролонгованих інгаляційних β 2 -агоністів. Доповнення формотеролу до 400-800 мкг/добу ІГКС (за будесонідом) забезпечує більш повний і адекватний контроль порівняно зі збільшенням дози ІГКС.

Список літератури

1. Lefkowitz RJ, Caron M.G. Adrenergic receptors: models for study of receptors coupled to guanine nucleotide regulatory proteins // J. Biol. Chem.-1988. - № 263. - Р. 4993-4996.

2. Dhalla N.S., Ziegelhoffer A., Hazzow J.A. Regulatory роль membrane systems in heart function // Canad. J. Physiol. Pharmacol. - 1977. - № 55. - Р. 1211-1234.

3. Glitsch H.G. Activation of electrogenic sodium pump in guinea-pig auricles by internal sodium ions // J. Physiol. (Lond.). - 1972. - № 220. - Р. 565-582.

4. McDonald T.F., McLeod D.P. Maintenance resting potential in anoxic guinea pig ventricular muscle: electrogenic sodium pumping // Science. - 1971. - № 172. - Р. 570-572.

5. Noma A., Irisawa H. Electrogenic sodium pump in rabbit sinoatrial node cell // Pflugers. Arch. - 1974. - № 351. - Р. 177-182.

6. Vassale M. Electrogenic suppression automacity в овочах і сорочках Purkinje fibers // Circulat. Res. - 1970. - № 27. - Р. 361-377.

7. Манухін Б.М. Фізіологія адренорецепторів. - Москва: Наука, 1968. - 236 с.

8. Ahlquist R.P. A study of the adrenergic receptors // Am. J. Physiol. - 1948. - № 153. - Р. 586-600.

9. Подимов В.К., Гладких С.П., Пірузян Л.А. Молекулярні механізми лігандної патології хелатної фармакології// Хім.-фармац. журн. - 1982. - № 1. - С. 9-14.

10. Lands A.M., Lunduena F.P., Buzzo H.J. Відмінність від receptors responseveness to isoproterenol // Life Sci. - 1967. - № 6. - Р. 2241-2249.

11. Перцева М.М. Мембранний комплекс гормонрецептор-аденилатциклаза та її функціональне формування в онтогенезі // Успіхи сучасної біології. - 1982. - № 3. - С. 382-396.

12. Helmreich E.L.M., Bakardjieva A. Hormonally stimulated adenylate cyclase: membranous multicomponent system // Biosystems. - 1980. - № 3-4. - Р. 295-304.

13. Rodbell M. Роль hormone receptors and GTP-regulatory proteins in membrane transduction // Nature. - 1980. - № 5751. - P. 17-22.

14. Шпак А.О. Структурні елементи молекул ГТФ-зв'язуючих білків та ефекторів, що опосередковують поєднання між ними // Укр. біохім. журн. - 1997. - № 1. - С. 3-20.

15. Шпак А.О., Перцева М.М. Структурно-функціональна характеристика β- і γ-субодиниць G-білків та молекулярні механізми їх поєднання з іншими компонентами систем сигнальної трансдукції // Журн. еволюц. біохім. фізіол. - 1997. - № 6. - С. 669-688.

16. Перцева М.Н., Кузнецова Л.А., Мазина Т.І., Plesneva S.A. На ролі guanyl nucleotides в аденилатальной cyclase system of embryonic skeletal muscle // Biochem. Internal. - 1983. - № 6. - P. 789-797.

17. Drummond GJ, Nambi P. Proteolysis of skeletal muscle adenylate cyclase. Destruction and reconstruction of fluoride and guanylnucleotide sensitivity // Biochim. et Biophys. Acta. - 1980. - № 2. - P. 393-401.

18. Казаров А.Р., Розенкранц А.А., Соболєв А.С. Залежність характеристичної активності β-адренергічного агоніста ізопротеренолу від перколяційних властивостей плазматичної мембрани клітини // БЕБіМ. - 1988. - № 9. - С. 319-321.

19. Packer M. Neurohormonal interactions and adaptations in congestive heart failure // Circulation. - 1988. - Vol. 77. - P. 721-730.

20. Rubenstein R.C., Wong S.K., Ross E.M. Hydrophobic triptic core of β-adrenergic receptor retains Gs regulatory у відповідь до агоністів і thiols // J. Biol. Chem. - 1987. - № 262. - Р. 16655-16662.

21. Косицький Г.І. Регуляція діяльності серця, системного та коронарного кровообігу // Превентивна кардіологія: Керівництво. - Москва: Медицина, 1987. - С. 91-122.

22. Лоуренс Д.Р., Беніт П.М. Клінічна фармакологія У 2 т. - Москва: Медицина, 1984.

23. Показ M. B2-агоністів, від фармакологічних властивостей до сьогодення клінічної практики. International workshop report (базується на workshop heid in London, UK, February 28-29, 2000).

24. Barnes P.J. b-Agonists, Anticholinergics, та інші Nonsteroid Drugs // R. Albert, S. Spiro, J. Jett., eds. Відмінна респіраторна медицина. - UK: Harcourt Publishers Limited, 2001. h.34.13410.

25. Національні інститути охорони здоров'я, національні життєдіяльності, Lung, і Blood Institute. Експертний panel Report 2: Guidelines for Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda, Md: Національні інститути охорони здоров'я, національні стилі, Lung, і Blood Institute; April 1997. NIH publication 974051.

26. Updating guidelines on asthma in adults (editorial) // BMJ. - 2001. - 323. - 1380-1381.

27. Jonson M. b2-adrenoceptor agonists: optimal farmacological profile // The role of b2 agonists in asthma management. - Oxford: The Medicine Group, 1993. - Р. 68.

28. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulation of Ca2+ dependent K+ channel activity в tracheal myocytes by phosphorylation // Nature. - 1989. - 341. - 152-154.

29. Anderson G.P. long acting inhaled beta-adrenoceptor agonists: comparative farmacology of formoterol and salmeterol // Agents Actions (Suppl). - 1993. - 43. - 253-269.

30. Stiles G.L., Taylor S, Lefkowitz RJ. Human cardiac beta-adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding // Life Sci. - 1983. - 33. - 467-473.

31. Prior J.G., Cochrane G.M., Raper S.M., Ali C., Volans G.N. Selfpoisoning with oral salbutamol // BMG. - 1981. - 282. - 19-32.

32. Handley D. Asthmalike pharmacology and toxicology of (S)isomers of beta agonists // J. Allergy. Clin. Immunol. - 1999. - 104. - S69-S76.

33. Цой А.М., Архіпов В.В. Питання клінічної фармакології β-адреностимуляторів // Рус. мед. журн. - 2001. - Т. 9, № 21 (140). - С. 930-933.

34. Brambilla C. Le Gros V. Bourdeix I. et.al. Formoterol 12 administered via single-dose dry powder inhaler in adults with asthma suboptimally controlled with salmeterol or on demand salbutamol multicenter, randomized, open-label, parallel group study // Clin. Ther. - 2003. - V. 25. - P. 2022-2036.

35. Jonson M., Coleman R. Mechanisms of action b2 adrenoceptor agonists / W. Bisse, S. Holgate, eds/ Asthma and Rhinitis. - Blackwell Science, 1995. - Р. 1278-1308.

36. Van der Woude HJ. - 2001. - 56. - 529-535.

37. Van Shayck C.P., BijlHoffland I.D., Closterman S.G.M. et. al. Potential masking effect in dyspnoea perception by short- and long-acting b2-agonists in asthma // ERJ. - 2002. - 19. - 240-245.

38. Taylor D.R., Sears M.R., Cocroft D.W. use of beta-agonists controversy // Med. Clin. North Am. - 1996. - 80. - 719-748.

39. Spitzer WO, Suissa S., Ernst P. et al. Використання бетаагоністів і ризику смерті і близької смерті від астма // N. Engl. J. Med. - 1992. - 326. - 501-506.

40. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G. Added salmeterol versus higherdose corticosteroid в asthma пацієнтів з симптомами on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group // Lancet. - 1994. - 334. - 219-224.